DE69716370T2

DE69716370T2 - Verfahren zur herstellung von beta-lactam verbindungen

Info

Publication number: DE69716370T2
Application number: DE69716370T
Authority: DE
Inventors: Yutaka Kameyama; Michio Sasaoka; Hideo Tanaka; Sigeru Torii
Original assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Priority date: 1996-03-13
Filing date: 1997-03-07
Publication date: 2003-07-10
Anticipated expiration: 2017-03-08
Also published as: KR19990014753A; JPH09249643A; EP0827961B1; EP0827961A1; WO1997033891A1; US5986091A; ATE226207T1; DE69716370D1; KR100241197B1; EP0827961A4

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Allenyl-β- lactam-Verbindungen und 3-Halogencephem-Verbindungen.
Diese Allenyl-β-lactam-Verbindungen und diese 3-Halogencephem Verbindungen sind wichtige Zwischenprodukte, aus denen ohne weiteres 3-Chlorcephalosporin-Zwischenstufen ableitbar sind, d. h. nützliche Ausgangsmaterialien für Cefaclor, das antibakterielle Wirksamkeit für eine breite Vielfalt von grampositiven oder gramnegativen Bakterien aufweist und umfangreich als oral verabreichtes Arzneimittel verwendet wird.

Technischer Hintergrund

Die Allenyl-β-lactam-Verbindung nach der Erfindung, die durch Formel (II) dargestellt ist, wird herkömmlicherweise hergestellt, indem z. B. eine tertiäre organische Base mit dem Ausgangsmaterial in einem organischen Lösungsmittel nach dem in JP-A-282359/1992 beschriebenen Verfahren umgesetzt wird. Diese Verbindung, wie sie in der sich ergebenden Reaktionsmischung enthalten ist, ist jedoch wegen der Anwesenheit eines Überschusses an tertiärer organischer Base oder eines Salzes der Base und Sulfonsäure instabil, so dass die Reaktionsmischung gewöhnlich nach Vervollständigung der Reaktion ein wiederholtes, umständliches Verfahren erfordert, das Extraktion und Konzentrierung beinhaltet. Dieses Verfahren nimmt im Fall einer Massenproduktion Zeit in Anspruch und führt folglich zu Problemen, wie einer deutlichen Verringerung der Ausbeute des gewonnenen Produkts. Daher ist noch ein zufriedenstellend durchführbares Verfahren zur Herstellung der Allenyl-β-lactam-Verbindung zu entwickeln.
Es gibt Berichte über weitgehend annehmbare Verfahren zur Herstellung von durch die Formel (III) dargestellten 3-halogenierten Cephem-Derivaten. Diese Verfahren beinhalten ein Verfahren, bei dem eine durch die Formel (IV) dargestellte 3-Hydroxycephem-Verbindung eingesetzt wird, die als Ausgangsmaterial dient, und die Umwandlung der Hydroxygruppe zur Trifluormesyloxygruppe und die anschließende Reaktion mit Lithiumhalogenid beinhaltet, wie in J. Org. Chem., 54, 4962 (1989) offenbart, ein Verfahren, bei dem eine reaktive Chlor- oder Bromverbindung (wie Phosphortrichchlorid, Phosphoroxychlorid oder Thionylbromid) mit einer 3-Hydroxycephem-Verbindung in Dimethylformamid umgesetzt wird, wie in JP-A- 116095/1974 offenbart, und ferner ein Verfahren, bei dem ein Alkalimetallsalz oder Erdalkalimetallsalz eines Halogens mit einer Allenyl-β-lactam-Verbindung umgesetzt wird, wie in JP-A-282387/1992 offenbart.
worin R&sub1; und R&sub3; wie nachstehend definiert sind.
Das erste dieser Verfahren erfordert den Einsatz der 3-Hydroxycephem- Verbindung als Ausgangsmaterial, das als Verbindung selbst schwierig herzustellen ist, und ist daher in keiner Weise praktisch durchführbar. Es ist unvermeidlich, dass im zweiten Verfahren aufgrund der Rekombination von Sulfination oder Thiolation, das beim Ringschluss freigesetzt wird, 3-Sulfonylcephem oder 3-Thiocephem als Nebenprodukt gebildet wird, was folglich das gewünschte 3-halogenierte Cephem- Derivat in einer Ausbeute von so wenig wie bis zu 70% ergibt.
EP-A-759428 des Anmelders ist nicht vorveröffentlicht, hat aber eine frühere Priorität als die vorliegende Anmeldung. Sie offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Allenyl-β-lactam-Verbindungen durch Reduktion einer β-Lactamhalogenid-Verbindung mit einem nullwertigen Metall in Anwesenheit einer Vielfalt von Lewis- Säuren und auch ein Verfahren zur Herstellung einer 3-Chlorcephem-Verbindung, welches die Reduktion einer Chlor-β-lactam-Verbindung mit Zink in Anwesenheit von Aluminiumtrichlorid umfasst.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, das in der Lage ist, die gewünschte Allenyl-β-lactam-Verbindung und die gewünschte 3-halogenierte Cephem-Verbindung aus dem gleichen Ausgangsmaterial rasch in hoher Ausbeute und mit hoher Reinheit bloß durch Einsatz unterschiedlicher Reaktionsbedingungen für die unterschiedlichen Verbindungen herzustellen.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer durch die Formel (II) dargestellten Allenyl-β-lactam-Verbindung bereit
worin R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine Amino- oder eine geschützte Aminogruppe ist, R&sub2; eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe ist, n 0 bis 2 ist und R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine Carbonsäure-Schutzgruppe ist,
wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass eine durch die Formel (I) dargestellte β-Lactamhalogenid-Verbindung
worin R&sub1;, R&sub2;, n und R&sub3; wie oben definiert sind, X ein Halogenatom ist und Y ein Halogenatom oder eine Abgangsgruppe ist, mit einem nullwertigen Metall entweder in Abwesenheit einer Lewis-Säure oder in Anwesenheit einer Lewis-Säure ausgewählt aus Lithiumhalogeniden, Calciumhalogeniden, Magnesiumchlorid, BF&sub3;-Et&sub2;O und Zinnverbindungen reduziert wird.
Bei der Lösung der Probleme der vorher bekannten Verfahren bei der Entwicklung von Verfahren zur Herstellung von Allenyl-β-lactam-Verbindungen haben wir festgestellt, dass die Zersetzung der Allenyl-β-lactam-Verbindung der Anwesenheit eines sehr geringen Überschusses der tertiären organischen Base oder eines Salzes der tertiären organischen Base und Sulfonsäure zuzuschreiben ist, der nach der Vervollständigung der Allenylierungsreaktion verbleibt. Dieser Befund hat uns zur Feststellung der vollständig neuen Tatsache geführt, dass, wenn die Verbindung der Formel (I) einer reduzierenden Eliminierungsreaktion unterworfen wird, die von der herkömmlichen 1,2-Eliminierungsreaktion unter Verwendung einer Base vollständig verschieden ist, eine durch die Formel (II) dargestellte Allenyl-β- lactam-Verbindung aus der Reaktionsmischung durch ein gewöhnliches Verfahren in hoher Ausbeute und mit hoher Reinheit gewonnen werden kann, ohne dass die tertiäre organische Base verwendet wird, die die Zersetzung der Allenyl-β-lactam- Verbindung bewirkt. Auf diese Weise ist die Erfindung ausgeführt worden.
Die vorliegende Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Herstellung einer 3- Halogencephem-Verbindung, die durch die Formel (III) dargestellt ist, wobei das Verfahren gekennzeichnet ist durch die Reduzierung einer durch die Formel (I) dargestellten β-Lactamhalogenid-Verbindung mit einem nullwertigen Metall und das gleichzeitige Bewirken einer Ringschlussreaktion durch nucleophilen Angriff des sich ergebenden Halogenions, um die 3-Halogencephem-Verbindung zu erhalten
worin R&sub1;, R&sub3; und X wie vorstehend definiert sind und die Reaktion gegebenenfalls in Anwesenheit einer Lewis-Säure ausgeführt wird, wobei die Kombination von AlCl&sub3;/Zn ausgenommen ist.
Insbesondere haben wir die vollständig neue Tatsache festgestellt, dass das gleiche Ausgangsmaterial wie oben, d. h. die Verbindung der Formel (I), zur gleichen Zeit eine reduzierende 1,2-Eliminierungsreaktion und eine Ringschlussreaktion eingeht, was in direkter Weise eine 3-Halogencephem-Verbindung der Formel (III) mit hoher Reinheit und in hoher Ausbeute ergibt, bloß wenn geänderte Reaktionsbedingungen verwendet werden. (Wenn das Material bei Raumtemperatur umgesetzt wird, z. B. unter Verwendung von Aluminium als Reduktionsmittel, ergibt die Reaktion selektiv nur die Allenyl-β-lactam-Verbindung, wenn die Reaktionszeit kurz ist, oder liefert selektiv die 3-Halogencephem-Verbindung, die ein Cyclisierungsprodukt darstellt, wenn die Reaktionszeit lang ist, obgleich das Ergebnis mit dem Reduktionsmittel, der Lewis-Säure, der Reaktionstemperatur, der Reaktionszeit usw. variiert). Auf diese Weise ist die vorliegende Erfindung bewerkstelligt worden.
Es folgen Beispiele für hier genannte Gruppen.
Beispielhaft für das geschützte Amino, das durch R&sub1; dargestellt wird, sind Amidogruppen, wie Phenoxyacetamido, p-Methylphenoxyacetamido, p-Methoxyphenoxyacetamido, p-Chlorphenoxyacetamido, p-Bromphenoxyacetamido, Phenylacetamido, p-Methylphenylacetamido, p-Methoxyphenylacetamido, p-Chlorphenylacetamido, p-Bromphenylacetamido, Phenylmonochloracetamido, Phenyldichloracetamido, Phenylhydroxyacetamido, Thienylacetamido, Phenylacetoxyacetamido, α-Oxophenylacetamido, Benzamido, p-Methylbenzamido, p-Methoxybenzamido, p-Chlorbenzamido, p-Brombenzamido, Phenylglycylamido, Phenylglycylamido mit geschütztem Amino, p-Hydroxyphenylglycylamido, p-Hydroxyphenylglycylamido mit geschütztem Amino und/oder geschütztem Hydroxy; Imidogruppen, wie Phthalimido, Nitrophthalimido, sowie die Gruppen, die in Theodora W. Greene, 1981, "Protective Groups in Organic Synthesis" (nachstehend lediglich als "Literatur" bezeichnet), Kapitel 7 (S. 218-287) offenbart sind. Beispiele für Schutzgruppen für Amino der Phenylglycylamidogruppe und der p-Hydroxyphenylglycylamidogruppe sind diejenigen, die in der Literatur, Kapitel 7 (S. 218-287) offenbart sind. Beispiele für Schutzgruppen für Hydroxy der p-Hydroxyphenylglycylamidogruppe sind diejenigen, die in der Literatur, Kapitel 2 (S. 10-72) offenbart sind.
Beispiele für durch R&sub2; dargestelltes Aryl und substituiertes Aryl sind Phenyl, Naphthyl und eine Stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe. Beispielhaft für Stickstoffhaltige heterocyclische Gruppen sind eine Benzothiazol-, Triazol-, Thiazol-, Tetrazolgruppe. Beispielhaft für den Substituenten, der in Aryl substituiert sein kann, sind Halogenatome (wie z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom), geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen (wie z. B. Methoxy, Ethoxy), geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppen (wie z. B. Methylthio, Ethylthio), geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyloxygruppen (wie z. B. Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy), aromatisches Sulfonyloxy oder substituiertes aromatisches Sulfonyloxy (wie z. B. Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy), geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen (wie z. B. Methyl, Ethyl), Amino, Amino, das als Substituent eine oder zwei geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen aufweist (wie z. B. Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino), Hydroxy, eine durch R'COO- dargestellte Acyloxygruppe, worin R' Phenyl, Tolyl oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist (wie z. B. Phenylcarbonyloxy, Acetyloxy), eine durch R'CO- dargestellte Acylgruppe, worin R' wie oben definiert ist (wie z. B. Phenylcarbonyl, Acetyl), Nitro, Cyano oder Phenyl. Wenn das durch R&sub2; dargestellte Aryl eine Phenylgruppe ist, kann das Aryl 1 bis 5, insbesondere 1, 2 oder 3, gleiche oder verschiedene Gruppen aufweisen, die aus den obigen Substituenten ausgewählt sind. Wenn das durch R&sub2; dargestellte Aryl eine Naphthylgruppe ist, kann das Aryl 1 bis 7, insbesondere 1, 2 oder 3, gleiche oder verschiedene Gruppen aufweisen, die aus den obigen Substituenten ausgewählt sind. Beispielhaft für die Carbonsäure-Schutzgruppe, die durch R&sub3; dargestellt wird, sind Allyl, Benzyl, p- Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, Trichlormethyl, tert.-Butyl und diejenigen, die in der Literatur, Kapitel 5 (S. 152-192) offenbart sind. Beispiele für die durch X, Y dargestellten Halogenatome sind ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom. Beispielhaft für die durch Y dargestellten Abgangsgruppen sind niederes Alkylsulfonyloxy oder substituiertes niederes Alkylsulfonyloxy (wie z. B. Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy und Trichlormethansulfonyloxy), aromatisches Sulfonyloxy oder substituiertes aromatisches Sulfonyloxy (wie z. B. Benzolsulfonyloxy und Toluolsulfonyloxy), halogeniertes Sulfonyloxy oder substituiertes halogeniertes Sulfonyloxy (wie z. B. Fluormethansulfonyloxy), niederes Alkylphosphonyloxy oder substituiertes niederes Alkylphosphonyloxy (wie z. B. Trimethylphosphonyloxy, Triethylphosphonyloxy und Tributylphosphonyloxy), aromatisches Phosphonyloxy oder substituiertes aromatisches Phosphonyloxy (wie z. B. Triphenylphosphonyloxy und Tritolylphosphonyloxy).
Die durch die Formel (I) dargestellte β-Lactamverbindung zur Verwendung als Ausgangsmaterial der vorliegenden Erfindung kann z. B. durch ein nachstehend gezeigtes Verfahren hergestellt werden. Man lässt nämlich ein Halogenierungsmittel oder ein Mittel zur Erzeugung einer Abgangsgruppe auf die Hydroxylgruppe der β-Lactamhalogenid-Verbindung der Formel (V) einwirken, wodurch die Verbindung (V) zu einer durch die Formel (I) dargestellten β-Lactamhalogenid-Verbindung umgewandelt werden kann. Alternativ lässt man die Verbindung (V) zunächst auf das eine Abgangsgruppe erzeugende Mittel und dann auf das Halogenierungsmittel einwirken, wodurch die β-Lactamhalogenid-Verbindung (I) unter milderen Bedingungen hergestellt werden kann
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und X wie oben definiert sind und n 0 bis 2 ist.
Beispiele für geeignete Halogenierungsmittel sind Phosphor(V)-chloride, wie z. B. Phosphoroxychlorid und -pentachlorid, Phosphor(III)-chloride und -bromide, wie z. B. Phosphortrichlorid und Phosphortribromid, Triarylphosphin-Halogen-Komplexe, wie z. B. Triarylphosphin-Dichlor-Komplex und Triarylphosphin-Dibrom-Komplex, die einen Substituenten aufweisen können, Mischungen von einem Triarylphosphin oder Trialkylphosphin, die einen Substituenten aufweisen können, und einem Halogenmolekül, Thionylhalogenide, wie z. B. Thionylchlorid und Thionylbromid, Sulfonylhalogenide, wie z. B. Sulfonylchlorid und Sulfonylbromid. Übliche Halogenierungsmittel für die Hydroxygruppe sind ohne irgendwelche besondere Beschränkungen einsetzbar. Diese Halogenierungsmittel werden gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 50 Mol, bevorzugt 1 bis 10 Mol, pro Mol Verbindung der Formel (I) verwendet. Das Halogenierungsmittel kann zusammen mit einer anorganischen Base, wie z. B. Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat, einer organischen Base, wie z. B. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin oder N,N-Dimethylanilin, oder einem basischen Harz, wie z. B. Amberlite® XE-583, verwendet werden. Obwohl die obigen Halogenierungsmittel als Halogenierungsmittel für die Verwendung im Anschluss an das zuerst verwendete, eine Abgangsgruppe erzeugende Mittel brauchbar ist, beinhalten andere Beispiele für derartige Mittel, die für die anschließende Reaktion brauchbar sind, Alkalimetallhalogenid-Salze, wie Lithiumchlorid und Lithiumbromid, Erdalkalimetallhalogenid-Salze, wie Calciumchlorid und Calciumbromid, und Aluminiumhalogenid- Salze, wie Aluminiumchlorid und Aluminiumbromid. Diese Halogensalze werden gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 50 Mol, bevorzugt 1 bis 10 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (IV) verwendet. Die Halogensalze sind einzeln oder als Mischung von mindestens zwei von ihnen einsetzbar.
Beispiele für die einsetzbaren, eine Abgangsgruppe erzeugenden Mittel sind Methansulfonylchlorid, Trifluormethansulfonylchlorid und entsprechende niedere Alkylsulfonylchloride, die einen Substituenten aufweisen können, Benzolsulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid und entsprechende aromatische Sulfonsäurechloride, die einen Substituenten aufweisen können, Methansulfonsäureanhydrid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid und entsprechende niedere Alkylsulfonsäureanhydride, die einen Substituenten aufweisen können, Benzolsulfonsäureanhydrid, Toluolsulfonsäureanhydrid und entsprechende aromatische Sulfonsäureanhydride, die einen Substituenten aufweisen können, Diethylphosphonylchlorid und entsprechende niedere Alkylphosphorylchloride, die einen Substituenten aufweisen können, Diphenylphosphonylchlorid und entsprechende aromatische Phosphorylchloride, die einen Substituenten aufweisen können usw. Diese Mittel werden gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 50 Mol, bevorzugt 1 bis 10 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (V) verwendet. Das eine Abgangsgruppe erzeugende Mittel kann zusammen mit z. B. einer anorganischen Base, wie Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat, einer organischen Base, wie Triethylamin, Ethyldiisopropylamin oder N,N-Dimethylanilin, oder einem basischen Harz, wie Amberlite® XE-583, verwendet werden. Beispiele für Substituenten, die in diesen niederen Alkylsulfonylchloriden, niederen Alkylsulfonylanhydriden und niederen Alkylphosphorylchloriden vorhanden sein können, sind Halogenatome (wie z. B. Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome), geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen (wie z. B. Methoxy und Ethoxy), geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppen (wie z. B. Methylthio und Ethylthio), geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyloxygruppen (wie z. B. Methansulfonyloxy und Trifluormethansulfonyloxy), geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen (wie z. B. Methyl und Ethyl), Amino, Amino, das als Substituenten eine oder zwei geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen aufweist (wie z. B. Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino), eine durch R'COO- dargestellte Acyloxygruppe, worin R' Phenyl, Tolyl oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist (wie z. B. Phenylcarbonyloxy und Acetyloxy), eine durch R'CO- dargestellte Acylgruppe, worin R' wie vorstehend definiert ist (wie z. B. Phenylcarbonyl und Acetyl), Nitro, Cyano oder Phenyl. Die niederen Alkylsulfonylchloride oder -anhydride oder die niederen Alkylphosphorylchloride können 1 bis 5, bevorzugt 1, 2 oder 3, derartige Substituenten aufweisen, die gleich oder verschieden sind. Beispiele für Substituenten, die in den aromatischen Sulfonylchloriden, aromatischen Sulfonylanhydriden und aromatischen Phosphorylchloriden vorhanden sein können, sind dieselben wie die, die beispielhaft für die niederen Alkylsulfonylchloride oder -anhydride oder die niederen Alkylphosphorylchloride genannt sind. Wenn die aromatische Gruppe Phenyl ist, können 1 bis 5, bevorzugt 1, 2 oder 3, derartiger Substituenten vorhanden sein, oder wenn die aromatische Gruppe Naphthyl ist, können 1 bis 7, bevorzugt 1, 2 oder 3, derartiger Substituenten vorhanden sein. Diese Substituenten sind verschieden oder gleich.
Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt. Beispiele für Lösungsmittel, die für die Reaktion brauchbar sind, sind Niederalkylester von niederen Carbonsäuren, wie z. B. Methylformiat, Ethylformiat, Propylformiat, Butylformiat, Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat, Methylpropionat und Ethylpropionat, Ketone, wie z. B. Aceton, Methylethylketon, Methylpropylketon, Methylbutylketon, Methylisobutylketon und Diethylketon, Ether, wie z. B. Diethylether, Ethylpropylether, Ethylbutylether, Dipropylether, Diisopropylether, Dibutylether, Methylcellosolve und Dimethoxyethan, cyclische Ether, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan und Dioxolan, Nitrile, wie z. B. Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Isobutyronitril und Valeronitril, substituierte oder unsubstituierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und Anisol, Kohlenwasserstoffhalogenide, wie z. B. Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethan, Dibromethan, Propylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff und Freon-Verbindungen, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Pentan, Hexan, Heptan und Octan, Cycloalkane, wie z. B. Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan und Cyclooctan, Amide, wie z. B. Dimethylformamid, Diethylformamid und Dimethylacetamid, cyclische Amide, wie N- Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid usw. Diese Lösungsmittel werden einzeln oder als Mischung von mindestens zwei verwendet. Diese Lösungsmittel können nach Bedarf Wasser enthalten. Diese Lösungsmittel werden in einer Menge von 10 bis 200 Litern, vorzugsweise 20 bis 100 Litern, pro kg der Verbindung der Formel (V) verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei -78ºC bis 60ºC, vorzugsweise -40ºC bis 30ºC, durchgeführt. Beispiele für geeignete Basen sind N,N,N-Triniederalkylamine, wie Trimethylamin, Dimethylethylamin, Triethylamin und Diisopropylethylamin, N-Niederalkylazacycloalkane, wie N-Methylpiperidin und N-Ethylpiperidin, N-Niederalkylazaoxycycloalkane, wie N-Methylmorpholin und N-Ethylmorpholin, N-Phenylniederalkyl-N,N-diniederalkylamine, wie N-Benzyl-N,N-dimethylamin und N-Benzyl-N,N- diethylamin, N,N-dialkylaromatische Amine, wie N,N-Dimethylanilin, Stickstoff enthaltende aromatische Amine, wie Pyridin, Bicycloamine, wie Diazabicycloundecen und Diazabicyclononen, und eine Mischung dieser Amine. Diese Basen werden gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten auf Basis der β-Lactam-Verbindung der Formel (V) verwendet. Wenn erforderlich, ist es empfehlenswert, die Base zuzugeben, bis die β-Lactam-Verbindung der Formel (V) verbraucht ist. Die sich ergebende halogenierte β-Lactam-Verbindung der Formel (I) kann durch ein gewöhnliches Reinigungsverfahren isoliert werden, sie kann aber auch in der nächsten Reaktion ohne Reinigung verwendet werden.
Die durch die Formel (I) dargestellte β-Lactamhalogenid-Verbindung, die auf diese Weise erhalten wird, kann in eine durch die Formel (II) dargestellte Allenyl-β- lactam-Verbindung umgewandelt werden, wenn sie mit einem nullwertigen Metall reduziert wird, oder in eine durch die Formel (III) dargestellte 3-Halogencephem- Verbindung, indem bloß die Bedingungen für die vorherige Reaktion geändert werden. Die vorliegende Reaktion ist eine stufenweise Reaktion, so dass die Verbindung (II) nur durch Abschrecken der Reaktion erhalten werden kann, z. B. mit Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC), die das Verschwinden der Verbindungssubstanz (I) nachweist und die Anwesenheit von nur der Verbindung (II) angibt. Wenn die Reaktion wie sie ist ohne Abschrecken weiter fortgesetzt wird, erfolgt die Ringschlussreaktion, was direkt die Verbindung (III) ergibt.
Beispiele für die nullwertigen Metalle sind Aluminium, Magnesium, Zink, Eisen, Nickel, Zinn und Blei, von denen Aluminium, Magnesium, Zink und Zinn zweckmäßigerweise eingesetzt werden. Die Gestalt dieser Metalle ist nicht besonders beschränkt, sondern es kann sich um eine breite Vielfalt von Formen handeln, wie in Form eines Pulvers, einer Platte, einer Folie, eines Stücks und eines Drahts. Das zu verwendende Metall liegt vorzugsweise in Form eines Pulvers oder einer Folie vor. Die Teilchengröße des pulvrigen Metalls liegt vorzugsweise bei 50 bis 300 mesh, obwohl sie über einen weiten Bereich variieren kann. Diese Metalle werden gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 50 Mol, vorzugsweise 1 bis 20 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (I) verwendet.
Wenn die vorstehende Reaktion der Erfindung in Anwesenheit einer Lewis- Säure durchgeführt wird, wird das nullwertige Metall aktiviert, was zu einer höheren Reaktionsgeschwindigkeit führt. Die Anwesenheit der Säure ist insbesondere für den Fall zweckmäßig, bei dem die Ausgangsverbindung eine geringe Reaktivität aufweist, da dann die Reaktion glatt zur Vervollständigung fortschreitet, ohne eine erhöhte Menge von Nebenprodukt zu bilden.
Beispiele für Lewis-Säuren sind Lithiumhalogenid-Salze, wie Lithiumchlorid und Lithiumbromid, Calciumhalogenid-Salze, wie Calciumchlorid und Calciumbromid, Aluminiumhalogenid-Salze, wie Aluminiumchlorid und Aluminiumbromid, Bleiverbindungen (wie Bleifluorid, Bleichlorid, Bleibromid, Bleiiodid und entsprechende Bleihalogenide, Bleinitrat, Bleisulfat, Bleiperchlorat, Bleiborat, Bleicarbonat, Bleiphosphat und entsprechende anorganische Salze von Blei, Bleiacetat, Bleioxalat, Bleistearat und entsprechende Fettsäuresalze von Blei, Bleioxid und Bleihydroxid), Kupferverbindungen (wie Kupferfluorid, Kupferchlorid, Kupferbromid, Kupferiodid und entsprechende Kupferhalogenide, Kupfernitrat, Kupfersulfat, Kupferperchlorat, Kupferborat, Kupfercarbonat, Kupferphosphat und entsprechende anorganische Salze von Kupfer und Kupferoxalat), Titanverbindungen (wie Titanfluorid, Titanchlorid, Titanbromid, Titaniodid und entsprechende Titanhalogenide und Titannitrat, Titansulfat und entsprechende anorganische Salze von Titan), Zinnverbindungen (wie Zinn(IV)- chlorid, Zinn(II)-chlorid und entsprechende Zinnhalogenide), Bismutverbindungen (wie Bismutfluorid, Bismutchlorid, Bismutbromid, Bismutiodid und entsprechende Bismuthalogenide, Bismutnitrat, Bismutsulfat und entsprechende anorganische Salze von Bismut), Antimonverbindungen (wie Antimonfluorid, Antimonchlorid, Antimonbromid, Antimoniodid und entsprechende Antimonhalogenide, Antimonsulfat und entsprechende anorganische Salze von Antimon und Antimonoxid) und Nickelverbindungen (wie Nickelfluorid, Nickelchlorid, Nickelbromid, Nickeliodid und entsprechende Nickelhalogenide, Nickelnitrat, Nickelsulfat, Nickelperchlorat, Nickelborat, Nickelcarbonat, Nickelphosphat und entsprechende anorganische Salze von Nickel, Nickelacetat und entsprechende Fettsäuresalze von Nickel, Tetrachlornickel(II)- tetraethylammonium, Tetrabromnickel(II)-tetraethylammonium, Hexaamminnickel(II), Tris(ethylendiamin)nickel(II)-sulfat, Ethylendiamintetraaquonickel(II)-sulfatmonohydrat, Dinitrobis(ethylendiamin)nickel(II), Bis(N,O-dimethylethylendiamin)nickel(II)- perchlorat und entsprechende anorganische Komplexe von Nickel, Dichlor(bipyridyl)nickel(II), Chlor(n-cyclopentadienyl)(triphenylphosphin)nickel(II), Dibrombis(triphenylphosphin)nickel(II), Dichlorbis{1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen}nickel(II) und entsprechende organische Komplexe von Nickel(II) und Tetrakis(triphenylphosphin)nickel(0), Tris(triphenylphosphin)nickel(0), Nickel(0)-acetylacetonat, Nickel(0)-hexafluoracetylacetonat und entsprechende organische Komplexe von Nickel(0)). Diese Metallverbindungen können einzeln oder als Mischung von mindestens zwei davon verwendet werden. Diese Metallverbindungen werden gewöhnlich in einer Menge von 0,0001 bis 30 Mol, vorzugsweise 0,001 bis 10 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (I) verwendet.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel für die vorliegende Reaktion sind die gleichen wie jene zur Verwendung bei der Herstellung der Verbindung der Formel (I).
Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -10 bis 80ºC, vorzugsweise von 0 bis 50ºC, ausgeführt. Die Reaktion der Erfindung schreitet selbst bei etwa Raumtemperatur zufriedenstellend voran. Bei Bedarf kann die Reaktion ferner in einem geschlossenen Behälter oder in einem Inertgas wie Stickstoffgas ausgeführt werden. Die Allenyl-β-Lactam-Verbindungen der Formel (II) und die 3- Halogencephem-Verbindungen der Formel (III), die erhalten werden, können durch ein gewöhnliches Reinigungsverfahren wie Extraktion und Säulenchromatographie gewonnen werden.
Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele ausführlicher erläutert, worin Ph für Phenyl und Et für Ethyl steht.

Beispiel 1 (nicht erfindungsgemäß)

100 mg der Verbindung (Ia) (R&sub1; = PhCH&sub2;CONH, R&sub2; = Ph, R&sub3; = CH&sub2;C&sub6;H&sub4;OCH&sub3;- p, X = Cl, Y = Cl, n = 2), 0,5 Äquivalente Aluminiumchlorid und 10 Äquivalente Aluminiumfolie wurden in einem eiförmigen 10 ml Kolben ausgemessen und anschließend 2 h bei Raumtemperatur unter Zugabe von 2 ml N-Methylpyrrolidinon gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 1 N Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem sich ergebenden Extrakt in Vakuum abdestilliert und der Rückstand würde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, was eine Verbindung IIa lieferte (85 mg, 95%).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 3,60 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 5,33 (dd, J = 5,0, 83 Hz, 1H), 5,48, 5,62 (ABq, J = 15,3 Hz, 2H), 5,87 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,85~7,85 (m, 14H).

Beispiel 2

Das gleiche Reaktionsverfahren wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, außer dass Aluminiumchlorid nicht eingesetzt wurde. Folglich verschwand das Ausgangsmaterial nahezu vollständig nach 5 h, was eine Verbindung IIa ergab (83 mg, 93%). Die Spektraldaten der sich ergebenden Verbindung IIa waren mit denen des Produkts von Beispiel 1 vollständig identisch.

Beispiele 3 bis 6

Das gleiche Reaktionsverfahren wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei Verbindung Ia eingesetzt und die Lewis-Säure geändert wurde. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse. Tabelle 1

Beispiel 7

100 mg der Verbindung (Ia) (R&sub1; = PhCH&sub2;CONH, R&sub2; = Ph, R&sub3; = CH&sub2;C&sub6;H&sub4;OCH&sub3;- p, X = Cl, Y = Cl, n = 2), 0,5 Äquivalente Aluminiumchlorid und 10 Äquivalente Aluminiumfolie wurden in einem eiförmigen 10 ml Kolben ausgewogen und anschließend 5 h bei Raumtemperatur unter Zugabe von 2 ml N-Methylpyrrolidinon gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem sich ergebenden Extrakt in Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, was eine Verbindung IIIa ergab (66 mg, 90%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,42 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,96 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,79 (dd, J = 5,1, 9,2 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,82~7,40 (m, 9H).

Beispiel 8

Das gleiche Reaktionsverfahren wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, außer dass Verbindung (Ib) verwendet wurde (R&sub1; = PhCH&sub2;CONH, R&sub2; = Ph, R&sub3; = CHPh&sub2;, X = Cl, Y = Cl, n = 2). Folglich wurde Verbindung IIIb (66 mg, 88%) erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,43 (d, J = 18,9 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 18,9 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,83 (dd, J = 4,8 Hz, 9,3 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,21~7,42 (m, 15H).

Beispiel 9

Das gleiche Reaktionsverfahren wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, außer dass Verbindung (Id) verwendet wurde (R&sub1; = PhCH&sub2;CONH, R&sub2; = Ph, R&sub3; = CH&sub2;C&sub6;H&sub4;OCH&sub3;-p, X = Cl, Y = OSO&sub2;CF&sub3;, n = 2). Folglich wurde Verbindung IIIa (55 mg, 89%) erhalten. Die Spektraldaten der sich ergebenden Verbindung IIIa waren mit denen des Produkts von Beispiel 7 vollständig identisch.

Beispiel 10

Das gleiche Reaktionsverfahren wie in Beispiel 7 wurde wiederholt, außer dass Verbindung (Ie) verwendet wurde (R&sub1; = PhCH&sub2;CONH, R&sub2; = Ph, R&sub3; = CHPh&sub2;, X = Cl, Y = OSO&sub2;CF&sub3;, n = 2). Folglich wurde die Verbindung IIIb (57 mg, 89%) erhalten. Die Spektraldaten der sich ergebenden Verbindung IIIb waren vollständig identisch mit denen des Produkts von Beispiel 8.

Beispiel 11

Das gleiche Reaktionsverfahren wie in Beispiel 7 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (If) verwendet wurde (R&sub1; = PhCH&sub2;CONH, R&sub2; = Ph, R&sub5; = CH&sub2;C&sub6;H&sub4;OCH&sub3;-p, X = Cl, Y = OSO&sub2;C&sub6;H&sub4;CH&sub3;-p, n = 2). Folglich wurde Verbindung IIIa (51 mg, 85%) erhalten. Die Spektraldaten der sich ergebenden Verbindung IIIa waren vollständig identisch mit denen des Produkts von Beispiel 7.

Beispiel 12

Das gleiche Reaktionsverfahren wie in Beispiel 7 wurde wiederholt, außer dass die Verbindung (Ig) verwendet wurde (R&sub1; = PhCH&sub2;CONH, R&sub2; = Ph, R&sub3; = CHPh&sub2;, X = Cl, Y = OSO&sub2;C&sub6;H&sub4;CH&sub3;-p, n = 2). Folglich wurde Verbindung IIIb (50 mg, 80%) erhalten. Die Spektraldaten der sich ergebenden Verbindung IIIb waren vollständig identisch mit denen des Produkts von Beispiel 8.

Beispiele 13 bis 15

Das gleiche Reaktionsverfahren wie in Beispiel 7 wurde wiederholt, wobei Verbindung (Ia) verwendet und das nullwertige Metall geändert wurde. Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse.

Beispiele 16 bis 19

Das gleiche Reaktionsverfahren wie in Beispiel 7 wurde wiederholt, wobei Verbindung (Ia) verwendet und die Lewis-Säure geändert wurde. Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse.

Beispiele 20 bis 22

Das gleiche Reaktionsverfahren wie in Beispiel 25 wurde wiederholt, wobei Verbindung (Ia) verwendet und das Lösungsmittel verändert wurde. Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse. Tabelle 2 Tabelle 3 Tabelle 4

Bezugsbeispiel 1

Das folgende zeigt eine Syntheseraute von Cefaclor aus der β-Lactam- Verbindung der Erfindung.

Industrielle Anwendbarkeit

Nach der vorliegenden Erfindung kann eine durch die Formel (I) dargestellte β-Lactamhalogenid-Verbindung, die als Ausgangsmaterial dient, in eine durch die Formel (II) dargestellte Allenyl-β-lactam-Verbindung und eine 3-Halogencephem- Verbindung der Formel (III) umgewandelt werden, bloß indem die Reaktionsbedingungen verändert werden, jeweils in einem einfachen Verfahren in stabiler Weise, in hoher Ausbeute und mit hoher Reinheit.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Allenyl-β-lactam-Verbindung dargestellt durch die Formel (II)

worin R&sub1; ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe ist, R&sub2; eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe ist, n 0 bis 2 ist und R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine Carbonsäure-Schutzgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine β-Lactamhalogenid-Verbindung dargestellt durch die Formel (I)

worin R&sub1;, R&sub2;, n und R&sub3; wie vorstehend definiert sind, X ein Halogenatom ist und Y ein Halogenatom oder eine Abgangsgruppe ist, mit einem nullwertigen Metall entweder in Abwesenheit einer Lewis-Säure oder in Anwesenheit einer Lewis-Säure ausgewählt aus Lithiumhalogeniden, Calciumhalogeniden, Magnesiumchlorid, BF&sub3;-Et&sub2;O und Zinnverbindungen reduziert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das nullwertige Metall Aluminium, Magnesium, Zink, Eisen, Nickel, Zinn oder Blei ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das nullwertige Metall in einer Menge von 1 bis 50 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I) verwendet wird.

4. Verfahren zur Herstellung einer 3-Halogencephem-Verbindung dargestellt durch die Formel (III)

worin R&sub1;, R&sub3; und X wie in Anspruch 1 definiert sind, welches umfasst das Reduzieren einer durch die wie in Anspruch 1 definierte Formel (I) dargestellten β-Lactamhalogenid-Verbindung mit einem nullwertigen Metall und das gleichzeitige Bewirken einer Ringschlussreaktion durch nucleophilen Angriff des sich ergebenden Halogenions, um eine 3-Halogencephem- Verbindung zu erhalten, wobei die Reaktion gegebenenfalls in Anwesenheit einer Lewis-Säure durchgeführt wird, wobei die Kombination von AlCl&sub3;/Zn ausgenommen ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, worin das nullwertige Metall Aluminium, Magnesium, Zink, Eisen, Nickel, Zinn oder Blei ist.

6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, worin das nullwertige Metall in einer Menge von 1 bis 50 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I) verwendet wird.