DE69617226T2

DE69617226T2 - Piperidinderivate.

Info

Publication number: DE69617226T2
Application number: DE69617226T
Authority: DE
Inventors: Koichi Beppu; Akira Okayama; Osami Sakamoto; Yoshihiro Tanoue
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1995-03-27
Filing date: 1996-03-27
Publication date: 2002-07-25
Anticipated expiration: 2016-03-28
Also published as: JP3992733B2; KR19980703354A; EP0826684A4; WO1996030367A1; EP0826684B1; DE69617226D1; EP0826684A1; AU5120296A; ATE209204T1; AU696948B2; US5886011A; CA2216701A1

Description

Technisches Gebiet

Die Erfindung betrifft neue Piperidinderivate, die gegenüber der Substanz P, einem Peptid-Neurotransmitter, antagonistisch sind, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. Die Piperidinderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze gemäß der Erfindung sind als Vorbeuge- oder Heilmittel für Krankheiten des Atmungssystems, des zentralen Nervensystems, des Verdauungssystems und des Kreislaufsystems sowie gegen eine Vielzahl von Entzündungen und Schmerzen brauchbar.

Stand der Technik

Die Substanz P ist ein Tachykinin-Undecapeptid, das insbesondere bei Säugetieren auftritt und das als Neurokinin, einschließlich Neurokinin A, Neurokinin B usw. bezeichnet wird. Die Tatsache, dass die Substanz P bei einer Vielzahl von pathologischen Zuständen, wie Krankheiten des Atmungssystems, z.B. Asthma, des zentralen Nervensystems, z.B. Ängstlichkeit oder Schizophrenie, des Verdauungssystems, z.B. ulcerative Cholitis, des Kreislaufsystems, z.B. Bluthochdruck, verschiedenen Entzündungen und Schmerzen auftritt, ist bekannt (z.B. Journal of Medical Chemistry, 25, 1009 (1982), Trends in Cluster Headache, 85-97 (1987), ELSEVIER).
Weiterhin sind bisher als Nichtpeptid-Antagonisten für die Substanz P Verbindungen mit einem Chinuclidinskelett (JP 3-503768, A), Verbindungen mit einem Piperidinskelett (JP 4-103570 A), Verbindungen mit einem Isoindolonskelett (JP 3-176469 A), Verbindungen mit einem Arylalkylaminskelett (JP 3-206086 A) usw. bekannt geworden.
Als Verbindungen mit einem Benzofuranring oder Benzopyranring sind die in der WO 93/09116 beschriebenen Verbindungen bekannt. Nichtaromatische alicyclische Verbindungen, die durch eine Aminomethylengruppe substituiert sind, sind in der WO 94/13663 beschrieben. Ein Heilmittel gegen Erbrechen ist in der JP 7-53362 A beschrieben. Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind in den Verbindungen, die in der WO 94/13663 und der JP 7-53362 beschrieben sind, als Untergruppen enthalten. Die Verbindungen gemäß der Erfindung sowie ähnliche Verbindungen sind jedoch in keiner Veröffentlichung konkret offenbart.

Beschreibung der Erfindung

Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, Piperidinderivate oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze bereitzustellen, die einen Antagonismus gegenüber der nichtpeptidischen Substanz P zeigen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Piperidinderivate, die durch die allgemeine Formel (I)
dargestellt sind, oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze:
worin bedeuten: R bedeutet Wasserstoff, Halogen, eine cyclische oder acyclische Alkylgruppe mit C&sub1;&submin;&sub6;, die 1 bis 5 Halogenatome enthalten kann, eine cyclische oder acyclische Alkoxygruppe mit C&sub1;&submin;&sub6;, die 1 bis 5 Halogenatome enthalten kann, eine cyclische oder acyclische Alkylthiogruppe mit C&sub1;&submin;&sub6;, die 1 bis 5 Halogenatome enthalten kann, eine cyclische oder acyclische Alkylsulfinylgruppe mit C&sub1;&submin;&sub6;, die 1 bis 5 Halogenatome enthalten kann, eine cyclische oder acyclische Aminosulfonylgruppe mit C&sub1;&submin;&sub6;, die 1 bis 5 Halogenatome enthalten kann, oder Nitro; R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder voneinander verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff oder Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl.
Die Erfindung betrifft ferner cis-Piperidinderivate, die durch die allgemeine Formel (Ib) dargestellt sind:
oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, worin R, R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Piperidinderivate oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, die einen Antagonismus gegenüber der Substanz P zeigen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine wirksame Menge des Piperidinderivats oder seines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
Die Erfindung betrifft ferner ein Vorbeuge- oder Heilmittel gegen Asthma, welches das Piperidinderivat oder dessen pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz als wirksame Komponente enthält.
Die Erfindung betrifft ferner ein Vorbeuge- oder Heilmittel gegen Erbrechen, welches das Piperidinderivat oder dessen pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz als wirksame Komponente enthält.
Die Erfindung betrifft ferner eine Formulierung zur oralen Verabreichung, zur parenteralen Verabreichung, zur intrarektalen Verabreichung und zur perkutanen Verabreichung, welche das Piperidinderivat oder dessen pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz als wirksame Komponente enthält.
Die Erfindung wird nachstehend erläutert.
Die durch die allgemeinen Formeln (I) und (Ib) dargestellten Verbindungen gemäß der Erfindung werden konkret erläutert.
In den Formeln bedeutet R eine Substituentengruppe an der Phenylgruppe im kondensierten Ring, auch im unsubstituierten Zustand. R bedeutet Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niedere Alkylsulfinylgruppe, eine niedere Alkylsulfonylgruppe, eine substituierte Aminosulfonylgruppe oder eine Nitrogruppe.
In der Beschreibung bedeutet Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Die niedere Alkylgruppe bedeutet eine cyclische oder acyclische Alkylgruppe mit C&sub1;&submin;&sub6;, die 1 bis 5 Halogenatome, wie Fluor, in einer beliebigen Stellung enthalten kann. Niedere Alkylgruppen sind beispielsweise Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n- Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Monofluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Trifluorethyl- und Perfluorethylgruppen.
Die niedere Alkoxygruppe bedeutet eine cyclische oder acyclische Alkoxygruppe mit C&sub1;&submin;&sub6;, die 1 bis 5 Halogenatome, wie Fluor, in einer beliebigen Stellung enthalten kann. Beispiele für niedere Alkoxygruppen sind Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, tert-Butoxy-, n-Pentyloxy-, n-Hexyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Monofluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Trifluorethoxy- und Perfluorethoxygruppen.
Die niederen Alkylthiogruppen stellen cyclische oder acyclische Alkylthiogruppen mit C&sub1;&submin;&sub6; dar, die 1 bis 5 Halogenatome, wie Fluor, in einer beliebigen Stellung enthalten können. Beispiele für niedere Alkylthiogruppen sind Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, Isopropylthio-, n-Butylthio-, Isobutylthio-, tert-Butylthio, n-Pentylthio-, n-Hexylthio-, Cyclopentylthio-, Cyclohexylthio-, Monofluormethylthio-, Difluormethylthio-, Trifluormethylthio, Trifluorethylthio- und Perfluorethylthiogruppen.
Die niedere Alkylsulfinylgruppe bedeutet eine cyclische oder acyclische Alkylsulfinylgruppe mit C&sub1;&submin;&sub6;, die 1 bis 5 Halogenatome, wie Fluor, in einer beliebigen Stellung enthalten kann. Beispiele für niedere Alkylsulfinylgruppen sind Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, n-Propylsulfinyl-, Isopropylsulfinyl-, n-Butylsulfinyl-, Isobutylsulfinyl-, tert-Butylsulfinyl-, n-Pentylsulfinyl-, n-Hexylsulfinyl-, Cyclopentylsulfinyl-, Cyclohexylsulfinyl-, Monofluormethylsulfinyl-, Difluormethylsulfinyl-, Trifluormethylsulfinyl-, Trifluorethylsulfinyl- und Perfluorethylsulfinylgruppen.
Die niederen Alkylsulfonylgruppen stellen eine cyclische oder acyclische Alkylsulfonylgruppe mit C&sub1;&submin;&sub6; dar, die 1 bis 5 Halogenatome, wie Fluor, in beliebiger Stellung enthalten kann. Beispiele für niedere Alkylsulfonylgruppen sind Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-, n-Propylsulfonyl-, Isopropylsulfonyl-, n-Butylsulfonyl-, Isobutylsulfonyl-, tert-Butylsulfonyl-, n-Pentylsulfonyl-, n-Hexylsulfonyl-, Cyclopentylsulfonyl-, Cyclohexylsulfonyl-, Monofluormethylsulfonyl-, Difluormethylsulfonyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Trifluorethylsulfonyl- und Perfluorethylsulfonylgruppen.
Die substituierte Aminosulfonylgruppe stellt eine cyclische oder acyclische Alkylaminosulfonylgruppe mit C&sub1;&submin;&sub6; dar, die 1 bis 5 Halogenatome, wie Fluor, in beliebiger Stellung enthalten kann; sie stellt eine Aminosulfonylgruppe dar, in welcher eine Aminogruppe einen Teil der cyclischen Verbindung bilden kann. Beispiele für substituierte Aminosulfonylgruppen sind Methylaminosulfonyl-, Ethylaminosulfonyl-, n-Propylaminosulfonyl-, Isopropylaminosulfonyl-, n-Butylaminosulfonyl-, Isobutylaminosulfonyl-, tert-Butylaminosulfonyl-, n-Pentylaminosulfonyl-, n-Hexylaminosulfonyl-, Dimethylaminosulfonyl-, Diethylaminosulfonyl-, Di-n-Propylaminosulfonyl-, Diisopropylaminosulfonyl-, Di-n-Butylaminosulfonyl-, Diisobutylaminosulfonyl-, Cyclopentylaminosulfonyl-, Cyclohexylaminosulfonyl-, Monofluormethylaminosulfonyl-, Difluormethylaminosulfonyl-, Trifluormethylaminosulfonyl-, Trifluorethylaminosulfonyl-, Perfluorethylaminosulfonyl-, 1-Pyrrolidinylsulfonyl-, 1-Piperidinylsulfonyl-, 1-Dihydropyrrolidinylsulfonyl- und 1-Dihydropyridinylsulfonylgruppen.
R&sub1; und R&sub2; können gleich oder voneinander verschieden sein und stellen jeweils Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe dar. Beispiele für niedere Alkylgruppen sind Methyl-, Ethyl-, n- Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- und Isobutylgruppen. Je nach der Kombination von R&sub1; und R&sub2; können unsubstituierte oder Monoalkyl- und Dialkyl-Verbindungen vorhanden sein.
Die Erfindung umfasst alle Formen von Stereoisomeren, die in Monoalkyl-Diastereomeren und deren Gemischen erhalten werden. Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung sowohl die Cis- Isomeren als auch die Trans-Isomeren der Verbindung I.
Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind Salze, die mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure gebildet werden; oder Salze, die mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Toluolsulfonsäure gebildet werden. Die Säureadditionssalze sind jedoch nicht auf die angegebenen Beispiele beschränkt.
Bevorzugte Beispiele für Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt sind, und deren Säureadditionssalze sind:
(2S,3S)-3-[(2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino-2- phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(2,2-Dimethyl-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(2,2-Dimethyl-5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7- yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(2,2-Dimethyl-5-methylsulfonyl-2,3-dihydrobenzofuran- 7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(2,2-Dimethyl-5-dimethylaminosulfonyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-Dimethylaminosulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-Chlor-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(2,2-Dimethyl-5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino-2- phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(2,2,4-Trimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(4-Chlor-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(2,3-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(2,3,4-Trimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-Isopropyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino- 2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-tert.Butyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-Cyclopentyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-Cyclohexyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-Ethylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino- 2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-Isopropylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-Cyclohexylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-Trifluormethylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-(2,2,2-Trifluor)ethylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7- yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-Methylsulfinyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-Isopropylsulfonyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-Isopropylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran- 7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-Cyclopentylsulfonyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(2-Methyl-5-methylaminosulfonyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino-2- phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(2,2-Dimethyl-5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-Hydroxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-Fluor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-Nitro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino-2- phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(2-Methyl-5-methylsulfonyl-2,3-dihydrobenzofuran-7- yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(2-Methyl-5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-Dimethylaminosulfonyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-Methylsulfonyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-Methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino-2- phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-Chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino-2- phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-Ethoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-Cyclopentyloxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7- yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(2,4-Dimethyl-5-dimethylaminosulfonyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(2-Methyl-5-(1-pyrrolidinyl)sulfonylamino-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid,
(2S,3S)-3-[(5-Trifluormethoxy-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid.
Die Piperidinderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze gemäß der Erfindung sind als Vorbeuge- oder Heilmittel für Krankheiten des Atmungssystems, des zentralen Nervensystems, des Verdauungssystems, des Kreislaufsystems und für eine Vielzahl von Entzündungen und Schmerzen und dergleichen brauchbar. Als konkrete Beispiele für diese Krankheiten und Entzündungen seien genannt: chronische bronchiale Obstruktion, Asthma, Migräne, Erbrechen, Ängstlichkeit (Angstattacken), Depressionen, Melancholie, Alzheimer-Krankheiten, Demenz, stressbedingte Stomatose, Anaphylaxie, Colitis, Bluthochdruck, vasospasmische Krankheiten, Hidebound-Krankheit, Arthritis, Psoriasis, rheumatische Erkrankungen, multiple Sklerose, systemischer Lupus erythematosus, Initis, Arzneimitteltoxikose.
Werden die durch die allgemeinen Formeln (I) oder (Ib) dargestellten Verbindungen oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze als Arzneimittel verabreicht, so können sie als solche verabreicht werden oder sie können in eine beliebige Formulierung für die orale, parenterale, intrarektale und perkutane Anwendung zusammen mit bekannten Trägern gebracht werden.
Die Formulierungen für die orale Anwendung sind nicht begrenzt, d. h. es können feste oder flüssige Formulierungen, z.B. gepulverte Arzneimittel, Pulver, Kapseln, Granulate, Tabletten, Sirupe, Elixiere oder Suspensionen verwendet werden.
Gepulverte Arzneimittel können durch Pulverisieren der Wirkstoffkomponente auf eine geeignete Teilchengröße hergestellt werden. Die Pulver können durch Pulverisieren der Wirkstoffkomponente auf eine geeignete Teilchengröße und anschließende Vermischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, der in ähnlicher Weise pulverisiert wurde, hergestellt werden, z.B. Kohlenhydrate, wie Stärke und Mannit, sowie andere Exzipienten.
Die gepulverten Arzneimittel und die Pulver können, falls erforderlich, Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Dispergiermittel, Farbstoffe, Aromastoffe usw. enthalten.
Die Kapseln können dadurch hergestellt werden, dass die vorstehend angegebenen Arzneimittelpulver oder -granulate in die äußere Umhüllung einer Kapsel, z.B. einer Gelatinekapsel, eingefüllt werden. Vor dem Einfüllen können die gepulverten Arzneimittel, die Pulver und die Granulate mit Schmiermitteln oder Fließmitteln, wie kolloidaler Kieselsäure, Talk, Magnesiumstearat, Calciumstearat, festem Polyethylenglykol usw. vermischt werden. · Weiterhin können Trennmittel und Weichmacher, wie Carboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose mit einem niedrigen Substitutionsgrad, Natriumcroscarmellose, Natriumcarboxystärke, Calciumcarbonat, Natriumcarbonat und dergleichen zugesetzt werden.
Die Granulate können durch Vermischen der pulverisierten Wirkstoffkomponente und der vorstehend genannten Exzipienten und Trennmittel hergestellt werden, worauf Bindemittel (z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol) und Befeuchtungsmittel (z.B. Sirupe, Stärkeleim, Gummi arabicum, Celluloselösungen oder Lösungen aus hochmolekularem Material) zugesetzt und verknetet werden, worauf die Mischungen durch Siebe gepresst werden. Anstelle einer derartigen Granulierung der Pulver können die nach der Behandlung in einer Tablettenpresse erhaltenen Rohlinge gepulvert werden, um Granulate zu erhalten. Lösungsverzögerer (z.B. Paraffin, Wachs, gehärtetes Rhizinusöl), Re-Absorptionsmittel (z.B. quaternäre Salze) oder Adsorbentien (z.B. Bentonit, Kaolin, Dicalciumphosphat) können zuvor eingemischt werden.
Die Tabletten können durch Zusatz von Stearinsäure, Stearaten, Talk und Mineralölen als Tabletten-Schmiermittel zu den so erhaltenen Granulaten gegeben werden, worauf eine Tablettierung erfolgt. Weiterhin kann ein hochmolekulares Material, wie Zucker, ein durchsichtiger oder halbdurchsichtiger Schutzüberzug, enthaltend abdichtende Schellacküberzüge, polierte Überzüge mit Wachs und dergleichen auf die unbeschichteten Tabletten aufgebracht werden. Der Wirkstoff kann direkt nach dem Vermischen mit flüssigen inaktiven Trägern tablettiert werden, ohne dass eine Granulierung oder Formung von Rohlingen durchgeführt wird.
Die Sirupe können durch Auflösen der wirksamen Komponente in einer geeigneten aromatisierten wässrigen Lösung hergestellt werden. Die Elixiere können durch Auflösen der Wirkstoffkomponente in einem nichttoxischen Alkoholträger hergestellt werden. Die Suspensionen können durch Auflösen der Wirkstoffkomponente in einem nichttoxischen Träger hergestellt werden. Den Sirupen, Elixieren und Suspensionen können Suspendiermittel, Emulgatoren (z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylen-Sorbitester), Konservierungsmittel, Geschmacksstoffe (z.B. Pfefferminzöl, Saccharin) und dergleichen zugesetzt werden, falls dies gewünscht ist.
Die Formulierungen für die parenterale Anwendung umfassen Formulierungen für die subkutane, intramuskuläre, intraarterielle und intravenöse Verabreichung. Die Formulierungen für die parenterale Anwendung können in Lösungen und Suspensionen überführt werden. Die Formulierungen für die parenterale Anwendung können durch Auflösen oder Suspendieren einer bestimmten Menge der Wirkstoffkomponente in einem nichttoxischen flüssigen Träger hergestellt werden, der für die Injektion geeignet ist, z.B. wässrige oder ölige Lösungen, worauf die Lösungen oder Suspensionen sterilisiert werden. Die Formulierungen für die parenterale Anwendung können aber auch dadurch hergestellt werden, dass eine bestimmte Menge der gepulverten oder gefriergetrockneten Verbindung gemäß der Erfindung in eine Ampulle eingefüllt und die Ampulle mit ihrem Inhalt sterilisiert wird, der unmittelbar vor der Anwendung in einem Träger gelöst oder damit vermischt wird. Um die Formulierung für die parenterale Anwendung isotonisch zu machen, kann ein nichttoxisches Salz oder eine Salzlösung zugesetzt werden, und es können Löslichmacher, Konservierungsmittel, Suspendiermittel und Emulgiermittel zusammen verwendet werden.
Die Formulierung für die intrarektale Anwendung kann dadurch hergestellt werden, dass die Wirkstoffkomponente in eine hydrophobe oder hydrophile Suppositorium-Grundlage, z.B. eine synthetische Ölbasis, wie Kakaoöl, hydriertes Erdnussöl, hydriertes Kokusnussöl, eine wässrige Basis, wie Polyethylenglykol, Monolene, Tween, Pluronic, höhere Ester (z.B. Palmitinsäuremyristylester) eingeknetet wird.
Als Formulierungen für die perkutane Anwendung können beispielsweise Pflaster, Umschläge, Salben, Gele, Cremes, Gelcremes und Einreibemittel verwendet werden.
Die Pflaster können dadurch hergestellt werden, dass Pflastergrundlagen, die Wirkstoffkomponente und andere Zusätze formuliert werden, worauf die Formulierung auf eine flexible oder nicht-flexible Unterlage aufgebracht wird und eine abziehbare Abdeckung aufgebracht wird. Als flexible oder nicht-flexible Unterlage können z.B. Polypropylen, Polyester, Polyvinylidenchlorid, Polyacryl, Polyurethan, Rayon, Baumwolle, Ethylen- Vinylacetat-Copolymer, Wirrvlies und Papier verwendet werden. Als Pflastergrundlagen können bekannte hochmolekulare Grundlagen (z.B. Methacrylsäureester, Acrylnitril, Acrylverbindungen, die mit Vinylmonomeren, wie Vinylacetat und Vinylpropionat copolymerisiert sind; Silikonharze; Polyisopren-Kautschuk; Polyisobutylenkautschik; Naturkautschuk; Acrylkautschuk; Styrol-Isopren- Styrol-Blockcopolymerisate), Öle oder höhere Fettsäuren (z.B. Mandelöl, Olivenöl, Kamelienöl, persisches Öl, Erdnussöl, Ölsäure, flüssiges Paraffin, Polybuten), Klebrigmacher (z.B. Rosin, mit Rosin modifizierte Maleinsäure, hydrierte Rosinester) und Anti-Eruptionsmittel verwendet werden. Beispiele für weitere Zusätze sind dl-Campher, 1-Menthol, Thymol, Vanillylamid- Nonylat, Capsicum-Tinktur, Pfefferminzöl, UV-Absorber, Antioxidantien. Die Pflaster können Reservoir-Pflaster darstellen.
Die Umschläge können dadurch hergestellt werden, dass Umschlag- Grundlagen, die Wirkstoffkomponente und weitere Zusätze in geeigneter Weise formuliert werden. Die Umschlag-Grundlagen werden zweckmäßig z.B. aus Klebstoffen (z.B. synthetisierten wasserlöslichen hochmolekularen Materialen, wie Natriumpolyacrylat, Polyacrylsäure, Polyvinylalkohol (POVAL), Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenoxid, Polyvinylmethacrylat, natürlichen Substanzen wie Gummi arabicum, Stärke und Gelatine; Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Alginsäure, Natriumalginat, Ammoniumalginat, Natriumcarboxymethylcellulose), Befeuchtungsmittel (z.B. Harnstoff, Glycerin, Propylenglykol, Butylenglykol, Sorbit), Füllstoffen (z.B. Kaolin, Zinkoxid, Talk, Titanoxid, Bentonit, Epoxyharzen), organischen Säuren (z.B. Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure), Calcium, Magnesium, Aluminium und Wasser, ausgewählt. Als weitere Zusätze können z.B. 1-Menthol, Campher, Thymol, Pfefferminzöl, UV-Absorber und Antioxidantien verwendet werden, und diese können in geeigneter Weise formuliert werden.
Die Salben können dadurch hergestellt werden, dass Salbengrundlagen, die Wirkstoffkomponente und weitere Zusätze in geeigneter Weise formuliert werden. Als Salbengrundlagen können alle bekannten Grundlagen verwendet werden. Als Salbengrundlagen können höhere Fettsäuren oder deren Ester (z.B. Adipinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Adipinsäureester, Myristinsäureester, Palmitinsäureester, Diethylsebacat, Hexyllaurat, Cetylisooctat), Wachse (z.B. Spermaceti, Bienenwachs, Ceresin), Tenside (z.B. Polyoxyethylenalkylether-Phosphorsäureester), höhere Alkohole (z.B. Cetanol, Stearylalkohol, Cetostearylalkohol), Silikonöle (z.B. Dimethylpolysiloxan, Methylphenylsiloxan, Glykolmethylpolysiloxan, Silikon-Glykol-Copolymer), Kohlenwasserstoffe (z.B. hydrophile Vaseline, weiße Vaseline, gereinigtes Lanolin, flüssiges Paraffin), Wasser, Befeuchtungsmittel (Glycerin, Propylenglykol, Butylenglykol, Sorbit), Antieruptionsmittel und dergleichen verwendet werden. Beispiele für weitere Zusätze sind 1-Menthol, Campher, Pfefferminzöl und dergleichen.
Die Gele können dadurch hergestellt werden, dass Gelbasen, die Wirkstoffkomponente und weitere Zusätze in geeigneter Weise formuliert werden. Als Gelbasen können alle bekannten verwendet werden; beispielsweise können niedere Alkohole (z.B. Ethanol, Isopropylalkohol), Wasser, Geliermittel (z.B. Carboxyvinylpolymer, Hydroxyethylcellulose, Ethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Alginsäure-Propylenglycolester), Neutralisierungsmittel (z.B. Triethanolamin, Diisopropanolamin, Natriumhydroxid), Tenside (z.B. Sorbitansesquioleat, Sorbitantrioleat, Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonostearat, Sorbitanmonolaurat, Polyethylenglycol-Monostearat, Polyoxyethylen-Nonylphenylether, Polyoxyethylen-Laurylether) und Anti-Eruptionssubstanzen verwendet werden. Diese Materialien können in geeigneter Weise ausgewählt werden. Als weitere Zusätze können beispielsweise 1-Menthol, Campher, Pfefferminzöl und dergleichen verwendet werden.
Die Cremes können dadurch hergestellt werden, dass die Creme- Unterlage, die Wirkstoffkomponente und weitere Zusätze in geeigneter Weise formuliert werden. Als Creme-Unterlagen können alle bekannten verwendet werden; beispielsweise können höhere Fettsäureester (z.B. Myristinsäureester, Palmitinsäureester, Diethylsebacat, Hexyllaurat, Cetylisooctat), niedere Alkohole (z.B. Ethanol, Isopropanol), Kohlenwasserstoffe (z.B. flüssiges Paraffin, Squalan), Polyhydroxyalkohole (z.B. Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol), höhere Alkohole (z.B. 2-Hexyldecanol, Cetanol, 2-Octyldodecanol), Emulgatoren (z.B. Polyoxyethylenalkylether, Fettsäureester, Polyethylenglykol-Fettsäureester), Konservierungsmittel (z.B. p-Oxybenzoesäureester) und Anti-Eruptionssubstanzen verwendet werden. Diese Materialien können in geeigneter Weise ausgewählt werden. Beispiele für weitere Zusätze sind 1-Menthol, Campher, Pfefferminzöl und dergleichen.
Die Gelcremes, die in ihren Eigenschaften zwischen den Cremes und den Gelen stehen, können dadurch hergestellt werden, dass ein Geliermittel (z.B. Carboxyvinylpolymere, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Ethylcellulose, Carboxymethylcellulose) und ein Neutralisierungsmittel (z.B. Diisopropanolamin, Triethanolamin, Natriumhydroxid) den Cremes zugesetzt werden und der pH-Wert auf 4 bis 8, vorzugsweise auf 5 bis 6,5, eingestellt wird.
Die Einreibemittel können dadurch hergestellt werden, dass die Wirkstoffkomponente, UV-Absorber und ggf. Antioxidantien, Neutralisationsmittel für die Einstellung des pH-Werts, Klebrigmacher (z.B. Methylcellulose, Carboxyvinylpolymer, Hydroxypropylcellulose), Anti-Eruptionsmittel und weitere Zusätze (z.B. 1- Menthol, Campher, Pfefferminzöl, Thymol, Crotamiton, Propylencarbonat, Diisopropyladipat) zu den Alkoholen (z.B. Monohydroxyalkohole wie Ethanol, Propanol, Isopropanol, Polyhydroxyalkohole wie Polyethylenglykol, Propylenglykol, Butylenglykol), Wasser, Fettsäureester (z.B. Ester der Adipinsäure, Sebacinsäure, Myristinsäure) und Tenside (z.B. Polyoxyethylenalkylether) formuliert werden.
Die Dosis der Verbindungen (I), (Ia) oder (Ib) oder deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze gemäß der Erfindung wird in Abhängigkeit von dem Zustand, dem Alter, dem Geschlecht, dem Körpergewicht und dergleichen der zu behandelnden Personen festgelegt. Vorzugsweise werden jedoch bei Erwachsenen normalerweise etwa 10 bis 500 mg einmal bis mehrmals am Tag eingesetzt.
Als nächstes wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze gemäß der Erfindung anhand eines Beispiels erläutert. Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze gemäß der Erfindung ist durch das Beispiel nicht beschränkt. (Stufe I) (Stufe 2) (Stufe 3) (Stufe 4)
worin Y&sub1; Halogen, Mesyl oder Tosyl, und Y&sub2; Halogen bedeuten und R, R&sub1;, R&sub2; wie vorstehend definiert sind.
Wie oben dargestellt ist, werden zunächst 3-Amino-2-substituiertes Pyridin und die Formylverbindung (II) in einem inaktiven Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol) und Essigsäure in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Cyan-Natriumborhydrid, Triacetoxynatriumborhydrid und Ameisensäure, bei 20 bis -50ºC zu der Verbindung (III) umgesetzt, ohne dass das Imin-Zwischenprodukt isoliert wird. (Die Formylverbindung (II) kann nach dem Verfahren hergestellt werden, das beispielsweise in Yakugakuzasshi, 81(3), 453-457 (1961), Chem. Pharm. Bull., 38 (6), 1609-1615 (1990) und Chem. Pharm. Bull., 42(1), 95-100 (1994), beschrieben ist.
Dann wird eine Kupplungsreaktion zwischen der so erhaltenen Verbindung (III) und einem Grignard-Reagens in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (abgekürzt THF) und einem Ether in Gegenwart eines Übergangsmetall-Katalysators, wie {1,2- bis(Diphenylphosphino)propan}nickel(II)chlorid (nachstehend abgekürzt NiCl&sub2; (dppp) und {1,2-bis(Diphenylphosphino)ethan}- nickel(II)chlorid (nachstehend abgekürzt NiCl&sub2;(dppe)) bei 0 bis 70ºC durchgeführt, wobei die Verbindung (IV) erhalten wird.
Dann wird die so erhaltene Verbindung (IV) in einem inaktiven Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol) und Essigsäure in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Palladium-Kohlenstoff, Platinoxid und Raney-Nickel unter einem Druck von 1 bis 5 Atmosphären hydriert, wobei die Verbindung (V) erhalten wird.
Schließlich wird das Racemat (V) optisch aufgetrennt, wobei die durch die allgemeine Formel (I) dargestellte Verbindung gemäß der Erfindung erhalten wird.
Aus den freien Basen können beliebige Säureadditionsssalze hergestellt werden. Durch Vermischen der Verbindung (V) und (R)-(-)-Mandelsäure in einem inaktiven Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, und Umkristallisieren des erzeugten Mandelats kann ein diastereomeres Salz des (+)Isomers mit einer hohen optischen Reinheit hergestellt werden. Dann wird das Salz zwischen einem organischen Lösungsmittel, wie Ether, Chloroform oder Dichlormethan, und einer wässrigen anorganischen Base, wie Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid, aufgetrennt, wobei die Verbindung (I) erhalten wird, die als freie Base ein (+)Enantiomer ist. Weiterhin kann ein Hydrochlorid hergestellt werden, indem z.B. chlorwasserstoffhaltiger Ether der freien Base zugesetzt wird.

Beispiele

Nachstehend sind Beispiele und Testbeispiele zur näheren Erläuterung der Erfindung angegeben. Die Erfindung soll aber nicht durch die Beispiele beschränkt werden.

Vergleichsbeispiel 1

5 g 3-Amino-2-chlorpyridin wurden in 80 ml Essigsäure gelöst, worauf 7,1 g 2,2-Dimethyl-7-formyl-2,3-dihydrobenzofuran zugesetzt wurden. Dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur etwa 30 Minuten gerührt, worauf 16,5 g Triacetoxynatriumborhydrid allmählich unter Eiskühlung zugesetzt wurden. Nach dem Rühren des erhaltenen Reaktionsgemischs bei Raumtemperatur über etwa 4 Stunden wurde das Lösungsmittel eingedampft. Nach Zusatz von Eiswasser zu dem Rückstand und Alkalisierung mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung wurde der Rückstand zwei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen wurde die organische Schicht eingedampft und auf einer kurzen Kolonne (Dichlormethan/Methanol = 10 : 1) unter Verwendung von Kieselgel gereinigt, wobei 12,2 g öliges 3-[(2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl] amino-2-chlorpyridin erhalten wurden.
MS 119,161 (Base), 288 (M+)
NMR (CDCl&sub3;) 1,48 (6H, s), 3,00 (2H, s), 4,32 (4H, bs), 5,06 (1H, br), 6,78 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,93-7,07 (4H, m), 7,68 (1H, dd, J = 4,6 Hz, J = 1,7 Hz).

Vergleichsbeispiel 2

12 g 3-[2,2-Dimethyl-2,3-dihydroxybenzofuran-7-yl)methyl]amino-2- chlorpyridin wurden in etwa 400 ml wasserfreiem THF gelöst, worauf 7,8 g NiCl&sub2;(dppe) zugesetzt wurden. Dann wurden 30 ml einer 3 M Etherlösung von Phenylmagnesiumbromid dem Gemisch unter Rühren bei Raumtemperatur unter einem Stickstoffstrom zugetropft, und die Umsetzung wurde 7 Stunden durchgeführt. Dann wurden 20 ml einer 3 M Etherlösung von Phenylmagnesiumbromid zugesetzt und 15 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus 600 ml konzentrierter HCl und etwa 400 ml Eiswasser gegossen und mit etwa 500 ml Ethylacetat gewaschen. Nach dem Alkalisieren der sauren wässrigen Schicht mit einer 50%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung unter Kühlen wurden etwa 1000 ml Ethylacetat und Celite unter Rühren zugesetzt. Nach dem Abfiltrieren des Niederschlags wurde dieser zwei Mal mit 500 ml Ethylacetat gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Beide wurden vereinigt und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Silicagel (Isopropylether/Hexan = 1 : 1 - Isopropylether/Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt, wobei 9,4 g öliges 3-[(2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino-2-phenylpyridin erhalten wurden.
MS 119,161 (Base), 330 (M+)
NMR (CDCl&sub3;) 1,38 (6H, s), 2,96 (2H, s), 4,23 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,76 (1H, br), 6,75 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,01-7,09 (4H, m), 7,32-7,47 (3H, m), 7,63-7,67 (2H, m), 8,02 (1H, dd, J = 4,4 Hz, J = 1,8 Hz).

Vergleichsbeispiel 3

Aus 24 g 7-Ethoxycarbonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran, 11,8 g der ersten Komponente (99,5% e.e.) und 11,6 g der zweiten Komponente (99,7% e.e.) der optischen Isomeren, abgeleitet von der Methylgruppe in der 2-Stellung, wurden unter den folgenden Bedingungen erhalten:
Säule: Chiral Cell OJ (Daicell)
Mobile Phase: Hexan/2-Propanol/Essigsäure = 90 : 10 : 0,3.
Nach dem Zutropfen von 11 g jedes Esters in 100 ml wasserfreien THF, enthaltend 2,2 g Lithiumaluminiumhydrid bei 0ºC unter einem Stickstoffstrom, wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden sorgfältig Eisstücke zugegeben, um das überschüssige Reduktionsmittel zu zersetzen. Dann wurde Magnesiumsulfat im Überschuss zugesetzt, und die festen Substanzen wurden abfiltriert. Der durch Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäure (Isopropylether/Hexan = 1 : 2) gereinigt, wobei 8,4 g (aus der ersten Komponente abgeleitet) und 8,5 g (aus der zweiten Komponente abgeleitet) jedes entsprechenden 7- Hydroxymethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofurans erhalten wurden.
In eine durch Auflösen von 8,3 g Oxalylchlorid in 30 ml Methylenchlorid erhaltenen Lösung wurde eine durch Auflösen von 8,7 g Dimethylsulfoxid in 5 ml Methylenchlorid erhaltene Lösung bei -78ºC unter einem Stickstoffstrom zugetropft. Dann wurden nach dem Rühren bei der gleichen Temperatur über eine Stunde 25 g Triethylamin zugesetzt und bis auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Der Reaktionslösung wurde kaltes Wasser zugesetzt, und die organische Phase wurde abgetrennt. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Kieselgelsäule gereinigt (Hexan-Hexan/Isopropylether = 2 : 1), wobei 7,9 g (der ersten Komponente) und 7,8 g (der zweiten Komponente) jedes entsprechenden 7-Formyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran erhalten wurden.
Enantiomer A (erste Komponente):
F. 47-48,5ºC
NMR (CDCl&sub3;) 1,53 (3H, d, J = 6,23 Hz)
Enantiomer B (zweite Komponente):
F. 47,5-49ºC
NMR (CDCl&sub3;) 1,53 (3H, d, J = 6,23 Hz)
Die Enantiomere der folgenden Vergleichsbeispiele 4 bis 6 basieren auf dem Vergleichsbeispiel 3.

Vergleichsbeispiel 4

5-Chlor-2-methyl-7-formyl-2,3-dihydrobenzofuran

Enantiomer A (erste Komponente):
F. 54-55ºC
NMR (CDCl&sub3;) 1,53 (3H, d, J = 6,22 Hz)
Enantiomer B (zweite Komponente):
F. 54,5-56ºC
NMR (CDCl&sub3;) 1,53 (3H, d, J = 6,23 Hz)

Vergleichsbeispiel 5

5-Methoxy-2-methyl-7-formyl-2,3-dihydrobenzofuran

Enantiomer A (erste Komponente):
F. 86-87,5ºC
NMR (CDCl&sub3;) 1,51 (3H, d, J = 6,22 Hz)
Enantiomer B (zweite Komponente):
F. 87-88,5ºC
NMR (CDCl&sub3;) 1,52 (3H, d, J = 6,22 Hz)

Vergleichsbeispiel 6

2,5-Dimethyl-7-formyl-2,3-dihydrobenzofuran

Enantiomer A (erste Komponente):
öliges Material
NMR (CDCl&sub3;) 1,52 (3H, d, J = 6,23 Hz)
Enantiomer B (zweite Komponente):
öliges Material
NMR (CDCl&sub3;) 1,53 (3H, d, J = 6,23 Hz)

Beispiel 1

9,2 g 3-[(2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino-2- phenylpyridin wurden in 120 ml Essigsäure gelöst, worauf 1 g Platinoxid zugesetzt wurde. Es wurde eine Hydrierreaktion bei 3 Atmosphären Druck über 8,5 Stunden durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel eingedampft. Nach Zugabe von Eisstücken zu dem Rückstand und Alkalisierung mit 50%-iger wässriger Natriumhydroxidlösung wurde der Rückstand 3 Mal mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen der Extraktlösung wurde [das Lösungsmittel] abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgelchromatographie (Dichlormethan/Methanol 30 : 1 bis 10 : 1 bis 3 : 1) gereinigt, wobei 3,7 g öliges 3-[(2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino- 2-phenylpiperidin erhalten wurde.
MS 161 (Base), 176, 217, 336 (M+)

Beispiel 2

3,63 g 3-[(2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino- 2-phenylpiperidin (hergestellt wie nach Beispiel 1) wurden in 15 ml Methanol gelöst. Es wurden etwa 15 ml einer Methanollösung, enthaltend 1,64 g (R)-(-)-Mandelsäure zugesetzt, und bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Der durch Eindampfen des Methanols erhaltene feste Rückstand wurde mit Ether kristallisiert, und die Kristalle wurden abfiltriert. Die Kristalle wurden mit einer kleinen Menge Isopropanol und dann mit Ether gewaschen, wobei 3,2 g rohe Kristalle erhalten wurden. Das erhaltene diastereomere Salz wurde mit Isopropanol umkristallisiert, wobei 2,5 g eines Salzes mit [α]D = +6,8 (Methanol, C = 0,49) erhalten wurden. Dieses wurde dann mit Isopropanol umkristallisiert, wobei ein Salz mit [α]D = +7,1 (Methanol, C = 0,48) erhalten wurde. Das erhaltene diastereomere Salz wurde in eine 1M wässrige Natriumhydroxidlösung und Dichlormethan aufgeteilt, und 3 Mal mit 10 ml Dichlormethan unter alkalischen Bedingungen extrahiert. Nach dem Trocknen wurde die organische Schicht bis zur Erstarrung eingedampft, wobei eine ölige freie Base erhalten wurde. Nach Zusatz von /ml Dichlormethan wurden die Kristalle, die durch Zutropfen von chlorwasserstoffhaltigem Ether erhalten wurden, abfiltriert. Die Kristalle wurden mit Ethanol umkristallisiert, wobei 1,9 g (2S, 3S)-3-[(2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid erhalten wurden.
F. 231-235ºC (zers.)
MS 70,161 (Base), 176,217,336 (M+)
NMR (DMSO-d&sub6;) 1,38 (3H, s), 1,39 (3H, s), 1,79-1,84 (1H, m), 2,11-2,28 (2H, m), 2,35-2,40 (1H, m), 2,97 (2H, s), 3,13-3,21 (1H, m), 3,42 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,43-3,49 (1H, m), 3,67 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,97 (1H, bs), 4,99 (1H, bs), 6,76 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,13-7,21 (2H, m), 7,43-7,55 (3H, m), 7,74-7,76 (2H, m), 9-10 (2H, br), 10,59 (2H, br)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub2;O·2HCl):
Berechnet: C: 64,54 H: 7,39 N: 6,84
Gefunden: C: 64,38 H: 7,31 N: 6,86
Nach den in Vergleichsbeispiel 1, Vergleichsbeispiel 2, Beispiel 1 und Beispiel 2 beschriebenen Schritten wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: Nach den Beispielen 3, 14, 15 und 22 wurden Enantiomere (Vergleichsbeispiele 3, 4, 5 und 6) von 7- Formyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran erhalten, die, bezogen auf das Vergleichsbeispiel 3, als Rohmaterialien hergestellt wurden, zur Herstellung der Epimeren, die von der Monomethylgruppe in der 2-Stellung abgeleitet wurden, bezogen auf die obigen Stufen.

Beispiel 3

(2S, 3S)-3-[(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino-2- phenylpiperidinhydrochlorid

F. 228-231ºC (zers.)
MS 70,147 (Base), 162,203,322 (M+)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,33-1,38 (3H, m), J,78-1,84 (1H, m), 2,11-2,44 (3H, m), 2,69-2,78 (1H, m), 3,13-3,48 (4H, m), 3,69-3,76 (1H, m), 3,93-3,99 (1H, m), 4,81- 4,91 (1H, m), 4,98 (1H, bs), 6,76 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,14-7,25 (2H, m), 7,42-7,53 (3H, m), 7,72-7,77 (2H, m), 9-10 (2H, br), 10,69 (2H, br)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub2;O·2HCl):
Berechnet: C: 63,80 H: 7,14 N: 7,09
Gefunden: C: 63,54 H: 7,19 N: 6,95

Beispiel 3A

(Herstellung des Epimers 3A aus dem Enantiomer A von Vergleichsbeispiel 3)

F. 245-258ºC (zers.)
MS 70,147 (Base), 162,203,322 (M+)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,33 (3H, d, J = 5,86 Hz)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub2;O·2HCl):
Berechnet: C: 63,80 H: 7,14 N: 7,09
Gefunden: C: 63,84 H: 7,20 N: 7,14

Beispiel 3B

(Herstellung des Epimers 3B aus dem Enantiomer B von Vergleichsbeispiel 3)

F. 250-263ºC (zers.)
MS 70,147 (Base), 162,203,322 (M+)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,36 (3H, d, J = 6,22 Hz)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub2;O·2HCl):
Berechnet: C: 63,80 H: 7,14 N: 7,09
Gefunden: C: 63,86 H: 7,13 N: 7,07

Beispiel 4

(2S, 3S)-3-[(2,2-Dimethyl-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran-7- yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 239-256ºC (zers.)
MS 70 (Base), 206,245,262,364,382 (M + 1)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,44 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,80-1,85 (1H, m), 2,04-2,26 (2H, m), 2,37-2,41 (1H, m), 3,09 (2H, s), 3,12-3,20 (1H, m), 3,44 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,43-3,47 (1H, m), 3,77 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,88 (1H, br), 4,92 (1H, bs), 7,47 (3H, m), 7,70 (2H, m), 8,05(1H, d, J = 2,4 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2, Hz), 9-10 (2H, br), 10,29 (2H, br)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub3;·2HCl):
Berechnet: C: 58,15 H: 6,43 N: 9,25
Gefunden: C: 58,15 H: 6,44 N: 9,16

Beispiel 5

(2S, 3S)-3-[(2,2-Dimethyl-5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7- yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 221-225ºC (zers.)
MS 207 (Base), 263,382 (M+)
NMR (DMSO-d&sub6;) 1,37 (3H, s), 1,38 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,96 (2H, s), 1,78-1,84 (1H, m), 2,04-2,27 (2H, m), 2,33-2,38 (1H, m), 3,12-3,20 (1H, m), 3,39 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,43-3,49 (1H, m), 3,66 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,91(1H, bs), 4,95 (1H, bs), 7,12 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,43-7,55 (3H, m), 7,71-7,74 (2H, m), 9-10 (2H, br), 10,39 (2H, br)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub2;SO·2HCl):
Berechnet: C: 60,65 H: 7,08 N: 6,15
Gefunden: C: 60,58 H: 7,13 N: 6,18

Beispiel 6

(2S, 3S)-3-[(2,2-Dimethyl-5-methylsulfonyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 230-256ºC (zers.)
MS 70 (Base), 175,239,295,414(M+)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,43 (3H, s), 1,44 (3H, s), 1,80-1,85 (1H, m), 2,07-2,27 (2H, m), 2,41-2,46 (1H, m), 3,07 (2H, s), 3,13 (3H, s), 3,14-3,21 (1H, m), 3,39 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,42-3,48 (1H, m), 3,76 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,97 (1H, br), 4,98 (1H, bs), 7,43-7,55(3H, m), 7,67 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,73-7,76 (2H, m), 7,88 (1H, d, J = 1,8 Hz), 9-10 (2H, br), 10,54(2H, br)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub2;SO&sub3;·2HCl·0,25 H&sub2;O):
Berechnet: C: 56,15 H: 6,66 N: 5,69
Gefunden: C: 56,09 H: 6,68 N: 5,78

Beispiel 7

(2S, 3S)-3-[(2,2-Dimethyl-5-dimethylaminosulfonyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 246-250ºC (zers.)
MS 70 (Base), 175,268,443 (M + 1)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,43 (6H, s), 1,79-1,84 (1H, m), 2,08-2,38 (3H, m), 2,59 (6H, s), 3,07 (2H, s), 3,12-3,20 (1H, m), 3,41-3,47 (1H, m), 3,51(1H, d, J = 13,9 Hz), 3,75(1H, d, J = 13,9 Hz), 3,84 (1H, br), 4,91 (1H, bs), 7,43-7,54 (4H, m), 7,65-7,71 (3H, m), 9-10 (2H, br), 10,21 (2H, br)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3;N&sub3;SO&sub3;·2HCl):
Berechnet: C: 55,81 H: 6,83 N: 8,14
Gefunden: C: 55,77 H: 6,76 N: 8,07

Beispiel 8

(2S, 3S)-3-[(5-nDimethylaminosulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 236-240ºC (zers.)
MS 70 (Base), 175,254,429(M+)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,40-1,43 (3H, m), 1,81-1,91 (1H, m), 2,08-2,43 (3H, m), 2,60 (6H, s), 2,80-2,89 (1H, m), 3,13- 3,22 (1H, m), 3,35-3,53 (3H, m), 3,91-3,96 (1H, m), 4,96-5,11 (2H, m), 7,42-7,53 (4H, m), 7,69-7,75 (3H, m), 9-10 (2H, br), 10,61 (2H, br)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub1;N&sub3;SO&sub3;·2HCl):
Berechnet: C: 54,98 H: 6,62 N: 8,36
Gefunden: C: 54,98 H: 6,73 N: 8,36

Beispiel 11

(2S, 3S)-3-[(5-Chlor-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 220-231ºC (zers.)
[α]D +112,28 (c = 0,51, Methanol)
MS 70 (Base), 195,251,370 (M+)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,34 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,70-1,76 (1H, m), 1,90-2,24 (3H, m), 2,95 (2H, s), 3,04-3,64 (5H, m), 4,73 (1H, br), 7,14 (2H, bs), 7,41-7,58 (5H, m), 8, 5-9, 5 (2H, br), 9, 58 (2H, br)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;CIN&sub2;·2HCl):
Berechnet: C: 59,53 H: 6,59 N: 6,31
Gefunden: C: 59,31 H: 6,57 N: 6,37

Beispiel 12

(2S, 3S)-3-[(2,2-Dimethyl-5-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-7- yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 207-216ºC (zers.)
MS 70,191 (Base), 206,247,366 (M+)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,35 (3H, s), 1,36(3H, s), 1,78-1,83 (1H, m), 2,07-2,36 (3H, m), 2,93 (2H, s), 3,12-3,21 (1H, m), 3,38-3,49 (1H, m), 3,40 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,66 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,67 (3H, s), 3,91 (1H, br), 4,94 (1H, bs), 6,77 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,84 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,43-7,55 (3H, m), 7,71-7,74 (2H, m), 8,7-9,9 (2H, br), 10,27 (2H, br)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;·2HCl):
Berechnet: C: 62,87 H: 7,34 N: 6,38
Gefunden: C: 62,68 H: 7,29 N: 6,44

Beispiel 13

(2S, 3S)-3-[(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino-2- phenylpiperidinhydrochlorid

F. 228-234ºC (zers.)
MS 70,133 (Base), 189,308 (M+)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,76-1,81 (1H, m), 2,04-2,32 (3H, m), 3,10-3,49 (5H, m), 3,75 (2H, d, J = 13,6 Hz), 4,45 (2H, t, J = 8,8 Hz), 4,87 (1H, bs), 6,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,10-7,19 (2H, m), 7,43-7,55 (3H, m), 7,66-7,69 (2H, m), 8,3-9,4 (2H, br), 9,96 (2H, br)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub2;O·2HCl·1,25 H&sub2;O):
Berechnet: C: 59,48 H: 7,11 N: 6,94
Gefunden: C: 59,67 H: 7,03 N: 7,07

Beispiel 14

(2S, 3S)-3-[(5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 243-251ºC (zers.)
[α]D +56,27 (c = 0,51, Methanol)
MS 70,181 (Base), 237,356 (M+)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,32-1,35 (3H, m), 1,77-1,82 (1H, m), 2,04-2,33 (3H, m), 2,70-2,79 (1H, m), 3,08-3,48 (5H, m), 3,69-3,74 (1H, m), 4,86-4,94 (2H, m), 7,19-7,25 (2H, m), 7,42-7,54 (3H, m), 7,64-7,67 (2H, m), 8,2-9,8 (2H, br), 10,01 (2H, br)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;CIN&sub2;O·2HCl):
Berechnet: C: 58,68 H: 6,33 N: 6,52
Gefunden: C: 58,55 H: 6,31 N: 6,61

Beispiel 14A

(Herstellung des Epimers 14A aus dem Enantiomer A von Vergleichsbeispiel 4)

F. 228-242ºC (zers.)
MS 70,181 (Base), 237,356 (M+)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,34 (3H, d, J = 6,23 Hz)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;CIN&sub2;O·2HCl):
Berechnet: C: 58,68 H: 6,33 N: 6,52
Gefunden: C: 58,65 H: 6,29 N: 6,60

Beispiel 14B

(Herstellung des Epimers 14B aus dem Enantiomer B von Vergleichsbeispiel 4)

F. 249-261ºC (zers.)
MS 70,181 (Base), 237,356 (M+)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,32 (3H, d, J = 5,86 Hz)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;CIN&sub2;O·2HCl):
Berechnet: C: 58,68 H: 6,33 N: 6,52
Gefunden: C: 58,72 H: 6,27 N: 6,48

Beispiel 15

(2S, 3S)-3-[(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 214-223ºC (zers.)
MS 70,177 (Base), 192,233,352 (M+)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,30-1,34 (3H, m), 1,77-1,82 (1H, m), 2,06-2,34 (3H, m), 2,66-2,75 (1H, m), 3,12-3,49 (4H, m), 3,67 (3H, s), 3,73-3,75 (1H, m), 3,79-3,93 (1H, m), 4,74-4,85 (1H, m), 4,91 (1H, bs), 6,77- 6,84 (2H, m), 7,43-7,55 (3H, m), 7,70 (2H, br), 9-10 (2H, br), 10,12 (2H, br)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;·2HCl):
Berechnet: C: 62,12 H: 7,11 N: 6,59
Gefunden: C: 62,27 H: 7,09 N: 6,76

Beispiel 15A

(Herstellung des Epimers 15A aus dem Enantiomer A von Vergleichsbeispiel 5)

F. 208-216ºC (zers.)
MS 70,177 (Base), 192,233,352 (M+)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,31 (3H, d, J = 6,23 Hz)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;·2HCl):
Berechnet: C: 62,12 H: 7,11 N: 6,59
Gefunden: C: 62,09 H: 7,13 N: 6,64

Beispiel 15B

(Herstellung des Epimers 15B aus dem Enantiomer B von Vergleichsbeispiel 5)

F. 217-226ºC (zers.)
MS 70,177 (Base), 192,233,352 (M+)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,34 (3H, d, J = 5,86 Hz)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;·2HCl):
Berechnet: C: 62,12 H: 7,11 N: 6,59
Gefunden: C: 62,08 H: 7,16 N: 6,52

Beispiel 16

(2S, 3S)-3-[(2,2,4-Trimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 213-217ºC (zers.)
MS 175 (Base), 350 (M+)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,27 (3H, s), 1,32 (3H, s), 1,55 (1H, bs), 2,16 (3H, s), 2,33 (3H, bs), 2,84 (2H, s), 3,17 (1H, br), 3,38 (1H, m), 3,62-3,74 (3H, m), 5,57 (1H, bs), 6,57 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,36-7,46 (H, m), 7,69 (2H, dd, J = 8,1 Hz, J = 1,8 Hz), 9,85-10,28 (2H, br)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub2;O·H&sub2;O):
Berechnet: C: 62,58 H: 7,76 N: 6,35
Gefunden: C: 62,87 H: 7,81 N: 6,44

Beispiel 17

(2S, 3S)-3-[(2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 217-221ºC (zers.)
MS 175 (Base), 350 (M+)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,36 (6H, s), 1,78-1,83 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,08-2,33 (3H, m), 2,92 (2H, s), 3,13-3,63 (4H, m), 3,89 (1H, bs), 4,93 (1H, bs), 6,91 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,44-7,55 (3H, m), 7,72 (2H, d, J = 6,6 Hz), 9-10 (2H, br), 10, 18 (2H, br)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub2;O·2HCl):
Berechnet: C: 65,24 H: 7,62 N: 6,62
Gefunden: C: 65,20 H: 7,81 N: 6,64

Beispiel 18

(2S, 3S)-3-[(4-Chlor-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7- yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 216-225ºC (zers.)
MS 195 (Base), 370 (M+)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,42 (6H, s), 1,78-1,83 (1H, m), 2,03-2,37 (3H, m), 3,01 (2H, s), 3,12-3,48 (3H, m), 3,65 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,89 (1H, bs), 4,92 (1H, bs), 6,83 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,43-7,54 (3H, m), 7,71 (2H, d, J = 6,6 Hz), 9-10 (2H, br), 10,25 (2H, br)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;CIN&sub2;O·2HCl):
Berechnet: C: 59,54 H: 6,59 N: 6,31
Gefunden: C: 59,72 H: 6,60 N: 6,46

Beispiel 20

(2S, 3S)-3-[(2,3-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 231-235ºC (zers.)
MS 161 (Base), 336 (M+)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,24 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,36 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,78-1,83 (1H, m), 2,03-2,35 (3H, m), 2,94-3,05 (1H, m), 3,12-3,21 (1H, m), 3,33-3,49 (2H, m), 3,73-3,78 (1H, m), 3,87 (1H, br), 4,25-4,32 (1H, m), 4,92 (1H, bs), 6,76-6,83 (1H, m), 7,12- 7,19 (2H, m), 7,43-7,55 (3H, m), 7,71 (2H, d, J = 6,2 Hz), 9-10 (2H, br), 10,19 (2H, br)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub2;O·2HCl):
Berechnet: C: 64,54 H: 7,39 N: 6,84
Gefunden: C: 64,60 H: 7,18 N: 6,93

Beispiel 21

(2S, 3S)-3-[(2,3,4-Trimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 231-237ºC (zers.)
MS 175 (Base), 350 (M+)
NMR(DMSO-d&sub6;) 0,96-0,99 (3H, m), 1,33-1,37 (3H, m), 1,77-1,83 (1H, m), 1,98-2,38 (3H, m), 2,22 (3H, s), 3,01- 3,48 (4H, m), 3,67-3,72 (1H, m), 3,89 (1H, br), 4,62-4,75 (1H, m), 4,93 (1H, bs), 6,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,0 Hz, J = 1,7 Hz), 7,43-7,54 (3H, m), 7,72-7,74 (2H, m), 8,7- 9,7 (2H, br), 10,29 (2H, br)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub2;O·2HCl):
Berechnet: C: 65,24 H: 7,62 N: 6,62
Gefunden: C: 65,32 H: 7,49 N: 6,66

Beispiel 22A

(Herstellung des Epimers 22A aus dem Enantiomer A von Vergleichsbeispiel 6)

(2S, 3S)-3-[(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 228-245ºC (zers.)
MS 70,161 (Base), 336 (M+)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,32 (3H, d, J = 6,23 Hz)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub2;O·2HCl):
Berechnet: C: 64,54 H: 7,39 N: 6,84
Gefunden: C: 64,51 H: 7,38 N: 6,91

Beispiel 22B

(Herstellung des Epimers 22B aus dem Enantiomer B von Vergleichsbeispiel 6)

F. 230-248ºC (zers.)
MS 70,161 (Base), 336 (M+)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,30 (3H, d, J = 6,23 Hz)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub2;O·2HCl):
Berechnet: C: 64,54 H: 7,39 N: 6,84
Gefunden: C: 64,51 H: 7,31 N: 6,94

Beispiel 23

(2S, 3S)-3-[(5-Isopropyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 204-220ºC (zers.)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,16 (6H, d, J = 6,96 Hz, -CH&sub3;-(i-Pr)), 2,72-2,82 (1H, m, -CH=), 7,07 (2H, s, Ar-H), 7,42-7,54 (3H, m, Ar-H), 7,72-7,74 (2H, m, Ar-H)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub2;O·2HCl):
Berechnet: C: 65,24 H: 7,62 N: 6,62
Gefunden: C: 65,17 H: 7,58 N: 6,61

Beispiel 24

(2S, 3S)-3-[(5-tert-Butyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 190-205ºC (zers.)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,24 (9H, s, t-Bu), 7,23 (2H, s, Ar-H), 7,42- 7,54 (3H, m, Ar-H), 7,73-7,75 (2H, m, Ar-H)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub2;O·2HCl):
Berechnet: C: 65,90 H: 7,83 N: 6,40
Gefunden: C: 65,64 H: 7,92 N: 6,36

Beispiel 25

(2S, 3S)-3-[(5-Cyclopentyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 194-201ºC (zers.)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,45-1,97 (8H, m, -CH&sub2;-(cyclo-pentyl)), 2,79- 2,92 (1H, m, -CH=), 7,07-7,09 (2H, m, Ar-H), 7,42-7,53 (3H, m, Ar-H), 7,72-7,75 (2H, m, Ar-H)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub2;O·2HCl):
Berechnet: C: 66,81 H: 7,62 N: 6,23
Gefunden: C: 66,15 H: 7,59 N: 6,19

Beispiel 26

(2S, 3S)-3-[(5-Cyclohexyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 190-205ºC (zers.)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,17-1,43 (5H, m, -CH&sub2;-(cyclo-hexyl)), 1,68- 1,83 (5H, m, -CH&sub2;-(cyclo-hexyl)), 7,04 (2H, s, Ar-H), 7,42-7,54 (3H, m, Ar-H), 7,71-7,73 (2H, m, Ar-H)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub2;O·2HCl·0,25 H&sub2;O):
Berechnet: C: 66,73 H: 7,86 N: 5,99
Gefunden: C: 66,83 H: 7,85 N: 5,98

Beispiel 27

(2S, 3S)-3-[(5-Ethylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 206-227ºC (zers.)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,18 (3H, t, J = 7,33 Hz, CH&sub3;-), 2,86 (2H, q, J = 7,33 Hz, -CH&sub2;-), 7,20 (1H, s, Ar-H), 7,27 (1H, s, Ar-H), 7,42-7,53 (3H, m, Ar-H), 7,73- 7,74 (2H, m, Ar-H)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub2;OS·2HCl):
Berechnet: C: 59,86 H: 6,85 N: 6,35
Gefunden: C: 59,92 H: 6,87 N: 6,23

Beispiel 28

(2S, 3S)-3-[(5-Isopropylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 188-198ºC (zers.)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,19 (6H, d, 7,33 Hz, -CH&sub3;-(i-Pr)), 3,20-3,30 (1H, m, -CH=), 7,23-7,30 (2H, m, Ar-H), 7,42- 7,54 (3H, m, Ar-H), 7,69-7,72 (2H, m, Ar-H)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub2;OS·2HCl):
Berechnet: C: 60,65 H: 7,08 N: 6,15
Gefunden: C: 60,50 H: 7,08 N: 6,04

Beispiel 29

(2S, 3S)-3-[(5-Cyclohexylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 203-220ºC (zers.)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,06-1,37 (5H, m, cyclo-pentyl), 1,52-1,91 (5H, m, cyclo-pentyl), 7,22 (1H, s, Ar-H), 7,31 (1H, s, Ar-H), 7,42-7,53 (3H, m, Ar-H), 7,72- 7,73 (2H, m, Ar-H)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub2;OS·2HCl):
Berechnet: C: 63,02 H: 7,33 N: 5,65
Gefunden: C: 63,09 H: 7,36 N: 5,58

Beispiel 30

(2S, 3S)-3-[(5-Trifluormethylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7- yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid.
F. 205-215ºC (zers.)
NMR(DMSO-d&sub6;) 3,17-3,24 (2H, m, -CH&sub2;), 4,55-4,62 (2H, m, -CH&sub2;-), 7,42-7,53 (3H, m, Ar-H), 7,61 (1H, s, Ar-H), 7,69-7,71 (2H, m, Ar-H)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;F&sub3;N&sub2;OS·2HCl):
Berechnet: C: 52,40 H: 5,23 N: 5,82
Gefunden: C: 52,55 H: 5,22 N: 5,78

Beispiel 31

(2S, 3S)-3-[(5-(2,2,2-Trifluorethyl)thio-2,3-dihydrobenzofuran- 7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 197-205ºC (zers.)
NMR(DMSO-d&sub6;) 3,83 (2H, q, J = 10,26 Hz, -CH&sub2;CF&sub3;-), 7,35-7,36 (1H, m, Ar-H), 7,42-7,53 (4H, m, Ar-H), 7,71- 7,74 (2H, m, Ar-H)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub2;OS·2HCl):
Berechnet: C: 53,34 H: 5,49 N: 5,65
Gefunden: C: 53,35 H: 5,52 N: 5,57

Beispiel 32

(2S, 3S)-3-[(5-Methylsulfinyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 221-244ºC (zers.)
NMR(DMSO-d&sub6;) 2,69 (3H, s, CH&sub3;-), 7,42-7,72 (7H, m, Ar-H)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub2;OS·2HCl):
Berechnet: C: 59,01 H: 6,60 N: 6,55
Gefunden: C: 59,12 H: 6,31 N: 6,64

Beispiel 33

(2S, 3S)-3-[(5-Isopropylsulfonyl-2,3-dihydrobenzofuran-7- yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 188-197ºC (zers.)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,13-1,16 (6H, d, J = 6,23 Hz, -CH&sub3;(i-Pr)), 3,28- 3,38 (1H, m, -CH=(i-Pr)), 7,42-7,54 (3H, m, Ar-H), 7,62-7,63 (1H, m, Ar-H), 7,70-7,74 (3H, m, Ar-H)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub3;S·2HCl):
Berechnet: C: 64,54 H: 7,39 N: 6,84
Gefunden: C: 64,51 H: 7,31 N: 6,94

Beispiel 34

(2S, 3S)-3-[(5-Isopropylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran- 7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 215-241ºC (zers.)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,14 (6H, d, J = 6,96 Hz, -CH&sub3;(i-Pr)), 4,99-5,10 (1H, m, -CH=(i-Pr)), 7,43-7,76 (7H, m, Ar-H)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3;S·2HCl):
Berechnet: C: 57,48 H: 6,83 N: 5,59
Gefunden: C: 57,71 H: 6,56 N: 5,38

Beispiel 35

(2S, 3S)-3-[(5-Cyclopentylsulfonyl-2,3-dihydrobenzofuran-7- yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 212-225ºC (zers.)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,50-1,91 (8H, m, -CH&sub2;-(cyclo-pentyl)), 3,63- 3,75 (1H, m, -CH=(cyclo-pentyl)), 7,42-7,54 (3H, m, Ar-H), 7,65-7,77 (4H, m, Ar-H)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3;S·2HCl):
Berechnet: C: 58,47 H: 6,67 N: 5,46
Gefunden: C: 58,10 H: 6,65 N: 5,34

Beispiel 36

(2S, 3S)-3-[(2-Methyl-5-methylaminosulfonyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 253-275ºC (zers.)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,40-1,42 (3H, m, CH&sub3;-), 2,40 (3H, s, CH&sub3;-), 7,43-7,75 (7H, m)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3;S·2HCl):
Berechnet: C: 54,10 H: 6,40 N: 8,60
Gefunden: C: 54,31 H: 6,31 N: 8,84

Beispiel 37

(2S, 3S)-3-[(5-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino- 2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 260ºC (zers.)
NMR (DMSO-d&sub6;) 3,68 (3H, s, -OCH&sub3;), 6,81-6,85 (2H, m, Ar-H), 7,42-7,55 (3H, m, Ar-H), 7,71-7,73 (2H, m, Ar-H)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;·2HCl·0,5 H&sub2;O):
Berechnet: C: 60,00 H: 6,95 N: 6,66
Gefunden: C: 60,23 H: 6,98 N: 6,56

Beispiel 38

(2S, 3S)-3-[(2,2-Dimethyl-5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-7- yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 227-237ºC (zers.)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,375 (3H, s, -CH&sub3;), 1,379 (3H, s, -CH&sub3;), 2,98 (2H, s, -CH&sub2;), 6,99-7,14 (2H, m, Ar-H(F)), 7,43- 7,54 (3H, m, Ar-H), 7,71-7,73 (2H, m, Ar-H)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;FN&sub2;O·2HCl):
Berechnet: C: 61,83 H: 6,84 N: 6,55
Gefunden: C: 61,77 H: 6,86 N: 6,56

Beispiel 39

(2S, 3S)-3-[(5-Hydroxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 195ºC (zers.)
NMR (DMSO-d&sub6;) 1,29-1,34 (3H, m, -CH&sub3;), 4,71-4,82 (1H, m, -CH=), 6,54-6,65 (2H, m, Ar-H(OH)), 7,43-7,55 (3H, m, Ar-H), 7,71-7,75 (2H, m, Ar-H)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;FN&sub2;O&sub2;·2HCl):
Berechnet: C: 58,74 H: 7,04 N: 6,52
Gefunden: C: 58,85 H: 7,47 N: 6,31

Beispiel 40

(2S, 3S)-3-[(5-Fluor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 220-230ºC (zers.)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,33-1,37 (3H, m, -CH&sub3;), 4,83-4,93 (1H, m, -CH=), 7,00-7,21 (2H, m, Ar-H(F)), 7,42-7,53 (3H, m, Ar-H), 7,71-7,75 (2H, m, Ar-H)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;FN&sub2;O 2HCl):
Berechnet: C: 61,02 H: 6,58 N: 6,78
Gefunden: C: 60,63 H: 6,48 N: 6,50

Beispiel 41

(2S, 3S)-3-[(5-Nitro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino-2- phenylpiperidinhydrochlorid

F. 240-250ºC (zers.)
NMR(DMSO-d&sub6;) 3,23-3,29 (3H, m, -CH&sub2;-), 4,66-4,73 (2H, m, -CH&sub2;-), 7,41-7,53 (3H, m, Ar-H), 7,70-7,73 (2H, m, Ar-H), 8,08 (1H, d,2,2 Hz, Ar-H(-NO&sub2;)), 8,26 (1H, d, 2,2 Hz, Ar-H(-NO&sub2;))
Elementaranalyse (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;·2HCl):
Berechnet: C: 56,34 H: 5,91 N: 9,86
Gefunden: C: 55,91 H: 5,98 N: 9,53

Beispiel 42

(2S, 3S)-3-[(2-Methyl-5-methylsulfonyl-2,3-dihydrobenzofuran-7- yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 225-250ºC (zers.)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,39-1,42 (3H, m, CH&sub3;-), 3,12 (3H, s, CH&sub3;-), 7,43-7,86 (7H, m, Ar-H)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3;S·2HCl):
Berechnet: C: 55,81 H: 6,39 N: 5,92
Gefunden: C: 55,76 H: 6,23 N: 5,73

Beispiel 43

(2S, 3S)-3-[(2-Methyl-5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 225-240ºC (zers.)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,31-1,35 (3H, m,-CH&sub3;-), 2,50 (3H, s, CH&sub3;-), 7,13-7,68 (7H, m, Ar-H)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub2;OS·2HCl):
Berechnet: C: 59,86 H: 6,85 N: 6,35
Gefunden: C: 59, 60 H: 7,00 N: 6,06

Beispiel 44

(2S, 3S)-3-[(5-Dimethylaminosulfonyl-2,3-dihydrobenzofuran-7- yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 236-250ºC (zers.)
NMR(DMSO-d&sub6;) 2,60 (6H, s, (CH&sub3;)&sub2;), 7,42-7,72 (7H, m, Ar-H
Elementaranalyse (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3;S·2HCl):
Berechnet: C: 54,10 H: 6,40 N: 8,60
Gefunden: C: 53,85 H: 6,40 N: 8,44

Beispiel 45

(2S, 3S)-3-[(5-Methylsulfonyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 240-250ºC (zers.)
NMR(DMSO-d&sub6;) 3,12 (3H, s, CH&sub3;-), 7,42-7,54 (3H, m, Ar-H), 7,68-7,80 (4H, m, Ar-H)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub3;S·2HCl):
Berechnet: C: 54,90 H: 6,14 N: 6,10
Gefunden: C: 54,23 H: 6,07 N: 5,68

Beispiel 46

(2S, 3S)-3-[(5-Methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 235-260ºC (zers.)
NMR(DMSO-d&sub6;) 2,42 (3H, s, CH&sub3;-), 7,17 (1H, s, Ar-H), 7,19 (1H, s, Ar-H), 7,42-7,54 (3H, m, Ar-H), 7,70- 7,72 (2H, m, Ar-H)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub2;OS·2HCl):
Berechnet: C: 59,01 H: 6,60 N: 6,55
Gefunden: C: 59,06 H: 6,60 N: 6,27

Beispiel 47

(2S, 3S)-3-[(5-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino-2- phenylpiperidinhydrochlorid

F. 230-250ºC (zers.)
NMR(DMSO-d&sub6;) 2,18 (3H, s, CH&sub3;), 6,98 (1H, s, Ar-H), 7,00 (1M,s, Ar-H), 7,42-7,54 (3H, m, Ar-H), 7,72- 7,75 (2H, m, Ar-H)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;N&sub2;O·2HCl·H&sub2;O):
Berechnet: C: 61,02 H: 7,31 N: 6,78
Gefunden: C: 61,37 H: 7,47 N: 6,70

Beispiel 48

(2S, 3S)-3-[(5-Chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino-2- phenylpiperidinhydrochlorid

F. 260-263ºC (zers.)
NMR (DMSO-d&sub6;) 3,12-3,18 (3H, m, -HC&sub2;-), 4,47-4,54 (2H, m, -CH&sub2;), 7,23-7,29 (2H, m, Ar-H(Cl)), 7,42-7,54 (3H, m, Ar-H), 7,69-7,71 (2H, m, Ar-H)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub2;OCl·2HCl):
Berechnet: C: 57,77 H: 6,06 N: 6,74
Gefunden: C: 57,92 H: 6,14 N: 6,56

Beispiel 49

(2S, 3S)-3-[(5-Ethoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 190-194ºC (zers.)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,19-1,35 (5H, m, -CH&sub3;), 3,89-3,97 (2H, q, -CH&sub2;-), 4,75-4,85 (1H, m, -CH=), 6,75-6,87 (2H, m, Ar-H), 7,42-7,54 (3H, m, Ar-H), 7,71- 7,74 (2H, m, Ar-H)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2;·2HCl):
Berechnet: C: 62,87 H: 7,34 N: 6,38
Gefunden: C: 62,46 H: 7,37 N: 6,23

Beispiel 50

(2S, 3S)-3-[(5-Cyclopentyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 182-188ºC (zers.)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,30-1,35 (3H, m, -CH&sub3;), 1,53-1,86 (8H, m, -CH&sub2;-(cyclopentyl)), 4,63-4,84 (2H, m, -CH=*2), 6,72-6,82 (2H, m, Ar-H), 7,42-7,53 (3H, m, Ar-H), 7,70-7,73 (2H, m, Ar-H)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2;·2HCl):
Berechnet: C: 65,13 H: 7,57 N: 5,84
Gefunden:, C: 64,83 H: 7,81 N: 5,52

Beispiel 51

(2S, 3S)-3-[(2,4-Dimethyl-5-dimethylaminosulfonyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 221-231ºC (zers.)
NMR(DMSO-d&sub6;) 1,39-1,43 (3H, m, -CH&sub3;), 2,37 (3H, s, -CH&sub3;), 2,67 (6H, s, N,N-dimethyl), 4,98-5,05 (1H, m, -CH=), 7,43-7,52 (3H, m, Ar-H), 7,67-7,70 (3H, m, Ar-H)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2;·2HCl):
Berechnet: C: 55,81 H: 6,83 N: 8,14
Gefunden: C: 55,78 H: 6,86 N: 8,02

Beispiel 52

(2S, 3S)-3-[(2-Methyl-5-(1-pyrrolidinyl)sulfonylamino-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 215-224ºC (zers.)
NMR (DMSO-d&sub6;) 1,39-1,42 (3H, m, -CH&sub3;), 1,64-1,69 (4H, m, -CH&sub2;-), 4,96-5,07 (1H, m, -CH=), 7,46-7,57 (4H, m, Ar-H), 7,70-7,73 (3H, m, Ar-H)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub3;S·2HCl):
Berechnet: C: 56,81 H: 6,67 N: 7,95
Gefunden: C: 56,41 H: 6,79 N: 7,68

Beispiel 53

(2S, 3S)-3-[(5-Trifluormethoxy-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)- methyl]amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

F. 240-270ºC (zers.)
NMR(DMSO-d&sub6;) 7,21 (1H, s, Ar-H), 7,26 (1H, s, Ar-H), 7,42- 7,68 (3H, m, Ar-H), 7,70-7,71 (2H, m, Ar-H)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub2;O&sub2;F&sub3;·2HCl):
Berechnet: C: 54,20 H: 5,41 N: 6,02
Gefunden: C: 54,20 H: 5,52 N: 5,89

Beispiele für Formulierungen

Nachstehend werden Beispiele für Formulierungen mit Verbindungen gemäß der Erfindung beschrieben.

Formulierungsbeispiel 1 (Tabletten)

(1) Verbindung von Beispiel 46 5
(2) Lactose 55
(3) Kristalline Cellulose 18
(4) Maisstärke 18
(5) Hydroxypropylcellulose 3
(6) Magnesiumstearat 1
100 (% w/w))
Die vorstehenden Komponenten (1) bis (5) wurden gründlich miteinander vermischt. Dann wurde dem Gemisch Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde granuliert. Dann wurde nach dem Trocknen und Klassieren der erhaltenen Körner die Verbindung (6) zugesetzt und eingemischt. Diese Mischungen wurden durch Druckformung zu Tabletten geformt, von denen jede 100 mg der Wirkstoffkomponente enthielt.

Formulierungsbeispiel 2 (Tabletten)

(1) Verbindung von Beispiel 37 20
(2) Fumarsäure 10
(3) Calciumphosphat 45
(4) Lactose 24
(5) Talk 1
100 (% w/w))
Auf die Tabletten, die in der gleichen Weise wie in Formulierungsbeispiel 1 unter Verwendung der Komponenten (1) bis (5) hergestellt wurden, wurde eine Überzugslösung, enthaltend Ethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon K30, Talk und Ethylalkohol in üblicher Weise aufgesprüht, so dass eine Formulierung mit stetiger Freisetzung erhalten wurde.

Formulierungsbeispiel 3 (Kapseln)

(1) Verbindung von Beispiel 23 8
(2) Lactose 66
(3) Maisstärke 21
(4) Hydroxypropylcellulose 3,5
(5) Leichtes Kieselsäureanhydrid 0,5
(6) Magnesiumstearat 1
100 (% w/w))
Nach dem Vermischen der obigen Komponenten (1) bis (6) und Granulieren in der üblichen Weise wurden die Körner in eine Kapsel eingefüllt, wobei eine Kapsel erhalten wurde, die 100 mg der Verbindung gemäß der Erfindung enthielt.

Formulierungsbeispiel 4

(Formulierung zur parenteralen Verabreichung)

(1) Verbindung von Beispiel 30 3,0 g
(2) Sojaöl, Pharmacopeia Japonica 20,0 g
(3) Gereinigtes Soja-Phospholipid 2,5 g
(4) Glycerin 5,0 g
(5) Destilliertes Wasser 175 ml
Die vorstehende Komponente (1) wurde in den Komponenten (4) und (5) gelöst. Die ölige Komponente, in die die Komponenten (2) und (3) eingemischt wurden, wurde der Lösung zugesetzt und gründlich miteinander vermischt, um eine Formulierung zur parenteralen Verabreichung einer Fettemulsion herzustellen.

Formulierungsbeispiel 5

(Formulierung zur parenteralen Verabreichung)

(1) Verbindung von Beispiel 31 2,0 g
(2) Glycerin 40,0 g
(3) Destilliertes Wasser 100 mg
Die Komponente (1) wurde den Komponenten (2) und (3) zugesetzt und damit gründlich vermischt, um eine wässrige Formulierung zur parenteralen Verabreichung herzustellen.

Formulierungsbeispiel 6 (Salben)

(1) Verbindung von Beispiel 3 3,0% (w/w)
(2) Propylenglykol 6,5% (w/w)
(3) Isopropylmyristat 5,5% (w/w)
(4) Weiße Vaseline 85,0% (w/w)
100% (w/w)
Mit den vorstehend angegebenen Komponenten (1) bis (4) wurde in üblicher Weise eine Salbe hergestellt.

Formulierungsbeispiel 7 (Einreibemittel)

(1) Verbindung von Beispiel 5 1,0% (w/w)
(2) Ethanol 38,0% (w/w)
(3) 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon 0,5% (w/w)
(4) Propylenglykol 13,0% (w/w)
(5) Methylcellulose 0,8% (w/w)
(6) Ethylsebacat 3,0% (w/w)
(7) Gereinigtes Wasser geeignete Menge
(8) Natriumhydroxid 0,07% (w/w)
100% (w/w)
Unter Verwendung der vorstehend genannten Komponenten (1) bis (8) wurde ein Einreibemittel in der üblichen Weise hergestellt.

Formulierungsbeispiel 8 (Salben)

(1) Verbindung von Beispiel 14 1,0% (w/w)
(2) Weiße Vaseline 78,0% (w/w)
(3) Isopropylmyristat 12,0% (w/w)
(4) Spermaceti 6,0% (w/w)
(5) Polyoxyethylenlaurylether-Natriumphosphat 3,0% (w/w)
100% (w/w)
Unter Verwendung der Komponenten (1) bis (5) wurde eine Salbe in der üblichen Weise hergestellt.

Formulierungsbeispiel 9 (Gele)

(1) Verbindung von Beispiel 17 3,0% (w/w)
(2) Diisopropyladipat 3,0% (w/w)
(3) Ethanol 38,5% (w/w)
(4) Carboxyvinylpolymer 2,0% (w/w)
(5) Gereinigtes Wasser geeignete Menge
(6) Hydroxypropylcellulose 2,0% (w/w)
(7) Propylenglykol 17,0% (w/w)
(8) Diisopropanolamin 2,5% (w/w)
100% (w/w)
Unter Verwendung der vorstehend genannten Komponenten (1) bis (8) wurde ein Gel nach dem üblichen Verfahren hergestellt.

Formulierungsbeispiel 10 (Gelcremes)

(1) Verbindung von Beispiel 25 1,0% (w/w)
(2) Isopropylmyristat 11,0% (w/w)
(3) Ethanol 6,0% (w/w)
(4) Carboxyvinylpolymer 1,5% (w/w)
(5) Gereinigtes Wasser geeignete Menge
(6) Polyoxyethylen (55) Monostearat 1,0% (w/w)
(7) Kokusnussfettsäure-Diethanolamid 4,0% (w/w)
100% (w/w)
Unter Verwendung der vorstehend genannten Komponenten (1) bis (7) wurde eine Gelcreme nach dem üblichen Verfahren hergestellt.

Formulierungsbeispiel 11 (Suppositorien)

(1) Verbindung von Beispiel 23 3,0% (w/w)
(2) Polyethylenglykol 6,0% (w/w)
(3) Gebleichtes Bienenwachs 10,0% (w/w)
(4) Sorbitansequioleat 4,49% (w/w)
(5) Mittelkettiges Fettsäure-Triglycerid 76,5% (w/w)
(6) Dibutylhydroxytoluol 0,01% (w/w)
100% (w/w)
Unter Verwendung der vorstehend genannten Komponenten (1) bis (6) wurden Suppositorien nach dem üblichen Verfahren hergestellt.

Formulierungsbeispiel 12 (Umschläge)

(1) Verbindung von Beispiel 24 3,0% (w/w)
(2) Gelatine 9,0% (w/w)
(3) Aluminiumsilicat 11,0% (w/w)
(4) Polyvinylalkohol 4,5% (w/w)
(5) Gereinigtes Wasser geeignete Menge
(6) Glycerin 28,0% (w/w)
(8) Carboxymethylcellulose 3,0% (w/w)
100% (w/w)
Unter Verwendung der vorstehend genannten Komponenten (1) bis (7) wurde ein Umschlag nach dem üblichen Verfahren hergestellt.

Formulierungsbeispiel 13 (Pflaster)

(1) Verbindung von Beispiel 46 3,0% (w/w)
(2) Styrolisopren-Styrol- Blockcopolymer (Califlex TR1107; Shell Chemical) 24,0% (w/w)
(3) Flüssiges Paraffin 43,5% (w/w)
(4) Hydrierter Rosinester 29,0% (w/w)
100% (w/w)
Unter Verwendung der vorstehend genannten Komponenten (1) bis (4) wurde ein Pflaster nach dem üblichen Verfahren hergestellt.

Testbeispiele

Nachstehend sind der Rezeptor-Bindungstest (A), der Bioassay- Test unter Verwendung von Meerschweinchen-Ileum (B), der Antagonismus-Test über das durch Substanz P induzierte Luftwegeödem (C) und der antiemetische Test (D) gegen Cisplatin-induzierte Emesis und der Toxizitäts-Test (E) der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben.

A. Rezeptor-Bindungstest

Der Test wurde nach der Methode von Y. Shimohigashi, H. Matsumoto, Y. Takano et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 193(Nr. 2), 624-630 (1993) durchgeführt.
Nach dem Ausbluten von Meerschweinchen wurde das Ileum entfernt und der Längsmuskel wurde in eiskalter Krebes-Lösung (127 mM NaCl, 2,2 mM KCl, 1,8 mM CaCl&sub2;, 25 mM NaHCO&sub3; und 10 mM Glucose) abgezogen. Dem Längsmuskel wurde das 20fache Nassgewicht der Pufferlösung (1) (50 mM tris-HCl-Pufferlösung, enthaltend 2 mM MgCl&sub2; und 10,1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid, pH 7,4) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Eiskühlung homogenisiert und bei 48.000 g 15 Minuten zentrifugiert. Nach dem Entfernen des Überstandes wurden die Pellets in der Pufferlösung (1) resuspendiert und bei 48.000 g 15 Minuten zentrifugiert. Die Pufferlösung (2) (50 mM tris-HCl-Pufferlösung, enthaltend 10 mM Ethylendiamintetraessigsäure und 300 mM KCl, pH 7,4) wurde den Pellets zugesetzt, welche suspendiert wurden, worauf sie unter Eiskühlung 60 Minuten umgesetzt wurden. Die erhaltenen Reaktionsmaterialien wurden bei 48.000 g 15 Minuten zentrifugiert. Nach dem Suspendieren und dem Verteilen der Pellets in der Pufferlösung (I) wurde das Gemisch 15 Minuten bei 48.000 g zentrifugiert. Die Pellets wurden bei -80ºC bis zu ihrer Verwendung als Rezeptorproben aufbewahrt.
Die so erhaltenen Rezeptorproben wurden zum Gebrauch in 50 mM tris-HCl-Pufferlösung suspendiert. Als Pufferlösung wurde eine bindene Pufferlösung (tris-HCl-Pufferlösung, enthaltend 0,02% Rinderserumalbumin, 40 ug/ml Bacitracin, 4 ug/ml Chymostatin, 4 ug/ml Leupeptin und 3 mM MnCl&sub2;, pH 7,4) verwendet. Bei der Reaktion wurde [¹²&sup5;I]SP50pM als Ligand verwendet; die Reaktionstemperatur betrug 22ºC und die Reaktionszeit 20 Minuten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.

B. Bioassay-Test

Der Test wurde auf der Grundlage der Methode von Hiroshi Morimoto, Masako Murai, Yasue Maeda et al., J. Pharmacol. Exp. Iher., 262 (Nr. 1), 398-402 (1992), durchgeführt.
Nach dem Ausbluten von Meerschweinchen (Körpergewicht 500 bis 600 g) wurde das Ileum entfernt, und es wurden 2 cm-Ileumstreifen hergestellt. In einer Tyrode's Lösung (10 ml, 37ºC), durch die Luft hindurchgeleitet wurde, und die 5,2 uM Atropin und 4,1 uM Indomethacin enthielt, wurden die Streifen mit 0,5 g Ruhespannung suspendiert, und die Muskelkontraktionen wurden auf einer Aufzeichnungsvorrichtung (RTA-1200, Hersteller Nihon Kohden) über einen isotonischen Wandler (TB-612T, Hersteller Nihon Kohden) aufgezeichnet. Unter Verwendung von 3 Proben pro Gruppe wurde die Wirkung der Behandlungsdrogen auf die Muskelkontraktion bestimmt, die durch 10&supmin;&sup8; Mol der Substanz P verursacht wurde. Die durch die Substanz P verursachte Muskelkontraktion wurde als 100% betrachtet, und die Inhibitionsraten in % mit 10-7M Drogen wurden bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1
Aus den Ergebnissen von Tabelle 1 ist klar, dass die Piperidinderivate gemäß der Erfindung einen sehr hohen Antagonismus gegen Substanz P im Rezeptor-Bindungstest und im Bioassay-Test haben.

C. Antagonismus-Test mit durch Substanz P induziertem Luftwegeödem

20 mg/kg Evan's Blue und 1 nm/kg Substanz P, enthaltend 200 I. E./kg Heparin, wurden intravenös männlichen Hartley-Meerschweinchen verabreicht, um ein Luftwegeödem zu erzeugen. Nach 10 Minuten wurden die Meerschweinchen ausbluten gelassen. Die Mengen der in die Tracheen und die Hauptbronchien transudierten Farbstoffe wurden bestimmt. 1 mg/kg der Testverbindungen wurden oral in Abständen von 30 Minuten vor der Induktion verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 in Hemmraten, verglichen mit der Kontrollgruppe, angegeben. Weiterhin wurden zum Vergleich die folgenden Verbindungen A und B verwendet.
Verbindung A: (2S,3S)-3-(2-Methoxybenzyl)amino-2- phenylpiperidinhydrochlorid
Verbindung B: (2S,3S)-3-(2-Methoxy-5-trifluormethoxybenzyl)- amino-2-phenylpiperidinhydrochlorid

Tabelle 2

Testverbindung (Beispiel Nr.) Inhibitionsrate (%)

23 89
24 64
25 90
26 61
46 72
53 69
Verbindung A (10 mg/kg) 12
Verbindung B (1 mg/kg) 44
Die Ergebnisse von Tabelle 2 zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen einen sehr hohen Antagonismus gegenüber Substanz P haben.

D. Antiemetischer Effekt gegen Cisplatin-induzierte Emesis

Der Test wurde unter Verwendung von männlichen Frettchen (etwa 1,5 kg) durchgeführt. Die Emesis wurde durch intraperitoneale Verabreichung von Cisplatin (10 mg/kg) induziert. Jeweils 1 mg/kg der Testverbindungen wurde oral unmittelbar nach der Cisplatin-Verabreichung verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 als Inhibitionsraten, verglichen mit der Kontrollgruppe, angegeben, wobei die Anzahl der Erbrechungen als Anzeichen verwendet wurden. Weiterhin wurden zum Vergleich die folgenden Verbindungen A und C verwendet:
Verbindung A: (2S,3S)-3-(2-Methoxybenzyl)amino-2- phenylpiperidinhydrochlorid
Verbindung B: (2S,3S)-N-(5-Isopropyl-2-methoxyphenyl)methyl-1- azabicyclo[2,2,2]octan-3-aminhydrochlorid

Tabelle 3

Testverbindung (Beispiel Nr.) Inhibitionsrate (%)

23 70
25 73
46 60
53 65
Verbindung A (10 mg/kg) 19
Verbindung C (1 mg/kg) 10
Die Ergebnisse von Tabelle 3 zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr hohe antiemetische Wirkung haben.

E. Toxizitäts-Test

3, 10 und 30 mg/kg der Verbindung von Beispiel 46 wurden 5 männlichen SD-Ratten je Gruppe über 7 Tage verabreicht. Die Verbindung hatte keinen Einfluss auf die Gewichtszunahme, die Organgewichte, die Anzahl der Erythrozyten oder die Anzahl der Leukozyten.

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die Piperidinderivate gemäß der Erfindung zeigen einen ausgeprägten Antagonismus gegenüber der Substanz P. Die Piperidinderivate gemäß der Erfindung können deshalb als potentielle Vorbeuge- oder Heilmittel für eine Vielzahl von Krankheiten, die durch die Substanz P hervorgerufen werden, verwendet werden; sie sind brauchbar in der pharmazeutischen Industrie.

Claims

1. Piperidinderivate, dargestellt durch die allgemeine Formel

oder deren pharmazeutisch verträgliche Säure-Additionssalze, worin bedeuten:

R bedeutet Wasserstoff, Halogen, eine cyclische oder acyclische Alkylgruppe mit C&sub1;&submin;&sub6;, die 1 bis 5 Halogenatome enthalten kann, eine cyclische oder acyclische Alkylthiogruppe mit C&sub1;&submin;&sub6;, die 1 bis 5 Halogenatome enthalten kann, eine cyclische oder acyclische Alkenylsulfinylgruppe mit C&sub1;&submin;&sub6;, die 1 bis 5 Halogenatome enthalten kann, eine cyclische oder acyclische Alkoxygruppe mit C&sub1;&submin;&sub6;, die 1 bis 5 Halogenatome enthalten kann, eine cyclische oder acyclische Aminosulfonylgruppe mit C&sub1;&submin;&sub6;, die 1 bis 5 Halogenatome enthalten kann, oder Nitro; R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder voneinander verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff oder Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl.

2. Cis-Piperidinderivate, dargestellt durch die allgemeine Formel

oder deren pharmazeutisch verträgliche Säure-Additionssalze, worin: R, R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind.

3. Piperidinderivate oder deren pharmazeutisch verträgliche Säure-Additionssalze, wie in den Ansprüchen 1 oder 2 definiert, die einen Antagonismus gegenüber der Substanz P haben.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine wirksame Menge des Piperidinderivats oder seines pharmazeutisch verträglichen Säure-Additionssalzes, wie in den Ansprüchen 1 oder 2 definiert, sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.

5. Verhütungs- oder Heilmittel gegen Asthma, welches das Piperidinderivat oder dessen pharmazeutisch verträgliches Säure- Additionssalz, wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, als wirksame Komponente enthält.

6. Verhütungs- oder Heilmittel gegen Erbrechen, welches das Piperidinderivat oder dessen pharmazeutisch verträgliches Säure- Additionssalz, wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, als wirksame Komponente enthält.

7. Formulierung zur oralen Verabreichung, zur parenteralen Verabreichung, zur intrarectalen Verabreichung oder zur percutanen Verabreichung, welches das Piperidinderivat oder dessen pharmazeutisch verträgliches Säure-Additionssalz, wie in Anspruch 1 oder 2 definiert, als wirksame Komponente enthält.