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DE69715417T2 - Oxazolidinester - Google Patents

Oxazolidinester

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DE69715417T2
DE69715417T2 DE69715417T DE69715417T DE69715417T2 DE 69715417 T2 DE69715417 T2 DE 69715417T2 DE 69715417 T DE69715417 T DE 69715417T DE 69715417 T DE69715417 T DE 69715417T DE 69715417 T2 DE69715417 T2 DE 69715417T2
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Germany
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iii
oxazolidine
alkyl
ester
mmol
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DE69715417T
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C. Kelly
G. Wuts
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Pharmacia and Upjohn Co
Upjohn Co
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Description

    HTNTERGRUND DER ERFINDUNG 1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Ester von silyliertem Baccatin III, die bei einem Verfahren zur Herstellung von Taxol und Taxolanaloga verwendet werden können.
    • 2. Beschreibung des Standes der Technik
  • Taxol und Taxotere sind als zur Behandlung von Krebs verwendbar bekannt. Zahlreiche Dokumente offenbaren verschiedene Verfahren zur Herstellung von Taxol, Taxotere und Taxolanaloga, siehe beispielsweise "Taxol, Science and Applications", CRC Press, 1995, Hrsg. M. Suffness und Drug Fut., 21, 95 (1966).
  • Die internationale Veröffentlichung WO95/20582 offenbart Δ6,12-Taxol, wobei die Benzyleinheit am Seitenkettenstickstoff durch (CH&sub3;)&sub3;C-NH-CO- ersetzt wurde, siehe Beispiel 32. Außerdem wurden verschiedene Silylschutzgruppen an C-7 offenbart. Diese Taxolderivate wurden durch Koppeln eines Oxazolidins und einer entsprechend geschützten Baccatin-III- Einheit hergestellt. Das Oxazolidin, das gekoppelt wurde, war kein Arylsulfonyloxazolidin.
  • Die internationale Veröffentlichung WO93/06079 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen ähnlich den substituierten Amino-3-phenyl-(2R,3S)-isoserinaten (II) unter Verwendung eines β-Lactams und nicht aus einer Verbindung ähnlich den Alkyl-(2R,3S)-phenylisoserinaten (I). Keiner der "X&sub3;"-Substituenten der vorliegenden Erfindung wurde offenbart.
  • Die japanische Veröffentlichung 06 319 588 offenbart Verbindungen ähnlich den Nitrilen (CCIII) gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei X&sub3; gemäß der vorliegenden Erfindung Wasserstoff ist. In der vorliegenden Erfindung kann X&sub3; nicht Wasserstoff sein.
  • Die internationale Veröffentlichung WO94/29284 offenbart 2,2-Dimethyl-4-(4-iodphenyl)oxazolidine, bei denen am 3- Stickstoff herkömmliche Kohlenstoff/Sauerstoff/Wasserstoffsubstituenten gebunden sind. Die Oxazolidine gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen kein Halogen an der 4- Phenylgruppe und sie besitzen schwefelhaltige Substituenten am Oxazolidinstickstoff.
  • Das US-Patent 4 814 470 offenbart Taxolderivate, bei denen die Isoserinseitenkette von der den Endprodukten gemäß der vorliegenden Erfindung verschieden ist. Außerdem ist das zur Herstellung dieser Verbindungen verwendete Verfahren von dem der vorliegenden Erfindung verschieden.
  • Das US-Patent 4 857 653 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Taxol und 10-Desacetyltaxol. Das Verfahren des Standes der Technik erfordert Zink und Säure oder Fluorid zur Entfernung der C&sub7;-Schutzgruppe. Die C&sub7;-Silylschutzgruppe gemäß der vorliegenden Erfindung benötigen keine Entfernung von Zink und Säure. Außerdem wird die Isoserinseitenkette durch die Entfernung einer Schutzgruppe (BOC) gebildet, während in der vorliegenden Erfindung die Öffnung eines Oxazolidinrings die Isoserinseitenkette ergibt.
  • Das US-Patent 4 924 011 offenbart ein Verfahren zur Kopplung eines hydroxygeschützten (2R,3S)-3- Phenylisoserinderivats mit einem Baccatin III oder 10- Desacetylbaccatin III zur Bildung einer taxolähnlichen Verbindung. Die vorliegende Erfindung koppelt ein Oxazolidin, nicht ein hydroxygeschütztes (2R,3S)-3- Phenylisoserinderivat zur Bildung einer Taxolvorläuferverbindung.
  • Das US-Patent 4 924 012 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von Baccatin III und 10-Desacetyl- Baccatin III, das das Koppeln einer Isoserinsäure mit einem Baccatin-III-Derivat umfasst. Die vorliegende Erfindung verwendet keine nichtcyclische Isoserinsäure, sondern eine Oxazolidinsäure.
  • Das US-Patent 4 942 184 offenbart wasserlösliche Taxolderivate, die keine freie Hydroxylgruppe an der Isoserinseitenkette enthalten. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen eine freie Hydroxylgruppe an der Isoserinseitenkette.
  • Das US-Patent 4 960 790 offenbart Taxanverbindungen, bei denen entweder die Hydroxylgruppe an der Isoserinseitenkette oder an C&sub7; (mit einer Aminosäure) geschützt ist. Die vorliegende Erfindung verwendet keine Aminosäureschutzgruppen.
  • Das US-Patent 5 015 744 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Taxol unter Verwendung eines Oxazinons, das ein 6-gliedriger Ring ist. Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet einen 5-gliedrigen Oxazolidinring, der strukturmäßig vom Oxazinonring verschieden ist und sich mechanistisch anders als der Oxazinonring verhält.
  • Das US-Patent 5 227 400 offenbart furyl- und thienylsubstituierte Taxane, die aus β-Lactamen und nicht durch die Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden.
  • Das US-Patent 5 248 796 offenbart 10-Desacetoxy-taxane. Die Taxanprodukte gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen entweder eine Acetat- oder Hydroxyfunktion am C&sub1;&sub0; in der β- Konfiguration.
  • J. Org. Chem., 57, 4320-23 (1992) offenbart die Aminolyse von phenylsubstituiertem Epoxid-CO-O-C&sub2;H&sub5; mit ethanolischem Ammoniak in einem Parr-Reaktor bei 100º. Die Ammonolyse des Epoxids (CVI) verwendet wässriges Ammoniak und kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Die internationale Veröffentlichung WO95/20582 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von taxolähnlichen Verbindungen, das das Koppeln eines Oxazidins und einer Baccatin- III-artigen Einheit umfasst. Das Oxazolidin, das gekoppelt wird, enthält keinen Sulfonamidsubstituenten.
  • Chem. Int. Ed. Engl., 35,451-3 (1966) und Chemical & Engineering News, 6 (19. Februar 1996) offenbaren ein osmiumkatalysiertes Verfahren zur Addition von Amino- und Hydroxylgruppen an Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen derart, dass nur eines von zwei möglichen Enantiomeren gebildet wird. Dieses Verfahren kann zur Herstellung von β- Hydroxyaminogruppen mit speziellen Chiralitäten verwendet werden. Im Hinblick auf Taxol offenbart dieses Dokument die Reaktionsfolge von Methylcinnamat, das gemäß der offenbarten Chemie umgesetzt wird, zur Bildung eines Hydroxysulfonamids von Phenylisoserin, das φ-CH(NHR)-CH(OH)-CO-OCH&sub3; ist, wobei R CH&sub3;-φ-SO&sub2;- ist. Die Toluolsulfonamidgruppe wird dann entfernt, wobei enantiomerenreines (2R,3S)- Phenylisoserin gebildet wird, das dann mit φ-CO-Cl umgesetzt wird, wobei die für Taxol erforderliche Seitenkette mit > 99% Enantiomerenreinheit gebildet wird. Die beanspruchte Erfindung verwendet das Sulfonamid nicht als Zwischenprudukt zur Bildung der Taxolseitenkette, sondern zur Bildung eines (durch den Stand der Technik nicht hergestellten) Oxazolidins, das an den Baccatin-III-Teil von Taxol vor der Öffnung des Oxazolidins gebunden wird.
  • Die japanische Veröffentlichung JP 06 319 588 offenbart ein 3(S)- und 3(R)-3-(substituiertes)Amino-2-hydroxynitril, R(RNH)CH-CH(OH)-CN, wobei die Substitution an der Aminogruppe nicht Schwefel (-SO&sub2;-) wie in der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Die WO95/20582 offenbart ein Δ¹²-Taxol, wobei die 3'- Aminogruppe mit einer 4-Methylphenyl-SO&sub2;-Gruppe substituiert ist. Im Gegensatz zur 4-Methylphenylsulfonamidgruppe, die ein Teil des aktiven Endprodukts ist, sind die Sulfonamidgruppen gemäß der vorliegenden Erfindung Schutzgruppen und sie gehen vor der Bildung der endgültigen Taxol(X)- Verbindung verloren.
  • Oxazolidine sind Fachleuten bekannt und sie sind Endprodukte im Hinblick auf einige Verwendungszwecke und Zwischenprodukte im Hinblick auf andere.
  • Die WO94/29288 offenbart Phenylisoserinester von silyliertem Baccatin III.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Ein Oxazolidinester von silyliertem Baccatin III gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (VII), worin X&sub3; -SO&sub2;-X&sub3;&submin;&sub1; mit X&sub3;&submin;&sub1; gleich
  • (1) 4-Nitrophenyl,
  • (2) 2,4-Dinitrophenyl,
  • (3) 2-Benzothiazol,
  • (4) 9-Anthracenyl,
  • (5) 5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl bedeutet;
  • worin R&sub6; und R&sub7; folgendes bedeuten:
  • (1) R&sub6; ist -H:-H und R&sub7; ist α-H:β-OR&sub7;&submin;&sub1;, wobei R&sub7;&submin;&sub1; -Si(R&sub7;&submin;&sub2;)&sub3; mit R&sub7;&submin;&sub2; gleich C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder C&sub5;-C&sub7;- Cycloalkyl oder Gemischen derselben ist, und
  • (2) R&sub6; ist R&sub6;&sub1;:R&sub6;&sub2; und R&sub7; ist R&sub7;&sub1;:R&sub7;&sub2;, wobei einer der Reste R&sub6;&sub1; und R&sub6;&sub2; und einer der Reste R&sub7;&sub1; und R&sub7;&sub2; zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, bilden und der andere Rest von R&sub6;&sub1; und R&sub6;&sub2; -H ist und der andere Rest von R&sub7;&sub1; und R&sub7;&sub2; -H ist;
  • worin R&sub1;&sub0;
  • (1) α-H:β-O-CO-CH&sub3; und
  • (2) α-H:β-O-CO-O-CH&sub2;-CCl&sub3; bedeutet;
  • worin R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; folgendes bedeuten:
  • (1) R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; bilden zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, und R&sub1;&sub3; ist -H, oder
  • (2) R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; bilden zusammen eine zweite Binddung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, und R&sub1;&sub1; ist -H; und
  • worin X&sub2;
  • (1) -H,
  • (2) -φ, das optional substituiert ist mit 1 oder 2 Resten von
  • (α) -OX&sub2;&submin;&sub1; mit X&sub2;&submin;&sub1; gleich C&sub1;-C&sub3;-Alkyl,
  • (b) -F, -Cl, -Br oder -I bedeutet.
  • Ferner ist ein Phenylisoserinester von silyliertem Baccatin III gemäß der vorliegenden Erfindung eine Verbindung der Formel (VII), wobei R&sub6; H:H ist, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; zusammen eine zweite Bindung mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, bilden, R&sub1;&sub3; H ist, R&sub7; α-H:β-O-Si(CH&sub3;)&sub2;-CH(CH&sub3;)- CH(CH&sub3;)&sub2; ist und R&sub1;&sub0; α-H:β-O-CO-CH&sub3; oder α-H:β-O-CO-O-CH&sub2;- CCl&sub3; ist.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die erste Stufe des Verfahrens zur Herstellung von taxolartigen Verbindungen ist die Umwandlung von Alkyl-(2R,3S)- phenylisoserinaten (I) in die entsprechenden substituierten Amino-3-phenyl-(2R,3S)-isoserinate (II).
  • Die Alkyl-(2R,3S)-phenylisoserinate (I) sind Fachleuten bekannt oder können ohne weiteres aus bekannten Ketonen (CI) durch Fachleuten bekannte Verfahren hergestellt werden, siehe Reaktionsschema F. Die substituierten Amino-3-phenyl- (2R,3S)-isoserinate (II) können aus den Alkyl-(2R,3S)- phenylisoserinaten (I) oder aus den Phenylglycinverbindungen (CCI) hergestellt werden, siehe Reaktionsschema G.
  • Wenn die Alkyl-(2R,3S)-phenylisoserinate (I) eher hergestellt als von Handelslieferanten gekauft werden sollen, sind das Ausgangsmaterial die Ketone (CI), φ-CO-CHCl-CO-O-X&sub1;, die Fachleuten bekannt sind oder ohne weiteres aus bekannten Verbindungen durch einem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden können, siehe J. Org. Chem., 29, 2459 (1964). Das Verfahren zur Herstellung der Alkyl-(2R,3S)-phenylisoserinate (I) aus den Ketonen (CI) ist in Reaktionsschema F angegeben. X&sub1; ist
  • (1) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl
  • (2) C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl,
  • (3) -CH&sub2;-φ, wobei das -φ optional substituiert ist mit 1 oder 2 Resten von
  • (a) -O-X&sub1;&submin;&sub1;, wobei X&sub1;&submin;&sub1; C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist,
  • (b) -F, -Cl, -Br, -I; vorzugsweise ist X&sub1; C&sub1;, C&sub2; oder C&sub4;, beispielsweise -CH&sub2;-CH(CH&sub3;)&sub2;.
  • Das Keton (CI) wird in das entsprechende Halogenhydrin (CII) durch Reduktion, wie einschlägig bekannt ist, umgewandelt. Geeingnete Reduktionsmittel umfassen Natriumborhydrid und Zinkborhydrid, wobei Natriumborhydrid bevorzugt ist, da damit leichter gearbeitet werden kann. Die beiden Borhydride ergeben unterschiedliche Verhältnisse der syn/anti-Isomere. Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von einem Äquivalent Säure, vorzugsweise Essigsäure durchgeführt. Natriumborhydrid ergibt ein Verhältnis von etwa 4/1 syn/anti und Zinkborhydrid ergibt ein Verhältnis von etwa 9/1; das Verhältnis ist nicht von Bedeutung. Wegen der zwei enantiomeren Zentren wird ein racemisches Gemisch von vier Isomeren erzeugt.
  • Das Gemisch der vier Halogenhydrin(CII)isomere wird dann einer enzymatischen Trennung mit einer Lipase nach einschlägig bekannten Verfahren unterzogen. Vorzugsweise ist die Lipase MAP-10. Die Lipase MAP-10 ist wegen ihrer syn/anti-Selektivität sowie ihrer Enantioselektivität bevorzugt. Die vier isomeren Halogenhydrin(CII)ester ergeben, wenn sie der MAP-10-Lipase unterworfen wurden, die gewünschte β-Halogenhydrinsäure (CIV) und sie lassen den isomeren α-Halogenhydrinester (CIII) zusammen mit den anderen syn/anti-Halogenhydrin(CII)estern zurück. Nahezu jede Menge an Lipase ist wirksam, wobei die Reaktion umso schneller beendet ist, je mehr zugegeben wird. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 40º in Gegenwart eines Puffers eines pH-Wertes von etwa 6 bis etwa 9 durchgeführt. Eine einfache Säure/Baseextraktion ermöglicht die Trennung der gewünschten β- Halogenhydrinsäure (CIV) von den Estern (CII) und (CIII).
  • Die β-Halogenhydrinsäure (CIV) wird dann durch bekannte Mittel in den entsprechenden Ester, β-Halogenhydrinester (CV), vorzugsweise den Methylester durch die Verwendung von Methanol und Säure, vorzugsweise gasförmiger Chlorwasserstoffsäure umgewandelt.
  • Der β-Halogenhydrinester (CV) wird dann durch einschlägig bekannte Verfahren, beispielsweise eine schwache Base in polaren Lösemitteln, wie DMF, Acetonitril, Pyridin, wobei DMF bevorzugt ist, in das entsprechende Epoxid (CVI) umgewandelt. Die Epoxide (CVI) sind bekannt, siehe J. Org. Chem., 55, 1957 (1990). Geeignete Basen umfassen Natrium- und Kaliumcarbonat, Natrium- und Kaliumbicarbonat, wobei Kaliumcarbonat in DMF bevorzugt ist. Während der Bildung des Epoxids (CVI) wird das trans-Epoxid vorzugsweise zum cis-Isomer selektiv hydrolisiert. Auf diese Weise wird ein während des Ringschlusses vorhandener anti-β- Halogenhydrinester (CV) aus dem Reaktionsgemisch wegen dessen gegenüber dem cis-Epoxid (CVI) rascher Hydrolyse entfernt.
  • Das Epoxid (CVI) wird dann in das entsprechende Amid (CVII) umgewandelt. Das Verfahren der Öffnung eines Epoxids mit einem Azidion ist Fachleuten bekannt. Obwohl diese Reaktion gut verläuft, ist sie für den großtechnischen Maßstab nicht geeignet, da das intermediäre Azidoderivat sehr explosiv ist. Auch ist das Verfahren der Öffnung eines Epoxids mit Ammoniak bekannt, siehe J. Org. Chem., 57,4320-23 (1992), das die Aminolyse eines phenylsubstituierten Epoxid-CO-O-C&sub2;H&sub5; mit ethanolischem Ammoniak in einem Parr- Reaktor bei 100º offenbart. Die Ammonolyse gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wässriges Ammoniak und kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Wenn das Amid (CVII) aus Methanol kristallisiert werden soll, löst sich das racemische Material nicht, während das optisch reine Material gelöst und umkristallisiert wird.
  • Das Amid (CVII) wird in das entsprechende Alkyl-(2R,3S)- phenylisoserinat (I) durch Erhitzen einer Isobutylalkoholaufschlämmung des Amids auf etwa 100º nach Sättigen mit Chlorwasserstoffgas umgewandelt, siehe Angew. Chem. Int. Ed., 33, 2076 (1994). Die Neutralisation des Estersalzes ergibt das Alkyl-(2R,3S)-phenylisoserinat (I). Dieses enantiomerenreine Alkyl-(2R,3S)-phenylisoserinat (I) ist das Ausgangsmaterial für die Taxolseitenkette im Verfahren gemäß der Erfindung.
  • Reaktionsschema G offenbart das Verfahren zur Umwandlung der bekannten Phenylglycinverbindungen (CCI) in die entsprechenden substituierten Amino-3-phenyl-(2R,3S)- isoserinate (II). Die Phenylglycinverbindungen (CCI) werden zunächst mit dem entsprechenden Alkylierungsmittel (X&sub3;-Halogen) durch einschlägig bekannte Mittel zur Herstellung des entsprechenden aminosubstituierten Phenylglycins (CCII) umgesetzt. Vorzugsweise ist das Halogen Chlor. Für die aminosubstituierten Phenylglycinverbindungen (CCII) umfasst X&sub3;:
  • (A) -SO&sub2;-X&sub3;&submin;&sub1; mit X&sub3;&submin;&sub1; gleich: (1) 4-Nitrophenyl, (2) 2,4- Dinitrophenyl, (3) 2-Benzothiazol, (4) 9-Anthracenyl, (5) 5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl,
  • (B) -CO-X&sub3;&submin;&sub2; mit X&sub3;&submin;&sub2; gleich: (1) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, (2) C&sub1;-C&sub8;- Alkenyl mit einer Doppelbindung, (3) -φ, das optional substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von: (a) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, (b) C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy, (c) -F, -Cl, -Br, -I; (d) C&sub1;-C&sub3;-Alkylthio, (e) -CF&sub3;, (f) C&sub2;-C&sub6;-Dialkylamino, (g) -OH, (h) -NO&sub2;, (4) 2- oder 3-Furyl, (5) 2-oder 3-Thienyl, (6) -C(CH&sub3;)=CHCH&sub3;,
  • (C) -CO-O-X&sub3;&submin;&sub3; mit X&sub3;&submin;&sub3; gleich: (1) C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, (2) -CH&sub2;-φ, (3) -4-Tetrahydropyranyl,
  • (D) -CO-NH-X&sub3;&submin;&sub4; mit X&sub3;&submin;&sub4; gleich: (1) C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, (2) -φ, das optional substituiert ist mit 1 bis 3 Resten: (a) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, (b) C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy, (c) -F, -Cl, -Br, -I, (d) C&sub1;-C&sub3;-Alkylthio, (e) -CF&sub3;, (f) C&sub2;-C&sub6;-Dialkylamino und (g) -NO&sub2;. Zweckmäßigerweise ist X&sub3; gleich -SO&sub2;-X&sub3;&submin;&sub1; oder -CO-X&sub3;&submin;&sub2;; vorzugsweise ist X&sub3; gleich -SO&sub2;-X&sub3;&submin;&sub1;.
  • Das aminosubstituierte Phenylglycin (CCII) wird dann in das entsprechende Nitril (CCIII) durch Auflösen des aminosubstituierten Phenylglycins (CCII) in einem inerten Lösemittel (vorzugsweise THF) unter einer inerten Atmosphäre (Stickstoff) gelöst und auf etwa -78º gekühlt. Dieses Gemisch wird dann mit einem Reduktionsmittel, wie Diisobutylaluminiumhydrid, kontaktiert. Das Reaktionsgemisch kann auf etwa -60 bis etwa -70º erwärmt werden. Cyanid, vorzugsweise als Kaliumcyanid, wird dann zugegeben und anschließend wird ein Alkohol, vorzugsweise Methanol, und eine schwache Säure, vorzugsweise Essigsäure, zugegeben. Wenn das Nitril (CCIII) gebildet wird, ist es nicht diastereomerenrein. Der Aminosubstituent an der 3'-Position ist (S), jedoch der Hydroxylsubstituent an der 2'-Position ist sowohl (S) als auch (R). Daher wird ein Gemisch von (3S,2S) und (3S,2R) erzeugt. Obwohl es wichtig ist, dass die Bindung zwischen dem Oxazolidinteil und dem Baccatin-III-Teil des Oxazolidin-sillyliertes-Baccatin III (VII) die richtige (2'R)-Konfiguration aufweist, ist dies kein Problem, da unabhängig davon, ob das 7-silylierte, 10-acylierte Baccatin III (VI) mit einer (3S,2S)- und (3S,2R)-Oxazolidinsäure (IV) gekoppelt wird, das entstandene Produkt des Oxazolidin-silyliertes-Baccatin-III (VII) die richtige Stereochemie an der 2'-Position aufweist. Daher ist es nicht nur nicht nötig oder günstig, die (3S,2S)- und (3S,2R)-Nitrile (CCIII) zu trennen, sondern kontraproduktiv. Das Gemisch wird durch die gesamte Reaktionsfolge als Gemisch weitergetragen und als solches auf dem ganzen Weg bis zur Reaktion der (3S,2S)- und (3S,2R)-Oxazolidinsäure (IV) mit dem 7- silylierten, 10-acylierten Baccatin III (VI) umgesetzt, wobei nur das gewünschte (3S,2R)-Oxazolidin-silylierte- Baccatin-III (VII) erhalten wird. Deshalb sollen, wenn einer der Ausdrücke substituiertes Amino-3-phenyl-(2R,3S)- isoserinat (II), Oxazolidinester (III) und/oder Oxazolidinsäure (IV) in diesem Patent verwendet werden, die enantiomerenreine Form, wenn sie durch das Verfahren von Reaktionsschema F hergestellt wurde, und die diastereomerenunreine Form, wenn sie durch das Verfahren von Reaktionsschema G hergestellt wurde, bedeuten. Ungeachtet der Diastereomerenreinheit (und des Verfahrens, durch das sie hergestellt wurden) sind sie alle bei der Herstellung des Oxazolidin-silyliertes-Baccatin-III (VII) verwendbar.
  • Das Nitril (CCIII) wird dann in das entsprechende Imin (CCIV) und anschließend das entsprechende substituierte Amino-3-phenyl-(2R,3S)/(2S,3S)-isoserinat (II) alles in einem Topf umgewandelt. Das Nitril (CCIII) wird in einem geeigneten Lösemittel, wie Methanol, Ethanol und dgl., gelöst und mit einer Säure versetzt. Die Natur der Säure ist unkritisch, wobei eine starke Säure bevorzugt ist. Wenn Methanol das Lösemittel ist, ist das gebildete substituierte Amino-3-phenyl-(2R,3S)-isoserinat (II) der Methylester. In ähnlicher Weise ist, wenn Ethanol das Lösemittel ist, das gebildete substituierte Amino-3-phenyl-(2R,3S)- isoserinat (II) der Ethylester.
  • Wegen der Stereochemie an den zwei enantiomeren Zentren in der Seitenkette der Taxol-(X)-Produkte ist es notwendig, dass das Alkyl-phenylisoserinat-(I)-Ausgangsmaterial die (3S)-Konfiguration aufweist. Es ist auch von Bedeutung, dass das Alkyl-(2R,3S)-phenylisoserinat (I) ein Ester, -CO-OX&sub1; ist. Jedoch ist der speziell verwendete Ester (die spezielle -X&sub1;-Gruppe) nicht von Bedeutung. Vorzugsweise ist X&sub1; Methyl, Ethyl oder Isobutyl.
  • Das Ausgangsmaterial des Alkyl-(2R,3S)-phenylisoserinat (I) wird in das entsprechende substituierte Amino-3-phenyl- (2R,3S)-isoserinat (II) durch eines von zwei grundlegenden Verfahren umgewandelt. Das erste Verfahren umfasst das Auflösen des Alkyl-(2R,3S)-phenylisoserinats (I) in einem basischen Aminlösemittel, wie Pyridin, oder einem basischen Aminlösemittel und einem inerten Lösemittel, wie Methylenchlorid. Vorzugsweise ist das basische Aminlösemittel Pyridin und das inerte Lösemittel Methylenchlorid. Danach wird das entsprechende Arylsulfonylhalogenid (X&sub3;-Halogenid) zugegeben. X&sub3; umfasst -SO&sub2;-X&sub3;&submin;&sub1; mit X&sub3;&submin;&sub1; gleich: (1) 4- Nitrophenyl, (2) 2,4-Dinitrophenyl, (3) 2-Benzothiazol, (4) 9-Anthracenyl und (5) 5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl. Für das Amino-3-phenyl-(2R,3S)-isoserinat (II), den Oxazolidinester (III), die Oxazolidinsäure (IV) und das Oxazolidin- silylierte-Baccatin-III (VII) ist X&sub3; vorzugsweise 4- Nitrophenyl und 2,4-Dinitrophenyl. Vorzugsweise ist X&sub3; auch 2-Benzothiazol, 9-Anthracenyl und 5-Methyl-1,3,4- thiadiazolyl. Vorzugsweise ist Halogenid -Cl. Da nur primäre Amine beteiligt sind, ist die Reaktionstemperatur unkritisch; sie beträgt üblicherweise etwa 0º bis etwa 25º.
  • Die auf diese Weise hergestellten substituierten Amino-3- phenyl-(2R,3S)-isoserinate (II) können entweder durch Ausfällen mit Wasser oder Extraktion mit einem geeigneten Lösemittel isoliert werden.
  • Das andere Verfahren zur Umwandlung der Alkyl-(2R,3S)- phenylisoserinate (I) in das entsprechende substituierte Amino-3-phenyl-(2R,3S)-isoserinat (II) erfolgt unter Verwendung der Schotten-Baumann-Reaktion. Gemäß diesem Verfahren wird das Alkyl-(2R,3S)-phenylisoserinat (I) in Wasser oder Wasser, das ein Co-Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, enthält, gelöst oder aufgeschlämmt, mit einer schwachen Base, wie Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat, behandelt und anschließend mit dem Arylsulfonylhalogenid versetzt. Wenn die Reaktion beendet ist, können die substituierten Amino-3-phenyl-(2R,3S)-isoserinate (II) durch einem Fachmann bekannte Mittel, vorzugsweise durch direkte Filtration oder Isolierung mit einem geeigneten Lösemittel isoliert werden.
  • Die substituierten Amino-3-phenyl-(2R,3S)-isoserinate (II) werden in die entsprechenden Oxazolidinester (III) durch Kontaktieren der entsprechenden substituierten Amino-3- phenyl-(2R,3S)-isoserinate (II) in einem Lösemittel mit der Fähigkeit zur Bildung eines Wasserazeotrops mit einem aromatischen Aldehyd und einer Säure umgewandelt. Einem Fachmann ist bekannt, dass die azeotropische Entfernung von Wasser unter Rückflusskühlung zur Bildung der Oxazolidinester (III) führt. Geeignete Lösemittel mit der Fähigkeit zur Bildung eines Wasserazeotrops umfassen Toluol, Heptan, Benzol und Gemische derselben; bevorzugt ist Toluol. Geeignete aromatische Aldehyde umfassen Benzaldehyd, Anisaldehyd, Dimethoxybenzaldehyd, wobei Benzaldehyd bevorzugt ist. Verwendbare Säuren umfassen p-Toluolsulfonsäure, Pyridiniumtoluolsulfonat, Pyridiniumhydrochlorid. Die Stereochemie des gebildeten Produkts hängt vom pKa-Wert der verwendeten Säure ab. Schwache Säuren, wie Pyriniumhydrochlorid, ergeben das kinetische Produkt und starke Säuren, wie p- Toluolsulfonsäure, ergeben das thermodynamische Produkt. Die kinetischen und thermodynamischen Produkte werden durch die Natur des "X&sub3;"-Substituenten gesteuert. Es ist unkritisch, ob der gebildete Oxazolidinester (III) die (2R)- oder die (2S)-Verbindung ist, da beide das gleiche Produkt ergeben, wenn der Oxazolidinring geöffnet wird. Der Unterschied zwischen den beiden beeinflusst die Geschwindigkeit der Spaltungsreaktion während des Entschützens. Die Verwendung eines Aryldimethylacetals und einer Säure mit destillativer Entfernung von Methanol ergibt auch die Oxazolidinester (III), siehe beispielsweise Tetrahedron Lett., 35, 2349 (1994).
  • Die Umwandlung der Oxazolidinester (III) in die entsprechenden Oxazolidinsäuren (IV) ist Fachleuten wohlbekannt. Die Oxazolidinester (III) werden in einem wässrigen alkoholischen Lösemittel mit einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriuhydroxid, unter Bildung des Salzes umgesetzt. Das Ansäuern und Isolieren mit einem geeigneten Lösemittel ergibt die Säure. Da die Salze in die Säure umgewandelt werden, werden die Salze der Oxazolidinsäuren (IV) als äquivalent zu den Oxazolidinsäuren (IV) für die Zwecke der vorliegenden Erfindung betrachtet. Die Natur des speziellen Salzes ist ohne Bedeutung und tatsächlich sind alle Basen/Salze bei der Herstellung der gewünschten Oxazolidinsäuren (IV) verwendbar.
  • Das 10-Desacetylbaccatin III (V), das auch als 10DAB bekannt ist, wird in das entsprechende 7-silylierte, 10- acylierte Baccatin III (VI) durch einem Fachmann bekannte Mittel umgewandelt, bevor es an die Phenylisoserinatseitenkette gebunden wird. Der Grund hierfür liegt darin, dass eine freie Hydroxylgruppe am C&sub7; in Taxol und Taxotere zwar gewünscht ist, jedoch die reaktivste der Hydroxylgruppen ist und daher vor einer Kopplung an C&sub1;&sub3; geschützt werden muss. Die Acetatgruppe am C&sub1;&sub0; ist Teil des Endproduktes in Taxol und 13-(N-(tert.-Butylaminocarbonyl)-β- phenylisoserinyl)-7-desoxy-Δ6,12-isobaccatin III. Für Taxotere wird eine entfernbare Schutzgruppe (-O-CO-O-CH&sub2;-CCl&sub3; oder -CO-CH&sub3;) am C&sub1;&sub0; verwendet, da das Endprodukt eine freie Hydroxylgruppe am C&sub1;&sub0; erfordert. Wenn die entfernbare Schutzgruppe Acetat ist, wird sie wie in Tetrahedron Lett. 35, 7893 (1944) angegeben, entfernt. Im Hinblick auf 10DAB (V) variieren die Substituenten am C&sub6;, C&sub7;, C&sub1;&sub0;, C&sub1;&sub1;, C&sub1;&sub2; und C&sub1;&sub3; in Abhängigkeit von dem speziell gewünschten Produkt von Taxol (X).
  • Im Hinblick auf C&sub6; und C&sub7; gilt für R&sub6; und R&sub7;:
  • (1) R&sub6; ist -H:-H und R&sub7; ist α-H:β-OR&sub7;&submin;&sub1;, wobei R&sub7;&submin;&sub1; -Si(R&sub7;&submin;&sub2;)&sub3; mit R&sub7;&submin;&sub2; gleich C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder C&sub5;-C&sub7;- Cycloalkyl oder Gemischen derselben ist, und
  • (2) R&sub6; ist R&sub6;&sub1;:R&sub6;&sub2; und R&sub7; ist R&sub7;&sub1;:R&sub7;&sub2;, wobei einer der Reste R&sub6;&sub1; und R&sub6;&sub2; und einer der Reste R&sub7;&sub1; und R&sub7;&sub2; zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, bilden und der andere Rest von R&sub6;&sub1; und R&sub6;&sub2; -H ist und der andere Rest von R&sub7;&sub1; und R&sub7;&sub2; -H ist.
  • R&sub1;&sub0; ist:
  • (1) α-H:β-O-CO-CH&sub3; und
  • (2) α-H:β-O-CO-O-CH&sub2;-CCl&sub3;.
  • R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; sind:
  • (1) R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; bilden zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, und R&sub1;&sub3; ist -H,
  • (2) R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; bilden zusammen eine zweite Binddung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, und R&sub1;&sub1; ist -H.
  • Diese variablen Substituenten ergeben und umfassen den Baccatin-III-Teil von drei bedeutenden Verbindungen des Taxoltyps. Zweckmäßigerweise ist R&sub7;&submin;&sub1; ausgewählt aus der Gruppe von -Si[C&sub1;-Alkyl]&sub2;[-CH(CH&sub3;)-CH(CH&sub3;)&sub2;], -Si[C&sub1;Alkyl]&sub2;[Cyclohexyl], -Si[C&sub1;-Alkyl]&sub2;[Cycloheptyl] und -Si[C&sub1;-Alkyl]&sub2;[-C&sub4;-Alkyl]; vorzugsweise ist R&sub7;&submin;&sub1; -Si[C&sub1;-Alkyl]&sub2;[-CH(CH&sub3;)-CH(CH&sub3;)&sub2;].
  • Zur Herstellung von Taxol (X) ist es notwendig, dass in dem 7-silylierten, 10-acylierten Baccatin III(VI) R&sub6; -H:-H ist und R&sub7; α-H:β-O-R&sub7;&submin;&sub1; mit R&sub7;&submin;&sub1; gleich -Si(R&sub7;&submin;&sub2;)&sub3;, wobei R&sub7;&submin;&sub2; C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl oder Gemische derselben ist, ist; dass R&sub1;&sub0; α-H:β-O-CO-CH&sub3; ist, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, bilden und R&sub1;&sub3;-H ist.
  • Zur Herstellung von Taxotere ist es notwendig, dass in dem 7-silylierten, 10-acylierten Baccatin III (VI) R&sub6; -H:-H ist und R&sub7; α-H:β-OR&sub7;&submin;&sub1; mit R&sub7;&submin;&sub1; gleich -Si(R&sub7;&submin;&sub2;)&sub3;, wobei R&sub7;&submin;&sub2; C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl oder Gemische derselben ist, ist; dass R&sub1;&sub0; α-H:β-O-CO-CH&sub2;-CCl&sub3; oder -CO-CH&sub3; ist, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, bilden und R&sub1;&sub3; -H ist.
  • Zur Bildung von 13-N-(tert.-Butylaminocarbonyl)-β- phenylisoserinyl)-7-desoxy-Δ6,12-isobaccatin III ist es notwendig, dass in dem 7-silylierten, 10-acylierten Baccatin III (VI) R&sub6; R&sub6;&sub1;:R&sub6;&sub2; ist und R&sub7; R&sub7;&sub1;:R&sub7;&sub2; ist, wobei einer der Reste von R&sub6;&sub1; und R&sub6;&sub2; und einer Reste von R&sub7;&sub1; und R&sub7;&sub2; zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, bilden und der andere Rest von R&sub6;&sub1; und R&sub6;&sub2; -H ist und der andere Rest von R&sub7;&sub1; und R&sub7;&sub2; -H ist, dass R&sub1;&sub0; α-H:β-O-CO-CH&sub3; ist, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, bilden und R&sub1;&sub1; -H ist. Die Silylierung und Veresterung von Alkoholen ist einschlägig bekannt und genau in "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Green und P. G. M. Wuts, Wiley, 1991 beschrieben. Insbesondere offenbarten zahlreiche Dokumente das Schützen (die Silylierung) und die Acylierung der C&sub7;- und/oder C&sub1;&sub0;-Positionen von 10DAB, siehe beispielsweise J. Am. Chem. Soc., 110, 5917 (1988).
  • Die Kopplung (Veresterung) der Oxazolidinsäuren (IV) mit dem 7-silylierten, 10-acylierten Baccatin III (VI) zur Bildung des entsprechenden Oxazolidin-silyliertes Baccatin-III (VII) kann durch eine Zahl von einschlägig bekannten Verfahren durchgeführt werden. Das bevorzugte Verfahren ist die Verwendung eines Kopplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), in einem inerten Lösemittel, wie Toluol, mit einer katalytischen Menge von Dimethylaminopyridin, siehe beispielsweise Tetrahedron Lett., 35, 2349 (1994).
  • Das Entschützen des Oxazolidin-silyliertes-Baccatin-III (VII) zur Herstellung des entsprechenden Phenylisoserinesters von silyliertem Baccatin III (VIII) wird durch einschlägig bekannte Mittel durchgeführt. Es ist bekannt, dass 4-Nitrosulfonamide und acylierte Anthracensulfonamide unter Verwendung von Thiolat gespalten werden können, siehe Tetrahedron Lett., 36, 6373 (1995) bzw. Science, 269, 202 (1995). Thiolat ist auch für die Benzthiazolsulfonamide und die alkylsubstituierten Anthracensulfonamide verwendbar. Die Entschützungsreaktion wird durch Umsetzen des Sulfonamids, des Oxazolidin-silyliertes-Baccatin-III (VII), in einem aprotischen dipolaren Lösemittel, wie DMF, oder in Kombination mit einem anderen Lösemittel, wie THF, mit einem aus einem Thiol und einer Base erzeugten Thiolat durchgeführt. Geeignete Basen zur Erzeugung des Thiolats umfassen Hünigs-Base und Kalium-tert.-butoxid. Wenn die Reaktion beendet ist, wird das Reaktionsgemisch mit Säure behandelt, um den Aldehyd von Aminoalkohol zu entfernen, bevor die Isolierung mit einem geeigneten Lösemittel erfolgt. Der Aldehyd kann auch durch Abfangen mit Natriumbisulfit entfernt werden.
  • Der Phenylisoserinester von silyliertem Baccatin III (VIII) wird dann N-acyliert, um das entsprechende N-substituierte Isoserin-silyliertes-Baccatin-III (IX) nach einschlägig bekannten Verfahren herzustellen, siehe beispielsweise "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Green und P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, wo viele Verfahren zur Durchführung dieser Umwandlung offenbart sind. Insbesondere im Hinblick auf die Acylierung von C&sub1;&sub0; von Verbindungen des Taxoltyps siehe Tetrahedron Lett., 36, 1985 (1995). Zweckmäßigerweise ist RN (1) φ-CO-, (2) (CH&sub3;)&sub3;C-NH-CO und (3) (CH&sub3;)&sub3;C-O-CO-; vorzugsweise ist RN (1) φ-CO-. Die Acylierung des Phenylisoserinesters von silyliertem Baccatin III (VIII) zur Bildung des entsprechenden N-substituierten Isoserin-silyliertes-Baccatin-III (IX) kann vor oder nach der Entfernung der Silylschutzgruppe am C&sub7; durchgeführt werden.
  • Das N-substituierte Isoserin-silyliertes-Baccatin-III (IX) wird dann nach einschlägig bekannten Verfahren, siehe beispielsweise "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Green und P. G. M. Wuts, Wiley, 1991 unter Bildung des entsprechenden Taxols (X) desilyliert. Siehe insbesondere im Hinblick auf Verbindungen des Taxoltyps J. Am. Chem. Soc., 110, 5917 (1988). Für Taxotere wird nach der Entfernung der Silylgruppe am C&sub7; die Schutzgruppe -CO-O-CH&sub2;-CCl&sub3; am C&sub1;&sub0; durch Zink in Essigsäure entfernt, wobei die freie Hydroxylgruppe gebildet wird, die in Taxotere erforderlich ist.
  • Für die wichtigen Taxolverbindungen Taxol, Taxotere und 13- (N-(tert.-Butylaminocarbonyl)-β-phenylisoserinyl)-7- desoxy-Δ6,12-isobaccatin III ist die Substitution der Seitenkette und am Baccatin-III-Ringsystem die folgende: für (1) Taxol ist RN φ-CO- und R&sub6; -H:-H, R&sub7; α-H:β-OH, R&sub1;&sub0; α-H:β-O-CO-CH&sub3; und R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; bilden zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, und R&sub1;&sub3; ist -H; für (2) Taxotere gilt: RN ist (CH&sub3;)&sub3;C-O-CO und R&sub6; ist -H:-H, R&sub7; ist α-H:β-OH, R&sub1;&sub0; ist α-H:β-OH und R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; bilden zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, und R&sub1;&sub3; ist -H; und für (3) 13-(N-(tert.- Butylaminocarbonyl)-β-phenylisoserinyl)-7-desoxy-desoxy-Δ6,12- isobaccatin III gilt, RN ist (CH&sub3;)&sub3;C-NH-CO und R&sub6; ist R&sub6;&sub1;:R&sub6;&sub2; und R&sub7; ist R&sub7;&sub1;:R&sub7;&sub2;, wobei einer der Reste R&sub6;&sub1; und R&sub6;&sub2; und einer der Reste R&sub7;&sub1; und R&sub7;&sub2; zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, bilden und der andere Rest von R&sub6;&sub1; und R&sub6;&sub2; -H ist und der andere Rest von R&sub7;&sub1; und R&sub7;&sub2; -H ist, R&sub1;&sub0; ist α-H:β-O-CO-CH&sub3; und R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; bilden zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, und R&sub1;&sub1; ist -H.
  • Während Verfahrensstufen zum Schützen/Entschützen vor/nach anderen Verfahrensstufen durchgeführt werden, ist für Taxol, Taxotere und 13-(N-(tert.-Butylaminocarbonyl)-β- phenylisoserinyl)-7-desoxy-Δ6,12-isobaccatin III die folgende Reihenfolge der Verfahrensstufen bevorzugt. Für Taxol ist es, wenn der Phenylisoserinester von silyliertem Baccatin III (VIII) acyliert wird, um das N-substituierte Isoserin-silyliertes-Baccatin-III (IX) herzustellen, günstig, wenn RN φ-CO- ist; R&sub6; -H:-H ist; R&sub7; α-H:β-OR&sub7;&submin;&sub1; mit R&sub7;&submin;&sub2; gleich -Si(R&sub7;&submin;&sub2;)&sub3;, wobei R&sub7;&submin;&sub2; C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl oder Gemische derselben ist, ist; R&sub1;&sub0; α-H:β-O-CO-CH&sub3; ist; R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; zusammen eine zweite Bindung zwiachen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, bilden und R&sub1;&sub3; -H ist. Vorzugsweise ist R&sub7;&submin;&sub1; Siamyldimethylsilyl (SDMS). Wenn das N-substituierte Isoserin-silyliertes-Baccatin-III (IX) in das Taxol (X) umgewandelt ist, wird die Silylschutzgruppe am C&sub7; durch einem Fachmann bekannte Verfahren entfernt, was zur Bildung von Taxol (X) selbst führt.
  • Für Taxotere ist es, wenn der Phenylisoserinester von silyliertem Baccatin III (VIII) acyliert wird, um das N- substituierte Isoserin-silyliertes-Baccatin-III (IX) herzustellen, günstig, wenn RN (CH&sub3;)&sub3;C-O-CO- ist; R&sub6; -H:-H ist; R&sub7; α-H:β-OR&sub7;&submin;&sub1; mit R&sub7;&sub1; gleich -Si(R&sub7;&submin;&sub2;)&sub3;, wobei R&sub7;&submin;&sub2; C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder C&sub5;-C&sub7;-Cycloalkyl oder Gemische derselben ist, ist, R&sub1;&sub0; α-H:β-O-CO-O-CH&sub2;-CCl&sub3; ist; R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, bilden und R&sub1;&sub3; -H ist. Vorzugsweise ist R&sub7;&submin;&sub1; Siamyldimethylsilyl (SDMS). Wenn das N-substituierte Isoserinsilyliertes-Baccatin-III (IX) in das gattungsmäßig Taxol (X), jedoch speziell Taxotere, umgewandelt wird, werden die Silylschutzgruppe am C&sub7; und die Schutzgruppe am C&sub1;&sub0; durch einem Fachmann bekannte Verfahren entfernt, was zur Bildung von Taxotere (X) selbst führt. Die Silylgruppe am C&sub7; und danach die Schutzgruppe am C&sub1;&sub0; werden unter Verwendung von Zink in Essigsäure entfernt, wobei die in Taxotere erforderliche freie Hydroxylgruppe am C&sub1;&sub0; gebildet wird.
  • Für 13-(N-(tert.-Butylaminocarbonyl)-β-phenylisoserinyl)- 7-desoxy-Δ6,12-isobaccatin III ist es günstig, dass sowohl die Δ&sup6; als auch die Δ¹²-Doppelbindung frühzeitig in der Synthese vorhanden ist, vorzugsweise in der Stufe des Schützens von 10-Desacetylbaccatin III (v) zum entsprechenden 7- silylierten, 10-acylierten Baccatin III (VI). Daher ist es, wenn der Phenylisoserinester von silyliertem Baccatin III (VIII) zur Bildung des N-substituierten Isoserin- silyliertes-Baccatin-III (IX) acyliert wird, günstig, wenn RN (CH&sub3;)&sub3;C-NH-CO- ist; R&sub6; R&sub6;&sub1;:R&sub6;&sub2; ist und R&sub7; R&sub7;&sub1;:R&sub7;&sub2; ist, wobei einer der Reste von R&sub6;&sub1; und R&sub6;&sub2; und einer der Reste R&sub7;&sub1; und R&sub7;&sub2; zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, bilden und der andere Rest von R&sub6;&sub1; und R&sub6;&sub2; -H ist und der andere Rest von R&sub7;&sub1; und R&sub7;&sub2; -H ist; R&sub1;&sub0; α-H:β-O-CO-CH&sub3; ist; R&sub1;&sub1; -H ist; R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, bilden. Im Hinblick auf 13-(N-(tert.- Butylaminocarbonyl)-β-phenylisoserinyl)-7-desoxy-Δ6,12- isobaccatin III (X) wird, wenn das N-substituierte Isoserin-silyliertes-Baccatin-III (X) hergestellt wird, das Endprodukt ebenfalls hergestellt, da die Notwendigkeit eines Entschützens nicht besteht.
  • Ein alternativer Weg zur Herstellung des Oxazolidinesters (III) aus dem Alkyl-(2R,3S)-phenylisoserinat (I) ist die Verwendung von Formaldehyd oder einem Aldehyd, der ausreichend elektronenziehende Gruppen aufweisen muss, wie Trichloracetaldehyd, und einem Lösemittel, wie THF. Der übliche Weg der Umwandlung von Aminoalkoholen, wie dem Alkyl- (2R,3S)-phenylisoserinat (I) in Oxazolidine, wie den Oxazolidinester (III), ist die Verwendung eines Aldehyds mit starken elektronenziehenden Gruppen. Normalerweise wird, wenn Aldehyde, wie Benzaldehyd, verwendet werden, die keine ausreichend elektronenziehenden Gruppen aufweisen, das Produkt der O-Sulfonylierung erhalten, da ein Imin statt einem Oxazolidin gebildet wird.
  • Sowohl Taxol als auch Taxotere wurden durch die US-Federal Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von Menschen mit Krebs zugelassen. Andere Analoga, wie 13-(N- (tert.-Butylaminocarbonyl)-β-phenylisoserinyl)-7-desoxy- Δ6,12-isobaccatin III sind bei der Behandlung von Krebs verwendbar, siehe die internationale Veröffentlichung WO95/20582.
    • Definitionen und Übereinkünfte
  • Die folgenden Definitionen und Erläuterungen gelten für die durchgängig durch dieses ganze Dokument einschließlich sowohl der Beschreibung als auch der Ansprüche verwendeten Ausdrücke.
    • I. Übereinkünfte für Formeln und Definitionen von Variablen
  • Die chemischen Formeln verschiedener Verbindungen oder Molekülfragmente in der Beschreibung und den Ansprüchen können variable Substituenten zusätzlich zu ausdrücklich definierten Strukturmerkmalen enthalten. Diese variablen Substituenten werden durch einen Buchstaben oder einen Buchstaben mit einem anschließenden Zahlenindex, beispielsweise "Z&sub1;" oder "Ri", wobei "i" eine ganze Zahl ist, angegeben. Diese variablen Substituenten sind entweder einwertig oder zweiwertig, d. h. sie stehen für eine Gruppe, die über eine oder zwei chemische Bindungen an der Formel hängt. Beispielsweise steht eine Gruppe Z&sub1; für eine zweiwertige Variable, wenn sie an der Formel CH&sub3;-C(=Z&sub1;)H hängt. Die Gruppen Ri und Rj stehen für einwertige variable Substituenten, wenn sie an der Formel CH&sub3;-CH&sub2;-C(Ri)(Rj)-H hängen. Wenn chemische Formeln in linearer Form, wie oben, gezeichnet sind, sind in Klammern enthaltene variable Substituenten an das unmittelbar links des in Klammern eingeschlossenen variablen Substituenten stehende Atom gebunden. Wenn zwei oder mehr aufeinanderfolgende variable Substituenten in Klammern eingeschlossen sind, ist jeder der aufeinanderfolgenden variablen Substituenten an das links unmittelbar vorher stehende Atom, das nicht in Klammern eingeschlossen ist, gebunden. Deshalb sind in der obigen Formel sowohl Ri als auch an Rj an das vorhergehende Kohlenstoffatom gebunden. Außerdem werden bei einem Molekül mit einem etablierten System der Kohlenstoffatomnummerierung, wie Steroiden, diese Kohlenstoffatome mit Ci, wobei "i" die der Kohlenstoffatomnummer entsprechende ganze Zahl ist, bezeichnet. Beispielsweise bezeichnet C&sub6; die Position 6 oder die Kohlenstoffatomnummer in dem Steroidkern gemäß der traditionellen Bezeichnung durch Fachleute auf dem Gebiet der Steroidchemie. In ähnlicher Weise bedeutet der Ausdruck "R&sub6;" einen variablen Substituenten (entweder einwertig oder zweiwertig) an der C&sub6;-Position.
  • In linearer Form gezeichnete chemische Formeln oder Teile derselben bedeuten Atome in einer linearen Kette. Das Symbol "-" bedeutet im allgemeinen eine Bindung zwischen zwei Atomen in der Kette. Daher bedeutet CH&sub3;-O-CH&sub2;-CH(Ri)-CH&sub3; eine 2-substituierte 1-Methoxypropanverbindung. In ähnlicher Weise bedeutet das Symbol "=" eine Doppelbindung, z. B. CH&sub2;=C(Ri)-O-CH&sub3; und das Symbol " " eine Dreifachbindung, z. B. HC C-CH(Ri)-CH&sub2;-CH&sub3;. Carbonylgruppen werden auf eine von zwei Arten dargestellt: -CO- oder -C(=O)-, wobei die erstere der Einfachheit wegen bevorzugt ist.
  • Chemische Formeln von cyclischen (Ring)Verbindungen oder Molekülfragmenten können linear dargestellt werden. Daher kann die Verbindung 4-Chlor-2-methylpyridin linear durch N*=C(CH&sub3;)-CH=CCl-CH=C*H mit der Übereinkunft, dass die mit einem Stern (*) gekennzeichneten Atome unter Bildung eines Rings miteinander verbunden sind, dargestellt werden. Ähnlich kann das cyclische Molekülfragment 4-(Ethyl)-1- piperazinyl durch -N*-(CH&sub2;)&sub2;-N(C&sub2;H&sub5;)-CH&sub2;-C*H&sub2; dargestellt werden.
  • Eine starre cyclische (Ring)Struktur für beliebige Verbindungen legt hierbei für Substituenten, die an den einzelnen Kohlenstoffatomen der starren cyclischen Verbindung hängen, eine Orientierung bezüglich der Ringebene fest. Bei gesättigten Verbindungen, die zwei an einem Kohlenstoffatom, das Teil eines cyclischen Systems ist, hängende Substituenten besitzen, -C(X&sub1;)(X&sub2;)-, können die zwei Substituenten relativ zum Ring entweder in axialer oder äquatorialer Position sein und zwischen axial/äquatorial wechseln. Die Position der zwei Substituenten relativ zum Ring und zueinander bleibt jedoch fixiert. Zwar kann jeder der zwei Substituenten zeitweilig in der Ebene des Rings (äquatorial) im Gegensatz zu oberhalb oder unterhalb der Ebene (axial) liegen, doch ist ein Substituent immer oberhalb des anderen. In solche Verbindungen beschreibenden chemischen Strukturformeln wird ein Substituent (X&sub1;), der "unterhalb" eines anderen Substituenten (X&sub2;) liegt, als in alpha(α)- Konfiguration vorliegend angegeben und durch eine Verbindung mit dem Kohlenstoffatom durch eine unterbrochene, gestrichelte oder punktierte Linie, d. h. das Symbol "---" oder "..." angegeben. Der entsprechende Substituent (X&sub2;), der "oberhalb" des anderen (X&sub1;) gebunden ist, wird als in beta(β)-Konfiguration vorliegend angegeben und durch eine Verbindung mit dem Kohlenstoffatom durch eine nicht- unterbrochene Linie angegeben.
  • Wenn ein variabler Substituent zweiwertig ist, können die Valenzen bei der Festlegung der Variablen zusammengenommen oder getrennt oder beides genommen werden. Beispielsweise kann eine an einem Kohlenstoffatom hängende Variable Ri, wie -C(=Ri)-, zweiwertig sein und als Oxo oder Keto (wodurch eine Carbonylgruppe (-CO-) gebildet wird) oder als zwei getrennt gebundene einwertige variable Substituenten α-Ri-j und β-Ri-k definiert sein. Wenn eine zweiwertige Variable Ri als aus zwei einwertigen variablen Substituenten bestehend definiert wird, besteht die zur Festlegung der zweiwertigen Variablen verwendete Übereinkunft aus der Form "α-Ri-j:β-R-i-k" oder einer Variante derselben. In diesem Fall hängen sowohl α-Ri-j als auch β-Ri-k an dem Kohlenstoffatom unter Bildung von -C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-. Beispielsweise sind, wenn die zweiwertige Variable R&sub6;, -C(=R&sub6;)- als aus zwei einwertigen variablen Substituenten bestehend definiert werden soll, die zwei einwertigen variablen Substituenten α-R&sub6;&submin;&sub1;:β-R&sub6;&submin;&sub2;, ... α-R&sub6;&submin;&sub9;:β-R&sub6;&submin;&sub1;&sub0; usw., wobei -C(α-R&sub6;&submin;&sub1;)(β-R&sub6;&submin;&sub2;)-, ... -C(α-R&sub6;&submin;&sub9;)(β-R&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)- usw. erhalten wird. In ähnlicher Weise sind für die zweiwertige Variable R&sub1;&sub1;, -C(=R&sub1;&sub1;)-, zwei einwertige variable Substituenten α-R&sub1;&sub1;&submin;&sub1;:β-R&sub1;&sub1;&submin;&sub2;. Für einen Ringsubstituenten, für den getrennte α- und β-Orientierungen nicht existieren (beispielsweise aufgrund des Vorliegens einer Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindung im Ring), und für einen an ein Kohlenstoffatom, das nicht Teil eines Rings ist, gebundenen Substituenten wird die obige Übereinkunft dennoch verwendet, wobei jedoch die Bezeichnungen α und β weggelassen werden.
  • Genau wie eine zweiwertige Variable als zwei getrennte einwertige variable Substituenten definiert werden kann, können zwei getrennte einwertige variable Substituenten zusammengenommen zur Bildung einer zweiwertigen Variablen definiert werden. Beispielsweise können in der Formel -C&sub1;(Ri)H- C&sub2;(Rj)H- (C&sub1; und C&sub2; definieren willkürlich ein erstes bzw. zweites Kohlenstoffatom) Ri und Rj zusammengenommen so definiert werden, dass sie (1) eine zweite Bindung zwischen C&sub1; und C&sub2; oder (2) eine zweiwertige Gruppe, wie Oxa (-O-), bilden und die Formel dadurch ein Epoxid beschreibt. Wenn Ri und Rj zur Bildung einer komplexeren Einheit, beispielsweise der Gruppe -X-Y-, zusammengenommen sind, ist die Orientierung der Einheit derart, dass C&sub1; in der obigen Formel an X und C&sub2; an Y gebunden ist. Daher bedeutet die Bezeichnung "... Ri und Rj bilden zusammengenommen -CH&sub2;-CH&sub2;-O-CO- ..." nach der Übereinkunft ein Lacton, in dem das Carbonyl an C&sub2; gebunden ist. Die Bezeichnung "... Rj und Ri bilden zusammengenommen -CO-O-CH&sub2;-CH&sub2;-" bedeutet jedoch nach der Übereinkunft ein Lacton, in dem das Carbonyl an C&sub1; gebunden ist.
  • Der Kohlenstoffatomgehalt variabler Substituenten wird auf eine von zwei Arten angegeben. Das erste Verfahren verwendet ein Präfix zum Gesamtnamen der Variablen, wie "C&sub1;-C4", wobei sowohl "1" als auch "4" ganze Zahlen sind, die die minimale und maximale Anzahl von Kohlenstoffatomen in der Variablen angeben. Das Präfix ist von der Variablen durch einen Zwischenraum (in der deutschen Übersetzung: -) getrennt. Beispielsweise steht "C&sub1;-C&sub4;-Alkyl" für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen (einschließlich isomerer Formen derselben, wenn nicht ausdrücklich das Gegenteil angegeben ist). Jedes Mal, wenn dieses einzige Präfix angegeben ist, gibt das Präfix den Gesamtkohlenstoffatomgehalt der zu definierenden Variablen an. Daher beschreibt C&sub2;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl eine Gruppe CH&sub3;-(CH&sub2;)n-O-CO-, wobei n 0, 1 oder 2 ist. Nach dem zweiten Verfahren wird der Kohlenstoffatomgehalt von lediglich jedem Teil der Definition getrennt angegeben, indem die "Ci-Cj"-Bezeichnung in Klammern gesetzt und unmittelbar (kein Zwischenraum) vor den zu definierenden Teil der Definition gesetzt wird. Nach dieser optionalen Übereinkunft hat (C&sub1;-C&sub3;)Alkoxycarbonyl die gleiche Bedeutung wie C&sub2;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, da sich "C&sub1;-C3" lediglich auf den Kohlenstoffatomgehalt der Alkoxygruppe bezieht. In ähnlicher Weise definieren zwar sowohl C&sub2;-C&sub6;-Alkoxyalkyl als auch (C&sub1;- C&sub3;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub3;)alkyl Alkoxyalkylgruppen, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, doch unterscheiden sich die zwei Definitionen, da nach der ersten Definition entweder der Alkoxyteil oder der Alkylteil allein 4 oder 5 Kohlenstoffatome enthalten kann, während die letztere Definition jede dieser zwei Gruppen auf 3 Kohlenstoffatome beschränkt.
    • II. Definitionen
  • Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
  • DC bezeichnet Dünnschichtchromatographie.
  • DCC bezeichnet Dicyclohexylcarbodiimid.
  • SDMS bezeichnet Siamyldimethylsilyl oder (3-Methylbut-2- yl)dimethylsilyl.
  • THF bezeichnet Tetrahydrofuran.
  • DMF bezeichnet Dimethylformamid.
  • Hünigs-Base bezeichnet Diisopropylethylamin, [(CH&sub3;)&sub2;CH]&sub2;N-CH&sub2;CH&sub3;.
  • Kochsalzlösung bezeichnet eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung.
  • Chromatographie (Säulen- und Flashchromatographie) bezeichnet eine Reinigung/Trennung von Verbindungen in der Form (Träger/Elutionsmittel).
  • Selbstverständlich werden die entsprechenden Fraktionen gepoolt und eingeengt, wobei die gewünschte Verbindung bzw. die gewünschten Verbindungen erhalten werden.
  • IR bezeichnet Infrarotspektroskopie.
  • CMR bezeichnet C-13-Kernresonanzspektroskopie, wobei die chemischen Verschiebungen in ppm (δ) von TMS zu niederem Feld angegeben sind.
  • NMR bezeichnet (Protonen)Kernresonanzspektroskopie, wobei die chemischen Verschiebungen in ppm (δ) von Tetramethylsilan zu niederem Feld angegeben sind.
  • TMS bezeichnet Trimethylsilyl.
  • -φ bezeichnet Phenyl (C&sub6;H&sub5;).
  • [α]D²&sup5; bezeichnet den Rotationswinkel von linear polarisiertem Licht (spezifische optische Rotation) bei 25º mit der Natrium-D-Linie (589 Å)
  • MS bezeichnet Massenspektrometrie, ausgedrückt als m/e, m/z oder Masse/Ladungseinheit.
  • [M + H]&spplus; bezeichnet das positive Ion eines Mutterions plus ein Wasserstoffatom.
  • EI bezeichnet Elektronenstoß.
  • CI bezeichnet chemische Ionisierung.
  • FAB bezeichnet Beschuss mit schnellen Atomen.
  • HRMS bezeichnet hochauflösende Massenspektrometrie.
  • Ether bezeichnet Diethylether.
  • Pharmazeutisch akzeptabel bezeichnet die Eigenschaften und/oder Substanzen, die für den Patienten aus pharmakologischer/toxikologischer Sicht und für den herstellenden pharmazeutischen Chemiker aus physikalischer/chemischer Sicht im Hinblick auf Zusammensetzung, Formulierung, Stabilität, Patientenakzeptanz und biologische Verfügbarkeit akzeptabel sind.
  • Wenn Solventpaare verwendet werden, sind die Lösemittelverhältnisse als Volumen/Volumen (V/V) angegeben.
  • Wenn die Löslichkeit eines Feststoffs in einem Lösemittel verwendet wird, ist das Verhältnis des Feststoffs zum Lösemittel als Gewicht/Volumen (Gew/V) angegeben.
  • Eine Wellenlinie gibt an, dass zwei mögliche Orientierungen für die gebundene Gruppe bestehen, (1) α oder β bei Bindung an den Steroidring und (2) cis oder trans bei Bindung an ein Kohlenstoffatom einer Doppelbindung.
  • 7-SDMS-Baccatin-III bezeichnet 7-(3-Methylbut-2- yl)dimethylsilylbaccatin III.
  • 13-(N-(tert.-Butylaminocarbonyl)-β-phenylisoserinyl)-7- desoxy-Δ6,12-Δ12,13-isobaccatin III ist auch als 13-(N-(tert.- Butylaminocarbonyl)-β-phenylisoserinyl)-7-desoxy-Δ6,12- isobaccatin III bekannt.
    • Beispiele
  • Die folgenden detaillierten Beispiele erläutern die Herstellung der beanspruchten Verbindungen oder deren Verwendung.
    • Herstellungsbeispiel 1 N-(tert.-Butylaminocarbonyl)-β-phenylisoserinmethylester
  • (2R,3S)-β-Phenylisoserinmethylester (4,35 g, 22 mmol) wird in trockenem THF (100 ml) gelöst und der Kolben wird auf 0º gekühlt. Zu dem Gemisch wird tert.-Butylisocyanat (2,8 ml, 25 mmol) gegeben. DC nach 15 min zeigt, dass etwas Ausgangsmaterial übrig ist, so dass weiteres Isocyanat (0,5 ml) zugegeben wird. DC nach 1 h zeigt kein Ausgangsmaterial. weshalb das Lösemittel unter vermindertem Druck eingeengt wird, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • NMR (CDCl&sub3;, TMS) 1,27, 3,43, 3,81, 4,34, 4,48, 5,27, 5,32, 7,29 und 7,34 δ; MS (FAB-hochauflösend) Theorie für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4; + H = 295, 1658, gefunden = 295,1663.
    • Herstellungsbeispiel 2 (4S,5R)-N-(tert.-Butylaminocarbonyl)-2-(2,4- dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäuremethylester
  • N-(tert.-Butylaminocarbonyl)-β-phenylisoserinmethylester (Herstellungsbeispiel 1) 68 mg, 0,23 mmol) wird in trockenem THF (5 ml) gelöst und die Lösung wird mit 2,4- Dimethoxybenzaldehyddimethylacetal (70 mg, 0,33 mmol) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (6 mg, 0,02 mmol) behandelt und das Gemisch wird auf Rückflusstemperatur erhitzt. Etwa 2 ml Lösemittel wird über einen Zeitraum von 45 min dreimal abgesiedet, während mit 2 ml frischem THF ergänzt wird, wonach DC kein Ausgangsmaterial zeigt. Das Lösemittel wird unter vermindertem Druck eingeengt und chromatographiert (7 g Silicagel, das in Ethylacetat/Hexan, 1/3 gepackt ist; Elution mit 80 ml Ethylacetat/Hexan, 1/3; 45 ml Ethylacetat/Hexan, 1/2; 30 ml Ethylacetat/Hexan, 2/3 und 30 ml Ethylacetat/Hexan, 1/1), wobei die Titelverbindung erhalten wird: Gefunden wird ein weniger polares Isomer in den Fraktionen 21-31.
  • NMR (CDCl&sub3;, TMS) 1,19, 3,82, 3,85, 3,89, 4,68, 4,88, 5,52, 6,46, 6,70 und 7,25-7,50 δ, MS (FAB-hochauflösend) Theorie für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;N&sub2;O&sub6; + H = 443,2182, gefunden = 443,2172; stärker polares Isomer in den Fraktionen 33-42 - NMR (CDCl&sub3;, TMS) 0,99, 3,53, 3,81, 3,88, 4,05, 4,55, 5,45, 6,48, 6,79 und 7,25-7,50 δ; MS (FAB-hochauflösend) Theorie für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;N&sub2;O&sub6; + H = 443,2182, gefunden 443,2180.
    • Herstellungsbeispiel 3: (4S,5R)-N-(tert.-Butylaminocarbonyl)-2-(2,4- dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäurekaliumsalz
  • (4S,5R)-N-(tert.-Butylaminocarbonyl)-2-(2,4- dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäuremethylester (Herstellungsbeispiel 2 - weniger polares Isomer, 6,27 g, 14,2 mmol) wird bei 20-25º unter Stickstoff in Methanol (50 ml) gerührt. Zu diesem Gemisch wird eine Lösung von Kaliumcarbonat (2,50 g, 18,1 mmol) in Wasser (6 ml) gegeben. Nach 6 h wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Entfernung des Methanols eingeengt und der Rückstand wird gefriergetrocknet, wobei die Titelverbindung (in Mischung mit Kaliumcarbonatsalzen als Pulver) erhalten wird.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, TMS) 1,10, 3,77, 4,17, 4,70, 5,16, 6,50, 6,60 und 7,14-7,42 δ.
    • Herstellungsbeispiel 4 (4S,5R)-N-(tert.-Butylaminocarbonyl)-2-(2,4- dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäure
  • (4S,5R)-N-(tert.-Butylaminocarbonyl)-2-(2,4- dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäurekaliumsalz (Herstellungsbeispiel 3) wird zwischen Methylenchlorid und Wasser, das Salzsäure enthält (1 N, 0,9 ml) aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird erneut mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
    • Herstellungsbeispiel 5 7-Triethylsilyl-Δ12,13-isobaccatin-III-13-(4S,5R)-N-(tert.- butylaminocarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5- oxazolidincarbonsäureester
  • (4S,5R)-N-(tert.-Butylaminocarbonyl)-2-(2,4- dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäure (Herstellungsbeispiel 4,3 mmol) wird in 20 ml Methylenchlorid (11 ml) - Toluol (5 ml) gelöst. Dazu werden 7- (Triethylsilyl)-Δ12,13-isobaccatin III (1,0 g, 20 ml, 1,4 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (93 mg, 0,76 mmol) und 1,3- Dicyclohexylcarbodiimid (0,63 g, 3,1 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch wird 3 h unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Toluol verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure (1 N), wässriger Natriumbicarbonatlösung (5%) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Phasen werden getrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie (Silicagel 60; Aceton/Hexan- Gemische) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • NMR (CDCl&sub3;, TMS) 0,54, 0,90, 1,16, 1,17, 1,80, 1,89, 2,15, 2,18, 2,30, 2,50, 2,78, 3,83, 8,85, 3,91, 4,28, 4,38, 4,43, 4,64, 4,88, 5,04, 5,55, 5,65, 5,99, 6,49, 6,74, 7,22, 7,34- 7,68 und 8,07 δ; CMR (CDCl&sub3;, TMS) 5,27, 6,55, 8,99, 13,83, 14,11, 18,92, 20,90, 22,30, 28,79, 29,67, 32,86, 36,94, 38,75, 39,63, 50,59, 55,13, 55,28, 56,42, 58,40, 62,81, 72,50, 73,15, 74,10, 76,88, 80,58, 84,28, 85,81, 98,11, 104,94, 117,48, 122,28, 126,75, 127,66, 128,41, 128,49, 128,76, 129,76, 133,43, 139,81, 142,87, 154,95, 158,14, 161,68, 166,32, 168,33, 168,55, 170,12 und 204,76 δ.
    • Herstellungsbeispiel 6 Δ12,13-Isobaccatin-III-13-(4S,5R)-N-(tert.- butylaminocarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5- oxazolidincarbonsäureester
  • 7-TES-Δ12,13-isobaccatin-III-13-(4S,5R)-N-(tert.- butylaminocarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5- oxazolidincarbonsäureester (Herstellungsbeispiel 5, 460 mg, 0,413 mmol) wird in Acetonitril (0,5 ml) gelöst und die Lösung wird mit Triethylaminhydrofluorid (0,5 ml) behandelt.
  • Das Reaktionsgemisch wird 6 h bei 20-25º gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Ethylacetat verdünnt und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung (5%), wässriger Natriumbisulfatlösung (5%)und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wird durch Chromatographie (50 g HPLC-Silicagel, Elution mit 30% und 40% Aceton in Hexan) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • NMR (CDCl&sub3;, TMS) 1,07, 1,17, 1,32, 1,62, 1,67, 1,91, 2,16, 2,24, 2,31, 2,49, 2,81, 3,54, 3,71, 3,83, 3,92, 4,35, 4,65, 4,89, 5,06, 5,49, 5,58, 5,67, 6,47, 6,53, 6,73, 7,20, 7,34- 7,65 und 8,07 (m, 2H) δ; CMR (CDCl&sub3;, TMS) 9,14, 13,83, 14,39, 19,85, 21,09, 22,50, 29,12, 29,93, 31,8, 33,2, 35, 35, 38,69, 39,60, 50,92, 55,45, 55,82, 57,99, 63,16, 71,60, 73,68, 77,37, 77,72, 80,96, 84,62, 86,27, 98,43, 105,27, 117,5, 121,81, 127,02, 128,02, 128,76, 128,83, 130,09, 133,79, 140,2, 143,21 155,4, 158,4, 162,1, 166,6, 168,7, 170,56, 172,0 und 206,74 δ.
    • Herstellungsbeispiel 7 7-Trifluormethansulfonyl-Δ12,13-isobaccatin-III-13-(4S,5R)-N- (tert.-butylaminocarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4- phenyl-5-oxazolidincarbonsäureester
  • Eine Lösung von Δ12,13-Isobaccatin-III-13-(4S,5R)-N-(tert.- butylaminocarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5- oxazolidincarbonsäureester (Herstellungsbeispiel 6, 63 mg, 0,063 mmol) in Methylenchlorid (0,4 ml) und Pyridin (0,15 ml) wird in einem Bad von -78º gekühlt. Trifluormethansulfonsäureanhydrid (33 ul, 0,20 mmol) wird zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch fest wird. Das Reaktionsgemisch wird bis zum Schmelzen erwärmt und anschließend erneut gekühlt. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch auf 20-25º gewärmt und 10 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird mit wässriger Natriumbisulfitlösung (1 M, 50 ml) gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird chromatographiert (Silicagel, 3 g; Aceton/Hexan, 30/70, 1-ml-Fraktionen) wobei die Fraktionen 17 und 18 die Titelverbindung ergeben.
  • NMR (CDCl&sub3;, TMS) 1,11, 1,17, 1,77, 2,20, 2,21, 2,34, 2,68, 2,80, 2,95, 3,83, 3,88, 3,93, 4,34, 4,43, 4,67, 4,86, 5,05, 5,53, 5,60, 5,88, 6,47, 6,53, 6,72, 7,20, 7,30-7,70 und 8,07 δ; CMR (CDCl&sub3;, TMS) 10,17, 14,12, 14,42, 19,71, 20,71, 22,36, 22,65, 29,10, 29,93, 31,59, 33,24, 38,75, 39,67, 50,93, 55,16, 55,44, 55,69, 57, 57, 63,04, 72,95, 74,73, 77,20, 79,68, 80,87, 83,38, 85, 86, 86,06, 98,38, 105,33, 117,61, 122,78, 127,00, 127,98, 128,81, 130,09, 133,98, 140,17, 142,78, 155,29, 158,46, 162,06, 166,41, 168,91, 168,99, 170,90 und 203,44 δ.
    • Herstellungsbeispiel 8 13-(N-(tert.-Butylaminocarbonyl)-β-phenylisoserinyl)-7- desoxy-7β,8β-methano-Δ12,13-isobaccatin III und 13-(N- (tert.-Butylaminocarbonyl)-β-phenylisoserinyl)-7- trifluormethansulfonyl-Δ12,13-isobaccatin III
  • Eine Lösung von 7-Trifluormethansulfonyl-Δ12,13-isobaccatin- III-13-(4S,5R)-N-(tert.-butylaminocarbonyl)-2-(2,4- dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäureester (Herstellungsbeispiel 7, 0,20 g, 0,18 mmol) in 2 ml Essigsäure/Methanol (80/20) wird 1,3 h bei 20-25º gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung (5%) gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das rohe Produkt wird chromatographiert (Silicagel 60; Aceton/Hexan-Gemische), was zu einer partiellen Umwandlung zu 7,19-Methano-13-(N-tert.- butylaminocarbonyl-β-phenylisoserinyl)-Δ12,13-isobaccatin III führt. Die aus dieser Säule eluierenden Produkte werden erneut in Ethylacetat/Methylenchlorid-Gemischen chromatographiert, wobei 13-(N-(tert.-Butylaminocarbonyl)-β- phenylisoserinyl)-7-trifluormethansulfonyl-Δ12,13-isobaccatin III,
  • NMR (CDCl&sub3;, TMS) 1,09, 1,11, 1,17, 1,24, 1,76, 2,1, 2,18, 2,47, 2,65, 2,90, 3,83, 4,31, 4,43, 4,73, 4,88, 5,32, 5,47, 5,58, 5,85, 7,30-7,63 und 8,09 δ; CMR (CDCl&sub3;, TMS) 10,09, 14,36, 19,69, 20,68, 22,62, 23,00 29,13, 29,22, 29,73, 31,54, 33,01, 33,53, 38,67, 39,57, 50,68, 55,13, 55,41, 57,50, 72,79, 74,24, 74,66, 79,59, 83,30, 85,89, 122,70, 126,72, 127,99, 128,61, 128,81, 128,86, 130,22, 133,88, 138,65, 142,85, 156,37, 166,31, 168,98, 170,68, 171,16 und 203,30 δ und 13-(N-(tert.-Butylaminocarbonyl)-β- phenylisoserinyl)-7-desoxy-7β,8β-methano-methano-Δ12,13-isobaccatin III, NMR (CDCl&sub3;, TMS) 1,04, 1,12, 1,31, 1,55, 1,73, 2,17, 2,41, 2,55, 2,73, 2,91, 3,86, 4,09, 4,29, 4,41, 4,70, 4,78, 5,08, 5,21, 5,50, 5,62, 7,27-7,65 und 8,18 δ; CMR (CDCl&sub3;, TMS) 12,80, 14,22, 20,86, 21,08, 22,44, 25,79, 28,77, 29,20, 30,09, 32,4, 32,81, 36,69, 39,70, 50,38, 55,03, 55,22, 74,39, 75,70, 78,29, 78,41, 78,87, 80,47, 85,15, 122,40, 126,65, 127,83, 128,77, 129,02, 130,38, 133,64, 139,15, 141,77, 156,19, 167,28, 169,76, 170,36, 171,02 und 203,64 δ erhalten werden.
    • Herstellungsbeispiel 9 13-(N-(tert.-Butylaminocarbonyl)-β-phenylisoserinyl)-7- desoxy-Δ6,7-Δ12,13-isobaccatin III
  • Ein Gemisch von 13-(N-(tert.-Butylaminocarbonyl)-β- phenylisoserinyl)-7-trifluormethansulfonyl-Δ12,13-isobaccatin III (Herstellungsbeispiel 8) und 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en in THF wird 1 h bei 20-25º, 2,5 h bei 50º und 3 h bei Rückflusstemperatur gerührt, wonach die Reaktion beendet ist. Ethylacetat wird zugegeben und das Gemisch wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird flashchromatographiert (Silicagel unter Verwendung einer Lösung in Methylenchlorid zur Applikation auf die Säule. Die Säule wird mit Acetonitril/Methylenchlorid-Gemischen eluiert), wobei die Titelverbindung erhalten wird.
    • Herstellungsbeispiel 10 7-Desoxy-Δ6,7-Δ12,13-isobaccatin-III-13-(4S,5R)-N-(tert.- butylaminocarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5- oxazolidincarbonsäureester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Herstellungsbeispiel 9 und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch unter Verwendung von 7-Trifluormethansulfonyl-Δ12,13 isobaccatin-III-13-(4S,5R)-N-(tert.-butylaminocarbonyl)-2- (2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidincarbonsäureester (Herstellungsbeispiel 7), wird die Titelverbindung erhalten.
    • Herstellungsbeispiel 11 13-(N-(tert.-Butylaminocarbonyl)-β-phenylisoserinyl)-7- desoxy-Δ6,7-Δ12,13-isobaccatin III
  • 7-Desoxy-Δ6,7-Δ12,13-isobaccatin-III-13-(4S,5R)-N-(tert.- butylaminocarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-phenyl-5- oxazolidincarbonsäureester (Herstellungsbeispiel 10) wird in einem Gemisch von Essigsäure/Wasser (4/1) bei 20-25º 4 Tage unter einer inerten Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und mehrere Male mit Wasser und einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird chromatographiert (Silicagel 60, 230-400 mesh; Aceton/Hexan- Gemische), wobei die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 1 Ethyl-2-chlor-3-hydroxy-3-phenylpropionat (CII)
  • Eine Lösung aus Ethyl-2-chlor-3-oxo-3-phenylpropionat (CI, 100 g, 0,44 mol) und Eisessig (25 ml, 0,44 mol) in Ethanol (1 l) wird auf -5º gekühlt und 10 min gerührt. Natriumborhydridpellets (12,54 g, 0,33 mol, Durchmesser von 11 mm) werden in Portionen (4,2 g · 3) unter kräftigem Rühren zugegeben. Die Reaktionstemperatur wird bei -5 bis 0º gehalten. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 5 h bei 0º kontinuierlich gerührt und dann langsam unter Rühren in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wird mit Ethylacetat (1 l) extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung als 1 : 4- Gemisch der anti- und syn-Isomere gemäß der Bestimmung mittels NMR erhalten wird.
  • MS (m/z, CI + NH&sub3;) 246 (M&spplus; + 17), 228 (M&spplus;), 210, 194; "Anti"-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) 7,60-7,50, 5,33, 4,64, 4,33, 1,33 δ; CMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 167,9, 138,2, 128,7, 128,5, 126,7, 74,6, 62,9, 62,2 und 13,7 δ, "Syn"-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) 7,60- 7,50, 5,24, 4,58, 4,44 und 1,46 δ, CMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 168,9, 138,8, 126,7, 126,5, 126,9, 75,2, 62,3, 59,2 und 13,8 δ.
    • Beispiel 2 Ethyl-2-chlor-3-hydroxy-3-phenylpropionat (CII)
  • Ein Gemisch von Ethyl-2-chlor-3-oxo-3-phenylpropionat (CI, Beispiel 1, 6,8 g, 30 mmol) in Dichlormethan (68 ml) wird auf -5º gekühlt und eine Lösung von Zinkborhydrid (0,4 M, 38 ml, 15 mmol) in Ether wird tropfenweise über 30 min zugegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 30 min bei 0º gerührt und dann in eine kalte Lösung (0º) von Essigsäure (5 ml) in Wasser (15 ml) gegossen. Das entstandene Gemisch wird mit Dichlormethan (30 ml · 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird chromatographiert (Silicagel/Ethylacetat/Hexan, 5/95 bis 25/75), wobei die Titelverbindung erhalten wird, die ein 1 : 9-Gemisch der anti- und syn-Isomere gemäß der Bestimmung mittels NMR ist.
    • Beispiel 3 (2S,3R)-2-Chlor-3-hydroxy-3-phenylpropionsäure (CIV)
  • (±)-Ethyl-2-chlor-3-hydroxy-3-phenylpropionat (CII, Beispiel 2, 5,5 g, 24 mmol, syn/anti = 14 : 3) wird mit Lipase MAP-10 (1 g) in 0,2 M Phosphatpuffer des pH-Wertes 7,0 (100 ml) inkubiert. Das Reaktionsgemisch wird 6 Tage kräftig bei 25º gerührt. Die Umwandlung wird mittels HPLC (Nucleosil-C- 18-Säule, Acetonitril/Wasser 30/70, Strömung 2 ml/min und UV 207 nm) überprüft und sie zeigte Ausgangsmaterial (60-65 %, Retentionszeit 10,9 min) und (2S,3R)-2-Chlor-3-hydroxy- 3-phenylpropionsäure (40-35%, Retentionszeit 1,0 min). Das entstandene Reaktionsgemisch wird mit Salzsäure (5%, 15 ml) auf einen pH-Wert von < 2 angesäuert und mit Ethylacetat (50 ml · 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit wässriger Kaliumcarbonatlösung (10%, 25 ml) extrahiert und anschließend mit Wasser (25 ml · 2) gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Gemisch von Halogenhydriden erhalten wird. Die vereinigte wässrige Phase wird mit Ether (30 ml) gewaschen und mit Salzsäure(10%, 50 ml) auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Das saure Gemisch wird mit Ethylacetat (50 ml · 2) extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Eine Analysenprobe wird durch Umkristallisieren der rohen Säure hergestellt. Die rohe Säure (6,7 g) wird in heißem Chloroform (35 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wird Heptan (10 ml) gegeben und das entstandene Gemisch wird 1 h auf 0º gekühlt, wobei ein Feststoff erhalten wird, der die Titelverbindung ist.
  • Fp = 98-100º; [&alpha;]²&sup5;D = +1,95º (c = 1,48, Methanol) und -3,9 º (c = 1,5, CHCl&sub3;); NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 7,42-7,39 ,5,28 und 4,58 &delta;,; MS (m/z) 200 (M&spplus;), 165, 147, 129, 119, 107, 91, 79, 65 und 51; HRMS berechnet für C&sub9;H&sub9;O&sub3;Cl = 200,0240, beobachtet = 200,0240.
    • Beispiel 4 Methyl-(2S,3R)-2-chlor-3-hydroxy-3-phenylpropionat (CV)
  • Ein Gemisch von (2S,3R)-2-Chlor-3-hydroxy-3- phenylpropionsäure (CIV, Beispiel 3, 2 g, 10 mmol) in Methanol (20 ml, mit Chlorwasserstoffsäure gesättigt) wird 1 h bei 25º gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (20 ml) gegossen und mit Ethylacetat (20 ml · 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (20 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Filtration und Entfernung des Lösemittels unter vermindertem Druck ergibt die Titelverbindung.
  • [&alpha;]²&sup5;D = -5,0º (c = 1,5, CHCl&sub3;); NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 7,41- 7,35, 5,19, 4,51 und 3,70 &delta;; CMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 168,4, 138,1, 128,7, 128,5, 126,5, 74,4, 62,8, und 53,0 &delta;.
    • Beispiel 5 Methyl-(2R,3R)-2,3-epoxy-3-phenylpropionat (CVI)
  • Zu einem Gemisch von (2S,3R)-Methyl-2-chlor-3-hydroxyphenylpropionat (CV, Beispiel 4, 31,6 g, 0,15 mol) in DMF (730 ml) wird Wasser (13,5 ml) und anschließend Kaliumcarbonat (62 g, 0,45 mol) bei 25º unter Rühren gegeben. Das Gemisch wird 72 h bei 25º gerührt und dann in ein Gemisch aus Ethylacetat (3 l) und Wasser (500 ml) gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (400 ml · 2) zurückgewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit. Wasser (400 ml · 3) gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit Methylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck auf etwa 800 ml eingeengt und das organische Gemisch wird erneut mit Wasser (250 ml · 4) gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • [&alpha;]²&sup5;D = +15,0º (c = 1,52 Chloroform), NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 7,45-7,33, 4,30, 3,88 und 3,58 &delta;, CMR (300 MH, CDCl&sub3;) 167,0, 132,7, 128,5, 128,0, 126,5, 57,5, 55,8 und 52,0 &delta;; MS (m/z) 178 (M&spplus;), 161, 131, 107, 105, 91, 79,77 und 51.
    • Beispiel 6 Methyl-(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropionamid (CVII)
  • Methyl-(2R,3R)-2,3-epoxy-3-phenylpropionat (CVI, Beispiel 5, 21,2 g, 0,12 mol) wird unter Rühren zu einer kalten (0º) Ammoniumhydroxidlösung (220 ml, 30%) gegeben (die Zugabe dauerte etwa 30 min). Das Reaktionsgemisch wird dann 4 Tage bei 25º gerührt. Das entstandene Gemisch wird unter Wasserstrahlvakuum in einem Wasserbad von 30-35º eingeengt, wobei das rohe Produkt erhalten wird. Eine Analysenprobe wird durch Umkristallisieren hergestellt. Das rohe Produkt (2 g) wird in rückfließenden Methanol (30 ml) gelöst. Nach 15- minütigem Erhitzen unter Rückfluss wird die Suspension bei der Siedetemperatur filtriert und ein Feststoff gewonnen, der sich in Methanol nicht löste. Das Filtrat wird über Nacht bei -20º im Gefrierschrank gehalten, wobei die erste Charge Kristalle (730 mg) erhalten wurde. Die Mutterlauge wird unter Wasserstrahlvakuum eingedampft, wobei das Volumen auf etwa 10 ml vermindert wird. Nach dem Stehenlassen bei -20º wird eine zweite Charge Kristalle (500 mg) erhalten.
  • Fp = 175-178º; [&alpha;]²&sup5;D = +60º (c = 0,66, Methanol); IR (Mineralöl) 3425, 3416, 3139, 1640, 1451, 1316, 996, 971 und 647 cm&supmin;¹; NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;/D&sub2;O 3/1) 7,13-7,36, 4,10 und 3,88 &delta;; CMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;/D&sub2;O 3/1) 174,8, 144,1, 127,7, 127,0, 126,3, 75,5 und 57,2 &delta;; MS (m/z) 181 (M&spplus; + 1), 164, 106 und 105; HRMS (m/z) berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub2; + H&sub1; = 181,0977, beobachtet = 181,0975.
    • Beispiel 7 Isobutyl-(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropionat (I)
  • In ein Gemisch von rohem (2R,3S)-2-Hydroxy-3-amin-3- phenylpropionamid (CVII, Beispiel 6, 180 mg, 1 mmol) in Isobutylalkohol (2,5 ml) wird wasserfreies Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung perlen gelassen und dann die Temperatur steigen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht auf 100º erhitzt. Die entstandene Lösung wird unter Wasserstrahlvakuum bei 50º zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser (5 ml) gelöst und die wässrige Lösung wird mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von > 9 neutralisiert. Die basische wässrige Lösung wird mit Ethylacetat (15 ml · 3) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie (Methanol/Dichlormethan, 1/5) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 7,44-7,28, 4,34, 4,30, 4,00, 1,95 und 0,95 &delta;; CMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 173,5, 142,3, 128,5, 127,5, 126,7, 75,0, 71,8, 58,0, 27,6 und 18,9 &delta;; MS (m/z) 238 (M&spplus; + 1), 165, 136, 118, 107, 106, 104, 91, 79, 77 und 57; HRMS (m/z) berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;N&sub1;O&sub3; + H&sub1; = 238,1443; erhalten 238,1441.
    • Beispiel 8A (S)-N-(4-Nitrobenzolsulfonyl)phenylglycinmethylester (CCII)
  • (S)-Phenylglycinmethylesterhydrochlorid (CCI, 2,01 g, 10 mmol) wird zu Pyridin (20 ml) und Diisopropylethylamin (7,0 ml, 40 mmol) gegeben. Das Gemisch wird auf -10º gekühlt und während 45 min tropfenweise mit einer Lösung von 4- Nitrobenzolsulfonylchlorid (3,33 g, 15 mmol), das in Methylenchlorid (20 ml) gelöst ist, behandelt. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch mit Wasser (0,5 ml) behandelt und weitere 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Methylenchlorid, Eis und wässrige Salzsäure (3 N) gegossen. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung (5%) extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (weniger als 30 mm Hg) eingeengt. Das Konzentrat wird aus Methanol kristallisieren gelassen, wobei zwei Chargen gesammelt wurden, die die Titelverbindung ergeben.
  • DC (Silicagel GF) Rf = 0,43 (Ethylacetat/Toluol, 1/9).
    • Beispiel 8D (S)-N-(2,4-Dinitrobenzolsulfonyl)-phenylglycinmethylester (CCII)
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8A und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch Verwendung von 2,4-Dinitrobenzolsulfonylchlorid (3,20 g, 12 mmol) wird die Titelverbindung erhalten.
  • DC (Silicagel GF) Rf = 0,60 in (Ethylacetat/Toluol, 1/9).
    • Beispiel 8E (S)-N-(Benzoyl)phenylglycinmethylester (CCII)
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 8A und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch Verwendung von Benzolsulfonylchlorid, wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 9E 2-Hydroxy-(3S)-(benzamido)-3-phenylpropionitril (CCIII)
  • (S)-N-(Benzoyl)phenylglycinethylester (CCII, Beispiel 8E, 16,52 g, 58,31 mmol) wird zu Tetrahydrofuran (76 ml) gegeben und das Gemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf -78º gekühlt. Zu diesem wird Diisobutylaluminiumhydrid (pur, 26 ml, 145,9 mmol) während 40 min gegeben. Nach weiteren 30 min wird das Reaktionsgemisch auf -65º erwärmt und mit einer Lösung von Kaliumcyanid (37,77 g, 580 mmol), das in Wasser (65 ml) gelöst ist, und anschließend Methanol (30 ml) und Essigsäure (95 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann sich auf 20-25º erwärmen gelassen und eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit wässriger Salzsäure (10%), Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Einengen des organischen Gemischs ergibt nach dem gemeinsamen Verdampfen mit Toluol die Titelverbindung.
  • DC (Silicagel GF) Rf = 0,31 in (Ethylacetat/Cyclohexan, 1/1)
    • Beispiel 10E (C&sub2;) (3S)-N-Benzoyl-3-phenylisoserinethylester (II)
  • (3S)-(Benzamido)-3-phenylpropionitril (CCIII, Beispiel 9E, 0,29 g, 1,09 mmol) wird in Ethanol (2 ml) gelöst und die Lösung wird mit Salzsäure (6,25 N, 1 ml) behandelt. Nach 20 h bei 20-25º wird das Reaktionsgemisch mit Wasser (5 ml) behandelt und weitere 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • DC (Silicagel GF) Rf = 0,31 (Ethylacetat/Cyclohexan, 1/1; Ausgangsmaterial im gleichen System Rf = 0,31); NMR (CDCl&sub3;, TMS) 8,140, 7,877, 7,412, 5,484, 4,862 &delta;.
    • Beispiel 10E (C&sub1;) (3S)-N-Benzoyl-3-phenylisoserinmethylester (II)
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 10E (C&sub2;) und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch Verwendung von Methanol, wird die Titelverbindung erhalten. DC (Silicagel GF)Rf = 0,31 (Ethylacetat/Cyclohexan, 1/1, Ausgangsmaterial im gleichen System Rf = 0,31); anti-Isomer NMR (CDCl&sub3;) 8,010, 7,791, 7,309, 5,534, 4,615, 3,581 &delta;; syn-Isomer NMR (CDCl&sub3;) 7,752, 7,698, 7,303, 5,639, 4,508, 3,685 &delta;.
    • Beispiel 10C (3S)-N-(9-Anthracensulfonyl)-3-phenylisoserinmethylester (II)
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 10E (C&sub2;) und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch Verwendung von (9-Anthracensulfonamido)-3-phenylpropionitril (CCIII), wird die Titelverbindung erhalten.
    • Beispiel 11A Methyl-(2R,3S)-3-(4-nitrobenzolsulfonamido)-3-phenyl-2- hydroxypropionat (II)
  • Triethylamin (4,8 ml, 34,4 mmol) wird zu einer gerührten Lösung von Methyl-(2R,3S)-phenylisoserinat (I, Herstellungsbeispiel 7, 7,26 g, 31,3 mmol) in Methylenchlorid (80 ml) bei 0º gegeben. Zu dieser Aufschlämmung wird Trimethylsilylchlorid (4,4 ml, 34,7 mmol) gegeben. Weiteres Methylenchlorid (45 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird auf -65º gekühlt und Triethylamin (9,8 ml, 70,3 mmol) wird zugegeben. p-Nitrophenylsulfonylchlorid (6,93 g, 31,3 mmol) wird zugegeben. Die Reaktionsrate ist bei -65º zu langsam, weshalb die Temperatur allmählich auf 0º erhöht wird. Fluorwasserstoff (10%ige wässrige Lösung, 5 Äquivalente) wird zugegeben. Die wässrige Phase wird von der organischen (Methylenchlorid)Phase getrennt und Methanol wird zur organischen Phase gegeben. Das Methylenchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt und die Titelverbindung wird erhalten.
  • Fp = 187-189º; NMR (CDCl&sub3;) 8,05, 7,43, 7,11, 4,92, 4,34, 3,79 und 3,44 &delta;; CMR (CDCl&sub3;) 172,4, 149,6, 137,0, 128,4, 128,2, 128,1, 127,3, 123,8, 74,5, 60,2 und 52,9 &delta;; HRMS gefunden 381,0749 (berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub7;S(MH&spplus;) 381,0756); [&alpha;]D²&sup5; = -4,8º.
    • Beispiel 11B Methyl-(2R,3S)-2-benzthiazolsulfonamido-3-phenyl-2- hydroxypropionat (II)
  • Natriumbicarbonat (2,8 g, 33 mmol) und 2-Sulfonylchloridbenzthiazol (5 g, feucht, etwa 11 mmol) werden zu einer Suspension von Methyl-(2R,35)-phenylisoserinat (I, Herstellungsbeispiel 7, 2,53 g, 11 mmol) in THF/Wasser (1/1, 40 ml) gegeben. Das Reaktionsgesmisch wird 30 min bei 20-25º gerührt. Wasser (20 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (30 ml) erneut gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird chromatographiert (Silicagel-Säule; Methanol/Methylenchlorid, 5/95), wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • Fp = 170-171º; [&alpha;]²&sup5;D = -1,9º (c = 0,69, Methanol); IR (Mineralöl) 3244, 1735, 1476, 1450, 1422, 1349, 1240, 1160 und 1069 cm&supmin;¹; NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) 9,33, 8,12, 7,99, 7,55, 7,20, 7,01, 5,73, 4,82, 4,25 und 3,41 &delta;; CMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) 171,5, 166,8, 151,6, 137,7, 135,8, 127,5, 127,2, 124,2, 122,8, 74,1, 60,8 und 51,5 &delta;; MS (m/z) 393 (M&spplus; + 1), 333, 303, 215, 196, 134, 106; HRMS(m/z) berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub5;S&sub2; + H&sub1; = 393, 0579, beobachtet = 393, 0572.
    • Beispiel 11C-1 Methyl-(2R,3S)-3-(9-anthracensulfonamido)-3-phenyl-2- hydroxypropionat (II)
  • Zu einer Suspension von Methyl-(2R,3S)-phenylisoserinat (I, Herstellungsbeispiel 7,40 mg, 0,2 mmol) in THF/Wasser (1/1, 2 ml) werden Natriumbicarbonat (34 mg, 0,4 mmol) und Anthracen-9-sulfonylchlorid (88 mg, 0,3 mmol) gegeben. Dieses Reaktionsgemisch wird 12 h bei 25º gerührt. Wasser (2 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird mit Ethylacetat (10 ml · 2) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung (3 ml) und Wasser (5 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unte< vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird chromatographiert (Silicagel; Ethylacetat/Hexan (1/1)), wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • Fp = 98-102º; [&alpha;]²&sup5;D = +7,2º (c = 0,76, CHCl&sub3;); IR (Mineralöl) 3469, 3297, 1742, 1330, 1285, 1260, 1245, 1230, 1160, 1150, 1115, 1090, 1063, 781, 742 und 703 cm&supmin;¹; NMR (300 MHz; CDCl&sub3;) 9,23, 8,48, 7,95, 7,68-7,63, 7,53-7,48, 6,84, 6,68, 6,62, 6,08, 4,82, 4,19, 3,59 und 3,19 &delta;; CMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) 172,3, 136,1, 135,3, 131,0, 130,0, 129,3, 128,7, 127,5, 127,4, 126,2, 125,1, 124,7, 73,9, 59,1 und 53,0 &delta;; MS (m/z) 436 (M&spplus; + 1), 435 (M&spplus;), 388, 354, 346, 258, 241, 209, 196, 193, 177, 119 und 106; HRMS(m/z) berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub1;N&sub1;O&sub5;S&sub1; = 435,1140, beobachtet = 435,1150.
    • Beispiel 11C-2 Methyl-(2R,3S)-3-(9-anthracensulfonamido)-3-phenyl-2- hydroxypropionat (II)
  • (3S)-3-Phenylisoserinmethylester (I, 0,38 g, 1,95 mmol) wird in Methylenchlorid (5 ml) und Pyridin (1 ml) gelöst und die Lösung wird mit einer Suspension von 9- Anthracensulfonylchlorid (0,536 g, 1,95 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 90 min bei 23º gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Methylenchlorid gegossen und mit Salzsäure (1 N) und einer wässrigen Bicarbonatlösung (5%) extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Einengen der organischen Schicht unter vermindertem Druck ergibt rohes Produkt. Dieses Konzentrat wird chromatographiert (Silicagel 60; Ethylacetat/Toluol, 20/80), wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • DC (Silicagel GF) Rf = 0,38 in (Ethylacetat/Toluol, 2/8); NMR (CDCl&sub3;, TMS) 3,11, 3,57, 4,18, 4,78, 6,22, 6,59, 6,67, 7,50, 7,55-7,75, 7,92, 8,09, 8,47 und 9,15 &delta;.
    • Beispiel 12A (2S,4S,5R)-2,4-Diphenyl-3-(4-nitrobenzolsulfonamido)-5- methoxycarbonyl-1,3-oxazolidin (III)
  • Benzaldehyddimethylacetal (200 ul, 1,33 mmol) und eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure (37 mg) werden zu (2R,3S)-3-(4-Nitrobenolsulfonamido)-3-phenyl-2- hydroxypropionat (II, Beispiel 11A, 315 mg, 0,83 mmol) in 5 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck (15 mm Hg) ohne Kühler auf 100º erhitzt. Die Reaktion ist nach 1 h beendet. Das rohe Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser zweimal gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Schicht über Magnesiumsulfat wird das rohe Material durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; Elution mit Ethylacetat/Cyclohexan, 35/65), wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • Fp = 118-120º.
    • Beispiel 12B (2R,4S,5R)- und (2S,4S,5R)-2,4-Diphenyl-3- benzothiazolsulfonamido-5-methoxycarbonyl-1,3-oxazolidin (III-R/S, Diastereomerengemisch der R- und S-Diastereomere an C&sub2;)
  • Ein Gemisch von Methyl-(2R,3S)-3-benzothiazolsulfonamid-3- phenyl-2-hydroxypropionat (II, Beispiel 118, 3,45 g, 8,8 mmol) in trockenem Toluol (100 ml) wird mit Benzaldehyddimethylacetal (4 ml, 26,4 mmol) in Gegenwart einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure (170 mg, 0,9 mmol) behandelt und 2 h bei 105º unter vermindertem Druck (15 inch Hg) gerührt. DC-Analyse (Silicagel; Ethylacetat/Hexan, 30/70) zeigt zwei Produkte: ein Hauptprodukt mit Rf = 0,43 und ein Nebenprodukt mit Rf = 0,37. Das entstandene Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird erneut mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magneslumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie (Silicagel; Ethylacetat/Hexan, 10/90) ergibt die Titelverbindungen.
  • "(2R)-" Fp = 145-147º; [&alpha;]²&sup5;D = +81,50º (c = 0,60, CDCl&sub3;); IR (Mineralöl) 1739, 1450, 1433, 1320, 1255, 1228, 1204, 1172, 1132 und 1107 cm&supmin;¹; NMR (500 MHz, DMSO-d&sub6;) 8,20, 8,10, 7,70, 7,62, 7,43, 7,30, 7,18, 6,70, 5,72, 4,99 und 3,63 &delta;; CMR (500 MHz, DMSO-d&sub6;) 168,8, 166,5, 151,4, 137,6, 135,9, 134,9, 130,0, 128,9, 128,3, 127,9, 127,7, 127,6, 124,5, 122,7, 92,8, 81,7, 65,8 und 52,4 &delta;; MS (m/z) 481 (M&spplus; + 1), 375, 340, 310, 303, 284, 261, 194, 167, 133, 121 und 91; HRMS (m/z) berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub5;S&sub1; + H&sub1; = 481,0892, beobachtet = 481,0903; "(2S)-" Fp = 127-130º; [&alpha;]²&sup5;D = +43,22º (c = 0,31, CHCl&sub3;); IR (Mineralöl) 1758, 1738, 1315, 1212, 1172, 1125, 1093, 1043 und 1029 cm&supmin;¹; NMR (500 MHz, DMSO-d&sub6;) 8,39, 8,38,7,76, 7,52, 7,46, 6,50, 5,54, 5,12 und 3,23 &delta;; CMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 168,9, 162,7, 152,8, 138,1, 136,6, 129,4, 128,7, 128,5, 128,3, 128,1, 127,9, 127,6, 127,3, 127,1, 125,5, 122,2, 93,5, 82,4, 65,6 und 52,4 &delta;; MS (m/z) 481 (M&spplus; + 1) 463, 417,385, 375, 310, 303, 282, 265, 224, 194, 162 und 121; HRMS (m/z) berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub5;S&sub1; + H&sub1; = 481,0892, beobachtet = 481,0898.
    • Beispiel 12C (S) (2S,4S,5R)-2,4-Diphenyl-3-(9-anthracensulfonamido)-5- methoxycarbonyl-1,3-oxazolidin (III)
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 9A und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch ausgehend von Methyl-(2R,3S)-3-(9-anthracensulfonamido)-3-phenyl-2- hydroxypropionat (II, Beispiel 11C, 220 mg, 0,5 mmol) wird die Titelverbindung erhalten.
  • Fp = 169-171º; IR (Mineralöl) 1755, 1749, 1312, 1304, 1243, 1229, 1218, 1146, 1113, 1105, 997, 987, 736, 696 und 680 cm&supmin;¹; NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 9,12, 8,44, 7,87, 7,46, 7,19- 7,05, 6,96, 6,57, 5,59, 4,85 und 3,89 &delta;; CMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 169,6, 138,4, 137,1, 135,7, 131,3, 130,7, 129,0, 128,9, 128,8, 128,7, 128,2, 127,9, 127,5, 127,4, 127,2, 125,4, 125,2, 125,0, 93,3, 82,3, 64,5 und 52,7 &delta;; MS (m/z) 524 (M++1), 523 (M+), 346, 282, 254, 241, 209, 193, 178, 165, 105 und 91; HRMS (m/z) berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub1;O&sub5;S&sub1; + H&sub1; = 524,1525, beobachtet = 524,1525.
    • Beispiel 12C (R) (2R,4S,5R)-2,4-Diphenyl-3-(9-anthracensulfonamido)-5- methoxycarbonyl-1,3-oxazolidin (III)
  • Eine Suspension von Methyl-(2R,3S)-3-(9- anthracensulfonamido)-3-phenyl-2-hydroxypropionat (II, Beispiel 11C, 45 mg, 0,1 mmol) in trockenem Toluol (1 ml) wird mit Benzaldehydimethylacetal (45 ul, 0,3 mmol) in Gegenwart einer katalytischen Menge von Pyridiniumtoluolsulfonat (2,5 mg, 0,01 mmol) behandelt und 2 h bei 75º unter vermindertem Druck von 15 Inch/Quecksilber gerührt. Eine HPLC-Analyse (Silicagel mit einer gebundenen C-18-Gruppe; Acetonitril/Wasser, 65/35, Strömung 1 ml/min und UV 254 nm) zeigte das Endprodukt (70,2%, Retentionszeit 15,0 min) und das (3S)-Diastereomer (3,5%, Retentionszeit 17,0 mm). Das entstandene Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (15 ml) verdünnt und mit Wasser (10 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird erneut mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Die Reinigung durch Silicagel- Säulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan, 10/90) ergibt die Titelverbindung.
  • Fp = 71-73º; IR (Mineralöl) 1762, 1737, 1332, 1216, 1158, 1146, 1116, 1106, 1089, 1076, 1027, 755, 739, 697 und 681 cm&supmin;¹; NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 9,02, 8,39,7,86, 7,57-7,50, 7,43, 7,30-7,25, 7,07, 6,88, 6,67-6,51, 6,51-6,44, 6,27, 5,94, 4,84 und 3,77 &delta;; CMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 170,0, 137,1, 136,2, 133,5, 130,9, 130,5, 128,9, 128,8, 128,6, 128,1, 128,0, 126,9, 125,2, 124,9, 93,1, 81,6, 68,7 und 52,6 &delta;; MS (m/z) 524 (M&spplus; + 1), 523 (M&spplus;), 369, 354, 346, 282, 265, 241, 209, 193, 178, 165, 121 und 91; HRMS (m/z) berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub1;O&sub5;S&sub1; + H&sub1; = 524,1531, beobachtet = 524,1530.
    • Beispiel 13A (2S,4S,5R)-2,4-Diphenyl-3-(4-nitrobenzolsulfonamido)-5- carboxy-1,3-oxazolidin (IV)
  • Wasser (8 ml), Methanol (8 ml) und THF (8 ml) werden zu (2S,4S,5R)-2,4-Diphenyl-3-(4-nitrobenzolsulfonamido)-5- methoxycarbonyl-1,3-oxazolidin (III, Beispiel 12A, 1,50 g, 3,19 mmol) gegeben. Kaliumcarbonat (1,018 g, 7,71 mmol) wird dann zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei 20-25º gerührt, bis es gemäß DC fertig ist. Nach 5 h ist die Reaktion beendet und das Reaktionsgemisch wird mit basischem Methylenchlorid (2 x) extrahiert. Die wässrige Phase wird dann mit Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wird dann mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Einengen der organischen Phase (Ethylacetat) ergibt die Titelverbindung.
  • Fp = 61-65º.
    • Beispiel 13B (2R,4S,5R)- und (2S,4S,5R)-2,4-Diphenyl-3- benzothiazolsulfonamid-5-carboxy-1,3-oxazolidin (IV, Diastereomerengemisch der R- und S-Diastereomere an C&sub2;)
  • Eine Suspension von (2R,4S,5R)- und (2S,4S,5R)-2,4- Diphenyl-3-benzothiazolsulfonamido-5-methoxycarbonyl-1,3- oxazolidin (III, Beispiel 12B, 100 mg, 0,2 mmol) in THF/Methanol/Wasser (1/1/1, 3 ml) wird mit Kaliumcarbonat (100 mg, 0,73 mmol) behandelt und 3 h bei 25º gerührt. Das entstandene basische Reaktionsgemisch wird mit Wasser (15 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (15 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird dann mit Salzsäure (10%) auf einen pH- Wert von < 2 angesäuert und mit Ethylacetat (2 · 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • "(2R)-" Fp = 64-66º; [&alpha;]²&sup5;D = +47,4º (c = 0,61, CHCl&sub3;); IR (Mineralöl) 3064, 3034, 1761, 1414, 1368, 1316, 1237, 1211, 1171, 1128, 1100, 1076, 1028 und 761 cm&supmin;¹; NMR (300 MHz, MeOD) 8,19, 7,92, 7,67, 7,60, 7,50, 7,26-7,10, 6,66, 5,83 und 4,81 &delta;; CMR (300 MHz, MeOD) 172,8, 169,1, 153,7, 140,2, 138,3, 137,1, 131,1, 130,7, 130,0, 129,8, 129,5, 129,2, 128,9, 126,3, 123,6, 95,5, 84,8 und 68,7 &delta;; MS (m/z) 467 (M&spplus; + 1) 450, 421, 333, 303, 297, 296, 270, 212, 194, 132, 121 und 107; HRMS (m/z) berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub5;S&sub2; + H&sub1; = 467,0735, beobachtet = 476,0739 und "(2S)-" Fp = 60-61º; [&alpha;]²&sup5;D = +33,5º (c = 0,37, CHCl&sub3;); IR (Mineralöl) 3064, 3034, 1763, 1401, 1377, 1213, 1196, 1173, 1086, 1077 und 700 cm&supmin;¹; NMR (300 MHz, MeOD) 8,27, 8,14, 7,72-7,09, 6,72, 5,62 und 4,72 &delta;, CMR (300 MHz, MeOD) 174,5, 164,9, 154,4, 141,0, 139,2, 138,3, 130,8, 129,9, 129,7, 129,5, 129,3, 129,1, 128,9, 126,8, 124,0, 94,8, 85,2 und 67,8 &delta;; MS (m/z) 467 (M&spplus; + 1) 450, 362, 324, 297, 296, 270, 208, 194, 148, 132, 121 und 107; HRMS (m/ z) berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub5;S&sub2; + H&sub1; = 467,0735, beobachtet = 467,0730.
    • Beispiel 13C (2S,4S,5R)-2,4-Diphenyl-3-(9-anthracensulfonamid)-5- carboxy-1,3-oxazolidin (IV)
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren der Beispiele 13A und B und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch ausgehend von (2R,4S,5R)-2,4-Diphenyl-3-(9- anthracensulfonamido)-5-methoxycarbonyl-1,3-oxazolidin [III-R, Beispiel 9C (R), 210 mg, 0,4 mmol) wird die Titelverbindung erhalten.
  • NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 9,19, 8,50, 7,89, 7,52-7,45, 7,16- 7,08, 7,00, 6,65, 5,61 und 4,88 &delta;; CMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 138,4, 137,1, 135,7, 131,3, 130,7, 129,1, 128,9, 128,8, 128,2, 127,9, 127,3, 127,1, 125,2, 125,0, 93,3, 82,3 und 64,5 &delta;; MS (m/z) 509 (M&spplus;), 194, 178, 176, 151, 105, 89, 76 und 64.
    • Beispiel 14A 7-SDMS-Baccatin-III-13-(2R,4S,5R)- und -(2S,4S,5R)-2,4- diphenyl-3-(4-nitrobenzolsulfonamido)-1,3-oxazolidin-5- carbonsäureester (VII)
  • (2S,4S,5R)-2,4-Diphenyl-3-(4-nitrobenzolsulfonamido)-5- carboxy-1,3-oxazolidin (IV, Beispiel 13A, 323 mg, 0,711 mmol) wird mit Toluol (2,5 ml) bei 20-25º gemischt. DDC (160 mg, 0,775 mmol) wird dann zu dem Reaktionsgemisch gegeben. 7-SDMS-Baccatin-III (VI, 156 mg, 0,218 mmol) und anschließend DMAP (35 mg, 0,286 mmol) werden zugegeben und das Reaktionsgemisch wird bei 20-25º gerührt, bis die Reaktion gemäß DC beendet ist (1 h). Natriumbicarbonat (50%ige wässrige Lösung, 10 ml) und weiteres Toluol (5 ml) werden zu dem Reaktionsgemisch gegebn und dann 2 h bei 20-25º gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch eine mittlere Fritte filtriert, um das Harnstoffnebenprodukt zu entfernen. Nach dem Filtrieren werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung (50%), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingeengt. Das Konzentrat wird durch Säulenchromatographie (Silicagel; Elution mit Ethylacetat/Cyclohexan, 20/80) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • Rf = 0,3 (Ethylacetat/Cyclohexan, 30/70).
    • Beispiel 14B 7-SDMS-Baccatin-III-13-(2R,4S,5R)- und -(2S,4S,5R)-2,4- diphenyl-3-benzothiazolsulfonamido-1,3-oxazolidin-5- carbonsäureester (VII)
  • Eine Suspension von (2R,4S,5R)- und (2S,4S,5R)-2,4- diphenyl-3-benzothiazolsulfonamido-5-carboxy-1,3-oxazolidin (IV, Beispiel 13B, 269 mg, 0,58 mmol) und 7-SDMS-Bac (III) (107 mg, 0,15 mmol) in Toluol (2 ml) wird mit DMAP (8 mg, 0,06 mmol) und DCC (105 mg, 0,51 mmol) versetzt und 4 h bei 25º gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wird Wasser (10 ml) gegeben und das Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert (10 ml · 3). Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Die Reinigung durch Säulenchromatographie (Silicagel; Ethylacetat/Hexan, 20/80) ergibt die Titelverbindung als Diastereomerengemisch von (2R)- und (2S)-,
  • NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) 8,16, 8,03, 7,77, 7,60, 7,60-7,45, 7,25, 7,15, 6,70, 6,33, 6,15, 5,90, 5,63, 4,80, 4,79, 4,31, 4,21, 4,09, 3,72, 3,46, 2,19 und 2,08 &delta;; CMR (500 MHz, CDCl&sub3;) 201,6, 169,7, 169,1, 168,5, 167,1, 166,7, 152,0, 140,0, 137,5, 136,6, 134,6, 133,7, 130,1, 130,0, 129,2, 129,0, 128,8, 128,7, 128,6, 128,1, 128,0, 127,4, 127,2, 125,2, 121,6, 94,3, 84,2, 83,4, 80,8, 79,1, 76,3, 75,0, 74,9, 72,4, 72,2, 72,0, 66,5, 58,4, 49,2, 46,8, 43,2, 37,4, 35,4, 33,9, 29,7, 28,3, 26,4, 25,6, 24,9, 21,7, 20,9, 14,0 und 10,2 &delta;; MS (m/z) 1163 (M&spplus; + 1) 966, 679, 637, 467, 303, 268, 224, 194, 119, 105, 91, 73, 59 und 43; HRMS (m/z) berechnet für C&sub6;&sub1;H&sub7;&sub0;N&sub2;O&sub1;&sub5;S&sub2;Si&sub1; + H&sub1; = 1163,4065, beobachtet = 1163,4043.
    • Beispiel 14C 7-SDMS-Baccatin-III-13-(2R,4S,5R)- und -(2S,4S,5R)-2,4- diphenyl-3-(9-anthracensulfonamido)-1,3-oxazolidin-5- carboxysäure (VII)
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren der Beispiele 11A und 11B und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch ausgehend von (2S,4S,5R)-2,4-Diphenyl-3-(9- anthracensulfonamid)-5-carboxy-1,3-oxazolidin (IV, Beispiel 13C, 185 mg, 0,36 mmol) und 7-SDMS-Bac(III) (93 mg, 0,13 mmol) wird die Titelverbindung erhalten.
  • NNR (300 MHz, CDCl&sub3;) 8,99, 8,29, 7,93, 7,72, 7,48, 7,36- 7,29, 7,07, 6,99-6,93, 6,85, 6,48, 6,38, 6,19, 5,80, 5,50, 4,80, 4,73, 4,31, 4,13, 4,02, 3,73 und 3,46 &delta;; CMR (500 MHz, CDCl&sub3;) 202,7, 170,8, 170,3, 170,9, 167,9, 139,1, 138,3, 136,4, 134,5, 132,2, 131,6, 130,9, 130,1, 140,0, 129,8, 129,5, 129,2, 129,0, 128,5, 128,3, 128,2, 126,0, 85,1 83,4, 81,6, 80,0, 75,8, 73,0, 72,8, 65,7, 59,3, 50,1, 47,6, 44,2, 34,7, 29,2, 29,1, 28,8, 27,4, 26,4, 25,8, 23,9, 22,6, 22,0, 21,8, 21,0, 20,8, 11,0, 9,7, 0,0 und -2,2 &delta;; MS (m/z) 1206 (M&spplus; + 1), 966, 464, 346, 296, 268, 241, 224, 209, 193, 177, 121, 105, 91, 73, 59 und 43; HRMS (m/z) berechnet für C&sub6;&sub8;H&sub7;&sub5;N&sub1;O&sub1;&sub5;S&sub1;Si&sub1; + H&sub1; = 1206,4705, beobachtet = 1206,4681.
    • Beispiel 15A 7-SDMS-Baccatin-III-13-(2R,3S)-3-amino-3-phenyl-2- hydroxypropionat (VIII)
  • THF (13,5 ml) und DMF (1,5 ml) werden auf -35º gekühlt und durch dreimal abwechselnd verminderten Druck und Stickstoff luftfrei gemacht. Thiophenol (0,22 ml, 2,14 mmol) und anschließend Kaliumbutoxid/THF (1,978 M, 0,7 ml, 1,38 mmol) werden zugegeben. Nach 5 min wird 7-SDMS-Baccatin-III-13- (2R,4S,5R)- und -(2S,4S,5R)-2,4-diphenyl-3-(4- nitrobenzolsulfonamido)-1,3-oxazolidin-5-carboxysäureester (VII, Beispiel 14A, 877 mg, 0,762 mmol) zugegeben. Nach der Zugabe der Feststoffe wird das Reaktionsgemisch langsam auf -10º erwärmt. Das Gemisch wird bei -10º gerührt, bis die rote Farbe zu Gelb schwindet. Nach 3 h wird das Bad stehengelassen, wobei das Gemisch sich auf 20-25º erwärmen gelassen wird. Bei 20-25º wird das Reaktionsgemisch 1 h gerührt, bevor es mittels DC und HPLC getestet wird. Natriumbisulfit (241 mg, 2,31 mmol) wird in Wasser (5 ml) zugegeben. Das Gemisch wird bei 20-25º gerührt und nach etwa 115 h ist die Reaktion (gemäß DC) beendet, wobei die Titelverbindung des freien Amins erhalten wird.
  • Rf = 0,10 (Ethylacetat/Cyclohexane, 75/25).
    • Beispiel 15B 7-SDMS-Baccatin-III-13-(2R,3S)-3-amino-3-phenyl-2- hydroxypropionat (VIII)
  • Eine Lösung von 7-SDMS-Baccatin-III-13-(2R,4S,5R)- und -(2S,4S,5R)-2,4-diphenyl-3-benzothiazolsulfonamido-1,3- oxazolidin-5-carbonsäureester (VII, Beispiel 14B, 80 mg, 0,069 mmol) in DMF (1,5 ml) wird 30 min unter Rühren unter Wasserstrahlvakuum luftfrei gemacht. Zu diesem Gemisch werden Thiophenol (32 ul, 0,3 mmol) und Hunigs Base (87 ul, 0,5 mmol) gegeben. Das Gemisch wird 12 h bei 50-55º unter einer N&sub2;-Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (10 ml) gequencht und mit Ethylacetat (25 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser (5 ml · 3) zurückgewaschen und dann mit Salzsäure (5%, 3 ml) behandelt. Die entstandene organische Lösung wird erneut mit Wasser (5 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Einengen unter vermindertem Druck (unter Wärme) zur Trockene wird der Rückstand durch Säulenchromatographie (Silicagel; Methanol/Dichlormethan, 1-5%) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • NMR (300 MHz, CDCl&sub3;), 7,98, 7,54, 7,41, 7,30, 7,18, 6,32, 6,03, 5,56, 4,82, 4,29, 4,20, 4,04, 3,70, 2,37, 2,15, 2,08, 1,95, 1,72, 1,59, 1,12, 0,83-0,69 und 0,015 &delta;; CMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 202,5, 173,7, 171,0, 170,0, 167,8, 142,3, 141,0, 134,5, 130,9, 130,1, 129,5, 129,4, 128,9, 127,7, 85,0, 81,8, 79,6, 76,5, 75,9, 75,6, 73,1, 72,0, 59,3, 59,1, 47,5, 44,0, 38,3, 36,0, 29,1, 29,0, 28,7, 28,3, 27,4, 23,8, 23,6, 23,3, 21,7, 20,9, 20,8, 15,3, 10,9, 9,6, 0,0 und -2,4 &delta;; MS (m/z) 878 (M&spplus; + 1) 698, 697, 638, 637, 343, 213, 182, 165, 149, 136, 119, 106, 105, 91, 73, 59 und 43; HRMS (m/z) berechnet für C&sub4;&sub7;H&sub6;&sub3;N&sub1;O&sub1;&sub3;Si&sub1; + H&sub1; = 878, 4147, beobachtet = 878,4140.
    • Beispiel 15C 7-SDMS-Baccatin-III-13-(2R,3S)-3-amino-3-phenyl-2- hydroxypropionat (VIII)
  • Gemäß den allgemeinen Verfahren der Beispiele 15A und 15B und unter Durchführung unkritischer Veränderungen, jedoch ausgehend von 7-SDMS-Baccatin-III-13-(2R,4S,5R)- und (2S,4S,5R)-2,4-Diphenyl-3-(9-anthracensulfonamido)-1,3- oxazolidin-5-carbonsäure (VII, Beispiel 14C, 30 mg, 0,03 mmol) wird die Titelverbindung erhalten.
  • NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 7,98, 7,54, 7,41, 7,30, 7,18, 6,32, 6,03, 5,56, 4,82, 4,29, 4,20, 4,04, 3,70, 2,37, 2,15, 2,08, 1,95, 1,72, 1,59, 1,12, 0,83-0,69 und 0,015 &delta;; CMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 202,5, 173,7, 171,0, 170,0, 167,8, 142,3, 141,0, 134,5, 130,9, 130,1, 129,5, 129,4, 128,9, 127,7, 85,0, 81,8, 79,6, 76,5, 75,9, 75,6, 73,1, 72,0, 59,3, 59,1, 47,5, 44,0, 38,3, 36,0, 29,1, 29,0, 28,7, 28,3, 27,4, 23,8, 23,6, 23,3, 21,7, 20,9, 20,8, 15,3, 10,9, 9,6, 0,0 und -2,4 d; MS (m/z) 878 (M&spplus; + 1), 698, 697, 638, 637, 343, 213, 182, 165, 149, 136, 119, 106, 105, 91, 73, 59 und 43; HRMS (m/z) berechnet für C&sub4;&sub7;H&sub6;&sub3;N&sub1;O&sub1;&sub3;S&sub1; + H&sub1; = 878,4147, beobachtet = 878,4140.
    • Beispiel 15A (H) 7-SDMS-Baccatin-III-13-(2R,3S)-3-amino-3-phenyl-2- hydroxypropionat (VIII)
  • THF (12,6 ml) und DMF (1,4 ml) werden vermischt und auf -35º gekühlt. Die Lösemittel werden durch dreimaligen Wechsel von vermindertem Druck und Stickstoff luftfrei gemacht. Thiophenol (0,22 ml, 2,14 mmol) und anschließend Kaliumtert.-butoxid/THF (1,978 M, 0,7 ml, 1,38 mmol) werden zugegeben. Nach 5 min wird 7-SDMS-Baccatin-III-13-(4S,5R)-4- phenyl-3-(4-nitrobenzolsulfonamido)-1,3-oxazolidin-5- carbonsäureester (VII, 877 mg, 0,762 mmol) zugegeben. Nach Zugabe der Feststoffe wird das Gemisch langsam auf die Reaktionstemperatur von -10º erwärmt. Das Gemisch wird bei -10º gerührt, bis die rote Farbe zu Gelb schwindet. Nach 1,5 h wird das Bad entfernt und das Gemisch sich auf 20-25º erwärmen gelassen. Bei 20-25º wird das Reaktionsgemisch 10 min gerührt, bevor es mittels DC und HPLC getestet wird. Bei diesem Punkt ist die Spaltung nahezu vollständig (1,7% Ausgangsmaterial gemäß HPLC), doch ist ein Zwischenprodukt, das hydrolisiert werden muss, vorhanden. Zu dem Gemisch wird Natriumthiosulfat (744 mg, 7,15 mmol) mit Wasser (20 ml) in drei gleichen Portionen gegeben. Das Gemisch wird 15 h bei 20-25º gerührt, bevor es mittels DC getestet wird. Das Gemisch enthält das freie Amin (Rf = 0,10 in Ethylacetat/Cyclohexanen, 5/25).
    • Beispiel 16A 7-SDMS-Baccatin-III-13-(2R,3S)-3-benzamido-3-phenyl-2- hydroxypropionat (IX)
  • Natriumbicarbonat (485 mg, 5,77 mmol) und Wasser (10 ml) werden zu 7-SDMS-Baccatin-III-13-(2R,3S)-3-amino-3-phenyl- 2-hydroxypropionat (VIII, Beispiel 15A) gegeben. Das Gemisch wird auf 0º gekühlt und danach wird Benzoylchlorid (150 ml, 1,3 mmol) zugegeben. Nach 1 h ist die Reaktion beendet und das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Chromatographie des rohen Produkts (Silicagelsäule; 20% bis 100% Ethylacetat) ergibt die Titelverbindung.
  • Rf = 0,46 (Ethylacetat/Cyclohexane, 1/1).
    • Beispiel 16 B 7-SDMS-Baccatin III-13-(2R,3S)-3-benzamido-3-phenyl-2- hydroxypropionat (IX)
  • 7-SDMS-Baccatin-III-13-(2R,3S)-3-amino-3-phenyl-2- hydroxypropionat (VIII, Beispiel 15B, 12 mg, 0,014 mmol) in THF/Wasser (1/1, 0,5 ml) wird 5 min bei 20-25º gerührt. Zu diesem Gemisch werden Natriumbicarbonat (12 mg, 0,15 mmol) und Benzoylchlorid (4 ul, 0,03 mmol) gegeben und 30 min bei 25º gerührt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und mit Wasser (5 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, das Lösemittel wird unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt wird durch Säulenchromatographie (Silicagel; Ethylacetat/Hexan, 10-30%) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 8,04, 7,67, 7,52, 7,43-7,48, 7,34- 7,25, 6,96, 6,30, 6,08, 5,72, 4,83, 4,70, 4,29, 4,22, 4,10, 4,04, 3,72, 3,50, 2,34, 2,28, 2,23, 2,08, 1,95, 1,82, 1,70, 1,61, 1,19-1,08, 0,83-0,69 und 0,02-0,00 &delta;; CMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 202,4, 173,3, 171,3, 170,0, 167,8, 167,7, 140,5, 138,8, 134,8, 134,5, 132,7, 131,0, 130,0, 129,8, 129,5, 129,1, 127,9, 85,0, 82,1, 79,5, 75,9, 75,5, 74,0, 73,2, 61,5, 59,4, 55,7, 47,5, 44,0, 38,3, 36,0, 29,9, 29,1, 29,0, 28,8, 27,5, 23,8, 23,5, 21,7, 20,9, 15,1, 15,0, 10,9, 9,6, 0,0 und -2,4 &delta;; MS (m/z) 982 (M&spplus; + 1) 698, 697, 637, 372, 286, 268, 240, 210, 149, 133, 122, 106, 105, 73, 59 und 43; HRMS (m/z) berechnet für C&sub5;&sub4;H&sub6;&sub7;N&sub1;O&sub1;&sub4;Si&sub1; + H&sub1; = 982,4409, beobachtet = 982,4428.
    • Beispiel 16A (H) 7-SDMS-Baccatin-III-13-(2R,3S)-3-benzamido-3-phenyl-2- hydroxypropionat (IX)
  • Kaliumcarbonat (1,15 g, 8,32 mmol) wird zu 7-SDMS-Baccatin- III-13-(2R,3S)-3-amino-3-phenyl-2-hydroxypropionat (VIII, Beispiel 15A (H)) gegeben. Das entstandene Gemisch wird auf 0º gekühlt und danach wird Benzoylchlorid (150 ml, 1,3 mmol) zugegeben. Nach 1 h ist das N-Benzoylprodukt hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Chromatographie (Silicagelsäule; Ethylacetat, 20% bis 100% Ethylacetat) ergibt die Titelverbindung.
  • Rf = 0,46 (Ethylacetat/Cyclohexan, 1/1).
    • Beispiel 17 Taxol (X)
  • 7-SDMS-Baccatin-III-13-(2R,3S)-3-benzamido-3-phenyl-2- hydroxypropionat (IX, Beispiel 16, 126 mg, 0,128 mmol) wird in Acetonitril (2,5 ml) gelöst. Triethylamintrihydrofluorid (123 mg, 0,763 mmol) wird unter Stickstoff zugegeben und das entstandene Gemisch wird bei 50º gerührt, bis die Reaktion gemäß HPLC beendet ist. Wenn die Reaktion beendet ist, wird das Gemisch mit Methyl-tert.-butylether extrahiert und mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässrigen Waschflüssigkeiten werden rückextrahiert und mit der organischen Phase vereinigt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • DC Rf = 0,39 (Ethylacetat/Cyclohexan, 75/25).
    • Beispiel 18 (4S,5R)-4-Phenyl-3-(4-nitrobenzolsulfonamido)-5- methoxycarbonyl-1,3-oxazolidin (III)
  • Methyl-(2R,3S)-phenylisoserinat (I, 7,97 g, 40,8 mmol) wird in THF (100 ml) gelöst und mit wässrigem Formaldehyd (11,55 M, 3,5 ml) behandelt. Das THF wird auf dem Rotationsverdampfer zur azeotropen Entfernung des Wassers entfernt. Dieses wird mit weiteren 75 ml THF wiederholt. Toluol wird danach zugegeben (etwa 100 ml) und dieses wird ebenfalls unter vermindertem Druck entfernt. Danach wird Pyridin (50 ml) zugegeben und der Hauptteil davon entfernt. Pyridin (40 ml) wird dann zugegeben und das Gemisch wird auf -13º gekühlt. 4-Nitrophenylsulfonylchlorid (9,5 g, 43,0 mmol) wird dann zugegeben, was zu einem Temperaturanstieg auf -2º führt. Das Reaktionsgemisch wird erneut gekühlt und 1,5 h gerührt und dann auf 20-25º erwärmt und 4 h gerührt. Wasser (50 ml) wird langsam zugegeben und danach wird das Produkt durch Filtration isoliert und getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • Fp = 160-162º.
    • Beispiel 19 (4S,5R)-4-Phenyl-5-methoxycarbonyl-1,3-oxazolidin (XI)
  • Zu einem Gemisch von Methyl-(2R,3S)-phenylisoserinat (I, 1,0 g) in THF (50 ml) wird eine wässrige Formaldehylösung (37%, 0,47 ml) gegeben. Das Gemisch wird nach einigen Minuten homogen. Das THF wird unter vermindertem Druck zur azeotropen Entfernung des Wassers entfernt. Weiteres THF (50 ml) wird dann zugegeben und das Gemisch wird erneut eingeengt. Das Konzentrat wird unter vermindertem Druck getrocknet. Sowohl Proton- als auch Kohlenstoff-NMR zeigen die Bildung von zwei Produkten in einem Verhältnis von etwa 2 : 1. Die Titelverbindung zeigt CMR (CDCl&sub3;): 171,8, 139,3, 128,6, 127,8, 126,8, 86,7, 82,0, 68,6 und 52,3 &delta;.
    • Beispiel 20 (2S,3R)-2-Chlor-3-hydroxy-3-phenylpropionsäure (CIV)
  • (±)-Ethyl-2-chlor-3-hydroxy-3-phenylpropionat (CII und CIII, Beispiel 1, 5,5 g, 24 mmol, erythro/threo = 14 : 3) wird mit Lipase MAP-10 (1 g) in einem 0,2 M Phosphatpuffer eines pH-Werts von 7,0 (100 ml) inkubiert. Das Reaktionsgemisch wird 6 Tage bei 25º kräftig gerührt. Die Umwandlung wird mittels HPLC (Nucleosil-c-18-Säule) Acetonitril/Wasser, 30/70, Strömung 2 ml/min und UV 207 nm) überwacht und zeigt (CII) und (CIII) (60-65%, Retentionszeit 10,9 min) und (CIV) (40-35%, Retentionszeit 1,0 min). Das entstandene Reaktionsgemisch wird mit Salzsäure (5%, 15 ml) auf einen pH-Wert von < 2 angesäuert und mit Ethylacetat (50 ml · 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung (10 %, 25 ml) extrahiert und dann mit Wasser (25 ml · 2) gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die übrigen drei Isomere erhalten werden. Die vereinigte wässrige Lösung wird mit Ether (30 ml) gewaschen und mit Salzsäure (10%, 50 ml) auf einen pH-Wert von < 2 angesäuert. Das saure Gemisch wird mit Ethylacetat (50 ml · 2) extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das rohe Produkt erhalten wird. Eine Analysenprobe wird durch Umkristallisieren hergestellt. Die rohe Säure (6,7 g, Fp = 76-80º) wird in heißem Chloroform (35 ml) gelöst. Zu diesem Gemisch wird Heptan (10 ml) gegeben. Das entstandene Gemisch wird 1 h auf 0º gekühlt und filtriert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • Fp = 98-100º; [&alpha;]²&sup5;D = +1,95º (c = 1,48, Methanol) und -3,9º (c = 1,5, Chloroform); NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 7,42-7,39, 5,28 und 4,58 &delta;; MS (m/z) 200 (M&spplus;), 165, 147, 129, 119, 107, 91, 79, 65 und 51; HRMS berechnet für C&sub9;H&sub9;O&sub3;Cl = 200,0240, beobachet = 200,0240. Reaktionsschema A Reaktionsschema B Reaktionsschema C Reaktionsschema D Reaktionsschema D - Fortsetzung Reaktionsschema E Reaktionsschema F Reaktionsschema F - Fortsetzung Reaktionsschema G

Claims (10)

1. Oxazolidinester von silyliertem Baccatin III der Formel (VII)
worin X&sub2;
(1) -H,
(2) -&phi;, das optional substituiert ist mit 1 oder 2 Resten von
(&alpha;) -OX&sub2;&submin;&sub1; mit X&sub2;&submin;&sub1; gleich C&sub1;-C&sub3;-Alkyl,
(b) -F, -Cl, -Br, -I bedeutet;
worin X&sub3; -SO&sub2;-X&sub3;&submin;&sub1; mit X&sub3;&submin;&sub1; gleich
(1) 4-Nitrophenyl,
(2) 2,4-Dinitrophenyl,
(3) 2-Benzothiazol,
(4) 9-Anthracenyl,
(5) 5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl bedeutet;
worin R&sub6; und R&sub7; folgendes bedeuten:
(1) R&sub6; ist -H:-H und R&sub7; ist &alpha;-H:&beta;-OR&sub7;&submin;&sub1;, wobei R&sub7;&submin;&sub1; -Si(R&sub7;&submin;&sub2;)&sub3; mit R&sub7;&submin;&sub2; gleich C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder C&sub5;-C&sub7;- Cycloalkyl oder Gemischen derselben ist, und
(2) R&sub6; ist R&sub6;&sub1;:R&sub6;&sub2; und R&sub7; ist R&sub7;&sub1;:R&sub7;&sub2;, wobei einer der Reste R&sub6;&sub1; und R&sub6;&sub2; und einer der Reste R&sub7;&sub1; und R&sub7;&sub2; zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, bilden und der andere Rest von R&sub6;&sub1; und R&sub6;&sub2; -H ist und der andere Rest von R&sub7;&sub1; und R&sub7;&sub2; -H ist;
worin R&sub1;&sub0;
(1) &alpha;-H:&beta;-O-CO-CH&sub3; und
(2) &alpha;-H:&beta;-O-CO-O-CH&sub2;-CCl&sub3; bedeutet;
worin R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; folgendes bedeuten:
(1) R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; bilden zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, und R&sub1;&sub3; ist -H,
(2) R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; bilden zusammen eine zweite Binddung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, und R&sub1;&sub1; ist -H.
2. Oxazolidinester von silyliertem Baccatin III (VII) gemäß Anspruch 1, worin X&sub2; -H oder -&phi;, das optional mit 1 oder 2 Resten -O-X&sub2;&submin;&sub1; mit X&sub2;&submin;&sub1; gleich C&sub1;-Alkyl substituiert ist, bedeutet.
3. Oxazolidinester von silyliertem Baccatin III (VII) gemäß Anspruch 1, worin X&sub3;&submin;&sub1; aus der Gruppe von 4- Nitrophenyl und 2,4-Dinitrophenyl ausgewählt ist.
4. Oxazolidinester von silyliertem Baccatin III (VII) gemäß Anspruch 1, worin X&sub3;&submin;&sub1; aus der Gruppe von 2- Benzothiazol, 9-Anthracenyl und 5-Methyl-1,3,4- thiadiazolyl ausgewählt ist.
5. Oxazolidinester von silyliertem Baccatin III (VII) gemäß Anspruch 1, worin
(A) für Taxol:
(1) R&sub6; -H:H ist und R&sub7; &alpha;-H:&beta;-O-Si[C&sub1;-Alkyl]&sub2;[-CH(CH&sub3;)- CH(CH&sub3;)&sub2;] ist,
(2) R&sub1;&sub0; &alpha;-H:&beta;-O-CO-CH&sub3; ist und
(3) R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, bilden und R&sub1;&sub3; -H ist;
(B) für Taxotere:
(1) R&sub6; -H:H ist und R&sub7; &alpha;-H:&beta;-O-Si[C&sub1;-Alkyl]&sub2;[-CH(CH&sub3;)- CH(CH&sub3;)&sub2;] ist,
(2) R&sub1;&sub0; &alpha;-H:&beta;-O-CO-O-CH&sub2;-CCl&sub3; ist und
(3) R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, bilden und R&sub1;&sub3; -H ist; und
(C) für 13-(N-(tert.-Butylaminocarbonyl)-&beta;- phenylisoserinyl)-7-desoxy-&Delta;6,12-isobaccatin III:
(1) R6 R&sub6;&sub1;:R&sub6;&sub2; ist und R&sub7; R&sub7;&sub1;: R&sub7;&sub2; ist, wobei einer der Reste R&sub6;&sub1; und R&sub6;&sub2; und einer der Reste R&sub7;&sub1; und R&sub7;&sub2; zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, bilden und der andere Rest von R&sub6;&sub1; und R&sub6;&sub2; -H ist und der andere Rest von und R&sub7;&sub2; -H ist,
(2) R&sub1;&sub0; &alpha;-H:&beta;-O-CO-CH&sub3; ist und
(3) R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, bilden und R&sub1;&sub1; -H ist.
6. Oxazolidinester von silyliertem Baccatin III (VII) gemäß Anspruch 1, worin R&sub7;&submin;&sub1; aus der Gruppe von
(1) -Si[C&sub1;-Alkyl]&sub2;[-CH(CH&sub3;)-CH(CH&sub3;)&sub2;],
(2) -Si[C&sub1;-Alkyl]&sub2;[cyclohexyl],
(3) -Si[C&sub1;-Alkyl]&sub2;[cycloheptyl] und
(4) -Si[C&sub1;-Alkyl]&sub2;[C&sub4;-alkyl]
ausgewählt ist.
7. Oxazolidinester von silyliertem Baccatin III (VII) gemäß Anspruch 6, worin R&sub7;&submin;&sub1; (1) -Si[C&sub1;-Alkyl]&sub2;[-CH(CH&sub3;)- CH(CH&sub3;)&sub2;] ist.
8. Oxazolidinester von silyliertem Baccatin III (VII) gemäß Anspruch 1, nämlich
7-SDMS-Baccatin-III-13-(2R,4S,5R)-2,4-diphenyl-3-(4- nitrobenzolsulfonamido)-1,3-oxazolidin-5- carbonsäureester,
7-SDMS-Baccatin-III-13-(2S,4S,5R)-2,4-diphenyl-3-(4- nitrobenzolsulfonamido)-1,3-oxazolidin-5- carbonsäureester,
7-SDMS-Baccatin-III-13-(2R,4S,5R)-2,4-diphenyl-3- benzothiazolsulfonamido-1,3-oxazolidin-5- carbonsäureester,
7-SDMS-Baccatin-III-13-(2S,4S,5R)-2,4-diphenyl-3- benzothiazolsulfonamido-1,3-oxazolidin-5- carbonsäureester,
7-SDMS-Baccatin-III-13-(2R,4S,5R)-2,4-diphenyl-3-(9- anthracensulfonamido)-1,3-oxazolidin-5- carbonsäureester oder
7-SDMS-Baccatin-TII-13-(2S,4S,5R)-2,4-diphenyl-3-(9- anthracensulfonamido)-1,3-oxazolidin-5- carbonsäureester.
9. Phenylisoserinester von silyliertem Baccatin III (VIII)
worin
R&sub7; &alpha;-H:&beta;-O-Si(CH&sub3;)&sub2;-CH(CH&sub3;)-CH(CH&sub3;)&sub2; ist und
R&sub1;&sub0; &alpha;-H:&beta;-O-CO-CH&sub3; oder &alpha;-H:&beta;-O-CO-O-CH&sub2;-CCl&sub3; ist.
10. Ester gemäß Anspruch 9, der 7-SDMS-Baccatin-III-13- (2R,3S)-3-amino-3-phenyl-2-hydroxypropionat ist.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6653331B2 (en) * 1996-07-03 2003-11-25 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
KR100225535B1 (ko) * 1996-08-27 1999-10-15 정지석 파클리탁셀의 제조방법
IT1319168B1 (it) * 2000-03-17 2003-09-26 Indena Spa Derivati di condensazione ad attivita' antitumorale, loro metodo dipreparazione e formulazioni che li contengono.
AUPR229600A0 (en) * 2000-12-22 2001-01-25 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation New oxygen scavenging compositions
ITMI20020782A1 (it) 2002-04-12 2003-10-13 Indena Spa Processo semisintetico per la preparazione di n-debenzoilpaclitaxel
PL388144A1 (pl) 2009-05-29 2010-12-06 Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie
CN102584632A (zh) * 2011-09-28 2012-07-18 北京东方协和医药生物技术有限公司 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法
KR101378537B1 (ko) * 2011-09-30 2014-03-28 주식회사 삼양바이오팜 10-디아세틸파클리탁셀로부터 파클리탁셀을 제조하는 방법
BR102012022547B1 (pt) * 2012-09-06 2020-12-08 Universidade Federal De Minas Gerais - Ufmg oxazolidinas aromáticas quirais n-substituídas, processo de síntese, composição farmacêutica e uso

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
US4942184A (en) * 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5015744A (en) * 1989-11-14 1991-05-14 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
ATE213663T1 (de) * 1991-08-26 2002-03-15 Res Corp Technologies Inc Herstellung von epoxchromanen mit einem chiralen katalysator
RU2128654C1 (ru) * 1991-09-23 1999-04-10 Флорида Стейт Юниверсити Способ получения таксана
US5227400A (en) * 1991-09-23 1993-07-13 Florida State University Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5248796A (en) * 1992-06-18 1993-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Taxol derivatives
FR2696458B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2696464B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2696460B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
JPH06319588A (ja) * 1993-05-10 1994-11-22 Asahi Chem Ind Co Ltd 光学活性なノルスタチン誘導体の製造方法
DE69433715T2 (de) * 1993-06-11 2005-03-24 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo Delta 6,7-Taxol Derivate antineoplastische Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen
FR2706457B1 (fr) * 1993-06-16 1995-07-28 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs.
IL112412A (en) * 1994-01-28 2000-02-29 Upjohn Co Delta 12,13-iso-taxol analogs and antineoplastic pharmaceutical compositions containing them

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KR20040097245A (ko) 2004-11-17
DE69731005T2 (de) 2005-10-06
CZ342798A3 (cs) 1999-04-14
US6307064B1 (en) 2001-10-23
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PL329637A1 (en) 1999-04-12
CA2251703A1 (en) 1997-11-13
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ATE277898T1 (de) 2004-10-15
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DE69715417D1 (de) 2002-10-17
AU2603797A (en) 1997-11-26
ES2183162T3 (es) 2003-03-16
AU708545B2 (en) 1999-08-05
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NO985203L (no) 1999-01-08

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