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DE69619767T2 - Neue Verabreichungsform von Hydroxocobalamin und ihre Verwendung bei Cyanidvergiftungen - Google Patents

Neue Verabreichungsform von Hydroxocobalamin und ihre Verwendung bei Cyanidvergiftungen

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Publication number
DE69619767T2
DE69619767T2 DE69619767T DE69619767T DE69619767T2 DE 69619767 T2 DE69619767 T2 DE 69619767T2 DE 69619767 T DE69619767 T DE 69619767T DE 69619767 T DE69619767 T DE 69619767T DE 69619767 T2 DE69619767 T2 DE 69619767T2
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DE
Germany
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hydroxocobalamin
freeze
solution
dried
preparation
Prior art date
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DE69619767T
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Yves Bonhomme
Michel Durand
Gerard Pouchol
Marie-Laure Poulain
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
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Publication of DE69619767T2 publication Critical patent/DE69619767T2/de
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Pharmazie, insbesondere das Gebiet der therapeutischen Chemie.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere eine neue Darreichungsform von Hydroxocobalamin, die zur Behandlung von Cyanidvergiftung dient.
  • Mittel zur Bekämpfung der letalen Auswirkungen von Cyanidvergiftung sind bereits bekannt.
  • Kélocyanor®, das in Form einer Injektionslösung vorliegt, ist ein Dicobaltsalz der Edetinsäure. Das Dicobaldsalz der Edetinsäure wird zu Cobaltedetat&supmin; und Cobalt&spplus;&spplus; ionisiert; das Cobalt&spplus;&spplus;-Ion vereinigt sich mit zwei Cyanid-Ionen; das Dicobaltsalz ionisiert weiter langsam und bildet ein weiteres Cobalt&spplus;&spplus;-Ion, das sich allgemein mit zwei Cyanid&supmin;Ionen vereinigt. Die Cyanid- Cobalt-Komplexe sind sehr stabil und werden mit dem Harn ausgeschieden.
  • Der Nachteil dieses medizinischen Produkts besteht darin, daß Cobalt alleine, und zwar in ionisierter Form, vorliegt, die stark toxisch wirkt und verschiedenste Nebenwirkungen verursacht.
  • Es wurde bereits vorgeschlagen, zur Bekämpfung der durch Cyanwasserstoffsäure verursachten Vergiftung und zur Diagnose von chronischer Hypercyanogenese Hydroxocobalaminlösungen zu verwenden (französisches Patent Nr. 2,153,156).
  • In diesem früheren Patent wurden gebrauchsfertige Hydroxocobalamin-Zusammensetzungen in Kombination mit Natriumthiosulfat verwendet. Diese Zusammensetzungen waren zur akuten Behandlung durch intravenöse Verabreichung und zur chronischen Behandlung durch intramuskuläre Verabreichung bestimmt.
  • Die in dieser Schrift beschriebene Dosierung bietet die Möglichkeit, sehr hohe Hydroxocobalamindosen von bis zu 30.000 ug zu verabreichen. Bei diesen Anticyanid-Kits waren daher beträchtliche Hydroxocobalamindosen erforderlich. Weiterhin vermittelte die Kombination mit Natriumthiosulfat dem Ganzen eine ungenügende Stabilität, da es sich bei Natriumthiosulfat insbesondere um ein Reduktionsmittel und eine alkalische Substanz handelt.
  • Die Kombination von Hydroxocobalamin mit Na&sub2;S&sub2;O&sub3; zur Behandlung von Cyanidvergiftung ("Chemical Abstracts", Band 64, 1966, Spalte 14 849, a-d) ist ebenfalls bekannt. In der Schrift JP 45 002 758 B (Chemical Abstracts, Band 72, Nr. 20, Abstract Nr. 103759) werden pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Hydroxocobalamin, Pyridoxal, 5-Phosphat und Cocarboxylase in gefriergetrockneter Form.
  • Mit der vorliegenden Erfindung kann man nun diese Stabilitätsmängel dadurch beseitigen, daß man eine neue therapeutische Zusammensetzung bestehend aus Hydroxocobalamin in gefriergetrockneter Form, das zum Zeitpunkt der Verwendung in Kochsalzlösung, vorzugsweise physiologischer Kochsalzlösung, wieder aufgelöst wird, bereitstellt.
  • Physiologische Kochsalzlösung hat den Vorteil der Stabilität, da sie nicht oxidiert und nicht reduziert wird, den Vorteil der Neutralität, da sie nicht alkalisch ist; außerdem ermöglicht sie es, daß sich das gefriergetrocknete Produkt praktisch sofort löst.
  • Diese Eigenschaften sind deshalb wichtig, da der Stabilitätsbereich von Hydroxocobalamin relativ eng ist: alkalische Lösungen, reduzierende Lösungen und oxidierende Lösungen bauen Hydroxocobalamin ab und führen zum Verlust seiner Eigenschaften.
  • Die gefriergetrocknete Form weist zahlreiche Vorteile auf; sie erlaubt eine unbegrenzte Haltbarkeit sowie eine praktisch sofortige Wiederauflösung, vorausgesetzt, daß dies in einem leicht sauren Medium geschieht.
  • Hydroxocobalamin weist natürlicherweise einen alkalischen ph-Wert auf, die Stabilität von Hydroxocobalamin ist jedoch bei einem sauren pH-Wert besser.
  • Aus bibliographischen Informationen sowie aus den Monographien "Hydroxocobalamin-Injektion" der verschiedenen Arzeibücher geht hervor, daß Hydroxocobalaminlösungen stabilisiert werden sollten, insbesondere durch Zugabe von Schutzsubstanzen (Aminosäuren).
  • In all diesen Fällen wird pH auf Werte zwischen 3,5 und 5 eingestellt, während der pH-Wert der Hydroxocobalamin-Base-Lösung um 9 liegt.
  • Die vorliegende Erfindung ist daher dadurch gekennzeichnet, daß ein stabiles gefriergetrocknetes Hydroxocobalamin-Produkt dadurch erhalten wird, daß man bei der Gefriertrocknung von einer leicht sauren wäßrigen Lösung, vorzugsweise zwischen 3,5 und 5,5, ausgeht. Das pH-Optimum liegt im Bereich von 4,0 bis 5,0.
  • Der saure pH-Wert wird dadurch erhalten, daß man die Hydroxocobalamin-Lösung mit einer starken anorganischen Säure oder einer organischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure in einer berechneten Menge versetzt.
  • Es mußte überprüft werden, daß das Ansäuern der Hydroxocobalamin-Base-Lösung mit Salzsäure das Aktivitätszentrum des Moleküls nicht blockierte und daß das Molekül seine OH&supmin; Cn&supmin;-Austauschfähigkeit behält.
  • Die durchgeführten Cyanidisierungstests zeigten, daß alle eingeführten Cyanidionen gebunden wurden.
  • Was die Erfordernisse der Gefriertrocknung betrifft, so kann es vorteilhaft sein, der wäßrigen Lösung eine neutrale inerte Substanz wie zum Beispiel Argininhydrochlorid, Lactose, Glycin oder Natriumacetat zuzusetzen.
  • Eine Puffersubstanz, wie zum Beispiel ein Natriumsalz einer organischen Säure, kann der wäßrigen Hydroxocobalaminlösung ebenfalls zugesetzt werden.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die gefrierzutrocknende Lösung nur Salzsäure, und das Gefriertrocknungspellet ist so vollständig homogen.
  • Durch Gefriertrocknen in saurem Medium wird ein Abbau vermieden, und man erhält zum Schluß ein reineres und stabileres Produkt.
  • Die Hydroxocobalaminkonzentration der gefrierzutrocknenden Lösung liegt im Bereich von 1,0 bis 5,0 g und vorzugsweise zwischen 2,0 und 3,0 g pro 100 ml.
  • Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung von auf Hydroxocobalamin basierenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, bei dem man eine Lösung von Hydroxocobalamin in Wasser herstellt, den pH-Wert durch kontrollierte Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure und gegebenenfalls eines Füllstoffs und/oder einer Puffersubstanz auf einen Wert im Bereich von 3,0 bis 5,0 einstellt, dann die Gefriertrocknung vornimmt und weiterhin Kochsalzlösungsampullen mit einem Volumen zwischen 20 und 150 ml herstellt. Bei der zum Wiederauflösen verwendeten Kochsalzlösung handelt es sich vorzugsweise um eine Lösung von Natriumchlorid und insbesondere plasmaisotinische Lösung von 9 Promille in gereinigtem Wasser.
  • Ein weiterer Erfindungsgegenstand ist auch das Erste-Hilfe-Kit zur Behandlung von Cyanidvergiftung aus dem zwischen 1,0 und 5,0 g Hydroxocobalamin enthaltenden Fläschchen mit gefriergetrocknetem Produkt zum einen und einer Ampulle mit 20 bis 150 ml einer Kochsalzlösung, in der Hydroxocobalamin wieder gelöst werden kann.
  • Diese Kits sind völlig stabil und lassen sich daher über lange Zeit in Arzneischränken aufbewahren.
  • Ein weiterer Erfindungsgegenstand ist die Verwendung der auf Hydroxocobalamin basierenden Kits zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von akuter oder chronischer Cyanidvergiftung, bei der man die rekonstituierte wäßrige Hydroxocobalaminlösung intravenös verabreicht.
    • BEISPIEL 1 EINHEITSZUSAMMENSETZUNG 1) Rezepturen der Hydroxocobalaminlösungen mit Einstellung des pH-Werts
  • a) Hydroxocobalamin-Base 0,250 g
  • Natriumacetat 0,540 g Puffer pH = 4,6
  • Essigsäure 0,240 g
  • Wasser für Injektionszwecke q.s. 10,000 ml
  • b) Hydroxocobalamin-Base 0,250 g
  • Natriumacetat 0,188 g
  • Natriumchlorid 0,041 g
  • Essigsäure 0,041 g
  • Wasser für Injektionszwecke q.s. 10,000 ml
  • c) Hydroxocobalamin-Base 0,250 g
  • HCl 0,1 N q.s. pH = 4,0
  • Wasser für Injektionszwecke q.s. 10,000 ml
  • d) Hydroxocobalamin-Base 0,250 g
  • HCl 0,1 N q.s. pH = 5,0
  • Wasser für Injektionszwecke q.s. 10,000 ml
  • e) Hydroxocobalamin-Base 0,250 g
  • Natriumacetat 0,166 g
  • Natriumchlorid 0,041 g
  • Essigsäure q.s. pH = 4,0
  • Wasser für Injektionszwecke q.s. 10,000 ml
    • 2) Rezepturen für die Hydroxocobalaminlösungen mit Schutzsubstanzen
  • f) Hydroxocobalamin-Base 0,250 g
  • Argininhydrochlorid 0,010 g
  • Wasser für Injektionszwecke q.s. 10,000 ml
  • g) Hydroxocobalamin-Base 0,250 g
  • Lactose 0,033 g
  • Wasser für Injektionszwecke q.s. 10,000 ml
  • h) Hydroxocobalamin-Base 0,250 g
  • Glycin 0,033 g
  • Wasser für Injektionszwecke q.s. 10,000 ml
  • Die Lösungen f), g) und h) wurden in 2 Teile geteilt, und jede Hälfte wurde angesäuert.
  • i) Man geht wie bei der vorigen Rezeptur vor, jedoch mit Perfusionsfläschchen, die 2,5 g Hydroxocobalamin enthalten:
  • Hydroxocobalamin-Base 2,5 g
  • HCl 0,1 N q.s. pH = 4,0
  • Wasser für Injektionszwecke 100,0 ml q.s. 100,0 ml
    • BEISPIEL 2 LÖSLICHKEIT DES GEFRIERGETROCKNETEN PRODUKTS IN PHYSIOLOGISCHER KOCHSALZLÖSUNG 1) Vorgehensweise
  • 125 ml physiologische Kochsalzlösung werden zu einem Fläschchen mit gefriergetrocknetem Produkt (ungefähr 2,5 g) gegeben.
  • Das Fläschchen wird genau 30 Sekunden lang stark geschüttelt.
  • Die. Lösung wird sofort durch eine Celluloseacetatmembran mit einer Porosität von 0.45 um und einem Durchmesser von 47 mm (SARTORIUS Artikel 11106) filtriert.
  • Nach dem Abtropfen der Membran (die mit der Unterseite auf saugfähiges Filterpapier gelegt wird) werden eventuell vorhandene Teilchen unter dem Mikroskop untersucht. Die Wand des Fläschchens wird ebenfalls untersucht, um zu prüfen, ob sich das Produkt vollständig gelöst hatte.
  • Das Filter mit den aufgefangenen Teilchen wird dann in einen Becher, der 25,0 ml mobile Phase für die HPLC-Analyse enthält, überführt.
  • Man weicht das Filter rasch ein und rührt es, um die eventuell vorhandenen Teilchen abzulösen oder aufzulösen. Die erhaltene Lösung wird für HPLC-Zwecke injiziert.
    • 2) Durchgeführte Tests
  • Zwei Tests wurden mit folgendem Material durchgeführt:
  • - 1 Fläschchen mit gefriergetrocknetem Produkt + 125 ml physiologische Kochsalzlösung, die bei Labortemperatur (21ºC) gelagert wurde;
  • - 1 Fläschchen mit gefriergetrocknetem Produkt + 125 ml physiologische Kochsalzlösung, die vor der Verwendung in einem Kühlschrank gelagert wurde (+ 5ºC).
    • 3) Ergebnisse
  • Die optische Untersuchung der leeren Fläschchen ergibt, daß bei den 2 geprüften Temperaturbedingungen keine ungelösten Teilchen an der Wand des Fläschchens verbleiben.
  • Die mikroskopische Untersuchung der Membran ergibt einige kleine farblose Kristalle und 1 oder 2 rosafarbene Kristalle. Die Ergebnisse unter den beiden Temperaturbedingungen sind ähnlich.
  • Aus der HPLC-Analyse der Lösungen, in denen die Filter (mit dem eventuell aufgefangenen Rückstand) eingeweicht wurden, zeigt, daß die gefundene Hydroxocobalamin-Menge maximal 0,03% der in den Fläschchen vorhandenen Menge darstellen konnte. Die Ergebnisse für die beiden geprüften Lagerbedingungen sind ähnlich, und zwar deckt dieser Prozentsatz sowohl das solubilisierte Hydroxocobalamin, das von der Lösung, die das Filter tränkt, stammt, als auch eventuell nicht solubilisiertes Hydroxocobalamin.
    • BEISPIEL 3 STABILITÄT DER LÖSUNG NACH REKONSTITUIERUNG WÄHREND DER PERFUSIONSDAUER 1) Arbeitsbedingungen a) Herstellung der Lösungen Test bei Laborumgebungstemperatur und -licht
  • Ein Fläschchen mit gefriergetrocknetem Produkt enthaltend 2,5 g Hydroxocobalamin wird geöffnet.
  • Man versetzt mit 125 ml einer Lösung mit einem Natriumchloridgehalt von 9 Promille Natriumchlorid in gereinigtem Wasser.
  • Es wird 30 Sekunden lang kräftig von Hand geschüttelt.
  • 5,0 ml der erhaltenen Lösung werden mit einer Meßpipette in einen 100-ml-Meßkolben überführt und mit der für die Chromatographie verwendeten mobilen Phase auf das erforderliche Volumen aufgefüllt. Diese Lösung wird sofort in das HPLC-System injiziert (Analyse zum Zeitpunkt T0).
  • Das Fläschchen, das die rekonstituierte Lösung enthält, wird bei Tageslicht und Raumtemperatur (20 bis 22ºC) auf einem Regal vor einem Laborfenster aufbewahrt. Das Labor wird zusätzlich mit Leuchtstofflampen beleuchtet.
  • Nachdem die rekonstituierte Lösung unter den genannten Bedingungen 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden bzw. 8 Stunden aufbewahrt wurde, werden aus dem Fläschchen Proben entnommen, die sofort mittels HPLC wie für die anfängliche Analyse zum Zeitpunkt T0 angegeben untersucht werden.
    • Test bei Bestrahlung mit einer UV-Lampe bei 366 nm
  • Man geht wie bei dem Test mit Laborumgebungstemperatur und -licht vor, wobei die rekonstituierte Lösung unter einer UV-Lampe bei 366 nm aufbewahrt wird.
  • Zum Zeitpunkt T0 sowie nach einstündiger, dreistündiger und fünfstündiger Aufbewahrung unter UV bei 366 nm wird eine Probe entnommen.
    • b) Chromatographische Analysen
  • Die Fläche unter dem intakten Hydroxocobalamin- Peak und der Gehalt verwandter Substanzen in den rekonstituierten Lösungen zum Zeitpunkt 0 und nach Aufbewahrung werden mittels HPLC bestimmt.
    • 2) Ergebnisse
  • Es werden die genauen Ergebnisse der HPLC- Analysen, die mit den nach unterschiedlichen Aufbewahrungszeiten gewonnenen Proben der Hydroxocobalamin- Lösungen, welche nach Rekonstitution eines Fläschchens mit gefriergetrocknetem Produkt (ungefähr 2,5 g Hydroxocobalamin-Base mit 125 ml einer Lösung von 9 Promille NaCl) erhalten wurden, durchgeführt wurden, dargestellt:
  • -- Tabelle 1: rekonstituierte Lösung mit Aufbewahrung unter Laborumgebungstemperatur- und -lichtbedingungen
  • -- Tabelle 2: rekonstituierte Lösung, Aufbewahrung unter UV-Lampe bei 366 nm.
  • Der absolute Wert der Gehalte verwandter Substanzen, die in der rekonstituierten Lösung gemessen wurden, ist nicht völlig exakt. Er wird für ein genaues Endvolumen von 125 ml berechnet. Er ist jedoch über die gesamte Lagerungsdauer der gleichen Lösung vergleichbar.
  • Zur Beurteilung der Stabilität der Hydroxocobalaminlösungen ist insbesondere folgendes zu beachten:
  • -- die Veränderung der zum jeweilgen Lagerungszeitpunkt gemessenen Hydroxocobalamin-Peakfläche im Vergleich zu der bei der gleichen Lösung zum Zeitpunkt T0 gemessenen Hydroxocobalamin-Peakfläche;
  • -- die Veränderung der während der Lagerung gemessenen Gehalte verwandter Substanzen im Vergleich zu den zum Zeitpunkt T0 bei der gleichen Lösung gemessenen Gehalten verwandter Substanzen.
    • Während der Lagerung beobachtete Veränderung des Gehalts an intaktem Hydroxocobalamin:
  • Nach achtstündiger Aufbewahrung der rekonstituieren Lösung unter Laborumgebungslicht- und -temperaturbedingungen und nach fünfstündiger Aufbewahrung unter einer UV-Lampe bei 366 nm wird bei der Hydroxocobalamin-Peakfläche im Vergleich zu den mit den rekonstituierten Lösungen zum Zeitpunkt T0 durchgeführten Analysen keine signifikante Abnahme beobachtet.
  • Falls eine Abnahme des Hydroxocobalamingehalts vorliegt, so ist diese gering und liegt unterhalb der Nachweisgrenze der HPLC.
    • Variation der Gehalte an mit Hydroxocobalamin verwandten Substanzen während der Lagerung:
  • Das Ansteigen des mittels HPLC nachgewiesenen Gehalts an mit Hydroxocobalamin verwandten Substanzen nach achtstündiger Aufbewahrung unter Laborumgebungstemperatur- und -lichtbedingungen sowie nach fünfstündige Aufbewahrung unter der UV-Lampe bei 366 nm bleibt äußerst beschränkt: ungefähr 1 Prozent. TABELLE 1 ASSAY VON HYDROXOCOBALAMIN UND VERWANDTEN SUBSTANZEN NACH REKONSTITUTION TAGESLICHTEINFLUSS
  • NI: nicht integriert
  • beim Peak RAT 0,88 berücksichtigt TABELLE 2 ASSAY VON HYDROXOCOBALAMIN UND VERWANDTEN SUBSTANZEN NACH REKONSTITUTION EINFLUSS VON UV-LAMPE BEI 366 na
    • 3) Schlußfolgerung
  • Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen eine zufriedenstellende Stabilität des gefriergetrockneten Hydroxocobalamin-Produkts bei Rekonstitution mit einer wäßrigen Lösung von 9 Promille Natriumchlorid in den für die Verabreichung des Produkts gewählten Verhältnissen über einen Zeitraum, der im wesentlichen die für die Verabreichung eines Fläschchens mit gefriergetrocknetem Produkt durch langsame Perfusion erforderliche Zeit abdeckt.
  • Der Konservierungstest, der unter einer UV- Lampe bei 366 nm durchgeführt wurde, scheint zu bestätigen, daß es sich bei dem Lichtfaktor eventuell um keinen sehr kritischen Parameter für die Konservierung der Hydroxocobalamin-Lösungen für die zur Verarbreichung des Produkts mittels Perfusion erforderliche Zeitdauer handelt.

Claims (15)

1. Pharmazeutische Zusammensetzungen aus Hydroxocobalamin in gefriergetrockneter Form, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydroxocobalamin in einem sauren Medium gefriergetrocknet wird, so daß es sich in neutraler Kochsalzlösung praktisch sofort wieder löst.
2. Pharmazeutische Zusammensetzungen aus Hydroxocobalamin in gefriergetrockneter Form nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydroxocobalamin in Natriumchloridlösung und insbesondere physiologischer Kochsalzlösung wieder gelöst wird.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen aus Hydroxocobalamin in gefriergetrockneter Form nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß mit dem durch Lösen des gefriergetrockneten Produkts erhaltenen sauren Medium eine stabile, zufriedenstellend konservierbare Lösung erhältlich ist.
4. Verfahren zur Herstellung des gefriergetrockneten Hydroxocobalamin-Produkts nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydroxocobalamin-Lösung in einem gegebenenfalls mit einem Füllstoff versetzten sauren Medium herstellt und daß man die Gefriertrocknung dann in dem zur Verwendung vorgesehenen Behälter vornimmt.
5. Verfahren zur Herstellung des gefriergetrockneten Hydroxocobalamin-Produkts nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das saure Lösungsmedium einen pH- Wert im Bereich von 3,5 bis 5,5 aufweist.
6. Verfahren zur Herstellung des gefriergetrockneten Hydroxocobalamin-Produkts nach Anspruch 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der Lösung im Bereich von 4,0 bis 5,0 liegt.
7. Verfahren zur Herstellung des gefriergetrockneten Hydroxocobalamin-Produkts nach den Ansprüchen 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man den sauren pH-Wert dadurch erhält, daß man die Hydroxocobalamin-Lösung mit einer starken anorganischen Säure oder einer organischen Säure und insbesondere Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure in einer berechneten Menge versetzt.
8. Verfahren zur Herstellung des gefriergetrockneten Hydroxocobalamin-Produkts nach den Ansprüchen 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man der wäßrigen Lösung gegebenenfalls einen unter Argininhydrochlorid, Lactose, Glycin oder Natriumacetat ausgewählten Füllstoff zusetzt.
9. Verfahren zur Herstellung des gefriergetrockneten Hydroxocobalamin-Produkts nach den Ansprüchen 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man der wäßrigen Lösung gegebenenfalls eine aus einem Natriumsalz einer organischen Säure bestehende Puffersubstanz zusetzt.
10. Verfahren zur Herstellung des gefriergetrockneten Hydroxocobalamin-Produkts nach den Ansprüchen 4 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxocobalamin- Konzentration in der gefrierzutrocknenden Lösung im Bereich von 1 bis 5 g pro 100 ml liegt.
11. Verfahren zur Herstellung des gefriergetrockneten Hydroxocobalamin-Produkts nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydroxocobalamin Konzentration in der gefrierzutrocknenden Lösung vorzugsweise zwischen 2 und 3 g pro 100 ml liegt.
12. Verfahren zur Herstellung von auf Hydroxocobalamin basierenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, bei dem man zum einen eine Lösung von Hydroxocobalamin in Wasser herstellt, den pH-Wert durch kontrollierte Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure und gegebenenfalls eines Füllstoffs und/oder einer Puffersubstanz auf einen Wert im Bereich von 3 bis 5 einstellt, die Gefriertrocknung vornimmt und zum anderen Kochsalzlösungsampullen mit einem Volumen zwischen 20 und 150 ml herstellt.
13. Verfahren zur Herstellung von auf Hydroxocobalamin basierenden pharmazeutischen Zusammensetzungen nach Anspruch 12, bei dem man als Kochsalzlösung zum Wiederauflösen eine Lösung von Natriumchlorid und insbesondere eine plasmaisotonische Lösung von 9 Promille Natriumchlorid in gereinigtem Wasser verwendet.
14. Erste-Hilfe-Kit zur Behandlung von Cyanidvergiftung aus dem nach den Ansprüchen 4 bis 11 erhaltenen, zwischen 1 und 5 g Hydroxocobalamin enthaltenden Fläschchen mit gefriergetrocknetem Hydroxocobalamin- Produkt zum einen und einer Ampulle mit 20 bis 150 ml einer Kochsalzlösung, in der Hydroxocobalamin wieder gelöst werden kann, zum anderen.
15. Verwendung von auf Hydroxocobalamin basierenden Erste-Hilfe-Kits nach Anspruch 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von akuter oder chronischer Cyanidvergiftung, bei der man die rekonstituierte Lösung der Hydroxocobalamin-Zusammensetzung nach Anspruch 1 intravenös verabreicht.
DE69619767T 1995-11-15 1996-10-29 Neue Verabreichungsform von Hydroxocobalamin und ihre Verwendung bei Cyanidvergiftungen Expired - Lifetime DE69619767T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9513512A FR2740973B1 (fr) 1995-11-15 1995-11-15 Nouvelle forme d'administration de l'hydroxocobalamine et son utilisation dans les intoxications par les cyanures

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69619767D1 DE69619767D1 (de) 2002-04-18
DE69619767T2 true DE69619767T2 (de) 2002-10-10

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ID=9484577

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