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DE69619577T2 - Piperidin-Derivate - Google Patents

Piperidin-Derivate

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DE69619577T2
DE69619577T2 DE69619577T DE69619577T DE69619577T2 DE 69619577 T2 DE69619577 T2 DE 69619577T2 DE 69619577 T DE69619577 T DE 69619577T DE 69619577 T DE69619577 T DE 69619577T DE 69619577 T2 DE69619577 T2 DE 69619577T2
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DE
Germany
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piperidine
salt
group
piperidine derivative
salts
Prior art date
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DE69619577T
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Zhang Mingqiang
Henk Timmerman
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Kowa Co Ltd
Original Assignee
Kowa Co Ltd
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Publication date
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Description

    Technisches Gebiet:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Piperidinderivat und Salze davon, die ausgezeichnete antihistaminische Aktivität und Antileukotrien-Aktivität aufweisen und als Arzneimittel zur Prävention und Behandlung von verschiedenen allergischen Erkrankungen verwendbar sind.
    • Technischer Hintergrund:
  • Histamin zeigt verschiedene physiologische Wirkungen im Ergebnis der Wechselwirkung mit spezifischen Rezeptoren in den Membranen von Zelloberflächen. Durch die Vermittlung von H&sub1;-Rezeptoren stimuliert Histamin das Zusammenziehen von Glattmuskeln wie jene in den Bronchien. Die Kontraktion der Bronchien führt zu eingeschränkten Luftmengen, die in und aus den Lungen gelangen, wie beim Asthma. Histamin erhöht auch die Durchlässigkeit der Kapillarwände, sodass erhöhte Mengen der Blutbestandteile in den Gewebsraum entweichen, wodurch eine Erhöhung des Lymphflusses und seines Proteinanteils unter Bildung von Ödemen hervorgerufen wird. Antihistaminarzneistoffe haben sich für die Behandlung von vielen Allergien, d. h. allergischem Schnupfen, allergischer Dermatose, Urtikaria usw., als erfolgreich erwiesen. Für die Behandlung von etwas schwereren Allergien, wie Asthma, wurde allerdings gefunden, dass Histamin-H&sub1;- Rezeptor-Antagonisten weniger wirksam sind.
  • Leukotriene sind eine Gruppe von Arachidonsäuremetaboliten, die gemeinsam seit langem als langsam reagierende Substanzen von Anaphylaxie (SRS-A) bekannt sind. Die physiologische Wirkung von Leukotrienen schließt Bronchokonstriktion, Schleimhypersekretion und Lungenödeme, die alle zur Luftwegsobstruktion beitragen, was ein Charakteristikum für Asthma ist, ein. Leukotriene ziehen auch Leukozyten an Stellen von Zellschädigung an und beeinflussen somit den Mechanismus der Entzündung. Im Gegensatz zu Histamin induzieren Leukotriene längere Bronchokonstriktion. Klinische Versuche mit Verbindungen, von denen bekannt ist, dass sie als Antagonisten für Leukotrien D&sub4;-(LTD&sub4;) Rezeptoren wirken, haben gezeigt, dass diese Verbindungen für die Behandlung von Asthma wirksam sind [Manning, P. J. et al. N. Engl. J. Med. 1990, 323, 1736-1739 und Taylor, I. K. et al. Lancet 1991, 337, 690-694].
  • Folglich sind die Verbindungen mit antagonistischen Aktivitäten an sowohl Histamin H&sub1;-Rezeptoren als auch Leukotrien-Rezeptoren potenziell verwendbare Therapeutika zur Prävention und Behandlung von allergischen Erkrankungen im Allgemeinen und Asthma im Besonderen.
  • Viele tricyclische Verbindungen besitzen bekanntlich entweder Histamin H&sub1;-Rezeptorantagonismus oder Leukotrien-D&sub4;-Rezeptor-Antagonismus (Japanische Patentanmeldung Offenlegung (Kokai) No. 5-239002, Japanische Patentanmeldung Offenlegung (Kokai). Nr. 6-116273, Spanische Patentveröffentlichung Nr. 2042421 und PCT-Patentveröffentlichung Nr. 9419345).
  • Jedoch zeigen diese Verbindungen nicht den gleichen Antagonismusgrad an Histamin-H&sub1;-Rezeptoren und Leukotrien-D&sub4;-Rezeptoren. Sie können deshalb keine befriedigenden therapeutischen Wirkungen für die Behandlung von schweren Allergien, wie Asthma, hervorrufen.
  • Es ist auch bekannt, dass verschiedene neue H&sub1;-Antagonisten, wie Terfenadin und Astemizol, Cardiotoxizität verursachen können, insbesondere wenn sie in hohen Dosen oder gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln, die deren Metabolismus inhibieren, verabreicht werden.
  • Folglich ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Verbindung bereitzustellen, die antihistaminische Wirkungen und Antileukotrien-Wirkungen aufweist, die befriedigende therapeutische Wirkungen bereitstellt, die nicht in das zentrale Nervensystem wandert und deshalb frei von sedatierenden Nebenwirkungen ist, die auch keine oder viel geringere andere Nebenwirkungen zeigt wie jene in dem cardiovaskulären System, und die somit als ein präventives und therapeutisches Mittel für Asthma, allergischen Schnupfen, allergische Dermatose und Urtikaria und andere Arten von allergischen und entzündlichen Erkrankungen verwendbar sind.
  • EP 0682015A und EP 0307303A offenbaren Piperidinderivate mit Antiserotonin-Wirkung.
  • US 5231105 offenbart antihypertensive Mittel.
  • WO 95/01350 offenbart Verbindungen mit antihistaminischer Wirkung.
  • EP 0399414A und Funcke et al. (Arch. int. Pharmacodyn. 167 (1967) 334-368) offenbaren Piperidinderivate mit antihistaminischer Wirkung.
  • EP 0485984A und EP 0613897A offenbaren Piperidinderivate mit sowohl antihistaminischen als auch Antileukotrien-Wirkungen.
    • Offenbarung der Erfindung:
  • Unter den vorstehenden Umständen synthetisierten die Autoren der vorliegenden Erfindung zahlreiche Piperidinderivate und untersuchten deren pharmakologische Aktivitäten. Als ein Ergebnis haben sie gefunden, dass die Verbindungen der nachstehenden Formel (1) ausgezeichnete antihistaminische Wirkungen, Antileukotrien-Wirkungen und antiallergische Wirkungen mit unterdrückter Wanderung zum zentralen Nervensystem besitzen, deshalb keine negativen Nebenwirkungen, wie zentrales Nervensystem-Depression, zeigen und dass sie als präventive und therapeutische Mittel gegen Allergien, wie Asthma, verwendbar sind, was zur Ausführung der Erfindung führte.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Piperidinderivat der Formel (1) oder ein Salz davon bereitgestellt:
  • worin R¹ und R² Wasserstoffatome wiedergeben oder sie zusammen verbunden ein Sauerstoffatom wiedergeben, R³ -COOR&sup6; wiedergibt (worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe darstellt), R&sup4; eine Aralkyloxycarbonylgruppe, eine Aminomethylcarbonylgruppe oder eine Aralkyloxycarbonylaminomethylcarbonylgruppe wiedergibt (worin Aralkyl Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder Biphenylmethyl darstellt), A ein Sauerstoffatom oder eine Doppelbindung wiedergibt und die unterbrochene Linie die Bedeutung hat, dass eine Doppelbindung vorliegen kann.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch antihistaminische. Mittel, Antileukotrienmittel und antiallergische Mittel bereit, umfassend das Piperidinderivat der vorstehend beschriebenen Formel (1) als deren wirksame Komponente. Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, umfassend das wie vorstehend definierte Piperidinderivat oder ein Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin die Verwendung des wie vorstehend definierten Piperidinderivats oder eines Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention und Behandlung von allergischen Erkrankungen bereit.
    • Beste Ausführungsform der Erfindung:
  • Beispiele für die Alkylgruppen sind vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Isopropyl und tert-Butyl, insbesondere sind Methyl und Ethyl bevorzugt.
  • Die Aralkylgruppe ist Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder Biphenylmethyl, wovon Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl bevorzugt ist und Benzyl besonders bevorzugt ist.
  • Die durch die Formel (1) wiedergegebenen erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form eines Solvats, das durch ein Hydrat beispielhaft wiedergegeben wird, vorliegen und deshalb liegen Solvate der Verbindungen im Umfang der vorliegenden Erfindung. Darüber hinaus haben die vorliegenden Verbindungen (1) aufgrund asymmetrischer Kohlenstoffatome stereochemische Isomere und diese stereochemischen Isomere sind entweder optisch rein oder als racemische Gemische auch von der vorliegenden Erfindung umfasst. Keine besondere Begrenzung wird den Salzen der durch die Formel (1) wiedergegebenen Verbindungen auferlegt, solange sie pharmakologisch verträglich sind. Beispiele für solche Salze schließen Säureaddukte von Mineralsäuren, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate und Phosphate, Säureaddukte von organischen Säuren, wie Benzoate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate, Oxalate, Maleate, Funarate, Tartrate und Zitrate, und Metallsalze, wie Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze, Magnesiumsalze, Mangansalze, Eisensalze und Aluminiumsalze, ein.
  • Die vorliegenden Verbindungen (1) und deren Salze werden beispielsweise durch das nachstehende Reaktionsschema hergestellt:
  • worin Z ein Atom oder eine Gruppe darstellt, das/die eliminiert werden kann, wie ein Halogenatom, eine Methansulfonyloxygruppe und eine Paratoluolsulfonyloxygruppe, und R¹, R², R³, R&sup4;, A und die unterbrochene Linie die gleiche wie vorstehend definierte Bedeutung aufweisen.
  • In anderen Worten kann die vorliegende Verbindung (1) durch Umsetzen von Verbindung (2) mit Verbindung (3) und, falls erforderlich, Hydrolysieren und Verestern des erhaltenen Produkts oder Umwandeln des erhaltenen Produkts in ein Amid erhalten werden.
  • Die in diesem Reaktionsschema verwendete Verbindung (2) kann beispielsweise gemäß den in den nachstehenden Veröffentlichungen beschriebenen Verfahren: E. L. Engelhardt et al., J. Med; Chem., 1965, 8, 829-835 und C. von der Stelt et al., Arzneim.-Forsch., 1966, 16, 1342, hergestellt werden. Darüber hinaus kann die in dem vorstehenden Reaktionsschema verwendete Verbindung (3) beispielsweise gemäß den in den nachstehenden Veröffentlichungen beschriebenen Verfahren: N. Tamura et al., Tetrahedron, 1988, 44, 3231- 3240; R. A. Boissonnas et al., Helv. Chim. Acta, 1955, 38, 1491-1501; M. Goodman et al., J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 1279-1283 und M. Bergman et al., Ber. 1932, 65, 1192-1201, hergestellt werden.
  • Die Reaktion von Verbindung (2) und Verbindung (3) wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base ausgeführt. Beispiele für geeignete Basen schließen tertiäres Amin, wie Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, Picolin, Lutidin und Collidin; Metallalkoxide, wie Natriummethoxid und Natriumethoxid; anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, ein. Beispiele für geeignete Reaktionslösungsmittel schließen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol; Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan; unpolare organische Lösungsmittel, wie Aceton und Acetonitril; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und n-Butanol; polare organische Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid und N,N-Dimethylformamid, ein. Die Reaktion verläuft normalerweise bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen. Nach Ablauf der Reaktion liefert eine geeignete Behandlung der erhaltenen Verbindung gemäß einer üblichen Art die Zielverbindung der vorliegenden Erfindung, die, falls erwünscht, weiter durch ein gewöhnliches Reinigungsverfahren, wie Umkristallisation, Säulenchromatographie usw., gereinigt werden kann. Falls erforderlich, kann die Verbindung durch ein an sich bekanntes Verfahren in die vorstehend erwähnten Salze umgewandelt werden.
  • Die so erhaltenen Verbindungen (1) der vorliegenden Erfindung und deren Salze zeigen ausgezeichnete antihistaminische Wirkung und ausgezeichnete Antileukotrien-D&sub4;-Wirkung, wie in den nachstehenden Beispielen gezeigt, und sie sind deshalb bei der Prävention und Behandlung von verschiedenen Allergien beim Menschen und bei Tieren sehr verwendbar.
  • Beispiele der Art der Verabreichung der vorliegenden Verbindungen als Arzneimittel zur Prävention oder Behandlung von Allergien schließen orale Verabreichungen durch Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver und Sirupe und nicht orale Verabreichungen, wie intravenöse Injektionen, intramuskuläre Injektionen, Suppositorien, Inhalationen, perkutane Absorptionen, Augentropfen und Nasentropfen, ein. Um einen Arzneistoff in den vorstehend erwähnten verschiedenen physikalischen Formen herzustellen, können an sich bekannte pharmazeutisch verträgliche Träger außerdem in einer geeigneten Kombination angewendet werden, die Exzipienten, Füllmittel, Bindemittel, Sprengmittel, Tenside, Gleitmittel, Dispersionsmittel, Puffermittel, Konservierungsmittel, Geschmacksmittel, Parfüms, Beschichtungsmittel usw., einschließt.
  • Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung zur Prävention und Behandlung von allergischen Erkrankungen variiert in Abhängigkeit vom Alter, Gewicht, Symptom, Verabreichungsart, Häufigkeit der Verabreichung usw. Im Allgemeinen ist es bevorzugt, dass die erfindungsgemäße Verbindung an einen Erwachsenen in einer Menge von etwa 1 bis 1000 mg/Tag auf einmal oder einige Male geteilt, oral oder nicht oral, verabreicht wird.
    • Beispiele:
  • Die vorliegende Erfindung wird nun durch Beispiele erläutert, die jedoch nicht als begrenzend JUr die Erfindung aufzufassen sind.
    • Beispiel 1: (S)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-[4-(5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yliden)piperidin-1-yl]propionsäuremethylester:
  • Ein Gemisch von 4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin (2,73 g, 10 mMol), 2-Benzyloxycarbonylamino-3-chlorpropionsäure-L-methylester (2,71 g, 10 mMol), NaI (1,50 g, 10 mMol) und Na&sub2;CO&sub3; (1,06 g, mMol) in 250 ml trockenem Aceton wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Verdampfen von Aceton wurde der Rückstand mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Lösung wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene hellbraune Öl wurde auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Ether eluiert. Die Titelverbindung wurde so als ein hellgelber Feststoff erhalten. Ausbeute: 2,49 g (49%).
  • Fp.116,0-118,8ºC
  • [α]D²&sup5; -2,1º (c = 1, CHCl&sub3;).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,0-2,7 (m, 10H, Piperidin H + Piperidin-NCH&sub2;CH), 3,6 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,35 (m, 1H, Piperidin-NCH&sub2;CH), 5,1 (s, 2H, OCH&sub2;Ph), 5,8 (d, 1H, J = 6 Hz, NH), 6,9 (s, 2H, Dibenzocyclohepten C10,11-H), 7,15-7,4 (m, 13H, aromatisches H).
    • Beispiel 2: (S)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-[4-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yliden)piperidin-1-yl]- propionsäuremethylester:
  • Die Titelverbindung, ein weißer kristalliner Stoff, wurde in ähnlicher Weise, wie unter Beispiel 1 beschrieben, mit 4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin (2,75 g, 10 mMol) anstelle von 4-(5H- Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin hergestellt. Ausbeute: 2,55 g (50%).
  • Fp. 131,7-132,3ºC
  • [α]D²&sup5; -0,5º (c = 1, CHCl&sub3;).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,3-2,7 (m, 10H, Piperidin H + Piperidin-NCH&sub2;CH), 2,85 und 3,5 (zwei m, 4H, Dibenzocyclohepten C10,11-H), 3,75 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,4 (m, 1H, Piperidin-NCH&sub2;CH), 5,15 (s, 2H, OCH&sub2;Ph), 5,75 (d, 1H, J = 6 Hz, NH), 7,1-7,4 (m, 13H, aromatisches H).
    • Beispiel 3: (R)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-[4-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yliden)piperidin-1-yl]- propionsäuremethylester:
  • Die Titelverbindung, ein weißer kristalliner Stoff, wurde in ähnlicher Weise wie unter Beispiel 2 beschrieben unter Verwendung von 2-Benzyloxycarbonylamino-3-chlorpropionsäure-D-methylester anstelle von 2-Benzyloxy-carbonylamino-3-chlorpropionsäure-L-methylester hergestellt. Ausbeute: 54%.
  • Fp. 135,7-136,6ºC (EtOH).
  • [α]D²&sup5; +0,7º(c = 1, CHCl&sub3;).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): Identisch mit jenen der Titelverbindung.
    • Beispiel 4: (S)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-[4-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yloxy)piperidin-1-yl]- propionsäuremethylester:
  • Die Titelverbindung, ein hellgelbes Öl, wurde in ähnlicher Weise wie unter Beispiel 1 beschrieben mit 4- (10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yloxy)piperidin (2,93 g, 10 mMol) anstelle von 4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin hergestellt.
  • Ausbeute: 4,12 g (78%):
  • [α]D²&sup5; -1,5º (c = 1, CHCl&sub3;).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,75-2,65 (m, 10H, Piperidin H + Piperidin-NCH&sub2;CH), 3,05 und 3, 4 (zwei m, 4H, Dibenzocyclohepten C10,11-H), 3,55 (m, 1H, Piperidin, C&sub4;, -H), 3,65 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,25 (m, 1H, Piperidin- NCH&sub2;CH), 5,05 (s, 2H, OCH&sub2;Ph), 5,5 (s, 1H, Dibenzocyclohepten C&sub5;-H), 5,6 (d, 1H, J = 6 Hz, NH), 7,1-7,4 (m, 13H, aromatisches H).
    • Beispiel 5: (R)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-[4-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yloxy)piperidin-1-yl]- propionsäuremethylester:
  • Die Titelverbindung, ein hellbraunes Öl, wurde in ähnlicher Weise wie unter Beispiel 4 beschrieben unter Verwendung von 2-Benzyloxycarbonylamino-3-chlorpropionsäure-D-methylester anstelle von 2-Benzyloxycarbonylamino-3-chlorpropionsäure-L-methylester hergestellt. Ausbeute: 71%.
  • [α]D²&sup5; +1,5º (c = 1, CHCl&sub3;).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): Identisch mit jenen der Titelverbindung.
    • Beispiel 6: (S)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-[4-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin-1-yl]propionsäure:
  • Zu einer Lösung von (S)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-[4-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin-1- yl]propionsäuremethylester (2 g, 3,9 mMol) in 30 ml Ethanol wurden 10 ml wässrige 1N NaOH-Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Nach Entfernen des meisten Ethanols unter vermindertem Druck wurde das verbleibende Gemisch mit Eiswasser verdünnt und mit Essigsäure neutralisiert. Das Gemisch wurde dann mit Chloroform (2 · 30 ml) extrahiert. Der vereinigte Chloroformextrat wurde mit Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach Eindampfen zur Trockne wurde der feste Rückstand aus Ethanol umkristallisiert unter Bereitstellung der Titelverbindung als weißer kristalliner Stoff. Ausbeute: 1,77 g (91%).
  • Fp. 178,3-179,4ºC.
  • [α]D²&sup5;-26,3º (c = 1, DMF).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,1-2,8 (m, 10H, Piperidin H + Piperidin-NCH&sub2;CH), 4,3 (m, 1H, Piperidin- NCH&sub2;CH), 5,15 (s, 2H, OCH&sub2;Ph), 5,25 (br s, 1H, NHCOO), 6,45 (br s, 1H, Piperidin-N&spplus;H), 6,95 (s, 2H, Dibenzocyclohepten C10,11-H), 7,2-7,4 (m, 13H, aromatisches H).
    • Beispiel 7: (S)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-[4-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yliden)piperidin-1- yl]propionsäure:
  • Die Titelverbindung, ein weißer kristalliner Stoff, wurde in ähnlicher Weise wie unter Beispiel 6 beschrieben aus (S)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-[4-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)piperidin-1- yl]propionsäuremethylester hergestellt. Ausbeute: 95%.
  • Fp. 149,9-152,3ºC (EtOH)
  • [α]D²&sup5; -28,6º (c = 1, DMF).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,4-2,85 (m, 10H, Piperidin H + Piperidin-NCH&sub2;CH), 2,9 und 3, 4 (zwei m, 4H, Dibenzocyclohepten C10,11-H), 4,15 (m, 1H, Piperidin-NCH&sub2;CH), 4,9 (br s, 1H, NHCOO), 5,05 (s, 2H, OCH&sub2;Ph), 6,4 (br s, 1H, Piperidin-N&spplus;H), 6,9-7,15 (m, 13H, aromatisches H).
  • MS (m/z): 496[M]&spplus;, 387[M-H-PhCH&sub2;OH]&supmin;.
    • Beispiel 8: (R)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-[4-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yliden)piperidin-1- yl]propionsäure:
  • Die Titelverbindung, ein weißer kristalliner Stoff, wurde in ähnlicher Weise wie unter Beispiel 7 beschrieben ausgehend von (R)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-[4-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)- piperidin-1-yl]propionsäuremethylester hergestellt. Ausbeute: 92%.
  • Fp. 149,9-152,3ºC (MeOH)
  • [α]D²&sup5; +28,5º (c = 1, DMF).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): Identisch mit jenen der Titelverbindung.
    • Beispiel 9: (S)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-[4-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yloxy)piperidin-1- yl]propionsäure:
  • Die Titelverbindung, ein hellgelber kristalliner Stoff, wurde in ähnlicher Weise wie unter Beispiel 6 beschrieben aus (S)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-[4-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yloxy)- piperidin-1-yl]propionsäuremethylester hergestellt. Ausbeute: 83%.
  • Fp. 131,5-133,0ºC (EtOH)
  • [α]D²&sup5; -7,1º (c = 1, DMF).
  • 1H NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,8-2,9 (m, 10H, Piperidin H + Piperidin-NCH&sub2;CH), 3,05 und 3,5 (zwei in, 5H, Dibenzocyclohepten C10,11-H + Piperidin C&sub4;, -H), 4,25 (m, 1H, Piperidin-NCH&sub2;CH), 4,95 (s, 2H, OCH&sub2;Ph), 5,35 (br s, 1H, Dibenzocyclohepten C&sub5;-H), 5,7 (d, 1H, J = 5,3 Hz, NHCOO), 6,55 (br s, 1H, Piperidin-N&spplus;H), 7,05-7,4 (m, 13H, aromatisches H).
  • MS (m/z): 514 [M]&spplus;, 405 [M-H-PhCH&sub2;OH]&supmin;, 208 [Dibenzosuberon]&supmin;.
    • Beispiel 10: (R)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-[4-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yloxy)piperidin-1- yl]propionsäure:
  • Die Titelverbindung, ein weißer kristalliner Stoff, wurde in ähnlicher Weise wie unter Beispiel 9 beschrieben ausgehend von (R)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-[4-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yloxy)piperidin-1-yl]propionsäuremethylester hergestellt. Ausbeute: 85%.
  • Fp. 128,0-129,5ºC (MeOH/Et&sub2;O)
  • [α]D²&sup5; +7,8º (c = 1, DMF).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): Identisch mit jenen der Titelverbindung.
    • Beispiel 11: (S)-3-(2-Benzyloxycarbonylaminoacetamido)-3-[4-(5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-1-piperidinocarbonyl]propionsäure:
  • Die Titelverbindung, ein weißer kristalliner Stoff, wurde aus (S)-3-Amino-3-[4-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yliden)-1-piperidinocarbonyl]propionsäurehydrobromid in ähnlicher Weise zu jener beschrieben in Beispiel 19 hergestellt.
  • Ausbeute: 45%.
  • Fp. 121,0-123,1ºC
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,29 (m, 4H, Piperidin C&sub3;, &sub5;,-H) 2,74 (m, 4H, Piperidin C&sub2;, -&sub6;,-H), 3,31 (m, 2H, CHCH&sub2;), 3,84 (m, 2H, COCH&sub2;NH), 4,69 (m, 1H, CHCH&sub2;), 5,0 (s, 2H, PhCH&sub2;), 5,2 (br s, 1H, NH), 5,75 (br s, 1H, COCH&sub2;NH); 6,96 (s, 2H, Dibenzocyclohepten C10,11-H), 7,06-7,23 (m, 13H, aromatisches H).
    • Beispiel 12: (S)-3-(2-Aminoacetamid)-3-[4-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-piperidinocarbonyl]propionsäure:
  • Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie unter Beispiel 17 beschrieben mit (S)-3-(2-(Benzyloxycarbonylaminoacetamid)-3-[4-(5H)-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-piperidinocarbonyl]propionsäure hergestellt.
    • Testbeispiel 1: (1) Inhibierung der Histamin- oder LTD-4-induzierten Kontraktion.
  • Ein Stück Ileum (etwa 2 cm Länge), isoliert aus Meerschweinchen, wird passend gemacht, an beiden Enden befestigt und in einem 20-ml-Organbad, enthaltend KREBS-Puffer (37ºC, konstant mit 95% O&sub2;-5% CO&sub2; durchgeleitet), angeordnet. Die ersten drei Dosisreaktionsversuche werden durch Zugeben von Histamin oder Leukotrien D&sub4; kumulativ zu dem Organbad durchgeführt. Nach hinreichendem Vaschen wird der Ilealstreifen mit der Testverbindung 30 Minuten inkubiert. Der Dosisreaktionsversuch wird dann erneut durchgeführt. Die Dissoziationakonstante (Kb) des Rezeptor-Antagonisten-Komplexes wird als der Parameter verwendet, um die Wirksamkeit der Testverbindung anzuzeigen, und wird gemäß der Cheng-Prusoff-Gleichung berechnet.
    • (2) Inhibierung von [³H]Mepyraminbinden an Meerschweinchen-Cerebellum-Membranen
  • Das Verfahren basiert auf jenem vorstehend beschriebenen. Ein Gemisch des Gesamtvolumens von 1,0 ml, enthaltend 0,5 nM [³H]Mepyramin (spezifische Aktivität 21 Ci/mMol), Meerschweinchen-Cerebellum- Membranproteine (±370 ug/ml) und die Testverbindung in 50 mM Na-K-Phosphatpuffer (pH 7,5) wurde 30 Minuten bei 37ºC inkubiert. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 5 ml eiskaltem Phosphatpuffer gestoppt, gefolgt von sofortiger Filtration durch Whatman GF/C-Filter. Die Filter wurden zweimal mit etwa 20 ml kaltem Puffer gewaschen. Die verbleibende Radioaktivität wurde durch einen Flüssigszintillationszähler nach Zugabe von 5 ml Szintillationsflüssigkeit bestimmt.
  • In dem Sättigungsversuch wurde 10&supmin;&sup4;MR(-)Dimethinden verwendet, um das unspezifische Binden zu definieren. Eine einzige gesättigte Bindungsstelle mit Bmax = 278 ± 24 fMol/mg Protein wurde beim Sättigungsversuch gefunden. KD von [³H]Mepyramin wurde mit 3,30 ± 0,26 · 10&supmin;&sup9; M gefunden und keine Kooperativität wurde nachgewiesen, wenn die Daten durch Hill-Auftragungen (Steigung = 1,005) analysiert wurden.
    • (3) Inhibierung von [³H]LTD&sub4;-Binden an Meerschweinchen-Lungen-Membranen
  • Das Verfahren ist eine Modifizierung von jenem, beschrieben in der Literatur*. Ein Gemisch mit dem Gesamtvolumen von 0,3 ml, enthaltend 0,2 nM[³H]-LTD&sub4;, Meerschweinchen-Lungen-Membranproteine (± 170 ug/ml) und die Testverbindung in einem 10 mM Piperazin-N,N'-bis(2-ethansulfon)säurepuffer (pH 7,5), wurde bei 22ºC 30 Minuten inkubiert. Der Piperazin-N,N'-bis(2-ethansulfon)säurepuffer enthält 10 mM CaCl&sub2;, 10 mM MgCl&sub2;, 50 mM NaCl, 2 mM Cystein und 2 mM Glycin. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 5 ml eiskaltem tris-HCl/NaCl-Puffer (10 mM/pH 7,5) beendet. Das Gemisch wurde sofort unter Vakuum (Whatman GF/C-Filter) filtriert und die Filter wurden einmal mit 20 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die verbleibende Radioaktivität wurde durch einen Flüssigszintillationszähler bestimmt.
  • In einem Sättigungsversuch wurden 2 uM LTD&sub4; verwendet, um das unspezifische Binden zu definieren. Eine einzige gesättigte Bindungsstelle mit Bmax = 988 fMol/mg Protein wurde aus dem Sättigungsversuch gefunden. Der Kd von [³H]-LTD&sub4; war 2,16 · 10&supmin;¹&sup0; M und keine Koopexativität wurde nachgewiesen, wenn die Daten durch Hill-Auftragungen (Steigung = 0,99) analysiert wurden.
  • * D. Aharony et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987, 243, 921-926. Tabelle 1
  • *1 Inhibierung von [³H]LTD&sub4;-Binden in Meerschweinchen-Rezeptor-Zubereitungen durch den Arzneistoff bei einer Konzentration von 10&supmin;&sup5;M
  • *2 J. Med. Chem., Band 20, Nr. 3,371-379 (1977)
  • Wie vorstehend gezeigt, hat die erfindungsgemäße Verbindung (1) ausgezeichnete Antihistamin-Aktivität und Antileukotrien-Aktivität, die gut ausgeglichen sind, und somit sind sie zur Prävention und Behandlung von Asthma oder anderen allergischen Erkrankungen, wie allergischem Schnupfen, Dermatose und Urticaria, verwendbar.

Claims (7)

1. Piperidinderivat der Formel (1) oder ein Salz davon:
worin R¹ und R² Wasserstoffatome wiedergeben oder sie zusammen verbunden ein Sauerstoffatom wiedergeben, R³ -COOR&sup6; wiedergibt (worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe darstellt), R&sup4; eine Aralkyloxycarbonylgruppe, eine Aminomethylcarbonylgruppe oder eine Aralkyloxycarbonylaminomethylcarbonylgruppe wiedergibt (worin Aralkyl Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder Biphenylmethyl darstellt), A ein Sauerstoffatom oder eine Doppelbindung wiedergibt und die unterbrochene Linie die Bedeutung hat, dass eine Doppelbindung vorliegen kann.
2. Arzneistoff zur Prävention und Behandlung von allergischen Erkrankungen, der als eine wirksame Komponente ein wie in Anspruch 1 definiertes Piperidinderivat oder ein Salz davon umfasst.
3. Antihistaminarzneistoff, der als eine wirksame Komponente das wie in Anspruch 1 definierte Piperidinderivat oder ein Salz davon umfasst.
4. Antileukotrien-Arzneistoff, der als eine wirksame Komponente das wie in Anspruch 1 definierte Piperidinderivat oder ein Salz davon umfasst.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die das wie in Anspruch 1 definierte Piperidinderivat oder ein Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, die eine Zusammensetzung zur Prävention und Behandlung von allergischen Erkrankungen darstellt.
7. Verwendung des wie in Anspruch 1 definierten Piperidinderivats und eines Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention und Behandlung von allergischen Erkrankungen.
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