DE69616114T2

DE69616114T2 - Folien zur Hemmung der Adhäsion und Zusammensetzungen für medizinische Zwecke

Info

Publication number: DE69616114T2
Application number: DE69616114T
Authority: DE
Inventors: George H. Chu; Frank A. Delustro; Woonza M. Rhee; Jeffrey E. Yeung
Original assignee: Cohesion Technologies Inc
Current assignee: Surgical Specialties US Corp
Priority date: 1995-03-14
Filing date: 1996-02-16
Publication date: 2002-03-14
Anticipated expiration: 2016-02-17
Also published as: EP0732110A1; JP4027445B2; DE69616114D1; CA2165740C; JPH08257111A; CA2165740A1; ATE207369T1; EP0732110B1; US5580923A; JP2004174277A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die Erfindung liegt auf dem Gebiet dünner Folien und betrifft insbesondere dünne Folien bzw. Filme zur Verwendung bei medizinischen Anwendungen, speziell zur Verhütung der Adhäsion. Die die Adhäsion hemmenden Folien nach der vorliegenden Erfindung umfassen mindestens eine Schicht aus einem Substratmaterial, wie Collagen, das kovalent an ein aufnehmendes Gewebe eines Patienten gebunden ist.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Der Mechanismus der Bildung von Adhäsionen stellt eine Variation des physiologischen Heilungsprozesses dar, bei dem vitale Gewebe, üblicherweise unterschiedliche Gewebe, in unerwünschter Weise an einander haften bzw. miteinander verkleben. S. z. B. Pados et al., 1992, Current Opinion in Obstetrics and Gyneology, 4: 412-418.
Z. B. führt eine erhöhte Durchlässigkeit von Blutgefäßen als Ergebnis einer peritonealen Verletzung zu einem proteinhaltigen Serum/Blut-Exsudat, das schnell koaguliert und ein fibrinöses Material bildet das zunächst den verletzten Bereich verstopft und das ferner durch entzündliche Zellen infiltriert wird. Wenn diese fibrinöse Masse nicht durch Fibrinolyse verteilt wird, dringen Fibrinoblaste und Blutgefäße ein, was zu einer Organisation und Adhäsionsbildung führt.
Adhäsionen im Becken- und Bauchraum, ein häufiges Ereignis nach Bauchoperationen und entzündlichen Prozessen, wie Infektionen und Endometriosis, stellen eine Hauptursache der weiblichen Unfruchtbarkeit dar. Derartige Adhäsionen erhöhen ferner die Komplikationen während der Operation, stellen eine Hauptursache für Dünndarm- Verschlüsse dar und sind an der Pathogenese von chronischen Beckenschmerzen beteiligt.
Vitale Gewebe, wie Blutgefäße oder Organe, einschließlich Nieren, Leber und Därme, sind mit Schleimhautmembranen oder serösen Membranen überzogen, so daß sie unabhängig voneinander funktionieren können. Operationen oder Entzündungen in solchen Bereichen des Körpers, die mit serösen Membranen überzogen sind, könnten zur Adhäsion zwischen diesen und benachbarten Geweben führen.
Auf dem Gebiet der Orthopädie würden akute oder chronische Arthritis, wie eiterige, durch Gonorrhoe oder Tuberkulose hervorgerufene oder rheumatoide Arthritis, oder traumatische Verletzungen an einem Gelenk (wie Brüche oder Verstauchungen) zu einer Versteifung führen, wobei die Oberfläche der das Gelenk bildenden Knochen aneinander haften und dadurch die Beweglichkeit des Gelenks einschränken würde Kongenitale radioulnare Synostose, bei der der Radius und die Ulna aneinander haften, ist schwierig operativ zu heilen, da die getrennten Knochen häufig wieder mit einander verwachsen würden.
Wenn neurale Spinae und Rückenmark bei der Behandlung von Myelomen, intervertebraler Hernie oder adhäsiver spinaler Meningitis dorsal durch eine Operation im Hohlraum des Rückenmarkkanals entfernt werden, ist es notwendig, eine Adhäsion an der Körperwand zu vermeiden.
Das Nähen von gerissenen Sehnen und die Sehnenübertragung würden manchmal fehlschlagen aufgrund der postoperativen Adhäsion der Sehnen an der Hautnarbe. Ferner würde im Falle eines Reißens einer Flexorsehne zwischen einem Gelenk des Mittelhandknochens und dem proximalen Fingergelenk die Funktion der Finger nicht wieder zurückkehren durch die intermittierende Naht des Flexor digitorum superficialis Muskels und des Flexor digitorum profundus Muskels, da diese Sehnen, wenn sie gleichzeitig verletzt sind, miteinander verwachsen würden. Daher ist es auch in diesem Falle erforderlich, eine Adhäsion der beiden Sehnen zu verhindern.
Auf dem Gebiet der Thorax-Chirurgie würden Bronchien, die durch Vorerkrankungen, wie Lungen- oder eiterige Erkrankungen, erweitert sind, die Ausbreitung einer Entzündung auf das umgebende Lungenparenchym und die Bildung eines Eiterherdes ermöglichen, was zu einer Adhäsion des Brustfells führen würde. Außerdem würde Lungenkrebs zu einer Adhäsion an der Körperwand führen.
Auf dem Gebiet der Bauchchirurgie würden äußere Verletzungen, wie eine Trennung oder ein Zerreißen durch einen schweren Schlag, oder krankhafte Schädigungen, wie Entzündungen oder Tumoren im Bauchraum, einschließlich Leber, Nieren, Pankreas, Milz, und Dünndarm, zu einer Adhäsion der Organe aneinander oder eines Organs an die Bauchwand führen. Ein Reißen des Zwerchfells oder Bauchfells, hervorgerufen durch eine schwere äußere geschlossene Verletzung, würde zu einer Adhäsion des Organs an der Bauchwand führen. Ferner würde ein Ileus des Dünn- oder Dickdarms, was die gleiche Bedeutung hat wie ein Darmverschluß, und sich allgemein auf einen akuten Verschluß bezieht, hauptsächlich durch einen Adhäsionsileus verursacht, wobei die Darmhöhle durch einen gekrümmten oder gebogenen Darmtrakt verschlossen ist, was durch eine Adhäsion in der Bauchhöhle hervorgerufen wird, von denen die meisten postoperativ entstehen. Daher ist es notwendig, eine Adhäsion in der Bauchhöhle nach der Operation zu vermeiden, um einen solchen Adhäsionsileus zu vermeiden. Bauchabszesse könnten manchmal zu einer Adhäsion des Bauchfells, Zwerchfells oder Brustfells aneinander führen. Außerdem sollte die Adhäsion zwischen benachbarten Organen oder eines Organs an die Bauchwand im Falle von verschiedenen Krankheiten oder Tumoren, die in inneren Organen nicht vollständig entfernt werden können, verhindert werden.
Auf dem Gebiet der Geburtshilfe und Gynäkologie würden Endometritis, exzessive Abtreibungen oder Ausschabungen des Uterus manchmal zu einer partiellen oder vollständigen Adhäsion der Plazenta an der Uteruswand führen, was eine Ablösung der Plazenta bei der Geburt schwierig macht. Eine Adhäsionsbildung nach einer Unfruchtbarkeitsoperation, wie einer Mikrooperation, wiederherstellenden Eileiteroperation, Laparotomie und Laparaskopie, bleibt eine deutliche Ursache für mangelnde Empfängnisfähigkeit. Z. B. können Adhäsionen die den Eierstock oder den distalen Eileiter verkapseln, oder die die normale Beziehung, die zwischen dem Eierstock und dem Eileiter besteht, zerstört, die Fruchtbarkeit behindern, indem sie die Eiaufnahme verhindert oder behindert. S. z. B. Gomel et al., 1992, Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, 4: 390-399. Ferner vermehrt sich Krebsgewebe, das sich bei Brustkrebs findet, stark und kann mit benachbarter Haut oder Sehnen verwachsen.
Auf dem Gebiet der Gehirnchirurgie würde eine adhäsive Arachnitis induziert durch eine chronische oder eiterige intrakranielle Entzündung (hervorgerufen durch eine unbekannte primäre Ursache, Syphilis, Tuberkulose o. ä.), intrathekale Injektion eines Arzneimittels bei einer Therapie oder Myelographie.
Außerdem würden Adhäsionen, die von einer Gesichtslähmung herrühren, die durch einen bösartigen Tumor in der Speicheldrüse verursacht worden sind, manchmal die Beweglichkeit einschränken. Ein krebsartiger Zervikal-Lymphknoten haftet an dem umgebenden Gewebe und schränkt so die Beweglichkeit ein.
Auf dem Gebiet der Ophthalmologie kann eine Augenoperation, bei der die Muskulatur, Bänder, Drüsen und Nervengewebe mit betroffen sind, zu einer postoperativen Adhäsion führen.
Ähnlich kann eine periodontale Operation zu einer postoperativen Adhäsion zwischen weichem und hartem Gewebe des Mundes und des Rachens, wie dem Gaumen, Zahnfleisch, Zähnen und Knochen (wie dem Kieferknochen) führen.
Wie oben beschrieben kann eine Adhäsion von vitalem Gewebe, ob groß oder klein, auf den meisten chirurgischen Gebieten beobachtet werden. Eine Adhäsionsbildung kann aus verschiedenen Gründen auftreten, einschließlich mechanischer und chemischer Stimulierung von vitalem Gewebe, die chirurgische Operationen, eine postoperative bakterielle Infektion, Entzündung oder Komplikationen begleitet. Weitere Faktoren, wie Fremdkörper-Reaktionen, Blutungen und Endometriosis können die Adhäsionsbildung beeinflussen.
Es ist daher erwünscht, die Bildung von Adhäsionen, insbesondere postoperativen Adhäsionen, zu verhindern. Es wurde eine Vielzahl von vorbeugenden Maßnahmen entwickelt. Effektive Hilfsmittel zur Prävention oder Verringerung von postoperativen Adhäsionen gehen weiterhin an dem Chirurgen vorbei und es wird mit neuen Substanzen experimentiert.
Anfangs wurden Arzneimittel oder die Adhäsion hemmende Mittel, wie Steroide, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Chondroitin-schwefelsäure oder eine wäßrige Lösung von Natriumalginat, üblicherweise an der Wundstelle, verabreicht, um die Adhäsionsbildung möglichst gering zu halten. Z. B. hat es sich gezeigt, daß die Wirkung von Hyaluronsäure-Lösung auf die postoperative Adhäsionsbildung im Rattenmodell minimal ist (s. Urman et al., 1991, Fertil. Steril., 56: 568-570). Der Erfolg war jedoch begrenzt, da die Wirkungen weder konstant noch perfekt waren. Außerdem können wasserlösliche die Adhäsion verhindernde Mittel in normale Bereiche eindringen, die mit der Operation in keinem Zusammenhang stehen, wodurch sie möglicherweise zu einer Adhäsion führen, statt eine Adhäsion zu verhindern. Außerdem ist die Verwendung von fibrinolytischen Mitteln, Antikoagulantien, entzündungshemmenden Mitteln und Antibiotika mit begrenztem Erfolg versucht worden.
Frühe Verfahren zur mechanischen Trennung von Gewebe umfaßten die Verwendung von Materialien wie Dextran, Mineralöl, Silicon, Providin, Vaseline, kristalloiden Lösungen und Carboxymethylcellulose.
Physikalische Barrieren trennen mechanisch die gegenüberliegenden Flächen und üben ihre Schutzwirkung, zumindest teilweise, aus weil sie über einen kritischen Punkt (häufig etwa 3 Tage) hinaus verbleiben, zu dem eine Konkurrenz zwischen fibrinolytischer Aktivität und Fibrose die Adhäsionsbildung bestimmt. Physikalische Barrieren, einschließlich solchen aus endogenem Gewebe (wie Netzplastiken, peritoneale Transplantate, Blasenstreifen und fetale Membranen wie Amnion-Membranen) und exogenem Material (wie oxidierter Cellulose, oxidierter regenerierter Cellulose, Gelatine, Kautschukbahnen, Metallfolien und künstliche Häute) wurden lange Zeit angewandt, aber mit geringem Erfolg.
Nicht-resorbierbare Membranen, wie Goretex® (PTFE; Polytetrafluorethylen) Bahnen oder Membranen, Silastic® (ein Silicon-Elastomer für medizinische Zwecke von Dow Corning) und Millipore®-Filterbarrieren sind vorteilhaft, indem sie lange nach der Implantation intakt bleiben und so eine perfekte Barriere darstellen, sie haben jedoch den Nachteil, daß sie zwei chirurgische Eingriffe erforderlich machen, zunächst um die Membran anzubringen (unter Anwendung von Nähten oder Klebern) und einen zweiten, um die Membran 4 bis 6 Wochen nach dem ersten Eingriff wieder zu entfernen:
Künstliche biologisch abbaubare (z. B. resorbierbare) Membranen, wie Gelfoam® (ein absorbierbarer Collagen-Schaum oder -Schwamm von Upjohn) wurden ebenfalls verwendet. Terao et al. (Europäische Patentanmeldung 431479, veröffentlicht am 12.6.1991) beschreiben eine Collagen/Chitin-Membran zu Wundabdeckung und Adhäsionsverhütung. Obwohl solche resorbierbaren Materialien keine zweite chirurgische Intervention erfordern, sind sie weniger als perfekt im Hinblick auf die unerwünscht hohen Resorptions-Geschwindigkeiten und die häufig erhebliche begleitende entzündliche Reaktion.
Die die Adhäsion hemmenden Eigenschaften von Fibrinleim (hergestellt von Tisseel, Kanada) wurden untersucht und es hat sich gezeigt, daß sie zu ähnlichen Ergebnissen führen, wie sie bei Nähten beobachtet werden (s. Tulandi, 1991, Fertil., Steril., 56: 136-138). Ein alternatives Material, Vicryl® (Polygalactin-910) ist ein langsam resorbierbares, biologisch verträgliches dicht gewebtes Netzimplantat, das als dauerhafter Ersatz in der Neurochirurgie verwendet wurde (s. Fleisher et al., 1987, J. Dent. Res. 66 (Spec. Issue Mar.), Bd. 281, Abstract 1393). Sowohl Interceed® als auch Surgicel® (hergestellt von Johnson & Johnson), Gewebe, bestehend aus oxidierter regenerierter Cellulose (das erste enthält das Antikoagulans Heparin) wurden im Zusammenhang mit der Adhäsionsbildung in einem Ratten-Uterushorn-Modell untersucht (s. Pagidas et al., 1992, Fertil., Steril., 57: 933-938). Poloxamer 4700 (hergestellt von Mediventures, Inc.) ist repräsentativ für eine Gruppe von Polymeren, die bei Raumtemperatur als Flüssigkeiten vorliegen, die aber bei Körpertemperatur ein festes Gel bilden. Von derartigen Materialien hat es sich gezeigt, daß sie bei Ratten die Adhäsion hemmende Eigenschaften (bei Beckenverletzungen) und Kaninchen aufweisen (s. Steinleitner et al., 1991, Obstet. Gynecol., 77: 48-52).
Ein entscheidender Nachteil der zur Zeit verfügbaren physikalischen Barrieren umfaßt das Verfahren ihres Anbringens. Um die Adhäsionsbildung zu vermeiden, müssen die Adhäsion hemmende Hilfsmittel für einen bestimmten Zeitraum an dem Ort verbleiben. Da die Gewebe, die getrennt bleiben sollen, häufig etwas beweglich sind, insbesondere gegenüber dem angrenzenden oder darüber liegenden Gewebe, (z. B. Bauchauskleidungen, Bauchorgane, Sehnen u. ä.), ist es erforderlich, sicherzustellen, daß das Hilfsmittel sowohl intakt als auch an seiner Stelle bleibt. Verfahren zum Anbringen, wie Vernähen (z. B. mit Mikronähten) und biologisch verträgliche Leime wurden angewandt, aber mit begrenztem Erfolg. Das Anbringen von Nähten selbst (z. B. durch Heften) führt zu einem Operationstrauma und der zusätzlichen Möglichkeit einer Adhäsionsbildung. Außerdem führen Nähte und Klebemittel oft zu einer unvollständigen Haftung und das Hilfsmittel reißt, platzt oder wird auf andere Weise von den Befestigungspunkten entfernt und ist daher nicht in der Lage eine die Adhäsion hemmende Funktion auszuüben.
Es ist daher ein Ziel der Erfindung, Zusammensetzungen und Verfahren zur Verhütung der Adhäsionsbildung zu liefern. Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, neue die Adhäsion verhütende Mittel zu liefern, die resorbierbar sind und die daher keinen chirurgischen Eingriff zu ihrer Entfernung erfordern. Es ist noch ein weiteres Ziel der Erfindung, neue die Adhäsion hemmende Mittel in Form von die Adhäsion hemmenden Folien zu liefern, die die Notwendigkeit von mechanischen Mitteln, wie Nähten oder Klebebändern, zur Befestigung oder zur Sicherstellung der Unbeweglichkeit vermeiden. Es ist noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, neue die Adhäsion hemmende Folien zu liefern, die, in Kombination mit ihren die Adhäsion hemmenden Eigenschaften wundheilende und blutstillende Funktionen haben.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Wie in Anspruch 1 definiert, umfassen die die Adhäsion hemmenden Folien (Vorrichtungen) nach der vorliegenden Erfindung ein Substratmaterial und ein die Adhäsion hemmendes Bindemittel, umfassend mindestens eine mit dem Gewebe reagierende (gewebe-reaktive) funktionelle Gruppe, die in der Lage ist, mit dem aufnehmenden Gewebe kovalente Bindungen zu bilden, und mindestens eine mit dem Substrat reagierende (substrat-reaktive) funktionelle Gruppe, die in der Lage ist, mit dem Substratmaterial kovalente Bindungen zu bilden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt das Substratmaterial Collagen. Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfaßt das Bindemittel mindestens eine gewebe-selektive funktionelle Gruppe und mindestens eine substrat-reaktive funktionelle Gruppe. Bei noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die gewebe-selektive Gruppe eine sulfhydryl-selektive funktionelle Gruppe. Bei noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfaßt das Bindemittel ein Derivat von Polyethylenglykol.
Die die Adhäsion hemmenden Folien (Vorrichtungen) nach der vorliegenden Erfindung umfassen mindestens eine Schicht Substratmaterial und ein die Adhäsion hemmendes Bindemittel, das kovalent an das Substratmaterial gebunden ist, wobei das die Adhäsion hemmende Bindemittel ferner mindestens eine gewebe-reaktive funktionelle Gruppe umfaßt, die in der Lage ist, mit dem aufnehmenden Gewebe kovalente Bindungen zu bilden. Spezieller umfassen die die Adhäsion hemmenden Vorrichtungen nach der vorliegenden Erfindung mindestens eine Schicht Substratmaterial, das kovalent an das aufnehmende Gewebe eines Patienten gebunden ist. Die Vorrichtung ist gebildet worden nach der chemischen Reaktion des Substratmaterials und den aufnehmenden Gewebe mit dem die Adhäsion hemmenden Bindemittel. Bei einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt das Bindemittel mindestens eine gewebe-selektive funktionelle Gruppe und mindestens eine substrat-reaktive funktionelle Gruppe, wobei mindestens ein Teil der gewebe-selektiven Gruppen chemisch mit dem aufnehmenden Gewebe unter Bildung von kovalenten Bindungen reagiert hat und mindestens ein Teil der substrat-reaktiven Gruppen chemisch mit dem Substratmaterial unter Bildung von kovalenten Bindungen reagiert hat.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Verhütung der Adhäsionsbildung wie in Anspruch 27 definiert und ein Kit zur Adhäsion hemmenden Behandlung von aufnehmenden Gewebe, wie in Anspruch 28 definiert.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1 ist ein Fließschema, das die Herstellung und Verwendung einer die Adhäsion hemmenden Zusammensetzung zeigt, die Collagen und das die Adhäsion hemmende Bindemittel Sulfo-LC-SPDP enthält.
Fig. 2 ist ein Fließschema, das eine synthetische Route für die Herstellung eines von PEG abgeleiteten die Adhäsion hemmenden Bindemittels mit Sulfosuccinimidyl- und Disulfid-Gruppen zeigt.
Fig. 3 ist ein Fließschema, das die Herstellung und Verwendung einer die Adhäsion hemmenden Zusammensetzung zeigt, die Collagen und das die Adhäsion hemmende in Fig. 2 gezeigte von PEG abgeleitete Bindemittel enthält.
Fig. 4 ist ein Fließschema, das die Herstellung und Verwendung einer die Adhäsion hemmenden Zusammensetzung zeigt, die Collagen und das die Adhäsion hemmende Bindemittel Sulfo-SCAB enthält.
Fig. 5 ist ein Fließschema, das eine synthetische Route für die Herstellung eines von PEG abgeleiteten die Adhäsion hemmenden Bindemittels mit Halogenacetyl- und Disulfid-Gruppen zeigt.
Fig. 6 ist ein Fließschema, das die Herstellung und Verwendung einer die Adhäsion hemmenden Zusammensetzung zeigt, die Collagen und das die Adhäsion hemmende in Fig. 5 gezeigte von PEG abgeleitete Bindemittel enthält.
Fig. 7 ist ein Fließschema, das die Herstellung und Verwendung einer die Adhäsion hemmenden Zusammensetzung zeigt, die Collagen und das die Adhäsion hemmende Bindemittel Sulfo-SMCC und die analoge Verbindung Sulfo-SMPB enthält.
Fig. 8 ist ein Fließschema, das die Herstellung und Verwendung einer die Adhäsion hemmenden Zusammensetzung zeigt, die Collagen und das die Adhäsion hemmende Bindemittel DNPNVB enthält.
Fig. 9 ist ein Fließschema, das die Herstellung und Verwendung einer die Adhäsion hemmenden Zusammensetzung zeigt, die Collagen und das die Adhäsion hemmende Bindemittel ASIB und die analoge Verbindung APDP enthält.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN NACH DER ERFINDUNG

Bevor die die Adhäsion hemmenden Zusammensetzungen, Folien bzw. Filme und Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung beschrieben werden, ist festzustellen, daß diese Erfindung nicht auf die speziellen Zusammensetzungen, Folien und Verfahren beschränkt sein soll, die bei den bevorzugten Ausführungsformen beschrieben sind, da ein Fachmann das zugrundeliegende Konzept unter Anwendung von Variationen, die nach dem Lesen der vorliegenden Beschreibung offensichtlich sind, erweitern kann.
Es ist festzustellen, daß die Singularformen "ein", "eine" und "der", "die", "das", wie sie in der Beschreibung und den beiliegenden Ansprüchen verwendet werden, auch mehrere Formen umfassen, soweit der Zusammenhang es nicht ausdrücklich anders angibt. So umfaßt z. B. die Angabe "ein heterobifunktionelles Bindemittel" Gemische von Bindemitteln, die Angabe "ein Substratmaterial" umfaßt Gemische von Substratmaterialien und die Angabe "eine substrat-reaktive funktionelle Gruppe" umfaßt eine oder mehrere derartige Gruppen, die gleich oder verschieden sein können.
Soweit nicht anders definiert, haben technische und wissenschaftliche Begriffe, die hier verwendet werden, die gleiche Bedeutung, wie sie üblicherweise von einem Fachmann, an den sich die vorliegende Erfindung richtet, verstanden werden. Obwohl irgendwelche Methoden oder Materialien, die den hier beschriebenen ähnlich oder äquivalent sind, beim Durchführen oder Testen der vorliegenden Erfindung angewandt werden können, sind bevorzugte Zusammensetzungen, Folien, Methoden und Materialien unten angegeben. Auf alle hier erwähnten Patentschriften und Veröffentlichungen wird Bezug genommen, um die in dem Zusammenhang, in dem sie genannt sind, zutreffenden Informationen anzugeben und zu beschreiben. Die spezielle Terminologie, die für die Beschreibung der vorliegenden Erfindung von Bedeutung ist, ist unten angegeben.
Der Ausdruck "Substratmaterial", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die primäre strukturelle Komponente der die Adhäsion hemmenden Membran. Das Substratmaterial selbst kann, z. B. durch Wasserstoffbrücken, von der Waals Kräfte oder kovalente Bindungen vernetzt sein oder nicht. Ferner können Substratmaterialien chemisch über kovalente Bindungen chemisch vernetzt sein, die z. B. durch Bestrahlung oder Umsetzung mit Vernetzungsmitteln eingeführt worden sind.
Der Ausdruck "die Adhäsion hemmende Bindemittel", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf hetero-bifunktionelle Bindemittel, die mindestens eine substrat-reaktive funktionelle Gruppe und mindestens eine gewebe-reaktive funktionelle Gruppe enthalten. Vorzugsweise haben die die Adhäsion hemmenden Bindemittel mindestens eine substrat-selektive funktionelle Gruppe und mindestens eine gewebe-reaktive funktionelle Gruppe oder mindestens eine substrat-reaktive funktionelle Gruppe und mindestens eine gewebe-selektive funktionelle Gruppe. Besonders bevorzugt haben die die Adhäsion hemmenden Bindemittel mindestens eine substrat-selektive funktionelle Gruppe und mindestens eine gewebe-selektive funktionelle Gruppe. Vor allem haben die die Adhäsion hemmenden Bindemittel nur substrat-selektive und gewebe-selektive funktionelle Gruppen.
Der Ausdruck "die Adhäsion hemmende Zusammensetzung" oder "die Adhäsion hemmende Vorrichtung", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Zusammensetzung, umfassend Substratmaterial und mindestens ein die Adhäsion hemmendes Bindemittel. Die chemische Reaktion zwischen dem Substratmaterial und dem Bindemittel (besonders den funktionellen Gruppen davon) zur Bildung einer kovalenten Bindung zwischen dem Substratmaterial und dem Bindemittel kann unvollständig, teilweise vollständig oder vollständig sein.
Der Ausdruck "hetero-bifunktionelle Bindemittel", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Verbindungen, die zwei oder mehr funktionelle Gruppen enthalten, die chemisch mit beispielsweise funktionellen Gruppen des Substratmaterials oder funktionellen Gruppen, die in Verbindungen vorhanden sind, die sich in dem aufnehmenden Gewebe finden, unter Bildung kovalenter Bindungen reagieren können, wobei mindestens zwei der zwei oder mehr funktionellen Gruppen unterschiedlich sind.
Der Ausdruck "substrat-reaktive funktionelle Gruppen", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf funktionelle Gruppen, die in der Lage sind, chemisch mit funktionellen Gruppen des Substratmaterials unter Bildung kovalenter Bindungen zu reagieren. Der Ausdruck "nicht-substrat-reaktive funktionelle Gruppen", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf funktionelle Gruppen, die im wesentlichen nicht in der Lage sind, chemisch mit funktionellen Gruppen des Substratmaterials unter Bildung kovalenter Bindungen zu reagieren. Der Ausdruck "substrat-selektive funktionelle Gruppen" wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf funktionelle Gruppen, die im wesentlichen nicht in der Lage sind, chemisch mit funktionellen Gruppen von Verbindungen zu reagieren, die in dem aufnehmenden Gewebe eines Patienten vorhanden sind.
Der Ausdruck "funktionelle Gruppen, die in der Lage sind, chemisch zu reagieren", wie er hier verwendet wird, umfaßt funktionelle Gruppen, die aktiviert oder derivatisiert werden können, so daß sie in der Lage sind, chemisch mit beispielsweise funktionellen Gruppen des Substratmaterials oder funktionellen Gruppen von Verbindungen, die in dem aufnehmenden Gewebe eines Patienten vorhanden sind, unter Bildung von kovalenten Bindungen zu reagieren. Der Ausdruck "chemisch reagieren", bezieht sich allgemein auf Reaktionen, die beim Vermischen (und gegebenenfalls durch Einstellen entsprechender Bedingungen, wie pH, Temperatur, Salzkonzentration u. ä.) ablaufen, und solche, die nach Bestrahlung ablaufen (z. B. sogenannte photoaktivierte Reaktionen).
Der Ausdruck "im wesentlichen nicht chemisch reagieren können", wie er hier verwendet wird, beschreibt funktionelle Gruppen, bei denen die Reaktion mit anderen angegebenen funktionellen Gruppen (z. B. solchen des Substratmaterials oder von Verbindungen, die sich in aufnehmendem Gewebe finden) sehr ungünstig ist, auf Grund von beispielsweise kinetischen oder thermodynamischen Kriterien, und er schließt solchen funktionellen Gruppen nicht aus, bei denen eine Reaktion tatsächlich oder theoretisch möglich ist, aber für die eine solche Reaktion unter den angewandten chemischen oder physikalischen Bedingungen sehr ungünstig ist.
Der Ausdruck "sehr ungünstig", wie er hier verwendet wird, um chemische Reaktionen zu beschreiben, bezieht sich auf die Reaktions-Selektivität. Reaktionen, die sehr ungünstig sind, laufen weniger häufig vollständig ab (was zu unerwünschten Produkten oder chemischen Bindungen führt) als solche, die sehr günstig sind (was zu erwünschten Produkten oder chemischen Bindungen führt). Vorzugsweise übertreffen Produkte aus sehr günstigen Reaktionen zahlenmäßig die Produkte aus sehr ungünstigen Reaktionen um 3 : 1, insbesondere 4 : 1, vor allem 5 : 1, ganz besonders 10 : 1 und am besten mehr als 10 : 1.
Der Ausdruck "gewebe-reaktive funktionelle Gruppen", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf funktionelle Gruppen, die in der Lage sind, chemisch mit funktionellen Gruppen von Verbindungen zu reagieren, die in dem aufnehmenden Gewebe eines Patienten vorhanden sind. Der Ausdruck "nicht-gewebe-reaktive funktionelle Gruppen", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf funktionelle Gruppen, die im wesentlichen nicht in der Lage sind, chemisch mit funktionellen Gruppen von Verbindungen zu reagieren, die in dem aufnehmenden Gewebe eines Patienten vorhanden sind. Der Ausdruck "gewebe-selektive funktionelle Gruppen", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf gewebe-reaktive funktionelle Gruppen, die auch nicht-substrat-reaktive Gruppen sind; d. h. funktionelle Gruppen, die im wesentlichen nicht in der Lage sind, chemisch mit funktionellen Gruppen des Substratmaterials zu reagieren.
Der Ausdruck "aufnehmendes Gewebe", wie er hier verwendet wird, bezieht sich allgemein auf Gewebe des Patienten, auf die die Adhäsion hemmende Zusammensetzung oder Membran aufgebracht wird, und an die der die Adhäsion hemmende Film bzw. die Folie schließlich chemisch gebunden wird. Beispiele für aufnehmende Gewebe umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Knochen (wie solche von Fingern und Händen, Zehen und Füßen, Kopf und Kiefer, Ellenbogen, Handgelenk, Schulter, Brustbein, Knie, Hüfte, Becken und Wirbelsäule), Oberflächenbedeckungen und Muskulatur (wie Haut, Muskeln, Sehnen und Bänder), Gefäße (wie Arterien und Venen), Sinnesorgane (wie die Augen, Nase, Ohren, Zunge und Drüsen), Organe des oberen Brustkorbs (wie Kehlkopf, Lungen, Herz, Brustfell, Schilddrüse, Thymusdrüse, Bauchfell und Netz), Verdauungsorgane (wie Luftröhre, Magen, Zwölffingerdarm, Dünndarm, Dickdarm, Blinddarm und Kolon), Bauchorgane (wie Leber, Nieren, Pankreas, Milz und Blase) und Fortpflanzungsorgane (wie Uterus, Eierstöcke, Eileiter und Brustdrüsen).
Der Ausdruck "Patient", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf das Tier oder den Menschen, dem die die Adhäsion hemmende Zusammensetzung verabreicht wird. Vorzugsweise ist der Patient ein Säugetier. Insbesondere ist der Patient ein Mensch.
Beispiele für Substratmaterialien umfassen Collagen, Fibrin, Glycosaminoglycane (z. B. Dermatansulfat, Hyaluronsäure, Hyaluronat, Chondroitinsulfates A, B und C, Chitin und Derivate wie Chitosan, Heparin, Heparinsulfat, Keratinsulfat und Keratosulfat) und Derivate und Gemische davon. Vorzugsweise umfaßt das Substratmaterial Collagen, insbesondere umfaßt das Substratmaterial mindestens etwa 30 Gew.-% Collagen, vor allem mindestens etwa 60 Gew.-% Collagen und ganz besonders mindestens etwa 90 Gew.-% Collagen. Das Substratmaterial kann im wesentlichen aus Collagen bestehen, wobei keine Substratmaterialien von einem anderen Typ vorhanden sind.
Der Ausdruck "Collagen", wie er hier verwendet wird, wird in dem üblichen Sinn gebraucht, um ein Material zu beschreiben, das die Haupt-Proteinkomponente der extrazellulären Matrix von Knochen, Knorpeln, Haut und Bindegewebe von Tieren ist, und umfaßt alle Formen von Collagen, einschließlich nativen Collagenen, die bearbeitet oder auf andere Weise modifiziert worden sind, und Collagene, die durch Gentechnologie erzeugt worden sind (z. B. Rekombinations-Collagen).
Collagen ist in seiner nativen Form typischerweise ein steifes stäbchenförmiges Molekül mit einer Länge von etwa 300 nm und einem Durchmesser von 1,5 nm. Es besteht aus drei Collagen-Polypeptiden, die eine dichte Tripel-Helix bilden. Die Collagen- Polypeptide sind gekennzeichnet durch einen langen Mittelbereich und haben die wiederkehrende Sequenz -Gly-X-Y-, wobei X und Y häufig Prolin oder Hydroxyprolin sind, das an jedem Ende durch die "Telopeptid"-Bereiche gebunden ist, die weniger als etwa 5% des Moleküls ausmachen. Die Telopeptid-Bereiche der Collagen-Ketten sind typischerweise verantwortlich für die Vernetzung zwischen Ketten und für die Immunogenität des Proteins. Collagen tritt in verschiedenen "Typen" auf, die unterschiedliche physikalische Eigenschaften haben. Die häufigsten Typen sind die Typen I-III. Collagen wird typischerweise aus natürlichen Quellen, wie Rinderhäuten, Knorpeln oder Knochen, isoliert. Knochen werden üblicherweise getrocknet, entfettet, zerstoßen und entmineralisiert, um Collagen zu extrahieren, während Häute und Knorpel üblicherweise fein vermahlen und mit proteolytischen Enzymen (außer Collagenase) abgebaut werden. Da Collagen gegenüber den meisten proteolytischen Enzymen beständig ist, dient dieses Verfahren bequem dazu, das meiste verunreinigende Protein, das zusammen mit Collagen auftritt, zu entfernen.
Collagene, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen alle Typen von Collagen, vorzugsweise die Typen I, III und IV. Collagene können löslich sein (z. B. handelsübliches Vitrogen® 100 Collagen-in-solution) und es kann die Telopeptid-Bereiche enthalten oder nicht enthalten. Vorzugsweise ist das Collagen rekonstituiertes fibrilläres Atelopeptid-Collagen, z. B. Zyderm® I Collagen Implant (ZCI), Zyderm II Collagen Implant, Zyplast® Collagen Implant oder Atelopeptid-Collagen in Lösung (CIS; erhältlich von Celtrix Pharmaceuticals, Santa Clara, CA, unter dem Handelsnamen Vitrogen 100 collagen-in-solution). Verschieden Formen von Collagen sind im Handel erhältlich oder können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie z. B. beschrieben sind in den US-PS 3 949 073, 4 424 208, 4 488 911, 4 557 764, 4 582 640, 4 642 117, 4 689 399,4 725 671,5 024 841,5 110 604, 5 162 430, 5 324 775 und 5 328 955; auf die hier alle verwiesen wird.
Die Auswahl der substrat-reaktiven, nicht-substrat-reaktiven, substrat-selektiven, gewebe-reaktiven, nicht-gewebe-reaktiven und gewebe-selektiven funktionellen Gruppen hängt von dem verwendeten Substratmaterial und dem zu behandelnden aufnehmenden Gewebe ab.
Z. B. enthält Collagen nicht die Aminosäure Cystein, während Cystein eine verbreitete Aminosäure ist, die sich in den meisten tierischen Geweben findet. Durch Auswahl eines hetero-bifunktionellen Bindemittels, das mindestens eine cystein-selektive funktionelle Gruppe und mindestens eine substrat-reaktive (in diesem falle collagen- reaktive) funktionelle Gruppe enthält, kann ein die Adhäsion hemmendes Bindemittel zubereitet werden, das vorzugsweise so reagiert, daß es das Substrat (in diesem Falle Collagen) kovalent an das aufnehmende Gewebe (in diesem Falle die Cystein-Gruppen in dem aufnehmenden Gewebe) bindet.
Natürlich kann es, wenn die collagen-reaktive funktionelle Gruppe auch eine gewebe-reaktive Gruppe ist, (abhängig von der Reaktionskinetik) erforderlich sein, das die Adhäsion hemmende Bindemittel zunächst mit dem Collagen-Substratmaterial umzusetzen (entweder partiell oder vollständig) bevor die Reaktion mit dem aufnehmenden Gewebe ablaufen kann. Alternativ sind, wenn ein die Adhäsion hemmendes Bindemittel sowohl substrat-selektive als auch gewebe-selektive Gruppen aufweist, derartige aufeinander folgende Reaktionsschritte nicht erforderlich.
Es ist bevorzugt, daß funktionelle Gruppen, die mit dem aufnehmenden Gewebe reaktiv sein sollen, um kovalent unter Bildung der die Adhäsion hemmenden Vorrichtung an das Gewebe gebunden werden sollen, im wesentlichen nicht wasserempfindlich sind. D. h. derartige bevorzugte funktionelle Gruppen neigen nicht dazu, chemisch mit dazukommendem Wasser, wie es sich in und um das aufnehmende Gewebe herum findet, zu reagieren, wodurch sie nicht mehr mit dem aufnehmenden Gewebe unter Bildung der kovalent gebundenen die Adhäsion hemmenden Vorrichtung reagieren könnten. Bei Gruppen, die partiell wasserempfindlich sind, können zusätzliche Faktoren, wie die Anzahl oder der Anteil derartiger reaktiver funktioneller Gruppen oder ihre Umgebung (beeinflußt z. B. durch den pH oder eine Salz-Pufferlösung) kontrolliert werden, um die relative Reaktion mit vorhandenem Wasser zu verringern.
Dem Fachmann ist eine große Anzahl an protein-reaktiven funktionellen Gruppen bekannt. Die meisten derartigen protein-reaktiven funktionellen Gruppen sind collagen- reaktive und gewebe-reaktive funktionelle Gruppen. Insbesondere sind die meisten funktionellen Gruppen, die allgemein gegenüber Aminogruppen (-NH&sub2;) reaktiv sind (z. B. "amin-reaktive Gruppen") auch collagen-reaktiv und gewebe-reaktiv.
Beispiele für bevorzugte amin-reaktive Gruppen (die auch collagen-reaktive und allgemein gewebe-reaktive Gruppen sind) umfassen:
aktive Ester-Gruppen (-C(=O)OR*, wobei R* eine aktivierende Gruppe, wie Succinimidyl, 2,4-Dinitrophenyl oder 1-Hydroxybenzotriazol-2-yl ist), die mit Aminogruppen reagieren unter Bildung von Amid-Bindungen (-NH-C(=O)-);
Halogenacetyl-Gruppen (-C(=O)CH&sub2;X, wobei X Cl, Br oder I ist), die mit Aminogruppen reagieren unter Bildung von Amin-Bindungen (-NH);
Azid-Gruppen (-N=N&spplus;=N-), die mit vielen Arten von Bindungen, wie C-H oder C=C, reagieren unter Bildung von sekundären Amin-Bindungen (-NH-) und Freisetzung von Stickstoff (N&sub2;);
Halogenformiat-Gruppen (-OC(=O)X, wobei X Cl, Br oder I ist), die mit Aminogruppen reagieren unter Bildung von Carbamat-Bindungen (-NH-C(=O)O-);
Sulfonylhalogenid-Gruppen (-SO&sub2;X, wobei X Cl, Br oder I ist), die mit Aminogruppen reagieren unter Bildung von Sulfonamid-Bindungen (-S(=O)&sub2;-NH-);
Isocyanat-Gruppen (-NCO), die mit Aminogruppen reagieren unter Bildung von Harnstoff-Bindungen (-NH-(C=O)-NH-);
Isothiocyanat-Gruppen (-NCS), die mit Aminogruppen reagieren unter Bildung von Thioharnstoff-Bindungen (-NH-(C=S)-NH-);
Säureanhydrid-Gruppen (-C(=O)OC(=O)R, wobei R eine organische Gruppe wie Alkyl ist), die mit Aminogruppen reagieren unter Bildung von Amid-Bindungen (-NH-C(=O)-);
Säurehalogenid-Gruppen (-C(=O)X, wobei X Cl, Br oder I ist), (die mit Aminogruppen reagieren) unter Bildung von Amid-Bindungen (-NH-C(=O)-);
Imidatester-Gruppen (-C(=NR)OR, wobei R eine organische Gruppe wie Alkyl ist), die mit Aminogruppen reagieren unter Bildung von Imidat-Bindungen (-NH-C(=NR)-).
Beispiele für stärker bevorzugte amin-reaktive Gruppen umfassen aktive Ester- Gruppen, Halogenacetyl-Gruppen und Azid-Gruppen. Besonders bevorzugte Gruppen umfassen aktive Ester-Gruppen und insbesondere die Succinimidyl-ester-Gruppe.
Beispiele für nicht-collagen-reaktive (und daher gewebe-selektive) funktionelle Gruppen umfassen funktionelle Gruppen, die gegenüber Sulfhydryl-Gruppen (-SH) oder Disulfid-Gruppen (-SS-) reaktiv sind, aber im wesentlichen nicht-reaktiv gegenüber Aminogruppen (-NH&sub2;), hier als "sulfhydryl-selektive funktionelle Gruppen" bezeichnet. Eine Anzahl solcher Gruppen ist unten angegeben.
(i) Disulfid-Gruppen (-S-S-R), wobei R eine Gruppe wie 2-Pyridinyl ist. Solche Gruppen können von einem Fachmann leicht hergestellt werden; ein geeignetes Verfahren umfaßt die Derivatisierung einer Sulfhydryl-Gruppe (-SH) mir 2,2'-Dipyridyldisulfid. Disulfid-Gruppen (-S-S-R) reagieren mit Sulfhydryl-Gruppen (-SH) von Verbindungen, die sich in aufnehmenden Gewebe finden (z. B. Gewebe-SH), unter Bildung einer Disulfid-Bindung (z. B. -S-S-Gewebe), während solche Disulfid-Gruppen gegenüber Aminogruppen (-NH&sub2;), wie sie sich in Collagen finden, im wesentlichen nichtreaktiv sind. Beispiele für bevorzugte Disulfid-Gruppen umfassen die 2-Pyridyl-disulfid- Gruppe und die 3-(Carbonsäure)-4-nitro-phenyl-disulfid-Gruppe.
(ii) Halogenacetyl-Gruppen (-C(=O)CH&sub2;X), wobei X Chlor, Brom oder Iod und insbesondere Chlor ist. Solche Gruppen können von einem Fachmann leicht hergestellt werden; verschiedene geeignete Verfahren umfassen die Umsetzung eines α-Hydroxylcarbonyls (-C(=O)-CH&sub2;OH) mit einer Halogensäure (z. B. HCl, HBr, HI), einem Halogenphosphin (z. B. PCI&sub5;, PBr&sub3;, PI&sub3;) oder mit SOCl&sub2;. Halogenacetyl-Gruppen sind sowohl mit Sulfhydryl-Gruppen (-SH) als auch mit Aminogruppen (-NH&sub2;) reaktiv. Die Chloracetyl- Gruppe (X=Cl) ist jedoch gegenüber Sulhydryl-Gruppen (z. B. solchen, wie sie sich in aufnehmendem Gewebe finden) stärker reaktiv als gegenüber Aminogruppen. So ist die Chloracetyl-Gruppe nicht-collagen-reaktiv oder gewebe-selektiv und reagiert mit Sulfhydryl-Gruppen (-SH) von Verbindungen, die sich in aufnehmenden Gewebe finden, unter Bildung einer Sulfid-Bindung (z. B. -C(=O)CH&sub2;-S-Gewebe).
(iii) Methylester-Gruppen (-C(=O)OCH&sub3;), Halogenmethylester-Gruppen (-C(=O)OCH&sub2;X), wobei X Chlor, Brom oder Iod und insbesondere Chlor ist, und Dihalogenmethylester-Gruppen (-C(=O)OCHX&sub2;), wobei jedes X unabhängig Chlor, Brom oder Iod ist und vorzugsweise beide X Chlor sind. Solche Gruppen können von einem Fachmann leicht hergestellt werden; ein geeignetes Verfahren umfaßt die Derivatisierung eines Säurehalogenids mit dem entsprechenden Halogenmethanol. Obwohl Methylester-, Halogenmethylester- und Dihalogenmethylester-Gruppen mit Sulfhydryl-Gruppen (-SH) sowie Aminogruppen (-NH&sub2;) und Wasser (H&sub2;O) reagieren, reagieren diese Gruppen wesentlich schneller mit Sulfhydryl-Gruppen (-SH), wie solchen von Verbindungen, die sich in aufnehmendem Gewebe finden (z. B. Gewebe-SH), unter Bildung einer Thioamid-Bindung (z. B. (-C(=O)-S-Gewebe). Bevorzugte Ester sind die Halogenmethylester, insbesondere Chlormethylester.
(iv) β-Nitrovinyl-Gruppen (-CH=CHNO&sub2;). Solche Gruppen können von einem Fachmann leicht hergestellt werden; ein geeignetes Verfahren umfaßt die Derivatisierung eines Alkohols mit einer entsprechenden halogenierten Nitrovinyl-Verbindung (z. B. I-CH&sub2;-CH=CHNO&sub2;). Obwohl β-Nitrovinyl-Verbindungen sowohl mit Sulfhydryl-Gruppen (-SH) sowie Aminogruppen (-NH&sub2;) reagieren, sind sie reaktionsfähiger gegenüber Sulfhydryl-Gruppen (-SH), wie solchen von Verbindungen, die sich in aufnehmendem Gewebe finden (z. B. Gewebe-SH), unter Bildung einer Sulfid-Bindung (z. B. (-CH(-S-Gewebe)CH&sub2;NO&sub2;).
Außerdem können funktionelle Gruppen ausgewählt werden, die sowohl substrat-reaktiv als auch gewebe-reaktiv sind, aber bei denen, unter speziellen Bedingungen, die Reaktion mit funktionellen Gruppen des Substrats wesentlich langsamer abläuft als die Reaktion mit funktionellen Gruppen von Verbindungen, die sich in aufnehmendem Gewebe finden. Unter solchen Bedingungen können diese funktionellen Gruppen als nicht-collagen-reaktiv und daher gewebe-selektiv angesehen werden. Verschieden Beispiele derartiger Gruppen sind unten angegeben.
(v) N-Hydroxy-succinimidyl-ester (-C(=O)O-N[-C(=O)CH&sub2;CH&sub2;C(=O)-]) reagieren schneller mit Sulfhydryl-Gruppen (-SH) unter Bildung einer Thioester-Bindung (-S-C(=O)-) als mit Aminogruppen (-NH&sub2;) unter Bildung einer Amid-Bindung (-NH-C(=O)-), wenn der pH-Wert etwa neutral ist. Solche N-Hydroxy-succinimidyl-ester- Gruppen können von einem Fachmann leicht hergestellt werden; ein geeignetes Verfahren umfaßt die Derivatisierung einer Carbonsäure mit NHS (N-Hydroxysuccinimid) und EDC (3-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid ((CH&sub3;)&sub2;NCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;N=C=NCH&sub2;CH&sub3;).
(vi) Maleinimidyl-Gruppen (-N[-C(=O)CH=CH-C(=O)-]) reagieren wesentlich schneller mit Sulfhydryl-Gruppen (-SH) unter Bildung einer Sulfid-Bindung (-S-) als mit Aminogruppen (-NH&sub2;) unter Bildung einer sekundären Amin-Bindungen (-NH-), wenn der pH-Wert etwa neutral ist. Solche Maleinimidyl-Gruppen können von einem Fachmann leicht hergestellt werden; ein geeignetes Verfahren umfaßt die Derivatisierung einer Aminogruppe mit Maleinsäureanhydrid.
Eine bevorzugte Gruppe von die Adhäsion hemmenden Bindemitteln, die besonders geeignet sind in Kombination mit Substratmaterialien, die Collagen enthalten, weisen mindestens eine nicht-collagen-reaktive Gruppe auf. So hat eine Gruppe von bevorzugten die Adhäsion hemmenden Bindemitteln mindestens eine funktionelle Gruppe, die
(i) eine Disulfid-Gruppe,
(ii) eine Halogenacetyl-Gruppe,
(iii) eine Halogenmethyl-ester-Gruppe,
(iv) eine β-Nitrovinyl-Gruppe,
(v) eine N-Hydroxy-succinimidyl-ester-Gruppe oder
(vi) eine Maleinimidyl-Gruppe ist.
Besonders bevorzugte die Adhäsion hemmende Bindemittel haben mindestens eine funktionelle Gruppe, die
(i) eine Disulfid-Gruppe,
(ii) eine Halogenacetyl-Gruppe,
(iii) eine Halogenmethyl-ester-Gruppe oder
(iv) eine β-Nitrovinyl-Gruppe ist.
Bevorzugte die Adhäsion hemmende Bindemittel haben mindestens eine funktionelle Gruppe, die eine Disulfid-Gruppe, wie eine 2-Pyridyl-disulfid-Gruppe oder eine -(Carbonsäure)-4-nitro-phenyl-disulfid-Gruppe, ist.
Eine Anzahl von Verbindungen, die zur Verwendung als die Adhäsion hemmende Bindemittel geeignet sind, ist im Handel erhältlich; einige von diesen sind unten in den Beispielen identifiziert. Diese umfassen Sulfo-LC-SPDP, Sulfo-LC-SMPT, SPDP, Sulfo-SIAB, Sulfo-SMCC, DNPNVB, ASIB und APDP.
Außerdem können andere geeignete, die Adhäsion hemmende Bindemittel nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Eine bevorzugte Gruppe von die Adhäsion hemmenden Bindemitteln sind solche, die von polymeren Verbindungen, wie Polyethylenglykol ("PEG", HO(CH&sub2;CH&sub2;O)nH) abgeleitet sind, wobei n zwischen 10 und etwa 500 liegt (Molekulargewicht etwa 400 bis etwa 22000), insbesondere zwischen etwa 20 und etwa 200 (Molekulargewicht etwa 900 und etwa 9000). Die endständigen Hydroxyl (-OH)-Gruppen von PEG können derivatisiert sein unter Bildung von heterobifunktionellen Bindemitteln, die geeignet sind zur Verwendung als die Adhäsion hemmende Bindemittel. Eine Anzahl solcher Derivate ist unten in den Beispielen angegeben. Z. B. kann eine endständige Hydroxylgruppe derivatisiert werden unter Bildung eines aktiven Succinimidyl-esters und die andere endständige Hydroxylgruppe kann derivatisiert werden unter Bildung eines 2-Pyridyl-disulfids. Solche von PEG abgeleiteten Bindemittel sind bevorzugt im Hinblick auf die günstigen chemischen und physikalischen Eigenschaften, wie geringe Toxizität, geringe Immunogenität, biologisch verträgliche Abbauprodukte u. ä., die früher gezeigt werden konnten. S. z. B. US-PS 5 162 430 von Rhee et al.
Die die Adhäsion hemmenden Zusammensetzungen und Folien nach der vorliegenden Erfindung können ferner gegebenenfalls aktive Mittel für eine bessere Wirksamkeit enthalten. Derartige aktive Mittel umfassen Antifibrotica (z. B. Fibrinolysin, Papain, Streptokinase, Gewebe-Plasminogen-Aktivator, Urokinase, Hyaluronidase, Chymotrypsin, Trypsin und Pepsin), Antikoagulantien (z. B. Heparin, Citrate und Oxalate), entzündungshemmende Mittel (z. B. Corticosteroid, Ibuprofen, Antihistamine), Antibiotica (z. B. Tetracycline und Cephalosporine), Wachstumsfakoren (z. B. IGF-I, TGF-II, EGF, FGF, TGF-α und TGF-β) und Hormone und das Wachstum regulierende Mittel (z. B. Insulin, Somatotropin und Interferon). Diese aktiven Mittel können einfach mit anderen Komponenten der die Adhäsion hemmenden Zusammensetzungen oder Folien vermischt werden oder sie können kovalent an andere darin enthaltene Komponenten, wie z. B. das Substratmaterial, nach an sich bekannten Methoden gebunden werden. Die relative Menge der aktiven Mittel (z. B. die Dosierung) hängt von Faktoren, wie dem Alter, Gewicht und Gesundheitszustand des Patienten, der Indikation und der erwünschten Wirkung ab.
Die die Adhäsion hemmenden Zusammensetzungen und Folien nach der vorliegenden Erfindung können ferner gegebenenfalls auch inaktive Mittel enthalten, die für bessere physikalische Eigenschaften (wie Festigkeit, Flexibilität, leichte Handhabung u. ä.) zugegeben werden. Derartige inaktive Mittel umfassen z. B. Glycerin, hochmolekulares Poly-ox (Union Carbide, Molekulargewicht etwa 5 · 10³ bis 7 · 10&sup6;) und Kohlenhydrate.
Folien, die für die Vorrichtung nach der vorliegenden Erfindung zur Verhütung der Bildung von Adhäsionen geeignet sind, müssen eine Anzahl von Charakteristika aufweisen. Die die Adhäsion hemmenden Folien nach der vorliegenden Erfindung und deren Komponenten werden am besten so ausgewählt, daß sie biologisch verträglich sind. Der Ausdruck "biologisch verträglich", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Komponenten, die, wenn sie in gewünschter Weise verabreicht werden, keine deutlichen nachteiligen Wirkungen, wie eine nennenswerte immunologische, entzündliche oder nekrotische Reaktionen, hervorrufen.
Die die Adhäsion hemmenden Folien nach der vorliegenden Erfindung haben eine Dicke, die groß genug ist, und eine Porengröße, die klein genug ist, damit die Folie als physikalische Barriere wirken kann, speziell, um den freien Strom von Gewebeflüssigkeiten und ihren Komponenten durch die Folie zu verhindern oder zu behindern. Wo dies zutrifft, kann die Porengröße einer Membran-Komponente der die Adhäsion hemmenden Folie besonders so gewählt werden, daß die Wirkung der Folie als physikalische Barriere optimiert wird.
Die die Adhäsion hemmenden Folien nach der vorliegenden Erfindung sind stark und flexibel, insbesondere in der Richtung der Ebene der Folie, so daß sie eine vernünftig uneingeschränkte Bewegung (einschließlich z. B. Kontraktion von Gefäßen und Muskeln, Bewegung über und gegen die angrenzenden Gewebe) ermöglicht ohne zu reißen, einzureißen oder auf andere Weise die Integrität der Folie als physikalische Barriere zu gefährden. Eigenschaften, wie die Festigkeit, Flexibilität und Struktur der Folie, können werden durch Einstellen der Eigenschaften des Substratmaterials. Z. B. ist es bei Membranen aus faserigen Materialien, wie Collagen, bekannt, daß die Fasergröße und -form und der Vernetzungsgrad die Festigkeit, Flexibilität und Struktur von Membranen beeinflussen, die daraus hergestellt worden sind; diese Parameter können von einem Fachmann so eingestellt werden, daß die physikalischen Eigenschaften der Folie optimiert werden.
Im Gegensatz zu den bekannten nicht-resorbierbaren Membranen sind die die Adhäsion hemmenden Membranen nach der vorliegenden Erfindung langsam biologisch abbaubar. Die Resorbierbarkeit einer die Adhäsion hemmenden Folien zeigt sich in dem Zeitraum ihrer biologischen Absorption.
Der Ausdruck "Zeitraum der biologischen Absorption", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf den Zeitraum, nach dem im wesentlichen eine biologische Absorption des Substratmaterials eingetreten ist und die Überreste der die Adhäsion hemmenden Folie nicht länger als physikalische Barriere wirken. Einige Zeit nach dem Zeitraum der biologischen Absorption sind die ursprünglichen Komponenten der die Adhäsion hemmenden Folie vollständig oder nahezu vollständig resorbiert und es verbleibt nur ein geringer oder kein Rückstand. Beispielhafte Zeiten für die biologische Absorption hängen von der Indikation und der Anwendungsstelle ab und können zwischen 10 und 90 Tagen, insbesondere zwischen 20 und 60 Tagen, vor allem zwischen 30 und 50 Tagen, variieren.
Die die Adhäsion hemmenden Vorrichtungen nach der vorliegenden Erfindung können nach einer Vielzahl von Verfahren hergestellt werden. Z. B. kann eine die Adhäsion hemmende Zubereitung, umfassend Substratmaterial und die Adhäsion hemmendes Bindemittel, auf das aufnehmende Gewebe aufgebracht werden. Die chemische Reaktion wischen dem Substratmaterial und dem die Adhäsion hemmenden Bindemittel kann vor dem Aufbringen der die Adhäsion hemmenden Zusammensetzung auf das aufnehmende Gewebe unvollständig, teilweise vollständig oder vollständig sein. Eine niedrig viskose, die Adhäsion hemmende Zusammensetzung in flüssiger Form kann z. B. durch Aufstreichen, Aufsprühen oder Injizieren aufgebracht werden. Eine hoch viskose die Adhäsion hemmende Zusammensetzung in Gelform kann durch Aufgießen, Aufstreichen oder Injizieren aufgebracht werden. Die die Adhäsion hemmende Zusammensetzung kann dann einige Zeit "verfestigt" werden zur Bildung der die Adhäsion hemmenden Folie und zugleich der die Adhäsion hemmenden Vorrichtung
Der Ausdruck "Verfestigen", wie er hier verwendet wird, bezieht sich sowohl auf die Bildung eines zusammenhängenden Films aus der die Adhäsion hemmenden Zusammensetzung als auch auf die Reaktion von funktionellen Gruppen der die Adhäsion hemmenden Zusammensetzung mit funktionellen Gruppen der Verbindungen, die sich in dem aufnehmenden Gewebe finden, wodurch die die Adhäsion hemmende Vorrichtung gebildet wird. Das Verfestigen kann eingeleitet, verbessert oder beendet werden durch Einstellen der physikalischen und chemischen Bedingungen, wie z. B. pH-Wert, Temperatur, Verfügbarkeit von zusätzlichem Wasser, sowie durch Bestrahlung, z. B. um funktionelle Gruppen zu aktivieren oder zu desaktivieren (z. B. abzuschrecken). Die "Verfestigungs"-Zeit kann variieren entsprechend der speziellen verwendeten die Adhäsion hemmenden Zusammensetzung und dem erforderlichen oder erwünschten Grad an kovalenter Bindung zwischen der die Adhäsion hemmenden Zusammensetzung und dem aufnehmenden Gewebe und kann durch die Erfordernisse der Operation begrenzt sein.
Der Ausdruck "Aufbringen", wie er hier verwendet wird, betrifft allgemein Verfahren des Aufbringens, Befestigens, Implantierens, Injizierens u. ä., sowie Kombinationen davon. Verfahren zum Anwendung umfassen z. B. Aufgießen, Aufstreichen, Injizieren und Aufsprühen. Wenn die die Adhäsion hemmende Zusammensetzung in flüssiger Form vorliegt, umfassen bevorzugte Methoden Aufstreichen, Injizieren und Aufsprühen. Wenn die die Adhäsion hemmende Zusammensetzung in Gelform vorliegt, umfassen bevorzugte Methoden Aufgießen, Aufstreichen und Injizieren. Wenn die die Adhäsion hemmende Zusammensetzung in halbfester oder fester Form (wie als Membran) vorliegt, umfassen bevorzugte Aufbringmethoden Abdecken und Abkleben (z. B. mit einem medizinischen Klebeband unter Verwendung von Fibrinleim), ein Nähen (z. B. mit Mikronähten) kann ebenfalls angewandt werden, aber bevorzugte Methoden umfassen kein Nähen und die am meisten bevorzugten Methoden umfassen auch kein Kleben.
Alternativ können die die Adhäsion hemmenden Vorrichtungen hergestellt werden durch Vorbeschichten einer Seite einer vorher hergestellten Membran aus Substratmaterial mit einer Zusammensetzung, enthaltend ein die Adhäsion hemmendes Bindemittel, und anschließendes Aufbringen der vorbeschichteten Membran auf das aufnehmende Gewebe. Die vorbeschichtete Membran kann unmittelbar nach dem Vorbeschichten aufgebracht werden, oder das die Adhäsion hemmende Bindemittel kann vor dem Aufbringen auf das aufnehmende Gewebe (entweder partiell oder vollständig) mit dem Substratmaterial der Membran reagieren.
Nach noch einer anderen Methode können die die Adhäsion hemmenden Vorrichtungen hergestellt werden durch Vorbeschichten des aufnehmenden Gewebes mit einer Zusammensetzung, umfassend ein die Adhäsion hemmendes Bindemittel, (z. B. durch Aufstreichen oder Aufsprühen) und anschließendes Aufbringen einer vorher hergestellten Membran aus dem Substratmaterial auf das vorbeschichtete aufnehmende Gewebe. Wieder kann die Membran unmittelbar nach dem Vorbeschichten des aufnehmenden Gewebes aufgebracht werden, oder das die Adhäsion hemmende Bindemittel kann vor dem Aufbringen der Membran (entweder partiell oder vollständig) mit dem aufnehmenden Gewebe reagieren.
Nach noch einer weiteren Methode können die Adhäsion hemmenden Vorrichtungen hergestellt werden durch Vorbeschichten des aufnehmenden Gewebes mit einer Zusammensetzung, umfassend ein die Adhäsion hemmendes Bindemittel, (z. B. durch Aufstreichen oder Aufsprühen) und anschließendes Aufbringen einer Zusammensetzung in Gelform, umfassen eine Substratmaterial-Membran, auf das vorbeschichtete aufnehmende Gewebe. Ähnlich können die Adhäsion hemmende Folien hergestellt werden durch Vorbeschichten des aufnehmenden Gewebes mit einer Zusammensetzung, umfassend ein die Adhäsion hemmendes Bindemittel, (z. B. durch Aufstreichen oder Aufsprühen) und anschließendes Aufbringen einer Zusammensetzung in flüssiger Form, umfassend eine Substratmaterial-Membran (ebenfalls z. B. durch Aufstreichen oder Aufsprühen) auf das vorbeschichtete aufnehmende Gewebe. Wieder kann das die Adhäsion hemmende Bindemittel vor dem Aufbringen des Substratmaterials (entweder partiell oder vollständig) reagieren.
Nach noch einer weiteren Methode können die Adhäsion hemmende Vorrichtungen hergestellt werden unter Anwendung einer die Adhäsion hemmenden Zusammensetzung, bei der die funktionellen Gruppen, die mit dem aufnehmenden Gewebe reagieren und dadurch kovalent an dieses gebunden werden sollen, durch Licht aktiviert werden. Eine nieder viskose die Adhäsion hemmende Zusammensetzung kann z. B. durch Aufstreichen oder Aufsprühen aufgebracht werden. Ein Teil des Patienten, und besonders der Teil, der behandelt werden muß, kann dann entsprechend bestrahlt werden, um die die Adhäsion hemmende Zusammensetzung zu aktivieren und dadurch ein Verfestigen zu ermöglichen. Tatsächlich kann bei solchen die Adhäsion hemmenden Zusammensetzungen, die Substratmaterialien enthalten, die durch Strahlung vernetzt werden können, wie Collagen, diese Methode des Einleitens der Verfestigung auch dazu dienen die mechanischen Eigenschaften der die Adhäsion hemmenden Folie zu verbessern.
Das Substratmaterial kann selbst chemisch modifiziert sein. Z. B. können viele Substratmaterialien chemisch vernetzt sein, um die gewünschten physikalischen Eigenschaften, z. B. Form, Festigkeit, Elastizität, biologische Stabilität u. ä. zu erreichen. Insbesondere können bei Substratmaterialien, die Collagen enthalten, Collagen-Moleküle miteinander oder mit anderen Substratmolekülen vernetzt sein. Ein solches Vernetzen kann erreicht werden durch Umsetzen mit Vernetzungsmitteln oder durch Bestrahlen. Beispiele für Vernetzungsmittel umfassen Aldehyde, wie Glutaraldehyd und Formaldehyd, Divinylsulfon, Epoxide, Cabodiimide und Imidazole. Weitere Vernetzungsmittel umfassen polymere Vernetzungsmittel wie multifunktionelle Polyethylenglykole, z. B. Disuccinimidyl-poly(ethylenglykol)glutarat, wie es beschrieben ist in den US-PS 5 162 430, 5 324 775, 5 328 955, 5 292 802 und 5 308 889. S. auch US-PS 4 179 337 von Davis bezüglich weiterer Bindungsgruppen.
Als Alternative zu oder neben der chemischen Modifikation kann das Substratmaterial physikalisch modifiziert sein, was z. B. zu nieder viskosen Flüssigkeiten, Gelen, Pasten, Schwämmen (z. B. durch Lyophilisieren) oder Membranen (z. B. durch Vernetzen) führt.
Die die Adhäsion hemmenden Zusammensetzungen und Vorrichtungen nach der vorliegenden Erfindung können für eine große Vielfalt von Indikationen zur Verhütung der Bildung von unerwünschten Adhäsionen (insbesondere chirurgischen Adhäsionen) zwischen Geweben verwendet werden. Die Ausdrücke "verhüten" und "Verhütung", wie sie hier im Zusammenhang mit Adhäsionen verwendet werden, sollen die vollständige Verhütung der Bildung irgendeiner nachweisbaren Adhäsion sowie die Verringerung der entstehenden Adhäsion umfassen, wie sie z. B. durch Messen der Menge oder Stärke von Adhäsionen festgestellt wird. Ähnlich beziehen sich die Ausdrücke "behandeln" und "Behandlung", wie sie hier verwendet werden, besonders auf die Verhütung der Bildung von Adhäsionen.
Die die Adhäsion hemmenden Vorrichtungen nach der vorliegenden Erfindung können nach einer Vielzahl von Methoden für eine Vielzahl von Indikationen angewandt werden. Z. B. kann bei der Thorax-Chirurgie eine nieder viskose die Adhäsion hemmende Zusammensetzung auf die zu behandelnden Oberflächen, z. B. auf die Oberflächen von Organen, die nahe bei oder in Kontakt mit dem durch die Operation traumatisierten Gewebe sind, aufgesprüht werden. Auf diese Weise können die verschiedenen Oberflächen der Peritoneal-Auskleidung besprüht werden, der die Adhäsion hemmende Film kann sich "verfestigen" und die Operation kann weitergeführt oder abgeschlossen werden. Auf diese Weise verhütet der die Adhäsion hemmende Film die Adhäsionsbildung zwischen der Peritoneal-Auskleidung und benachbartem Gewebe.
Bei einem anderen Beispiel, der Bauchchirurgie, kann eine collagenhaltige Membran mit einem entsprechenden die Adhäsion hemmenden Bindemittel aufgestrichen werden, eine bestimmte Zeit lang reagieren und anschließend um einen Teil des Dünndarms, der durch die Operation verletzt worden ist, gewickelt oder darauf aufgelegt werden. Auf diese Weise verhindert die die Adhäsion hemmende Folie die Adhäsionsbildung zwischen der Operationsstelle und angrenzenden oder darüber liegenden Teilen des Dünndarms oder anderen Organen.
Bei noch einem weiteren Beispiel kann Bänder- oder Sehnengewebe ähnlich mit einer Substratmaterial-Membran umwickelt werden, die vorher mit einem entsprechenden die Adhäsion hemmenden Bindemittel bestrichen worden ist, wodurch die Bildung einer Adhäsion zwischen der Sehne oder dem Band und dem darüber liegenden Haut- oder Oberflächegewebe verhütet wird.
Bei noch einem weiteren Beispiel kann eine die Adhäsion hemmende Zusammensetzung in Gelform zwischen die kleinen Knochen, wie solche von Fingern oder Zehen, z. B. während einer rekonstruktiven Operation, aufgestrichen oder injiziert werden, wodurch eine Einschränkung der Beweglichkeit die durch die Adhäsion zwischen unterschiedlichen Knochen eintreten könnte, vermieden wird.
In einigen Fällen kann es erforderlich sein, das aufnehmende Gewebe, an dem das Substratmaterial befestigt werden soll, zu modifizieren, um das aufnehmende Gewebe reaktiver zu machen oder um reaktive Stellen auf dem Gewebe zu erzeugen. Wenn es z. B. erwünscht ist, daß -SH-Gruppen auf der Gewebeoberfläche vorhanden sind, und die verfügbaren funktionellen Gruppen auf einer solchen Gewebeoberfläche Disulfid-Gruppen sind, ist es möglich, diese Disulfid-Gruppen (-S-S-) mit Hilfe eines Reduktionsmittels zu Sulfhydryl-Gruppen (-SH) zu reduzieren. Beispiele für solche Reduktionsmittel umfassen Dithiothreitol (Clelands Reagens) und 2-Mercaptoethanol, das ein sehr mildes Reduktionsmittel ist. Solche Reduktionsmittel können direkt auf das Gewebe aufgebracht werden, um das Gewebe vor dem Aufbringen der die Adhäsion hemmenden Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung in reaktives Gewebe umzuwandeln.
Eine alternative Methode, um aufnehmendes Gewebe reaktiver zu machen, besteht darin, primäre Aminogruppen auf der Oberfläche eines solchen aufnehmenden Gewebes in Sulfhydryl-Gruppen (-SH) umzuwandeln. Z. B. ist bekannt, daß Trauts Reagens (2-Iminothiolan.HCl) ein Modifiziermittel für Protein ist, das mit primären Aminen reagieren kann, um Sulfhydryl-Gruppen einzuführen.
Die oben beschriebenen Reduktionsmittel und Trauts Reagens können in gleicher Weise auf das aufnehmende Gewebe aufgebracht werden, wie es für die flüssige Form der die Adhäsion hemmenden Zusammensetzung nach der vorliegenden Erfindung angegeben ist. Außerdem ist, wenn es möglich ist, das aufnehmende Gewebe unter Anwendung eines gasförmigen Reagenses (einer Kombination von komprimiertem Gas mit einem der oben beschriebenen Reagentien) reaktiver zu machen, dies besonders vorteilhaft, da der Operateur die Gewebeoberfläche von potentiell störenden flüssigen Materialien frei "blasen" kann, während gleichzeitig das Gewebe reaktiver gemacht wird.

BEISPIELE

Die folgenden Beispiele sind angegeben, um dem Fachmann eine Offenbarung und Beschreibung zu geben, wie die die Adhäsion hemmenden Zusammensetzungen und Vorrichtungen nach der vorliegenden Erfindung herzustellen sind, und sollen den Rahmen dessen, was die Erfinder als ihre Erfindung ansehen, nicht einschränken. Die vorliegende Erfindung wird hier in Form der praktischsten und bevorzugten Ausführungsformen beschrieben. Es wird jedoch anerkannt, daß hiervon Abweichungen möglich sind, die im Rahmen der Erfindung liegen und daß offensichtliche Modifikationen beim Lesen der Beschreibung für den Fachmann erkennbar werden.

Beispiel 1

Verwendung eines die Adhäsion hemmenden Bindemittels mit "Disulfid"- und "Succinimidyl"-Gruppen: Sulfo-LC-SPDP

Ein Fließschema, das die Herstellung und Verwendung einer die Adhäsion hemmenden Zusammensetzung, die das in der Überschrift angegebene die Adhäsion hemmende Bindemittel enthält, ist in Fig. 1 gezeigt. Sulfo-LC-SPDP (Sulfosuccinimidyl- 6-[3-(2-pyridylthio)propionamido]hexantonat-Natriumsalz, Verbindung 1) wird zunächst mit Collagen umgesetzt. Die Sulfosuccinimidyl-Gruppe des Sulfo-LC-SPDP, die als collagen-reaktive funktionelle Gruppe wirkt, reagiert mit freien Aminogruppen (-NH&sub2;) von Collagen, wie solchen von Lysin-Aminosäureresten oder an den N-Enden, unter Bildung einer Amidbindung, bei einem pH von etwa 7,0, z. B. in Phosphat-Puffer, unter Bildung der Verbindung 2. Das Nebenprodukt N-Hydroxysuccinimid ist nominell nicht toxisch und kann, falls erwünscht, z. B. durch Waschen, entfernt werden. Diese die Adhäsion hemmende Zusammensetzung, Verbindung 2, wird dann mit aufnehmendem Gewebe umgesetzt. Die 2-Pyridinyldithio-Gruppe der Sulfo-LC-SPDP-Einheit (die z. B. eine Disulfid-Bindung enthält), die als gewebe-selektive Gruppe wirkt, reagiert mit freien Sulfhydryl-Gruppen (-SH), die sich in Verbindungen von aufnehmendem Gewebe finden (z. B. Fibrin oder anderen Sulfhydryl enthaltenden Gewebe-Makromolekülen) unter Bildung einer kovalenten Disulfid-Bindung (-S-S-) zu den Gewebeverbindungen. Wieder ist das Nebenprodukt Pyridin-2-thion nominell nicht toxisch.
Analoge Ergebnisse können mit Sulfo-LC-SMPT (Sulfosuccinimidyl-6-[α-methyl- α-(2-pyridyldithio)toluolamido]hexanot-Natriumsalz, Verbindung 3) oder mit SPDP (N-Succinimidyl-3-(2-pyridinyldithio)propionat, Verbindung 4) erhalten werden.

Beispiel 2

Die Adhäsion hemmendes Bindemittels mit "Disulfid"- und "Succinimidyl"-Gruppen, abgeleitet von PEG

Ein Fließschema, das eine Syntheseroute für dieses die Adhäsion hemmende Bindemittel erläutert ist in Fig. 2 gezeigt. 1 Äquivalent Polyethylenglykol (PEG, Molekulargewicht etwa 3000) wird mit 1 Äquivalent 1-Thia-1,2-pyron, Verbindung 5, zusammengebracht und unter sauren Bedingungen erhitzt und gerührt unter Bildung der Verbindung 6. Abhängig von den Reaktionsbedingungen, kann es erforderlich sein, eine der -OH-Endgruppen der Verbindung 5 zu schützen so daß die Verbindung 6 gebildet wird. Methoden zum Schutz einer solchen Endgruppe sind bekannt und werden hier nicht näher ausgeführt.
Das Zwischenprodukt, Verbindung 6, wird dann mit 1,2 Äquivalent 2,2'-Di pyridyldisulfid, Verbindung 7, umgesetzt unter Bildung des Disulfid-Zwischenproduktes, Verbindung 8. Das Zwischenprodukt, Verbindung 8, wird dann mit 1,2 Äquivalent Bernsteinsäure-anhydrid umgesetzt unter Bildung des Succinat-Zwischenproduktes, Verbindung 9. Das Zwischenprodukt, Verbindung 9, wird dann mit 3 Äquivalent 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimid.Hydrochlorid ("EDC", (CH&sub3;)&sub2;NCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;N=C=NCH&sub2;CH&sub3;) umgesetzt und 1, 2 Äquivalent Sulfo-N-hydroxysuccinimid werden zugetropft unter Bildung eines Gemisches von Verbindungen, umfassend PEG, mono-funktionalisierte PEGs, homo-bi-funktionalisierte PEGs und heterobi-funktionalisierte PEGs. Das hetero-bi-funktionalisierte PEG von Interesse (z. B. das die Adhäsion hemmende Bindemittel, Verbindung 10) kann dann abgetrennt, isoliert und gereinigt werden unter Anwendung von beispielsweise Hochdruck-Flüssigkeits- Chromatographie (HPLC) mit einer nichtwäßrigen mobilen Phase.
Ein Fließschema, das die Herstellung und Verwendung einer die Adhäsion hemmenden Zusammensetzung, die das die Adhäsion hemmende Bindemittel, Verbindung 10, in analoger Weise wie in Beispiel 1 enthält, ist in Fig. 3 gezeigt. Das die Adhäsion hemmende Bindemittel, Verbindung 10, wird zunächst mit Collagen umgesetzt unter Bildung der die Adhäsion hemmenden Zusammensetzung, Verbindung 11, die anschließend mit dem aufnehmenden Gewebe umgesetzt wird unter Bildung des die Adhäsion hemmenden Films.

Beispiel 3

Verwendung eines die Adhäsion hemmenden Bindemittels mit "Halogenacetyl"- und "Succinimidyl"-Gruppen: Sulfo-SCAB

Ein Fließschema, das die Herstellung und Verwendung einer die Adhäsion hemmenden Zusammensetzung, die das in der Überschrift angegebene die Adhäsion hemmende Bindemittel enthält, ist in Fig. 4 gezeigt. Sulfo-SCAB (Sulfosuccinimidyl-(4- chloriodacetyl)-aminobenzoat-Natriumsalz, Verbindung 12) wird zunächst mit Collagen umgesetzt. Die Sulfosuccinimidyl-Gruppe des Sulfo-SCAB, die als collagen-reaktive funktionelle Gruppe wirkt, reagiert mit freien Aminogruppen (-NH&sub2;) von Collagen, wie solchen von Lysin-Aminosäureresten oder an den N-Enden, unter Bildung einer Amidbindung, bei einem pH von etwa 7,0, z. B. in Phosphat-Puffer, unter Bildung der die Adhäsion hemmenden Zusammensetzung, Verbindung 13. Das Nebenprodukt N-Hydroxysuccinimid ist nominell nicht toxisch und kann, falls erwünscht, z. B. durch Waschen, entfernt werden. Diese die Adhäsion hemmende Zusammensetzung wird dann mit aufnehmendem Gewebe umgesetzt. Die Halogenacetyl-Gruppe der Sulfo-SCAB-Einheit (die z. B. eine Halogenacetyl-Gruppe enthält), die als gewebe-selektive Gruppe wirkt, reagiert mit freien Sulfhydryl-Gruppen (-SH), die sich in Verbindungen von aufnehmendem Gewebe (z. B. Fibrin oder anderen Sulfhydryl enthaltenden Gewebe- Makromolekülen) finden, bei pH 6,5 bis 7,5 unter Bildung einer kovalenten Sulfid- Bindung (-S-) zu den Gewebeverbindungen. Wieder ist das Nebenprodukt, ein Halogenion, nominell nicht toxisch.
Andere Halogenacetyl-Gruppen, wie Bromacetyl und Chloracetyl, können als gewebe-selektive Gruppen verwendet werden. Die Reaktivität bzw. Reaktionsfähigkeit von Halogenacetyl-Gruppen gegenüber Sulhydryl-Gruppen (solchen, wie sie sich in aufnehmenden Gewebeverbindungen finden) nimmt mit steigender Ordnungszahl des Halogens zu, d. h. Iodacetyl ist reaktiver als Bromacetyl, das reaktiver ist als Chloracetyl. Im Gegensatz dazu nimmt die Selektivität von Halogenacetyl-Gruppen gegenüber Sulhydryl-Gruppen mit steigender Ordnungszahl des Halogens ab, d. h. Chloracetyl ist stärker sulfhydryl-selektiv als Bromacetyl, das stärker sulfhydryl-selektiv ist als Iodacetyl. So ist Chloracetyl als sulfhydryl-selektive Gruppe bevorzugt. Außerdem können Dihalogenacetyl- und Trihalogenacetyl-Gruppen als gewebe-selektive Gruppen verwendet werden.

Beispiel 4

Die Adhäsion hemmendes Bindemittels mit "Halogenacetyl"- und "Succinimidyl"- Gruppen, abgeleitet von PEG

Ein Fließschema, das die Herstellung und Verwendung einer die Adhäsion hemmenden Zusammensetzung, die das in der Überschrift angegebene die Adhäsion hemmende Bindemittel enthält, ist in Fig. 5 gezeigt. Die oben beschriebene Verbindung 6 wird dann mit 1,2 Äquivalent 2,2'-Dipyridyl-disulfid, Verbindung 7, umgesetzt unter Bildung des Disulfid-Zwischenproduktes, Verbindung 8. Das Zwischenprodukt, Verbindung 8, wird dann mit einer Iodacetyl-säurechlorid-Verbindung wie CH&sub2;X-C(=O)-CH&sub2;CH&sub2;-C(=O)Cl, (Verbindung 14) umgesetzt unter Bildung eines Gemisches von Verbindungen, umfassend das hetero-bi-funktionalisierte PEG von Interesse, Verbindung 15, das dann abgetrennt, isoliert und gereinigt wird unter Anwendung von beispielsweise Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie (HPLC) mit einer nichtwäßrigen mobilen Phase.
Ein Fließschema, das die Herstellung und Verwendung einer die Adhäsion hemmenden Zusammensetzung, die das die Adhäsion hemmende Bindemittel, Verbindung 15, in Form von Iodacetyl enthält, ist in Fig. 6 gezeigt. Ein die Adhäsion hemmendes Bindemittel, Verbindung 16, wird zunächst mit Collagen umgesetzt unter Bildung der die Adhäsion hemmenden Zusammensetzung, Verbindung 17, die anschließend mit dem aufnehmendem Gewebe umgesetzt wird unter Bildung des die Adhäsion hemmenden Films.

Beispiel 5

Verwendung eines die Adhäsion hemmenden Bindemittels mit "Maleinimidyl"- und "Succinimidyl"-Gruppen: Sulfo-SMCC

Ein Fließschema, das die Herstellung und Verwendung einer die Adhäsion hemmenden Zusammensetzung, die das in der Überschrift angegebene die Adhäsion hemmende Bindemittel enthält, ist in Fig. 7 gezeigt. Sulfo-SMCC (Sulfosuccinimidyl-(4- (N-maleinimidomethyl)cyclohexan-1-carboxylat-Natriumsalz, Verbindung 18) wird zunächst mit Collagen umgesetzt. Die Sulfosuccinimidyl-Gruppe des Sulfo-SMCC, die als collagen-reaktive funktionelle Gruppe wirkt, reagiert mit freien Aminogruppen (-NH&sub2;) von Collagen, wie solchen von Lysin-Aminosäureresten oder an den N-Enden, unter Bildung einer Amidbindung, bei einem pH von etwa 7,0, z. B. in Phosphat-Puffer, unter Bildung der die Adhäsion hemmende Zusammensetzung, Verbindung 19. Das Nebenprodukt N-Hydroxysuccinimid ist nominell nicht toxisch und kann, falls erwünscht, z. B. durch Waschen, entfernt werden. Diese die Adhäsion hemmende Zusammensetzung, Verbindung 19, wird dann mit aufnehmendem Gewebe umgesetzt. Die Maleinimidyl-Gruppe der Sulfo-SMCC-Einheit (die z. B. eine α,β-ungesättigte Carbonylgruppe enthält), die als gewebe-selektive Gruppe wirkt, reagiert an der α-Stellung mit freien Sulfhydryl-Gruppen (-SH), die sich in Verbindungen von aufnehmendem Gewebe finden (z. B. Fibrin oder anderen Sulfhydryl enthaltenden Gewebe-Makromolekülen) unter Bildung einer kovalenten Sulfid-Bindung (-S-) zu den Gewebeverbindungen.
Analoge Ergebnisse können mit Sulfo-SMPB (Sulfosuccinimidyl-4-(p- maleinimidophenyl)butyrat, Verbindung 20) erhalten werden.

Beispiel 6

Venrvendung eines die Adhäsion hemmenden Bindemittels mit" Dinitrophenyl-ester"- und "Succinimidyl"-Gruppen: DNPNVB

Ein Fließschema, das die Herstellung und Verwendung einer die Adhäsion hemmenden Zusammensetzung, die das in der Überschrift angegebene die Adhäsion hemmende Bindemittel enthält, ist in Fig. 8 gezeigt. DNPNVB (2,4-Dinitrophenyl-p-(βnitrovinyl)benzoat, Verbindung 21) wird zunächst mit Collagen umgesetzt. Die 2,4- Dinitrophenoxy-Gruppe von DNPNVB, die als collagen-reaktive funktionelle Gruppe wirkt, reagiert mit freien Aminogruppen (-NH&sub2;) von Collagen, wie solchen von Lysin- Aminosäureresten oder an den N-Enden, unter Bildung einer Amidbindung, bei einem pH von etwa 6,0 bis 7,5, unter Bildung der die Adhäsion hemmende Zusammensetzung, Verbindung 22. Das Nebenprodukt 2,4-Dinitro-phenoxid ist nominell nicht toxisch und kann, falls erwünscht, z. B. durch Waschen, entfernt werden. Diese die Adhäsion hemmende Zusammensetzung, Verbindung 22, wird dann mit aufnehmendem Gewebe umgesetzt. Die Nitrovinyl-Gruppe der DNPNVB-Einheit (die z B eine aktivierte Doppelbindung enthält), die als gewebe-selektive Gruppe wirkt, reagiert mit dem Kohlenstoffatom in α-Stellung zu der Nitrogruppe mit freien Sulfhydryl-Gruppen (-SH), die sich in Verbindungen von aufnehmendem Gewebe finden (z. B. Fibrin oder anderen Sulfhydryl enthaltenden Gewebe-Makromolekülen) unter Bildung einer kovalenten Sulfid-Bindung (-S-) zu den Gewebeverbindungen.

Beispiel 7

Verwendung eines die Adhäsion hemmenden Bindemittels mit "Azido"- und "Halogenacetyl"-Gruppen: ASIB

Ein Fließschema, das die Herstellung und Verwendung einer die Adhäsion hemmenden Zusammensetzung, die das in der Überschrift angegebene die Adhäsion hemmende Bindemittel enthält, ist in Fig. 9 gezeigt. ASIB (1-(p-Azidosalicylamido)-4- (iodacetylamido)butan, Verbindung 23) wird zunächst mit Collagen umgesetzt, Die Azid- Gruppe von ASIB, die als collagen-reaktive funktionelle Gruppe wirkt, wird durch Wärme oder Licht aktiviert unter Bildung einer hoch-reaktiven -N-Gruppe (und dem Nebenprodukt gasförmigem Stickstoff), die mit chemischen Bindungen reagiert, die sich in Collagen finden (umfassend z. B. C-H und C=C) unter Bildung von sekundären Amin- Bindungen (-NH-) (unter Bildung der die Adhäsion hemmenden Zusammensetzung, Verbindung 24) oder mit Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen, (C=C), die sich in Collagen finden, unter Bildung einer cyclischen aziridin-artigen Bindung (z. B. -N[-C- C-]). Diese die Adhäsion hemmende Zusammensetzung, Verbindung 24, wird dann mit aufnehmendem Gewebe umgesetzt. Die Iodacetyl-Gruppe der ASIB-Einheit (die z. B. eine Halogenacetyl-Gruppe enthält), die als gewebe-selektive Gruppe wirkt, reagiert mit freien Sulfhydryl-Gruppen (-SH), die sich in Verbindungen von aufnehmendem Gewebe finden (z. B. Fibrin oder anderen Sulfhydryl enthaltenden Gewebe-Makromolekülen) bei pH 6,5 bis 7,5 unter Bildung einer kovalenten Sulfid-Bindung (-S-) zu den Gewebeverbindungen. Wieder ist das Nebenprodukt, das Iodidion, nominell nicht toxisch. Andere Halogenacetyl-Gruppen, wie Bromacetyl und Chloracetyl-Gruppen, können als gewebe- selektive Gruppen verwendet werden.
Noch ein anderes die Adhäsion hemmendes Bindemittel, APDP (N-[4-(p- azidosalicylamido)butyl)-3'-(2'-pyridylthio)propionamid, Verbindung 25), das "Disulfid"- und "Azid"-Gruppen aufweist, kann in analoger Weise verwendet werden, um ähnliche Ergebnisse zu erhalten wie mit den anderen oben beschriebenen Disulfid- und Azid- Gruppen.

Claims

1. Die Adhäsion hemmende Zusammensetzung zur Behandlung von aufnehmendem Gewebe, umfassend:

(i) ein Substratmaterial und

(ii) ein die Adhäsion hemmendes Bindemittel, umfassend

(a) mindestens eine mit dem Gewebe reagierende (gewebe-reaktive) funktionelle Gruppe, die in der Lage ist, mit dem aufnehmenden Gewebe kovalente Bindungen zu bilden, und

(b) mindestens eine mit dem Substrat reagierende (substrat-reaktive) funktionelle Gruppe, die in der Lage ist, mit dem Substratmaterial kovalente Bindungen zu bilden.

2. Die Adhäsion hemmende Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Bindemittel

(i) mindestens eine gewebe-selektive funktionelle Gruppe und

(ii) mindestens eine substrat-reaktive funktionelle Gruppe.

umfaßt.

3. Die Adhäsion hemmende Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Substratmaterial Collagen umfaßt.

4. Die Adhäsion hemmende Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die gewebe-selektive Gruppe eine sufhydryl-selektive funktionelle Gruppe ist.

5. Die Adhäsion hemmende Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei das Bindemittel ein Derivat von Polyethylenglykol umfaßt.

6. Die Adhäsion hemmende Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die sufhydryl-selektive funktionelle Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

(i) einer Disulfid-Gruppe,

(ii) einer Halogenacetyl-Gruppe,

(iii) einer Halogenmethyl-ester-Gruppe,

(iv) einer β-Nitrovinyl-Gruppe,

(v) einer N-Hydroxy-succinimidyl-ester-Gruppe und

(vi) einer Maleinimidyl-Gruppe.

7. Die Adhäsion hemmende Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die sufhydryl-selektive funktionelle Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

(i) einer Disulfid-Gruppe,

(ii) einer Halogenacetyl-Gruppe,

(iii) einer Halogenmethyl-ester-Gruppe und

(iv) einer β-Nitrovinyl-Gruppe,

8. Die Adhäsion hemmende Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die sufhydryl-selektive funktionelle Gruppe eine Disulfid-Gruppe ist.

9. Die Adhäsion hemmende Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die Disulfid-Gruppe eine 2-Pyridinyl-disulfid-Gruppe oder eine 3-Carbonsäure-4-vitrophenyl-disulfid-Gruppe ist.

10. Die Adhäsion hemmende Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die substrat-reaktive funktionelle Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:

(i) einer aktiven Ester-Gruppe,

(ii) einer Halogenacetyl-Gruppe,

(iii) einer Azid-Gruppe,

(iv) einer Halogenformiat-Gruppe,

(v) einer Sulfonylhalogenid-Gruppe,

(vi) einer Isocyanat-Gruppe,

(vii) einer Isothiocyanat-Gruppe,

(viii) einer Säureanhydrid-Gruppe,

(ix) einer Säurehalogenid-Gruppe und

(x) einer Imidat-ester-Gruppe.

11. Die Adhäsion hemmende Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die substrat-reaktive funktionelle Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:

(i)einer aktiven Ester-Gruppe,

(ii) einer Halogenacetyl-Gruppe,

(iii) einer Azid-Gruppe.

12. Die Adhäsion hemmende Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die gewebe-reaktive funktionelle Gruppe eine amin-selektive funktionelle Gruppe ist.

13. Die Adhäsion hemmende Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die gewebe-reaktive funktionelle Gruppe eine aktive Ester-Gruppe ist.

14. Die Adhäsion hemmende Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die gewebe-reaktive funktionelle Gruppe eine aktive Ether-Gruppe ist.

15. Die Adhäsion hemmende Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei die amin-selektive funktionelle Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer aktiven Ester-Gruppe, einer aktiven Ether-Gruppe und Kombinationen davon.

16. Die Adhäsion hemmende Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die substrat-reaktive funktionelle Gruppe eine aktive Ester-Gruppe ist.

17. Die Adhäsion hemmende Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die substrat-reaktive funktionelle Gruppe eine aktive Ether-Gruppe ist.

18. Die Adhäsion hemmende Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die gewebe-reaktive funktionelle Gruppe eine N-Succinimidyl-aktive Ester-Gruppe oder eine 2,4-Dinitrophenyl-aktive Ester-Gruppe ist.

19. Die Adhäsion hemmende Vorrichtung zur Behandlung eines aufnehmenden Gewebes, umfassend:

(i) mindestens eine Schicht Substratmaterial und

(ii) ein die Adhäsion hemmendes Bindemittel, das kovalent an das Substratmaterial gefunden ist,

wobei das die Adhäsion hemmende Bindemittel mindestens eine gewebe-reaktive funktionelle Gruppe umfaßt, die in der Lage ist, mit dem aufnehmenden Gewebe kovalente Bindungen zu bilden.

20. Die Adhäsion hemmende Vorrichtung nach Anspruch 19, wobei das aufnehmende Gewebe, an das die Vorrichtung kovalent gebunden werden soll, behandelt worden ist, um Disulfid-Gruppen oder primäre Aminogruppen auf der Oberfläche des Gewebes in Sulfhydryl-Gruppen umzuwandeln, bevor das Substratmaterial kovalent an das Gewebe gebunden wird.

21. Die Adhäsion hemmende Vorrichtung nach Anspruch 19 oder 20, wobei das Bindemittel

(i) mindestens eine gewebe-reaktive funktionelle Gruppe und

(ii) mindestens eine substrat-reaktive funktionelle Gruppe umfaßt,

wobei mindestens ein Teil der gewebe-reaktiven Gruppen chemisch mit dem aufnehmenden Gewebe unter Bildung von kovalenten Bindungen reagiert hat, und wobei mindestens ein Teil der substrat-reaktiven Gruppen chemisch mit dem Substratmaterial unter Bildung von kovalenten Bindungen reagiert hat.

22. Die Adhäsion hemmende Vorrichtung nach Anspruch 20, wobei das Bindemittel

(i) mindestens eine gewebe-selektive funktionelle Gruppe und

(ii) mindestens eine substrat-reaktive funktionelle Gruppe umfaßt,

wobei mindestens ein Teil der gewebe-selektiven Gruppen chemisch mit dem aufnehmenden Gewebe unter Bildung von kovalenten Bindungen reagiert hat und wobei mindestens ein Teil der substrat-reaktiven Gruppen chemisch mit dem Substratmaterial unter Bildung von kovalenten Bindungen reagiert hat.

23. Die Adhäsion hemmende Vorrichtung nach Anspruch 19 oder 20, wobei das Substratmaterial Collagen umfaßt.

24. Die Adhäsion hemmende Vorrichtung nach Anspruch 22, wobei die gewebe- selektive Gruppe eine sulfhydryl-selektive Gruppe ist.

25. Die Adhäsion hemmende Vorrichtung nach Anspruch 21, wobei die gewebe- reaktive Gruppe eine amin-enthaltende Gruppe ist.

26. Die Adhäsion hemmende Vorrichtung nach Anspruch 19 oder 20 wobei das Bindemittel ein Derivat von Polyethylenglykol umfaßt.

27. Kit zur Adhäsion hemmenden Behandlung von aufnehmnendem Gewebe, umfassend

(i) ein Substratmaterial und

(ii) ein die Adhäsion hemmendes Mittel, umfassend

(a) mindestens eine gewebe-reaktive funktionelle Gruppe, die in der Lage ist, mit dem aufnehmenden Gewebe kovalente Bindungen zu bilden, und

(b) mindestens eine substrat-reaktive funktionelle Gruppe, die in der Lage ist, mit dem aufnehmenden Substratmaterial kovalente Bindungen zu bilden.

28. Kit zur Adhäsion hemmenden Behandlung nach Anspruch 27, wobei das Bindemittel

(i) mindestens eine gewebe-selektive funktionelle Gruppe und

(ii) mindestens eine substrat-reaktive funktionelle Gruppe

umfaßt.

29. Kit zur Adhäsion hemmenden Behandlung nach Anspruch 27 oder 28, wobei das Substratmaterial Collagen umfaßt.

30. Kit zur Adhäsion hemmenden Behandlung nach Anspruch 28, wobei die gewebe-selektive Gruppe eine sufhydryl-selektive funktionelle Gruppe ist.

31. Kit zur Adhäsion hemmenden Behandlung nach Anspruch 29, wobei das Bindemittel ein Derivat von Polyethylenglykol umfaßt.

32. Kit zur Adhäsion hemmenden Behandlung nach Anspruch 30, wobei die sulfhydryl-selektive funktionelle Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:

(i) einer Disulfid-Gruppe,

(ii) einer Halogenacetyl-Gruppe,

(iii) einer Halogenmethyl-ester-Gruppe,

(iv) einer β-Nitrovinyl-Gruppe,

(v) einer N-Hydroxy-succinimidyl-ester-Gruppe,

(vi) einer Maleinimidyl-Gruppe.

33. Kit zur Adhäsion hemmenden Behandlung nach Anspruch 32, wobei die sufhydryl-selektive funktionelle Gruppe eine 2-Pyridinyl-disulfid-Gruppe oder eine 3-Carbonsäure-4-vitro-phenyl-disulfid-Gruppe ist.

34. Kit zur Adhäsion hemmenden Behandlung nach Anspruch 32, wobei die substrat-reaktive funktionelle Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:

(i) einer aktiven Ester-Gruppe,

(ii) einer Halogenacetyl-Gruppe,

(iii)eine Azid-Gruppe,

(iv) einer Halogenformiat-Gruppe,

(v) einer Sulfonylhalogenid-Gruppe,

(vi) einer Isocyanat-Gruppe,

(vii) einer Isothiocyanat-Gruppe,

(viii) einer Säureanhydrid-Gruppe,

(ix) einer Säurehalogenid-Gruppe und

(x) einer Imidat-ester-Gruppe.

35. Kit zur Adhäsion hemmenden Behandlung nach Anspruch 27, wobei die gewebe-reaktive funktionelle Gruppe eine amin-selektive funktionelle Gruppe ist.

36. Kit zur Adhäsion hemmenden Behandlung nach Anspruch 27 oder 31, wobei die gewebe-reaktive funktionelle Gruppe eine aktive Ester-Gruppe oder eine aktive Ether-Gruppe ist.

37. Kit zur Adhäsion hemmenden Behandlung nach Anspruch 35, wobei die aminselektive funktionelle Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer aktiven Ester-Gruppe, einer aktiven Ether-Gruppe und Kombinationen davon.

38. Kit zur Adhäsion hemmenden Behandlung nach Anspruch 32, wobei die substrat-reaktive funktionelle Gruppe eine N-Succinimidyl-aktive Ester-Gruppe oder eine 2,4-Dinitrophenyl-aktive Ester-Gruppe ist.