-
Die Erfindung bezieht sich auf Geschmackssysteme insbesondere zur Herstellung
schmackhafter oral verabreichter Arzneimittelformulierungen.
-
Arzneimittelformulierungen zur oralen Verabreichung werden oft in einer
zusammengesetzten flüssigen Form dargeboten, fertig zur Abgabe durch einen Chemiker
oder Pharmazeuten und zur Einnahme durch den Patienten ohne Verdünnung. Alternativ
werden solche Formulierungen in konzentrierter flüssiger Form zur Auflösung in einem
geeigneten Volumen an Wasser oder anderem wohlschmeckenden wässrigen Medium
unmittelbar vor der Einnahme dargeboten. Weitere alternative Formulierungen können in
der Form eines zur Auflösung geeigneten trockenen Pulvers oder von Körnern sein. Viele
Beispiele für derartige Formulierungen sind im Stand der Technik bekannt. Die Wirkstoffe
dieser Formulierungen und/oder die Exzipienten haben manchmal einen unangenehmen
Geschmack und daher ist üblicherweise ein Geschmacksstoff in solchen Formulierungen
enthalten. Dies trifft insbesondere auf pädiatrische Formulierungen zu.
-
Ein Problem besteht darin, dass Vorlieben für den Geschmack dieser Geschmacksstoffe oft
zwischen Patienten oder Gruppen von Patienten unterschiedlich sind, wie etwa bei
Patienten von unterschiedlicher Nationalität mit lokalen Geschmacksvorlieben. Ein
Geschmack welcher z. B. in einem Land annehmbar oder bevorzugt sein kann, kann in
einem anderen Land weniger annehmbar sein oder ein Geschmack kann für einen
bestimmten pädiatrischen Patienten unannehmbar sein, während ein anderer Geschmack
bevorzugt sein kann. Es kann auch das Problem von "Geschmacksermüdung" auftreten,
derartig dass ein Patient, ungeachtet des Geschmacks, wiederholten Dosen des gleich
schmeckenden Medikaments überdrüssig werden kann. Normalerweise werden
Arzneimittelformulierungen aus einer Menge einschließlich des Geschmacksstoffes
zusammengesetzt. Konsequenterweise erfordert der Bedarf zur Herstellung alternativ
schmeckender Formulierungen die Herstellung von getrennten Mengen an schmackhaften
Formulierungen und die Möglichkeit die unterschiedlichen individuellen Vorlieben für
Geschmack zu erfüllen ist begrenzt. Zusätzlich werden Geschmacksstoffe normalerweise
in der Form intensiv schmeckender Stoffe dargeboten, welche durch einzelne Patienten in
den kleinen Mengen, in denen sie in einem einzelnen Vorrat oder einer Dosis vorhanden
sind, nicht geeignet gehandhabt werden können.
-
Es ist daher wünschenswert, ein Verfahren bereitzustellen, durch welches Einheiten oder
einzelne Dosierungen oder andere kleine Mengen von oralen Formulierungen einfach und
individuell schmackhaft gemacht werden können. Insbesondere im Fall von pädiatrischen
Formulierungen ist es auch wünschenswert, ein beliebiges Geschmackssystem in einer
attraktiven und ansprechenden Form bereitzustellen.
-
In einem ersten Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur
Herstellung eines schmackhaften flüssigen Medikaments bereit, welches die Zugabe eines
Geschmacksträgers zu einem Medikament umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass der
Geschmacksträger ein essbares, festes Substrat in der Form einer Oblate oder eines dünnen
Blattes eines in Wasser dispergierbaren oder wasserlöslichen, nichtgiftigen Stoffes
umfasst, der sich in einem wässrigen Medium löst und/oder dispergiert, wobei der Träger
mit einer hinreichenden Menge an essbarem Geschmacksstoff getränkt ist oder auf seiner
Oberfläche abgelagert hat, so dass der Geschmacksstoff bei der Auflösung oder
Dispergierung des Trägers in diesem in das wässrige Medium übergeht und dem flüssigen
Medikament einen angenehmen Geschmack verleiht.
-
Mit dem Ausdruck "flüssiges Medikament" ist eine Formulierung gemeint, umfassend
einen Arzneistoff in flüssiger Form, z. B. eine Lösung, eine Suspension, eine Emulsion
oder ein Sirup. Das flüssige Medikament kann eine beliebige Arzneimittelformulierung,
welche in Lösungs-, Suspensions-, Emulsions- oder Sirupform ist, sein, einschließlich
Formulierungen, welche, wie vorstehend beschrieben, durch Auflösung eines Konzentrats
gebildet wurden. Der Geschmacksstoff löst oder dispergiert sich in der Formulierung, um
dieser seinen Geschmack zu verleihen. In einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung
kann das Dosierungsmittel vor der Auflösung oder Verdünnung zu einer trockenen oder
flüssigen Form eines Medikaments gegeben werden.
-
Die Menge des Geschmacksstoffes kann derartig sein, dass, wenn der Geschmacksstoff in
die Arzneimittelformulierung übergeht, welche einen Wirkstoff und/oder Exzipienten mit
starkem unangenehmen oder anderweitig unannehmbaren Geschmack hat, der Geschmack
soweit verdeckt wird, dass der Geschmack der Flüssigkeit angenehm wird. Bevorzugt
sollte die Menge des Geschmacksstoffs dafür ausreichend sein, dass die Zugabe von einem
oder mehreren Dosiermitteln zu einem Volumen von zusammengesetzter Flüssigkeit,
welche normalerweise von einem Pharmazeuten abgegeben wird, ausreichend für einen
Behandlungszyklus eines Patienten, z. B. ca. 50 bis 600 ml, oder als eine Dosierungseinheit
durch den Patienten verbraucht, einen angenehmen Geschmack verleiht. Es kann
notwendig sein, die Menge des Geschmacksstoffes zu erhöhen und/oder mehr Träger zu
verwenden, wenn das System mit einer Formulierung, in welcher die Wirkstoffe und/oder
Exzipienten einen besonders starken Geschmack haben, verwendet werden soll.
-
Der Geschmacksstoff kann jeder essbare Geschmacksstoff sein, welcher annehmbar und
zur Verwendung mit Nahrungsmitteln und/oder Arzneimittelformulierungen getestet ist. Es
sind sehr viele dieser Stoffe bekannt. Der Geschmacksstoff kann z. B. ein natürlicher oder
synthetischer Geschmacksstoff sein, wie etwa von einem fruchtigen, pflanzlichen oder
süßen Geschmack. Wenn gewünscht, kann mehr als ein Geschmacksstoff in einem
einzelnen Dosierungsmittel verwendet werden. Zusätzlich oder alternativ kann der
Geschmacksstoff einen Süßstoff, wie Zucker, Natriumsaccharin oder Aspartam, umfassen.
-
Zusätzlich zu dem Geschmacksstoff kann das Dosiermittel einen Farbstoff enthalten oder
auf seiner Oberfläche abgelagert haben, welcher annehmbar und für die Verwendung mit
Nahrungsmitteln und Arzneimittelformulierungen getestet ist. Sehr viele solcher Stoffe
sind bekannt. Der Farbstoff kann ein natürlicher oder künstlicher Farbstoff sein und kann
passend zum Geschmacksstoff, z. B. gelb für einen Bananengeschmacksstoff, oder
aufgrund einer Farbe, die mit dem Hersteller in Verbindung gebracht wird, z. B. ein
Unternehmenssymbol, oder die mit einer Arzneimittelformulierung, mit welcher er
verwendet werden soll, ausgewählt werden. Der Geschmacksstoff selbst kann geeignet
gefärbt sein oder alternativ kann der Farbstoff einen geeigneten Geschmack haben, so dass
ein einzelner Stoff sowohl Geschmacks- als auch Farbfunktionen erfüllen kann.
-
Die Geschmacksmittel und Verfahren der Erfindung sind geeignet,
Arzneimittelformulierungen, welche Geschmacksstoffe benötigen oder von diesen profitieren
einen Geschmack zu verleihen, um sie genießbarer zu machen. Solche Formulierungen
können von jeder Art sein, z. B. antibiotisch, antiasthmatisch, antitussiv, analgetisch,
entzündungshemmend, antidepressiv usw. Besonders geeignete Formulierungen sind jene,
welche routinemäßig an pädiatrische Patienten verabreicht werden, insbesondere
antibiotische, antiasthmatische, antitussive und analgetische Formulierungen. Besonders
bevorzugt sind Formulierungen, die die Antiasthmaverbindung 4-Oxo-8-[4-(4-
phenylbutoxy)benzoylamino]-2-(tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz davon enthalten, d. h. die Verbindung mit dem INN Pranlukast. Andere
bevorzugte Formulierungen sind jene, welche Antibiotika, wie etwa Amoxicyllin,
enthalten.
-
Bei der Verwendung können typischerweise Mengen von nichtschmackhaft gemachten
Arzneimittelformulierungen in einer zentralen Quelle hergestellt und in einzelne Container
gepackt werden, welche jeweils einen für einen Behandlungszyklus eines Patienten
ausreichenden Vorrat enthalten, d. h. eine oder mehrere Dosierungseinheiten. Jede dieser
Packungen kann mit dem oben beschriebenen Dosiermittel in einem oder mehreren
Geschmacksrichtungen ausgestattet werden, welche die Vorlieben des Patienten erfüllt.
Entweder der Pharmazeut oder der Patient kann ein oder mehrere Dosierungsmittel der
Erfindung zugeben, um einen annehmbaren Geschmack zu erreichen. Im Fall, dass
Patienten persönlich das Dosiermittel zugeben werden allgemein Kapseln, Tabletten,
Duftkissen oder Oblaten bevorzugt, da sie einfacher und sicherer zu handhaben sind.
-
Die flüssige Formulierung kann eine Formulierung sein, die durch Auflösen durch den
Verwender eines trockenen Pulvers, von Körnern oder einer wasserdispergierbaren oder -
löslichen Tablette in Wasser oder einem wässrigen Medium hergestellt wird. Der
Geschmacksträger kann nach der Auflösung in die Formulierung eingebracht werden, z. B.
in eine zusammengesetzte Dosierungseinheit in einem Trinkgefäß. Alternativ kann der
Geschmacksträger zu dem Pulver oder den Körnern vor der Auflösung zugegeben werden,
bevor Wasser oder wässriges Medium zugegeben wird, z. B. zu einem Mengencontainer
des Pulvers oder der Körner, welcher mehrere Dosierungseinheiten der Formulierung
enthält. Alternativ kann der Geschmacksträger gleichzeitig mit dem Wasser oder wässrigen
Medium in die Formulierung eingeführt werden. Im letztgenannten Fall kann die Menge
aufgelöst werden, und der Geschmacksträger wird dann seinen Geschmack der
zusammengesetzten Mengenflüssigkeit verleihen.
-
In einem anderen Gesichtspunkt stellt die Erfindung ein Rät bereit, umfassend ein flüssiges
Medikament für einen Behandlungszyklus oder ein Konzentrat dafür, zusammen mit einem
oder mehreren Dosierungsmitteln, die Geschmacksstoff enthalten.
-
In einem weiteren Gesichtspunkt stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, hergestellt
durch Zugabe eines Dosierungsmittels, welches Geschmacksstoff enthält, zu einem
Medikament.
-
Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt der Erfindung umfasst ein Geschmacksträger zur
Herstellung einer schmackhaften oralen Arzneimittelformulierung einen essbaren festen
Träger in Form einer Oblate oder dünnen Blattes eines in Wasser dispergierbaren oder
wasserlöslichen ungiftigen Stoffes, der sich in einem wässrigen Medium löst und/oder
dispergiert, um eine trinkbare Lösung oder Suspension zu ergeben, wobei der Träger mit
einer hinreichenden Menge an essbarem Geschmacksstoff getränkt ist oder auf seiner
Oberfläche abgelagert hat, so dass der Geschmacksstoff in das wässrige Medium, bei der
Auflösung oder Dispergierung des Trägers in diesem, übergeht und dem flüssigen
Medikament einen angenehmen Geschmack verleiht.
-
Der essbare feste Träger ist bevorzugt pharmazeutisch verträglich und sollte aus einem
Stoff gemacht sein, welcher sich bei Kontakt mit dem flüssigen Material schnell löst oder
dispergiert. Eine derartige Zeitdauer ist generell geeignet, wenn das Geschmackssystem
verwendet wird, um einer flüssigen Arzneimittelzusammensetzung, kurz nachdem sie aus
einem Konzentrat zusammengesetzt wurde, oder einem Getränk für Kurzzeitkonsum
Geschmack zu verleihen. Geeignete Stoffe für einen derartigen Träger sind bekannt, z. B.
verdichtete fasrige oder teilchenförmige essbare Stoffe, wie etwa Kohlenhydrate, z. B.
Polysaccharide, wie auf Stärke und Zellulose basierende Stoffe. Ein Beispiel für ein
derartiges Material ist Reispapier, welches sich leicht in Wasser oder anderen wässrigen
Medien zersetzt und dispergiert, um eine genießbare Dispersion zu ergeben.
-
Geeigneterweise kann das Geschmackssystem dieser Erfindung durch das Verfahren des
Aufbringens des Geschmacksstoffes auf einen Vorläuferträger, z. B. einem festen,
saugfähigen Träger zusammengesetzt werden.
-
Der Träger kann geeigneterweise in Form einer kleinen Oblate sein, typischerweise 0,5-2
mm dick und typischerweise 1-5 cm lang. Die Oblaten können einzeln oder trennbar
miteinander verbunden dargeboten werden, z. B. in Form eines Bandes oder Blattes von
durch schwache Verbindungen miteinander verbundenen einzelnen Oblaten, z. B. einer
Oblate die durch dünne oder unterbrochene Linien über einem ansonsten fortlaufenden
Band oder Blatt markiert ist. In einem derartigen Band oder Blatt können einzelne Oblaten
alle den gleichen Geschmacksstoff haben oder einzelne Oblaten können sich in der Natur
ihres Geschmacksstoffes unterscheiden. Oblaten können in jeder bestimmten Form sein,
um die Vorlieben einzelner Patienten oder Märkte zu erfüllen. Z. B. können die Oblaten
einfache geometrische Formen haben, wie etwa Quadrate, Rechtecke, Kreise, Dreiecke,
Sechsecke usw.
-
Alternativ können die Oblaten in Formen hergestellt sein, welche den Geschmacksstoff
andeuten, z. B. in einer Form, die für eine Frucht steht usw. Alternativ können die Oblaten
in einer Form hergestellt sein, die mit einer Marke verwandt ist, oder einem anderen
Symbol, das mit dem Hersteller in Verbindung gebracht wird. Alternativ, insbesondere für
pädiatrische Patienten, kann die Oblate in einer Form gebildet sein, welche Kinder
anspricht, wie etwa einer Figur usw. Der Träger kann zusätzlich auf geeignete Weise
geprägt sein, z. B. zur Dekoration, um ein eingeprägtes Symbol darzubieten, wie ein
Symbol, das mit dem Hersteller oder einer Arzneimittelformulierung, mit der es verwendet
werden soll, in Verbindung gebracht wird, oder mit Blindenschrift, um Sehbehinderte zu
unterstützen.
-
Der Geschmacksstoff kann durch bekannte Techniken getränkt oder auf der Oberfläche
abgeschieden werden. Z. B. kann der Geschmacksstoff mit Fasern oder Partikeln vermenget
werden, bevor diese verdichtet werden, oder der Träger kann alternativ zuerst hergestellt
werden, dann in dem Geschmacksstoff getränkt werden, oder dieser kann darauf
abgeschieden werden, z. B. als Flüssigkeit, welche der reine Geschmacksstoff selbst sein
kann oder eine Lösung oder ein Lösungsmittel davon, z. B. in einem flüchtigen
Lösungsmittel, welches Wasser sein kann. Geeignete Techniken, um dies zu erreichen,
werden dem Fachmann offenbar sein.
-
Die Menge des Geschmacksstoffes, die getränkt oder auf dem Träger abgeschieden ist,
wird von der Natur des Geschmacksstoffes und der Anwendung, mit welcher das
Geschmackssystem verwendet wird, abhängen. Geeignete Mengen von Geschmacksstoff
sollten ausreichend sein, so dass die Zugabe von einem oder mehreren Trägern einem
geeigneten Volumen von zusammengesetzter Flüssigkeit einen annehmbaren Geschmack
verleiht.
-
Zusätzlich oder alternativ kann auf dem Träger ein Symbol gedruckt sein, z. B. ein Symbol,
dass für den Geschmacksstoff steht, wie etwa die Darstellung einer Frucht usw. Ein
solches Symbol kann zusätzlich oder alternativ mit dem Hersteller verbunden sein, z. B.
eine Marke, oder mit einer Arzneimittelformulierung, mit welcher es verwendet werden
soll. Zusätzlich oder alternativ kann auf dem Träger ein Text gedruckt sein, der
Informationen an den Konsumenten weitergibt. Wenn derartiges auf dem Träger gedruckt
ist, sollte die verwendete Tinte ein Tintenstoff sein, welcher verträglich und zur
Verwendung mit Nahrungsmitteln und Arzneimittelformulierungen getestet ist. Die Tinte
selbst kann den gesamten oder mindestens einen Teil des Geschmacksstoffes enthalten, so
dass der Geschmacksstoff und ein derartiges Symbol in einem einzelnen Arbeitsgang auf
dem Träger abgeschieden werden können.
-
Die Erfindung stellt auch die Verwendung eines wie vorstehend beschriebenen
Geschmacksystems bereit, zum Verleihen eines Geschmacks an einen trinkbaren flüssigen
Stoff.
-
Die Erfindung stellt auch ein wie vorstehend beschriebenes Geschmacksystem bereit, mit
dem Ziel, einen Geschmack an einen trinkbaren flüssigen Stoff zu verleihen.
-
Die Erfindung stellt auch eine oder mehrere wie vorstehend beschriebene
Geschmackssysteme bereit, dargeboten in Kombination mit einer oder mehreren
Dosierungseinheiten einer oralen Arzneimittelformulierung oder eines Konzentrats zur
Auflösung in einem wässrigen Medium zu einer anderen oralen Arzneimittelformulierung.
-
Die Erfindung wird nun durch ein Beispiel, jedoch mit Bezug auf die beigefügten
Zeichnungen, beschrieben werden, welche für die Erfindung nur charakteristisch sind und
die Allgemeinheit dieser Offenbarung nicht eingrenzen sollen.
-
Zeichnung 1 zeigt eine perspektivische Ansicht eines Geschmackssystems der Erfindung
in der Form einer runden Oblate.
-
Zeichnung 2 zeigt eine Ansicht eines Geschmackssystems der Erfindung in der Form eines
Bandes von rechteckigen Oblaten.
-
Zeichnung 3 zeigt eine Ansicht eines Geschmackssystems der Erfindung in der Form eines
Blattes von rechteckigen Oblaten.
-
Mit Bezug zu Zeichnung 1 umfasst ein Geschmackssystem eine runde Oblate (11) aus
Reispapier, etwa 1 mm dick und etwa 3 cm im Durchmesser. Die Oblate (ii) ist mit einem
Zitronen-/Limettengeschmacksstoff getränkt, entsprechend etwa 28 mg an
Zitronentrockengeschmack und 1,4 mg an Limettentrockengeschmack. Auf die Oblate (11) sind ein
Symbol einer Zitrone (12) mit gelber Farbe und die Formulierungen (13), (14), (15)
gedruckt, welche jeweils den Geschmack, den Hersteller und die beabsichtigte
Verwendung, z. B. als ein Geschmackssystem für eine 500 mg orale
Amoxycillinsuspension, angeben. Die Oblate (11) ist auch mit Blindenschrift (16) geprägt,
welche die Natur der Oblate anzeigt. Obwohl alle Drucke (12-15) und die Einprägung (16)
in Zeichnung 1 als auf einer Seite der Oblate (11) gelegen gezeigt werden, könnte ein Teil
davon auf der gegenüber liegenden Seite gelegen sein und ein Teil von den gezeigten
Drucken und/oder der Einprägung könnte natürlich weggelassen werden.
-
Mit Bezug zu Zeichnung 2 umfasst ein Geschmackssystem ein Band (21) aus Reispapier,
etwa 1 mm dick, durch unterbrochene Linien (22) über das Band (21) in einzelne
rechteckige Oblaten (23) unterteilt, welche jeweils etwa 2,5 cm im Quadrat bemessen. Das
gesamte Band wird mit Zitronen-/Limettengeschmacksstoff getränkt, so dass jede Oblate
aus Zeichnung 2 genügend Geschmacksstoff enthält, um eine gewünschte
Geschmacksintensität an eine orale Dosierungseinheit einer Arzneimittelformulierung zu
verleihen, wenn sie zum Trinken in ein geeignetes Volumen von Wasser gegeben wird.
Jede Oblate (23) trägt auch ein Symbol, eine Formulierung und eine Prägung (nicht
gezeigt), wie auf der Oblate aus Zeichnung 1 ersichtlich. Oblaten (23A) können leicht aus
dem Band (21) an den unterbrochenen Linien (22) herausgebrochen werden.
-
Mit Bezug zu Zeichnung 3 umfasst ein Geschmackssystem ein Blatt (31) aus einem durch
ein Gitterraster aus unterbrochenen Linien (32), welche einzelne rechteckige Oblaten (33)
markieren, unterteiltem Reispapier. Das Blatt (31) ist etwa 1 mm dick, und einzelne
Oblaten (33) bemessen jeweils etwa 2,5 cm im Quadrat.
-
Jede Oblate (33) hat darauf mit einer farbigen Tinte, welche auch einen Geschmacksstoff
enthält, ein Symbol (34A, 34B) abgedruckt. Verschiedene Reihen der Oblaten (33) sind
mit Symbolen (34A, 34B) bedruckt, welche einen unterschiedlichen Geschmacksstoff
enthalten, und das Symbol (34A, 34B) ist passend zu dem Geschmacksstoff ausgewählt,
z. B. zeigt das Symbol einer Orange einen orangen Geschmacksstoff an. Jede Oblate (33)
kann auch einen Wortlaut und eine Prägung (nicht gezeigt) tragen, wie in Zeichnung 1
gezeigt. Die Oblaten (33A) können an den unterbrochenen Linien (32) leicht aus dem Blatt
herausgebrochen werden.
-
Bei der Verwendung mit einer Arzneimittelformulierung in flüssiger Form, z. B. hergestellt
durch Auflösung einer trockenen Tablette oder körnigen Formulierung aus einem
Duftbeutel in ca. 100 ml Wasser zur oralen Verabreichung, werden eine oder mehrere
einzelne Oblaten (11, 23A, 33A) zugegeben, entweder alle vom gleichen Geschmack oder
von unterschiedlichem Geschmack, um einzelne Geschmacksvorlieben zu erfüllen. Die
Oblate (11, 23A, 33A) zersetzt sich in der flüssigen Formulierung, und ihre Auflösung
und/oder Dispergierung kann durch Bewegen oder Rühren der Flüssigkeit gefördert
werden. Bei der Zersetzung der Oblate (11, 23A, 33A) wird der Geschmacksstoff in der
Formulierung dispergiert oder gelöst, um der Formulierung dabei seinen Geschmack zu
verleihen.
Beispiel 1
-
Eine wiedereinsetzbare Formulierung, die 250 mg des Antibiotikums Amoxycillin enthält,
kann unter Verwendung von 28 mg Zitronentrockengeschmack und 1,4 mg
Limettentrockengeschrnack und 2,5 mg Natriumsaccharin genießbar gemacht werden.
Diese Mengen an Geschmacksstoff können leicht in einer Oblate getränkt oder auf der
Oberfläche abgeschieden werden, wie hierin beschrieben.