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DE69619979T2 - Feste zusammensetzungen mit einem nicht-amorphem wirkstoff und polyäthylenoxyd - Google Patents

Feste zusammensetzungen mit einem nicht-amorphem wirkstoff und polyäthylenoxyd

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DE69619979T2
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Germany
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DE69619979T
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Pawan Seth
Andre Stamm
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Pharma Pass SA
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Publication date
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Feststoffzusammensetzungen, insbesondere pharmazeutische, die Polyethylenoxid und einen Wirkstoff enthalten, sowie ein Verfahren für ihre Herstellung.
  • Bestimmte Medikamente müssen in Dosierungsformen formuliert werden, die "retard" oder mit verzögerter Freisetzung genannt werden.
  • Im übrigen kennt man Polyethylenoxid, im folgenden PEO genannt, als einen Bestandteil von Tabletten, die zur oralen Verabreichung bestimmt sind. Dieser Bestandteil wird von der Firma Union Carbide Corp. unter der Bezeichnung Polyox® vertrieben. Die Verwendung von PEO bei der Zusammensetzung von Medikamenten war im übrigen Gegenstand zahlreicher Patente.
  • EP-A-0 277 092, Patentinhaber Ciba-Geigy, hat als Aufgabe eine Zusammensetzung, die eine Umhüllung umfasst, die durchlässig gegenüber Wasser ist, nicht aber gegenüber Wirkstoffen, indem sie einen Kern, der aus einer Mischung einer schwach wasserlöslich gemachten Substanz und einem hydrophilen, sich ausdehnenden Material besteht, umschließt; wobei das Material aus einer Mischung aus PEO und einem Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Polymer besteht. Die in diesem Patent beschriebene Zusammensetzung ist ein Beispiel aktueller Zusammensetzungen, bei welchen ein Kern, der sich im Wasser ausdehnt, mit einem wasserdurchlässigen Material umschlossen ist, wodurch sich folglich die Freisetzung des Wirkstoffes um die Zeitspanne verzögert, die zur Ausdehnung des Kerns und der Diffusion durch die Ummantelung, gefolgt von der Durchdringung durch Wasser, benötigt wird.
  • Der Auszug der Patentschriften US-P-4 404 183 und US-P-4 343 789 beschreibt zwei Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung. Nach der ersten Methode enthält die Zusammensetzung PEO, einen amorphen Wirkstoff und einen basischen Bestandteil. Nach der zweiten Methode besteht der Wirkstoff aus amorphem Nicardipin, der basische Bestandteil kann weggelassen werden.
  • In der Tat sind die Zusammensetzungen gemäß dem Stand der Technik dahingehend komplex, dass sie spezifische Wirkstoffe oder Wirkstoffe in spezifischer Form erfordern. Im übrigen sind die erzielten Resultate nicht sehr befriedigend.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine einfache Zusammensetzung bereit, die sich auf eine Vielzahl von Wirkstoffen anwenden lässt und einen bemerkenswerten Verzögerungseffekt bereitstellt.
  • Somit betrifft die Erfindung eine Feststoffzusammensetzung, wie in Anspruch 1 definiert ist.
  • Der Begriff "Feststoffzusammensetzung" bedeutet, dass die Zusammensetzung in Tabletten- oder Kleinsttablettenform vorliegt, die in eine Kapsel eingebracht werden kann, z.B. üblicherweise in einer Kapsel aus Hartgelatine.
  • Der Begriff "Wirkstoff" soll im seiner gebräuchlichen Bedeutung verstanden werden und bezieht sich ganz allgemein auf die Medikamente zur Behandlung von Menschen oder Tieren ebenso wie eine Verbindung eines oder mehrerer Medikamente. Sowohl hydrophile wie auch lipophile Wirkstoffe kommen in Betracht.
  • Der Begriff "nicht amorph" soll im klassischen Sinne gemäß des Begriffs amorph verstanden werden.
  • Unterschiedlichen Quellen geben die Definition dieses Begriffs "amorph", mit der Bedeutung nicht-kristallin, ohne charakteristische Kristallgitterstruktur. Die Referenzen, auf die sich die vorliegende Anmeldung bezieht, und die eine Definition von "amorph" (bzw. seinem Gegenteil) liefern, sind von nicht einschränkender Art: Hawley's, Condensed Chemical Dictionary, 12th Edition, p. 71; Handbook of Chemistry and Physics, 65th Edition, F-67; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 1970, pp. 253-255; Remington's Pharmaceutical Sciences, 14th Edition, p. 182; General Chemistry, 1992, pp. 314-315; Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. I, pp. 12-13.
  • Der Begriff "mit Ausnahme der basischen Bestandteile" soll so verstanden werden, dass die Anwesenheit einer Verbindung oder einer Gruppe von Verbindungen ausgeschlossen ist, die der Zusammensetzung einen basischen Charakter verleihen, nämlich einen pH-Wert über 7, wenn die Zusammensetzung in Wasser im Verhältnis von 10 g pro Liter Wasser verdünnt wird. Insbesondere meint dieser Begriff die Anwesenheit eines oder mehreren basischer Bestandteile, wie sie in Spalte 1, Zeilen 38 bis 62 des Patents US-P-4 404 183 beschrieben sind, wenn keine saure Verbindung die Wirkung der genannten basischen Verbindung beeinträchtigt oder wenn diese basische Verbindung in relativ großer Menge vorhanden ist.
  • Nach einer Herstellungsmethode enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung:
  • (a) 5 bis 45% Wirkstoff;
  • (b) 25 bis 70% Polyethylenoxid;
  • (c) der Rest besteht aus herkömmlichen Zusatzstoffen mit Ausnahme von basischen Bestandteilen.
  • Gemäß einer Ausführungsform ist der Wirkstoff in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung entweder hydrophil oder lipophil, vorzugsweise hydrophil.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform wird der Wirkstoff in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung aus der Gruppe ausgewählt, die aus Aciclovir, Nifedipin, Nicardipin, Captopril, Verapamil, Diltiazem, Oxybutynin, Valaciclovir, Glipizid, Felodipin, Isosorbid, Carbidopa, Levodopa, Pentoxiphyllin und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen besteht.
  • Gemäß einer Variante weist das in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorhandene Polyethylenoxid ein Molekulargewicht auf, das zwischen 50 000 bis 8 000 000, vorzugsweise zwischen 100 000 bis 3 000 000 variiert. Das für das PEO gewünschte Molekulargewicht kann durch Mischen von PEO mit diversen Molekulargewichten, die im Handel erhältlich sind, erreichen werden.
  • Gemäß einer anderen Variante enthält der in der Zusammensetzung der Erfindung aus den üblichen Zusatzstoffen bestehende Rest mikrokristalline Cellulose, Laktose, Ascorbinsäure, Pigmente, Weichmacher, Gleitmittel und andere.
  • Selbstverständlich können andere, dem Fachmann bekannte übliche Zusatzstoffe verwendet werden.
  • Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung umfasst der in der Zusammensetzung aus den üblichen Zusatzstoffen bestehende Rest Magnesiumstearat und/oder Glycerinbehenat und/oder Natriumstearylfumarat, das als Gleitmittel verwendet wird, um beispielsweise eine bessere Verdichtung der Zusammensetzung in den Tabletten zu erreichen.
  • Gemäß einer Variante der Erfindung ist die Zusammensetzung zusätzlich ummantelt. Diese Ummantelung bzw. Beschichtung wird zum Zweck der Verbesserung des Aussehens verwendet, um die Akzeptanz durch den Patienten zu verbessern, oder zum Zweck der Formbeständigkeit der Tablette. Die Ummantelung kann auch eine übliche für Suppositorien sein. Die Ummantelung wird mittels eines üblichen Verfahren aus den üblichen Inhaltsstoffen erhalten. Die Beschichtung kann man beispielsweise durch einen schnell löslichen Überzug erhalten. Es empfiehlt sich, festzustellen, dass sich die Ummantelung gemäß der vorliegenden Erfindung grundsätzlich von der Ummantelung in der Patentschrift EP-A-0 277 092 unterscheidet, da man in dieser Erfindung nicht jene Dichotomie (sich im Wasser ausdehnender Kern)/ (wasserdurchlässige Ummantelung) wiederfindet, und da sich außerdem die Ummantelung gemäß der Erfindung auflöst und/oder zerfällt, während sich die Ummantelung gemäß des Patents EP- A-0 277 092 nicht auflöst.
  • Die vorliegenden Feststoffzusammensetzungen sind für die Verabreichung von Medikamenten geeignet. Damit hat die Erfindung auch pharmazeutische abgeleitete Zusammensetzungen ebenso wie Zusammensetzungen zum Zweck der Verwendung als Medikament zum Gegenstand.
  • Die vorliegende Zusammensetzung ist über ein Verfahren erhältlich, das die Schritte umfasst:
  • (i) Mischen im trockenen Zustand des Wirkstoffes, PEO und gegebenenfalls eines oder mehrerer Zusatzstoffe für eine ausreichende Zeitdauer;
  • (ii) gegebenenfalls Hinzufügen von Lösungsmittel, falls ein solches verwendet wird, Mischen für eine ausreichende Zeitdauer;
  • (iii) Granulieren durch Passieren durch ein geeignetes Sieb hindurch;
  • (iv) Trocknen der derartig gebildeten Körnchen für eine ausreichende Zeitdauer;
  • (v) gegebenenfalls Hinzufügen eines oder mehrerer Zusatzstoffe, Mischen im trockenen Zustand für eine ausreichende Zeit und Passieren durch ein geeignetes Sieb hindurch;
  • (vi) gegebenenfalls Hinzufügen eines oder mehrerer Zusatzstoffe und Mischen im trockenen Zustand für eine ausreichende Zeitdauer;
  • (vii) Verdichtung der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Mischung zu der gewünschten Tablette; und
  • (viii) gegebenenfalls Ummantelung genannter Tablette.
  • Das verwendete Lösungsmittel, falls eines verwendet wird, ist vorzugsweise ein alkoholhaltiges. Dieses Lösungsmittel wird durch eine Trocknung entfernt, die zu einem bestimmten Zeitpunkt des Verfahrens stattfindet, und ist in der End-Zusammensetzung nicht mehr nachweisbar.
  • Die Wahl der Dauer der Mischzeiten, der Apparaturen, Siebe und weiterer Zusatzstoffe bleibt der Kompetenz des Fachmannes überlassen.
  • Die Erfindung wird im einzelnen in der nachfolgenden Beschreibung unter Bezugnahme auf Fig. 1 erläutert, die das Auflösen in vitro in % der Freisetzung des Wirkstoffes in Abhängigkeit von der Zeit für die Feststoffzusammensetzungen der Beispiele 1 und 2 darstellt.
  • Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, geht die Anmelderin davon aus, dass das PEO in der Formulierung bei Kontakt mit Wasser ein Hydrogel bildet. Dieses Hydrogel löst sich mehr oder weniger schnell auf, je nach Molekulargewicht des verwendeten PEO. Durch die Wahl des Molekulargewichts des PEO in Verbindung mit der Wahl der Gewichts-Konzentrierungen des Wirkstoffes, des PEO und der Zusatzstoffe lässt sich die Freisetzung des Wirkstoffes kontrollieren.
  • Im übrigen zeigt die vorliegende Zusammensetzung besonders überraschende Resultate. In einer hydrophilen Grundmatrix erhöht sich, wenn die Konzentration des hydrophilen Wirkstoffs ansteigt, erwartungsgemäß die Geschwindigkeit der Freisetzung des Wirkstoffes. Die vorliegende Zusammensetzung zeigt jedoch den gegenteiligen Effekt, z.B. im Fall von Aciclovir als Wirkstoff. Dies geht eindeutig aus Fig. 1 hervor, die das Auflösen in vitro der Zusammensetzungen der Beispiele 1 und 2 darstellt. Die Zusammensetzung in Beispiel 1 weist eine Konzentration auf, die geringer ist als der Wirkstoff (200 mg Medikament in einer Tablette von 905 mg) und zeigt eine schnellere Freisetzung in vitro als die Zusammensetzung in Beispiel 2, die eine Konzentration aufweist, die höher ist als der Wirkstoff (400 mg Medikament in einer Tablette von 905 mg). Dieses Ergebnis ist besonders überraschend.
  • Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen der Veranschaulichung der Erfindung und dürfen nicht als Einschränkung ihres Umfangs und Bedeutung betrachtet werden. In den Beispielen wird die Menge des verwendeten Lösungsmittels in Klammern angegeben, wobei selbstverständlich das Lösungsmittel in der End- Zusammensetzung nicht mehr wahrnehmbar ist.
    • Beispiel 1:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
  • Aciclovir 200.0 mg
  • PEO (PM = 100 000) 700.0 mg
  • Magnesiumstearat 5.0 mg
  • Industriealkohol (260.0 mg)
  • Man wiegt Aciclovir und PEO ab und gibt sie in einen Mischer. Man mischt die Stoffe im trockenen Zustand für fünf Minuten. Man fügt Alkohol zur Mischung hinzu und mischt für eine Zeitdauer von fünf Minuten. Man granuliert durch Passieren durch ein Sieb mit einer Größe 1,6 mm. Man trocknet die Körnchen. Anschließend streicht man sie durch ein Sieb von der Größe 0,8 mm. Man wiegt ab und fügt Magnesiumstearat hinzu und man mischt im trockenen Zustand für zwei Minuten. Die Tabletten werden durch Verdichtung in einer Maschine vom Typ Frogerais MR 15 hergestellt.
    • Beispiel 2:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
  • Aciclovir 400.0 mg
  • PEO (PM = 100 000) 500.0 mg
  • Magnesiumstearat 5.0 mg
  • Industriealkohol (260.0 mg)
  • Man wiegt Aciclovir und PEO ab und gibt sie in einen Mischer. Man mischt die Stoffe im trockenen Zustand für fünf Minuten. Man fügt Alkohol zur Mischung hinzu und mischt für eine Zeitdauer von fünf Minuten. Man granuliert durch Passieren durch ein Sieb mit einer Größe 1,6 mm. Man trocknet die Körnchen. Anschließend streicht man sie durch ein Sieb von der Größe 0,8 mm. Man wiegt ab und fügt Magnesiumstearat hinzu und man mischt im trockenen Zustand für zwei Minuten. Die Tabletten werden durch Verdichtung in einer Maschine vom Typ Frogerais MR 15 hergestellt.
    • Beispiel 3:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
  • Nifepidin 60.0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 100.0 mg
  • PEO (PM = 3 000 000) 336.0 mg
  • Kolloidales Siliziumdioxid 2.5 mg
  • Magnesiumstearat 2.5 mg
  • Industriealkohol (150.0 mg)
  • Man wiegt Nifedipin, die mikrokristalline Cellulose (erhältlich bei FMC unter dem Namen Avicel PH 101) und das PEO ab und gibt sie in einen Mischer. Man mischt im trockenen Zustand für fünf Minuten. Man fügt Alkohol zur Mischung hinzu und mischt für eine Zeitdauer von fünf Minuten. Man granuliert durch Passieren durch ein Sieb mit einer Größe 1,8 mm. Man trocknet die Körnchen. Man wiegt das kolloidale Siliziumdioxid (erhältlich bei Degussa unter dem Namen Aerosil 200) ab und fügt es hinzu, mischt im trocknen Zustand für fünf Minuten und man streicht durch ein Sieb von der Größe 1,6 mm. Man wiegt Magnesiumstearat ab und fügt es hinzu und man mischt im trockenen Zustand für zwei Minuten. Die Tabletten werden durch Verdichtung in einer Maschine vom Typ Frogerais MR 15 hergestellt.
    • Beispiel 4:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
    • Kern:
  • Nifedipin 60.0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 100.0 mg
  • PEO (PM = 3 000 000) 336.0 mg
  • Kolloidales Siliziumdioxid 2.5 mg
  • Magnesiumstearat 2.5 mg
  • Industriealkohol (150.0 mg)
    • Ummantelung:
  • Eisenoxid 2.0 mg
  • Titandioxid 1.0 mg
  • Methylcellulose 12.0 mg
  • Alkohol (150.0 mg)
  • Man wiegt Nifedipin, die mikrokristalline Cellulose (erhältlich bei FMC unter dem Namen Avicel PH 101) und das PEO ab und gibt sie in einen Mischer. Man mischt im trockenen Zustand für fünf Minuten. Man fügt Alkohol zur Mischung hinzu und mischt für eine Zeitdauer von fünf Minuten. Man granuliert durch Passieren durch ein Sieb mit einer Größe 1,6 mm. Man trocknet die Körnchen. Man wiegt das kolloidale Siliziumdioxid (erhältlich bei Degussa unter dem Namen Aerosil 200) ab und fügt es hinzu, mischt im trocknen Zustand für zehn Minuten und man streicht durch ein Sieb von der Größe 1,6 mm. Man wiegt Magnesiumstearat ab und fügt es hinzu und man mischt im trockenen Zustand für zwei Minuten. Die Tabletten werden durch Verdichtung in einer Maschine vom Typ Frogerais MR 15 hergestellt.
  • Anschließend löst man die Methylcellulose (erhältlich bei Colorcon unter dem Namen Methocel) in Alkohol auf. Man fügt der Lösung Eisenoxid und Titandioxid hinzu und homogenisiert für 10 Minuten in einem Ultra Turrax Apparat. Die Tabletten werden durch Pulverisieren dieser Suspension in einer Ummantelungsapparatur mit "perforated pan" vom Typ "Glatt coater" ummantelt.
    • Beispiel 5:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
    • Kern:
  • Nicardipin HCl 60.0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 77.0 mg
  • PEO (PM = 2 000 000) 270.0 mg
  • Magnesiumstearat 3.0 mg
  • Industriealkohol (150.0 mg)
    • Ummantelung:
  • Eisenoxid 2.0 mg
  • Titandioxid 1.0 mg
  • Methylcellulose 12.0 mg
  • Alkohol (150.0 mg)
  • Man wiegt Nicardipin HCl, die mikrokristalline Cellulose (erhältlich bei FMC unter dem Namen Avicel PH 101) und das PEO ab und gibt sie in einen Mischer. Man mischt im trockenen Zustand für fünf Minuten. Man fügt Alkohol zur Mischung hinzu und mischt für eine Zeitdauer von fünf Minuten. Man granuliert durch Passieren durch ein Sieb mit einer Größe 1,6 mm. Man trocknet die Körnchen und man streicht durch ein Sieb von der Größe 0,8 mm. Man wiegt Magnesiumstearat ab und fügt es hinzu und man mischt im trockenen Zustand für zwei Minuten. Die Tabletten werden durch Verdichtung in einer Maschine vom Typ Frogerais MR 15 hergestellt.
  • Anschließend löst man die Methylcellulose (erhältlich bei Colorcon unter dem Namen Methocel) in Alkohol auf. Man fügt der Lösung Eisenoxid und Titandioxid hinzu und man homogenisiert für 10 Minuten in einem Ultra Turrax Apparat. Die Tabletten werden durch Pulverisieren dieser Suspension in einer Ummantelungsapparatur mit "perforated pan" vom Typ "Glatt coater" ummantelt.
    • Beispiel 6:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
    • Kern:
  • Captopril 50.0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 100.0 mg
  • PEO (PM = 2 500 000) 300.0 mg
  • Askorbinsäure (Pulver) 100.0 mg
  • Magnesiumstearat 3.0 mg
    • Ummantelung:
  • Titandioxid 1.0 mg
  • Methylcellulose 10.0 mg
  • Industriealkohol (150.0 mg)
  • Man wiegt Captopril, die mikrokristalline Cellulose (erhältlich bei FMC unter dem Namen Avicel PH 101), die Ascorbinsäure und das PEO ab und gibt sie in einen Mischer. Man mischt im trockenen Zustand für fünf Minuten. Man granuliert durch Passieren durch ein Sieb mit einer Größe 1,6 mm. Man wiegt Magnesiumstearat ab und fügt es hinzu und man mischt im trockenen Zustand für zwei Minuten. Die Tabletten werden durch Verdichtung in einer Maschine vom Typ Frogerais MR 15 hergestellt.
  • Anschließend löst man die Methylcellulose (erhältlich bei Colorcon unter dem Namen Methocel) in Alkohol auf. Man fügt der Lösung Eisenoxid und Titandioxid hinzu und man homogenisiert für 10 Minuten in einem Ultra Turrax Apparat. Die Tabletten werden durch Pulverisieren dieser Suspension in einer Ummantelungsapparatur vom Typ "Glatt coater" ummantelt.
    • Beispiel 7:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
  • Verapamil HCl 240.0 mg
  • Laktose 100.0 mg
  • PEO (PM = 1 000 000) 200.0 mg
  • Magnesiumstearat 5.0 mg
  • Industriealkohol (200.0 mg)
  • Man wiegt Verapamil HCl, Laktose (erhältlich bei HMS unter der Bezeichnung 80 mesh) und das PEO ab und gibt sie in einen Mischer. Man mischt im trockenen Zustand für fünf Minuten. Man fügt Alkohol zur Mischung hinzu und mischt für eine Zeitdauer von fünf Minuten. Man granuliert durch Passieren durch ein Sieb mit einer Größe 1,6 mm. Man trocknet die Körnchen und man streicht durch ein Sieb von der Größe 0,8 mm. Man wiegt Magnesiumstearat ab und fügt es hinzu und man mischt im trockenen Zustand für zwei Minuten. Die Tabletten werden durch Verdichtung in einer Maschine vom Typ Frogerais MR 15 hergestellt.
    • Beispiel 8:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
  • Diltiazem HCl 180.0 mg
  • Laktose 100.0 mg
  • PEO (PM = 1 500 000) 160.0 mg
  • Magnesiumstearat 3.0 mg
  • Industriealkohol (150.0 mg)
  • Man wiegt Diltiazem HCl, Laktose (erhältlich bei HMS unter der Bezeichnung 80 mesh) und das PEO ab und gibt sie in einen Mischer. Man mischt im trockenen Zustand für fünf Minuten. Man fügt Alkohol zur Mischung hinzu und mischt für eine Zeitdauer von fünf Minuten. Man granuliert durch Passieren durch ein Sieb mit einer Größe 1,6 mm. Man trocknet die Körnchen und man streicht durch ein Sieb von der Größe 0,8 mm. Man wiegt Magnesiumstearat ab und fügt es hinzu und man mischt im trockenen Zustand für zwei Minuten. Die Tabletten werden durch Verdichtung in einer Maschine vom Typ Frogerais MR 15 hergestellt.
    • Beispiel 9:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
  • Oxybutynin HCl 15.0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 75.0 mg
  • PEO (PM = 1 000 000) 120.0 mg
  • Kolloidales Siliziumdioxid 1.5 mg
  • Magnesiumstearat 1.5 mg
  • Industriealkohol (110.0 mg)
  • Man wiegt Oxybutynin HCl, die mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) und das PEO ab und gibt sie in einen Mischer. Man mischt im trockenen Zustand für fünf Minuten. Man fügt Alkohol zur Mischung hinzu und mischt für eine Zeitdauer von fünf Minuten. Man granuliert durch Passieren durch ein Sieb mit einer Größe 1,6 mm. Man trocknet die Körnchen. Man wiegt das kolloidale Siliziumdioxid (Aerosil 200) ab und fügt es hinzu, mischt im trocknen Zustand für zehn Minuten und man streicht durch ein Sieb von der Größe 0,8 mm. Man wiegt Magnesiumstearat ab und fügt es hinzu und man mischt im trockenen Zustand für zwei Minuten. Die Tabletten werden durch Verdichtung in einer Maschine vom Typ Frogerais MR 15 hergestellt.
    • Beispiel 10:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
    • Kern:
  • Nifedipin 60.0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 100.0 mg
  • PEO (PM = 3 000 000) 336.0 mg
  • Kolloidales Siliziumdioxid 2.5 mg
  • Magnesiumstearat 2.5 mg
  • Industriealkohol (150.0 mg)
    • Ummantelung 1.
  • Ammoniummethacrylat-Copolymer Typ A 2.0 mg
  • Hydroxpropylmethylcellulose 1.0 mg
  • Wasser 30.0 mg
  • Industriealkohol (150.0 mg)
    • Ummantelung 2.
  • Eisenoxid 2.0 mg
  • Titandioxid 1.0 mg
  • Methylcellulose 12.0 mg
  • Industriealkohol (150.0 mg)
  • Das Herstellungsverfahren des Kernes ist identisch mit dem von Beispiel 4.
  • Das Herstellungverfahren der Ummantelung 1) ist wie folgt: Man wiegt Hydroxypropylmethylcellulose ab und löst sie in der Wasser-/Alkoholmischung auf. Man wiegt das Ammoniummethacrylat-Copolymer (USP XXIII, 12,5% Feststoff, erhältlich unter dem Namen Eudragit RL bei Röhm Pharma, Deutschland) ab, fügt es hinzu und mischt. hinzugefügt und anschließend erfolgt das Mischen. Die Ummantelung wird mittels einer Vorrichtung vom Typ "Glatt coater" durchgeführt.
  • Das Verfahren zur Herstellung der Ummantelung 2) und die Ummantelung der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Tablette Beispiel sind identisch mit denjenigen in Beispiel 4.
    • Beispiel 11:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
  • Valacyclovir 200.0 mg
  • PEO (PM = 300 000) 700.0 mg
  • Magnesiumstearat 5.0 mg
  • Industriealkohol (260.0 mg)
  • Man wiegt Valacyclovir und das PEO ab und gibt sie in einen Mischer. Man mischt im trockenen Zustand für fünf Minuten. Man fügt Alkohol zur Mischung hinzu und mischt für eine Zeitdauer von fünf Minuten. Man granuliert durch Passieren durch ein Sieb mit einer Größe 1,6 mm. Man trocknet die Körnchen und man streicht durch ein Sieb von der Größe 0,8 mm. Man wiegt Magnesiumstearat ab und fügt es hinzu und man mischt im trockenen Zustand für zwei Minuten. Die Tabletten werden durch Verdichtung in einer Maschine vom Typ Frogerais MR 15 hergestellt.
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in den vorangegangenen Beispielen beschrieben, stellt man die folgenden Zusammensetzungen her, in denen der Wirkstoff in Form von Kristallpulver vorliegt
    • Beispiel 12:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
    • Kern
  • Glipizid 10.0 mg
  • PEO 220.0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 55.0 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 20.0 mg
  • Laktose 50.0 mg
  • Natriumstearylfumarat 1.7 mg
    • Ummantelung
  • Aminomethacrylat-Copolymer 10.0 mg
  • Polyethylenglykol 2.0 mg
  • Talk 2.5 mg
  • Siliziumdioxid 4.5 mg
    • Beispiel 13:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
    • Kern
  • Glipizid 10.0 mg
  • PEO 220.0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 55.0 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 20.0 mg
  • Laktose 50.0 mg
  • Natriumstearylfumarat 1.7 mg
    • Ummantelung
  • Aminomethacrylat-Copolymer 10.0 mg
  • Triethylcitrat 3.0 mg
  • Polyethylenglykol 1.0 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 7.0 mg
    • Beispiel 14:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
    • Kern
  • Glipizid 10.0 mg
  • PEO 220.0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 55.0 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 20.0 mg
  • Laktose 50.0 mg
  • Natriumstearylfumarat. 1.7 mg
    • Ummantelung
  • Aminomethacrylat-Copolymer 10.0 mg
  • Laktose 10.0 mg
  • Siliziumdioxid 4.0 mg
    • Beispiel 15:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
    • Kern
  • Glipizid 10.0 mg
  • PEO 220.0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 55.0 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 20.0 mg
  • Laktose 50.0 mg
  • Natriumstearylfumarat 1.7 mg
    • Ummantelung
  • 30%ige Polyacrylat-Dispersion 15.0 mg
  • Siliziumdioxid 6.0 mg
  • Talk 2.0 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 6.0 mg
    • Beispiel 16:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
    • Kern
  • Felodipin 10.0 mg
  • PEO 220.0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 55.0 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 20.0 mg
  • Natriumstearylfumarat 1.5 mg
    • Ummantelung
  • Aminomethacrylat-Copolymer 10.0 mg
  • Polyethylenglykol 2.0 mg
  • Talk 2.5 mg
  • Siliziumdioxid 4.5 mg
    • Beispiel 17:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
    • Kern
  • Felodipin 10.0 mg
  • PEO 220.0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 55.0 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 20.0 mg
  • Natriumstearylfumarat 1.5 mg
    • Ummantelung
  • Aminomethacrylat-Copolymer 10.0 mg
  • Triäthylcitrat 3.0 mg
  • Polyethylenglykol 1.0 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 7.0 mg
    • Beispiel 18:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her
    • Kern
  • Felodipin 10.0 mg
  • PEO 220.0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 55.0 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 20.0 mg
  • Natriumstearylfumarat 1.5 mg
    • Ummantelung
  • Aminomethacrylat-Copolymer 10.0 mg
  • Laktose 10.0 mg
  • Siliziumdioxid 4.0 mg
    • Beispiel 19:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
    • Kern
  • Felodipin 10.0 mg
  • PEO 220.0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 55.0 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 20.0 mg
  • Natriumstearylfumarat 1.5 mg
    • Ummantelung
  • 30%ige Polyacrylat-Dispersion 15.0 mg
  • Siliziumdioxid 6.0 mg
  • Talk 2.0 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 6.0 mg
    • Beispiel 20:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
    • Kern
  • Isosorbide-Mononitrat 60.0 mg
  • PEO 100.0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 25.0 mg
  • Hydroxypropylcellulose 5.0 mg
  • Glycerinbehanat 1.9 mg
    • Ummantelung
  • 30%ige Polyacrylat-Dispersion 10.0 mg
  • Polyethylenglykol 2.0 mg
  • Talk 2.5 mg
  • Siliziumdioxid 4.5 mg
    • Beispiel 21:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
    • Kern
  • Isosorbide-Mononitrat 60.0 mg
  • PEO 100.0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 25.0 mg
  • Hydroxypropylcellulose, schwach substituiert 5.0 mg
  • Glycerinbehanat 1.9 mg
    • Ummantelung
  • Aminomethacrylat-Copolymer 5.0 mg
  • Triethylcitrat 1.5 mg
  • Polyethylenglykol 0.5 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 3.5 mg
    • Beispiel 22:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
    • Kern
  • Isosorbide-Mononitrat 60.0 mg
  • PEO 100.0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 25.0 mg
  • Hydroxypropylcellulose, schwach substituiert 5.0 mg
  • Glycerinbehenat 1.9 mg
    • Ummantelung
  • Aminomethacrylat-Copolymer 5.0 mg
  • Laktose 5.0 mg
  • Siliziumdioxid 2.0 mg
    • Beispiel 23:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
    • Kern
  • Isosorbide-Mononitrat 60.0 mg
  • PEO 100.0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 25.0 mg
  • Hydroxypropylcellulose, schwach substituiert 5.0 mg
  • Glycerinbehanat 1.9 mg
    • Ummantelung
  • 30%ige Polyacrylat-Dispersion 7.5 mg
  • Siliziumdioxid 3.0 mg
  • Talk 3.0 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 3.0 mg
    • Beispiel 24:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
    • Kern
  • Carbidopa 25.0 mg
  • Levodopa 100.0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 20.0 mg
  • Povidon 4.0 mg
  • Hydroxypropylcellulose, schwach substituiert 8.0 mg
  • PEO 20.0 mg
  • Natriumstearylfumarat 1.7 mg
    • Ummantelung
  • Methacrylsäure-Copolymer 5.0 mg
  • Polyethylenglykol 1.0 mg
  • Talk 1.25 mg
  • Siliziumdioxid 2.25 mg
    • Beispiel 25:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
    • Kern
  • Carbidopa 25.0 mg
  • Levodopa 100.0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 20.0 mg
  • Povidon 4.0 mg
  • Hydroxypropylcellulose, schwach substituiert 8.0 mg
  • PEO 20.0 mg
  • Natriumstearylfumarat 1.7 mg
  • Ummantelung
    • Aminomethacrylat-Copolymer 5.0 mg
  • Triethylcitrat 1.5 mg
  • Polyethylenglykol 0.5 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 3.5 mg
    • Beispiel 26:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
    • Kern
  • Carbidopa 25.0 mg
  • Levodopa 100.0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 20.0 mg
  • Povidon 4.0 mg
  • Hydroxypropylcellulose, schwach substituiert 8.0 mg
  • PEO 20.0 mg
  • Natriumstearylfumarat 1.7 mg
    • Ummantelung
  • Aminomethacrylat-Copolymer 5.0 mg
  • Laktose 5.0 mg
  • Siliziumdioxid 2.0 mg
    • Beispiel 27:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
    • Kern
  • Carbidopa 25.0 mg
  • Levodopa 100.0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 20.0 mg
  • Povidon 4.0 mg
  • Hydroxypropylcellulose, schwach substitiuert 8.0 mg
  • PEO 20.0 mg
  • Natriumstearylfumarat 1.7 mg
    • Ummantelung
  • 30%ige Polyacrylatdispersion 7.5 mg
  • Siliziumdioxid 3.0 mg
  • Talk 1.0 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 3.0 mg
    • Beispiel 28:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
    • Kern
  • Pentoxyphyllin 400.0 mg
  • PEO 150.0 mg
  • Povidon 30.0 mg
  • Glycerinbehanat 6.0 mg
    • Ummantelung
  • Methacrylsäure-Copolymer 20.0 mg
  • Polyethylenglykol 4.0 mg
  • Talk 5.0 mg
  • Siliziumdioxid 9.0 mg
    • Beispiel 29:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
    • Kern
  • Pentoxphyllin 400.0 mg
  • PEO 150.0 mg
  • Povidon 30.0 mg
  • Glycerinbehanat 6.0 mg
    • Ummantelung
  • Aminomethacrylat-Copolymer 20.0 mg
  • Triethylcitrat 6.0 mg
  • Polyethylenglykol 2.0 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 14.0 mg
    • Beispiel 30:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
    • Kern
  • Pentoxphyllin 400.0 mg
  • PEO 150.0 mg
  • Povidon 30.0 mg
  • Glycerinbehanat 6.0 mg
    • Ummantelung
  • Aminomethacrylat-Copolymer 20.0 mg
  • Laktose 20.0 mg
  • Siliziumdioxid 8.0 mg
    • Beispiel 31:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
    • Kern
  • Pentoxyphyllin 400.0 mg
  • PEO 150.0 mg
  • Povidon 30.0 mg
  • Glycerinbehanat 6.0 mg
    • Ummantelung
  • 30%ige Polyacrylat-Dispersion 30.0 mg
  • Siliziumdioxid 12.0 mg
  • Talk 4.0 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 12.0 mg
    • Beispiel 32:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
    • Kern
  • Nicardipin 30.0 mg
  • PEO 150.0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 30.0 mg
  • Povidon 5.0 mg
  • Magnesiumstearat 2.0 mg
    • Ummantelung
  • Methacrylsäure-Copolymer 6.0 mg
  • Polyethylenglykol 1.2 mg
  • Talk 1.5 mg
  • Siliziumdioxid 2.7 mg
    • Beispiel 33:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
    • Kern
  • Nicardipin 30.0 mg
  • PEO 150.0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 30.0 mg
  • Povidon 5.0 mg
  • Magnesiumstearat 2.0 mg
    • Ummantelung
  • Aminomethacrylat-Copolymer 6.0 mg
  • Triethylcitrat 1.8 mg
  • Polyethylenglykol 0.6 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 4.2 mg
    • Beispiel 34:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
    • Kern
  • Nicardipin 30.0 mg
  • PEO 150.0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 30.0 mg
  • Povidon 5.0 mg
  • Magnesiumstearat 2.0 mg
    • Ummantelung
  • Aminomethacrylat-Copolymer 6.0 mg
  • Laktose 6.0 mg
  • Siliziumdioxid 2.4 mg
    • Beispiel 35:
  • Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
    • Kern
  • Nicardipin 30.0 mg
  • PEO 150.0 mg
  • Mikrokristalline Cellulose 30.0 mg
  • Povidon 5.0 mg
  • Magnesiumstearat 2.0 mg
    • Ummantelung
  • 30%ige Poyacrylat-Dispersion 9.0 mg
  • Siliziumdioxid 3.6 mg.
  • Talk 1.2 mg
  • Hydroxypropylmethylcellulose 3.6 mg

Claims (26)

1. Feststoffzusammensetzung, die in Gewichtsteilen bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung umfasst:
(a) 1 bis 70% eines nicht amorphen Wirkstoffes;
(b) 10 bis 95% Polyethylenoxid;
(c) der Rest aus herkömmlichen Zusatzstoffen besteht mit der Ausnahme von basischen Bestandteilen, wobei die Zusammensetzung über ein Verfahren erhältlich ist, das die Schritte umfasst:
(i) Mischen im trockenen Zustand des Wirkstoffes, des Polyethylenoxids und gegebenenfalls eines oder mehrerer Zusatzstoffe für eine ausreichende Zeitdauer;
(ii) gegebenenfalls Hinzufügen von Lösungsmittel, falls ein solches verwendet wird, Mischen für eine ausreichende Zeitdauer;
(iii) Granulieren durch Passagieren durch ein geeignetes Sieb hindurch;
(iv) Trocknen der derartig gebildeten Körnchen für eine ausreichende Zeitdauer;
(v) gegebenenfalls Hinzufügen eines oder mehrerer Zusatzstoffe, Mischen im trockenen Zustand für eine ausreichende Zeit und Passagieren durch ein geeignetes Sieb hindurch;
(vi) gegebenenfalls Hinzufügen von einem oder mehrerer Zusatzstoffen und Mischen im trockenen Zustand für eine ausreichende Zeitdauer;
(vii) Verdichtung der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Mischung zu der gewünschten Tablette; und (viii) gegebenenfalls Ummantelung dieser Tablette.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die umfasst:
(a) 5 bis 45% Wirkstoff;
(b) 25 bis 70% Polyethylenoxid;
(c) der Rest aus herkömmlichen Zusatzstoffen besteht mit der Ausnahme von basischen Bestandteilen.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, in der der Wirkstoff ein hydrophiler oder lipophiler Wirkstoff ist.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, in der der Wirkstoff ein hydrophiler Wirkstoff ist.
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der der Wirkstoff Aciclovir oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz ist.
6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der der Wirkstoff Nifedipin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz ist.
7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der der Wirkstoff Nicardipin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz ist.
8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der der Wirkstoff Captopril oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz ist.
9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der der Wirkstoff Verapamil oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz ist.
10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der der Wirkstoff Diltiazem oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz ist.
11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der der Wirkstoff Oxybutynin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz ist.
12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der der Wirkstoff Valaciclovir oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz ist.
13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der der Wirkstoff Glipizid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz ist.
14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der der Wirkstoff Felodipin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz ist.
15. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der der Wirkstoff Isosorbid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz ist.
16. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der der Wirkstoff Carbidopa oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz ist.
17. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der der Wirkstoff Levodopa oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz ist.
18. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der der Wirkstoff Pentoxiphyllin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz ist.
19. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, in der das Polyethylenoxid ein Molekulargewicht aufweist, das zwischen 50 000 und 8 000 000, vorzugsweise zwischen 100 000 und 3 000 000 variiert.
20. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, in der der aus üblichen Zusatzstoffen bestehende Rest mikrokristalline Zellulose, Laktose, Pigmente, Weichmacher, Gleitmittel und andere enthält.
21. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, in der der aus üblichen Zusatzstoffen bestehende Rest Magnesiumstearat und/oder Glycerinbehenat und/oder Natriumstearylfumarat enthält.
22. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, die nochmals ummantelt ist.
23. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, die eine pharmazeutische Zusammensetzung ist.
24. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zu ihrer Verwendung als Medikament.
25. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, das die Schritte umfasst:
(i) Mischen im trockenen Zustand eines Wirkstoff, Polyethylenoxid und gegebenenfalls einen oder mehrere Zusatzstoffe für eine ausreichende Zeitdauer;
(ii) gegebenenfalls Hinzufügen von Lösungsmittel, falls ein solches verwendet wird, Mischen für eine ausreichende Zeitdauer;
(iii) Granulierung durch Passagieren durch ein geeignetes Sieb hindurch;
(iv) Trocknen der derartig gebildeten Körnchen über eine ausreichende Zeitdauer;
(v) gegebenenfalls Hinzufügen von einem oder mehreren Zusatzstoffen, Mischen im trockenen Zustand über eine ausreichende Zeit und Passagieren durch ein geeignetes Sieb hindurch;
(vi) gegebenenfalls Hinzufügen von einem oder mehreren Zusatzstoffen und Mischen im trockenen Zustand über eine ausreichende Zeitdauer;
(vii) Verdichtung der im vorhergehenden Schritt erhaltenen Mischung in die gewünschte Tablette; und
(viii) gegebenenfalls Ummantelung dieser Tablette.
26. Verfahren nach Anspruch 25, bei dem das verwendete Lösungsmittel, falls ein solches Lösungsmittel verwendet wird, ein Alkohol ist.
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