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DE69708121T3 - Halogenid-enthaltende insulinzubereitungen - Google Patents

Halogenid-enthaltende insulinzubereitungen Download PDF

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DE69708121T3
DE69708121T3 DE69708121T DE69708121T DE69708121T3 DE 69708121 T3 DE69708121 T3 DE 69708121T3 DE 69708121 T DE69708121 T DE 69708121T DE 69708121 T DE69708121 T DE 69708121T DE 69708121 T3 DE69708121 T3 DE 69708121T3
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insulin
asp
preparations
human insulin
halide
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DE69708121T
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Elsebeth Norup
Liselotte Langkjaer
Svend Havelund
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Novo Nordisk AS
Original Assignee
Novo Nordisk AS
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Description

  • Einführung
  • Die Erfindung betrifft parenterale pharmazeutische Formulierungen, die aus einer wässrigen Insulinzubereitung bestehen, die aus AspB28-Humaninsulin und weiteren Komponenten, die nachfolgend definiert sind, besteht, wobei die Zubereitung eine bessere chemische Stabilität aufweist.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Diabetes ist eine allgemeine Bezeichnung für Erkrankungen des Menschen mit übermäßiger Urinexkretion, wie bei Diabetes mellitus und Diabetes insipidus. Diabetes mellitus ist eine Stoffwechselstörung, bei der die Fähigkeit, Glucose zu verwerten, mehr oder weniger vollkommen verlorengegangen ist. Etwa 2% der Gesamtbevölkerung leiden an Diabetes.
  • Seit der Einführung von Insulin in den 20er Jahren wurden fortwährend Anstrengungen zur Verbesserung der Behandlung von Diabetes mellitus unternommen. Um extreme Glykämiespiegel vermeiden zu helfen, praktizieren Diabetes-Patienten oft eine Mehrfachinjektionstherapie, wobei Insulin zu jeder Mahlzeit verabreicht wird.
  • Bei der Behandlung von Diabetes mellitus werden viele Varietäten von Insulinzubereitungen vorgeschlagen und eingesetzt, wie normales Insulin, Semilente®-Insulin, Isophan-Insulin, Insulin-Zink-Suspensionen, Protamin-Zink-Insulin und Ultralente®-Insulin. Da Diabetes-Patienten über mehrere Jahrzehnte hinweg mit Insulin behandelt werden, besteht ein großer Bedarf nach sicheren und die Lebensqualität verbessernden Insulinzubereitungen. Einige der im Handel erhältlichen Insulinzubereitungen sind durch ein schnelles Einsetzen der Wirkung gekennzeichnet, und andere Präparationen weisen ein relativ langsames Einsetzen auf, allerdings zeigen sie eine mehr oder weniger lang anhaltende Wirkung.
  • Schnell wirkende Insulinzubereitungen sind in der Regel Lösungen von Insulin, während verzögernd wirkende Insulinzubereitungen Suspensionen sein können, die Insulin in kristalliner und/oder amorpher Form enthalten, das durch Zugabe von Zinksalzen allein oder durch Zugabe von Protamin oder durch eine Kombination von beidem ausgefällt wird. Zusätzlich verwenden einige Patienten Präparationen sowohl mit schnell einsetzender Wirkung als auch mit lang anhaltender Wirkung. Eine solche Präparation kann eine Insulin-Lösung sein, in der Protamin-Insulinkristalle suspendiert sind. Einige Patienten bereiten sich selbst die Endpräparation durch Mischen einer Insulin-Lösung mit einer Suspensionspräparation in dem von dem in Frage kommenden Patienten gewünschten Verhältnis zu.
  • Humaninsulin besteht aus zwei Polypeptid-Ketten, den sogenannten A- und B-Ketten, die 21 bzw. 30 Aminosäuren enthalten. Die A- und B-Ketten sind untereinander über zwei Cystindisulphid-Brücken verknüpft. Das Insulin der meisten anderen Spezies besitzt einen ähnlichen Aufbau, jedoch kann es in den entsprechenden Positionen in den Ketten von Humaninsulin unterschiedliche Aminosäuren enthalten.
  • Die Entwicklung des als gentechnisches Verfahren bekannten Verfahrens hat die leichte Herstellung einer großen Vielzahl von zu Humaninsulin analogen Insulin-Verbindungen ermöglicht. Bei diesen Insulin-Analogen werden eine oder mehrere der Aminosäuren mit anderen Aminosäuren substituiert, die von den Nucleotidsequenzen codiert werden können. Da Humaninsulin, wie vorstehend erläutert, 51 Aminosäurereste enthält, es ist offensichtlich, dass eine große Anzahl von Insulin-Analogen möglich ist, und in der Tat wurde eine große Vielzahl von Analogen mit interessanten Eigenschaften hergestellt. In Humaneninsulin-Lösungen mit einer Konzentration, die für Injektions-Präparationen von Interesse ist, ist das Insulinmolekül in assoziierter Form als Hexameres vorhanden (Brange et al. Diabetes Care 13, (1990), 923–954). Es wird angenommen, daß nach der subkutanen Injektion die Absorptionsgeschwindigkeit durch den Blutstrom von der Größe des Moleküls abhängig ist, und es wurde festgestellt, dass Insulin-Analoge mit Aminosäure-Substitutionen, die dieser Hexamer-Bildung entgegenwirken oder sie hemmen, ein ungewöhnlich schnelles Einsetzen der Wirkung zeigen (Brange et al.: ibid.). Dies ist für den Diabetiker von großem therapeutischem Wert.
  • Pharmazeutische Präparationen auf der Grundlage von Humaninsulin-Analogen wurden z. B. von Heinemann et al., Lutterman et al. und Wiefels et al. beim internationalen Symposium ”Frontiers in Insulin Pharmacology” in Hamburg, 1992, vorgeschlagen.
  • Außerdem offenbart die US 5 474 978 eine schnell wirkende parenterale Formulierung, die einen Humaninsulin-Analogen Hexamerkomplex, bestehend aus 6 monomeren Insulin-Analogen, Zinkionen und mindestens 3 Molekülen eines Phenolderivates, enthält.
  • In der Regel werden Insulinzubereitungen durch subkutane Injektion verabreicht. Für den Patienten ist das Wirkprofil der Insulinzubereitung von Bedeutung, das die Wirkung von Insulin auf den Glukosemetabolismus als Funktion der Zeit vom Zeitpunkt der Injektion an darstellt. Bei diesem Profil sind u. a. die Zeit für das Einsetzen, der Maximalwert und die Gesamtdauer der Wirkung von Bedeutung. Eine Vielzahl von Insulinzubereitungen mit unterschiedlichen Wirkprofilen sind erwünscht und werden von den Patienten nachgefragt. Ein Patient kann, am gleichen Tag, Insulinzubereitungen mit sehr unterschiedlichen Wirkprofilen verwenden. Das nachgefragte Wirkprofil ist beispielsweise von der Tageszeit und der Menge und Zusammensetzung einer vom Patienten zu sich genommenen Mahlzeit abhängig.
  • Gleichermaßen für den Patienten von Bedeutung ist die chemische Stabilität der Insulinzubereitungen, insbesondere aufgrund der übermäßigen Verwendung von stiftartigen Injektionsvorrichtungen, wie Vorrichtungen, die Penfill®-Patronen enthalten, in denn eine Insulinzubereitung aufbewahrt wird, bis die gesamte Patrone leer ist. Dies kann für Vorrichtungen, die 1,5 bis 3,0-ml-Patronen enthalten, mindestens 1 bis 2 Wochen dauern. Während der Aufbewahrung treten in der Insulin-Struktur kovalente chemische Veränderungen auf. Dies kann zur Bildung von Molekülen führen, die weniger wirksam und potentiell immunogen sind, wie Deamidierungsprodukte und höhermolekulare Umwandlungsprodukte (Dimere, Polymere etc.). Eine umfassende Studie über die chemische Stabilität von Insulin ist bei Jens Brange in ”Stability of Insulin”, Kluwer Academic Publishers, 1994, angegeben.
  • Die Acta Pharmaceutica Nordica 4(4), 1992, Ss. 149–158, offenbart Insulinzubereitungen, in denen die Natriumchlorid-Konzentration im Bereich von 0 bis 250 mM variiert worden ist. Allerdings enthält der größte Teil der Präparationen, einschließlich sämtlicher Präparationen, die zusätzlich Glycerin enthalten, eine recht hohe Menge an Natriumchlorid, d. h. 0,7%, was ungefähr einer Konzentration von 120 mM entspricht. In diesem Dokument wird behauptet, dass Glycerin und Glucose zu einem verstärkten chemischen Abbau führen, wohingegen Natriumchlorid in der Regel einen stabilisierenden Effekt auf die Insulinzubereitungen ausübt.
  • Überraschenderweise wurde nun allerdings gezeigt, dass in Gegenwart von Glycerin und/oder Mannit und recht geringen Halogenid-Konzentrationen Insulinzubereitungen von überlegener chemischer Stabilität erhalten werden können.
  • Beschreibung der Erfindung
  • ”Humaninsulin-Analoges”, wie hier verwendet, bedeutet Humaninsulin, bei dem eine oder mehrere Aminosäuren weggelassen und/oder durch andere Aminosäuren, einschließlich nicht codierbarer Aminosäuren, ersetzt worden sind, oder Humaninsulin, das zusätzliche Aminosäuren, d. h. mehr als 51 Aminosäuren, enthält.
  • ”Humaninsulin-Derivat”, wie hier verwendet, bedeutet Humaninsulin oder ein Analoges hiervon, bei dem mindestens ein organischer Substituent an eine oder mehrere der Aminosäuren gebunden ist.
  • Im vorliegenden Zusammenhang entspricht die Einheit ”U” 6 nmol.
  • Die Erfindung betrifft eine parenterale pharmazeutische Formulierung, die aus einer wässrigen Insulinzubereitung bestehen, bestehend aus:
    AspB28-Humaninsulin,
    Glycerin und/oder Mannit,
    5 bis 100 mM eines Halogenids, und
    weiteren Komponenten wie nachfolgend definiert.
  • Die obige Insulinzubereitung besitzt eine hohe chemische Stabilität, die sich beispielsweise in einer verminderten Bildung von Dimeren und Polymeren und Desamido-Insulinen nach der Lagerung widerspiegelt. Außerdem wird die physikalische Stabilität in Gegenwart der recht geringen Halogenidmengen nicht verschlechtert, und das Insulin fällt bei der Langzeitlagerung der Insulinzubereitungen nicht aus.
  • Das Halogenid ist vorzugsweise ein Alkali- oder Erdalkali-Halogenid, mehr bevorzugt ein Chlorid wie Natriumchlorid.
  • Glycerin und/oder Mannit ist vorzugsweise in einer Menge, entsprechend einer Konzentration von 100 bis 250 mM, mehr bevorzugt von 140 bis 250 mM, noch mehr bevorzugt von 160 bis 200 mM vorhanden.
  • Die erfindungsgemäße Insulinzubereitung enthält ein schnell wirkendes Analoges von Humaninsulin, worin die Position B28 Asp, und zwar AspB28-Humaninsulin bedeutet.
  • Die Insulinzubereitung umfasst vorzugsweise 5 bis 60 mM, mehr bevorzugt 5 bis 40 mM eines Halogenids.
  • Die Insulinzubereitung enthält 10 bis 40 μg Zn/100 U Insulin, vorzugsweise 10 bis 26 μg Zn/100 U Insulin.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die Insulinzubereitung:
    60 bis 3000 nmol/ml, vorzugsweise 240 bis 1200 nmol/ml des Humaninsulin-Analoges,
    10 bis 40 μg Zn/100 U Insulin, vorzugsweise 10 bis 26 μg Zn/100 U Insulin und
    0 bis 5 mg/ml, vorzugsweise 0 bis 4 mg/ml einer Phenolverbindung.
  • Als Phenolverbindungen enthält die Zubereitung ein Gemisch aus 0,5 bis 4,0 mg/ml, vorzugsweise 0,6 bis 4,0 mg/ml m-Cresol und 0,5 bis 4,0 mg/ml, vorzugsweise 1,4 bis 4,0 mg/ml Phenol, worin der Gesamtgehalt der phenolischen Verbindungen nicht größer als 5 mg/ml ist.
  • Die erfindungsgemäße Insulinzubereitung enthält außerdem einen Phosphatpuffer.
  • Die Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele erläutert.
  • BEISPIEL I
  • Insulinzubereitungen, die gelöstes AspB28-Humaninsulin mit verschiedenen Konzentrationen von Natriumchlorid enthalten, wurden folgendermaßen hergestellt:
    370,4 mg AspB28-Humaninsulin wurde unter Zugabe von 1,6 ml 0,2 N HCl und 49 μl Zinkchloridlösung (40 mg Zn/ml) in Wasser gelöst. 40 g einer Lösung, enthaltend 40 mg/ml Glycerin, 3,75 mg/g Phenol und 4,30 mg/g m-Cresol, wurden der Insulinlösung unter Mischen zugegeben. 20 g einer Lösung, enthaltend a) 12,0 mg/g Dinatriumphosphatdihydrat + 5 μl/g 2 N Natriumhydroxid, b) 12,0 mg/g Dinatriumphosphatdihydrat + 5 μl/g 2 N Natriumhydroxid + 5 mg/g Natriumchlorid oder c) 12,0 mg/g Dinatriumphosphatdihydrat + 5 μl/g 2 N Natriumhydroxid + 10 mg/g Natriumchlorid, wurden unter Mischen zugesetzt. Der pH-Wert wurde auf pH 7,40 ± 0,05 eingestellt, und Wasser wurde bis auf 100 ml zugesetzt. Die AspB28-HumanInsulinzubereitungen wurden in Penfill®-Patronen eingefüllt und bei 25°C und 37°C Stabilitätstests unterzogen. Die Stabilitätsdaten, die bei den zwei unterschiedlichen Temperaturen und bei einer Phosphat-Konzentration von 13,5 mM, 19,6 μg Zn/100 U Insulin und pH = 7,4 erhalten wurden, sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. TABELLE 1
    NaCl, zugesetzt, (mM) Gesamtkonz. von Cl–, (mM) AspB28-Desamidoinsuline, gebildet, (%) Di- & Polymere, gebildet, (%)
    Daten nach 8 Wochen bei 37°C
    0 4,4 7,0 1,86
    17 20,8 4,2 1,29
    34 37,8 3,5 1,07
    Daten nach 8 Monaten bei 25°C
    0 4,4 6,4 1,0
    17 20,8 4,1 0,8
    34 37,8 3,7 0,8
  • BEISPIEL II
  • Insulinzubereitungen, die gelöstes AspB28-Humaninsulin mit unterschiedlichen Konzentrationen von Natriumchlorid enthalten, wurden folgendermaßen hergestellt:
    369,4 mg AspB28-Humaninsulin wurde unter Zugabe von 1,6 ml 0,2 N HCl und 49 μl Zinkchloridlösung (40 mg Zn/ml) in Wasser gelöst. 40 g einer Lösung, enthaltend 40 mg/ml Glycerin, 3,75 mg/g Phenol und 4,30 mg/g m-Cresol, wurden der Insulinlösung unter Mischen zugesetzt. 10 g einer Lösung, enthaltend 24,0 mg/g Dinatriumphosphatdihydrat und 11 μl/g 2 N Natriumhydroxid, wurden unter Mischen zugesetzt. Schließlich wurden verschiedene Mengen (0 bis 4,38 g) einer Lösung, enthaltend 40 mg/g Natriumchlorid, bis zu einer in Tabelle 4 erwähnten Natriumchloridkonzentration unter Mischen zugesetzt. Der pH-Wert wurde auf pH 7,40 ± 0,05 eingestellt, und Wasser wurde bis auf 100 ml zugesetzt. Die AspB28-HumanInsulinzubereitungen wurden in Penfill®-Patronen eingefüllt und bei 25°C und 37°C Stabilitätstests unterzogen. Die Stabilitätsdaten, die bei den zwei unterschiedlichen Temperaturen und bei einer Phosphat-Konzentration von 13,5 mM erhalten wurden, sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. TABELLE 2
    NaCl, zugesetzt, (mM) Gesamtkonz. von Cl–, (mM) AspB28-Desamidoinsuline, gebildet, (%) Di- & Polymere, gebildet, (%)
    Stabilitätsdaten nach 6 Wochen bei 37°C
    5 8,5 4,1 0,99
    12,5 16,3 3,6 0,92
    20 23,8 3,0 0,87
    25 28,8 3,0 0,82
    30 33,8 2,8 0,80
    Stabilitätsdaten nach 12 Wochen bei 25°C
    0 3,8 2,7 0,36
    5 8,5 2,3 0,32
    12,5 16,3 1,8 0,39
    20 23,8 1,7 0,39
    25 28,8 1,8 0,38
    30 33,8 1,7 0,38
  • BEISPIEL III
  • Insulinzubereitungen, die gelöstes AspB28-Humaninsulin mit unterschiedlichen Konzentrationen von Phosphat und Natriumchlorid enthalten, wurden folgendermaßen hergestellt:
    375,7 mg AspB28-Humaninsulin wurde unter Zugabe von 1,6 ml 0,2 N HCl und 49 μl Zinkchloridlösung (40 mg Zn/ml) in Wasser gelöst. 20 g einer Lösung, enthaltend 80 mg/ml Glycerin, 7,50 mg/g Phenol und 8,60 mg/g m-Cresol, wurden der Insulinlösung unter Mischen zugegeben. Verschiedene Mengen (3,71 g bis 6,71 g) einer Lösung, enthaltend 24,0 mg/g Dinatriumphosphatdihydrat und 11 μl/g 2 N Natriumhydroxid, wurde unter Mischen zugegeben, schließlich wurden verschiedene Mengen (0 bis 3,65 g) einer Lösung, enthaltend 40 mg/g Natriumchlorid, unter Mischen zugegeben, so dass eine in Tabelle 6 erwähnte Natriumchloridkonzentration erhalten wurde. Der pH-Wert wurde auf pH 7,40 ± 0,05 eingestellt, und Wasser wurde bis auf 100 ml zugesetzt. Die AspB28-HumanInsulinzubereitungen wurden in Penfill®-Patronen eingefüllt und Stabilitätstests bei 25°C und 37°C unterzogen. Die Stabilitätsdaten bei den zwei unterschiedlichen Temperaturen und den drei verschiedenen Phosphat-Konzentrationen und bei 19,6 μg Zn/100 U Insulin und pH = 7,4 sind in den Tabellen 3, 4 und 5 zusammengefasst. TABELLE 3
    NaCl, zugesetzt, (mM) Gesamtkonz. von Cl–, (mM) Phosphat-Konz., (mM) AspB28-Desamidoinsuline, gebildet, (%) Di- & Polymere, gebildet, (%)
    Daten nach 6 Wochen bei 37°C
    0 3,8 5 4,7 1,4
    5 8,8 5 3,7 1,3
    10 13,8 5 3,4 1,2
    15 18,8 5 3,1 1,1
    20 23,8 5 2,7 1,1
    25 28,8 5 3,0 0,9
    Daten nach 12 Wochen bei 25°C
    0 3,8 5 2,2 0,5
    5 8,8 5 1,7 0,4
    10 13,8 5 1,5 0,4
    15 18,8 5 1,4 0,4
    20 23,8 5 1,3 0,4
    25 28,8 5 1,3 0,4
    TABELLE 4
    NaCl, zugesetzt, (mM) Gesamtkonz. von Cl–, (mM) Phosphat-Konz., (mM) AspB28-Desamidoinsuline, gebildet, (%) Di- & Polymere, gebildet, (%)
    Daten nach 6 Wochen bei 37°C
    0 3,8 7 4,3 1,2
    5 8,8 7 3,6 1,2
    10 13,8 7 3,1 1,1
    15 18,8 7 3,1 1,0
    20 23,8 7 2,9 1,0
    25 28,8 7 2,8 1,1
    Daten nach 12 Wochen bei 25°C
    0 3,8 7 2,0 0,5
    5 8,8 7 1,7 0,4
    10 13,8 7 1,4 0,4
    15 18,8 7 1,5 0,4
    20 23,8 7 1,4 0,4
    25 28,8 7 1,3 0,4
    TABELLE 5
    NaCl, zugesetzt, (mM) Gesamtkonz. von Cl–, (mM) Phosphatkonz., (mM) AspB28-Desamidoinsuline, gebildet, (%) Di- & Polymere, gebildet, (%)
    Daten nach 6 Wochen bei 37°C
    0 3,8 9 4,9 1,2
    5 8,8 9 4,0 1,1
    10 13,8 9 3,7 1,0
    15 18,8 9 3,5 1,0
    20 23,8 9 3,5 1,0
    25 28,8 9 3,1 0,9
    Daten nach 12 Wochen bei 25°C
    0 3,8 9 n. d. 0,4
    5 8,8 9 1,8 0,4
    10 13,8 9 1,5 0,4
    15 18,8 9 1,5 0,4
    20 23,8 9 1,6 0,4
    25 28,8 9 1,4 0,4

Claims (5)

  1. Parenterale pharmazeutische Formulierung, die aus einer wässrigen Insulinzubereitung besteht, die aus folgendem besteht: AspB28-Humaninsulin, Glycerin und/oder Mannit, 5 bis 100 mM eines Halogenids, einer Mischung aus 0,5 bis 4,0 mg/ml, vorzugsweise 0,6 bis 4,0 mg/ml m-Kresol und 0,5 bis 4,0 mg/ml, vorzugsweise 1,4 bis 4,0 mg/ml Phenol als phenolische Verbindungen, worin der Gehalt der phenolischen Verbindungen nicht größer ist als 5 mg/ml, 10 bis 40 μg Zn/100 U Insulin, vorzugsweise 10 bis 26 μg Zn/100 U Insulin und ein Phosphatpuffer.
  2. Parenterale pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1, worin das Halogenid ein Alkali- oder Erdalkalihalogenid, vorzugsweise ein Chlorid und besonders bevorzugt Natriumchlorid ist.
  3. Parenterale pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Insulinzubereitung folgendes umfasst: 100 bis 250 mM, vorzugsweise 140 bis 250 mM und besonders bevorzugt 160 bis 200 mM Glycerin und/oder Mannit.
  4. Parenterale pharmazeutische Formulierung gemäß irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin die Insulinzubereitung 5 bis 60 mM, vorzugsweise 5 bis 40 mM eines Halogenids umfasst.
  5. Parenterale pharmazeutische Formulierung gemäß irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, worin die Insulinzubereitung folgendes umfasst: 60 bis 3.000 nmol/ml, vorzugsweise 240 bi 1.200 nmol/ml AspB28-Humaninsulins.
DE69708121T 1996-06-20 1997-06-19 Halogenid-enthaltende insulinzubereitungen Expired - Lifetime DE69708121T3 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK68596 1996-06-20
DK68596 1996-06-20
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