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Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur
Herstellung von 2-Exo-methylenpenam-Derivaten.
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Die bislang unter den durch die Formel (2) dargestellten
2-Exomethylenpenam-Derivaten bekannten Verbindungen
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worin R¹ ein Wasserstoffatom, Halogenatom, Amino oder geschütztes
Amino darstellt, R² ein Wasserstoffatom, Halogenatom,
Nieder-C&sub1;&submin;&sub4;alkoxy, Nieder-C&sub1;&submin;&sub4;-acyl, Nieder-C&sub1;&submin;&sub4; -alkyl, Nieder-C&sub1;&submin;&sub4; -alkyl, das
mit Hydroxyl oder geschütztem Hydroxyl substituiert ist, Hydroxyl
oder geschütztes Hydroxyl bedeutet, wobei R¹ und R² zusammengenommen
=0 darstellen, R³ für ein Wasserstoffatom oder eine Carbonsäure-
Schutzgruppe steht, sind nur diejenigen, in denen R¹ Amino oder
geschütztes Amino darstellt und R² für ein Wasserstoffatom steht.
Das in J. Chem. Soc., Chem. Commun., 81 (1987) offenbarte Verfahren
ist auch das einzige bekannte Verfahren für die Herstellung dieser
Derivate. Dieses Verfahren ergibt jedoch eine niedrige Ausbeute,
schließt Reaktionsstufen ein, die mühsame Reaktionsverfahren oder
Trennungsverfahren erfordern, und ist in keiner Weise als in der
Praxis nützliches Verfahren zufriedenstellend.
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Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines
industriell vorteilhaften Verfahrens zur Herstellung des
2-Exomethylenpenam-Derivats in hoher Ausbeute mit hoher Reinheit durch
ein sicheres und einfaches Verfahren, das frei von den Nachteilen
des herkömmlichen Verfahrens ist.
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Die vorliegende Erfindung stellt bereit ein Verfahren zur
Herstellung eines 2-Exo-methylenpenam-Derivats, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß eine durch die Formel (1) dargestellte Allenyl-β-Lactam-
Verbindung
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worin R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Amino- oder
geschützte Aminogruppe darstellt, R² ein Wasserstoffatom, ein
Halogenatom, Nieder-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxyl, Nieder-C&sub1;&submin;&sub4;-acyl, Nieder-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl,
unsubstituiert oder mit Hydroxyl oder geschütztem Hydroxyl
substituiert, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl bedeutet, wobei R¹ und
R² für =0 stehen, wenn sie zusammengenommen werden, R³ ein
Wasserstoffatom oder eine Carbonsäure-Schutzgruppe repräsentiert und X
die Gruppe -SO&sub2;R&sup4; oder die Gruppe -SR&sup4; bedeutet, wobei R&sup4;
substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder eine substituierte oder
unsubstituierte stickstoffhaltige aromatische heterocyclische
Gruppe ist, wobei der bzw. die Substituent(en) von R&sup4; aus Halogen,
Hydroxyl, Nitro, Cyano, Aryl, Nieder-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Amino, Mono-nieder-
C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Di-nieder-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Mercapto, durch die
Gruppe R&sup6; 5- (worin R&sup6; Nieder-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder Aryl bedeutet)
dargestelltem Alkylthio oder Arylthio, Formyloxy, durch die Gruppe R&sup6;COO-
dargestelltem Aycloxy, Formyl, durch die Gruppe R&sup6;CO- dargestelltem
Acyl, durch die Gruppe R&sup6;O- dargestelltem Alkoxyl oder Aryloxy,
Carboxyl, durch die Gruppe R&sup6;OCO- dargestelltem Alkoxycarbonyl oder
Aryloxycarbonyl ausgewählt sind,
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mit einem metallischen Reduktionsmittel umgesetzt wird, um ein
durch die Formel (2) dargestelltes 2-Exo-methylenpenam-Derivat zu
erhalten, worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind.
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Das durch die Formel (1) dargestellte Allenyl-β-lactam-Derivat, das
in der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial eingesetzt
werden soll, ist eine neue Verbindung, die in der Literatur bislang
nicht offenbart wurde, und kann beispielsweise hergestellt werden,
indem man ein durch die unten angegebene Formel (3) dargestelltes
Azetidinon-Derivat mit einer Base umsetzt.
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worin R¹, R², R³ und X wie oben definiert sind und R&sup5; für
substituiertes oder unsubstituiertes Nieder-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder
substituiertes oder unsubstituiertes Aryl steht, wobei der bzw. die
Substituent(en) wie für R&sup4; definiert sind.
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Beispiele für hierin erwähnte Gruppen sind wie folgt. Der Ausdruck
"Halogenatom", wie er hierin verwendet wird, bedeutet, soweit
nichts anderes angegeben ist, beispielsweise Fluor-, Chlor-,
Bromoder Iodatome. Der Ausdruck "Niederalkyl" bedeutet eine
geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe wie beispielsweise Methyl,
Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder
tert.-Butyl. Der Ausdruck "Aryl" bedeutet beispielsweise Phenyl,
Naphthyl oder dgl.
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Beispiele für das durch R¹ dargestellte geschützte Amino sind
Phenoxyacetamido-, p-Methylphenoxyacetamido-,
p-Methoxyphenoxyacetamido-, p-Chlorphenoxyacetamido-, p-Bromphenoxyacetamido-,
Phenylacetamido-, p-Methylphenylacetamido-, p-Methoxyphenylacetamido-, p-
Chlorphenylacetamido-, p-Bromphenylacetamido-,
Phenylmonochloracetamido-, Phenyldichloracetamido-, Phenylhydroxyacetamido-,
Phenylacetoxyacetamido-, α-Oxophenylacetamido-, Thienylacetamido-,
Benzamido-, p-Methylbenzamido, p-tert. -Butylbenzamido,
p-Methoxybenzamido-, p-Chlorbenzamido- und p-Brombenzamido-Gruppen, die Gruppen,
die in Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis"
(im folgenden einfach als "Literatur" bezeichnet), Kapitel 7 (S.
218-287) offenbart sind, die Phenylglycylamido-Gruppe,
Phenylglycylamido-Gruppen mit geschütztem Amino, die
p-Hydroxyphenylglycylamido-Gruppe
und p-Hydroxyphenylglycylamido-Gruppen mit
geschütztem Amino und/oder geschütztem Hydroxyl. Beispiele für
Schutzgruppen für Amino sind diejenigen, die in der Literatur, Kapitel 7,
(S. 218-287) offenbart sind. Beispiele für Schutzgruppen für das
Hydroxyl der p-Hydroxyphenylglycylgruppe sind diejenigen, die in
der Literatur, Kapitel 2 (S. 10-72) offenbart sind.
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Die durch R³ dargestellten Niederalkoxy-Gruppen sind geradkettige
oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen wie beispielsweise Methoxy-,
Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-,
sek.-Butoxyund tert.-Butoxy-Gruppen.
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Die durch R² dargestellten Niederacyl-Gruppen sind geradkettige oder
verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub4;-Acylgruppen wie beispielsweise Formyl, Acetyl,
Propionyl, Butyryl und Isobutyryl.
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Beispiele für Schutzgruppen für das geschützte Hydroxyl in dem
durch R² dargestellten Niederalkyl, das mit Hydroxyl oder
geschütztem Hydroxyl substituiert ist, und für das durch R² dargestellte
geschützte Hydroxyl sind diejenigen, die in der Literatur, Kapitel
2 (S. 10-72) offenbart sind. Das durch R² dargestellte substituierte
Niederalkyl kann als sein bzw. seine Substituent(en) eine oder
mindestens zwei gleiche oder verschiedene Gruppen aufweisen, die
aus Hydroxyl und den geschützten Hydroxylgruppen ausgewählt sind.
Derartige Substituenten können sich an mindestens einem
Kohlenstoffatom des Alkyl befinden.
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Beispielhaft für die durch R³ dargestellte Carbonsäure-Schutzgruppe
sind Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl,
Trichlorethyl, tert.-Butyl und diejenigen, die in der Literatur,
Kapitel 5 (S. 152-192) offenbart sind.
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Während R&sup4; eine stickstoffhaltige aromatische heterocyclische Gruppe
darstellt, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann,
sind Beispiele für die stickstoffhaltige aromatische
heterocyclische Gruppe Thiazol-2-yl, Thiadiazol-2-yl, Benzothiazol-2-yl,
Oxazol-2-yl, Benzoxazol-2-yl, Imidazol-2-yl, Benzimidazol-2-yl,
Pyrimidinyl, Pyridyl und dgl.
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Die Substituenten, die sich in der durch R&sup4; dargestellten Aryl- oder
stickstoffhaltigen aromatischen heterocyclischen Gruppe als
Substituenten befinden können, sind ausgewählt aus Halogenatomen,
Hydroxyl, Nitro, Cyano, Aryl, Niederalkyl, Amino,
Mononiederalkylamino, Diniederalkylamino, Mercapto, durch die Gruppe R&sup6;S- (worin
R&sup6; Niederalkyl oder Aryl darstellt) dargestelltem Alkylthio oder
Arylthio, Formyloxy, durch die Gruppe R&sup6;COO- (worin R&sup6; wie oben
definiert ist) dargestelltem Acyloxy, Formyl, durch die Gruppe R&sup6;O-
(worin R&sup6; wie oben definiert ist) dargestelltem Acyl, durch R&sup6;O-
(worin R&sup6; wie oben definiert ist) dargestelltem Alkoxy oder
Aryloxy, Carboxyl, durch die Gruppe R&sup6;OCO- (worin R&sup6; wie oben definiert
ist) dargestelltem Alkoxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl. Die durch
R&sup4; dargestellte Aryl- oder stickstoffhaltige aromatische
heterocyclische Gruppe kann eine oder mindestens zwei gleiche oder
verschiedene Gruppen aufweisen, die aus den obigen Substituenten
ausgewählt sind.
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R&sup5; steht für Niederalkyl oder Aryl, das einen oder mehrere
Substituenten aufweisen kann, bei denen es sich um diejenigen handelt, die
für R&sup4; erwähnt wurden. Das durch R&sup5; dargestellte Niederalkyl oder
Aryl kann eine oder mindestens zwei gleiche oder verschiedene
Gruppen aufweisen, die aus den obigen Substituenten ausgewählt sind.
Derartige Substituenten können sich an mindestens einem
Kohlenstoffatom des Alkyl oder Aryl befinden.
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Um die Allenyl-β-lactam-Verbindung der Formel (1), die
erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial eingesetzt werden soll, herzustellen,
wird das Azetidinon-Derivat der Formel (3) in einem geeigneten
Lösungsmittel mit einer Base umgesetzt. Die einzusetzende Base ist
vorzugsweise ein aliphatisches oder aromatisches Amin. Beispiele
für derartige Amine sind Triethylamin, Diisopropylamin,
Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, DBN(1,5-Diazabicyclo[3.4.0]nonen-5),
DBU(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7), DABCO(1,4-Diazabicyclo-
[2.2.2]octan), Piperidin, N-Methylpiperidin,
2,2,6,6-Tetramethylpiperidin, Morpholin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin, N,N-
Dimethylaminopyridin und dgl.
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Die Base wird üblicherweise in einer Menge von 1 bis 12 Mol,
vorzugsweise 1 bis 6 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (3)
eingesetzt. Beim zu verwendenden Lösungsmittel kann es sich um ein
beliebiges aus einer großen Vielfalt von denjenigen handeln, die die
Verbindung der Formel (3) lösen und unter den eingesetzten
Reaktionsbedingungen inert sind. Beispiele für nützliche Lösungsmittel
sind Niederalkylester von Niedercarbonsäuren wie beispielsweise
Methylformiat, Ethylformiat, Propylformiat, Butylformiat,
Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat, Methylpropionat und
Ethylpropionat; Ether wie beispielsweise Diethylether,
Ethylpropylether, Ethylbutylether, Dipropylether, Diisopropylether,
Dibutylether, Methylcellosolve und Dimethoxyethan; cyclische Ether wie
beispielsweise Tetrahydrofuran und Dioxan; Nitrile wie
beispielsweise Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Isobutyronitril und
Valeronitril; substituierte oder unsubstituierte aromatische
Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol,
Chlorbenzol und Anisol; Kohlenwasserstoffhalogenide wie beispielsweise
Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethan,
Dibromethan, Propylendichlorid, Kohlenstofftetrachlorid und Freone;
Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Pentan, Hexan, Heptan und Octan;
Cycloalkane wie beispielsweise Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan
und Cyclooctan; Amide wie beispielsweise Dimethylformamid und
Dimethylacetamid; Dimethylsulfoxid; usw. Diese Lösungsmittel werden
einzeln oder in Mischung eingesetzt. Das Lösungsmittel kann Wasser
enthalten. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von
etwa 0,5 bis etwa 200 Litern, bevorzugter etwa 1 bis etwa 50
Litern, pro kg Verbindung der Formel (3) verwendet. Die Umsetzung
wird bei -70ºC bis 100ºC, vorzugsweise -50ºC bis 50ºC,
durchgeführt.
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Erfindungsgemäß wird die durch die Formel (1) dargestellte Allenyl-
β-lactam-Verbindung, die aus der Verbindung der Formel (3) durch
das obige Verfahren hergestellt wurde, durch Extraktion oder ein
ähnliches übliches Verfahren isoliert und daraufhin so, wie sie
ist, mit einem metallischen Reduktionsmittel umgesetzt, ohne daß
irgendein spezielles Reinigungsverfahren erforderlich ist, wodurch
die Verbindung (1) in ein durch die Formel (2) dargestelltes 2-
Exo-methylenpenam-Derivat umgewandelt werden kann.
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Die obige Umsetzung wird üblicherweise in einem Lösungsmittel
durchgeführt. Das zu verwendende Lösungsmittel kann irgendeines aus
einer breiten Vielfalt von den im Stand der Technik bekannten sein,
die die Verbindungen der Formel (1) lösen und unter den
eingesetzten Reaktionsbedingungen inert sind. Beispiele für nützliche
Lösungsmittel sind Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol,
Propanol, Isopropanol, Butanol und tert.-Butanol; Niederalkylester
von Niedercarbonsäuren wie beispielsweise Methylformiat,
Ethylformiat, Propylformiat, Butylformiat, Methylacetat, Ethylacetat,
Propylacetat, Butylacetat, Methylpropionat und Ethylpropionat; Ketone
wie beispielsweise Aceton, Methylethylketon, Methylisopropylketon,
Methylbutylketon, Methylisobutylketon und Diethylketon; Ether wie
beispielsweise Diethylether, Ethylpropylether, Ethylbutylether,
Dipropylether, Diisopropylether, Dibutylether, Methylcellosolve und
Dimethoxyethan; cyclische Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran
und Dioxan; Nitrile wie beispielsweise Acetonitril, Propionitril,
Butyronitril, Isobutyronitril und Valeronitril; substituierte oder
unsubstituierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise
Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und Anisol;
Kohlenwasserstoffhalogenide wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform,
Dichlorethan, Trichlorethan, Dibromethan, Propylendichlorid,
Kohlenstofftetrachlorid und Freone; Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise
Pentan, Hexan, Heptan und Octan; Cycloalkane wie beispielsweise
Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan und Cyclooctan; Amide wie
beispielsweise Dimethylformamid und Dimethylacetamid;
Dimethylsulfoxid; usw. Diese Lösungsmittel werden einzeln oder in Mischung
eingesetzt. Das Lösungsmittel kann wasserhaltig sein. Das
Lösungsmittel wird üblicherweise in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 200
Litern, bevorzugter etwa 1 bis etwa 50 Litern, pro kg der
Verbindung der Formel (1) eingesetzt.
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Beispiele für das metallische Reduktionsmittel zur Verwendung in
der obigen Umsetzung sind metallisches Blei, metallisches Titan,
metallisches Zirkonium, metallisches Gallium, metallisches Wismut,
metallisches Antimon, usw. Das umzusetzende Metall ist hinsichtlich
seiner Gestalt nicht speziell beschränkt, sondern kann in
irgendeiner der vielfältigen Formen wie beispielsweise Pulver-,
Platten-, Block- und Drahtform verwendet werden. Um jedoch die
Umsetzung bei niedriger Temperatur innerhalb einer kürzeren Zeitspanne
zu beenden, liegt das Metall vorzugsweise in Form eines Pulvers
vor. Wenn das metallische Reduktionsmittel pulverförmig ist, kann
die Teilchengröße desselben aus einem breiten Bereich festgelegt
werden. Vorzugsweise weist das Mittel jedoch eine Teilchengröße von
etwa 10 bis 500 Mesh auf. Das metallische Reduktionsmittel wird in
einer Menge von etwa 1 bis etwa 10 Molatom, vorzugsweise etwa 1
bis etwa 4 Molatom, pro Mol der Verbindung der Formel (1)
eingesetzt.
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Erfindungsgemäß macht es die Anwesenheit eines Metalls, das eine
größere Ionisierungstendenz als das metallische Reduktionsmittel
aufweist, im Reaktionssystem möglich, die Menge an einzusetzendem
metallischem Reduktionsmittel stark zu vermindern, die nach der
Umsetzung durchzuführende Behandlung zu vereinfachen und die
Umsetzung bei einer niedrigeren Temperatur innerhalb einer kürzeren
Zeitspanne durchzuführen. Beispiele für Kombinationen aus dem
metallischen Reduktionsmittel und einem Metall, das eine größere
Ionisierungstendenz als das Mittel aufweist, sind Pb/Al, Bi/Al,
Ti/Zn, Ga/Zn, Zr/Zn, Sb/Zn, Te/Zn, Pb/Zn, Bi/Zn, Bi/Mg, Bi/Sn,
Sb/Sn, usw. Diese Metalle können einzeln eingesetzt werden oder
mindestens zwei davon sind in Kombination einsetzbar. Das
einzusetzende Metall ist in seiner Gestalt nicht speziell beschränkt,
sondem kann in irgendeiner der vielfältigen Formen wie beispielsweise
Pulver-, Platten-, Folien-, Block- und Drahtform vorliegen. Um es
der Umsetzung zu erlauben, glatt zu verlaufen, ist es vorteilhaft,
das Metall in Form eines Pulvers einzusetzen. Obwohl die
Teilchengröße von pulverförmigen Metallen aus einem breiten Bereich
festgelegt werden kann, beträgt sie vorzugsweise etwa 10 bis etwa 300
Mesh. Das Metall wird in einer Menge eingesetzt, die üblicherweise
1 bis etwa 50 Molatom, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Molatom,
pro Mol der Verbindung der Formel (1) beträgt.
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Wenn ein derartiges Metall, das eine größere Ionisierungstendenz
als das metallische Reduktionsmittel aufweist, eingesetzt werden
soll, ist es bevorzugter, eine Verbindung des speziellen Metalls
anstelle des metallischen Reduktionsmittels zu verwenden.
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Beispiele für nützliche Metallverbindungen sind Bleihalogenid wie
beispielsweise Bleifluorid, Bleichlorid, Bleibromid und Bleiiodid;
Bleisalze einer anorganischen Säure wie beispielsweise Bleinitrat,
Bleisulfat, Bleiperchlorat, Bleiborat, Bleicarbonat und
Bleiphosphat; Fettsäuresalze von Blei wie beispielsweise Bleiacetat,
Bleioxalat und Bleistearat; Bleioxid; Bleihydroxid; Titanhalogenide
wie beispielsweise Titanfluorid, Titanchlorid, Titanbromid und
Titaniodid; Titansalze einer anorganischen Säure wie beispielsweise
Titansulfat und Titannitrat; Galliumhalogenide wie beispielsweise
Galliumfluorid, Galliumchlorid, Galliumbromid und Galliumiodid;
Galliumsalze einer anorganischen Säure wie beispielsweise
Galliumsulfat, Galliumnitrat und Galliumperchlorat; Zirkoniumhalogenide
wie beispielsweise Zirkoniumfluorid, Zirkoniumchlorid,
Zirkoniumbromid und Zirkoniumiodid; Zirkoniumsulfat; Tellurhalogenide wie
beispielsweise Tellurbromid, Tellurchlorid und Telluriodid;
Wismuthalogenide wie beispielsweise Wismutfluorid, Wismutchlorid,
Wismutbromid und Wismutiodid; Wismutsalze einer anorganischen Säure
wie beispielsweise Wismutnitrat und Wismutsulfat; Wismutoxid;
Antimonhalogenide wie beispielsweise Antimonfluorid, Antimonchlorid,
Antimonbromid und Antimoniodid; Antimonsalze einer anorganische
Säure wie beispielsweise Antimonsulfat; Antimonoxid; usw.
Theoretisch wird ein zufriedenstellendes Ergebnis erzielt, wenn ein
Molekül einer derartigen Metallverbindung im Reaktionssystem anwesend
ist, obwohl es im allgemeinen wünschenswert ist, etwa 0,0001 bis
etwa 2,0 Mol der Verbindung pro Mol der Verbindung der Formel (1)
einzusetzen.
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Obwohl die Reaktionstemperatur sich mit dem Material und dem
einzusetzenden Lösungsmittel ändert und nicht speziell festgelegt
werden kann, beträgt sie üblicherweise etwa -20 bis etwa 100ºC,
vorzugsweise etwa 0 bis etwa 50ºC. Bei Durchführung einer
Ultraschall-Bestrahlung ist es wahrscheinlich, daß die Umsetzung mit
einer höheren Geschwindigkeit verläuft.
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Das gewünschte 2-Exo-methylenpenam-Derivat der Formel (2) kann in
Form eines im wesentlichen reinen Produktes beispielsweise dadurch
aus der Reaktionsmischung isoliert werden, daß man die Mischung
einer Extraktion in üblicher Art und Weise unterzieht.
Erforderlichenfalls wird das Produkt durch ein herkömmliches Verfahren der
Reinigung wie beispielsweise Umkristallisieren oder
Säulenchromatographie weiter gereinigt.
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Das gewünschte 2-Exo-methylenpenam-Derivat der Formel (2) kann in
einer hohen Ausbeute mit hoher Reinheit durch das erfindungsgemäße
Verfahren hergestellt werden, das industriell vorteilhaft und
leicht durchzuführen ist.
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Die Erfindung wird nun detaillierter unter Bezugnahme auf die
folgenden Beispiele beschrieben. Übrigens steht Ph für Phenyl.
BEZUGSBEISPIEL 1
Verbindung der Formel (4) T Verbindung der Formel (5)
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Ein Gramm der Verbindung (4) (R¹ = Phenylacetamido, R² = H, R³ =
Diphenylmethyl, X = Phenylsulfonyl, R&sup5; = Trifluormethyl) wurde in
10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf
-30ºC wurden der Lösung 0,43 ml Triethylamin zugesetzt, gefolgt von
1-stündigem Rühren bei -30ºC zwecks Umsetzung. Die
Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit
Wasser gewaschen und darauf über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Das Einengen des getrockneten Extrakts lieferte die
Verbindung
der Formel (5) (R¹, R², R³ und X sind gleich wie oben) in
einer Ausbeute von 99%.
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NMR (CDCl&sub3;); δ ppm
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3,61 (s, 2H), 5,31 (dd, 1H, J=5Hz und 7Hz), 5,57 und 5,70 (ABq, 2H,
J=15Hz), 5,84 (d, 1H, J=5Hz), 6,02 (d, 1H, J=7Hz), 6,81 (s, 1H),
7,22-7,73 (m, 20H)
BEZUGSBEISPIELE 2 BIS 8
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Die folgenden Verbindungen (5) bis (8) wurden jeweils durch
dieselbe Umsetzung wie in Bezugsbeispiel 1 aus den in Tabelle 1
aufgelisteten Ausgangsverbindungen hergestellt.
TABELLE 1
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Die NMR-Daten für die Verbindungen (6) bis (10) sind unten
zusammengefaßt.
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Verbindung (6):
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3,58 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,10 (s, 2H),
5,32 (dd, 1H, J=5Hz und 8Hz), 5,60 und 5,47 (ABq,
2H, J=15Hz), 5,87 (d, 1H, J=5HZ), 6,08 (d, 1H,
J=8Hz), 6,85-7,83 (m, 14H)
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Verbindung (7):
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3,59 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 5,33 (dd, 1H, J=5Hz und
8Hz), 5,54 und 5,64 (ABq, 2H, J=15Hz), 5,88 (d, 1H,
J=5Hz), 6,02 (d, 1H, 8Hz), 7,20-7,90 (m, 10H)
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Verbindung (8):
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3,67 (s, 2H), 5,25 (dd, 1H, J=5Hz und 8Hz),
5,69 (d, 1H, J=5Hz), 5,60 und 5,76 (ABq, 2H,
J=15Hz), 6,71 (s, 1H), 7,00-7,34 (m, 20H)
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Verbindung (9):
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3,02 (dd, 1H, J=2,6Hz und 15,7Hz),
3,58 (dd, 1H, J=5,4Hz und 15,7Hz), 3,79 (s, 3H),
5,17 (s, 2H), 5,47 und 5,60 (ABq, 2H, J=15,2Hz),
5,62 (dd, 1H, J=2,6Hz und 5,4Hz), 6,87-7,89 (m, 9H)
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Verbindung (10):
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2,99 (dd, 1H, J=2,6Hz und 15,7Hz),
3,53 (dd, 1H, J=5,5Hz und 15,7Hz),
5,56 (dd, 1H, J=2,6Hz und 5,5Hz),
5,54 und 5,66 (ABq, 2H, J=15,2Hz),
6,88 (s, 1H), 7,29-7,76 (m, 15H)
BEZUGSBEISPIELE 9 BIS 11
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Die Verbindung der Formel (5) wurde durch dieselbe Umsetzung wie in
Bezugsbeispiel 1 mit Ausnahme der Änderung des Lösungsmittels und
der Temperatur für die Umsetzung wie in Tabelle 2 angegeben in der
in Tabelle 2 gezeigten Ausbeute erhalten.
TABELLE 2
BEISPIEL 114/1
Verbindung der Formel (6) Verbindung der Formel (11)
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100 mg der Verbindung der Formel (6) (R¹ = Phenylacetamido, R² = H,
R³ = p-Methoxybenzyl, X = Phenylsulfonyl) wurden in 1 ml
N,N-Dimethylformamid gelöst, gefolgt von der Zugabe von 50 ml Zinkpulver
und anschließend 50 mg BiCl&sub3; zu der Lösung. Die Mischung wurde 30
Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt. Der so
erhaltenen Reaktionsmischung wurde iN Salzsäure zugegeben, gefolgt von der
Extraktion mit Ethylacetat. Die resultierende organische Schicht
wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene
Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, was
die Verbindung der Formel (11) (R¹ = Phenylacetamido, R² = H, R³ =
p-Methoxybenzyl) in einer Ausbeute von 92% lieferte.
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NMR (CDCl&sub3;); δ ppm
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3,61 (ABq, 2H, J=16Hz), 3,80 (s, 3H), 5,11 (s, 2H),
5,18 (t, 1H, J=1Hz), 5,24 (t, 1H, J=1Hz),
5,35 (t, 1H, J=1Hz), 5,57 (d, 1H, J=4Hz),
5,75 (dd, 1H, J=4Hz und 9Hz), 6,07 (d, 1H, J=9Hz),
6,85-7,40 (m, 9H)
BEISPIEL 2
Verbindung der Formel (5) T Verbindung der Formel (12)
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Dieselbe Umsetzung wie in Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 200
mg der Verbindung der Formel (5) (R¹ = Phenylacetamido, R² = H, R³
= Diphenylmethyl, x = Phenylsulfonyl) als Ausgangsmaterial
durchgeführt, wodurch man die Verbindung der Formel (12) (R¹ =
Phenylacetamido, R² = H, R³ = Diphenylmethyl) in einer Ausbeute von 89%
erhielt.
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NMR (CDCl&sub3;); δ ppm
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3,62 (5, 2H), 5,26-5,28 (m, 2H),
5,37 (t, 1H, J=2Hz), 5,61 (d, 1H, J=4Hz),
5,76 (dd, 1H, J=4Hz und 9Hz), 6,14 (d, 1H, J=9Hz),
6,82 (s, 1H), 7,20-7,41 (m, 15H)
BEISPIEL 3
Verbindung der Formel (7) T Verbindung der Formel (13)
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50 mg der Verbindung der Formel (7) (R¹ = Phenylacetamido, R² =
R³ = Methyl, X = Phenylsulfonyl) wurden in 0,5 ml
N,N-Dimethylformamid gelöst. Der Lösung wurden 50 mg Zinkpulver und 10 µl TiCl&sub4;
zugegeben und die Mischung wurde zwecks Umsetzung 25 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Darauf wurde die Reaktionsmischung auf
dieselbe Weise wie in Beispiel 1 behandelt, was die Verbindung der
Formel (13) (R¹ Phenylacetamido, R² = H, R³ = Methyl) in einer
Ausbeute von 95% lieferte.
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NMR (CDCl&sub3;); δ ppm
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3,62 (ABq, 2H, J=l6Hz), 3,78 (5, 3H),
5,19 (t, 1H, J=2Hz), 5,28 (t, 1H, J=2Hz),
5,40 (t, 1H, J=2Hz), 5,60 (d, 1H, J=4Hz),
5,77 (dd, 1H, J=4Hz und 9Hz), 6,20 (d, 1H, J=9Hz),
7,27-7,39 (m, 5H)
BEISPIEL 4
Verbindung der Formel (9) T Verbindung der Formel (14)
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Dieselbe Umsetzung wie in Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 189
mg der Verbindung der Formel (9) (R¹ = R² = H, R³ = p-Methoxybenzyl,
X = Phenylsulfonyl) als Ausgangsmaterial durchgeführt, um die
Verbindung der Formel (14) R¹ = R² = H, R³ = p-Methoxybenzyl) in einer
Ausbeute von 88% zu erhalten.
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NMR (CDCl&sub3;); δ ppm
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3,16 (dd, 1H, J=1,5Hz und 16Hz),
3,66 (dd, 1H, J=4 Hz und 16Hz), 3,82 (s, 3H),
5,13 (s, 2H), 5,24 (dd, 1H, J=1,8Hz und 1,8Hz),
5,28 (dd, 1H, J=1,8Hz und 1,8Hz), 5,32 (dd, 1H,
J=1,8 Hz und 1,8Hz), 5,38 (dd, 1H, J=1,5Hz und 4Hz),
6,87-7,30 (m, 4H)
BEISPIEL 5
Verbindung der Formel (10) T Verbindung der Formel (15)
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Dieselbe Umsetzung wie in Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 720
mg der Verbindung der Formel (10) (R¹ = R² = H, R³ = Diphenylmethyl,
X = Phenylsulfonyl) als Ausgangsmaterial durchgeführt, wodurch man
die Verbindung der Formel (15) (R¹ = R² = H, R³ - Diphenylmethyl)
in einer Ausbeute von 86% erhielt.
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NMR (CDCl&sub3;); δ ppm
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3,12 (dd, 1H, J=1,5Hz und 16Hz),
3,60 (dd, 1H, J=4,1Hz und 16Hz),
5,23 (dd, 1H, J=1,8Hz und 1,8Hz),
5,32 (dd, 1H, J=1,8Hz und 1,8Hz),
5,36 (dd, 1H, J=1,5Hz und 4,1Hz),
5,37 (dd, 1H, J=1,8Hz und 1,8Hz),
6,87 (s, 1H), 7,27-7,35 (m, 10H)
BEISPIELE 6 BIS 11
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Die Verbindung der Formel (11) (R¹ = Phenylacetamido, R² = H, R³ =
p-Methoxybenzyl) wurde durch Durchführen derselben Umsetzung wie in
Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß das Metall und das Metallsalz
geändert wurden, erhalten. Tabelle 3 zeigt das Ergebnis.
TABELLE 3