DE69624818T2

DE69624818T2 - Lebenschützende mittel, verfahren zu deren verwendung sowie extraktionsverfahren für curcuminoide

Info

Publication number: DE69624818T2
Application number: DE69624818T
Authority: DE
Inventors: Vladimir Badmaev; Muhammed Majeed; R. Rajendran
Original assignee: Sabinsa Corp
Current assignee: Sabinsa Corp
Priority date: 1995-07-14
Filing date: 1996-07-12
Publication date: 2003-04-10
Anticipated expiration: 2016-07-13
Also published as: AU6455596A; EP0839037A1; ATE227572T1; EP0839037B1; EP0839037A4; DE69624818D1; WO1997003674A1

Description

I. Neues Konzept bioprotektiver Aktivität
Curcuma longa (Fam. Zingiberaccae) oder Curcuma ist eines der ältesten Kräuter in der Ayurveda-Arzneimittellehre und wurde in der Ayureveda-Medizin innerlich als ein Magen-Tonikum und Blutreiniger und topisch zur Vorbeugung und Behandlung von Hautkrankheiten verwendet. Die Bedeutung von Curcuma in der Medizin hat sich aufgrund der sehr neuen Entdeckung der Antioxidans-Eigenschaften von natürlich vorkommenden phenolischen Verbindungen beträchtlich verändert. Es wurde gefunden, dass das gleiche gemahlene getrocknete Rhizom von Curcuma longa, welches jahrzehntelang als ein Gewürz, Nahrungsmittel-Konservierungsstoff und als ein Färbemittel verwendet wurde, eine ergiebige Quelle für phenolische Verbindungen oder Curcuminoide ist. Es gibt drei erkannte Haupt-Curcuminoide, d. h. Curcumin (Diferuloylmethan), Demethoxycurcumin (p-Hydroxycinnamoyl- [feruloyl]methan) und Bisdemethoxycurcumin (p,p-Dihydroxydicinnamoylmethan).
Curcuminoide weisen wissenschaftlich beschriebene Antioxidans-Eigenschaften, entzündungshemmende, antibakterielle, antifungale, antiparasitische, antimutagene, antikanzerogene und entgiftende Eigenschaften auf. Ihre potentielle Verwendung bei der Prävention von Krebs und bei der Behandlung von HIV-Virus-Infektionen (human immunodeficiency virus) sind der Gegenstand intensiver Labor-Forschung und klinischer Forschung. Es wurden die breite biologische Aktivität und die Sicherheit bei der Verwendung von Curcuminoiden erkannt. Die biologische Aktivität von Curcuminoiden kann am Besten durch das Wort "protektiv" beschrieben werden.
Curcumin und Curcuma wurden viele Jahre als entzündungshemmende Wirkstoffe verwendet. Vor kürzerem bestand großes Interesse in möglichen chemopräventiven Effekten von Curcumin. Curcumin inhibiert eine Tumor-Initiierung durch Benzo[a]pyren und eine Tumor-Entwicklung durch 12-O-Tetradecanoylphorbol-13- acetat (TPA) in weiblichen CD-1-Mäusen.

DIE BIOLOGISCHEN AKTIVITÄTEN VON CURCUMIN

Die biologische Aktivität Inhibierung
1. TPA-induzierte epidermale Ornithindecarboxylase-Aktivität ++++
2. TPA-induziertes Mausohr-Ödem ++++
3. TPA-induzierte epidermale Hyperplasie ++++
4. TPA-induzierte epidermale DNA- Synthese +
5. Arachidonsäure-induziertes Mausohr- Ödem +++
6. Epidermale Lipoxygenase-Aktivität ++++
7. Epidermale Cyclooxygenase-Aktivität ++++
8. TPA-induzierte Hauttumor-Entwicklung bei zuvor initiierten Mäusen ++++
Die gemeinsame Anwendung von Curcumin mit TPA inhibiert eine TPA-induzierte Hautentzündung, und erhöhte epidermale Ornithindecarboxylase-Aktivität. Huang et al. haben auch gezeigt, dass 2% Curcumin in der Nahrung Azoxymethan-induzierte Foki im Kolon von CF-1-Mäusen und Duodenal-Tumorgenese in C57BL/6J-Mäusen, die zuvor mit N-Ethyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin initiiert wurde, inhibiert.
Viele der entzündungshemmenden und chemopräventiven Eigenschaften von Curcumin können mit den Antioxidans-Eigenschaften von Curcumin in Verbindung gebracht werden. In der vorliegenden Untersuchung wurden die Antioxidans- Eigenschaften von Curcumin, Demethoxycurcumin, Bisdemethoxycurcumin und mehreren Präparationen, die unterschiedliche Anteile an Curcumin, Demethoxycurcumin, Bisdemethoxycurcumin enthielten, mit dem Rancimat- Verfahren gemessen.
Bei dem Rancimat-Verfahren werden die durch die Bildung kleiner Fettsäuremoleküle verursachten Leitfähigkeits-Änderungen gemessen, wenn Fette und Öle bei erhöhter Temperatur und beschleunigter Belüftung oxidiert werden. Es wurden die Induktionszeiten von Fetten bei der Zugabe von Curcuminoiden gemessen. Die längeren Induktionszeiten weisen auf eine stärkere Antioxidans-Aktivität hin. Alle Curcuminoide zeigten eine ausgezeichnete Antioxidans-Aktivität.
Bei chronischen Entzündungen induzieren Cytokine die Produktion von Stickoxid, das zu DNA-schädigendem und carcinogenem Peroxynitrit und Nitrit umgewandelt wird. Es wurde der Effekt von Curcumin bei der Bildung von Peroxynitrit-Radikalen und Nitrit untersucht. Curcumin inhibierte die Lipopolysaccarid (LPS) und Interferon γ (INFγ)-induzierte Nitritbildung bei peritonealen Mäusezellen um mehr als 50% bei 2,5-10uM (Fig. 6).
Die vorliegende Erfindung ist auf eine Zusammensetzung gerichtet, die drei Curcuminoide enthält, d. h. Curcumin, Demethoxycurcumin und Bisdemethoxycurcumin, extrahiert aus Curcuma-Wurzeln. Curcuminoide weisen verschiedene Mechanismen auf, die ihre "protektiven" Eigenschaften erklären können. Diese protektive Aktivität wurde festgelegt, indem eine der am besten bekannten Eigenschaften der Curcuminoide, ihre Antioxidans-Eigenschaften, getestet wurde. In Curcuminoiden wurden zwei unterschiedliche Arten von Antioxidans-Wirkung festgestellt: 1) Präventions-Modus (Tabelle 1), d. h. Verhinderung der Radikalbildung, und 2) Interventions-Modus (Tabelle 2), d. h. neutralisierende Wirkung bei bereits gebildeten Radikalen durch Radikalabfangen (Fig. 4 und 5).
TABELLE 1: Präventions-Modus - die bioprotektive präventive Aktivität verschiedener Verbindungen, wie durch das Rancimat-Verfahren gemessen [Das Rancimat- Verfahren misst die Zeit, die benötigt wird, um oxidative Veränderungen in dem Substrat zu induzieren - je länger die "Induktionszeit", desto stärker sind die Antioxidans-Eigenschaften]. Die getesteten Verbindungen wurden in einer Standard- Konzentration von 0,02% verwendet.
PROBE INDUKTIONSZEIT IN STUNDEN
KONTROLLE 2,06
BHT (gebräuchliches synthetisches phenolisches Nahrungsmittel-Additiv) 5,05
CURCUMINOID-KOMPLEX Lot #4226 6,05
TRAUBENKERN-EXTRAKT Lot #3034 2,13
KIEFERNRINDEN-EXTRAKT Lot #1372 2,13
TABELLE 2: Interventions-Modus - die bioprotektive Interventions-Aktivität von Curcuminoiden, gemessen als DPPH-Radikalabfang-Fähigkeit gegen eine Kontrolle mit "0" Fähigkeit, Radikale abzufangen.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zeigte bei beiden untersuchten Antioxidations-Mechanismen (Prävention und Intervention) eine beträchtliche Aktivität. Es sollte bemerkt werden, dass manche andere natürliche Antioxidantien, die zusammen mit Curcuminoiden gescreent wurden, keine kombinierte Präventions- und Interventions-Aktivität bereitstellen. Daraus wurde geschlossen, dass der breite biologische Mechanismus von Curcuminoiden weitgehend auf einem kombinierten Mechanismus von Prävention und Intervention beruht. Prävention und Intervention führen zu einer Gesamtheit protektiver Qualitäten. Da Curcuminoide die Integrität biologischer Systeme schützen, indem sie den radikalischen Angriff verhindern, und indem sie durch Intervention den Angriff stoppen, wird vorgeschlagen, Curcuminoide und jede ähnliche Verbindung als eine, bioprotektive Verbindung" zu klassifizieren.
Das Antioxidations-Potential der Zusammensetzung wurde gegen die einzelnen Curcuminoide, d. h. Curcumin, Demethoxycurcumin, Bisdemethoxycurcumin und andere natürliche Antioxidantien wie Traubenkern-Extrakt und Kiefernrinden-Extrakt in vitro bestimmt. Interessanterweise zeigte die vorliegende Zusammensetzung bessere bioprotektive Aktivitäten, als die reinen Verbindungen sowie die zwei anderen natürlichen Antioxidantien. DIE OXIDATIVE IDUKTIONSZEIT UND DER ANTIOXIDANSINDEX VON FETT MIT UND OHNE ZUGEGEBENEM ANTIOXIDANS EFFEKT DER CURCUMINOID-ZUSAMMENSETZUNG AUF DEN ANTIOXIDANSINDEX BEI DEM RANCIMAT-VERFAHREN
* Die Proben SAB 26, SAB 38 und SAB 40 sind nicht Teil der Erfindung.

II. Die einzigartige Formel für eine Curcuminoid-Zusammensetzung

Es wurde gefunden, dass die Zusammensetzung von Curcuminoiden ihre bioprotektive Aktivität beeinflusst, da die einzelnen Bestandteile ein unterschiedliches bioprotektives Potential zeigen. Zum Beispiel stellt Curcumin alleine keine starke Prävention gegen Radikale bereit. Andererseits zeigt Curcumin starke Interventions- Eigenschaften bei der Neutralisation bereits gebildeter Radikale. Ebenso stellt ein Derivat von Curcumin, Tetrahydrocurcumin (THC), eine ausgezeichnete Intervention beim Abfangen bereits gebildeter Radikale bereit, ist aber beträchtlich weniger potent bei der Prävention von Radikalbildung.
Aus experimentell bestätigten Unterschieden zwischen verschiedenen Curcuminoid- Zusammensetzungen wurde gefolgert, dass nur eine sorgfältig eingestellte Zusammensetzung von Curcuminoiden und Derivaten davon zu einer optimalen bioprotektiven Aktivität führen kann.
TABELLE 3: Beziehung zwischen der Zusammensetzung von Curcuminoid- Mischungen und der Antioxidans-Aktivität, gemessen mit dem Rancimat-Verfahren [Je länger die Induktionszeit, desto besser die Antioxidans-Aktivität].
* Die Komplexe 3, 4, 6, 7 und 8 sind nicht Teil der Erfindung.
Es wurden die folgenden Beobachtungen betreffend das Verhältnis zwischen den verschiedenen Zusammensetzungen der Curcuminoid-Kombinationen und ihrer Antioxidans-Aktivität gemacht:
- die Mischung von Curcuminoiden ist im Allgemeinen ein effektiverer Bioprotektor als jede der drei Komponenten alleine;
- das Verhältnis der einzelnen in einer Mischung von Curcuminoiden auftretenden Komponenten ist ein wichtiger Faktor bei der Bestimmung der bioprotektiven Eigenschaften;
- der Gesamtgehalt an Curcuminoiden ist von untergeordneter Bedeutung für die bioprotektiven Eigenschaften, die primäre Bedeutung liegt in dem Vorhandensein der drei Curcuminoide in dem geeigneten Gewichts-Verhältnis der einzelnen Komponenten;
- die Zugabe bestimmter Curcuminoid-Derivate, z. B. Tetrahydrocurcumin; Cyclocurcumin; Tumerin; mit Metallen wie Kalium, Zink, Calcium, Kupfer, Chrom, Vanadium etc. komplexiertes Curcumin kann die bioprotektive Aktivität von Curcuminoiden erhöhen.
Die folgende Curcuminoid-Zusammensetzung ist bevorzugt, um eine maximale bioprotektive Aktivität zu erhalten:
1. Curcumin sollte in einer Menge von nicht weniger als 75% und nicht mehr als 81% der gesamten Curcuminoide vorliegen.
2. Demethoxycurcumin sollte in einer Menge von nicht weniger als 15% und nicht mehr als 19% der gesamten Curcuminoide vorliegen.
3. Bisdemethoxycurcumin sollte in einer Menge von nicht weniger als 2, 2% und nicht mehr als 6,5% der gesamten Curcuminoide vorliegen.
4. Zusätzliche Inhaltsstoffe können vorhanden sein, z. B. Tetrahydrocurcumin in einer Menge im Bereich von 1% bis 5%; mit Metallen wie Kalium, Zink, Kupfer, Chrom, Vanadium, Calcium, etc. komplexierte Curcuminoide in einer Menge im Bereich von 1% bis 5%; Piperin-Alkaloid vorzugsweise in Form von BioperineTM (Gegenstand der U.S. Anmeldung Nr. 08/393,738, angemeldet am 24. Februar 1995) in einer Menge im Bereich von 0,001% bis 1%; Cyclocurcumin in einer Menge im Bereich von 1% bis 5%; und Turnerin in einer Menge im Bereich von 0,1% bis 0,5%.
Im Folgenden werden Beispiele bevorzugter Kombinationen von Curcuminoiden und anderer Inhaltsstoffe gegeben:
1. Curcumin 78,6%, Demethoxycurcumin 16,7%, Bisdemethoxycurcumin 2,5%, Tetrahydrocurcumin 1%, Kalium-Curcumin 0,5%, BioperineTM (Piperin) 0,5%. 2. Curcumin 80,2%, Demethoxycurcumin 15,5%, Bisdemethoxycurcumin 2,5%, Tetrahydrocurcumin 1,8%:
3. Curcumin 75%, Demethoxycurcumin 15%, Bisdemethoxycurcumin 6,5%, Tetrahydrocurcumin 2%, BioperineTM (Piperin) 1%.
4. Curcumin 76,8%, Demethoxycurcumin 16,1%, Bisdemethoxycurcumin 6,1%.
5. Curcumin 78,6%, Demethoxycurcumin 16,7%, Bisdemethoxycurcumin 2,5%, Cyclocurcumin 1%, Kalium-Curcumin 0,5%, BioperineTM (Piperin) 0,5%.
6. Curcumin 78,6%, Demethoxycurcumin 16,7%, Bisdemethoxycurcumin 2,5%, Tumerin 0,1%, Kalium-Curcumin 0,5%, BioperineTM (Piperin) 0,5%.
7. Curcumin 80,2%, Demethoxycurcumin 15,5%, Bisdemethoxycurcumin 2,5%, Cyclocurcumin 1,8%.
8. Curcumin 75%, Demethoxycurcumin 15%, Bisdemethoxycurcumin 6,5%, Cyclocurcumin 2%, BioperineTM (Piperin) 1%.
Die vorliegende Erfindung stellt die optimale Zusammensetzung dar, die sowohl Präventions- als auch Interventions-Aktivität gemäß der oben angegebenen Definition für Bioprotektoren zeigt.

III. Das einzigartige Herstellungsverfahren

Die spezifische Kombination der Inhaltsstoffe in der Präparation kann durch ein neues Extraktionsverfahren für Curcuminoide aus Rhizomen von Curcuma longa erreicht werden. Die Curcuminoid-Kombination kann isoliert werden durch:
a) Trocknen und Pulverisieren von Curcuma-Rhizom, um daraus ein Pulver herzustellen,
b) Extrahieren des resultierenden Pulvers mit einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 30-60ºC zur Herstellung eines Extrakts,
c) Aufkonzentrieren des Extrakts,
d) Erniedrigen der Temperatur des konzentrierten Extrakts auf zwischen 0-15ºC, um vorhandene Curcuminoide zu kristallisieren,
e) Isolieren der resultierenden Kristalle,
f) Lösen der isolierten Curcuminoid-Kristalle in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 30-50ºC,
g) Erniedrigen der Temperatur der gelösten Curcuminoide auf eine Temperatur zwischen 0-15ºC, und
h) Isolieren vorhandener Curcuminoide.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel, die zum Extrahieren des Pulvers verwendet werden, sind Ethylendichlorid, Methylendichlorid und Ethylacetat. Das Lösungsmittel- Volumen kann 3 bis 9 Volumina betragen, berechnet auf Basis des Trockengewichts pulverisierter Curcuma-Rhizome. Der Extraktionsschritt (b) kann mehrere Male wiederholt werden, und die einzelnen Extrakte können vor dem Aufkonzentrieren vereinigt werden. Die Extrakte können filtriert und durch Destillation im Vakuum bei Temperaturen gerade unter 50ºC aufkonzentriert werden. Geeignete Lösungsmittel zum Lösen der Curcuminoid-Kristalle sind C&sub1;-C&sub6;-Alkylketon-Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Methylketon, etc. Die Schritte d)-g) sind kritisch, um die gewünschte Curcuminoid-Zusammensetzung zu erhalten. Bei diesem Extraktionsverfahren wird die einzigartige Curcuminoid-Zusammensetzung erhalten.

Charakteristiken der Zusammensetzung der Erfindung

Beschreibung: orange-gelbes kristallines Pulver.
Löslichkeit: mäßig löslich in Alkohol, löslich in Aceton und in Eisessig.
Identifizierung: durch UV-Absorption; durch den Borsäure-Test: verdünnte ethanolische Lösung ergibt nach dem Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure mit Borsäure eine rötliche Farbe.
Schmelzbereich: schmilzt zwischen 180 und 185ºC.
Verlust beim Trocknen: nicht mehr als 0,5% Gew./Gew.
HPLC-Bestimmung: ermittelt Zusammensetzung von Curcuminoiden innerhalb des spezifizierten Bereichs.
B. Es wird auch ein Verfahren zur Komplexierung von Curcuminoiden mit Metallen offenbart: Curcuminoide bilden mit nicht toxischen Metallen wie Calcium, Zink, Magnesium, Chrom etc. Komplexe. Curcuminoide können durch die folgenden Schritte mit Metallen komplexiert werden:
a) Lösen von mindestens einem Curcuminoid in einer Mischung aus Methanol und Aceton;
b) Erhitzen der resultierenden Mischung auf 40-50ºC,
c) Herstellen einer Metall-Lösung durch Auflösen eines Metalls in einem Lösungsmittel,
d) Zugabe der Metall-Lösung zu der Curcuminoid-Lösung, um eine Mischung herzustellen,
e) Einstellen des pH-Wertes der Mischung auf 7,5-9,5, um Metall-Komplexe zu präzipitieren,
f) Filtrieren der Metall-Komplexe, die präzipitieren, und
g) Trocknen der Metall-Komplexe.
Ein Beispiel des oben beschriebenen Verfahrens wird hiermit für einen Calcium- Komplex mit Curcuminoiden beschrieben. Wie oben diskutiert, ist das obige Verfahren dazu geeignet, um andere Metall-Komplexe mit Curcuminoiden herzustellen.
1. 36,8 g Curcuminoide werden in einer Mischung aus Methanol und Aceton gelöst.
2. Die Mischung wird für 1-2 Stunden auf 40-50ºC erhitzt.
3. Gleichzeitig wird eine Calciumchlorid-Lösung hergestellt, indem 5,5 g Calciumchlorid in Methanol gelöst werden. Die Lösung wird filtriert.
4. Die Calciumchlorid-Lösung wird zu der Curcuminoid-Lösung gegeben und für 2-3 Stunden gerührt.
5. Der pH-Wert der Mischung wird mit Ammoniak auf 7,5-9,5 eingestellt, um die Metall-Komplexe zu präzipitieren,
6. Das Präzipitat wird filtriert und mit Wasser gewaschen und schließlich mit Methanol gespült.
7. Der nasse Kuchen wird bei 70-80ºC getrocknet.
8. Die Ausbeute beträgt ungefähr 25 g Calcium-Curcuminoid-Komplex.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann alleine verabreicht werden, oder sie kann mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel gemischt werden, abhängig von der Art der Verabreichung. Orale Verabreichung ist bevorzugt, aber eine parenterale und topische Verabreichung können auch angewandt werden. Für eine orale Verabreichung kann die Zusammensetzung dieser Erfindung gemäß üblicher pharmazeutischer Praxis in Form von Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver, Pastillen, Sirups, Elixieren, Lösungen, Suspensionen und dergleichen verwendet werden.
Für eine parenterale Verabreichung, die die intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Verwendung einschließt, werden gewöhlich sterile Lösungen der Wirkstoffe hergestellt, und der pH-Wert der Lösungen wird geeignet eingestellt und gepuffert. Für eine intravenöse Verwendung sollte die Gesamtkonzentration der gelösten Stoffe kontrolliert werden, um die Präparation isotonisch zu gestalten.
Geeignete Träger zur Formulierung der Präparationen sind allgemein verwendete pharmazeutisch annehmbare untoxische Träger wie Gelatine, Lactose, Natriumcitrat, Phosphorsäure-Salze, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, Talk, Polyethylenglykol etc. Der Träger kann mit anderen Additiven wie Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Puffern, Konservierungsstoffen, Süssungsmitteln, Geschmackstoffen, Glasuren, Desintegrationsmitteln, Beschichtungsmitteln, Emulgatoren, Suspendiermitteln, etc. verwendet werden.
Die tägliche Dosis der Präparation kann geeignet bestimmt werden und ist nicht im Besonderen beschränkt. Jedoch wird in den meisten Fällen eine wirksame Dosis für einen Erwachsenen zwischen 50-500 mg/drei Mal pro Mund-Verabreichung (per os) sein.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Curcumin, Demethoxycurcumin und Bisdemethoxycurcumin zur Herstellung eines Medikaments, um eine durch Radikale ausgelöste Schädigung eines Patienten zu verhindern, wobei das Medikament Radikale neutralisiert und die Bildung von Radikalen in dem Patienten verhindert, umfassend die Herstellung einer Zusammensetzung umfassend die folgenden Komponenten: Curcumin, Demethoxycurcumin und Bisdemethoxycurcumin, wobei die Komponenten jede für sich oder in Kombination aufgereinigt und auf die folgenden Bereiche eingestellt werden: 75-81% Curcumin, 15-19% Demethoxycurcumin und 2,2-6,5% Bisdemethoxycurcumin, bezogen auf die Menge der gesamten Curcuminoide. Gemäß einer spezifischen Ausführungsform liegt das Bisdemethoxycurcumin in einer Menge von weniger als 5% vor.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 zeigt die Ergebnisse eines Assays zur Bestimmung der Wirksamkeit von Curcuminoiden bei der Prävention der Radikalbildung (Präventions-Modus). Die Radikalbildung wird unter Verwendung des Rancimat-Verfahrens gemessen.
Fig. 2 zeigt die Ergebnisse eines Assays zur Bestimmung der Wirksamkeit von Curcuminoiden beim Abfangen von Radikalen (Interventions-Modus). Die Fähigkeit, Radikale abzufangen, wird unter Verwendung des DPPH-Radikalfänger-Verfahrens gemessen.
Fig. 3 ist ein HPLC-Diagramm der Hauptkomponenten der vorliegenden Zusammensetzung.
Fig. 4 zeigt die DPPH-Radikalfänger-Fähigkeit von Curcumin, Tetrahydrocurcumin und Bisdemethoxycurcumin.
Fig. 5 zeigt die DPPH-Radikalfänger-Fähigkeit von Curcuminoid-Mischungen.
Fig. 6 zeigt den Effekt von Curcumin auf die NO&sub2;&supmin; = Produktion.

Referenzen

1. Ho, C. T., Chen, Q., Shi, H., Zhang, K. Q. und Rosen, R. T. (1992) "Antioxidative effect of polyphenol extract prepared from various Chinese tea", Preventive Med., 21: 520-525 [RANCIMAT-VERFAHREN].
2. Yen, G. C., Duh, P. D. (1994) "Scavenging effect of methanolic extracts of peanut hulls on free-radical and active-oxygen species", J. Agric. Food Chem., 42: 629-632 [DPPH-RADIKALABFANGEN].

Claims

1. Bioprotektive Zusammensetzung, umfassend die folgenden Komponenten:

Curcumin, Demethoxycurcumin und Bisdemethoxycurcumin, wobei die Komponenten jede für sich oder in Kombination aufgereinigt und auf die folgenden Bereiche eingestellt sind, bezogen auf die Menge der gesamten Curcuminoide: 75-81% Curcumin, 15-19% Demethoxycurcumin und 2,2-6,5% Bisdemethoxycurcumin, mit der Maßgabe, dass das Verhältnis von Curcumin: Demethoxycurcumin Bisdemethoxycurcumin nicht 77,5 : 17,9 : 4,7 oder 79,4 : 17,5 : 3,1 ist.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, ferner umfassend mindestens einen weiteren Bestandteil ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrocurcumin; mit einem Metall komplexiertes Curcuminoid; Piperin-Alkaloid; Cyclocurcumin und Turmerin.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Tetrahydrocurcumin; das mit einem Metall komplexierte Curcuminoid; das Piperin-Alkaloid; das Cyclocurcumin und das Turmerin, wenn vorhanden, in den folgenden Mengen vorliegen: das Tetrahydrocurcumin liegt in einer Menge zwischen 1 bis 5% vor; das mit einem Metall komplexierte Curcuminoid liegt in einer Menge zwischen 1-5% vor; das Piperin- Alkaloid liegt in einer Menge zwischen 0,001-1% vor; das Cyclocurcumin liegt in einer Menge zwischen 1-5% vor, und das Turmerin liegt in einer Menge zwischen 0,1-0,5% vor.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Metall ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kalium, Zink, Kupfer, Chrom, Vanadium und Calcium.

5. Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1-4, ferner umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

6. Verwendung von Curcumin, Demethoxycurcumin und Bisdemethoxycurcumin, zur Herstellung eines Medikaments, um eine durch Radikale ausgelöste Schädigung eines Patienten zu verhindern, wobei das Medikament Radikale neutralisiert und die Bildung von Radikalen in dem Patienten verhindert, umfassend die Herstellung einer Zusammensetzung umfassend die folgenden Komponenten: Curcumin, Demethoxycurcumin und Bisdemethoxycurcumin, wobei die Komponenten jede für sich oder in Kombination aufgereinigt und auf die folgenden Bereiche eingestellt werden: 75-81% Curcumin, 15-19% Demethoxycurcumin und 2,2-6,5% Bisdemethoxycurcumin, bezogen auf die Menge der gesamten Curcuminoide.

7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Bisdemethoxycurcumin in einer Menge von weniger als 5% vorhanden ist.

8. Verfahren zur Herstellung der Curcuminoid-Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend die folgenden Schritte:

a) Trocknen und Pulverisieren von Curcuma-Rhizom, um daraus ein Pulver herzustellen,

b) Extrahieren des resultierenden Pulvers mit einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 30-60ºC zur Herstellung eines Extrakts,

c) Aufkonzentrieren des Extrakts,

d) Erniedrigen der Temperatur des konzentrierten Extrakts auf zwischen 0-15ºC, um vorhandene Curcuminoide zu kristallisieren,

e) Isolieren der resultierenden Kristalle,

f) Lösen der isolierten Curcuminoid-Kristalle in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 30-50ºC,

g) Erniedrigen der Temperatur der gelösten Curcuminoide auf eine Temperatur zwischen 0-15ºC, und

h) Isolieren vorhandener Curcuminoide.

9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei der Schritt b) mindestens einmal wiederholt wird, um weitere Extrakte herzustellen.

10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, wobei der Extrakt vor dem Aufkonzentrieren filtriert wird.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 8-10, wobei der Extrakt durch Destillation im Vakuum aufkonzentriert wird.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 8-11, wobei die Curcuminoid-Kristalle in einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylketon-Lösungsmittel gelöst werden.

13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei das C&sub1;-C&sub6;-Alkylketon-Lösungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Aceton und Methylketon.

14. Verfahren nach den Ansprüchen 8-13, wobei das Lösungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Ethylendichlorid, Methylendichlorid und Ethylacetat.