DE69622391T2 - Missbrauch sichtbar machende pharmazeutische dosisform - Google Patents

Description

• Die gegenwärtige Erfindung betrifft Dosierungsformen, enthaltend einen aktiven Bestandteil für Humaningestion. Genauer, sie bezieht sich auf eßbare Dosierungseinheitsformen, die weiche, elastische Gelatine-(SEG) Kapselhüllen umfassen, die einen aktiven Bestandteil verkapseln.
• Pharmazeutische Zusammensetzungen in Dosierungseinheitsform, verkapselt in SEG Kapseln, sind gut bekannt und bestehen im allgemeinen aus einem Füllungsmaterial, umfassend einen oder mehrere aktive Bestandteile, gelöst oder suspendiert in einem angemessenen Flüssigkeits- oder Pastenvehikel, verkapselt in einer weichen Gelatineummantelung, typischerweise Gelatine umfassend zusammen mit einem Weichmacher. WO 95/01787 offenbart eine weich-ummantelte Gelatinekapsel, gefüllt mit Kügelchen. Standardgelatine, verwendet zum Herstellen weicher, elastischer Gelatinekapseln, hat eine gelbe Färbung, inhärent von dem Herstellungsverfahren. Somit erscheinen, wenn eine SEG Kapsel mit einem farblosen transparenten Füllungsmaterial und einer Standardgelatine hergestellt wird, Kapseln sichtbar als eine klare bernsteinfarbene bis gelbe Farbe. Die Innenflüssigkeit in der Kapsel kann ein Einzel- oder Multikomponentensystem sein; in jedem Fall muß sie chemisch mit der SIEG Kapsel kompatibel sein.
• Besonders in den letzten Jahren ist Bestandteilverschnitt von aufnehmbaren Dosierungsformen, insbesondere Pharmazeutika, zu öffentlicher Beachtung als ein Risiko gekommen, innewohnend in überdem-Ladentisch und rezeptpflichtigen Aufnahme-Arzneimittelln. Bemühungen des Herstellers, sich mit diesem Problem zu befassen, haben im allgemeinen eine Form von Versiegelung auf der Medikationsverpackung umfaßt, so daß der Verschluß Beweis gibt, gebrochen worden zu sein, wenn das Produkt geändert worden ist. Beispiele derartiger Versiegelungen schließen ein Schrumpfverpacken des gesamten Behälters, Plazieren einer Streifenversiegelung über die Verbindung zwischen dem Deckel oder oberen Teil und der Seite des Behälters, und Verschließen des Halses einer Flasche an der Deckel/Flaschen Grenzfläche in einer kontinuierlichen Schlaufe von fest aufgebrachtem Kunststofffilm. Einige Behälter sind auch mit einem Überdruckindikator entworfen worden, der sich von einer Position in gleicher Ebene mit dem Rest der Packung zu einer erhöhten Position bewegt, anzuzeigen, wenn die Verpackung geöffnet worden ist.
• Bei dem Dosierungsformspiegel ist eine Alternative Zwei- Stück-Hartmantelkapseln, die mit einem geschrumpften Band versiegelt sind, Trennung der zwei Stücke zu verhindern.
• In dem separaten Kosmetikbereich werden Verpackungen weniger streng in bezug auf Verschnitt kontrolliert als pharmazeutische Dosierungsformverpackungen, weil die zuerst genannten Produkte nicht für Stoffaufnahme bestimmt sind. Eine breite Mannigfaltigkeit von Verpacken wird bei Kosmetika verwendet, wie Kompakte, Feinstzerstäuber, Dosen, Gleitröhren, Kanister, gefärbte Stifte und Flaschen. Mindestens ein Kosmetikprodukt, Elizabeth Arden's UNDER EYE CERAMIDE MOISTURIZER Produkt, ist in einer weichen Gelkapsel verkauft worden, die ausschließlich als die Verpackung und Applikator wirkt. Farbneutralisationstechniken sind zum Herstellen dieser weichen Gelverpackung unter Verwenden von Farbstoffen wie D&C Violett #5 für ästhetische Zwecke verwendet worden.
• Gegenwärtig werden weiche Gelkapseln für innere Verabreichung hergestellt, die keine Farbstoff- oder Pigmentadditive zu der Gelatineummantelung enthalten. Das Ergebnis ist eine transparent Kapsel mit einer Restbernsteinfärbung. Die Intensität der Bernsteinfarbe kann durch sorgfältiges Auswählen von Gelatinegraden mit einer geringen Basisfarbe geschwächt werden. Jedoch sind kristallklare, farblose Kapseln nicht durch dieses Verfahren erzielbar. Gegenwärtig ist sorgfältige physische Untersuchung einer Kapsel notwendig, zu sehen, ob die Kapselwand durchstoßen worden ist und wieder versiegelt worden ist, so daß die Kapsel verschnitten worden ist. Wenn der Verschnitt sorgfältig durchgeführt worden ist, kann er für das nicht geübte Auge schwierig zu erkennen sein.
• Methodologie des Standes der Technik, Pharmazeutika- Mißbrauch offenkundig zu machen, war in erster Linie auf die äußere Verpackung für die Arzneimitteldosierungsform fokussiert. Die gegenwärtige Erfindung liefert eine einzigartige und alternative Annäherung, pharmazeutische Weichgeldosierungsformen Mißbrauch offenkundiger zu machen.
• Die gegenwärtige Erfindung richtet sich auf Mißbrauch offenkundig machende Dosierungsformen für Einführung in einen Säugerkörper und umfassend der Art, wie zuvor beschrieben, umfassend eine nicht toxische, weiche, elastische Gelatinekapsel, enthaltend einen flüssigen Träger und einen aktiven Bestandteil. Gemäß der Erfindung werden die Gelatine der Kapsel und der flüssige Träger entweder individuell oder in Kombination farblos gemacht. Ein Weg, wie dieses erzielt werden kann, ist durch Einschließen eßbarer Farbstoffe und/oder Pigmente in derartigen Mengen, daß die inhärente Farbe der Gelatine der Kapsel neutralisiert wird, wodurch die Kapsel transparent gemacht wird, und Verwenden eines flüssigen Trägers, der klar und farblos ist. In einer Alternative haben die Gelatine und flüssiger Träger erste und zweite Farben, die zweite Farbe neutralisiert die erste Farbe, wodurch die Dosierungsform im wesentlichen klar und farblos ist. Der Träger und aktive Bestandteil können unterschiedlich sein oder können einer und derselbe sein.
• Die gegenwärtige Erfindung liefert eine klare, farbneutralisierte, weiche Gelkapsel mit verbessertem Mißbrauchbeweis in mindestens zwei Hinsichten. Zuerst erlaubt sie einfachere Identifizierung von geänderten Dosierungseinheitsformen, weil die Einführung von Verschnittmitteln, die eine Basisfarbe haben oder einige Art von physikalischer Änderung in einer Kapsel erzeugen, auf das Aussehen der Kapsel wirken, einen sichtbaren Check von Ändern liefernd. Zweitens ist sie eher auf den Dosierungsformspiegel als auf den Verpackungsspiegel fokussiert, so daß Verschnitt von individuellen Kapseln vor ihrem Verpacken auch offenkundig sein würde.
• Farbneutralisierung der weichen Gele kann durchgeführt werden durch Kombinieren der primären Farben rot, gelb und blau mit gut abgestimmten Intensitäten unter Neutralisieren der Komponentenfarben der Gelatine, eine neutrale farblose Schattierung herstellend. Dieses kann durch die Zugabe von kleinen Mengen von eßbaren Farbstoffen und Pigmenten zu der Gelatinemasse, verwendet zum Herstellen einer Gelatineummantelung, erzielt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Füllungsmaterial eine farblose, klare Flüssigkeit.
• Es ist ein Vorteil der Erfindung, daß sie ein Verfahren zum Herstellen einer eßbaren, weichen Gelkapsel definiert, die im wesentlichen keine Basisfarbe hat. Es ist ein anderer Vorteil der Erfindung, daß die klare, farblose Dosierungsform für Arzneimittel und andere aktive Bestandteile großen Mißbrauchbeweis hat, das heißt, im Falle einer Kapsel, die verschnitten oder geändert worden ist, ist es wahrscheinlicher, daß Änderung gegenüber der Farbe oder Gesamtaussehen der Kapsel bemerkbar sein wird.
• Es ist ein weiterer Vorteil der Erfindung, daß Qualitätskontrolluntersuchung von Kapseln durch die erfindungsgemäßen transparenten, farbneutralisierten, weichen, elastischen Gelatinekapseldosierungsformen, enthaltend einen klaren, farblosen Träger und aktive(n) Bestandteil(e), vereinfacht wird.
• Ein zusätzlicher Vorteil der Erfindung ist, daß sie ein ästhetisch annehmbares neues Aussehen einer Arzneimitteldosierungsform verleiht. Das sichtbare Aussehen von Kapseln, hergestellt gemäß der Erfindung, ist beträchtlich verschieden von herkömmlichen Kapseln. Dieser Unterschied kann verwendet werden, Produkte auf einer ästhetischen Basis zu differenzieren. Die Klarheit und Fehlen von Farbe der Dosierungsform kann auch bestimmte Attribute des Produkts mit bezeichnen, wie Reinheit und/oder Wirksamkeit.
• Die Erfindung wird jetzt detaillierter mit Bezugnahme auf einige bevorzugte Ausführungsformen, gegeben mittels Veranschaulichung, beschrieben.
• Die Erfindung liefert eine neue Art von Dosierungsform, geeignet für Ingestion oder andere Einführung in den Säugerkörper. Verabreichung der Dosierungsform kann orale, rektale oder vaginale Einführung sein. Am gebräuchlichsten wird die Verabreichung durch den oralen Weg sein.
• Die weiche, elastische Gelatinekapsel wird für Verwendung bei der Erfindung durch spezielle Techniken formuliert, den Dosierungsform-Mißbrauch offenkundig zu machen und ihr neue Ästhetiken zu geben. Die zum Erzielen dieses Ziels verwendeten Additive müssen nichttoxisch und für Humanverwendung genehmigt sein. Durch die Zugabe von eßbaren Farbstoffen und Pigmenten zu der Gelatinemasse, verwendet zum Herstellen der Gelatineummantelung, kann Neutralisierung der Basisgelbfarbe erzielt werden. Die Wirkung von Neutralisieren der gelben Farbe ist, eine Kapsel herzustellen, die sichtbar keine Farbe zu haben scheint, d. h. farblos. Die Gesamtdosierungsform erscheint farblos, wenn mit einer farblosen, klaren Füllung hergestellt. Zum Erzielen der Farbneutralisierungswirkung werden äußerst geringe Zugaben von Farbstoffen und Pigmenten benötigt, zu der Gelatine hinzugefügt zu werden. Verwendete Farben sind Kombinationen von rot, grün und/oder blau, die sich mit der restlichen gelben Farbe unter Herstellen einer virtuell farblosen Schattierung verbinden.
• Gelatine wird kommerziell als eine Granalie geliefert, und für Zwecke dieser Erfindung ist es wünschenswert aber nicht wesentlich, daß ein Grad verwendet wird, der eine niedrige Anfangsbasisfarbe hat. Typischerweise stammt die Gelatine vom Tier ab; Beispiele schließen High-Bloom-Rinderknochen oder Haut oder Schweinehautextraktionen ein. Die farbneutralisierte Gelatinemasse wird mittels des folgenden Verfahrens hergestellt.
• Granalienförmige Gelatine wird mit geeigneten Amteilen von Wasser und Weichmachern, wie Glycerin und/oder Sorbitol, erhitzt. Die Masse wird bei Temperaturen über 55 bis 60 Grad Celsiusgrad geschmolzen. Zu der geschmolzenen Masse werden kleine Mengen von Farbstoffen und/oder Pigmenten hinzugegeben, ausreichend, die gelbe Basisfarbe zu neutralisieren. Diese werden einheitlich in die Gelatinemasse unter Verwenden eines Hochgeschwindigkeitsmischers gelöst/dispergiert. Die geschmolzene Masse wird in Streifen gegossen, und die Kapseln werden aus den Streifen unter Verwenden von Standardrotationsdüsenverkapselungsmaschinerie hergestellt.
• Die in der Erfindung verwendeten Farbstoffe und/oder Pigmente müssen nichttoxisch bei den verwendeten Spiegeln sein. Beispiele von U.S. FDA genehmigten Farbstoffen und Pigmenten, die in verschiedenen Kombinationen zum Erzielen des farbneutralisierten Effekts verwendet werden können, sind im nachfolgenden aufgeführt:
FARBSTOFFE
• FD&C BLUE # 1
• FD&C BLUE # 2
• FD&C GREEN # 5
• FD&C GREEN # 3
• FD&C RED # 40
• D&C RED # 33
PIGMENTE
• Alle entsprechenden anorganischen Pigmentfarben der zuvor aufgeführten Farbstoffe Karminrot
• Eisensequestoxide (alle Farbformen)
• Zusätzliche Farbstoffe oder Pigmente, die in verschiedenen Kombinationen zum Erzielen des Farbneutralisationseffekts verwendet werden können, schließen Erythrosin, Ponceau 4R, Red 2 G, Amaranth, Patent Blue V und Green S ein.
• Eine Gelatinekapselumnantelung in einem schluckbaren Produkt ist eine Integralkomponente der Dosierungsform und kann nicht als Verpackung beschrieben werden. Zum Unterschied ist das Elizabeth Arden UNDER EYE CERAMIDE MOISTURIZER Produkt des Standes der Technik nur ein Produkt für äußere Verwendung, wo die Kapsel als die primäre Verpackung wirkt, nicht als die Dosierungsform, und wo sie nicht eßbare Farbstoffe wie D&C Violet #5 einfügt, das durch U.S. Gesetzgebung nur auf äußere Verwendung beschränkt ist.
• Vorzugsweise ist das Füllungsmaterial für die SEG Kapseln eine farblose klare Flüssigkeit. Die Arzneimittellösungen oder andere Füllstoffflüssigkeiten in der Kapsel sind vorzugsweise klar und vollkommen farblos. Alternativ kann die Kapsel Mikrokugeln oder suspendierte Teilchen in einer farblosen, klaren Trägerflüssigkeit enthalten. Das aktive Mittel in dem Füllstoff kann ein Verordnungs- oder über den Ladentisch Arzneimittel, ein Nahrungsmittelzusatz, Veterinärprodukte oder ein Nahrungsmittelprodukt sein. Der aktive Bestandteil und die Trägerflüssigkeit können verschieden sein oder können ein und derselbe sein.
• Es folgen Beispiele von farbneutralisierten Gelatinemasssen.
BEISPIEL 1
• Komponente Menge Kilogramme
• Gelatinemasse (Gelatine) Glycerin, Sorbitol, Wasser 100,0
• FD&C Green # 5 0,0020
• D&C Red # 33 0,0018
• FD&C Blue # 1 0,0024
BEISPIEL 2
• Komponente Menge Kilogramme
• Gelatinemasse (Gelatine, Glycerin, Sorbitol, Wasser) 100,0
• FD&C Green # 5 0,0059
• D&C Red # 33 0,002 0
• Eine typische Formulierung eines farblosen, klaren, flüssigen Füllungsmaterials, das mit einer farbneutralisierten, weichen, elastischen Gelatinekapsel verwendet werden kann, ist im nachfolgenden zur Verfügung gestellt.
BEISPIEL 3
• Komponente % Zusammensetzung von Füllung G/G
• Acetaminophen 27,2
• PEG 400 54,8
• Propylenglykol S. 0
• Polyvinylpyrrolidon 5,0
• Wasser 8,0
• In Abhängigkeit von der Natur der Gelkapsel, die farbneutralisiert ist, können die relativen Mengen der verschiedenen Farbkomponenten so viel wie fünffach mehr oder weniger als die zuvor angegebenen spezifischen Mengen sein.
• In einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird das Füllungsmaterial für die SEG Kapseln auch separat farbneutralisiert. Was die Kapselummantelung anbelangt, kann diese durch Hinzufügen angemessener Mengen von neutralisierenden Basisfarben zu der Füllung der Kapsel erzielt werden. Die sichtbare Gesamtwirkung des Habens eines farbneutralisierten Füllungsmaterials innerhalb einer farbneutralisierten SEG Kapselummantelung ist die gleiche, eine im wesentlichen fensterklare Kapsel. Wenn jedoch irgendein Teil der Füllung entfernt wird, und ein Verschnittmittel zu der Kapsel hinzugegeben wird, wird das feine Gleichgewicht von Farben als ein Ergebnis einer Verdünnungswirkung zerstört. Das Füllungsmaterial wird nicht länger klar sein und wird stattdessen eine Farbe wie bernsteinfarben zeigen. Weil die Farbkombination der Flüssigkeit einer Person unbekannt sein würde, die versucht, die Dosierungsform zu verschneiden, würde es äußerst schwierig sein, das genaue feine Farbgleichgewicht in dem Verschnittmittel zum erneuten Erzeugen des fensterklaren Effekts zu haben, was somit Beweis des Änderns liefert.
• In noch einer anderen Ausführungsform der Erfindung könnten die hinzugefügten Farbkomponenten, notwendig zum Erzielen des fensterklaren Effekts, zwischen der Ummantelung, die erste Farbe zu ergeben, und der Füllung, die zweite Farbe zu ergeben, auf einer partiellen oder vollständigen Basis verteilt werden. Beispielsweise könnte Blau zu der Füllung in angemessenen Mengen hinzugefügt werden, während Grün und Rot in die Kapsel in angemessenen Mengen eingefügt werden unter zur Verfügung stellen einer Gesamtfarben neutralisierten Dosierungsform. Während sowohl die Kapsel wie die Füllung unabhängig gefärbt sein würden, würde die Dosierungsform auf einer Gesamtbasis farbneutralisiert sein, sowie einmal das Gel und die Flüssigkeit kombiniert sind. Alternativ könnte jede Farbe gleichermaßen zwischen der Füllung und der Ummantelung verteilt werden unter zur Verfügung stellen einer Gesamtfarben neutralisierten Dosierungsform. Wiederum würde Zugabe eines Verschnittmittels das Farbgleichgewicht umstürzen, Ändern zeigend. Es wird von den Fachleuten verstanden, daß die spezifische Menge von zu der Kapsel oder zu der Füllflüssigkeit oder beiden hinzuzufügenden Basisfarben von Fall zu Fall in Abhängigkeit von der Natur und Farbe der Kapsel und Füllflüssigkeit variiert, die verwendet werden. Allgemein, die spezifische Menge jeder Basisfarbe wird am besten durch Titrieren der verschiedenen Komponenten mit den Basisfarben, bis die gewünschte Farbe oder farbloses Ergebnis erzielt ist, bestimmt.

Claims (13)

1. Mißbrauch offenkundig machende Dosierungsform, geeignet für Einführung in einen Säugerkörper, umfassend eine transparente, nicht toxische, weiche, elastische Gelantinekapsel, enthaltend einen flüssigen Träger und einen aktiven Bestandteil, wobei die Gelantine der Kapsel eine inhärente Farbe hat, dadurch gekennzeichnet, daß eßbare Farbstoffe und/oder Pigmente in derartigen Mengen eingeschlossen sind, daß die inhärente Farbe der Gelantine der Kapsel neutralisiert wird, wodurch die Kapsel transparent gemacht wird, und dadurch, daß der flüssige Träger klar und farblos ist.

2. Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei die Gelantine der Kapsel gebildet ist aus vom Tier abstammender Gelantine.

3. Dosierungsform nach Anspruch 1, wobei die Gelantine ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus High-Bloom Rinderknochen oder Haut und Schweinehaut Extraktionen.

4. Dosierungsform nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei die Farbe neutralisierenden Farbstoffe und Pigmente ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus FD&C Blue #1, FD&C Blue #2, FD&C Green #5, FD&C Green #3, FD&C Red #40, D&C Red #33, den entsprechenden anorganischen Pigmentfarben der zuerst Genannten, Karminrot und allen Farbformen von Eisensequestoxiden.

5. Dosierungsform nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei die Trägerflüssigkeit und aktiver Bestandteil verschieden sind.

6. Dosierungsform nach einem von Ansprüchen 1 bis 4, wobei die Trägerflüssigkeit und aktiver Bestandteil ein und dergleiche sind.

7. Dosierungsform nach einem von Ansprüchen 1 bis 4, wobei der aktive Bestandteil in der Trägerflüssigkeit in Lösung ist.

8. Dosierungsform nach einem von Ansprüchen 1 bis 4, wobei der aktive Bestandteil in der Form von Mikrokugeln oder suspendierten Teilchen in einer farblosen klaren Trägerflüssigkeit ist.

9. Dosierungsform nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei der aktive Bestandteil ein Pharmazeutikum ist.

10. Dosierungsform nach einem von Ansprüchen 1 bis 8, wobei der aktive Bestandteil ein Nahrungsmittelzusatz oder Nahrungsmittelprodukt ist.

11. Dosierungsform nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei der flüssige Träger farbneutralisiert ist.

12. Mißbrauch offenkundig machende Dosienzngsform, geeignet für Einführung in einen Säugerkörper, umfassend eine nicht toxische weiche elastische Gelantinekapsel, enthaltend einen flüssigen Träger und einen aktiven Bestandteil, dadurch gekennzeichnet daß die Gelantine der Kapsel eine erste Farbe hat, und der flüssige Träger eine zweite Farbe hat, wobei die zweite Farbe die erste Farbe neutralisiert, wodurch die Dosierungsform klar und farblos ist.

13. Dosierungsform nach Anspruch 12, wobei der aktive Bestandteil in der Form von Mikrokugeln oder suspendierten Teilchen ist.