DE69707842T2

DE69707842T2 - Zyklische aminosäure als pharmazeutische wirkstoffe

Info

Publication number: DE69707842T2
Application number: DE69707842T
Authority: DE
Inventors: S Bryans; Johannes Hartenstein; Christopher Horwell; O Kneen; I Morrell; S Ratcliffe
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1996-03-14
Filing date: 1997-02-18
Publication date: 2002-05-16
Anticipated expiration: 2017-02-19
Also published as: MX9806069A; US6103932A; AU2051197A; GEP20012413B; HUP9902136A2; CZ293759B6; WO1997033858A1; DE69707842D1; EE9800309A; BG102733A; NO984205D0; CZ286398A3; ES2167717T3; KR19990087756A; BG63662B1; HU224720B1; IS4819A; SK283295B6; DK0888286T3; SK123898A3

Description

Hintergrund der Erfindung

Verbindungen der Formel
worin R&sub1; Wasserstoff oder ein Niederalkylradikal ist und n gleich 4, 5 oder 6 ist, sind im US-Patent Nr. 4 024 175 und dessen US-Teilpatent Nr. 4 087 544 bekannt. Die offenbarten Verwendungszwecke sind: Schutzwirkung gegenüber durch Thiosemicarbazid induzierten Krampf; Schutzwirkung gegenüber Cardiazolkrampf; den Hirnkrankheiten, Epilepsie, Schwächeanfällen, Hypokinesie und Schädeltraumata; und Verbesserung der Hirnfunktionen. Die Verbindungen sind bei Gematriepatienten verwendbar. Die Patente werden hier als Bezug aufgenommen.

Zusammenfassung der Erfindung

Die neuen substituierten cyclischen Aminosäuren, deren Derivate, Prodrugs und pharmazeutisch akzeptablen Salze sind bei einer Vielzahl von Störungen verwendbar. Die Störungen umfassen: Epilepsie, Schwächeanfälle, Hypokinesie, Schädelerkrankungen, neurodegenerative Störungen, Depression, Angstzustände, Panikzustände, Schmerzzustände und neuropathologische Störungen.
Die Verbindungen sind Verbindungen der Formel
ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben oder eine Prodrug derselben, worin
R&sub1; bis R&sub1;&sub0; jeweils unabhängig voneinander aus gerad- oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, unsubstituiertem oder substituiertem Benzyl oder Phenyl, deren Substituenten aus Halogen, Alkoxy, Alkyl, Hydroxy, Carboxy, Carboalkoxy, Trifluormethyl und Nitro ausgewählt sind, ausgewählt sind und
beliebige der Reste R&sub1; bis R&sub1;&sub0;, die nicht einen der obigen Reste bedeuten, Wasserstoff sind, wobei nicht alle der Reste R&sub1; bis R10 Wasserstoff sein dürfen.
Speziell bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind:
(1-Aminomethyl-4-tert.-butyl-cyclohexyl)-essigsäure;
(1-Aminomethyl-3-methyl-cyclohexyl)-essigsäure;
[1R-(1α,3β)]-(1-Aminomethyl-3-methyl-cyclohexyl)- essigsäure;
[1S-(1α,3β)]-(1-Aminomethyl-3-methyl-cyclohexyl)- essigsäure;
cis-(1-Aminomethyl-4-methyl-cyclohexyl)-essigsäure;
cis-(1-Aminomethyl-4-isopropyl-cyclohexyl-essigsäure;
(1-Aminomethyl-2-methyl-cyclohexyl)essigsäure;
(±)-(1-Aminomethyl-3,3-dimethyl-cyclohexyl)essigsäure;
(1-Aminomethyl-3,3,5,5-tetramethyl-cyclohexyl)-essigsäure;
(1-Aminomethyl-4-methyl-cyclohexyl)-essigsäure;
(1-Aminomethyl-3-methyl- cyclohexyl)essigsäuremethylestermonohydrochlorid;
[1-(Acetylaminomethyl)-3-methyl-cyclohexyl]-essigsäure; und
[2-(1-Aminomethyl-3-methyl-cyclohexyl)-acetylamino]- essigsäuremonohydrochlorid.
Bei der Herstellung der Endprodukte verwendbare neue Zwischenprodukte sind offenbart sowie ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindungen.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und deren pharmazeutisch akzeptable Salze sind wie in Formel I definiert.
Der Ausdruck "Alkyl" ist eine gerad- oder verzweigtkettige Gruppe von 1-6 Kohlenstoffatomen, die, ohne darauf beschränkt zu sein, Methyl, Ethyl, Propyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, 2-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und n-Hexyl umfasst.
Bevorzugte Gruppen sind Methyl und tert.-Butyl.
Die Benzyl- und Phenylgruppen können unsubstituiert oder mit 1-3 Substituenten, die aus Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, Carboalkoxy, Trifluormethyl und Nitro ausgewählt sind, substituiert sein.
Halogen umfasst Fluor, Brom, Chlor und Iod.
Da Aminosäuren amphoter sind, können pharmakologisch kompatible Salze im Falle von R gleich Wasserstoff Salze passender anorganischer oder organischer Säuren, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Ascorbinsäure, sein. Ausgehend von den entsprechenden Hydroxiden oder Carbonaten werden Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, beispielsweise Natrium, Kalium, Magnesium oder Calcium, gebildet. Salze mit quaternären Ammoniumionen können ebenfalls mit beispielsweise dem Tetramethylammoniumion gebildet werden. Die Carboxylgruppe der Aminosäuren kann mit bekannten Mitteln verestert werden.
Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in nichtsolvatisierten Formen sowie solvatisierten Formen einschließlich von Hydratformen vorliegen. Im allgemeinen sind die solvatisierten Formen einschließlich der Hydratformen zu den nichtsolvatisierten Formen äquivalent und sie sollen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst werden.
Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen ein oder mehrere chirale Zentren und jedes Zentrum kann in der R(D)- oder S(L)-Konfiguration vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst alle enantiomeren und epimeren Formen sowie die entsprechenden Gemische derselben. Beispielsweise ist die Verbindung von Beispiel 1 ein Gemisch aller vier möglichen Stereoisomere. Die Verbindung von Beispiel 6 ist eines der Isomere. Die Konfiguration der Cyclohexanringkohlenstoffzentren kann in diesen Verbindungen R oder S sein, wenn eine Konfiguration definiert werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise unter Verwendung der von G. Griffiths et al., Helv. Chem. Acta, 74: 309 (1991) skizzierten allgemeinen Strategie (Reaktionsschema 1 unten) synthetisiert werden. Alternativ können sie auch wie im folgenden Reaktionsschema 2 angegeben analog zu dem für die Synthese von 3-Oxo-2,8- diazaspiro[4,5]decan-8-carbonsäure-tert.-butylester veröffentlichten Verfahren (P.W. Smith et al., J. Med. Chem., 38: 3772 (1995)) hergestellt werden. Die Verbindungen können auch nach den von G. Satzinger et al. (US-A-4 024 175 und US-A-4 152 326) (Reaktionsschemata 3 und 4 unten) skizzierten Verfahren synthetisiert werden. Die Verbindungen können auch auf dem von G. Griffiths et al., Helv. Chem. Acta, 74: 309 (1991) skizzierten Weg wie im folgenden Reaktionsschema 5 synthetisiert werden. Reaktionschema 1
(i) Ethylcyanoacetat, Piperidin (Cope, et al.,) J.Am.Chem. Soc.. 63: 3452 (1941))
(ii) NaCN, EtOH/H&sub2;O,
(iii) EtOH, HCl,
(iv) H&sub2;O/H&spplus;,
(v) H&sub2;, Rh/C, MeOH,
(vi) HCl Reaktionsschema 2
(i) Ph&sub3;P = CHCO&sub2;Me
(ii) MeNO&sub2;, 1,1,3,3-Tetramethylguanidin
(iii) Raneynickel, EtOH/H&sub2;O
(iv) HCl Reaktionsschema 3
(i) Ethylcyanoacetat, Ammoniak, dann H&sub3;O&spplus;;
(ii) H&sub2;SO&sub4;;
(iii) Ac&sub2;O;
(iv) MeOH;
(v) Curtius-Reaktion;
(vi) HCl, H&sub2;O, dann Anionenaustausch Reaktionsschema 4
(i) Ethylcyanoacetat, Ammoniak, dann H&sub3;O&spplus;;
(ii) H&sub2;SO&sub4;;
(iii) Ac&sub2;O;
(iv) H&sub2;NOH;
(v) PhSO&sub2;Cl;
(vi) Et&sub3;N, MeOH;
(vii) HCl, H&sub2;O, dann Anionenaustausch Reaktionsschema 5
(i) Ethylcyanoacetat, Piperidin (Cope, et al., J. Am. Chem. Soc., 63: 3452 (1941));
(ii) NaCN, EtOH/H&sub2;O;
(iii) BnOH, HCl;
(iv) H&sub2;O/H&spplus;;
(v) H&sub2;, Rh/C, MeOH Beispiele für Prodrugs sind:
Diese können beispielsweise über die in den folgenden Reaktionsschemata 6-8 skizzierten Wege synthetisiert werden. Reaktionsschema 6
(i) MeOH, HCl, Erhitzen unter Rückflusskühlung. Reaktionsschema 7
(i) MeCOCl, NaOH, H&sub2;O Reaktionsschema 8
(i) BnOCOCl, H&sub2;O, 1,4-Dioxan, NaOH;
(ii) a) Dicyclohexylcarbodiimid, Pentafluorphenol, Ethylacetat
b) Glycinbenzylester, Triethylamin;
(iii) Pd(OH)&sub2;/C, HCl, EtOH, H&sub2;
Der Radioligandenbindungstest unter Verwendung von [³H]Gabapentin und der aus Schweinehirngewebe stammenden α&sub2;δ-Untereinheit wurde verwendet ("The Novel Anticonvulsant Drug, Gabapentin, Binds to the α&sub2;δ-Subunit of a Calcium Channel", N. Gee et al., J. Biological Chemistry, im Druck). Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung)
Die obige Tabelle 1 zeigt die Bindungsaffinität der erfindungsgemäßen Verbindungen an die α&sub2;δ -Untereinheit. Gabapentin (Neurontin®) ist bei diesem Test etwa 0,10 bis 0,12 uM. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sollten daher zu Gabapentin vergleichbare pharmakologische Eigenschaften zeigen. Beispielsweise als Mittel für Krämpfe, Angstzustände und Panikzustände.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind mit Neurontin®, einem bei der Behandlung von Epilepsie wirksamen, im Handel erhältlichen Arzneimittel, verwandt. Neurontin® ist 1- (Aminomethyl)-cyclohexanessigsäure der Strukturformel
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollten auch bei der Behandlung von Epilepsie verwendbar sein. Siehe die obige Tabelle 1 für die IC&sub5;&sub0;-Daten im Vergleich zu Neurontin®.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die therapeutische Verwendung der Verbindungen des Mimetikums als Mittel für neurodegenerative Störungen.
Solche neurodegenerative Störungen sind beispielsweise Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit und amyotrophe Lateralsklerose.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Behandlung von als akuten Hirnverletzungen bezeichneten neurodegenerativen Störungen. Diese umfassen, ohne hierauf begrenzt zu sein: Schlaganfall, Kopftrauma und Asphyxie.
Ein Schlaganfall bezeichnet eine Hirngefäßerkrankung und er kann auch als Hirngefäßunfall (CVA) bezeichnet werden und er umfasst einen akuten thromboembolischen Schlaganfall. Ein Schlaganfall umfasst eine sowohl fokale als auch globale Ischämie. Ebenfalls umfasst werden transiente Hirnischämieanfälle und andere von Hirnischämie begleitete Hirngefäßprobleme. Ein Patient, der speziell eine Carotisendarterektomie oder allgemein andere chirurgische Maßnahmen an Hirngefäßen oder Gefäßen erfährt oder diagnostische Maßnahmen an Gefäßen einschließlich von Hirnangiographie und dgl.
Andere Fälle sind ein Kopftrauma, ein Wirbelsäulentrauma, oder eine Verletzung durch allgemeine Anoxie, Hypoxie, Hypoglykämie, Hypotonie sowie ähnliche Verletzungen, die bei einer Embolie, Hyperfusion und Hypoxie auftreten.
Die vorliegende Erfindung ist in einem Bereich von Fällen, beispielsweise während eines chirurgischen Herzbypasseingriffs, in Fällen von intrakranialer Hämorrhagie, bei perinataler Asphyxie, bei Herzstillstand und epileptischem Zustand verwendbar.
Ein erfahrener Arzt kann die passende Situation, in der Personen für beispielsweise Schlaganfall empfänglich sind oder bei denen ein Risiko hierfür besteht, sowie an einem Schlaganfall leiden, zur Verabreichung nach den erfindungsgemäßen Verfahren bestimmen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollten auch zur Behandlung von Depression verwendbar sein. Depression kann das Ergebnis einer organischen Erkrankung, eine Sekundärfolge von mit einem persönlichen Verlust verbundenem Stress oder vom Ursprung her idiopathisch sein. Es besteht eine starke Tendenz zu familiärem Auftreten von einigen Formen von Depression, was eine mechanistische Ursache für zumindest einige Formen von Depression nahelegt. Die Diagnose einer Depression erfolgt primär durch Quantifizierung von Veränderungen in der Stimmung des Patienten. Diese Bewertungen der Stimmung werden im allgemeinen von einem Arzt durchgeführt oder von einem Neuropsychologen unter Verwendung validierter Bewertungsskalen, wie der Depressionsbewertungsskala von Hamilton oder der kurzen psychiatrischen Bewertungsskala quantitativ erfasst. Zahlreiche andere Skalen wurden entwickelt, um den Grad von Stimmungsveränderungen bei Patienten mit Depression, wie Schlaflosigkeit, Konzentrationsprobleme, Energiemangel, Wertlosigkeitsgefühle und Schuld, quantitativ zu bestimmen und zu ermitteln. Die Standards zur Diagnose von Depression sowie alle psychiatrischen Diagnosen sind in dem Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4. Auflage), das als DSM-IV-R- Handbuch bezeichnet wird, veröffentlicht von der American Psychiatric Association, 1994, gesammelt.
GABA ist ein Hemm-Neurotransmitter für das Zentralnervensystem. Im allgemeinen Zusammenhang von Hemmung ist es wahrscheinlich, dass GABA-Mimetika die Hirnfunktion vermindern oder hemmen und deshalb die Funktion verlangsamen und eine zu Depression führende Stimmung vermindern sollten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch die Steigerung von neu erzeugtem GABA an der Synapsenverbindung eine krampflösende Wirkung hervorrufen. Wenn Gabapentin tatsächlich die GABA-Konzentrationen oder die Wirksamkeit von GABA an der Synapsenverbindung steigert, könnte es als GABA-Mimetikum klassifiziert werden und die Hirnfunktion vermindern oder hemmen und deshalb die Funktion verlangsamen und eine zu Depression führende Stimmung mindern.
Die Tatsache, dass ein GABA-Agonist oder GABA-Mimetikum genau auf entgegengesetzte Weise durch Verstärken der Stimmung arbeiten könnte und dadurch ein Antidepressivum ist, ist ein neues Konzept, das von der bisher vorherrschenden Meinung der GABA-Aktivität verschieden ist.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sollten auch von der bei der Behandlung von Angstzuständen und Panikzuständen, wie dies mittels pharmakologischer Standardverfahren belegt wird, verwendbar sein.

Material und Verfahren

Carrageen-induzierte Hyperalgesie

Schädigungsdruckschwellenwerte wurden im Rattenpfotendrucktest unter Verwendung eines Analgesiemeters ermittelt (Randall-Selitto-Verfahren: L.O. Randall und J.J. Selitto, A method for Measurement of analgesic activity on inflamed tissue, Arch. Int. Pharmacodyn., 4: 409-419 (1957)). Männliche Sprague-Dawley-Ratten (70-90 g) wurden vor dem Testtag an dieser Vorrichtung trainiert. Druck wurde allmählich auf die Hinterpfote jeder Ratte ausgeübt und ein Schädigungsschwellenwert wurde als der zum Hervorrufen eines Pfotenwegziehens erforderliche Druck (g) bestimmt. Ein Grenzwert von 250 g wurde verwendet, um eine Gewebeschädigung der Pfote zu verhindern. Am Testtag wurden zwei bis drei Grundlinienmessungen gemacht, bevor die Tiere 100 ul von 2% Carrageen durch intraplantare Injektion in die rechte Hinterpfote verabreicht erhielten. Schädigungsschwellenwerte wurden erneut 3 h nach dem Carrageen genommen, um zu ermitteln, dass die Tiere Hyperalgesie zeigten. Die Tiere erhielten 3,5 h nach Carrageen entweder Gabapentin (3-300 mg subkutan), Morphin (3 mg/kg, subkutan) oder Kochsalzlösung verabreicht und Schädigungsschwellenwerte wurden 4, 4, 5 und 5 h nach Carrageen geprüft.

Semicarbazid-induziert Tonusanfälle

Tonusanfälle bei Mäusen werden durch subkutane Verabreichung von Semicarbazid (750 mg/kg) induziert. Die Latenz der Tonuserstreckung auf die Vorderpfoten wird notiert. Mäuse, die nicht innerhalb von 2 h nach dem Semicarbazid verkrampfen, werden als geschützt betrachtet und erhalten eine maximale Latenzpunktzahl von 120 min.

Tiere

Männliche Hooded-Lister-Ratten (200-250 g) werden von Interfgung (Huntingdon, GB) erhalten und männliche TO-Mäuse (20-25 g) werden von Bantin und Kingman (Hull, GB) erhalten. Beide Nagetierarten werden in Gruppen von sechs im Käfig gehalten. Zehn Krallenaffen (Callithrix Jacchus), die zwischen 280 und 360 g wiegen, die an der Manchester University Medical School (Manchester, GB) gezüchtet wurden, werden in Paaren im Käfig gehalten. Alle Tiere werden unter einem 12-h-Hell/Dunkel-Zyklus (Licht wird um 7.00 Uhr eingeschalten) und mit Nahrung und Wasser nach Belieben gehalten.

Arzneimittelverabreichung

Arzneimittel werden entweder intraperitoneal (IP) oder subkutan (SC) 40 min vor dem Test in einem Volumen von 1 ml/kg für Ratten und Krallenaffen und 10 ml/kg für Mäuse verabreicht.

Hell/Dunkel-Kasten für Mäuse

Die Vorrichtung ist ein Kasten mit offenem Deckel, 45 cm lang, 27 cm breit und 27 cm hoch, der in einen kleinen (2/5) und einen großen (3/5) Bereich durch eine Teilung, die sich 20 cm über die Wände erstreckte, geteilt ist (B. Costall, et al., Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety, Pharmacol. Biochem. Behav., 32: 777-785 (1989)).
In der Mitte der Teilung ist auf der Höhe des Fußbodens eine Öffnung von 7,5 · 7,5 cm. Das kleine Abteil ist schwarz gestrichen und das große Abteil weiß gestrichen. Das weiße Abteil wird von einer 60-W-Wolframbirne erleuchtet. Das Labor wird von Rotlicht beleuchtet. Jede Maus wird getestet, indem sie in die Mitte des weißen Bereichs gesetzt wird und die neue Umgebung 5 min lang erforschen kann. Die auf der beleuchteten Seite verbrachte Zeit wird gemessen (T. Kilfoil, et al., Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice, Neuropharmacol., 28: 901-905 (1989)).

Höherer X-Irrgarten für Ratten

Ein standardmäßiger höherer X-Irrgarten (S.L. Handley, et al., Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of "fear"-motivated behavior, Naunyn-Schiedebera's Arch Pharmacol., 327: 1-5 (1984)), wurde, wie im vorhergehenden beschrieben, automatisiert (Field et al., Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety, Br.J. Pharmacol. 102 (Anhang): 304P (1991)). Die Tiere werden in die Mitte des X-Irrgartens vor einen der offenen Arme gesetzt. Zur Bestimmung angstlösender Wirkungen werden die Eintritte und die verbrachte Zeit in den Endhälfteabschnitten der offenen Arme während der 5- Minuten-Testperiode gemessen (Costall et al., Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the rat, Br.J. Pharmacol., 96 (Anhang): 312p (1989)).

Menschenbedrohungstest von Krallenaffen

Die Gesamtzahl von Körperäußerungen, die das Tier gegenüber dem Drohreiz (ein Mensch, der etwa 0,5 m vom Krallenaffenkäfig entfernt steht und in die Augen des Krallenaffen starrt) zeigt, wird während der 2-min-Testperiode aufgezeichnet. Die gezählten Körperäußerungen sind Augenverengung, Schwanzäußerungen, Geruchsmarkierung von Käfig/Sitzstangen, Piloerektion, Zurückweichen und Krümmen des Rückens. Jedes Tier wird dem Drohreiz zweimal am Testtag vor und nach der Arzneimittelbehandlung ausgesetzt. Die Differenz zwischen den zwei Punktzahlen wird unter Verwendung von Einweganalyse der Varianz und anschließendem Dunnett-t-Test analysiert. Alle Arzneimittelbehandlungen werden SC mindestens 2 h nach der ersten (Kontroll-)behandlung durchgeführt. Die Vorbehandlungszeit für jede Verbindung beträgt 40 min.

Ratten-Konflikttest

Ratten werden so trainiert, dass sie Hebel zur Nahrungsbelohnung in Arbeitskammern drücken. Das Schema besteht, aus abwechselnd 4 straffreien Perioden von 4 min mit einem variablen Abstand von 30 s, die durch eingeschaltete Kammerlampen signalisiert werden, und 3 Strafperioden von 3 min mit einem festen Verhältnis S (durch einen die Nahrungszufuhr begleitenden Fußschock), die durch ausgeschaltete Kammerlampen signalisiert werden. Der Grad des Fußschocks wird für jede Ratte so eingestellt, dass im Vergleich zu einer Reaktion bei Nichtbestrafung eine etwa 80-90%ige Unterdrückung der Reaktion erhalten wird. Ratten erhalten an Trainingstagen ein Kochsalzlösungsvehikel.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sollten auch zur Behandlung von Schmerzzuständen und Phobiestörungen verwendbar sein (Am.J. Pain Manag. 5: 7-9 (1995)).
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sollten auch zur Behandlung der Symptome einer Manie, akuter oder chronischer, einmal auftretender oder sich wiederholender, verwendbar sein. Sie sollten auch bei der Behandlung und/oder Verhinderung einer Bipolarstörung verwendbar sein (US- Patentanmeldung Nr. 08/440 570, eingereicht am 15. Mai 1995).
Die Erfindungen der vorliegenden Erfindung können in einer großen Vielzahl oraler und parenteraler Dosierungsformen hergestellt und verabreicht werden. Daher können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Injektion, d. h. intravenös, intramuskulär, intrakutan, subkutan, intraduodenal oder intraperitoneal verabreicht werden. Auch können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Inhalation, beispielsweise intranasal, verabreicht werden. Außerdem können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung transdermal verabreicht werden. Einem Fachmann ist klar, dass die im folgenden angegebenen Dosierungsformen als aktive Komponente entweder eine Verbindung der Formel I oder ein entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel I umfassen können.
Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch akzeptable Träger entweder fest oder flüssig sein.
Zubereitungen fester Form umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Kachets, Suppositorien und dispergierbare Granulatkörnchen. Ein fester Träger können eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, den Tablettenzerfall fördernde Mittel oder Einkapselungsmaterial fungieren können.
Bei Pulvern ist der Träger ein feinzerteilter Feststoff, der im Gemisch mit der feinzerteilten aktiven Komponente vorliegt.
Bei Tabletten ist die aktive Verbindung mit dem Träger mit den notwendigen Bindungseigenschaften in passenden Anteilen gemischt und in der gewünschten Form und Größe kompaktiert.
Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis etwa 70% an der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dgl. Der Ausdruck "Zubereitung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger, das eine Kapsel bildet, in der die aktive Komponente mit oder ohne andere Träger von einem Träger, der auf diese Weise mit ihr in Verbindung ist, umgeben ist, umfassen. In ähnlicher Weise werden Kachets und Pastillen umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Kachets und Pastillen können als feste Dosierungsformen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, verwendet werden.
Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrigschmelzendes Wachs, beispielsweise ein Gemisch von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zunächst geschmolzen und die aktive Komponente darin, beispielsweise durch Rühren, homogen dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen passender Größe gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigt.
Zubereitungen flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, beispielsweise Wasser- oder Wasser- Propylenglykol-Lösungen. Zur parenteralen Injektion können flüssige Zubereitungen in Lösung in wässrigen Polyethylenglykollösungen formuliert werden.
Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Lösungen können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und Zugabe geeigneter Färbemittel, Geschmacksmittel, Stabilisatoren und Dickungsmittel je nach Wunsch hergestellt werden.
Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Suspensionen können durch Dispergieren der feinzerteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, und anderen bekannten Suspendiermitteln hergestellt werden.
Ebenfalls umfasst werden Zubereitungen fester Form, die kurz vor dem Gebrauch in Zubereitungen flüssiger Form zur oralen Verabreichung umgewandelt werden sollen. Diese flüssigen Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können zusätzlich zu der aktiven Komponente Färbemittel, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren, Puffermittel, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Dickungsmittel, löslichmachende Mittel und dgl. enthalten.
Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosierungsform vor. In dieser Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen, die passende Mengen der aktiven Komponente enthalten, unterteilt. Die Einheitsdosisform kann eine abgepackte Zubereitung sein, wobei die Packung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, wie abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Auch kann die Einheitsdosisform eine Kapsel, Tablette, ein Kachet oder eine Pastille selbst sein oder es kann die entsprechende Anzahl von diesen in abgepackter Form sein.
Die Menge der aktiven Komponente in einer Einheitsdosiszubereitung kann entsprechend der speziellen Anwendung und der Stärke der aktiven Komponente von 0,1 mg bis 1 g variiert oder eingestellt werden. Bei der medizinischen Verwendung kann das Arzneimittel dreimal täglich als beispielsweise Kapseln von 100 oder 300 mg verabreicht werden. Die Zusammensetzung kann nach Wunsch auch andere kompatible therapeutische Mittel enthalten.
Bei therapeutischer Verwendung werden die beim pharmazeutischen Verfahren dieser Erfindung verwendeten Verbindungen mit einer Anfangsdosis von etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg/kg pro Tag verabreicht. Ein Tagesdosisbereich von etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg/kg ist bevorzugt. Die Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere der zu behandelnden Störung und der verwendeten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung der passenden Dosierung für eine spezielle Situation ist einem Fachmann geläufig. Im allgemeinen wird die Behandlung mit kleineren Dosisgaben, die geringer als die optimale Dosis der Verbindung ist, begonnen. Danach wird die Dosierung mit kleinen Inkrementen erhöht, bis die optimale Wirkung unter den gegebenen Umständen erreicht ist. Passenderweise kann die Gesamttagesdosis geteilt und in Portionen während des Tages nach Wunsch verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung; sie sollen den Umfang nicht einschränken. Beispiel 1
(i) EtO&sub2;CCH&sub2;CN, NH&sub4;Ac, AcOH, Toluol, 120ºC
(ii) a. NaCN, EtOH (95%), H&sub2;O, 115ºC, b. HCl (g)
(iii) EtOH, HCl (g), Toluol
(iv) HCl, H&sub2;O
(v) H&sub2;, EtOH/NH&sub3;, Raneynickel, 30-50ºC
(vi) HCl, H&sub2;O, 140ºC

Allgemeines Verfahren, Beispiel der Synthese von trans-(R)- 3-Ethylgabapentin

Stufe (i) Cyanoacetat

Ein Gemisch von 3-(R)-Methylcyclohexanon (125 mmol), Ethylcyanoacetat (124 mmol), Ammoniumacetat (12,5 mmol) und Eisessig (24 mmol) wurde mit einer Dean-Stark-Falle 24 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und mit H&sub2;O gewaschen. Die H&sub2;O-Waschlösungen wurden mit Toluol extrahiert. Die Toluolextrakte wurden mit der ursprünglichen organischen Schicht vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und das Lösemittel wurde abgedampft. Das rohe Öl wurde durch Kugelrohr-Destillation gereinigt, wobei ein Öl erhalten wurde. Kp (Ofentemperatur): 150-160ºC, Ausbeute 86%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 400 MHz: δ 1,01-1,05 (3H, m), 1,17-1,32 (1H, m), 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 1,42-2,30 (6H, m), 2,98 (1H, d, J = 13 Hz), 3,74 (1H, d, J = 13 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7 Hz).
MS (CI) m/z: 85, 91, 95, 135, 162, 178, 180, 200, 208 (100% MH&spplus;), 209.
IR (Film) νmax, cm&supmin;¹: 3437, 2956, 2930, 2870, 2223, 1729, 1603, 1448, 1367, 1347, 1313, 1290, 1262, 1246, 1218, 1101, 1084, 1046, 1023, 974, 957, 914, 859, 822, 780.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;NO&sub2;:
Berechnet: C, 69,54; H, 8,27; N, 6,76.
Gefunden: C, 69,44; H, 8,22; N, 6,76.

Stufe (ii) Bisnitril

Zu einer Lösung von NaCN (40 mmol) in 6 ml H&sub2;O und 160 ml Ethanol (95%) wurde das Cyanoacetat (40 mmol) gegeben. Nach 22 h unter Rückflusskühlung wurde die gekühlte Lösung filtriert, das Filtrat mit gasförmigem 1101 angesäuert und erneut filtriert. Das Lösemittel wurde entfernt und das rohe Öl wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei ein blassgelber kristalliner Feststoff erhalten wurde. Ausbeute 88%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 400 MHz: δ 0,90 (1H, m), 0,98 (3H, d, J = 6 Hz), 1,11 (1H, t, J = 12 Hz), 1,38 (1H, dt, J = 4,9 Hz), 160-190 (4H, m), 2,07 (2H, m), 2,68 (2H, s).
MS (CI) m/z: 91 (100%), 92, 108, 130, 136, 163, (50% MH&spplus;), 180.
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) νmax cm&supmin;¹: 2956, 2932, 2862, 2234, 1714, 1457, 1447, 1427, 1386, 1358.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub2;:
Berechnet: C, 74,04; H, 8,70; N, 17,27.
Gefunden: C, 74,05; H, 8,71; N, 17,25.

Stufe (iii) Imidat

Zu einer Lösung des Binitrils (6,2 mmol) in 30 ml Ethanol (absolut) wurden 30 ml getrocknetes Toluol gegeben. Die Lösung wurde in Eis unter Sättigung mit gasförmigem HCl abgeschreckt. Die mit einem Stopfen verschlossene Lösung wurde dann 24 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösemittel wurde entfernt und der feste Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, wobei eine Fällung erhalten wurde, die getrocknet wurde, wobei ein weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde. Ausbeute 50%. Fp: 118-120ºC.
¹H-NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,8-0,89 (1H, m), 0,91 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,06-1,12 (1H, m), 1,24-1,35 (1H, m), 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,41-1,95 (6H, m), 3,02 (2H, s), 4,49 (2H, q, J = 7 Hz).
MS (CI) m/z: 91, 133, 154, 164, 179, 181, (100% MH&spplus; - CN), 195 (MH&spplus;), 209.
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) νmax cm&supmin;¹: 2957, 2938, 2858, 2233, 1651, 1573, 1446, 1388,1361, 1137, 1103, 1022, 1005, 952, 933, 874, 834.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub2;O·1.08 HCl:
Berechnet: C, 58,19; H, 8,58; N, 11,31.
Gefunden: C, 58,25; H, 8,59; N, 11,59.

Stufe (iv) Ester

Das Imidat (1,1 mmol) wurde in eiskaltem H&sub2;O (40 ml) gelöst und der pH-Wert wurde mit 1 N HCl auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt. Die Lösung wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat wurde zugegeben (30 ml) und die organische Schicht wurde mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet und das Lösemittel wurde entfernt, wobei ein klares Öl zurückblieb. Ausbeute 82%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 400 MHz: δ 0,78-0,90 (1H, m), 0,93 (3H, d, J = 6 Hz), 0,97-1,00 (1H, m), 1,23-1,25 (1H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,59-1,80 (4H, m), 2,05-2,08 (2H, br t), 2,54 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz).
MS (CI) m/z: 88, 95, 109, 122, 137, 160, 164 (100% M&spplus;-EtOH), 182, 183, 199, 210, (60% MH&spplus;), 230.
IR (Film) νmax cm&supmin;¹: 2930, 2870, 2235, 1737, 1458, 1414, 1375, 1345, 1264, 1196, 1171, 1096, 1041, 1026, 959, 847.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;NO&sub2;
Berechnet: C, 68,87; H, 9,15; N, 6,69.
Gefunden: C, 68,87; H, 9,11; N, 6,90.

Stufe (v) Lactam

Der Ester (8,9 mmol) wurde in NH&sub3;/EtOH (7%, 40 ml) zusammen mit vorgewaschenem Raneynickel (H&sub2;O und anschließend EtOH) in einem 250-ml-Parr-Kolben gelöst. Die Lösung wurde 24 h bei 30ºC, 46 psi hydriert. Die gekühlte Lösung wurde über einen Celitepfropfen unter Waschen mit Ethylacetat filtriert. Das Lösemittel wurde aus dem Filtrat entfernt, wobei ein weißer Feststoff zurückblieb. Ausbeute 30%. Fp: 92-98ºC
¹H-NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,75-0,82 (1H, m), 0,84 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,88-0,94 (1H, m), 1,14-1,19 (1H, m), 1,20-1,50 (2H, m), 1,50-1,63 (4H, m), 1,91 (2H, s), 3,03 (2H, s), 7,42 (1H, s).
MS (CI) m/z: 166, 167, 168 (100% MH&spplus;), 182, 196.
IR (Film) νmax cm&supmin;¹: 3260, 2907, 1695, 1652, 1446, 1318, 1255, 1210, 1068.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub7;NO:
Berechnet: C, 71,81; H, 10,25; N, 8,37.
Gefunden: C, 71,80; H, 10,29; N, 8,31.

Stufe (vi) 3-Methyl-gabapentin

Das Lactam (2,17 mmol) wurde in einer Lösung aus 10 M HCl (5 ml) und H&sub2;O (5 ml) gelöst und das Gemisch wurde 5 h bei etwa 140ºC unter Rückflusskühlung erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde mit 10 ml H&sub2;O und 10 ml DCM verdünnt und die wässrige Lösung wurde weiter mit 2 · 15 ml DCM gewaschen. Die wässrige Schicht wurde dann zur Trockene eingeengt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. Ausbeute 76%. Fp: 148-155ºC.
[α]D = -2,5 (T-20ºC, c = 1, MeOH). Ein Isomer (RR).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 400 MHz: δ 0,6-0,79 (1H, m), 0,82 (3H, d, J = 6 Hz), 0,87-0,90 (1H, m), 1,12-1,20 (1H, dt, J = 4,5, 13,3 Hz), 1,34-1,50 (3H, m), 1,60-1,63 (3H, m), 2,30 (2H, s), 3,01 (2H, s), 7,93 (3H, br s).
MS (CI) m/z: 95, 109, 121, 151, 167, 168 (100% MH&spplus; - H&sub2;O), 186 (MH&spplus;).
IR (MeOH) νmax cm&supmin;¹: 2924, 2353, 1708, 1599, 1523, 1454, 1216.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub9;NO&sub2;·1,1 HCl:
Berechnet: C, 53,29; H, 8,99; N, 6,21.
Gefunden: C, 53,23; H, 8,99; N, 6,45. Beispiel 2
(i) EtO&sub2;CCH&sub2;CN, NH&sub4;Ac, AcOH, Toluol, 120ºC;
(ii) a. NaCN, EtOH (95%), H&sub2;O, 115ºC; b. HCl (g);
(iii) EtOH, HCl (g), Toluol;
(iv) HCl, H&sub2;O;
(v) H&sub2;, EtOH/NH&sub3;, Raneynickel, 30-50ºC;
(vi) HCl; H&sub2;O, 140ºC

cis/trans-(RS)-2-Methyl-gabapentin

Stufe (i): Cyanoacetat

(±)-2-Methylcyclohexanon (80 mmol), Ethylcyanoacetat (80 mmol), Ammoniumacetat (8 mmol) und Eisessig (16 mmol) wurden wie in Stufe (i) des allgemeinen Verfahrens umgesetzt, wobei ein klares Öl erhalten wurde. Ausbeute 76%. Kp (Ofentemperatur): 120-140ºC, 3 mbar.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 400 MHz: δ 1,23 (3H, dd, J = 7, 10 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55-1,82 (5H, m), 1,93-2,05 (1H, m), 2,17 (1H, dt, J = 5, 14 Hz), 2,47 (1H, dt, J = 5, 9 Hz), 2,92-2,97 (1H, br d, J = 15 Hz), 3,30-3,35 (1H, m), 3,81-3,86 (1H, br d, J = 15 Hz), 4,06-4,14 (1H, m), 4,23-4,30 (3H, dq, J = 1, 6 Hz),
MS (CI) m/z: 91, 105, 120, 162, 180, 184, 189, 208 (MH&spplus;), 216, 233, 234, 242, 261, 262, (100%), 263.
IR (Film) νmax cm&supmin;¹: 3438, 2978, 2938, 2864, 2223, 1732, 1596, 1463, 1447, 1391, 1368, 1334, 1311, 1289, 1247, 1224, 1164, 1144, 1103, 1077, 1058, 1032, 993, 982, 957, 907, 892, 858, 781.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;NO&sub2;:
erechnet: C, 69,54; H, 8,27; N, 6,76.
Gefunden: C, 69,26; H, 8,26; N, 6,66.

Stufe (ii) Bisntril

Das Cyanoacetat (37 mmol) und NaCN (37 mmol) wurden wie in Stufe (ii) des allgemeinen Verfahrens umgesetzt. Der rohe Feststoff wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (3 : 1, Heptan : Ethylacetat); wobei ein klares Öl erhalten wurde. Ausbeute 76%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 400 MHz: δ 1,06 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,20-2,20, (18 H, m), 2,77 (2H, dd, J = 16,8 Hz), 2,63 (2H, dd, J = 16,8 Hz),
MS (CI) m/z: 91, 95, 108, 109, 136, 163 (100% MH&spplus;).
IR (Film) νmax cm&supmin;¹: 2939, 2865, 2255, 2237, 1750, 1720, 1450, 1425, 1387, 1356, 1337, 1316, 1269, 1160, 1097, 992, 929, 879.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;NO&sub2;·0,1 H&sub2;O
Berechnet: C, 73,49; H, 8,69; N, 16,86.
Gefunden: C, 73,24; H, 8,73; N, 17,08.

Stufe (iii) Imidat

Das Binitril (7,3 mmol) wurde wie in Stufe (iii) des allgemeinen Verfahrens umgesetzt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde.
Ausbeute 70%. Fp: 107-114ºC.
¹H-NMR (DMSO) 400 MHz: δ 1,00-1,06 (3H, 2 · t, J = 6,4 Hz), 1,10-1,38 (2H, m), 1,38 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,40-2,10 (7H, m), 2,86, 2,92, 3,10, 3,28 (2H, 4 · d, J = 14, 14,4, 14,8 bzw. 14 Hz), 4,48 (2H, q, J = 6,8 Hz).
MS (CI) m/z: 87, 95, 154, 163, 181, 195, 209 (100% MH&spplus;), 210.
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) νmax cm&supmin;¹: 2938, 2864, 2664, 2235, 1656, 1575, 1446, 1389, 1367, 1139, 1100, 1007, 948, 881, 837, 809.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub2;O·1,06 HCl:
Berechnet: C, 58,37; H, 8,60; N, 11,34.
Gefunden: C, 58,15; H, 8,63; N, 11,60.

Stufe (iv) Ester

Das Imidat (4,1 mmol) wurde wie in Stufe (iv) des allgemeinen Verfahrens umgesetzt, wobei ein klares Öl erhalten wurde.
Ausbeute 82%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 400 MHz: δ 1,03, 1,09 (3H, 2 · d, J = 7 Hz), 1,27-1,30 (3H, m), 1,32-2,00 (8H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 244, 2,82 (3H, 2 · d, J = 14,8 Hz), 2,54 (1H, m), 4,16-4,22 (2H, m).
MS (CI) m/z: 88, 95, 109, 122, 164,182, 210 (MH&spplus; 100%).
IR (Film) νmax cm&supmin;¹: 2936, 2864, 2234, 1737, 1449, 1418, 1385, 1372, 1345, 1270, 1225, 1186, 1128, 1098, 1029, 1001, 932, 883, 864, 808, 732.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;NO&sub2;:
Berechnet: C, 68,87; H, 9,15; N, 6,69.
Gefunden: C, 68,84; H, 9,13; N, 6,75.

Stufe (v) Lactam

Der Ester (8,4 mmol) wurde wie in Stufe (v) des allgemeinen Verfahrens 24 h bei 10ºC, 50 psi, umgesetzt. Das rohe Öl wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde.
Ausbeute: 34%, Fp: 85-90ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 400 MHz: δ 0,88-0,91 (3H, dd, J = 4, 6,8 Hz), 1,41-1,78 (9H, m), 2,00-2,30 (2H, m), 3,06-3,23 (2H, m), 7,27 (1H, br s).
MS (CI) m/z: 81, 95, 108, 137, 166, 167, 168 (100 MH&spplus;) 169, 182, 196.
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) νmax cm&supmin;¹: 3210, 2920, 2846, 1690, 1491, 1446, 1379, 1298, 1242, 1070.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub7;NO:
Berechnet: C, 71,81; H, 10,24; N, 8,37.
Gefunden: C, 71,83; H, 10,19; N, 8,27.

Stufe (vi): 2-Methyl-gabapentin

Das Lactam (2,5 mmol) wurde wie in Stufe (vi) des allgemeinen Verfahrens umgesetzt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde.
Ausbeute 42%. Fp: 108-110ºC. [α]D = 0 (T = 20,5ºC, c = 1, MeOH). Zwei Diastereomere 3 : 1.
¹H-NMR (DMSO + D&sub2;O) 400 MHz: δ 0,79, 0,85 (3H, 2 · d, J = 6,8 Hz), 1,21-1,65 (9H, m), 2,22, 2,43 (1H, 2 · d) J = 15 Hz), 2,46, 2,49 (1H, 2 · d, J = 15 Hz), 2,83-2,92 (1H, 2 · d, J = 13,6 Hz), 3,05, 3,15 (1H, 2 · d, J = 13, 6 Hz).
MS (CI) m/z: 95, 109, 137, 166, 168 (100% Lactam), 169 (MH&spplus; - H&sub2;O), 186 (MH&spplus;), 196.
IR (MeOH) νmax cm&supmin;¹: 3384, 2931, 2861, 1703, 1608, 1506, 1456, 1406, 1232, 1206, 1068, 999.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub9;NO&sub2;·1.3 HCl.
Berechnet: C, 51,64; H, 8,79; N, 6,02.
Gefunden: C, 51,66; H, 8,91; N, 6,16. Beispiel 3
(i) EtO&sub2;CCH&sub2;CN, NH&sub4;Ac, AcOH, Toluol, 120ºC
(ii) a. NaCN, EtOH (95%), H&sub2;O, 115ºC; b. HCl (g);
(iii) EtOH, Hei (g), Toluol;
(iv) HCl, H&sub2;O;
(v) H&sub2;, EtOH/NH&sub3;, Raneynickel, 30-50ºC
(vi) HCl, H&sub2;O, 140ºC

Stufe (i): Cyanoacetat

Das 4-Methylcyclohexanon (125 mmol), Ethylcyanoacetat (124 mmol), Ammoniumacetat (12,4 mmol) und Eisessig (24,4 mmol) wurden wie in Stufe (i) des allgemeinen Verfahrens 8 h lang umgesetzt, wobei ein klares Öl erhalten wurde.
Ausbeute 82%. Kp (Ofentemperatur): 160-190ºC, 4 mbar.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 400 MHz: δ 0,95 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,20-1,31 (2H, m), 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,80-1,90 (1H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 2,15 (1H, dt, J = 4,8, 13,6 Hz), 2,34 (1H, dt, J = 4,8, 13,6 Hz), 3,02 (1H, dd, J = 2,4, 14 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 2,4, 14 Hz), 3,27 (2H, q, J = 7,2 Hz).
MS (CI) m/z: 114, 134, 151, 162, 179, 180, 207, 208, (100% MH&spplus;), 209, 236.
IR (Film) νmax cm&supmin;¹: 2927, 2225, 1728, 1601, 1456, 1367, 1288, 1242, 1192, 1095, 1028, 959, 857, 779.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;NO&sub2;:
Berechnet: C, 69,54; H, 8,27; N, 6,76.
Gefunden: C, 69,39; H, 8,27; N, 6,77.

Stufe (ii): Binitril

Das Cyanoacetat (30 mmol) und NaCN (30 mmol) wurden wie in Stufe (ii) des allgemeinen Verfahrens umgesetzt, wobei ein rohes Öl erhalten würde. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie (3 : 1, Heptan : Ethylacetat) gereinigt, wobei ein klares Öl erhalten wurde.
Ausbeute 66%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 400 MHz: δ 0,98 (3H, d, J = 5,6 Hz), 1,30-1,40 (3H, m), 1,50 (2H, m), 1,73-1,92 (2H, m), 2,10 (2H, d, J = 1,4 Hz), 2,68 (2H, s).
MS (CI) m/z: 95, 136, 163, (100% MH&spplus;), 164, 182.
IR (Film) νmax cm&supmin;¹: 3628, 3288, 2932, 2859, 2252, 2238, 1779, 1748, 1721, 1626, 1455, 1423, 1381, 1371, 1332, 1287, 1263, 1194, 1170, 1143, 1109, 1004, 953, 893, 852.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;NO&sub2;·0,6 H&sub2;O
Berechnet: C, 72,74; H, 8,74; N, 16,97.
Gefunden: C, 72,98; H, 8,61; N, 16,65.

Stufe (iii) Imidat

Das Binitril (12,4 mmol) wurde wie in Stufe (i) des allgemeinen Verfahrens umgesetzt, wobei ein etwas unreiner weißer Feststoff erhalten wurde. Es wurde keine Reinigung versucht und der Feststoff wurde in der nächsten Stufe verwendet.

Stufe (iv) Ester

Das Imidat (4,7 mmol) wurde wie in Stufe (iv) des allgemeinen Verfahrens umgesetzt, wobei ein niedrigschmelzender Feststoff erhalten wurde.
Ausbeute 75%, bezogen auf Binitril.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 400 MHz: 0,92-1,01 (3H, m), 1,27-1,31 (3H, m), 1,37 (5H, m), 1,70-1,73 (2H, m), 2,10-2,13 (2H, m), 2,54 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz).
MS (CI) m/z: 95, 112, 122, 164, 182 (100% MH&spplus; - C&sub2;H&sub5;), 210 (MH&spplus;).
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) νmax cm&supmin;¹: 2926, 2856, 2235, 1735, 1733, 1452, 1373, 1345, 1253, 1191, 1033, 953.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub2;·0,12 H&sub2;O:
Berechnet: C, 68,16; H, 9,17; N, 6,62.
Gefunden: C, 68,14; H, 8,91; N, 6,77.

Stufe (v) Lactam

Der Ester (2,9 mmol) wurde wie in Stufe (v) des allgemeinen Verfahrens umgesetzt, wobei ein weißer faserartiger Fest = stoff erhalten wurde.
Ausbeute: 95%. Fp: 150-152ºC.
¹H-NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,86 (3H, d, J = 6 Hz), 0,93-1,06 (2H, m), 1,27-1,30 (3H, m), 1,51 (2H, d, J = 11,6 Hz), 1,62 (2H, d, J = 13,2 Hz), 1,92 (2H, s), 3,02 (2H, s), 7,43 (1H, br s).
MS (CI) m/z: 81, 95, 110, 166, 167, 168 (100% MH&spplus;), 169, 182, 196.
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) νmax cm&supmin;¹: 3189, 3093, 2945, 2921, 2864, 1679, 1486, 1447, 1417, 1260.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub7;NO·0,15 H&sub2;O:
Berechnet: C, 70,67; H, 10,17; N, 8,24.
Gefunden: C, 70,69; H, 10,05; N; 7,87.

Stufe (vi) 4-Methyl-gabapentin

Das Lactam (2,5 mmol) wurde wie in Stufe (vi) des allgemeinen Verfahrens umgesetzt, wobei ein weißlicher hygroskopischer Feststoff erhalten wurde.
Ausbeute 92%. Fp: 146-151ºC. [α]D = 0 (T = 21ºC, c = 1, MeOH). Ein Diastereomer (cis).
¹H-NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,88 (3H, d, J = 6 Hz), 1,02-1,12 (2H, m), 1,25-1,32 (3H, m), 143-1,47 (2H, m), 2,33 (2H, s), 2,99 (2H, s), 8,03 (3H, br s), 12,33 (1H, br s).
MS (CI) m/z: 81, 95, 109, 166, 167, 168, (100% MH&spplus; - H&sub2;O), 169, 182, 186, (MH&spplus;), 196.
IR (MeOH) νmax cm&supmin;¹: 3393, 2925, 2862, 1714, 1613, 1514, 1451, 1387, 1251, 1232, 1192, 1151, 1119, 864.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub9;NO&sub2;·1HCl·1H&sub2;O:
Berechnet: C, 50,04; H, 9,26; N, 5,84.
Gefunden: C, 50,04; H, 9,18; N, 5,82. Beispiel 4
(i) EtO&sub2;CCH&sub2;CN, NH&sub4;Ac, AcOH, Toluol, 120ºC;
(ii) a. NaCN, EtOH (95%), H&sub2;O, 115ºC; b. HCl (g);
(iii) EtOH, HCl (g), Toluol;
(iv) HCl, H&sub2;O,
(v) H&sub2;, EtOH/NH&sub3;, Raneynickel, 30-50ºC;
(vi), H&sub2;O, 140ºC.

cis-4-Isopropyl-gabapentin

Stufe (i) Cyanoacetat

Das 4-Isopropyl-cyclohexanon (57 mmol), Ethylacetat (57 mmol), Ammoniumacetat (58 mmol) und Eisessig (11,3 mmol) wurden wie in Stufe (i) des allgemeinen Verfahrens umgesetzt. Eine Kugelrohr-Destillation ergab ein klares Öl.
Ausbeute 83%. Kp (Ofentemperatur): 170-19ºC, 4 mbar.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 400 MHz: δ 0,89 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,20- 1,33 (2H, m), 1,35 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,37-1,50(2H, m), 2,00-2,11 (3H, m), 2,30 (1H, dt, J = 5,14 Hz), 3,10 (1H, m), 3,92 (1H, m), 4,27 (2H, q, J = 7,2 Hz).
MS (CI) m/z: 163, 179, 190, 207, 208, 245, 236 (100% MH&spplus;), 237, 264.
IR (Film) νmax cm&supmin;¹: 2959, 2871, 2225, 1730, 1603, 1448, 1387, 1368, 1291, 1264, 1239, 1214, 1190, 1140, 1101, 1029, 918, 852, 777.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub1;NO&sub2;:
Berechnet: C, 71,46; H, 8,99; N, 5,95.
Gefunden: C, 72,28; H, 8,95; N, 5,90.

Stufe (ii): Binitril

Das Cyanoacetat (37 mmol) und NaCN (37 mmol) wurden wie in Stufe (ii) des allgemeinen Verfahrens umgesetzt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde.
Ausbeute 100%. Fp: 79-81ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 400 MHz: δ 0,91 (6H, d, J = 6,8 Hz), 100-1,20 (1H, m), 1,3-1,6 (5H, m), 1,85 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,14 (2H, d, J = 12 Hz), 2,70 (2H, m),
MS (CI) m/z: 95, 121, 148, 164, 191, (100% MH&spplus;), 192, 209, 210, 219, 231.
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) νmax cm&supmin;¹: 2961, 2933, 2868, 2250, 2237, 1468, 1451, 1388, 1370, 1344, 1318, 1266, 1238, 1216, 1146, 1093, 1065, 1035, 998, 966, 934, 909, 738.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub2;
Berechnet: C, 75,74; H, 9,53; N, 14,72.
Gefunden: C, 75,45; H, 9,51; N, 14,64.

Stufe (iii) Imidat

Das Binitril (12,3 mmol) wurde wie in Stufe (iii) des allgemeinen Verfahrens umgesetzt, wobei ein etwas unreiner weißer Feststoff erhalten wurde. Es wurde keine Reinigung versucht und der Feststoff wurde in der nächsten Stufe verwendet.

Stufe (iv) Ester

Das Imidat (4,4 mmol) wurde wie in Stufe (iv) des allgemeinen Verfahrens umgesetzt, wobei ein niedrigschmelzender Feststoff erhalten wurde.
Ausbeute 76%, bezogen auf Binitril.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 400 MHz: δ 0,89(6H, d, J = 6,8 Hz), 0,91-1,04 (1H, m), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33-1,51 (5H, m), 1,74-1,78 (2H, m), 2,14-2,17 (2H, m), 2,54 (2H, 5), 3,17-4,22 (2H, q, J = 7 Hz).
MS (CI) m/z: 88, 123, 150, 192 (MH&spplus; - EtOH), 210 (MH&spplus; - CO), 238 (100% MH&spplus;).
IR (Film) νmax cm&supmin;¹: 2955, 2927, 2863, 2235, 1733, 1450, 1369, 1244, 1187, 1030, 933.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub3;N&sub2;·0.12 H&sub2;O:
Berechnet: C, 70,21; H, 9,78; N, 5,85.
Gefunden: C, 70,18; H, 9,82; N, 6,03.

Stufe (v) Lactam

Der Ester (2,9 mmol) wurde wie in Stufe (v) des allgemeinen Verfahrens bei 50ºC, 50 psi hydriert, wobei ein roher Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde.
Ausbeute 38%. Fp: 130-134ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 400 MHz: δ 0,85-0,90 (6H, dd, J = 0,8, 6,8 Hz), 1,00-1,05 (3H, m), 1,34-1,45 (3H, m), 1,63-1,65 (2H, m), 1,73-1,81 (2H, m), 2,13 (2H, d, J = 0,8 Hz), 3,19 (2H, s), 5,91 (1H, br s).
MS (CI) m/z: 95, 152, 194, 195, 196 (100% MH&spplus;), 197, 210, 224.
IR (CH&sub2;Cl&sub2;) νmax cm&supmin;¹: 3210, 3094, 2931, 2857, 1699, 1493, 1449, 1382, 1322, 1301, 1265, 919, 788.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub1;NO:
Berechnet: C, 73,80; H, 10,84; N, 7,77.
Gefunden: C, 73,83; H, 10,90; N, 7,11.

Stufe (vi) 4-Isopropyl-gabapentin

Das Lactam (1 mmol) wurde wie in Stufe (vi) des allgemeinen Verfahrens umgesetzt, wobei ein weißes Pulver erhalten wurde.
Ausbeute 60%. Fp: 167-170ºC. [α]D = 0 (T = 20ºC, c = 1, MeOH). Ein Diastereomer (cis).
¹H-NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,84 (6H, d, J = 6,8 Hz), 0,90-1,00 (1H, m), 1,00-1,56 (2H, m), 1,23-1,30 (2H, m), 1,38-1,48 (3H, m), 1,66-1,70 (2H, m), 2,32 (2H, s), 2,97 (2H, s), 8,00 (3H, br s), 12,00 (1H, br s).
MS (CI) m/z: 190, 196 (100% Lactam H&spplus;), 214 (MH&spplus;).
IR (MeOH) νmax cm&supmin;¹: 3557, 3144, 3027, 2949, 2865, 2354, 1712, 1591, 1507, 1455, 1465, 1409, 1322, 1286, 1246, 1199, 1077, 852.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub3;NO&sub2;·1.12 HCl:
Berechnet: C, 56,71; H, 9,57; N, 5,51.
Gefunden: C, 56,77; H, 9,56; N, 5,51. Beispiel 5
(i) CuI, MeLi, NH&sub4;Cl, NH&sub3; (92%);
(ii) NCCH&sub2;CO&sub2;Et, NH&sub4;OAc, AcOH, Toluol (83%);
(iii) NcCN, EtOH, H&sub2;O (57%);
(iv) HCl, EtOH, Toluol (93%);
(v) H&sub2;, Raneynickel, EtOH, NH&sub3; (84%);
(vi) HCl, H&sub2;O (64%)

Stufe (i): 3,3-Dimethyl-cyclohexanon

Synthese nach dem Verfahren der Beschreibung von S.W. Pelletier und N.V. Mody, J. Org. Chem, 41: 1069 (1969).
Eine Lösung von Lithiumdimethylcuprat wurde durch Zugabe von Methyllithium (1,4 M in Ether, 77,25 ml, 2,45 mol) zu Kupfer(I)-iodid (8,8 g, 0,046 mol) unter Argon hergestellt. Die Lösung wurde auf 0ºC gekühlt und 3-Methyl-cyclohexen-1- on (5 ml, 0,044 möl) wurde tropfenweise unter Rühren zugegeben und es bildete sich ein tiefgelber Niederschlag.
Die Suspension wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie in eine Lösung von wässrigem Ammoniak (100 ml) und Ammoniumacetat (etwa 5 g) gegossen wurde. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Diethylether (3 · 50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung (3 · 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei eine dunkelgelbe Flüssigkeit erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 400 MHz: 0,98 (6H, s, 2 · Me), 1,59 (2H, m), 1,88 (2H, m), 2,14 (2H, m), 2,26 (2H, m).
IR (Film) νmax cm&supmin;¹: 2956, 1711 (C=O), 1457, 1368, 1292, 1226, 1076.

Stufe (ii) Cyanoacetat.

Zu einer Lösung von 3,3-Dimethyl-cyclohexanon (4 g, 0,032 mol) in Toluol (25 ml) wurden Ethylcyanoacetat (3,37 ml, 0,032 mol, 1 Äq.) Ammoniumacetat (0,24 g, 0,003 mol, 0,1 Äq.) und Essigsäure (0,36 ml, 0,006 mol, 0,2 Äq.) gegeben. Die gelbe Lösung wurde unter Rückflusskühlung erhitzt, während sie an eine Dean-Stark-Falle angeschlossen war, und das Erhitzen wurde fortgesetzt, bis in der Falle kein weiteres Wasser mehr kondensierte. Nach dem Abkühlen wurde die nun orangefarbene Lösung mit Wasser (3 · 2,5 ml) gewaschen und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;). Filtration und Entfernen des Lösemittels unter Vakuum ergaben das Rohprodukt als tief organgefarbene Flüssigkeit. Die Reinigung wurde durch Kugelrohr-Destillation erreicht, wobei das Gemisch der cis- und trans-Produkte als blassgelbe Flüssigkeit erhalten wurde. Kp: 160-170ºC, 4 mbar (5,83 g, 83%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 400 MHz: 0,96 (6H, s, 2 · Me), 0,99 (6H, s, 2 · Me), 1,34 (6H, m, 2 · Me des Esters), 1,49 (4H, m), 1,75 (2H, quin, J = 6,4), 1,82 (2H, quin, J = 6,4), 2,46 (2H, s), 2,60 (2H, t, J = 6,4), 2,80 (2H, s) 2,93 (2H, t, J = 6,4), 4,27 (4H, m, 2 · CH&sub2; Ester).
MS (CI) z/e: 222 (M&spplus; = 1, 100%), 221 (5), 206 (4), 194 (6), 176 (5).
IR (Film) νmax cm&supmin;¹: 2958, 2870, 2224 (CN), 1731 (C=O), 1606 (C=C), 1277, 1223.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;O&sub2;N:
Berechnet: C, 70,56; H, 8,65; N, 6,32.
Gefunden: C, 70,35; H, 8,79; N, 6,25.

Stufe (iii) Bisnitril

Zu einer Lösung des ungesättigten Cyanoesters (1,26 g, 0,006 mol) in Ethanol (100 ml) und Wasser (4 ml) wurde Natriumcyanid (0,28 g, 0,006 mol, 1 Äq.) gegeben. Die gelbliche Lösung wurde 8 h auf Rückflusskühlung erhitzt und anschließend gekühlt, wobei sich dann ein weißlicher Niederschlag bildete. Die Suspension wurde unter Vakuum filtriert und das Filtrat wurde mit HCl-Gas bis zu einem pH-Wert von etwa 2 angesäuert. Das Gemisch wurde dann ein zweites Mal filtriert und dann wurde das Lösemittel unter Vakuum entfernt, wobei das Rohprodukt als blassgrüner Feststoff erhalten wurde. Flash-Säulenchromatographie ergab nach der Absorption des Rohprodukts auf Silicagel unter Elution mit 0% bis 50% EtOAc in Heptan das Binitril als farblosen Feststoff (0,57 g, 57%)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 400 MHz: 0,99 (3H, s, Me), 1,13 (1H, td, J = 13,2, 4,2 Hz), 1,21 (3H, s, Me), 1,32 (2H, m), 1,54 (1H, m), 1,82 (3H, m), 2,15 (1H, m), 2,65 (2H, s, CH&sub2;CN).
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) 400 MHz: 19,61, 25,17, 30,79, 31,18, 33,77, 34,79, 35,37, 37,92, 46,26, 115,06, 122,19.
MS (CI) z/e: 177 (M&spplus; + 1, 100%), 161 (10), 150 (20), 136 (5), 120 (4), 109 (5).
IR (Film) νmax cm&supmin;¹: 2988, 2937, 2869, 2237 (2 · CN), 1749, 1456, 1423, 1369, 1202, 1180, 1031, 972.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub2;:
Berechnet: C, 74,96; H, 9,15; N, 15,89.
Gefunden: C, 75,08; H, 9,32; N, 15,80.

Stufe (iv) Cyanoester

Das Binitril (0,50 g, 2,84 mmol) wurde in absolutem Ethanol (20 ml) bei Raumtemperatur gelöst und dann auf 0ºC gekühlt. Toluol (20 ml) wurde zu der Lösung gegeben und dann wurde das Reaktionsgemisch durch Hindurchleiten von HCl-Gas mit sanfter Geschwindigkeit während etwa 45 min angesäuert. Der Kolben wurde dann mit einem Stopfen verschlossen und 24 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Die gelbe Lösung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 · 30 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen wurden mit wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (3 · 50 ml), Kochsalzlösung (3 · 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei eine blassgelbe Flüssigkeit erhalten wurde (0,59 g, 93%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 400 MHz: 0,94 (3H, s, Me), 1,16 (3H, m), 1,21 (3H, s, Me), 1,29 (3H, t, J = 7,2, CH&sub2;CH&sub3;), 1,50 (1H, m), 1,65 (1H, dt, J = 14,4, 7,6), 1,84 (1H, qt, J = 13,3, 3,2), 1,96 (1H, dt, J = 13,7, 2,2), 2,16 (1H, m), 2,48 (1H, d, J = 15,6, C-2H), 2,54 (1H, d, J = 15,6, C-2H), 4,20 (2H, q, J = 7,2, CH&sub2;CH&sub3;).
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) 400 MHz: 14,21, 19,65, 25,42, 31,03, 34,04, 34,14, 36,08, 38,44, 46,14, 46,80, 61,02, 123,67, 169,00.
MS (CI) z/e: 224 (M&spplus; + 1, 100%), 196 (12), 178 (35), 163 (13), 109 (12)
IR (Film) νmax cm&supmin;¹: 2998, 2937, 2868, 2234 (CN), 1738 (C=O), 1457, 1372, 1217, 1181, 1154, 1026.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub1;NO2:
Berechnet: C, 69,92; H, 9,48; N, 6,27.
Gefunden: C, 69,63; H, 9,45; N, 6,15.

Stufe (v) Lactam

Der Cyanoester (0,5 g, 2,23 mmol) wurde in ethanolischem Ammoniak (600 ml) mit Raneynickel als Katalysator (etwa 0,25 g) bei 50ºC und 50 psi 48 h lang hydriert.
Der Katalysator wurde dann durch Filtration über Celite entfernt und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein grünlicher kristalliner Feststoff erhalten wurde.
Flash-Säulenchromatographie unter Elution mit 0% bis 100% Ethylacetat in Heptan ergab das reine Lactam als farblosen Feststoff (340 mg, 84%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 400 MHz: 0,89 (3H, s, Me), 0,92 (3H, s, Me), 1,25 (2H, m), 1,36 (2H, m), 1,51 (3H, m), 1,68 (1H, s), 2,18 (1H, d, J = 16,4, CH&sub2;NH), 2,24 (1H, d, J = 16,8, CM&sub2;NH), 2,15 (2H, s, CH&sub2;CO).
¹³C-NMR (CDCl&sub3;) 400 MHz: 19,16, 29,88, 30,36, 31,28, 36,57, 39,05, 39,61, 44,58, 49,54, 54,79, 177,72.
MS (CI) z/e: 182 (M&spplus; + 1, 100%), 181 (15), 180 (5), 166 (3).
IR (Film) νmax cm&supmin;¹: 3203, 3100 (NH), 2914, 2860, 1698 (C=O), 1486, 1374, 1317, 1289, 1257, 1076.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub9;NO:
Berechnet: C, 72,88; H, 10,56; N, 7,73.
Gefunden: C, 72,38; H, 10,47; N, 7,56.

Stufe (vi) 3,3-Dimethyl-gabapentin-hydrochlorid

Das Lactam (0,3 g, 1,66 mmol) wurde in einem Gemisch aus HCl (konzentriert, 5 ml) und Wasser (5 ml) gelöst und die erhaltene farblose Lösung wurde 20 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und dann zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 · 20 ml) gewaschen und das Wasser/HCl wurde durch Rotationsverdampfen entfernt, wobei das Rohprodukt als weißlicher Feststoff erhalten wurde. Das Verreiben dieses Feststoffs mit Ethylacetat und eine Filtration des Produkts ergaben 3,3-Dimethyl-gabapentin-hydrochloridsalz als farblosen Feststoff (140 mg, 42%, 64% bezogen auf das zurückgewonnene Ausgangsmaterial).
¹H-NMR (DMSO) 400 MHz: 0,90 (3H, s, Me), 0,92 (3H, s, Me), 1,15-1,49 (8H, m), 2,45 (2H, s, CH&sub2;CO&sub2;H9, 2,90 (2H, br q, J = 13,5, CH&sub2;NH&sub3;), 7,96 (3H, br s; NH&sub3;), 12,36 (1H, br s, OH).
IR (Film) νmax cm&supmin;¹: 2930, 1728 (C=O), 1272, 1123.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub2;NO&sub2;Cl:
Berechnet: C, 56,04; H, 9,41; N, 5,94.
Gefunden: C, 55,79; H, 9,61; N, 6,23. Beispiel 6
(i) EtO&sub2;CCH&sub2;CN, MeOH, NH&sub3; (67%);
(ii) H&sub2;SO&sub4;, 18ºC, (79%);
(iii) Ac&sub2;O, 120ºC, (82%);
(iv) MeOH, NaOMe (83%);
(v) N&sub3;P(O)(OPh)&sub2;, Et&sub3;N, MeCN, 60ºC, anschließend HCl unter Rückfluss, anschließend Kristallisation (13%)

Stufen (i) und (ii)

(R)-3-Methylcyclohexanon (10,92 ml, 89,2 mmol) wurde in Methanol (25 ml) mit Ethylcyanoacetat (18,96 ml, 178 mmol) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Ammoniakgas wurde 25 min durch die Lösung perlengelassen, wonach die Lösung mit einem Stopfen verschlossen und bei -20ºC gelagert wurde. Nach 66 h wurde Diethylether (100 ml) zu dem Gemisch gegeben und der weiße Feststoff, der sich gebildet hatte, wurde abfiltriert, mit Diethylether (2 · 50 ml) gewaschen und getrocknet, wobei ein 5,71 g (67%) eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
Ohne weitere Reinigung wurde eine Probe des Feststoffs (4,0 g, 15,3 mmol) in konzentrierter H&sub2;SO&sub4; (40 ml) unter leichtem Erwärmen gelöst und über Nacht stehengelassen. Wasser (40 ml) wurde dann vorsichtig zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde auf 170ºC erwärmt. Nach 5 h hatte sich der ganze Feststoff gelöst. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser (200 ml) verdünnt und Diethylether (3 · 150 ml) extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wurde mit Heptan verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der abfiltriert und getrocknet wurde, wobei 2,57 g (79%) eines beigefarbenen Feststoffs erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,85-0,94 (2H, m), 0,87 (3H, d, J 6 Hz), 1,15 (1H, m), 1,39-1,61 (3H, m), 1,71 (1H. br d, J = 12,8 Hz), 1,87 (2H, m), 2,48 (2H, ABq, J = 4 Hz), 2,67 (2H, s)
MS (Es) z/e: 214 ([MH]&spplus;, 13%), 213 (100%).
IR (dünner Film) νmax cm&supmin;¹: 1204, 1290, 1413, 1458, 1702, 2924.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub8;O&sub4;:
Berechnet: C, 61,66; H, 8,47.
Gefunden: C, 61,67; H, 8,51.

Stufe (iii) Anhydrid

Die Disäure (2,5 g, 11,68 mmol) wurde in Essigsäureanhydrid (30 ml) unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach 3 h wurde das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in. Dichlormethan (50 ml) gelöst und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei 1,83 g (82%) eines braunen Öls erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0,84, 0,89 (3H, d, J = 6 Hz), 0,98 (1H, m), 1,38-1,60 (4H, m), 1,64-180 (2H, m), 2,53 (2H, s), 2,74 (2H, s).
MS (APCI+) z/e: 197 ([MH]&spplus;, 100%), 126 (32%).
IR (dünner Film) νmax cm&supmin;¹: 947, 1073, 1181, 1761, 1810, 2925.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;O&sub3;:
Berechnet: C, 67,32; H, 8,22.
Gefunden: C, 66,98; H, 8,07.

Stufe (iv) Halbester, cis/tran-Gemisch

Das Anhydrid (1,865 g, 9,5 mmol) wurde in trockenem Methanol (10 ml) mit Natriummethoxid (0,5 M in MeOH, 20 ml, 10 mmol) gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 h wurde das Lösemittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (150 ml) und 1 N HCl (50 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 · 100 ml) erneut extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei 1,8 g (83%) eines blassbraunen Öls, das ein 1 : 1- Gemisch der cis- und trans-Isomere enthielt, erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCL&sub3;) 400 MHz: δ 0,85-0,93 (2H, m); 0,86 (3H, d, J = 6 Hz); 1,17 (1H, m); 1,39-1,62 (3H, m); 1,64-1,80 (3H, m); 2,48 (2H, m); 2,63-2,65 (2H, 2 · s eins von jedem Isomer).
MS (Es-) z/e: 227 ([M-H]&spplus;, 100%).
IR (dünner Film) νmax cm&supmin;¹: 1163, 1194, 1440, 1440, 1705, 1738, 2926, 3200.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub1;O&sub4;:
Berechnet: C, 63,13; H; 8,83.
Gefunden: C, 63,29; H, 8,83.

Stufe (v) [(1S-(1α,3β)]-(1-Aminomethyl-3-methyl- cyclohexyl)-essigsäur

Das Gemisch von Halbesterisomeren (515 mg, 2,26 mmol) wurde in Aceton (6 ml) gelöst und auf -10ºC gekühlt. Triethylamin (377 ul, 2,7 mmol) und anschließend Ethylchlorformiat (259 ul, 2,7 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 40 min bei -10ºC gerührt, wonach eine Lösung von Natriumazid (220 mg, 3,39 mmol) in Wasser (1 ml) zugegeben und das Gemisch auf 0ºC sich erwärmen gelassen wurde. Nach 40 min wurde das Gemisch in eiskaltes Wasser (20 ml) gegossen und mit eiskaltem Toluol (3 · 20 ml) extrahiert. Die Toluolextrakte wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat bei 0ºC getrocknet. Die Toluollösung wurde dann tropfenweise in einen in einem Ölbad bei 180ºC auf 180ºC vorgewärmten Kolben getropft. Das Lösemittel wurde durch Destillation entfernt. Sobald die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch weitere 20 min bei 180ºC gerührt, bis das gesamte Lösemittel entfernt war. Dioxan (5 ml) und konzentrierte HCl (5 ml) wurden dann zugegeben und das Gemisch wurde 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (2 · 30 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde gesammelt und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein brauner Gummi erhalten wurde, der mit Ethylacetat verrieben wurde, wobei ein beigefarbener Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde aus einem Gemisch von Methanol, Ethylacetat und Heptan umkristallisiert, wobei 35 mg (7%) eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
¹H-NMR (d&sub6; DMSO) 400 MHz: 0,70-0,88 (2H, m), 0,83 (3H, d, J = 6 Hz), 1,06-1,17 (1H, m), 1,36-1,69 (6H, m), 2,44 (2H, s), 2,84 (2H, s), 7,92 (4H, br s).
MS (Es+) z/e: 186 ([MH-HCl]&spplus;, 100%).
IR (dünner Film) νmax cm&supmin;¹: 1211, 1408, 1709, 2925, 3200.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub0;NO&sub2;Cl·0,25 H&sub2;O:
Berechnet: C, 53,09; H, 9,13; N, 6,19; Cl, 15,67.
Gefunden: C, 53,24; H, 9,26; N, 6,23; Cl, 15,43. Beispiel 7
(i) EtO&sub2;CCH&sub2;CN, MeOH, NH&sub3;;
(ii) H&sub2;SO&sub4;, 180ºC;
(iii) Ac&sub2;O, 120ºC;
(iv) MeOH, NaOMe;
(v) EtOCOCl, NEt&sub3;, anschließend NaN&sub3;, anschließend Erwärmen, anschließend HCl unter Rückfluss

cis/trans-3,5-Dimethyl-gabapentin

Stufen (i) und (ii) Disäure

cis-3,5-Dimethyl-cyclohexanon (11,24 g, 89,2 mmol) wurde in Methanol (25 ml), Ethylcyanoacetat (18,96 ml, 178,2 mmol) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Ammoniakgas wurde dann 30 min durch die Lösung perlengelassen. Die Lösung wurde dann bei -20ºC gelagert. Nach 66 h wurde der Feststoff abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, wobei 18,46 g (75%) eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
Ohne weitere Reinigung wurde ein Teil des zuvor hergestellten Feststoffs (6,0 g, 21,7 mmol) in konzentrierter Schwefelsäure (40 ml) unter Erwärmen gelöst und über Nacht stehengelassen. Wasser (40 ml) wurde dann vorsichtig zugegeben und die erhaltene Lösung wurde auf 180ºC erhitzt. Nach 5 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Diethylether (3 · 150 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Heptan verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der aus einem Dichlormethan/Heptan-Gemisch umkristallisiert wurde, wobei 3,122 g (63%) eines beigefarbenen Feststoffs erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 400 MHz: δ 0,49 (1H, m), 0,80 (2H, m), 0,87 6H, d, J = 6 Hz), 1,55-1,76 (3H, m), 1,85 (2H, br, d, J = 13,2 Hz), 2,50 (2H, s), 2,67 (2H, s).
MS (Es) z/e: 228 ([M]&spplus;, 14%), 227 ([M-H]&spplus;, 100%).
IR (dünner Film) νmax cm&supmin;¹: 893, 1147, 1208, 1284, 1312, 1337, 1407, 1450, 1699, 2846, 2914, 2947, 3100.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub0;O&sub4;:
Berechnet: C, 63,13; H, 8,83.
Gefunden: C, 63,22; H, 8,95.

Stufe (iii) Anhydrid

Die Disäure (3,0 g, 13,16 mmol) wurde in Essigsäureanhydrid (40 ml) gelöst und unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach 3 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (150 ml) gelöst und einmal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei 2,60 g (94%) eines braunen Öls erhalten wurden, das beim Stehenlassen fest wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 400 MHz: δ 0,53 (1H, m), 0,81-0,96 (2H, m, und 6 H, d, J = 6 Hz), 1,43-1,71 (4H, m), 1,76 (1H, m), 2,54 (2H, s), 2,73 (2H, s).
MS (APCI+) z/e: 211 ([MH]&spplus;, 100%)
IR (dünner Film) νmax cm&supmin;¹: 950, 1073, 1183, 1459, 1756, 1767, 1812, 2910, 2952.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;O&sub3;:
Berechnet: C, 68,55; H, 8,75.
Gefunden: C, 68,32; H, 8,75.

Stufe (iv) cis/trans-Halbester

Das Anhydrid (2,556 g, 12,17 mmol) wurde in trockenem Methanol (15 ml) gelöst und unter Vakuum gerührt und der Rückstand wurde zwischen 1 N HCl (150 ml) und Ethylacetat (150 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Dieses wurde durch Flash-Chromatographie (Silica, Ethylacetat : Heptan, 1 : 1) gereinigt, wobei 2,68 g (91%) eines farblosen Öls erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 400 MHz: δ 0,47 (2H, m), 0,82 (4H, m), 0,87 (12H, d, J = 6 Hz), 1,57-1,80 (10H, m), 2,46 (2H, s, Isomer A), 2,48 (2H, S, Isomer B), 2,63 (2H, s, Isomer B), 2,64 (2H, s, Isomer A), 3,67 (6H, s).
MS (Es-) z/e: 241 ([M-H]&spplus;, 100%)
IR (dünner Film) νmax cm&supmin;¹: 1163, 1197, 1437, 1459, 1706, 1736, 2913, 2951, 3100.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub2;O&sub4;:
Berechnet: C, 64,44; H, 9,15.
Gefunden: C, 64,17; H, 9,17.

Stufe (v) cis/trans-3,5-Dimethyl-gabapentin

Das cis/trans-Gemisch von Halbestern (1,09 g, 4,5 mmol) wurde in Aceton (15 ml) gelöst und auf -10ºC gekühlt. Triethylamin (über Lithiumaluminiumhydrid vorgetrocknet) (660 ul, 4,74 mmol) und anschließend Ethylchlorformiat (453 ul, 4,764 mmol) wurden zugegeben. Nach 40 min bei 10ºC wurde eine Lösung von Natriumazid (337 mg, 5,19 mmol) in Wasser (2,5 ml) zugegeben und das Gemisch wurde sich auf 0ºC erwärmen gelassen. Nach 40 min wurde das Gemisch in eiskaltes Wasser (30 ml) gegossen und mit eiskaltem Toluol (3 · 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und bei 0ºC gelagert. Die Toluollösung wurde dann tropfenweise in einen zur Destillation in ein auf 180ºC eingestelltes Ölbad eingesetzten Kolben gegeben. Das Lösemittel wurde durch Destillation während der Zugaben entfernt. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 1 h bei 180ºC gerührt, wonach ein sanfter Stickstoffstrom durch die Vorrichtung geleitet wurde, um die letzten Spuren Lösemittel zu entfernen. Salzsäure (75% V/V, 20 ml) wurde dann vorsichtig zugegeben und die erhaltene Lösung wurde 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und bei Raumtemperatur über Nacht gelagert. Das Gemisch wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (2 · 15 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde gesammelt und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben, wobei 255 mg (24%) eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
¹H-NMR (d&sub6; DMSO) 400 MHz: δ 0,46 (2H, m), 0,76-0,90 (16H, m), 1,50-1,70 (10H, m), 2,30 (2H, s, Isomer A), 2,44 (2H, s, Isomer B), 2,84 (2H, s, Isomer B), 3,00 (2H, s, Isomer A), 7,91 (6H, br s), 12,40 (2H, br s).
MS (Es+) z/e: 200 ([MH-HCl]&spplus;, 100%).
IR (dünner Film) νmax cm&supmin;¹: 1201, 1458, 1715, 2949, 3200.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub2;NO&sub2;Cl:
Berechnet: C, 56,04; H, 9,41; N, 5,94.
Gefunden: C, 55,75; H, 9,46; N, 5,87. Beispiel 8
(i) EtO&sub2;CCH&sub2;CN, MeOH, NH&sub3;;
(ii) H&sub2;SO&sub4;, 180ºC;
(iii) Ac&sub2;O, 120ºC
(iv) MeOH, NaOMe;
(v) EtOCOCl, NEt&sub3;, anschließend NaN&sub3;, anschließend Erhitzen, anschließend HCl unter Rückfluss

cis/trans-4-Methyl-gabapentin

Stufen (i) und (ii): Disäure

4-Methylcyclohexanon (5 ml, 40,74 mmol) wurde in Methanol (15 ml) mit Ethylcyanoacetat (8,67 ml, 81,48 mmol) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Ammoniakgas wurde 25 min durch die Lösung perlengelassen, wonach die Lösung mit einem Stopfen verschlossen und bei -20ºC gelagert wurde. Nach 20 h wurde Diethylether (100 ml) zu dem Gemisch gegeben und der weiße Feststoff, der sich gebildet hatte, wurde abfiltriert, mit Diethylether (2 · 50 ml) gewaschen und getrocknet, wobei 7,51 g (70%) eines weißen Feststoffes erhalten wurden.
Ohne weitere Reinigung wurde eine Probe des Feststoffs (4,0 g, 15,3 mmol) in konzentrierter H&sub2;SO&sub4; (40 ml) unter leichtem Erwärmen gelöst und über Nacht stehengelassen. Wasser (40 ml) wurde dann vorsichtig zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde auf 170ºC erhitzt. Nach 3 h war der gesamte Feststoff gelöst. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser (150 ml) verdünnt und mit Diethylether (3 · 100 ml) extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wurde mit Heptan verrieben, wobei ein Niederschlag erhalten wurde, der abfiltriert und getrocknet wurde, wobei 2,3 g (73%) eines beigefarbenen Feststoffes erhalten wurden.
¹H-NMR (d&sub6; DMSO) 400 MHz: δ 0,87 (3H, d, J = 6 Hz); 1,1 (2H, m); 1,27 (3H, m); 1,44 (2H, m); 1,70 (2H, br d, J = 13 Hz); 2,34 (2H, s); 2,45 (2H, s).
MS (Es-) z/e: 214 ([M]&spplus;, 13%), 213 ([M-H]&spplus;, 100%).
IR (dünner Film) νmax cm&supmin;¹: 917, 1183, 1215, 1289, 1349, 1399, 1455, 1704, 2858, 2925, 3100.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub8;O&sub4;:
Berechnet: C, 61,66; H, 8,47.
Gefunden: C, 61,54; H, 8,47.

Stufe (iii) Anhydrid

Die Disäure (2,30 g, 10,75 mmol) wurde in Essigsäureanhydrid (30 ml) unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach 3,5 h wurde das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei 2,07 g (98%) eines braunen Öls erhalten wurden, das beim Stehenlassen fest wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 400 MHz: δ 0,93 (3H, d, J = 6 Hz), 1,07 (2H, m), 1,37 (3H, m), 1,49-1,71 (4H, m), 2,56 (2H, s), 2,72 (2H, s).
MS (APCI+) z/e: 197 ([M]&spplus;, 100%)
IR (dünner Film) νmax cm&supmin;¹: 953, 1064, 1183, 1241, 1455, 1761, 1810, 2924.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub3;:
Berechnet: C, 67,32; H, 8,22.
Gefunden: C, 67,41; H, 8,29.

Stufe (iv) cis/trans-Halbester

Das Anhydrid (2,06 g, 10,5 mmol) wurde in trockenem Methanol (40 ml) gelöst und mit Natriummethoxid (624 mg, 11,55 mmol) gerührt. Nach 4 h wurde das Lösemittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen 1 N HCl (150 ml) und Dichlormethan (150 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Dieses wurde durch Flash- Chromatographie (Silica, Ethylacetat : Heptan, 1 : 1) gereinigt, wobei 1,98 g (83%) eines farblosen Öls erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) 400 MHz: δ 0,83-0,92 (2H, m), 0,91 (6H, d, J = 6 Hz), 1,14 (4H, m), 1,21-1,42 (4H, m), 1,54 (4H, m), 1,77 (4H, m), 2,49 (2H, s, Isomer A), 2,50 (2H, s, Isomer B), 2,62 (2H, s, Isomer B), 2,64 (2H, s, Isomer a), 3,66 (3H, s, Isomer A), 3,67 (3H, s, Isomer B).
MS (Es-) z/e: 227 ([M-H]&spplus;, 100%).
IR (dünner Film) νmax cm&supmin;¹: 1162, 1193, 1434, 1699, 1731, 2922, 3200.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub0;O&sub4;:
Berechnet: C, 63,13; H, 8,83.
Gefunden: C, 63,12; H, 8,71.

Stufe (v) cis/trans-4-Methyl-gabapentin

Das cis/trans-Gemisch von Halbestern (1,90 g, 8,3 mmol) wurde in Aceton (20 ml) gelöst und auf -10ºC abgekühlt. Triethylamin (über Lithiumaluminiumhydrid vorgetrocknet) (1,21 ml, 8,7 mmol) und anschließend Ethylchlorformiat (832 ul, 8,7 mmol) wurden dann zugegeben.
Nach 50 min bei -10ºC wurde eine Lösung von Natriumazid (630 mg, 9,69 mmol) in Wasser (5 ml) zugegeben und das Gemisch wurde sich auf 0ºC erwärmen gelassen. Nach 40 min wurde das Gemisch in eiskaltes Wasser (50 ml) gegossen und mit eiskaltem Toluol (3 · 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und bei 0ºC gehalten. Die Toluollösung wurde dann tropfenweise in einen zur Destillation in ein auf 180ºC eingestelltes Ölbad gesetzten Kolben gegeben. Das Lösemittel wurde durch Destillation während der Zugabe entfernt. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 1 h bei 180ºC gerührt, wonach ein leichter Stickstoffstrom durch die Vorrichtung geleitet wurde, um die letzten Spuren Lösemittel zu entfernen. Salzsäure (75% V/V, 40 ml) wurde dann vorsichtig zugegeben und die erhaltene Lösung wurde 3 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht bei Raumtemperatur gelagert. Das Gemisch wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3 · 30 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde gesammelt und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben, wobei 590 mg (32 %) eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
¹H-NMR (d&sub6; DMSO) 400 MHz: δ 0,87 (6H, d, J = 6 Hz), 1,07 (4H, m), 1,19-1,40 (6H, m), 1,41-1,58 (6H, m), 1,61 (2H, m), 2,32 (2H, s, Isomer A), 2,44 (2H, s, Isomer B), 2,85 (2H, s, Isomer B), 2,99 (2H, s, Isomer A), 7,96 (6H, br s), 12,36 (2H br s).
MS (Es+) z/e: 186 ([MH-HCl]&spplus;, 100%)
IR (dünner Film) νmax cm&supmin;¹: 1195, 1404, 1457, 1506, 1607, 1712, 2924, 3200.
Mikroanalyse: C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub0;NO&sub2;Cl:
Berechnet: C, 54,17; H, 9,09; N, 6,32.
Gefunden: C, 54,13; H, 9,18; N, 6,45.

Claims

1. Verbindung der Formel

ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben oder eine Prodrug derselben, worin

R&sub1; bis R&sub1;&sub0; jeweils unabhängig voneinander aus gerad- oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, unsubstituiertem oder substituiertem Benzyl oder Phenyl, deren Substituenten aus Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, Carboalkoxy, Trifluormethyl und Nitro ausgewählt sind, ausgewählt sind und

beliebige der Reste R&sub1; bis R&sub1;&sub0;, die nicht einer der obigen Reste bedeuten, beliebig Wasserstoff sind, wobei nicht alle der Reste R&sub1; bis R&sub1;&sub0; Wasserstoff sein dürfen.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R&sub1; bis R&sub1;&sub0; aus Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl - gerad- oder verzweigtkettig - ausgewählt ist.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R&sub5; tert.-Butyl ist.

4. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R&sub3; Methyl ist.

5. Verbindung gemäß Anspruch 1, die aus einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; Methyl oder R&sub5; Methyl ist, ausgewählt ist.

6. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R&sub5; Isopropyl ist.

7. Verbindung gemäß Anspruch 1, die aus (1-Aminomethyl-3-methyl-cyclohexyl)essigsäure, [1R-(1α,3β)]-(1-Aminomethyl-3-methyl- cyclohexyl)essigsäure oder [1S-(1α,3β)]-(1-Aminomethyl-3-methyl- cyclohexyl)essigsäure ausgewählt ist.

8. Verbindung gemäß Anspruch 1, die aus (1-Aminomethyl-4-tert.-butyl-cyclohexyl)essigsäure und cis-(1-Aminomethyl-4-methyl-cyclohexyl)essigsäure ausgewählt ist.

9. Verbindung, die aus (1-Aminomethyl-3-methyl- cyclohexyl)essigsäure-methylestermonohydrochlorid, [1-(Acetylaminomethyl)-3-methyl-cyclohexyl]essigsäure und [2-(1-Aminomethyl-3-methyl-cyclohexyl)- acetylamino]essigsäuremonohydrochlorid ausgewählt ist.

10. Verbindung gemäß Anspruch 1, die aus (±)-(1-Aminomethyl-3,3-dimethyl-cyclohexyl)essigsäure, (1-Aminomethyl-3,3,5,5-tetramethyl- cyclohexyl)essigsäure und (1-Aminomethyl-4-methyl-cyclohexyl)essigsäure ausgewählt ist.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 10 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.

12. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Epilepsie.

13. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Ohnmachtsanfällen, Hypokinesie und Schädelerkrankungen.

14. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von neurodegenerativen Störungen.

15. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Depression.

16. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Angstgefühlen.

17. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Panik.

18. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Schmerzen.

19. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung neuropathologischer Störungen.