DE69624285T2

DE69624285T2 - Verfahren zur Herstellung von Ultraviolettstrahlung absorbierender Kontaktlinse

Info

Publication number: DE69624285T2
Application number: DE69624285T
Authority: DE
Inventors: James D. Ford; Frank M. Molock; Ivan M. Nunez
Original assignee: Johnson and Johnson Vision Products Inc
Current assignee: Johnson and Johnson Vision Care Inc
Priority date: 1995-05-24
Filing date: 1996-05-23
Publication date: 2003-07-03
Anticipated expiration: 2016-05-24
Also published as: SG81895A1; EP0744632B1; KR960040331A; NO962104L; ZA964143B; ATE226324T1; BR9602405A; AU693676B2; CN1078130C; HU9601413D0; JP3894984B2; JPH09120042A; CN1144738A; AU5243096A; HUP9601413A3; NZ286575A; CA2177225C; US5681871A; CA2177225A1; TW326499B

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Ultraviolettstrahlung absorbierenden Kontaktlinsen. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von hydrophilen Kontaktlinsen mit einem UV-Strahlung absorbierenden Agens, das kovalent an das polymere Material angebunden ist.
Es ist bekannt, daß ein Aussetzen ultravioletter Strahlung, 200-400 nm, die Hornhaut schädigt und der Grund von ernsten Augenerkrankungen sein kann. Aus diesem Grunde ist es wichtig, einen ausreichenden Augenschutz gegen Ultraviolettstrahlung bereitzustellen. Ein solcher Schutz wird insbesondere Menschen empfohlen, die zu einer UV-Exposition neigen, Patienten, die eine Operation eines grauen Stars gehabt haben und Patienten, die mit lichtsensibilisierenden Medikamenten behandelt werden.
Kürzlich sind Kontaktlinsen entwickelt worden, welche dazu dienen, UV-Strahlung zu absorbieren. Beispielsweise offenbart die US 4,390,676 eine UV-absorbierende Kontaktlinse, die durch Copolymerisation eines Monomers, das zur Herstellung von Linsen geeignet ist, und eines ultravioletten Absorptionsmittels gebildet wird. Die Copolymerisationseffizienz der Verbindungen hat sich als unzureichend erwiesen, da die Extraktion der UV-absorbierenden Verbindung vor einer Verwendung der Linse erforderlich ist. Das Extraktionsverfahren kann 3 bis 20 Tage dauern.
Die US 5,098,445 offenbart eine UV-absorbierende Kontaktlinse, welche ein reaktives UV- absorbierendes Agens aufweist, das kovalent an das polymere Material angebunden ist. Das UV-absorbierende Agens wird auf die Linse aufgetragen durch Eintauchen der Linse in ein wäßriges Medium, welches darin gelöst ein Halotriazin aufweist, welches mit einer UV- absorbierenden Einheit substituiert ist. Jedoch kann von dem Triazinylmolekül, das dadurch in das Linsenpolymer eingebaut wird, erwartet werden, daß es die gewünschten physikalischen und/oder lichtbrechenden Eigenschaften der Linse nachteilig beeinflußt. Ein Verlassen auf das mit dem Linsenpolymer umzusetzende Halotriazin führt ebenfalls eine Unsicherheit in Bezug auf den Reaktionsgrad, welcher auftritt, ein und begrenzt den Umfang der Linsenmaterialien, in welche UV-Absorptionsmittel durch die offenbarten Verfahren eingebaut werden können. Tatsächlich lehrt dieses Patent, daß ein Vernetzen eines Linsenpolymers im allgemeinen dieses Verfahren unwirksam macht, obschon gut bekannt ist, daß viele Kontaktlinsen, insbesondere hydrophile Linsen, aus vernetztem polymerem Material hergestellt werden müssen.
Es besteht daher eine Notwendigkeit für ein verbessertes Verfahren zum Herstellen einer UV- absorbierenden Kontaktlinse.
Es besteht ebenfalls eine Notwendigkeit für ein Verfahren zum Herstellen einer UV- absorbierenden Kontaktlinse, welche in einer verhältnismäßig kurzen Zeitdauer hergestellt werden kann.
Ferner besteht eine Notwendigkeit für ein Verfahren zum Herstellen einer Kontaktlinse, von welcher das absorbierende Agens eine verminderte Tendenz aufweist, nach Herstellung auszulaugen.
Es besteht eine besondere Notwendigkeit für ein Verfahren zum Herstellen einer Linse über eine in situ-Polymerisation, bei der das absorbierende Agens nicht bei der Polymerisationsreaktion stört.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen einer Ultraviolettstrahlung absorbierenden Kontaktlinse, welche ein UV-absorbierendes Agens aufweist, das kovalent mit dem Polymer verbunden ist. Bei der vorliegenden Erfindung wird ein linsenförmiges Polymer mit daran angeknüpften Hydroxylgruppen und mit einem darin dispergierten UV- absorbierenden Agens, das mit wenigstens einer Anhydridgruppe substituiert ist, basischen Bedingungen ausgesetzt, so daß die Hydroxylgruppen mit den Anhydridgruppen auf dem UV- absorbierenden Agens reagieren. Als ein Ergebnis wird das UV-absorbierende Agens in dem Polymer durch die Bildung einer kovalenten Esterbindung fixiert. Aufgrund der kovalenten Bindung laugt das absorbierende Agens nach Herstellung der Linse nicht aus. Es ist entscheidend bei der vorliegenden Erfindung, daß das UV-absorbierende Agens bei dem Einschlußgehalt nicht bei der UV-initiierten Polymerisation der Monomere, die bei der Herstellung der Linse verwendet wird, stört.

Kurze Beschreibung der Zeichnung

Fig. 1 ist eine Auftragung von Extinktion gegen Wellenlänge für eine Kontaktlinse, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt worden ist, verglichen mit einer herkömmlichen Kontaktlinse.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Während die vorliegende Erfindung anwendbar ist für Kontaktlinsen und Linsen, die in Brillen verwendet werden, wird sie beschrieben werden in Verbindung mit Kontaktlinsen, sowohl korrigierenden als auch nicht korrigierenden. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Ultraviolettstrahlung absorbierenden Linsen, welche ein UV- absorbierendes Agens umfassen, das kovalent mit dem polymeren Linsenmaterial verbunden ist.
Das UV-absorbierende Agens ist eine UV-absorbierende Verbindung, die mit wenigstens einer Anhydridgruppe substituiert ist. Es beruht auf der Anhydridgruppe, daß das UV- absorbierende Agens in der Lage ist, sich kovalent mit den angeknüpften Hydroxylgruppen des Polymers zu verbinden. Die UV-absorbierende Verbindung wird ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen, die Strahlung mit Wellenlängen innerhalb des gesamten oder eines Teilbereichs von 200-450 nm absorbieren, und die eine Funktionalität aufweisen, die eine Bindung an eine Anhydridgruppe ermöglicht.
Mögliche UV-absorbierende Verbindungen schließen Oxalsäurediamide, Hydroxyphenyltriazine, Benzotriazole, Benzophenone, Benzoesäureester und Cyano- und Carbomethoxyacrylate ein.
Beispiele von Oxalsäurediamiden schließen ein 4,4'-Dioctyloxyoxanilid, 2,2'-Dioctyloxy- 5,5'-di-tert-butyloxanilid, 2,2'-Didodecyloxy-5,5'-di-tert-butyloxanilid, 2-Ethoxy-2'- ethyloxanilid, N,N' -Bis(3-dimethylaminopropyl)oxalamid, 2-Ethoxy-5-tert-butyl-2'- ethyloxanilid und dessen Mischung mit 2-Ethoxy-2'-ethyl-5,4'-di-tert-butyloxanilid und Mischungen von ortho- und para-Methoxy-disubstituierten Oxaniliden und Mischungen von o- und p-Ethoxy-disubstituierten Oxaniliden.
Beispiele von Hydroxyphenyltriazinen schließen ein die 2-(2-Hydroxyphenyl)-1,3,5-triazine, wie 2,4,6-Tris(2-hydroxy-4-octyloxyphenyl)-1,3,5-triazin, 2-(2-Hydroxy-4-octyloxyphenyl)- 4,6-bis(2,4-dimethylphenyl)-1,3,5-triazin, 2-(2,4-Dihydroxyphenyl)-4,6-bis(2,4- dimethylphenyl-1,3,5-triazin, 2,4-Bis(2-hydroxy-4-propyloxyphenyl)-6-(2,4-dimethylphenyl)- 1,3,5-triazin, 2-(2-Hydroxy-4-octyloxyphenyl)-4,6-bis(4-methylphenyl-1,3,5-triazin, 2-(2- Hydroxy-4-Dodecyloxyphenyl)-4,6-bis(2,4-dimethylphenyl-1,3,5-triazin.
Beispiele von Benzotriazolen schließen die 5'-Methyl-, 3',5'-Di-tert-Butyl-, 5'-tert-Butyl-, 5'- (1,1,3,3-Tetramethylbutyl), 5-Chlor-3', 5'-Di-tert-Butyl-, 5-Chlor-3'-tert-butyl-5'-methyl-, 3'-sec-Butyl-5'-tert-butyl-, 4'-Octoxy-, 3',5'-Di-tert-Amyl- und 3',5'-Bis(α,α- dimethylbenzyl)-Derivate von 2-(2'-Hydroxyphenyl)-benzotriazol ein.
Beispiele von Benzophenonen schließen ein die 4-Hydroxy-, 4-Methoxy-, 4-Octoxy-, 4- Decyloxy-, 4-Dodecyloxy-, 4-Benzyloxy-, 4,2',4'-Trihydroxy- und 2'-Hydroxy-4,4'- dimethoxy-Derivate von 2-Hydroxybenzophenon.
Beispiele von Estern von substituierten und unsubstituierten Benzoesäuren schließen ein 4- tert-Butylphenylsalicylat, Phenylsalicylat, Octylphenylsalicylat, Dibenzoylrescorinol, Bis(4- tert-butylbenzoyl)-resorcinol, Benzoykescorinol, 2,4-Di-tert-butylphenyl- 3,5-Di-tert-Butyl- 4-Hydroxybenzoat und Hexadecyl-3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoat.
Beispiele von Acrylaten schließen ein Ethyl-α-cyano-β-β-diphenylacrylat, Isooctyl-α-cyano- β-β-diphenylacrylat, Methyl-α-carbomethoxycinnamat, Methyl-α-cyano-β-methyl-p-methoxy- cinnamat, Butyl-α-cyano-β-methyl-p-methoxy-cinnamat, Methyl-α-carbomethoxy-p- methoxy-cinnamat und N-(β-Carbomethoxy-β-Cyanovinyl)-2-methylindolin.
Diese UV-absorbierenden Verbindungen sind kommerziell erhältlich oder können durch herkömmliche Verfahren synthetisiert werden, die einem Fachmann auf diesem Gebiet vertraut sind.
Das UV-absorbierende Agens, das in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist eine UV-absorbierende Verbindung, die mit wenigstens einer Anhydridgruppe substituiert ist. Das bevorzugte UV-absorbierende Agens ist Benzophenontetracarbonsäuredianhydrid.
Das UV-absorbierende Agens wird hergestellt durch Derivatisierung der UV-absorbierenden Verbindungen, die oben beschrieben worden sind, um die Anhydridgruppe(n) zuzufügen. Diese Synthese kann durchgeführt werden unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren. Häufige Syntheseverfahren schließen die Verwendung von Thionylchlorid ein, um eine Carbonsäure durch Bildung des entsprechenden Acryloylchlorids zu aktivieren, welches weiter mit freier Carbonsäure reagiert; Aktivierung der Carbonsäure mit Phosphorsäurehalogeniden, z. B. (PhO)&sub2;POCI; Verwendung von Carbodiimiden, um eine Dehydratisierung von Carbonsäure zu Anhydriden zu bewirken; und die Verwendung von Dehydratisierungsagentien, wie Trimethylsilylethoxyacetylen (Me&sub3;Si-C C-OEt). Ein gut bekanntes Verfahren, um unsymmetrische Anhydride bereitzustellen, schließt eine Reaktion von Metallsalzen von Carbonsäuren mit Säurehalogeniden ein.
Die Menge an UV-absorbierendem Agens, welche zugefügt wird, wird empirisch bestimmt, da jedes Agens unterschiedlich absorbiert und da jedes einen unterschiedlichen Gehalt aufweisen würde, bei dem es in die Linse eingebaut werden könnte, bevor es die Polymerisation stören würde. Wo das UV-absorbierende Agens in die Mischung der Monomere eingebaut wird, welche anschließend polymerisiert werden, um die Linse zu bilden, ist es entscheidend, daß das UV-absorbierende Agens die UV-initiierte Polymerisation der Monomere, die zur Herstellung der Kontaktlinse verwendet werden, bei dem Einschlußgehalt nicht stört; in solchen Ausführungsformen der Erfindung wird eine Menge gewählt, die ausreichend ist, um die UV-Absorptionsfähigkeit zu steigern, ohne die Polymerisation zu stören.
Im allgemeinen liegen befriedigende Mengen des UV-absorbierenden Agens- Anhydridderivats, die zu verwenden sind, wenn es zu der Mischung der Monomere zugefügt wird, in der Größenordnung von 0,5 bis 4,0% und befriedigende Mengen, wenn es nach der Polymerisation in die Linse eingezogen wird, liegen in der Größenordnung von 0,5 bis 5,0%. Diese Bereiche variieren abhängig von solchen Dingen wie der Reaktionseffizienz des UV- absorbierenden Agens-Anhydridderivats, der Dicke der fertig hydratisierten Linse und der Dispersion des UV-absorbierenden Agens in die Linse.
Die Verbindungen, welche das polymere Linsenmaterial bilden, können so lange variieren als in der Monomermischung eine Komponente vorhanden ist, welche bei Polymerisation dem Polymer die erforderlichen angeknüpften Hydroxylgruppen bereitstellt. Beispiele solcher Monomere schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Hydroxyalkylester, Hydroxyalkoxyalkyl-, Hydroxy(polyalkoxy)- und Poly(alkoxy)-Ester von polymerisierbaren ungesättigten Säuren, wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, etc. Andere geeignete Monomere schließen ungesättigte Säuren per se ein, wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, etc.; heterocyclische N-Vinyllactame, wie N-Vinylpyrrolidon, etc.; nicht cyclische Amide, wie N-(1,1-Dimethyl-3-oxobutyl)-acrylamid; Aminoalkylester von ungesättigten Säuren, wie 2-Aminoethylacrylat, Methacrylat, Fumarat oder Maleat; Mercaptoalkylester von ungesättigten Säuren, wie 2-Mercapto-ethylacrylat, Methacrylat, Fumarat oder Maleat. Andere geeignete Monomere, insbesondere wo jede Alkylgruppe 1-3 Kohlenstoffatome enthält, werden für einen Fachmann auf diesem Gebiet offensichtlich sein.
Es ist bevorzugt, hydrophile Monomere zu verwenden, d. h. Monomere in geeigneten Mengen, so daß das polymerisierte Produkt hydrophil ist. Ein hydrophiles Polymer ist ein Polymer, das in der Lage ist, ein Hydrogel auszubilden, wenn es in Kontakt mit Wasser ist. Es ist besonders bevorzugt aus diesen Gründen, hydroxy-substituierte hydrophile Monomere zu verwenden.
Die bevorzugtesten hydrophilen Monomere sind Ester von Acryl- oder Methacrylsäure mit Alkylgruppen (insbesondere enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome), die mit 1, 2 oder mehr Hydroxylgruppen substituiert sind. Beispiele solcher Hydroxyester schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Hydroxyethylmethacrylat (HEMA), Hydroxyethylacrylat (HEA), 2,3- Dihydroxypropylmethacrylat (Glycerylmethacrylat), Hydroxypropylmethacrylat und Hydroxypropylacrylat. Der bevorzugteste Hydroxyester ist HEMA, welches das Monomer ist, das am häufigsten bei der Herstellung von "weichen" Hydrogelkontaktlinsen verwendet wird. HEMA ist offenbart in der US 2,976,576 und der US Re. 27,401. Ein annehmbares "hartes" Linsenmaterial ist Celluloseacetatbutyrat. Andere geeignete Monomere, die reaktiven Wasserstoff, wie OH- oder NH-Gruppen, enthalten, werden Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sein.
Das hydrophile Monomer wird bevorzugt copolymerisiert in einer Reaktionsmischung mit hydrophilen oder hydrophoben Comonomeren, wie Methacrylsäure (MAA). Zusätzlich können polyfunktionelle Polymere, die als Vernetzungsagentien verwendet werden, wie Ethylenglykoldimethacrylat (EGDMA) und Trimethylolpropantrimethacrylat (TMPTMA) verwendet werden, um die Dimensionsstabilität und andere physikalische Eigenschaften der Linse zu verbessern. Zusätzliche Comonomere und vernetzende Comonomere schließen Acrylat- und Methacrylatdiester von Polyethylenglykol (PEG) ein, wobei das Molekulargewicht des PEG-Segments 100 bis 8000 ist, Acrylat- und Methacrylatdiester von Bisphenol A (BPA), Diole, ethoxyliert an einem oder beiden der Diolenden mit 1-20 Ethoxyeinheiten, C&sub1;-C&sub6;- aliphathische Alkoholacrylate und -methacrylate, Perfluoralkohol-C&sub1;-C&sub6;-Methacrylate und Perfluor-C&sub1;-C&sub6;-Alkoholacrylate. Mit "Acrylat- und Methacrylatdiestern" sind Diacrylate, Di- methacrylate und Diester gemeint, die eine Acrylateinheit und eine Methacrylateinheit tragen. Beispiele schließen ein PEG 4500, BPA (ethoxyliert mit insgesamt 10 Mol Ethylenoxid (EO)), PEG 350-Monomethylether oder Dodecanol, was mit einem oder mehreren molaren Äquivalenten einer endständig abdeckenden Gruppe, wie Isocyanatoethylmethacrylat (IEM), Methacrylanhydrid oder Methacrylylchlorid umgesetzt worden ist, um Verbindungen herzustellen mit einer oder mehreren endständigen Methacrylatgruppen, gebunden über Verknüpfungseinheiten, wie Carbamat- oder Estergruppen. Andere Comonomere und vernetzende Comonomere sind einem Fachmann gut bekannt.
Die monomere Reaktionsmischung schließt ebenfalls einen Initiator ein, gewöhnlich von etwa 0,05 bis 5,0% eines freien Radikalinitiators, der thermisch aktiviert wird. Typische Beispiele schließen ein Lauroylperoxid, Benzoylperoxid, Isopropylpercarbonat, Azobisisobutyronitril und bekannte Redoxsysteme, wie die Ammoniumpersulfat-Natriummetabisulfit-Kombination und dergleichen. Bestrahlung durch ultraviolettes Licht, Elektronenstrahl oder eine radiaktive Quelle kann ebenfalls eingesetzt werden, um die Polymerisationsreaktion zu initiieren, wahlweise mit dem Zusatz eines Polymerisationsinitiators, z. B. Benzoin und dessen Ether. Es ist bevorzugt ein α-Hydroxy-α,α-dimethylacetophenon (Darocur 1173) zu verwenden, welches ein UV-reaktiver Initiator ist. Andere Initiator-Verbindungen wären einem Fachmann auf diesem Gebiet vertraut.
Die Polymerisationsreaktion ist Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt und wird durchgeführt unter Bedingungen, die leicht für jeden Satz an Reaktanten eingerichtet werden können. Die Polymerisation kann durchgeführt werden in der Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Verdünnungsmittels. Wenn die Polymerisation durchgeführt wird in der Abwesenheit eines Verdünnungsmittels, kann die resultierende polymere Zusammensetzung in die gewünschte Linsenform gebildet werden, beispielsweise durch Drehschneiden. Alternativerweise und bevorzugter wird die Polymerisation durchgeführt in der Gegenwart eines geeigneten inerten Verdünnungsmittels, z. B. den Verdünnungsmitteln, die in der US 4,680,336 beschrieben werden. Die Polymerisation kann ebenfalls durchgeführt werden in der Gegenwart eines geeigneten, wasserersetzbaren, inerten Verdünnungsmittels, z. B. den Verdünnungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Aceton und Glykol, die in der EP-Anmeldung EP-A-642 039 beschrieben sind. Das bevorzugte inerte Verdünnungsmittel ist ein wasserersetzbarer Borsäureester. Die Eigenschaften des gewünschten Borsäureesters ebenso wie die bevorzugte Konzentration des Esters in der Polymerisationsreaktionsmischung ist im Detail in der US 4,495,313 beschrieben. Beispielsweise schließen geeignete Borsäureester solche ein, die hergestellt werden durch Erwärmen von Borsäure und einer oder mehreren Polyhydroxylverbindungen mit drei oder mehr Hydroxylgruppen. Geeignete Polyhydroxylgruppen schließen Glycerol, Trimethylolpropan, Glucose und Mischungen von jeder dieser Verbindungen mit Verbindungen mit zwei Hydroxylgruppen, wie Propylenglykol, Diethylenglykol, Butandiol und/oder Sorbitol, ein.
Die bevorzugten Verfahren zum Bilden der gewünschten Linse, wenn ein Verdünnungsmittel verwendet wird, schließen ein Zentrifugalgießen und ein Gießformen, beispielsweise unter Verwendung von Gießformen, die in der US 4,565,348 beschrieben sind, ein, ebenso Kombinationen dieser Verfahren mit den anderen, im allgemeinen oben beschriebenen Verfahren.
Das UV-absorbierende Agens (d. h. eine oder mehrere UV-absorbierende Verbindungen, die mit wenigstens einer Anhydridgruppe substituiert sind) muß durch das gesamte Polymer vor dem kovalenten Binden des Agens an die Polymerhauptkette dispergiert werden. Dies kann auf einem von zwei Wegen geschehen. Ein Weg besteht darin, das UV-absorbierende Agens zu der Monomermischung und anderen Materialien, die verwendet werden, um die Linse zu bilden, zuzufügen. Die Reaktionsmischung unterliegt einer Polymerisation unter Bedingungen, so daß das UV-absorbierende Agens nicht reagiert. Das ganze resultierende Polymer enthält das UV-absorbierende Agens.
Der zweite Weg, um das Agens in dem ganzen Polymer zu dispergieren, besteht darin, das bereits gebildete Polymer in einer Lösung, bevorzugt einer wässrigen Lösung, einzuweichen, welche das UV-absorbierende Agens enthält. Das Lösungsmittel, falls es kein Wasser ist, sollte in der Lage sein, das UV-Absorptionsmittelanhydrid in und durch das gesamte Linsenpolymer zu bringen, ohne eine Reaktion weder mit der Anhydridgruppe oder -gruppen, noch der UV-absorbierenden Verbindung noch mit dem Polymer. Andere Lösungsmittel schließen Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol ein. Bei diesem Verfahren wird eine vorgebildete Kontaktlinse in eine Lösung gesetzt, welche ein UV-absorbierendes Agens enthält.
Das Polymer, in dem das UV-absorbierende Agens insgesamt dispergiert ist, wird dann behandelt, um zu bewirken, daß es einer basischen Hydratisierung unterzogen wird, um das Agens an das Polymer durch die Hydroxylgruppen, die an dem Polymer angeknüpft sind, kovalent zu binden. Dies kann durchgeführt werden unter Verwendung der herkömmlichen Methode eines Kontaktierens der Linse mit einer wässrigen Lösung einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, vor der Hydratisierung, wie es beispielsweise in der US 4,891,046 offenbart ist. Die bevorzugte Base ist ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -phosphat, und die erforderliche Kontaktzeit hängt ab von der Kontakttemperatur und den Komponenten der hydrophilen Polymerzusammensetzung.
Wenn die Bindung des UV-absorbierenden Agens an das Polymer vollständig ist, kann die Linse hydratisiert werden zu ihrem Gleichgewichtswassergehalt. Im allgemeinen wird der Wassergehalt der Linse variieren von etwa 0 bis etwa 85 Gew.-%, bevorzugt 30 bis 60 Gew.-%.
Die folgenden Beispiele sind beabsichtigt, um die beanspruchte Erfindung zu veranschaulichen.
Die Komponenten, die bei der Herstellung der Kontaktlinsen der Beispiele verwendet werden, sind wie folgt abgekürzt: 2-Hydroxyethylmethacrylat (HEMA), Methacrylsäure (MAA), Ethylenglykoldimethacrylat (EGDMA), Trimethylolpropantrimethacrylat (TMPTA), Glycerinborsäureester (BAE) und α-Hydroxy-α,α-dimethylacetophenon (Darocur 1173), welches ein UV-reaktiver Initiator ist. Die Monomere, die in allen Beispielen verwendet werden, sind hochgereinigte Monomere mit weniger als 0,1% Verunreinigungen. Photonol 7025 ist ein Polyetherdiol, welches als ein inertes, wasserersetzbares Verdünnungsmittel verwendet wird und verfügbar ist von der Henkel Corporation in Ambler, Pennsylvania.

Beispiel 1

Synthese von Glycerinborsäureester (BAE)

Insgesamt 61,83 g (1,0 mol) Borsäure wurden in einem 3L-Rotationsverdampferkolben eingefüllt. Zu diesem Kolben wurden 322.32 g Glycerin (3,5 mol) zugefügt. Der Kolben wurde dann an einen Rotationsverdampfer angesetzt und der Druck wurde langsam reduziert auf 0,5- 1,0 mm Hg. Nachdem voll Vakuum gezogen worden war, wurde die Temperatur des Bades langsam auf 85ºC bei etwa 5ºC pro 20 Minuten erhöht. Wasser wurde aus der Reaktion gewonnen, als der Borsäureester gebildet wurde. Die klare, viskose Flüssigkeit BAE wurde so wie sie ist verwendet.

Beispiel 2

Herstellung der Monomerreaktionsmischung mit BAE

Eine Mischung wurde hergestellt unter Verwendung von 96,81 Gew.-% HEMA, 1,97% MAA, 0,78% EGDMA, 0,1% TMPTMA und 0,34% DAROCUR 1173. Zu 48 Gew.-% dieser Monomermischung wurden 52% BAE als ein inertes, wasserersetzbares Verdünnungsmittel zugefügt. Nach gründlichem Mischen der resultierenden Formulierung (im folgenden die "reaktive Monomermischung" oder die "RMM") bei Umgebungsbedingungen, wurde die Mischung unter reduziertem Druck (40 mm Hg) für 30 Minuten (bei 25ºC) gerührt und anschließend zu Kontaktlinsengießformen überführt. Die gefüllten Gießformen wurden ultraviolettem Licht ausgesetzt (Wellenlänge = 300-380 nm, Dosis = 1,2-1,6 Joule/cm²) für 20 Minuten bei etwa 50ºC. Die Gießformen wurden dann getrennt und in physiologischer Salzlösung eingesetzt für 3,0 Stunden bei 70ºC, um das inerte Verdünnungsmittel und jegliche Rückstände, unreagierte Monomere, zu entfernen. Die Linsen wurden dann in frischer physiologischer Salzlösung bei 40ºC gespült. Nach dieser anfänglichen Hydratisierungsperiode konnten die Linsen in einem frischen Bad aus physiologischer Salzlösung bei 35ºC für drei Stunden equilibrieren.

Beispiele 3 bis 8

Löslichkeit des UV-absorbierenden Agens

Zu besonderen Proben der reaktiven Monomermischung (RMM), hergestellt gemäß Beispiel 2, wurden 0,05, 0,10, 0,25, 0,60, 0,80 und 1,0% 3,3',4,4'- Benzophenontetracarbonsäuredianhydrid zugefügt. Nach gründlichem Mischen jeder Probe bei Umgebungsbedingungen wurden die Mischungen unter reduziertem Druck (40 mm Hg) für 30 Minuten bei 25ºC gerührt.
Die Proben wurden dann verwendet, um die Löslichkeit des UV-absorbierenden Anhydridagens in dem Polymer und die Wirkung des UV-absorbierenden Anhydridagens auf die Polymerisationsreaktion zu ermitteln, wie beobachtet durch DSC, d. h. TTP und Enthaplie.

Beispiel 9

Herstellung der Monomerreaktionsmischung mit Photonol 7025 als ein inertes, wasserersetzbares Verdünnungsmittel

Eine Mischung wurde hergestellt unter Verwendung von 96,81 Gew.-% HEMA, 1,97% MAA, 0,78% EGDMA, 0,1% TMPTMA und 0,34% DAROCUR 1173. Zu 48 Gew.-% dieser Monomermischung wurden 52% Photonol 7025 zugefügt. Nach gründlichem Mischen der resultierenden Formulierung (im folgenden die "reaktive Monomermischung" oder die "RMM") bei Umgebungsbedingungen wurde die Mischung unter reduziertem Druck (40 mm Hg) für 30 Minuten bei 25ºC gerührt.

Beispiel 10

Zu einer Probe, 99% der reaktiven Monomermischung (RMM) aus Beispiel 9, wurde 1,0% 3,3',4,4'-Benzophenontetracarbonsäuredianhydrid zugefügt. Nach gründlichem Mischen der obigen Probe bei Umgebungsbedingungen wurde die Mischung bei reduziertem Druck (40 mm Hg) für 30 Min. bei 25ºC gerührt.
Diese Probe wurde dann verwendet, um die Löslichkeit des UV-absorbierenden Anhydridagens in dem Polymer und die Wirkung des UV-absorbierenden Anhydridagens auf die Polymerisationsreaktion zu ermitteln, wie überwacht durch DSC, d. h. TTP und Enthaplie.

Beispiel 11

Herstellung von Kontaktlinsen mit UV-absorbierenden Agens

Zu einer Probe, 99,2% der reaktiven Monomermischung (RMM) aus Beispiel 9, wurde 0,8% 3,3',4,4'-Benzophenontetracarbonsäuredianhydrid zugefügt. Nach gründlichem Mischen der obigen Probe bei Umgebungsbedingungen wurde die Mischung bei reduziertem Druck (40 mm Hg) für 30 Minuten (bei 25ºC) gerührt und anschließend zu Kontaktlinsengießformen überführt. Die gefüllten Gießformen wurden ultraviolettem Licht (Wellenlänge = 300-380 nm, Dosis = 1,2-1,6 Joule/cm²) für 20 Minuten bei etwa 50ºC ausgesetzt. Die Gießformen wurden dann getrennt und in physiologischer Salzlösung für 3,0 Stunden bei 70ºC eingesetzt, um das inerte Lösungsmittel und jegliche Rückstände, unreagierte Monomere, zu entfernen.
Dann wurden die Linsen in einer 2 Gew.-%igen wäßrigen Lösung aus Kaliumcarbonat bei 50ºC für 60 Minuten hydratisiert. Nach dieser anfänglichen Hydratisierungsperiode wurden die Linsen in frischer physiologischer Salzlösung bei 50ºC für 15 Minuten gespült. Die Linsen konnten dann in frischer physiologischer Salzlösung bei 35ºC für drei Stunden equilibrieren, woraufhin sie fertig zum Verpacken waren.
Die Testverfahren zum Ermitteln der physikalischen Eigenschaften sind in Tabellen I, II und III wie folgt dargelegt:

DIFERENTIAL SCANNING PHOTOCALORIMETER

Eine Probengröße von 5,0 mg wurde verwendet. Stickstoff wurde gespült mit 40 mL/Min. und einer Temperatur von isothermischen 45ºC. Der Härtungszyklus begann bei 10 Minuten bei einer Intensität von 2,5 mW/cm² und wurde für 10 Minuten fortgeführt. "Acuvue 14,0"- Polymergehärtet unter den gleichen Bedingungen, wurde als das Bezugsmaterial verwendet. Tabelle I Tabelle II Tabelle III
Die Ergebnisse, die in Tabelle I (BAE als Verdünnungsmittel) und Tabellen II und III (Photonol 7025 als Verdünnungsmittel) gezeigt sind, zeigen an, daß die Polymerisation durch die Aufnahme der UV-absorbierenden Spezies nicht nachteilig gestört wird. Es ist entscheidend, daß das UV-absorbierende Material bei dem Einschlußgehalt nicht die UV-initiierte Polymerisation der Monomere, die zur Herstellung des Hydrogels verwendet werden, stört. Die Zeit bis zum Peak (TTP)- und Enthalpie (E) -Ergebnisse wurden erhalten unter Verwendung eines Differential Scanning Photocalorimeters. Die TTP ist der Punkt, bei dem die maximale Wärme der Reaktion auftritt und ist der Punkt, nach welchem sich die Reaktionsgeschwindigkeit verlangsamt.

UV-VIS SPEKTROSKOPIE

Drei gesonderte Proben, hergestellt gemäß Beispiel 11, wurden analysiert unter Verwendung eines Cary Model 2300 UV-Vis-Spektrometers mit einer 1 nm/sec Scan-Geschwindigkeit, 1 nm-Auflösung und einem Scan-Bereich von 800-200 nm. Eine Linse, eingeklemmt in einen Linsenhalter mit 6 mm Öffnung, wurde in eine 10 mm Quarzküvette, gefüllt mit physiologischer Salzlösung, eingesetzt. Eine Hintergrundkorrektur wurde durchgeführt mit einer Quarzküvette, Linsenhalter und physiologischer Salzlösung mit keiner Linse. Die Kontrolle war "Acuvue", hergestellt gemäß Beispiel 2.
Die Ergebnisse in Fig. 1 zeigen die zunehmende UV-Absorptionsfähigkeit der Proben, welche das UV-absorbierende Agens enthalten, verglichen mit einer Linse ohne.
Die Testverfahren zum Ermitteln der physikalischen Eigenschaften sind in Tabelle IV wie folgt dargelegt:

FESTIGKEITSEIGENSCHAFTEN (MODUL, DEHNUNG UND FESTIGKEIT)

Eine Probe, hergestellt gemäß Beispiel 11, wurde in die gewünschte Mustergröße und Form geschnitten, und der Querschnittsbereich wurde bestimmt. Die Probe wurde dann angefügt an den oberen Griff eines Testinstruments mit Querkopfbewegung mit konstanter Geschwindigkeit, das mit einer Belastungszelle ausgerüstet ist. Die Probe wurde gedehnt mit einer konstanten Streckgeschwindigkeit, und das resultierende Spannungs-Dehnungsdiagramm wurde aufgezeichnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV gezeigt; Dehnung ist ausgedrückt in Prozent und der Dehnungsmodulus und die Festigkeit in psi (lbs/in²).

GRAVIMETRISCHER WASSERGEHALT

Der Wassergehalt einer gemäß Beispiel 11 hergestellten Linse wurde ermittelt durch ein erstes Wiegen einer Linse, die in Salzlösung equilibriert worden war, und einem anschließenden Trocknen der Linse für zwei Stunden bei 65ºC unter reduziertem Druck (< 5 mm Hg). Die getrocknete Linse wurde gewogen, und der gravimetrische Wassergehalt wurde wie folgt berechnet:
%-Wasser = 100 · (mnaß - mtrocken)/mnaß,
wobei mnaß die nasse Linsenmasse (Masse des Polymer plus der Masse der Salzlösung) darstellt und mtocken die trockene Polymermasse darstellt.

VISKOSITÄT

Die Viskosität wurde bestimmt unter Verwendung eines Brookfield Digital Viskometer Modell DV-II, Brookfield Engineering Laboratories, Inc. Eine nach Beispiel 11 hergestellte Probe wurde auf ±0,5ºC equilibriert in dem Viskometerfluidbehälter unter Verwendung eines Fisher Scientific Kühlzirkulators (Modell 9100-Reihe) und überwacht mit einem Omega Mikroprozessorthermometer (Modell HH23). Die direkte Ablesung, die von dem Viskometer erhalten wurde, wurde mutlipliziert mit dem Faktor, der für die Spindel und die verwendete Geschwindigkeit geeignet ist, und ist ausgedrückt in Centipoise. Mischungen unter Verwendung von mPEG 2000 hatten eine Spindel 18 und eine Geschwindigkeit von 6 rpm; Mischungen unter Verwendung von PEG 4500 hatten eine Spindel 18 und eine Geschwindigkeit von 3rpm.

Wassergehalt

Der Wassergehalt wurde bestimmt unter Verwendung eines Coulomatic K-F Titrimeter Modell 447, Fisher Scientific. Eine nach Beispiel 11 hergestellte Probe wurde in den Reaktionsbehälter unter Verwendung einer 1 cc Spritze injiziert. Das Probengewicht betrug 0,4-0,6 g, mit einer Extraktionszeit von 20 Sekunden. Die direkte Ablesung des Wassergehalts wurde in Gew.-% ausgedrückt. Tabelle IV

Claims

1. Verfahren zum Herstellen einer UV-absorbierenden Kontaktlinse, welches die Schritte umfaßt:

(a) Bereitstellen eines linsenförmigen Polymers mit daran angeknüpften Hydroxylgruppen und mit einem darin dispergierten UV-absorbierenden Agens, das mit wenigstens einer Anhydridgruppe substituiert ist; und

(b) Aussetzen des Polymers basischen Bedingungen, die bewirken, daß die Hydroxylgruppen mit Anhydridgruppen auf dem UV-absorbierenden Agens reagieren, wobei das UV-absorbierende Agens kovalent mit dem -Polymer verbunden wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Schritt (a) ein Bereitstellen einer homogenen Monomerlösung umfaßt, welche darin ein oder mehrere polymerisierbare Monomere umfaßt, einschließend wenigstens ein polymerisierbares, Hydroxylsubstituiertes Monomer, wobei die Lösung das darin dispergierte UV-absorbierende Agens enthält, unter Bedingungen, die wirksam sind, um das eine oder mehrere polymerisierbare Monomere zu polymerisieren, ohne eine Reaktion des UV-absorbierenden Agens zu verursachen.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Schritt (a) ein Bereitstellen eines linsenförmigen Polymers mit daran angeknüpften Hydroxylgruppen umfaßt, und eines Kontaktierens des Polymers mit einer Lösung des UV-absorbierenden Agens unter Bedingungen, die bewirken, daß das UV-absorbierende Agens in das Polymer einzieht.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das UV- absorbierende Agens 3,3',4,4'-Benzophenontetracarbonsäuredianhydrid oder ein Anhydridderivat von 4,4'-Dioctyloxyoxanilid, 2,4,6-Tris(2-hydroxy-4-octyloxyphenyl)-1,3,5- triazin, 4-tert-Butylphenylsalicylat, Dibenzoylresorcinol oder 3'-sec-Butyl-S'-tert-butyl-2- (2'-hydroxyphenyl)benzotriazol ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Monomerlösung ein oder mehrere Hydroxyalkylester von Acryl- oder Methacrylsäure umfaßt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Monomerlösung eines oder mehrere der folgenden umfaßt: Hydroxyethylmethacrylat; Hydroxyethylacrylat, 2,3- Dihydroxypropylmethacrylat, Hydroxypropylmethacrylat und Hydroxypropylacrylat.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Monomerlösung Hydroxyethylmethacrylat und Methacrylsäure umfaßt und wahlweise entweder: Ethylenglykoldimethacrylat; oder Ethylenglykoldimethacrylat und Trimethylolpropantrimethacrylat.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Monomerlösung α-Hydroxy-α,α-dimethylacetophenon umfaßt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Monomerlösung ein wasserersetzendes, inertes Verdünnungsmittel einschließt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Monomerlösung einen Borsäureester einschließt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Monomerlösung eine oder mehrere Verbindungen umfaßt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Acrylat- und Methacrylatdiestern von Polyethylenglykol, wobei das Molekulargewicht des Polyethylenglykols 100 bis 8.000 ist; Acrylat- und Methacrylatdiester von Bisphenol A; Diole, ethoxyliert an einem oder beiden der Diolenden mit 1-20 Ethoxyeinheiten; C&sub1;-C&sub6;-aliphatische Alkoholacrylate und -methacrylate; und Perfluor-C&sub1;-C&sub6;- Alkoholacrylate.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Monomerlösung eine oder mehrere Verbindungen umfaßt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PEG 4.500, Bisphenol-A-Diolen, ethoxyliert mit insgesamt 10 Mol Ethylenoxid, PEG-350-Monomethylether und Dodecanol, welche Verbindungen mit Isocyanatoethylmethacrylat, Methacrylanhydrid oder Methacrylylchlorid endständig abgedeckt worden sind.