BG63662B1

BG63662B1 - Нови субституирани циклични аминокиселини като фармацевтични средства

Info

Publication number: BG63662B1
Application number: BG102733A
Authority: BG
Inventors: David HORWELL; Justin Bryans; Clare KNEEN; Andrew Morrell; Giles RATCLIFFE; Johannes Hartenstein
Original assignee: Warner-Lambert Company Llc
Priority date: 1996-03-14
Filing date: 1998-08-28
Publication date: 2002-08-30
Also published as: MX9806069A; US6103932A; AU2051197A; GEP20012413B; HUP9902136A2; CZ293759B6; WO1997033858A1; DE69707842D1; EE9800309A; BG102733A; NO984205D0; CZ286398A3; ES2167717T3; KR19990087756A; HU224720B1; DE69707842T2; IS4819A; SK283295B6; DK0888286T3; SK123898A3

Abstract

Новите субституирани циклични аминокиселини с формула се използват като фармацевтични средства при терапията на епилепсия, припадъци, хипокинезия, мозъчнo-черепни и нервнодегенеративни разстройства, депресии, уплаха, паника, болки и нервнопатологични разстройства. Изобретението се отнася и до методите за получаване на съединенията и междинните продукти. </P>

Description

Предшестващо състояние на техниката

Съединения с формула

HjN-CHj-C-CHj-COOR, <сн?„ в която R] е водород или алкилов радикал, а η има стойност 4, 5 или 6, са описани в US 4, 024, 175 и съответно неговия вътрешен US-N 4, 087, 544. Те имат протективно действие срещу спазъм, получен от тиосемикарбазид; протективно действие при кардиазолови спазми, хипокинезия и черепно-мозъчни разстройства, епилепсия, припадъци и промени в церебралните функции. Съединенията се използват в гериатрията. Патентите са представени реферативно.

Техническа същност на изобретението

Новите субституирани циклични аминокиселини, техните производни, пролекарствени средства и фармацевтично приемливи соли се използват при множество заболявания като епилепсия, припадъци, хипокинезия, черепномозъчни разстройства, нервнодегенеративни разстройства, депресии, състояния, паника, болка и невропатологични състояния.

Съединенията, тяхна фармацевтично приемлива сол или про-лекарствено средство от тях, имат формулата

в която от R, до R₁₀ независимо един от друг са избрани от алкил с права или разклонена верига с от 1 до 6 въглеродни атома, незаместени или заместени бензил или фенил, чиито заместители са избрани от халоген, алкокси, хидрокси, карбокси, карбоалкокси, трифлуорметил и нитро, а всеки R_t до R₁₀, който не е нито един от посочените заместители, е водород.

По-специално препоръчаните съединения съгласно изобретението са следните:

(1 -аминометил-4-терт-бутил-циклохексил)-оцетна киселина;

(1 -аминометил-3-метил-циклохексил) оцетна киселина;

(1 -аминометил-3-метил-циклохексил) оцетна киселина [lR-(la,3p)J;

(1 -аминометил-4-метил-циклохексил) оцетна киселина [ 1S- (1α,3β) ];

цис (1 -аминометил-4-метил-циклохексил) оцетна киселина;

цис (1 -аминометил-4-изопропил-циклохексил) - оцетна киселина;

циклохексил) - оцетна киселина;

-аминометил-2-метил-циклохексил) - оцетна киселина;

(±) - (1 -аминометил-3,3-диметил-циклохексил)-оцетна киселина;

(1 -аминометил-3,3,5,5-тетраметил-циклохексил)- оцетна киселина;

(1-аминометил-4-метил-циклохексил) - оцетна киселина;

(1-аминометил-З-метл-циклохексил) - оцетен метилов естер монохидрохлорид;

[ (1 -ацетиламинометил) -3-метил-циклохексил)ацетиламин]- оцетна киселина;

[2- (1 -ацетиламинометил) -3-метил-циклохексил)ацетиламин оцетна киселинен монохидрохлорид.

Описани са нови междинни продукти при получаване на крайните продукти, както и нови методи за получаване на съединенията.

Съединенията съгласно изобретението и техните фармацевтично приемливи соли са дефинирани чрез формула I.

Терминът “алкил” е права или разклонена група от 1 до 6 въглеродни атома, включваща, без да се ограничава, метил, пропил, ппропил, изопропил, бутил, 2-бутил, терт-бутил, пентил, хексил и терт-хексил.

Препоръчани групи са метил и терт-бутил.

Бензилните и фенилни групи могат да бъдат несубституирани и субституирани с от 1 до 3 заместителя, избрани от халоген, алкил, алкокси, хидрокси, карбокси, карбоалкокси, трифлуорометил и нитро.

Халоген включва флуор, бром, хлор и йод.

Тъй като аминокиселините са амфотерни, фармакологично приемливите соли, в които R е водород, могат да бъдат соли на подходящи неорганични или органични киселини, например хидрохлорид, сулфат, фосфат, ацетат, оксалат, лактат, цитрат, малат, салицилат, малонат, малеинат, сукцинат и аскорбинат. Започвайки от съответните хидроксиди или карбонати, соли с алкални метални или алкалоземни метали, например образувани от натрий, калий, магнезий, или калций. Соли с кватернерни амониеви йони могат също да се получават, например с тетраметиламониев йон. Карбоксилната група на аминокиселините мо же да бъде естерифицирана по известни начини.

Подобни на съединенията съгласно изобретението могат да съществуват както в несолватни, така и в солватни форми, включително хидратирани форми. Най-общо солват- $ ните форми, вкл. хидратните форми, са еквивалентни на несолватните форми и могат да бъдат включени в обхвата на изобретението.

Известна част от съединенията съгласно изобретението имат един или повече центрове и всеки център може да присъства в R(D) или S(L) конфигурации. Изобретението включва всички енантиомерни и епимерни форми, както и техните подходящи смеси. Например съединение от пример 1 е смес от всички 4 възможни стереоизомери. Съединение от пример 6 е едно от изо- 15 мерите. Конфигурацията на циклохексановия въглероден пръстен може да бъде R или S в тези съединения, в които може да бъде дефинирана.

Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат синтезирани, например чрез използване на обща стратегия (схема 1), установена от Griffits G, at al, Helv Chim.Acta, 74:309 (1991). Алтернативно те могат да бъдат получени, както е посочено (схема 2), аналогично на публикуваната процедура за синтез на терт.-бутил естер на 3-оксо-2,8-диазаспиро/4,5/-декан-8-карбоксилова киселина (1) (Smith P.W. at al., J.Med.Chem., 3813772 (1995). Съединенията могат също да бъдат синтезирани по методите, описани от Satringer G., et al, (US 4 024 176 and 4 152 326) , схеми 3 и 4, понататък, Griffits G, at al, Helv Chim. Acta. 74:309 (1991), както е в схема 5, по-долу.

СХЕМА 1,

HN<. ^OEt

^κ1-10

Ο

(I) етил цианоацетат, пиперидин (Cope et al., J.Am.Chem.Soc., 63:3452 (1941) (ii) NaCN, Et OHM2O, (iii) EtOH, HQ, (iv) H2O+ (v) H2,R h/C, MeOH, (vi) Hcl

СХЕМА 2.

(I) Ph3P= СНСОгМе (ii) MeNCh, 1,1,3,3- тетраметилгуанидин, (iii) никел на Raney, EtOH/bhO (iv) Hcl

(1)

СХЕМА 3,

(I) етилцианоацетат, амоняк след НзО+;

(ii) H2SO4;

(iii) АсзО;

(iv) MeOH;

(v) реакция на Къртис;

(vi) HQ, Н2О, след това анионен обмен

СХЕМА 4,

(iii)

(I) етилацетат, амоняк след НзО+;

(ii) H2SO4;

(iii) Ас2О;

(iv) H2NOH;

(v) PhSCkCI;

(vi) EtsN, MeOH;

(vii) НСЩ2О следва анионен обмен

СХЕМА 5.

(I) етил цианоацетат,пиперидин ( Cope, et al., J.Am.Chem.Soc. 63:3452(1941));

(ii) NaCN, ЕЮН/Н?О;

(iii) BnOH, HQ;

(iv) H2O/H+;

(v) H2, Rh/C, MeOHl;

Примери на пролекарства съгласно изобретението:

Те могат да бъдат синтезирани чрез рутинни методи съгласно схема 6 до схема 8, подолу.

СХЕМА 6.

(i) МеОН, HCI рефлукс

СХЕМА 7₁

(I) MeCOCI, НгО

СХЕМА 8.

(I) BnOCOCI, H20,1,4-диоксан,№ОН;

(ii) а) дициклохексилкарбодиимид, пентафлуорфенол, етилацетат,

в) глицин бензилов естер, триетиламин;

(iii) Pd(OH)2/C, Hcl, EtOH, Н2;

Радиолиганден свързващ опит чрез използване на [ЗН] габапентин и субединица, получена от физиологична тъкан (Ново анти конвулсивно лекарствено средство, габапентин, връзки към а₂Ь субединица от Calcium Charnel, Gee N.. at al, J.Biolfgical Chemistry).

ТАБЛИЦА 1 г

(1-аминометил-З-метилциклохексил)-оцетна киселина (lR-(lo,33)].

цис (1-аминометил -4-метил-циклохексил)оцетна киселина.

цис (1-аминометил-4isopropyl - циклохексил)оцетна киселина.

(1-аминометил- 2метилциклохексил)-оцетна киселина (±)-( 1-аминометил. -3,3-диметилциклохексил)-оцетна киселина (1-аминометил -ЗД^тетраметил-: циклохексил)-оцетна киселина

(1-аминометил-4-метилциклохексил)-оцетна киселина.

Таблица 1 по-горе показва свързващата активност на съединения съгласно изобретението към субединица. Габапентин (Невронтин*) е около 0,10 до 0,12 μΜ в този опит. Съединенията съгласно изобретението имат фармакологични свойства, сравними с тези на габапентин. Например средства при конвулсии, припадне и болка.

Съединенията съгласно изобретението се отнасят до невронтин*, известно лекарствено средство, което е ефективно при лечение на епилепсия, Невронтин*, е 1-(аминометил)-циклохексаноцетна киселина със структурна формула

Съединенията съгласно изобретението се очаква също да се използват при лечение на епилепсия. Например таблица 1 по-горе показва, IC_J0 стойност, сравним с Невронтин^К.

Изобретението също се отнася до терапевтичното приложение на съединенията, като средства за невродегенеративни разстройства.

Такива невродегенеративни разстройства са, например Алцхаймеровата болест, болестта на Хунтингтон, Паркинсоновата болест и амилотрофичната латерална склероза.

Изобретението се отнася и до лечението на невродегенеративни нарушения, наречени остра черепна травма. Те включват, но не се ограничават до мозъчен удар, травма на главата и асфилаксия.

Мозъчните удари се представят като мозъчно-съдови заболявания или като мозъчносъдови нарушения (CVA) и включват остър тромбоемболичен удар. Ударите включват едновременно фокална и глобална исхемия. Също включват трансиентни мозъчни атаки и други церебрално-съдови проблеми, придружаващи мозъчната исхемия.

Пациенти, подложени на ендартеректомия на сънната артерия или други мозъчносъдови хирургични процедури, най-общо, или диагностични съдови процедури, включващи черепна ангиография и други подобни.

Други случаи са травма на главата, травма на гръбначния мозък или увреждане от аноксия, хипоксия, хипогликемия, хипотензия, както и увреждане при емболия, хипертензия и хипоксия.

Изобретението може да бъде полезно в широк кръг случаи, например по време на хирургията на бай-пас на сърцето, при инциденти с вътрешночерепна хеморагия, при перинатална асфилакция, при сърдечен пристъп и епилепсия.

При съответните ситуации и състояния се прилагат съединенията съгласно изобретението например при мозъчен удар, при лечение на депресия. Депресията може да бъде в резултат от органични разстройства, вторично от стрес, свързан с лична загуба или идиопатична-в орган. Съществува строга тенденция за фамилна обремененост на някои форми депресия, предполагаща механична увреда при поне някои форми на депресия. Диагнозата на депресията е направена първоначално чрез класифициране на промяната в настроението на пациента. Такива промени в настроението найобщо се представят от лекар или се квалифицират от психоаналитик чрез рутинна степенна скала, като например депресионната степенна скала на Хамилтон или кратката психиатрична степенна скала и множество други скали, при депресия, например инсомния, трудности с концентрацията, уморяемост, чувство на безпомощност и вина. Стандартите за диагностициране на депресията също като психиатричните диагнози са определени в диагностичен и статистически наръчник на мозъчни разстройства (четвъртото издание), определено като DSM-IV-R manual, публикуван от американската психиатрична асоциация, 1994.

GABA е инхибиторен трансмитер с централната нервна система. В общия контекст на инхибиция, би изглеждало, че GABA-миметиците могат да повишават или инхибират централната мозъчна функция и могат също да забавят тази функция и понижават настроението, водещо до депресия.

Фактът, че GABA агонист или GABA миметик може да въздейства чрез повишаване на настроението и да бъде антидепресант, е нова концепция, различна от предишни опити за GABA активността.

Съединенията съгласно изобретението се очаква да се прилагат при лечение на чувството на страх и паника, както е демонстрирано чрез различни методи и стандартни фармакологични процедури.

Материали и методи Карагенин-индуцирана хипералгезия Прагът на усещане на налягането върху болков рецептор се измерва върху лапа на плъх чрез тест за измерване на налягането с аналгезин-метьр (Randall-Selitto method&Randall L.O.and Sellito J.J., Метод за измерване на аналгетичната активност във възпалена тъкан. Arch.Int.Pharmacodyn.4:409-419(1957). На този апарат се упражняват мъжки плъхове Sprague Dawley (70-90 g.) преди деня на теста. Налягането се прилага на степени на задната лапа на всеки плъх и прагът на усещане на болка се определя като налягане (g), предизвикващо отдръпване на лапата. Точка на срязване от 250 g се използва да предпази тъканта на лапата от увреждане. В деня на експеримента две или три базични измервания се правят, преди да бъде приложен върху животните 100 2% карагениин чрез интраплантарна инжекция в дясната задна лапа. Прагът на усещане на болката се определя пак отново след 3 h до появата на хипералгезия на животните. Животните приемат и габапентин 3-300 mg, с.к), морфин (3 mg/kg, с.к) или физиологичен разтвор 3,5 h след карагенина, а прагът на болково усещане се измерва на 4,4,5 и 5 h на поставяне на карагенин.

Семикарбазид-индуцирани предметни блокировки

Предметни блокировки при мишки се индуцират чрез субкутанно прилагане на семикарбазид (750 mg/kg) .Отбелязва се продължителността на тоничната екстензия на лапата. Всяка мишка, която не проявява конвулсии 2 h след семикарбазида, се счита за предпазена и дава максимален латентен период от 120 min.

Животни. Мъжки плъхове Hooded Lister (200250 g), получени от Interfauna (HuntingdonqUK), и мъжки ТО мишки (20-25 г), получени от Bantin Kingman (Hull, UK). Двата вида гризачи се поставят в групи от шест. Общо десет Marmosets (Carllithrix Jacchus), тежащи между 280 и 360 g, отгледани в Манчестърския университет, Медицински Факултет (Манчестър, GB) се поставят по двойки. Всички животни се отглеждат при 12-часов цикъл /светлина (светлина от 7 h) и вода и храна.

Прилагане на лекарствени средства

Лекарствените средства се прилагат преди опита в количество 1 mg едновременно интраперитонеално (IP) или субкутанно (С) 40 min/kg за плъхове и мармозети и 10 ml/kg за мишки. Кутия светлина/тъмнина за мишки Апаратът е отворен от горната част ку5 тия, дълга 45 cm, широка 27 cm, висока 27 cm, разделена на малка и голяма част (2/5 и 3/5), като чрез разделянето се получават 20 cm над стените (Costall В. et al., Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety. 10 Pharmacol. Biochem. Behav., 32:777-785(1989).

В центъра е разположен отвор c размери 7,5 X 7,5 cm на нивото на тавана. Малкото отделение е боядисано в черно, а обширното отделение - в бяло. Бялото отделение е осве15 тено чрез 60W тунг.крушка.

Лабораторията е осветена с червена лампа. Всяка мишка се тестува чрез преместване в центъра на бялата зона и оставя да престои за 5 min в новата обстановка. Времето, прека20 рано в илюминираната страна, се измерва (Kilfol J. et al., Ефекти на анксиолитични и анкосиогенични лекарствени средства при предизвикана активност в прост модел на страх при мишки. Neuropharmacol.28:901-905 (1989).

X-лабиринт за издигане на мишки

Стандартният издигащ Х-лабиринт за мишки (Хандли С. и др., Ефекти на алфа адреноцептор на “страх”-мотивирано отношение. Naunyn-Schiedebergqs Arch.Pharmacol., 327:1-5 30 1984), се извършва както е описано (Field, et al, Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety.Br.J.Pharmacol.q 102 (Suppl:304P (1991). Животните се поставят в центъра на Х-лабиринта с лице към една от отворените страни.

За да се определят анксиолитичните ефекти на останалите, и времето, прекарано на края на половината секции от отворената повърхност, е оразмерено през петминутен пробен период (Costal, et al., Use of the elevated plus maze to assess 40 anxiolytic potential in the rat. Br.J.Pharmacil., (Suppl):312, (1989).

Тест мармозет/човек, заплаха

Общият брой на участващите в опита постер - тела подлагат като заплаха за жи45 вотното (човек застава срещу мармозета на 0,5 m разстояние и гледа в очите на животното) в продължение на двеминутен тестов период. Човешките постери показват пронизващ поглед, следящ, пилоерекция, повторение, поглежда50 не през гръб. Всяко животно се подлага на заплаха два пъти за един опитен ден, преди и след прилагане на лекарството. Разликата меж ду двата резултата се анализират чрез еднократен анализ на вариации съгласно Dunnets t тест. Всички лекарствени приложения се извършват поне 2 h след първата (контрола) заплаха. Времето на действие на всяко съединение е 40 min.

Конфликтен тест за плъхове

Плъхове се упражняват чрез притискане на лост за храна в оперативни стаи. Скалата съдържа възможности от четириминутни незаплашителни периоди в различни интервали от 30 s сигнали чрез стайни лампи и триминутни заплашителни периоди на степен 5 (за хранителен шок до получаването на храната), сигнализирани чрез изключване на стайната светлина. Степента е приблизително 80-90% предизвикване на отговор в сравнение с незаплашителните отговори. Плъховете получават физиологичен разтвор през време на тренировките.

Съединенията съгласно изобретението се очаква да намерят приложение при лечение на болка и състояния на фобия (Am.J.Pain Manag., 5:7-9(1995).

Съединенията съгласно изобретението също се очаква да намерят приложение при лечение на симптоми на маниакалност, остра или хронична, единични пристъпи или продължително лечение. Те също се очаква да намерят приложение при лечение/или предпазване от биполярни разстройства (US 08/440570 от 15.05.1995).

Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат получени и прилагани в широк диапазон от орални и парентерални лекарствени форми.

Така например могат да бъдат прилагани инжекционно, например интравенозно, интрамускулно, интракутанно, субкутанно, интрадуоденално или интраперитонеално. Също биха могли да бъдат прилагани чрез инхалация, например интраназално. Допълнително съединенията съгласно изобретението могат да бъдат прилагани трансдермално. За специалист в областта е ясно, че дозираните лекарствени форми могат да съдържат като активен компонент както съединение от формула I, така и съответните фармацевтично приемливи соли на съединението.

За получаване на фармацевтични състави съгласно изобретението фармацевтично приемливи носители могат да бъдат както твърди, така и течни вещества. Твърдите лекарствени форми включват прахове, таблетки, пилули, капсули, супозитории и дисперсионни гранули. Твърди носители могат да бъдат един или повече субстанции, които могат също да играят ролята на разредители, ароматизиращи компоненти, покриващи вещества, консерванти, дезинтегриращи таблетката агенти или капсулиращи вещества.

При праховете носител може да бъде добре разпределящо вещество, което е в сместа като отделящо активната компонента.

При таблетките активният компонент се смесва с носителя, който има необходимите свързващи свойства в подходящи пропорции и позволява желаната форма и големина на таблетката.

Праховете и таблетките за препоръчване съдържат от 5 или 10 до 17% активна субстанция. Подходящи носители са магнезиев карбонат, магнезиев, стеарат, талк, захар, лактоза. пектин, декстрин, нишесте, желатина, трагактант метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелу.тоза, нискотопящ се восък, кокосово масло и други подобни. Терминът “получаване следва да включва обработване на активния компонент с капсулиращ материал като носител за капсули, в които активният компонент със или без друг носител е заобиколен от носител, който е свързан с него. Най-обикновените са прахчета или обикновени таблети. Таблетките, праховете, капсулите, пилулите, прахчета и други обикновени таблетни форми са за орална употреба.

За получаване на супозитори нискотопящият се восък, смес от мастно-кисели глицериди или кокосово масло като начало се стопяват и активният компонент се диспергира хомогенно вътре чрез разбъркване.

Разтопената хомогенна смес се излива в конвенционални дозирани форми, поставя се да изстине и да се втвърди.

Течните форми включват разтвори, суспензии и емулсии, например вода или пропилея гликолов разтвор. За парантерално приложение течните препарати могат да бъдат формулирани в разтвор или воден полиетиленгликолов разтвор.

Водните разтвори, подходящи за орална употреба, могат да бъдат получени чрез разтваряне на активния компонент във вода и добавяне на подходящи оцветители, стабилиза тори и омекчителни агенти и ароматизатори.

Водните суспензии за орална употреба могат да бъдат получени чрез диспергиране на добре оситнен активен компонент във вода с вискозен материал, например натурална или синтетична смола, гума, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза и други добре познати суспендиращи агенти.

Също има други твърди лекарствени форми, които могат да се превърнат в течни, бързо преди орална употреба. Такива течни лекарствени форми включват разтвори, суспензии и емулсии. Тези препарати могат да съдържат в допълнение към активния компонент оцветители, ароматизатори, стабилизатори, буфери, изкуствени и естествени подсладители, диспергатори, омекчители, солубилизатори и други.

Фармацевтичните препарати са предимно дозирани лекарствени форми. В такава форма активното вещество е подразделено в дозирани единици, съдържащи подходящо количество активно вещество. Дозираната единица може да бъде пакетирана като препарат, като таблетки, капсули, прахове в хартиени опаковки или ампули. Също дозираната единица може да бъде таблетка, капсула, или определен брой от тези пакетирани форми.

Количеството от активния компонент в дозирана единица може да бъде в границите от 0,1 mg/mg съгласно конкретното приложение и силата на активния компонент. В медицинската употреба лекарственото средство мо$ же да се прилага три пъти дневно, например капсули от 100 или 300 mg. Съставът може в даден случай да съдържа друг терапевтичен агент.

В терапевтичната употреба съединенията, получени съгласно настоящото изобретение, се прилагат при начална доза от 0,01 mg до 100 mg/kg на ден. Дневната доза варира приблизително от 0,01 mg до 100 mg/kg. Дозите обаче варират зависимо от предписанията към пациента, като строгостта на условия15 та на лечение и съединението, което е предписано. Зависимостта от съответната доза за отделния случай се преценява от специалист. Най-общо лечението се започва с малки дози, които са по-малки от оптималните дози на съ2Q единението.

Постепенно дозата се повишава помалко, докато се постигне оптималната доза за съответните условия. За удобство цялата дневна доза може да бъде разделена на порции през целия ден.

Следващите примери поясняват настоящото изобретение, без да го ограничават.

ПРИМЕР 1.

(1)	EtO₂CCH₂CN, NH₄Ac, АсОН, Toluene, 120°С
(ϋ)	a. NaCN, EtOH (951), H₂O, 115^eC; b. HCI (g)
(111)	EtOH, HCI (g), Toluene
(lv)	HCI, H₂O
(V)	H₂, EtOH/NHj, Raney Nickel, 30-50^eC
(vll)	HCI, H₂O, 140^eC

Общ метод за синтез на транс (R)-3етил габапентил

Етап (i) Цианоацетат

СмесотЗ-(И)-метил-циклохексон (125mmol), етил цианоацетат (124 mmol), амониев ацетат (12,5 mmol) и леденостудена оцетна киселина (24 mmol) се загрява на рефлукс докато достигне Dean-Stark trap за 24 h. Сместа се охлажда с вода. Водата се промива с толуен. Толуеновите екстракти се смесват с оригинален органичен слой и органичният слой се изсушава с магнезиев сулфат. След филтрация и отделяне на разтворителя под вакуум се получава суров продукт, който е маслена течност, която се пречиства чрез Kugelrohr дестилация т.т. 150-160°С, добив-86%.

¹Н MMR (CDClj) 400 MHz: 5 1.01-1,05 (ЗН, Ж), 1.17-1.32 (1Н, Ж), 1.35 (ЗН, t, J - 7 Hz), 1.42-2.30 (бН, η), 2.98 (1Н, d, J - 13 Hz), 3.74 (1H. d, J · 13 Hz), 4.27 (2H. q, J - 7 Hz).

MS (CI) m/z: 85, 91, 95, 135, 162, 178, 180, 200, 208 (1009 MH*), 209.

IR (Film) cm*¹: 3437, 2956, 2930, 2870, 2223,

1729, 1603, 1448, 1367, 1347, 1313, 1290, 1262, 1246, 1218, 1101, 1084, 1046, 1023, 974, 957, 914, 859, 822,

780.

Микроанализ:

Изчислено:

Получено:

^С12^Н17^ИО2^:

С, 69.54; Н, 8.27; Н, 6.76.

С, 69.44; Н, 8.22; N, 6.76.

Етап (ii) Биснитрил

Към разтвор на натриев цианид/40 mmol/ в 6 ml вода и 160 ml в етанол (95%) се добавя цианоацетат (40 mmol). Разтворът се загрява на рефлукс за 22 h и след това се охлажда, филтрува се, филтратът се ацидифицира с хлороводород. Сместа след това се филтрува вто ри път и тогава разтворителят се отделя под вакуум до получаване на суров продукт като масло. Пречиства се чрез колона хроматография до получаване на бледожълто кристално вещество с добив 88% Mpt.

^ХН SMR (CDClj) 400 ΜΗζ: δ 0.90 (18, η), 0.99 (3Κ. d, J - 6 HZ), 1.11 <1H, t, J - 12 Hz), 1.38 (1H, dt, J .9 Hz), 160-190 (48, a), 2.07 <2H, a), 2.68(28, a). S (CI) m/z: 91 (1008), 92, 108, 130, 136, 163, 50» MH*), 180.

-< (CH₂C1₂) cm-1. ₂₉₅₆, ₂₉₃₂, _2Ββ2, _J234, ₁₇₁₄,

1457, 1447, 1427, 1386, 1358.

Микроанализ:
Изчислена	С,
Получено:	С,
Етап	(iii)

Имидат

Към разтвор на бинитрил (6,2 mmol) 30 ml абсолютен етанол се добавя толуен /20 ml/.

Реакционната смес се охлажда в лед, докато се насища с HCL-газ през нея. След което се оставя да престои при стайна температура за 24 h. Разтворителят се отделя и остатъкът се обработва с етил ацетат и до получаване на преципитат, който се суши до получаване на 5 кристално вещество (50%), т.к. 118-120°С.

Ц KMR (DMSO) 400 МЯ»: δ 0.8-0.89 (1Я, в), 0.91 (ЗВ, d, J - 6.3 Hz), 1.06-1.12 (IB, в), 1.24-1.35 (IM, ), 1.37 (ЗВ, t, σ - Ί ΒΖ), 1.41-1.95 (6Β, ), 3.02 (2Η, ζ), 4.49 (2Η, q, J - 7 Hz).

MS (CI) ж/z : 91, 133, 154, 164, 179, 181, (loot ΜΗ* - CM), 195 (MH*), 209.

IR tCH₂cl_a) em*¹: 2957, 2938, 2858, 2233, 1651,

1573, 1446, 1388, 1361, 1137, 1103, 1022, 1005, 952, 933, 874, 834.

C₁₂H₂₀N₂Q.1.08 KC1:

И*ямна ^c' 58-19; H, 8.58; N, 11.31.

И . C, 58.25; Я. 8.59; M, 11.59.

/«сигченаЕтап (iv) Естер

Имидат (1,1 mmol) се разтваря в леденостудена вода (40 ml) и pH се установява на 2Q 1.5 с IN HCI. Разтворът се разбърква при стайна температура за 20 h. Добавя се етилацетат (30 ml) и органичният слой се промива с вода, суши с вода, суши се и разтворителят се отделя до получаване на чисто масло. Добив 82%.

^ХЯ ЖЯ (СС1₃) 400 MHZ . δ 0.78-0.90 (1Н. а), 0.93 (ЗН. d. ϋ - 5 3ζ), 0.97-1.00 (1Н, η), 1.23-1.25 (18, η), 1.29 (ЗВ, t, J - 7.2 HZ), 1.59-1.80 (48, a), 2.05-2.08 (2H. Br d), 2.54 (2H, s), 4.20 (2H, q, J - 7.2 BZ). MS <CX) a/Z: 98, 93, 109, 122. 137, 160, 164 (1006 M’-BtOB), 162, 193, 199, 210 (60% MH*), 230.

IB (Film) ν_Μχ on¹: 2930, 2670, 2235, 1737, 1459.

1414, 137S, 1345, 1264, 1196, 1171, 1096, 1041, 1026.

959, 947.

C₁₂K₁₉HO₂:

, Изчислени C, 66.97; 8, 9.15; H, 6.69. _ C, 69.87; 8, 9.11; H, 6.90.

IMweuo:

Етап (v) Лактан

Естер (8,9) се разтваря в NH3/EtOH (7%,40 ml) заедно с обработен никел на Raney (Н₂0) в 250 - милилитрова колба. Разтворът 40 се хидрогенира при 30°С, 46 ласкала за 24 h. Охладеният разтвор се филтрува през пластина от целят и се промива с етилцелулоза. Разтворителят се отстранява от филтрата до бяло вещество. Добив 30%. Т.т. 92-98°С.

na (DMSO) 400 ΧΒζ: δ 0.75-0.82 (IB, a), 0.84 (ЗВ, d, J - 6.4 Bz), 0.88-0.94 (1H, a), 1.14-1.19 (18, a),

1.20-1.50 (2H, a), 1.50-1.63 (48, a), 1.91 (2H, ), 3.03 (28, z), 7.42 (18, ·).

MS (CI) a/z: 166, 167, 168 (100* MS*), 182. 196. II (Flla) n».„ a»'¹: 3260, 2907, 1C95, 1652, 144«,

1255, 1210, 1068.

^C10^H17^BO!

C, 71.81; H, 10.23; M, 8.37. C, 71.60; 8, 10.29; 8. 9.31.

Етап (vi) З-метил габапентил

Разтваря се лактан (2,17 mmol) в смес от HCL (10М, 5 ml/ с вода/5 ml и получената безцветна течност се загрява на рефлукс за приблизително 5 h при 140°С. Разтворът се охлажда и след това се разрежда с вода и дихлорметан и слоевете се разделят. Водният слой се промива с дихлорметан/ЗХ 25 ml/. Водният слой се редуцира до сухо бяло вещество.

Добив 76%. Един изомер (RR).

Mpt 148- 155-С. tal_D - -2.5 (Т-20»С, е - 1, М*ОН) ¹Н НМЯ (CDClj) 400 мих: δ 06.9-0.79 (1Я, а; , 0.63 (ЗН, Л, J - 6 ΗΖ), 0.67-0.90 (1Я, а), 1.12-1.20 (1И, dt. J - 4.5, 13.3 Hz), 1.34-1.50 (ЗН, а), 1.60-1.63 (ЗЯ, а), 2.30 (2К, а), 3.01 (Зв. ·), 7.93 (ЗК, Вг а).

MS (CI) m/z: 95, 109, 121, 151, 167, 166 (1004 ΜΗ* - HjO), 166 (ΜΗ*).

1Я (MeOH) cm¹: 2924, 2353, 1706, 1599, 1523,

1454, 1216.

Mokpo»*.»,: с₁₀Н₁₉НО₂1.1 HC1:

Икислаао: C, 53.29: H, 8.99; H, 6.21.

Подучено:

C, 53.23; Ha 8.99; N, 6.45.

ПРИМЕР 2

(i) EtO₂CCH₂CN, NH₄Ac, ACOH, (11) a. NaCN, EtOH (954), H₂O

Пис/транс iRS)-2-MemuA габапентил

Eman (i) Цианоанегоат toluene, 120*C;

115°C; b. HC1 (g);

(ill) EtOH, HC1 (g), toluene;

ilv) HC1, H₂O; 30-50»C <^v) H₂, EtOH/NHj, Raney HlcKel, (vl) HC1, H₂O, 140»C (±) 2-метилциклохексанон (80 mmol), етилцианоацетат (80 mmol), 8 mmol амониев ацетат и леденостудена оцетна киселина (16 mmol) реагират съгласно общия метод, етап (i), до получаване на чисто масло. Добив 76%.

Т.Т. 120°-140°С.З мВ.

^JH NMR (CDClj) 400 Iffiz: δ 1.23 (ЗН. dd, J - 7, 10 Hz), 1.35 (ЗН. t, σ - 7 Hz), 1.55-1.82 (SH, a), 1.93-2.05 (1H, a), 2.17 (1H, dt, J - 5. 14 Hz), 2.47 (1H, dt. J - 5. 9 HZ). 2.92-2.97 (1H, Bz d, 1 - 15 Hz), 3.30-3.35 (1H, a), 3.81-3.86 (1H, Bz d, J - 15 Hz), 4.06-4.14 (1H, a), 4.23-4.30 (3H, dq, J - 1, 6 Hz).

MS (CI) a/Z: 91, 105, 120, 162, 180, 184, 189, 208 (MH*). 216, 233. 234, 242. 261, 262 (1004), 263.

IR (File) υ„„ cm’¹: 3438, 2978, 2936, 2864, 2223,

1733a 1596, 1463a 1447. 1391. 1368. 1334. 1311. 1319. 1347. 1224. 1164, 1144. 1103, 1077, 1058, 1032, 993, 982, 957. 907, 893. 858, 781.

^С12®17^ИО2^:

69.54; H, 8.27; M, 6.76.

69.26; H. 8.26; И. 6.66.

Иачисмжх c. Помнммк ^C*

Етап (ii) Биснитрил

Циаеноацетат (37 mmol) и натриев цианад 37 mmol реагират съгласно общия метод в етап (ii). Суровото вещество се пречиства чрез колонна хролатография (3:1, хептан:етилацетат) до получаване на чисто масло.

Добив 76%.

^ХН NMR (CDClj) 400 MHz: i 1.06 (ЗН. d, J - 6.8 Bz),

1.11 (ЗН. d, J - 6.3 HZ), 1.20-2.20, (18 H, m), 2.77 (2И, dd, J - 16.8 Hz), 2.63 (2H, dd, J - 16.8 Hz). MS (CI) a/Z: 91, 95, 108, 109, 136, 16.3 (1008 MH*).

IR (Mia) и_жах e»’¹: 2939, 2»65, 22SS, 2237, 1750,

1720, 1450, 1425, 1337, 1356, 1337, 1316, 1269, 1160, 1097, 992, 929, 379.

^C10^H14^K210-1 HjO:

Ижж C, 73.49; Η, |,69; M, 16.36.

_ C, 73.24; H, 8.73; H, 17.08.

Пмучсно:

Етап (iii) Имидат

Бинитрил (7,3 mmol) реагира, както е в общия метод, етап (iii), до получаване на бяло вещество. Добив 70%, т.т. 107-114°С.

Етап (v) Лактам

Имидат (4,1 mmol) реагира, както в общия метод, етап (ν), до получаване на чисто масло. Добив 82%.

NMR (DMSO) 400 MHZ : S 1.00*1.06 (ЗН, 2 » t,

J - 6.4 Hz), 1.10*1.38 (2H, a), 1.38 (3H, t. J 6.8 Hz), 1,40-2.10 (7X, m), 2.86, 2.92, 3.10, 3.28 (2H, * d, J - 14, 14.4, 14.8, 14 Hz, respectively), 4.48 (2H, q, J · 6.8 Hz) .

MS (CI) m/z: 87, 95. 154, 163	, 181	. 195.	209 (100%
ΜΗ*), 210.
IR (CH₂C1₂) u_max em’¹: 2938,	2864,	2664,	2235, 1656
1575, 1446, 1389, 1367, 1139,	1100,	1007,	948, 881
837, 809.
Микрсшилав C₁₂H₃₀H₂O-1.06	НС1:
Изчислена ^с' ⁵⁸·³⁷'· «' ⁸’^{6О; Н}	. 11.	34.
С, 58.15; Н, 8.63; N	, 11.	60.

Получено:

^ХН HMR (CDClj) 400 MHz: & 1.03, 1.09 (ЗН, 2 х d,

J - 7 Hz), 1.37-1.30 (ЗВ, ), 1.33-2.00 (ви, В), 3.10-2.30 (1Н, в), 244, 2.83 (ЗЯ, 2 * d, 3 - 14.В Нх). 2.54 (1Я, В), 4.16-4.22 (2Н. т).

MS (С1) в/х: 08. 95, 109. 123, 164, 182, 210 (МИ* 100«).

IR (Film) ся’¹: 2936, 2864, 2234, 1737, 1449,

1418, 1385, 1372, 1345, 1270, 1235, 1186, 1128. 1098, 1029, 1001, 932, 883, 864, 808. 732.

Мекромсиав Изчесмкм

Получена ^С12^Н19^МО2··

С, 68.87; Н, 9.15; N. 6.69.

С, 68.84; Н, 9.13; N. 6.75.

Етап (iv) Естер

Естер 8,4 mml реагира, както е описано в общия метод, етап (iv), за 24 h при 10°С, 50 р. Суровото масло се пречиства чрез колонна хроматограия (етилацетат) до получаване на бяло вещество. Добив 34%. т.т. 85-90°С.

Етап (vi) 2-метил габапентин

Лактам 2,5 mmol реагира по общия метод, етап (vi), до получаване на бяло твърдо вещество. Добив 42%. Два диастомера 3:1.

^ХН NMR (CDClj) 400 MHz: δ Ο.88-Ο.91 (ЗН. dd. J - 4, 20

6.8 Hz), 1.41-1.78 (9H, m), 2.00-2.30 (2н, в), 3.06-3.23 (2H, w), 7.27 (1Н, Hr β).

MS (CI) m/z: 81, 95, 108, 137, 166, 167. 169 (100 MH*), 169, 182. 196.

IR (CH₂C1₂) V_nax cm“¹: 3210,

1446, 1379, 1298, 1242, 1070.

292C. 2846, 1690. 1491, ^ХН NMR (DMSO * D₂O) 400 МН«: δ 0.79, 0.85 (ЗН, 2 ’ J - 6.8 Hz), 1.21-1.65 (9Н, в), 2.22, 2.43 (1Н. 2 < J - 15 Hz), 2.46, 2.49 (IE, 2 * d, J · 15 Hz), 2.83-2.92 (1Н, 2 х d, J · 13.6 Hz), 3.05, 3.15 (1H, 2 χ d. J - 13.6 Hz).

MS (CI) m/z: 95, 109, 137, 166, 168 (1004 lectea). (MH* - H₂O), 186 (MH*), 196.

IR (MeOH) Уддх cm’¹: 3384, 2931, 2861, 1703, 1608,

1506, 1456, 1406, 1232, 1206, 1068, 999.

Микроанялиз:	^С10^Н17^НО:
Изчислено:	С, 71.81; Н, 10.24
Получено:	С. 71.83; Н, 10.19

К, 8.37.	25
N, 8.27.

Микрпанализ:

Изчислено:

Πι »«учена

С₁₀Н₁₉НО₂*1.3 ИС1.

С, 51.64; Н, 8.79; Н, 6.02.

С, 51.66; Н, 8.91; Н, 6.16.

ПРИМЕР 3.

(1)	BtO₂CCH₂CK, NH₄Ac, АсОН, toluene.	120^eC;
(11)	a. NaCN, EtOH (95»), H₂O, 115°C;	b. HCI
(111)	EtOH, HCI (g), toluene;
(iv)	HCI, H₂O;
(V)	H₂, EtOH/HH₃, Raney Hickel, 30-50C;
(vi)	HCI, H₂O, 140°C;

Етап (i) Цианоацетат

Смес от 4-метил-циклохексанон (125 mmol), етил цианоацетат (124 mmol), алуминиев ацетат (12,5 mmol) и леденостудена оцетна киселина (24 mmol) реагират по схемата на общия метод - етап (i) за 8 h до получаване на чисто масло. Добив 82%. т.т. 160-190°С.

mbar.

^ХН NMR (CDClj) 400 MHz: 5 0.95 (ЗН, d. J - 6.8 Hz},

1.20-1.31 (2Н, m), 1.35 (ЗН, t, J - 7.2 Hz), 1.B0-1.90 (1H, m), 1.90-2.10 (2H, »), 2.15 (1Я, dt, J - 4.8, 13.6 Hz), 2.34 (1H, dt, J - 4.8, 13.6 Hz), 3.02 (1H, dd, J - 2.4-, 14 Hz), 3.84 (1H, dd, J - 2.4, 14 HZ), 4.27 (2H, q, J - 7.2 Hz).

MS (CI) m/z: 114, 134, 151, 162, 179, 180, 207, 208 (1004 MH*), 209, 236.

IR (Film) и_южх cm¹: 2927, 2225, 1728, 1601, 1456,

1367, 1288. 1242, 1192, 1095, 1028, 959, 857, 779.

Микраамализ: ^C12^H17^MO2^:

Изчислено: ^C' ⁶⁹’⁵*'· ⁸·²⁷-· 6.76.

C, 69.39; H, 8.27; H, 6,77, Получено.'

Етап (ii) Бионитрил

Цианоацетат (30 mmol) и натриев цианид (30 mmol) реагират по общия метод съгласно етап (ii) до получаване на сурово масло. Маслото се пречиства чрез хроматографска колона (3:1, хептан:етилацетат) до получаване на чисто масло. Добив 66%.

^гн HMR (CDClj) 400 MHz: S 0.98 (ЗН. d, J - 5.6 Hz), 1.30-1.40 (ЗН, я), 1.50 (ЗЯ, η), 1.73-1.92 (2И, я), 2.10 (ЗН, d, J - 12.4 HZ), 2.68 (ЗН, а).

MS (CI) я/z: 95, 136, 163 (1008 ИН⁺), 164, 182.

IR (Г11Я) υ_„ ся*¹; 3628, 3288, 2932, 2859, 2252,

2238, 1779, 1748, 1721, 1626, 1455, 1423, 1381, 1371, 1332, 1287, 1363, 1194, 1170, 1143, 1109, 1004, 953, 893, 852.

Микрооналих HjO:

Ивчисимо: ^С' ⁷³·⁷⁴'· »' ^В-⁷⁴'· ^{1б 97}·

С. 72.98; Н, 8.61; N. 16.65. Получено:

Етап (iii) Имидат

Бинитрил (12,4 mmol) реагират по общия метод съгласно етап (iii) до слабозамърсено бяло твърдо вещество. Не се пречиства и се използва в следващия етап.

Етап (iv) Естер

Имидат (4,7 mmol) реагира съгласно общия метод, етап (iv), до получаване на нискотопимо твърдо вещество. Добив 75%, на база бинитрил.

Ц-НМК (CDClj) 400 MHZ: δ 0.92-1.01 (ЗН, я), 1.27-1.31 (ЗН, ), 1.37 (SH, я), 1.70-1.73 (2Н, я), 3.10-2.13 (2Н, а). 2.54 (2Н, »), 4.21 (2Н, q, J - 7.2 Hz).

MS (CI) я/z: 95, 112. 122, 164, 183 (1008 MH⁺ - CjH₅), 210 (ΜΗ’).

IR (CHjClj) cm*¹: 2926, 2856, 2235, 1735, 1733,

1452, 1373. 1345, 1353, 1191, 1033, 953.

-12®19^2°3 *⁰ ^{11 н}2°^: _i81e_; Η, 9.17; Η, 6.62.

Лоичаю C, 68.14; Η, 8.91; Η. 6.77.

Етап (ν) Лактам

Естер (2,9) реагира съгласно общия метод етап (ν) до получаване на бяло фиброзно вещество. Добив 95%. т.т. 150-152°С.

Ц NMR (DMSO) 400 MBs: 6 0.86 (ЗН, d, J - 6 Hz), 0.93-1,06 (2Н, я), 1.27-L.3O (ЗН/ В), 1.51 (2Н, d, J -11.6 HZ), 1.62 (2H, d, J - 13.2 Hz), 1.92 (2K. a), 3.02 (23. a). 7.43 (IB, Br a).

MS (CI) a/z: 81, 95, 110, 166, 167, 168 (1004 MB*), 169, 132, 196.

IR (CS₂C1₂) υ„,_ν cm*¹: 3189, 3093. 2945, 2921, 2864,

1679, I486, 1447, 1417, 1260.

Мироаи1Анх C_i0H₁₇NO-0,15 HjO:

)(«~«z ^C- ⁷⁰·⁶⁷· ^H- ¹⁰-¹⁷· ⁸ «·

C, 70.69; H, 10.05; H, 7.87. _t Поучена

Етап (vi) 4-метил габапентин

Лактан (2,5 mmol) реагира съгласно обшия метод етап (vi) до получаване на безцветно хигроскопично вещество. Добив 92%. т.т. 146-151°С.

;~)_D - г - 21”С, С-1, МеОН). One diastereomer

ICL»)-σ NMR (DMSO) 400 MHz: δ 0.88 (ЗН, 4, J · 6 HZ), 1.02-1.12 (2И, Я), 1.25-1.32 (3H, n), 143-1.47 (2H, m), 2.33 (23, a). 2.99 (2H, 9), 8.03 (3H, Br »), 12.33 (1Я, ВГ a).

MS (CI) я/z: 81, 95, 109, 166, 167, 168 (100% ми’ - HjC). 169, 182. 186 (MH⁺), 196.

(ИвОИ) ся*¹: 3393, 2925, 2882. 1714, 1613,

1314, 1451, 1387. 1251, 1232, 1192, 1151, 1119. 864.

Мкшхип С₁₀И₁₉НО₂-1 HC1-1 HjO:

„ C, 50.04; H, 9.26; H, 5.84.

HmmoriiiT

C, 50.04; B, 9.18; N, 5.82.

Поучена

ПРИМЕР 4.

(i) Eto₂CCH₂CN, NH₄Ac, AcOH, toluene, 120°C;

(ii) a. NaCN, EtOH (95%), H₂O, 115°C; Ь. HC1 (g);

(iii) EtOH, HC1 (g), toluene;

(iv) HC1, H₂O;

(v) н₂, EtOH/NH₃, Raney (vi) HC1, H₂O, 140°C;

Цис 4-изоипропил габапентин

Етап (i) Цианоацетат

Смес от 4-метил-циклохексанон (57 mmol), етил цианоацетат (57 mmol), амониев ацетат (58 mmol) и ледено студена оцетна киселина (11,3 mmol) реагират по схемата на общия метод - етап (i). Чрез Kigelrohr дестилация се получава чисто масло. Добив 83%. т.т. 170-190X3.

mbar.

^ХН NMR (CDClj) 400 ΜΒΖ: 5 0.69 (6Н, d, J - 6.8 Hz),

1.20-1.33 (2Н, ш), 1.35 (3 В, t, J · 7.2 Hz), 1.37-1.50 (2H, m), 2.00*2.11 (3B, m), 2.30 (IH, dt, J - 5, 14 Hz), 3.10 (IK, m), 3.92 (IB, 3), 4.27 (2H, q, J - 7.2 Hz).

NS (Cl) m/z: 163. 179. 190. 201. 208, 235, 236 (100» MH⁺). 237, 264.

IR (Film) cm'¹: 2959. 2871, 2225, 1730, 1603,

1448, 1387, 1368, 1291. 1264. 1239, 1214, 1190, 1140, 1101, 1029, 918, 852, 777.

Микроонализ; СцВ^: 50

Изчислена ^C' 71-46; В. 8.99: I; 5.95.

C, 71.28; B, 8.95; M, 5 90.

Получено:

Nickel, 30-50°C;

Етап (ii) Биснитрел

Цианоацетат (37 mmol) и натриев цианид (37 mmol) реагират по общия метод съгласно етап (ii) до получаване на жълто вещество. Добив 100%. т.т. 79-81°С.

^ХН ΤΉΒ (CDClj) 400 MHz: 8 0.91 (6Н, d, J - 6.8 Нг), 1.00-1.20 <1H, я>, 1.3-1.6 (ЗН, ®), 1.85 (2Н, d,

J - 12.8 Hz), 2.14 (2Н, d, J - 12 Hz), 2.70 (2И, m). MS (CI) m/z: 95, 121, 148, 164, 191 (100% MH*), 192

209, 210, 219, 231.

IB (CHjClj) cm'¹:

1468, 1451, 1388. 1370. 1146, 1093, 1065. 1035.

2961, 2933, 2868, 2250, 2237,

1344, 1318, 1266, 1238, 1216, 9Г8, 966, 934, 909, 738.

Микрешмлих

Изчислено:

Получено:

^C12^H18^K2^:

C. 75.74; H, 9.53; N, 14.72.

C, 75.45; H, 9.51; N. 14.64.

Етап (iii) Имидат

Бинитрил (12,3 mmol) реагират по общия метод съгласно етап (iii) до получаване на слабозамърсено бяло твърдо вещество. Не се пречиства и се използва в следващия етап.

Етап (iv) Естер

Имидат (4,4 mmol) реагират съгласно общия метод, етап iv, до получаване на нискотопимо твърдо вещество. Добив 76%, на база бинитрил.

NMR (CDClj) 400 MHz: δ 0.89 (6Е, d, J - 6.8 Bz),

0.91-1.04 (ΙΗ, и), 1.29 (ЗЯ, t, J - 7 Hz), 1.33-1.51 (5H, m), 1.74-1.78 (2H, »). 2.14-2.17 (2K, m), 2.54 (2H,5), 4.17-4.22 (2Я, q, J - 7 Hz).

MS (CI) Я/Z: B8, 123, ISO, 192 (MB* - EtOH), 210 (МЯ+ - CO), 238 (100% MH*).

IB (Film) υ„,,_ν ся'¹: 2955, 2927, 2863, 2235, 1733,

1450. 1369, 1244, 1187, 1030, 933.

Микроанализ:

Изчислено:

Получено:

С₁₄И₂₃ ^н0₂-0.12 HjO:

C, 70.21; H, 9.78; H, 5.85.

C, 70.18; a. 9.82; K, 6.03.

Етап (v) Лактам

Естер (2,9) се хидрогенира съгласно общия метод етап (ν) при 50°С, 50psi до получаване на сурово вещество. То се пречиства чрез колонна хроматография до получаване на бяло твърдо вещество. Добив 38%. т.т. 130-134°С.

1н НМН (CDC1₃) 400 MHz: δ 0.85-0.90 (6Н, dd, J - 0.8, 6.8 Hz), 1.00-1.05 (ЗН, a), 1.34-1.45 (3H, a), 1.63-1.65 (2H, a), 1.73-1.81 (2И, a), 3-13 (2H. d.

J - 0.B Hz), 3.19 (2H, a), 5.91 (1H, Br »).

MS ' 95, 152. 194, 195, 196 (100» MH., _19T

210, 224.

IR (CH₂C1₂)	V_max cm*¹: 3210, 3094, 2931, 2857, 1699
1493, 1449,	1382, 1322, 1301, 1265, 919, 788.
Микроаналиа:	^C12^H21»^O:
r Изчислено; '	73.80; H, 10.84; N, 7.77.
C,	73.83; H, 10.90; H, 7.11.
Получено:
10

Етап (vi) 4-изопропил габапентин

Лактам (1 mmol) реагира съгласно общия метод етап (vi) до получаване на бял прах. Добив 60%. т.т. 167-170°С. Един диастереомер(цис).

^ХН HMR (DMSO) 400 MHz: S 0.84 («Н, d, J 6.8 Hz). 0.90-1.00 (1H, a), 1.00-1.56 (2H, a), 1.23-1.30 (2H, m), 1.38-1.48 (3H, a), 1.66-1.70 (2H, a), 2.32 (2И, a), 2.97 (2H, a), 8.00 (3H, Br ·), 12.00 (IB, Br a).

HS (CI) a/z : 190, 196 <100» lactaa H⁺), 214 (MS’·).

IR (MeOH) ca'¹: 3557, 3144, 3027, 2949, 2865,

23S4, 1712, 1591, 1507, 1455, 1468, 1409, 1322, 1286, 1246, 1199, 1077, 852.

Микроааш»: C₁₂H₂₃HO₂ 1.12 HC1:

Изчислежк _c, 56.71; _H, 9.57,. _H, 5.51.

Полу-жк C, 56.77: H, 9.56; H, 5.51.

ПРИМЕР 5,

(i) Cui, MeLi, NH₄C1, NH₃ (92%);

(ii) KCCH₂CO₂Et, NH₄OAc, AcOH, toluene (83%);

(iii) НаСЯ, EtOH, H₂O (57%);

(iv) HC1, EtOH, toluene (93%);

(v) H₂, Raney Nickel, EtOH, NH₃ (84%);

(vi) HC1, H₂O (64%)

Етап (i) 3,3 диметил-циклохексон

Синтезиран е чрез метод на Pleletier S.W.and Mody N.V., J. Org.Chem. 41:1069(1969).

Разтвор на литиев диметил купрат се получава чрез добавяне на метил литий /1,4М етер, 77,25 ml, 2,45 mol/към мед/ /йодид/8^, 0,046 mol/ в присъствие на аргон. Разтворът се охлажда до 0°С и се добавя на капки 3метил-циклохексен-1-он/ 5ml, 0,044 mol/, чрез разбъркване до получаване на тъмножълт преципитат.

Суспензията се разбърква на стайна температура за 1 h преди да бъде излята в разтвор на амониев хидроокис /100 ml/ и амониев ацетат /3 X 50 ml/. Смесените органични вещества се промиват с диетилетер (3 х 50 ml) С/ месените органични вещества се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид /ЗХ 100 , изсушават се с магнезиев сулфат и разтворителят се отделя под вакуум до отделяне на тъмножълт разтвор.

^гн NMR (CDCi₃) 400 MBz: 0.98 (бН, а, 2 * М«>/ 1*59 (2Н, ш). 1.88 (2Н, И), 2.14 (2Н, ж), 2.2б (2И, ж) . IR (Film) сго'¹; 2956, 1711 (С - О), 1457, 1368,

1292, 1226, 1076.

Етап (ii) Цианоацетат

Към разтвор на 3,3-диметил-циклохексон /4g, 0,032 mol/ в толуен /25 ml/ се добавя етил ацетат /3,37 mol, 0,032 mol, 1 eq./ амониев ацетат /0,24 g, 0,003 mol, 0,1 eq./ и оцетна киселина /0,36 ml, 0,006 mol, 0,2 eq/. Жълтият разтвор се загрява на рефлукс, докато достигне Dean-Stark trap и загряването продължава до изчезване на кондензираната вода. След охлаждане новият оранжев разтвор се промива с вода /3 X 2,5 ml/ и органическият слой се изсушава с магнезиев сулфат. След филтрация и отделяне на разтворителя под вакуум се получава суров продукт, който е тъмнооранжева течност. Пречистване се постига чрез дестилация до отделяне от сместа на цис- и транспродукти като бледожълта течност, т.т. 1560-170°С, 4 mbar (5.83 g, 83%).

³Н NMR (CDClp 400 MHz: 0.96 (6Н. с, 3 « Ме), 0.99 (6Н, «, 2 ’ Ме), 1.34 (6Н, ш, 2 » Me al ester), 1.49 (4Н, и). 1.75 (2Н, quin, J - 6.4). 1.92 (2Н, quin, j - 6.4), 2.46 (2И, е), 2.60 (2Н, t, J - 6.4), 2.90 (2Н, S) 2.93 (2Н, t, J - 6.4), 4.27 (4И, и, 2 « СИ₂ester).

КЗ (CI) »/е: 222 (И* - 1, 100»), 221 (5), 206 (4),

194 (6), 176 (5).

IR (ГПт) υ_η,_χ а»¹: 2959, 2970, 2224 (СН), 1731 (С - О), 16СГ (C - С), 1277, 1223.

Макрамлш: С1зН19⁰2^М!

Изчислено: С, 70.56; Н, 9.65: Н, 6.32.

С, 70.35; К. 9.79; Н, 6.25.

Получено:

Етап (iii) Биснитрил

Към разтвор на наситен цианоестер /1,26 g, 0,006 mol/ в етанол /100 ml/ и вода /4 ml/ се добавя натриев цианид /0,28 g, 0,006 mol, 1 eq/. Жълтеникавият разтвор се загрява на рефлукс за 8 h и след това се охлажда, докато се получи остатък от бял преципитат. Суспензията се филтрира под вакуум и филтратът се подкислява с HCL-газ, докато pH стане приблизително 2. Сместа след това се филтрира втори път и тогава разтворителят се отделя под вакуум до получаване на суров продукт като бледозелено твърдо вещество. Колоната на високоскоростната хроматографира след абсорбцията на суровия продукт върху силиций, се елюира с 0% до 50% EtOAc в хептан и дава бинитрил като безцветно твърдо вещество /0,57 g, 57/.

^ХН KMt (CDC1₃) 40С MBs: 0.99 (ЗН. в, Ме). 1.13 (1Н.

td, J - 13.2, 4.2 Hz), 1.21 (ЗН, е. Ме), 1.32 (2Н, ), 1.54 (1£, ), 1.82 (ЗН, ), 2.15 (1Н, ·), 2.65 (2Н, е, CH₂CJC .

¹³С Ш (CDC1₃) 400 МН11 19.61, 25.17, 30.79, 31.18,

33.77. 34.79, 35.3?, 37.92, 46.26, 115.0«, 122.19 HS (CXl ϊ/е: 177 (Μ* , χ, ₁₀0*>, 161 (10). 150 (20), 136 (5.. 120 (4). 109 (S).

ГЙ (FiU;V-_av cb’I; 2988, 2937, 2869, 2237 (2 ж ΓΝ), Ммкрмналик --5_:δΝ₂: 1749, Ц56, 1423, 1369, 1202, 1180, 1031, 97з| Игмсж -, ?4.96.· Β, 9.15; Η, 15.89. Гкму-t*·. - 75.08: Η, 9.32; Μ, 15.80.

Етап (iv) Цианоестер

Бинитрил /0,5 g, 2,84 mmol/ се разтварят в абсолютен етанол /20 ml/ при стайна температура и след това се охлаждат до 0°С. Толуен /20 ml/ се добавя към разтвора и след това реакционната смес се подкислява чрез преминаване на HCL-газ през нея, хроматография се за около 45 min. След което се оставя да престои при стайна температура за 24 h. Жълтият разтвор се разпределя между етил ацетата и водата и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с етилацетат /ЗХ 30 ml/, като смесените органични вещества се промиват с наситен разтвор на натриев хидрокарбонат /3 X 50 ml/, разтвор на натриев хлорид /3 X 50 ml/, суши се с магнезиев сулфат и разтворителят се отделя при намалено налягане до получаване на бледожълта течност /0,59 g, 93%/.

³Н ns (CDC13) 400 MHz: 0.94 (ЗН, s. Me), 1.16 (ЗН, ), 1.21 (ЗН, s. Me), 1.29 (ЗН, t, J - 7.2, CH2CH3), 1.50 (IB. a), 1.65 (1H, dt. J * 14.4, 7.6), 1.94 (1Я, qt, J - 13.3, 3.2), 1.96 (33, dt, J - 13.7, 2.2). 2.16 (IB, B), 2.49 (IB, d, J - 15.6, C-2H), 2.54 (1H, d, J - 15.6, C-2H), 4.20 (2B, q, J - 7.2, CK2tH3). ¹³C ns (CDC13) 400 MHz: 14.21, 19.65, 25.42, 31.03, 34.04, 34.14, 36.09, 39.44, 46.14. 46.90, 61.02, 123.67, 169.00.

MS (CI) z/e: 224 (M⁺ + 1, 1009), 196 (12), 170 (35), 136 (13), 109 (12).

IR (File) υ_Μχ CB-1. 2999, 2937, 2068, 2234 (CH).

Мвкроеи,1739 (C - 0), 1457, 1372, 1217, 1191, 1154, 1026. Иечесмжх ^13»21»®2*

C, 69.92; H, 9.46; H, 6.27. ПОЧ1ЧПЮ: е, 99,93. _K> 9,45,. _w, _{s 15}

Етап (ν) Лактам

Цианоестер (0,5 mmol) се хидрогенират в етанолов разтвор на амоняк (600 ml) с никел на Raney като акализатор (0,25 g) при 50°С и 50 р за 48 h.

След това катализаторът се отстранява чрез филтруване през целит, а разтворителят се отстранява под вакуум до получаване на зеленикаво кристално вещество.

Високоскоростната колонна хроматография, елхуираща с от 0% до 100% етилацетат в хептан, дава чист лактам, който е безцветно твърдо вещество (340 mg, 84%).

¹Н HMR (СХ>С1₃) 400 MHz: 0-В9 (ЗН. а. И·), 0.92 (ЗН, а,

Ма). 1.25 (2В. ш), 1.36 (2Н. ), 1.51 (ЗН, а),

1.68 (1Н, а), 2.18 (1Н, d, J - 16.4, CBjNH), 2.24 (IH, d, J - 16.8, CBjHH), 3.15 (2H, a, CHjCO).

¹³C HMB (CDClj) 400 NHz: 19.16, 29.88, 30.36, 31.28,

36.57, 39.05. 39.61, 44.58, 49.54, 54.79, 177.72.

MS (CI) z/e: 182 (M* » 1, 100»), 181 (15), 180 (5), 166 (3).

XR (ilia) cn'^{1 * * * * *}: 3203, 3100 (НЯ), 2914. 2860.

1698 (C - 0), 1486, 1374. 1317, 1289, 1257, 1076.

Makpanuua

Ияаама = ^73a8· « ¹⁰-^56; »· ⁷·⁷³·

C, 72.38; H. 10.47; H, 7.56.

Подучсмм

Етап (vi) 3,3 диметил габапентин хидрохлорид

Разтваря се лактан /0,3 g, 1,66 mmol/1 в смес от HCL /концентрирана, 5 ml с вода /5 ml/ 5 и получената безцветна течност се загрява на рефлукс за 20 h. Разтворът се охлажда, и след това се разпределя между вода и дихлорметан и слоевете се разделят. Водният слой се промива с дихлорметан /3 X 20 ml/ и разтворът 10 вода/солна киселина се отделя чрез ротационна евапорация до получаване на суров продукт, безцветен. Твърдото вещество се обработва с етилацетат и се филтрира до получаване на 3,3-диметилгабапентин, хидрохлорид15 на сол, която е безцветна /140 mg, 42%, 64% от изходния продукт/.

MMR (DMSO) 400 МНг: , 0.90 (ЗН, S, Мг), 0.92 (ЗН, s.

Ме), 1.15-1.49 (ЗН, т),‘ 2-45 (2Н, е, СН₂СО₂Н), 2.SC (2Н. br q, J - 13.5, СН₂НН₃), 7.96 (ЗН, Ьг в, НН₃).

12.36 (IH, br 5, ОН).

IR (Film) υ_ΟΛΧ cm’¹: 2930, 172В (С - Ο), 1272, 1123.

Microanalyai,; ^11^Η22^ΝΟ2^^:

Calc: C, 56.04; H. 9.41: N. 5.94.

round: C, 55.79; H, 9.61; H, 6.23.

ПРИМЕР 6

(i) EtOjCCHjCN, MeOH, HH₃ (67%);

(11) H₂SO₄, 180°C (79%);

(lit) Ac₂0, 120°C (82%);

(iv) MeOE, N-.OM- (83%);

(v) H₃P(O)(OPh)₂, Et₃N, MeCN, 60°C then HCI reflux, then crystallization (13%)

Етап (i) и (ii) (Ю-З-метилциклохексанон (10,92 ml, 98,2 mmol) се разтваря в метанол (25 ml) с етилцианоацетат (18,96 ml, 178 mmol) и се охлажда до 0°С. Пропуска се амоняк през разтвора за 25 min, след което разтворът се успокоява и се съхранява при -20°С. След 66 h се добавя 100 ml диетил етер до получаване на смес и образуване на твърдо вещество, което се филтрира, промива се с диетил етер (2 X 50 ml) и се суши до получаване на 15, 81 g (67%) бяло вещество.

Без допълнително пречистване, например твърдо вещество (4,0 g, 15,3 mmol) се разтваря в концентрирана сярна киселина (40 ml), с постепенно затопляне се оставя да престои една нощ. Добавя се вода (40 ml) и получената смес се загрява до 170°С. След 5 h се разтваря цялото количество твърдо вещество. Сместа се изстудява до стайна температура, разрежда се с вода (200 ml) и се екстрахира с диетил етер (3X 150 ml). Етерните екстракти се смесват, сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Масленият остатък се обработва с хептан до получаване на преципитат, който се филтрира и суши до получаване на 2,57 g (79%) вещество.

^ХП NMR (CDClj) 400 MHz: 8 0.85-0.94 (2Н, m), 0.87 (ΙΗ, d, J - 6 HZ>, 1.15 (1H. m), 1.39-1.61 (3H. m), 1.71 (1И. br d, J - 12.8 Hz), 1.87 (2H, m), 2.48 (2И, *Bq, J - 4 Hz), 2.67 (2H, «) .

MS (ES) г/f. 214 ( |M]⁺, 134), 213 (1004).

IR (thin film) cm'¹: 1204, 1290, 1413, 1458,

1702, 2924.

Микроби* C_UH_1BO₄:

Измислено: С» 61.66; Η» 8.47. Пол^жх ^C- ^61S7; »' ⁸·⁵¹·

Етап (iii) Анхидрид

Загрява се диацид (2,5 g, 11,68 mmol) на рефлукс в ацетен анхидрид (30 ml). След 3 h се отделя разтворителят под вакуум. Остатъкът се разтваря в дихлорметан (50 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум до получаване на 1,83 g (82%) кафяво масло.

^ΣΗ NMR (CDClj) 400 MHZ; 8 0.04, 0.89 (ЗН, d,

J - 6 Hz), 0.98 (18, »), 1.38-1.60 (4Н, п), 1.64-180 (28, П), 2.53 (2Н, я), 2.74 (2Н, ).

MS (RPCI+) z/e: 197 ((ΜΗ]*/ 1008), 126 (32%).

IR (thin film) cm'¹: 947, 1073, 1181, 1761, 1810,

2925.

Микроаналиг ^cii^Bie°3^:

Η’·“·“ C, «7.32; H, 8.22. Получпкх. C. 66.98; H, 8.07.

Етап (iv) Полуестер, цис/транс смес

Разтваря се анхидрид (1,865 g, 9,5 mmol) в сух метанол (10 ml) с натриев метоксид (0,5 М в МеОн, 20 ml, 10 mmol) и се разбърква при стайна температура. След 3 h разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разпределя между етилацетат (150 ml) и 1N солна киселина (50 ml). Органичната фаза се отделя и водната фаза се реекстрахира с етилацетат (2 X 100 ml). Органичните екстракти се смесват, изсушават (магнезиев сулфат), и разтворителят се отделя под вакуум до получаване на 1,8 g (83%) бледокафяво масло, което съдържа 1:1 смес на цис- и танс-изомери.

изомери. ^{1в 1(10} (CDClj) 400 МНх: 6 0.85-0.33 (2И, О.В6 (ЗН, d, J · 6 Hz); 1.17 (1Н, в); 1.39-1.62 (ЗН, );

1.64-1.80 (38, 1); 2.48 (28, В); 2.64-2.65 (28, 2 * я one from each хяовег).

MS (SS-) z/e: 227 <(Μ·8]⁺, 1004).

IR (thio fils) cb'¹: 1163, 1194, 1440, 1705,

1738, 2926, 3200.

Микрианялиг

1738, 2926, 3200.

Микроанализ;

^C12^H20°4^:

Игисленос с, 63.13; Н, 8.83.

Получено: ^с* 63.29; И, 8.83.

Етап (V) (1-аминометил-З-метил-циклохексил)-оцетна киселина [(Is- (Ια, 3β)]

Смесите от полуестер изомери (515 mg, 2,26 mmol) се разтварят в ацетон (6 ml) и се изстудяват до -10°С. Триетаноламин (377 1, 2,7 mmol) се добавя последвано от етил етилхлороформат (259 1, 2,7 mmol). Сместа се разбърква при температура - 10°С за 4 min, след което се добавя на натриев азид (220 mg, 3,39 mmol) във вода и сместа се загрява до 0°С. След 40 min сместа се излива в ледено студена вода (20 ml) и се екстрахира с леденостуден толуен (3 X 20 ml). Толуеновите екстракти се смесват и сушат над магнезиев сулфат при 0°С. Разтворът от толуен се добавя на капки в колба, нагрята до 180°С на водна баня при 180°С. Разтворът се отделя чрез дестилация. Когато добавянето свърши, сместа се разбърква при 180°С за следващите 20 min, докато разтворителят се отдели. Тогава се добавят диоксан (5 ml) и концентрирана солна киселина (5 ml) и сместа се поставя на рефлукс за 3 h. Сместа след това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода (30 ml) и се промива с дихлорметан (2 X 30 ml). Водна та фаза се събира и разтворителят се отстранява под вакуум до получаване на кафява смола, която се обработва с етилацетат до получаване на жълтеникавокафяво вещество. Веществото се рекристализира от смес на мета- $ нол, етилацетат и хептан до добив 35 mg (7%) бяло вещество.

^ХЯ NMR (d₆ DMSO) 400 MHz: 6 0.70-0.88 (2Н, a), 0.83 (ЗЯ, d, J - 6 Hl). 1.06-1.17 (1H, a). 1.36-1.69 («Н. a), 2.44 (2H, ·), 2.84 (2H, ), 7.92 (48, tor ·) MS (SS*) 1/e: 186 ([MH-HC1]*, 1009).

IR (this flla) си'¹: 1211, 1408, 1709, 2925,

3200.

Мйргамат·

Ихякапкх C,

Памчамк

C_i0H₂₀MO₂Cl«0.25 H₂O:

53.09; H, 9,13; H, 6.19; Cl, 15.67.

53.2«; H. 9.26; 111 «.23; Cl, 15.43.

ПРИМЕР 7.

(i) EtO₂CCH₂CN, MeOH, NH₃;

(ii) H₂SO₄, 180°C;

(iii) Ac₂O, 120°C;

(iv) MeOH, NaOMe;

(v) Etococi, NEt₃, след това Na N3. след това загряване, след това HCI рефлукс

Цис/транс 3,5-диме4тил габапентин

Етап (ί) и (ii) Диацид

Цис-3,5-диметил циклохексанон (11,24 g, 89,2 mmol) се разтварят в метанол (25 ml) етил цианоацетат (18,96 ml, 178,2 mmol) и се охлажда до 0°С. Амоянк-газ, се прекарва след това през разтвора за 30 min. Разтворът се съхранява при -20°С. След 66 h, твърдото вещество се филтрува, промива се с естер и се суши до добив 18,46 g, (75%) бяло вещество.

Без допълнително пречистване част от полученото вещество (6,0 g, 21,7 mmol) се разтварят в концентрирана сярна киселина (40 ml) при загряване и се оставя да престои една нощ. 40 ml вода се добавя и полученият разтвор се загрява до 180°С. След 5 h, сместа се изстудява до стайна температура, разрежда се с вода (200 ml) и се екстрахира с диетил етер (3 X 150 ml). Органичните екстракти се смесват, промиват се с физиологичен разтвор, изсушават се върху магнезиев сулфат и разтворите лят се отделя под вакуум. Остатъкът се обработва с хептан до получаване на твърдо вещество, което рекристализира от дихлорметан/ хептан- смес до получаване на 3,122 g, (63%) кафяво-жълто вещество.

Ч HMR (CDCI3) 400 МНх: S 0.49 (1Н, ш), Ο.βΟ (ЗН, >,

0.87 («Η. Л. J - « Вх), 1.55-1.76 (ЗН, т>. 1.85

И, br. d, J - 13.2 Ех), 2.50 (2Н, »), 2.87 (ЗЯ. ·>.

MS (ES) х/«; 228 {[MJ*. 14«), 227 ((М-Н]*, 1004).

(thio ill·) е»'^{1 * *}: 893, 1147, 1208, 1284, 1312,

1337, 1407, 1450, 1699, 2846, 2914, 2947, 3100.

^12®20θ4^{5 *}

Ииклма С, 63.13; Н, 8.83.

По^жх =' ««> ^В- ⁸ ’⁵·

Етап (iii) Анхидрид

Диацид (3, g, 13,16 mmol) се разтваря в оцетна киселина (40 ml и се загрява на реф50 лукс. След 3 h сместа се охлажда до стайна температура и разтворителят се отделя под вакуум. Остатъкът се разтваря в дихлорметан (150 ml) и се промива веднъж с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се отделя, суши се (магнезиев сулфат) и разтворителят се отделя под вакуум до получаване на 2,60 (94%) кафява маслена теч ност, която се втвърдява при покой.

^ХН HMR (CDClj) 400 МЯХ: D 0.53 (1Н, η), 0.81-0.96 (2Н, К, «nd 6В. d. J - S Ях), 1.43-1.71 (4И, л>, 1.76 (1Н. В), 2.54 (2S, в), 3.73 (ЗН, X).

MS (АРСГ*> х/е: 211 ((МИ)*. 1004).

IR (thin film) О_шах 950, 1073, 1183, 1459, 1756,

1767. 1812.	2910, 2952.
Микромалих	^С12^Я18°3^:	10
C,	88.55; Η, 8.75.
Изчислено:
c,	88.32; Η, 8.75.
Получено:

Етап (iv) Цис/транс полуестер

Анхидрид (2,556 g, 12,17 mmol) се разтваря в сух метанол (15 ml) и се разбърква 15 под вакуум, като остатъкът се разпределя между 1 N HCI (150 ml) и етилацетат (150 ml). Органичната фаза се отделя, промива се с физиологичен разтвор, суши се и разтворителят се отделя под вакуум до получавне на жълто масло. Пречиства се с хроматографски (сили- 20 циий, етилацетат: хептан, 1:1) до получаване на 2,68 g, (91%) безцветно масло.

^ХН HXR (CDClj) 400 мях: S 0.47 (ЗЯ, X), 0.82 (4К, в), 0.87 (12В, d, J - 8 JU), 1.57-1.80 (ЮЯ. л), 2.48 <2Я, 5, iscaer λ), 2.48 (2Н, a, lamer В), 2.63 (2Н, «, isoeer В), 2.84 (2Н, a, lamer А), 3.87 '6Н, ·).

MS (ES-) г/е; 241 ([М-Н]⁺, 1008).

IB (thin file) се¹: 1163, 1197, 1437, 1459,

1708, 1736, 2913, 2951, 3100.

Микроаналвз: ^13^22^4^:

Иачиемио _с, 64.44; _{Н( 5}.₁₅.

Полу-wra С- «17, И, 9.17.

Етап (v) цис/транс-3,5-диметил габапентин

Цис/транс смесите от полуестер (1,09 mg, 4,5 mmol) се разтварят в ацетон (15 ml) и се изстудяват до -10°С. Триетаноламин, обрабо тен над литиево алуминиев хлорид, (6601,4,74 mmol) се добавя, последвано от етил етилхлороформат (453 μΐ, 4,764 mmol). Сместа се разбърква при температура -10°С за 40 min, след което се добавя разтвор на натриев азид (337 mg, 5,19 mmol) във вода (2,5 ml) и сместа се загрява до 0°С. След 40 min сместа се излива в леденостудена вода (30 ml) и се екстрахира с леденостуден толуен (3 X 20 ml). Толуеновите екстракти се смесват и сушат над магнезиев сулфат при 0°С. Разтворът от толуен се добавя на капки в колба, нагрята до 180°С на маслена баня при 180°С. Разтворителят се отделя чрез дестилация. Когато добавянето свърши, сместа се разбърква при 180°С за 1 h, след което лека струя азот се пропуска през апарата до отделяне на всички следи от разтворителя. Добавя се солна киселина и получената смес се оставя на рефлукс за 3 h. Сместа след това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода (20 ml) и се промива с дихлорметан (2 X 15 ml). Водната фаза се събира и разтворителят се отстранява под вакуум до получаване на кафява смола, която се обработва с етилацетат до получаване на бяло 255 g, (24%) вещество.

^ХЯ ЯМИ (d₆ DMSO) 400 МИх: S 0.46 (2Н,а), 0.7(-0.90 (16Н, п), 1.50-1.70 (10Я, и), 2.30 (2Я, >, leaner Λ), 2.44 (2Н, в, isomer В), 2.84 (2Н. в. Isomer В), 3.00 (2в, s, Isomer λ), 7.91 (6И, br a), 12.40 (Зя. Ьг в). MS (ES+) х/е: 200 (IMH-HC1J⁺, 1004).

IR (thin film) ca^x: 1201, 1458, 1715, 2949, 3200.

Изчислено;

Псиучема*

C_UH₂2HO₂C1:

C, 56.04; H, 9.41; H, 5.94.

C, 55.75; H, 9-46; N,

5.87.

ПРИМЕР 8 ,

NH,*

	nls/trsns	cls/txana
(1)	EtOjCCHjCH, МеОН, HB₃;
(11)	H₂SO₄, 180^eC,·
(ill)	Kc₂O, 120’С;
(It)	МеОН, И«Ше;
(V)	Etococi, BBt₃, . след това Na N3, след това загряване, след това HCI рефлукс

Цис/транс 4-метил габапентин

Етап (i) и (ii) Диацид. Разтваря се 4метилциклохексанон (5 ml, 40,74 mmol) в метанол (15 ml) етил цианоацетат (8,67 ml, 81,48 mmol) и се охлажда до 0°С. Амоняк-газ, се прекарва след това през разтвора за 25 min. Разтворът се съхранява при -20°С. След 20 h се добавя диетилетер (100 ml) и твърдото вещество се филтрира, промива се с диетилетер (2 X 50 ml) се суши до добив 7,51 g, (70%) бяло вещество.

Без допълнително пречистване част от полученото вещество (4,0 g, 15,3 mmol) се разтваря в концентрирана сярна киселина (40 ml) при загряване и се оставя да престои една нощ. 40 ml вода се добавя и полученият разтвор се загрява до 170°С. След 3 h твърдото вещество се изсолва. Сместа се изстудява до стайна температура, разрежда се с вода (150 mi) и се екстрахира с диетил етер (3 X 100 ml). Етерните екстракти се смесват, промиват се с физиологичен разтвор, изсушават се върху магнезиев сулфат и разтворителят се отделя под вакуум. Остатъкът се обработва с хептан до получаване на преципитат, който се филтрира и суши до получаване на 2,3 g (73%). кафяво-жълто вещество.

MMR (d_g DMSO) *00 MHZ: 8 0.87 (ЗН, d, J - 6 Hz);

1.1 (2H, ·); 1.27 (3H, ); 1.44 (2H, ); 1.70 (2H, bz d, J - 13 HZ); 2.34 (3H, ); 3.45 (2И, ·).

MS (BS-) z/e: 214 (IM)*, 13»), 313 ((M-H)*. 100») IE (thin film) 'u_,„ са'¹: 917, 1183, 1215, 1289, 1349,

1399, 1*55, 1704, 2858, 2925, 3100.

Микроанализ: ^сцИ18°4^:

Изчоелеио: _е> gj.gg. g, _{а 47}

Получено: С, 81.54; Н, 8.47.

Етап (iii) Анхидрид

Диацид (2,30 mol, 10.75 mmol) се загрява на рефлукс в оцетна киселина (30 ml) и се загрява на рефлукс. След 3 h 30 min сместа се охлажда до стайна температура и разтворителят се отделя под вакуум. Остатъкът се разтваря в дихлорметан (50 ml) и се промива веднъж с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се отделя, суши се (магнезиев сулфат) и разтворителят се отделя под вакуум до получаване на 2,07 g (98%) кафява маслена течност, която се втвърдява като престоява.

4' НМЯ (CDClj) 400 MHz: δ 0.93 (ЗН, d, J - 8 Hz), 1.07 (2H, Μ), 1.37 (ЗН, a), 1.49-1.71 (4H, a), 2.58 (2И, a), 2.72 (2H, ·)

MS (APC1+) z/e: 197 (IMHJ+, _10(H).

IE (thin Illa) v_mlx cm¹: 953, 1064, 1183. 1241, 1455,

1761, 1810. 2924.

МнЧюаилш; СцК₁₍»з:

c, 67.32; И, 8.22. Псмучажг С, ¢7.41/ В* в.29.

Етап (iv) Цис/транс полуестер

Анхидрид (2,06 g, 10,05 mmol) се разтваря в сух метанол (40 ml) и се разбърква с натриев мотоксид (624 g, 11,55 mmol). След 4 h разтворителят се отделя под вакуум, а остатъкът се разпределя между IN HCI (150 ml) и дихлорметан (150 ml). Органичната фаза се отделя, промива се с физиологичен разтвор, суши се и разтворителят се отделя под вакуум до получаване на жълт! масло. Пречиства се хроматографски (силиций, етилацетат:хептан, 1:1) до получаване на 1,98 g (83%) безцветно масло.

^ХЯ NMR (CDC1₃) 400 MHz: $ 0.83-0.92 (2Н, М) , 0.91 («Н, d, J - 6 Hz), 1.14 (4Н, m), 1.121-1.42 (4Н. ш), 1.54 (4Н, в), 1.77 (4Н. и), 2.49 (2Н, s, Isowr А), 2.50 (2Н, isomer В), 2.62 (2Н, , isomer В), 2.64 (2Н, е, isomer А), 3.66 (ЗН, s, isomer A), 3.67 (ЗН, s, isomer В).

MS (ES-) z/e: 227 ([М-И1*. 100»).

:n (Chi-. film) ca’¹: 1162, 1193, 1434, 1699,

1731, 2922, 3200.

Мзкрооилиз: C₁₂H₂₀O₄:

Иикдао _Cj gj ₁₃. g, 8.83. П<мгшю C, 63.12; H, 8.71.

Етап (v) цис/транс-3,5-диметил габапентин

Цис/транс смесите от полуестери (1,90 mg,

8,3 mmol) се разтварят в ацетон (20 ml) и се изстудяват до -10°С. Триетаноламин, обработен над литиево алуминиев хидрид, (1,21 ml, 8,7 mmol) се добавя, последвано от етилхлороформат (832 μΐ, 8,7 mmol). Сместа се разбърква при температура -10°С за 50 min, след което се добавя разтвор на натриев азид (630 mg, 9,69 mmol) във вода (5 ml) и сместа се загрява до 0°С. След 40 min сместа се излива в леденостудена вода (3 х 50 ml) и се екстрахира с леденостуден толуен (3 X 50 ml). Толуеновите екстракти се смесват и сушат над магнезиев сулфат при 0°С. Разтворът от толуен се добавя на капки в колба, нагрята до 180°С на маслена баня при 180°С. Разтворителят се отделя чрез дестилация. Когато добавянето свърши, сместа се разбърква при 180°С за 1 h, след, което лека струя азот се пропуска през апарата до отделяне на всички следи от разтворителя. Добавя се солна киселина (75% V/V, 40 ml) и получената смес се оставя на рефлукс за 3 h. Сместа след това се охлажда до стайна температура, разрежда се с вода (30 ml) и се промива с дихлорметан (2 X 30 1). Водната фаза се събира и разтворителят се отстранява под вакуум до получаване на кафява смола, която се обработва с етилацетат до получаване на бяло 590 mg, (32%) бяло вещество.

NMR (dg DMSO) 400 ΜΗζ: δ 0.S7 (6Η, d, J - β Hz), 1.07 («Η, а), 1.19-1.40 (6Η, η), 1.41-1.50 (6Η, η), 1.61 (2Я. ш), 2.32 (2Н, a, lzoaur *), 2.44 (2Н. s, leaner В), 2.B5 (21 ·, leoaer В), 2.99 (2Н, е, laooer λ), 7.95 (6Η, br z). 12.35 (2B br e). MS (BS.) z/e: IBS ((MB - HCI)*, 1004).

IB (thin file) <!,„ cm'¹: 1195, 1404, 1457, 1506,

1607, 1712, 2924, 3200.

Микрйшалш: С10^а20^мо2^с1:

Изчислено: Н» 5.32.

C, 54.13; H. S.1B; H, 6.45.

Получено:

Claims

1. Съединение с формула фармацевтично приемлива негова сол или пролекарствено средство, в което Rj до R₁₀ са независимо избрани от алкил с права или разклонена верига с от 1 до 6 въглеродни атома, несубституирани или субституирани бензил или фенил, чиито заместители са избрани от халоген, алкил, алкокси, хидрокси, карбокси, карбоалкокси, трифлуорметил и нитро, и всеки Rj до R₁₀, който не е нито един от посочените заместители, е водород.

2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R₁ до R₁₀ са избрани от метил, етил, пропил, бутил с права или разклонена верига.

3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е терт-бутил.

4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R₃ е метил.

5. Съединение съгласно претенция 1, избрано от съединения с формула I, характеризиращо се с това, че Rj е метил или R$ е метил.

6. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R ₅ е изопропил.

7. Съединение съгласно претенция 1, избрано от (1-аминометил-З-метил-циклохексил)оцетна киселина и (1-аминометил-З-метил-циклохексил)-оцетна киселина [lR-(la, 3β)].

8. Съединение съгласно претенция 1, избрано от (1-аминометил-4-терт-бутил-циклохексил)-оцетна киселина и цис(1-аминометил-4-метил-циклохексил)-оцетна киселина.

9. Съединение съгласно претенция 1, което е (1-аминометил-З-метил-циклохексил)оцетна киселина [1δ-(1α, 3β)].

10. Съединение съгласно претенция 1, избрано от (1-аминометил-З-метил-циклохексил) -оцетна киселина метилов естер монохидрохлорид;

(1 - (ацетиламинометил-3-метил-циклохексил)-оцетна киселина; и /2-(1-аминометил-3метил-циклохексил) -ацетиламино/оцетна киселина монохидрохлорид.

11. Съединение съгласно претенция 1, избрано от (±) 1-аминометил-3,3-диметил-циклохексил)-оцетна киселина; (1-аминометил3,3,5,5 тетраметил-циклохексил)-оцетна киселина; и (1-аминометил-4-метил-циклохексил)оцетна киселина.

12. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от съединението съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.

13. Метод за лечение на епилепсия, включващ прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 при бозайници, нуждаещи се от такова лечение.

14. Метод за лечение на припадъци, хипокинезия и мозъчно-черепни разстройства, включващ прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1, при бозайници, нуждаещи се от такова лечение.

15. Метод за лечение на невродегенеративни разстройства, включващ прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1, при бозайници, нуждаещи се от такова лечение.

16. Метод за лечение на депресия, включващ прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1, при бозайници, нуждаещи се от такова лече- 5 ние.

17. Метод за лечение на състояния на страх, включващ прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1, при бозайници, нуждаещи се от 10 такова лечение.

18. Метод за лечение на състояния на паника, включващ прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1, при бозайници, нуждаещи се от 15 такова лечение.

19. Метод за лечение на болка, включващ прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1, при бозайници, нуждаещи се от такова лечение.

20. Метод за лечение на невропатологични състояния, включващ прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1, при бозайници, нуждаещи се от такова лечение.