DE69615556T2

DE69615556T2 - Verfahren und apparat zum vorhersagen der präsenz von angeborenen und erworbenen unausgewogenheiten und therapeutischen zuständen

Info

Publication number: DE69615556T2
Application number: DE69615556T
Authority: DE
Inventors: Paul Braun; J. Fischer; B. Givens
Original assignee: Akzo Nobel NV
Current assignee: Akzo Nobel NV
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-05
Publication date: 2002-06-06
Anticipated expiration: 2016-06-06
Also published as: EP0834145B1; US20010053959A1; US5708591A; PT834145E; JP3534415B2; CA2221712C; ATE206226T1; AU711998B2; ES2164888T3; DK0834145T3; KR100462688B1; DE69615556D1; WO1996041291A1; EP0834145A4; AU5984796A; JPH11507131A; US6101449A; KR19990022407A; CA2221712A1; US6269313B1

Description

Diese Patentanmeldung bezieht sich auf die folgenden Veröffentlichungen, deren jeweiliger Gegenstand durch Referenzangabe miteinbezogen ist:
1. B. Pohl, C. Beringer, M. Bomhard, F. Keller. The quick machine - a mathematical model for the extrinsic activation of coagulation. Haemostasis, 24, 325-337.
2. J. Brandt, D. Triplett, W. Rock, E. Bovill, C. Arkin, Effect of lupus anticoagulants on the activated partial thromboplastin time, Arch Pathol Lab Med, 115, 109-14 (1991).
3. I. Talstad, Which coagulation factors interfere with the one-stage prothrombin time?, Haemostasis, 23, 19-25 (1993).
4. P. Baumann, T. Jurgensen, C. Heuck, Computerized analysis of the in vitro activation of the plasmatic clotting system, Haemostasis, 19, 309-21 (1989).
5. C. Heuck, P. Baumann, Kinetic analysis of the clotting system in the presence of heparin and degolymerized heparin, Haemostasis, 21, 10-18 (1991).
6. M. Astion and Wilding, The application of backpropagation neural networks to problems in pathology and laboratory medicine, Arch Pathol Lab Med, 116, 995-1001 (1992).
7. M. Astion, M. Wener, R. Thomas, G. Hunder, D. Bloch, Overtraining in neural networks that interpret clincal data, Clinical Chemistry, 39, 1998-2004 (1993).
8. J. Furlong, M. Dupuy, J. Heinsimer, Neural network analysis of serial cardiac enzymes data, A. J. C. P., 96, 134- 141 (1991).
9. W. Dessen, R. Mulleneers, J. Smeets, K. den Dulk, F. Cruz, P. Brugada, H. Wellens, Self-learning neural networks in electrocardiography, J. Electrocardiol, 23, 200-202 (1990).
10. E. baum und D. Haussler, What size net gives valid generalization? Advances in neural information Processing systems, Morgan Kauffman Publishers, San Mateo, CA., 81-90 (1989)
11. A. Blum, Neural Networks in C++, John Wiley and sons, New York (1992).
12. S. Haykin, Neural Networks a comprehensive Foundation, Macmillan College Publishing Company, New York (1994)
13. J. Swets, Measuring the accuracy of diagnostic systems, Science, 240, 1285-93 (1988)
14. M. Zweig und G. Campbell, Receiver-operating characteristic (ROC) plots: a fundamental evaluation tool in clinical medicine, Clinical Chemistry, 39, 561-577 (1993)
15. D. Bluestein, L. Archer, The sensitivity, specificity and predictive value of diagnostic information: a guide for clinicians, Nurse Practitioner, 16, 39-45 (1991)
16. C. Schweiger, G. Soeregi, S. Spitzauer, G. Maenner, A. Pohl, Evaluation of laboratory data by conventional statistics and by three types of neural networks, Clinical chemistry, 39, 1966-1971 (993).
Blutgerinnsel sind das Endprodukt einer komplexen Kettenreaktion, in der Proteine eine Enzymkaskade bilden, die als biologisches Verstärkungssystem wirkt. Dieses System ermöglicht verhältnismässig wenigen Molekülen eines Initiatorprodukts eine sequentielle Aktivierung einer Reihe von inaktivierten Proteinen, die als Faktoren bekannt sind, zu induzieren, die in einer Fibrinpfropfbildung kumuliert. Kürzlich sind mathematische Modelle der Kinetik dieser Kaskadenvorgänge vorgestellt worden. In (1) wurde ein dynamisches Modell dar extrinsischen Gerinnungskaskade beschrieben, worin Daten von 20 Proben gesammelt wurden, die hinsichtlich Quickwert, der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (APTT), Thrombinzeit (TT), Fibrinogen, Faktor II, V, VII und X, Antithrombin III (AT III) und dem Faktorabbaukörper (FP) getestet wurden. Diese Daten wurden in das Modell eingegeben und die vorhergesagte Ausgabe mit den Testergebnissen der aktuellen erholten Thromboplastinzeit (PT) verglichen. Das Modell sagte nur in 11 von 20 Fällen die PT-Werte exakt voraus. Diese Gerinnungskaskadenmodelle zeigen: (1) die Komplexität des Gerinnungsvorganges und (2) die Schwierigkeit, die Prothrombinzeit mit spezifischen Zuständen allein in Verbindung zu bringen.
Untersuchungen zu Thrombose und Hämostase sind in vitro Untersuchungen hinsichtlich der Fähigkeit des Blutes Gerinnsel zu bilden und diese in vivo wieder aufzulösen. Gerinnungsuntersuchungen wurden anfangs mit manuellen Verfahren durchgeführt, wobei die Gerinnungsbildung in einem Reagenzglas entweder durch Schütteln des Röhrchens oder durch Entfernung dar Fibrinfäden mit einer Öse beobachtet wurde. Das Ziel war festzustellen, ob die Patientenblutprobe nach Zugabe bestimmter Reagezien gerinnen würde. Später wurde beobachtet, dass die Zeitdauer von der Einleitung der Reaktion bis zum Zeitpunkt der Gerinnungsbildung in vitro im Zusammenhang mit Erbkrankheiten, erworbenen Störungen und mit therapeutischem Monitoring steht. Um die zugehörige Varianz, die mit dar subjektiven Endpunktbestimmung manueller Techniken zusammenhängt zu beseitigen, sind Instrumente zur Gerinnungszeitmessung entwickelt worden, die (1) auf elekromechanischen Eigenschaften, (2) der Propfelastizität, (3) der Lichtbrechung, (4) der Fibrinadhaesion und (5) der Impedanz basieren. Für die Lichtbrechungsverfahren wurden Daten gesammelt, die die Lichtübertragung mittels eines Musters als Funktion der Zeit (ein optisches zeitabhängiges Messprofil) darstellt.
Zwei Tests, die PT und APTT, werden üblicherweise zur Suche nach Abweichungen im Gerinnungssystem verwendet obwohl einige andere Suchtests verwendet werden kennen, wie z. B. Bestimmungsverfahren für Protein C, Fibrinogen, Protein S und /oder die Thrombinzeit. Wenn Suchtests ein pathologisches Ergebnis zeigen, werden am oder mehr Test gebraucht, um die genaue Ursache der Abweichung zu identifizieren. Die PT- und APTT-Tests beruhen in erster Linie auf Messungen der Zeit, die für die Gerinnung benötigt wird, obwohl einige Variationen der PT auch die Amplitude der optischen Signalwechsel für die Einschätzung der Fibrinogenkonzentration verwenden.
Die Blutgerinnung ist zusätzlich zur Medikamenteneinnahme von einer unermesslichen Menge von inneren Faktoren und Proteinen beeinflusst, die normalerweise auf die Gerinnungsbildung wirken. Zum Beispiel wird Heparin, ein weit verbreitetes Therapeutikum für die Thromboseprophylaxe nach chirurgischen Eingriffen oder unter anderen Umständen eingesetzt oder zur Bekämpfung einer bestehenden Thrombose genutzt. Die Gabe von Heparin wird typischerweise mittels APTT-Test überwacht, welcher eine verlängerte Gerinnungszeit unter Heparin zeigt. Gerinnungszeiten im PT-Test werden in geringerem Umfang beeinflusst. Da eine Anzahl anderer Plasmaabweichungen auch verlängerte APTT-Werte hervorrufen können, könnte die Möglichkeit zur Unterscheidung zwischen diesen beeinflussenden Faktoren durch die Ergebnisse der Suchtests klinisch bedeutsam sein.
Unter Verwendung einer zu einem Profil passenden sigmoidalen Kurve zeigte Haumann et el., dass ein Verhältnis zweier Koeffizienten für eine ausgewählte Gruppe mit Blutfaktormangel unverwechselbar war, wenn das Fibrinogen künstlich, durch Zuführen von exogenem Fibrinogen in einer festgesetzten Konzentration aufrechterhalten wird, dasselbe Verhältnis mit Heparin zu Faktor II-Mangel und zu Faktor Xa- Mangel im Zusammenhang steht. Dieser Ansatz ist jedoch ungeeignet für die Analyse klinischer Werte, da die Fibrinogenmenge künstlich aufrechterhalten werden muss Die vorliegende Erfindung macht es möglich, eine kongenitale oder erworbene oder eine therapeutisch bedingte Störung mit klinischen Proben über ein zeitabhängiges Messungsprofil ohne künstliche Manipulation der Proben vorauszusagen.
Die vorliegende Erfindung wurde erdacht als und entwickelt für die Voraussage vorliegender kongenitaler oder erworbener oder therapeutisch bedingter Störungen in einer unbekannten Probe aufgrund einer oder mehrerer zeitabhängiger Messungsprofile, wie ein optisches zeitabhängiges Messungsgrofil, wo ein Set von Voraussagevariablen geliefert wird, die die Charakteristika des Profils bestimmen und womit dann wieder ein Modell erstellt Wird, das die Beziehung zwischen einer kongenitalen oder erworbenen oder therapeutisch bedingten Störung und dem Set der Voraussagevariablen so darstellt, dass dieses Modell dann wieder verwendet wird, um die Existenz einer kongenitalen oder erworbenen oder therapeutisch bedingten Störung in der unbekannten Probe vorauszusagen.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung ist bestimmt für ein Verfahren oder eine Apparatur zur Vorhersage mindestens einer bestehenden kongenitalen oder erworbenen oder therapeutisch bedingten Störung über mindestens ein zeitabhängiges Messungsprofil. Das Verfahren und die Apparatur beinhalten a) die Ausführung mindestens eines Tests an einer unbekannten Probe und die Messung einer entsprechenden Eigenschaft über die Zeit, so dass ein zeitabhängiges Messungsprofil erstellt wird, (b) die Festlegung eines Sets von Vorhersagevariablen, die die Daten des zeitabhängigen Profils bestimmen, (c) Herleitung eines Modells, das die Beziehung zwischen einer diagnostischen Datenausgabe und einem Set von Vorhersagevariablen darstellt und (d) die Verwendung des Modells zur Vorhersage einer bestehenden kongenitalen oder erworbenen oder therapeutisch bedingten Störung in der unbekannten Probe bezüglich der diagnostischen Ausgabedaten. In einer Ausführungsform werden die Versuchsdaten durch eine Reihe von Tests an der unbekannten Probe geliefert, das Modell ist ein mehrschichtiges Perceptron, die Beziehung zwischen der diagnostischen Datenausgabe und dem Set von Vorhersagevariablen ist bestimmt durch mindestens einen Algorythmus und dieser Algorithmus ist ein Rücklauflernalgorithmus. In einer zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Beziehung zwischen der diagnostischen Datenausgabe und dem Set von Vorhersagevariablen aus einem Set statistischer Gleichungen hergeleitet.
Zudem wird in der vorliegenden Erfindung eine Mehrzahl von zeitabhängigen Messungsprofilen erstellt, wobei die zeitabhängigen Messungsprofile optische zeitabhängige Messungsprofile sein können, so wie die, die durch ein automatisiertes Analysegerät für Thrombose und Haemostase geliefert werden, wobei eine Mehrzahl optischer Messungen über die Zeit genommen werden und die Mehrzahl der Messungen normiert sind. Die optischen Profile können ein oder mehr PT- Profile, ein Fibrinogenprofil, ein APTT-Profil, ein TT- Profil, ein Protein C -Profil, ein Protein S -Profil und eine Reihe von anderen Tests beinhalten, die mit kongenitalen oder erworbenen oder therapeutisch bedingten Störungen in Beziehung stehen.

Kurze Beschreibung der Abbildungen

Abb. 1 ist ein allgemeines Neuron-Diagramm, das sich auf die Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht und ein Neuralnetz verwendet;
Abb. 2 ist ein Diagramm eines mehrschichtigen Perceptrons zur Vorhersage kongenitaler oder erworbener oder therapeutisch bedingter Störungen, die sich auf die Ausführungsform des Neuralnetzes der vorliegenden Erfindung bezieht;
Abb. 3 ist ein optisches Profil mit einem ersten und zweiten Derivats einer normal gerinnenden Probe;
Abb. 4 ist eine Darstellung zweier lernfähigen Kurven;
Abb. 5 ist eine Darstellung einer instabilen lernfähigen Kurve;
Abb. 6 ist ein Diagramm, das einen Vergleich der lernfähigen Kurven des Trainings und des Vergleichtests zeigt;
Abb. 7 ist ein Diagramm, das einen Vergleich von Trainingsfehler für die Trainingstoleranz 0,0 und =,1 zeigt;
Abb. 8 ist eine ROC-Kurve, die die Wirkung von Entscheidungsgrenzen bei der Zuordnung zeigen;
Abb. 9 ist eine Tabelle zum Vergleich der Grösse der verdeckten Ebene mit dem Vorhersagefehler;
Abb. 10 ist eine Receiver Operator Charakteristik- Kurve, die sich auf die Vorhersage einer Störung des Faktors VIII bezieht;
Abb. 11 ist eine grafische Darstellung der Vorhersagefähigkeit einer tatsächlichen Faktor VIII- Aktivität;
Abb. 12 ist eine Receiver Operator Charakteristik- Kurve, die sich auf die Vorhersage einer Störung des Faktors X bezieht; und
Abb. 13 ist eine Liste der Beispiele von Vorhersagevariablen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.

Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen

In der vorliegenden Erfindung werden ein Verfahren sowie eine Apparatur zur Vorhersage einer bestehenden kongenitalen oder erworbenen oder therapeutisch bedingten Störung bereitgestellt. Als einer der ersten Schritte des Verfahrens wird eine oder mehrere zeitabhängige Messungen an einer unbekannten Probe durchgeführt. Die Bezeichnung "zeitabhängige Messung" bezieht sich hierin auf die Einbeziehung von Messungen, die von Tests stammen (z. B. PT, APTT, Tests zur Bestimmung von Fibrinogen, Protein C und S, TT, AT III, Plasminogen und Faktoren). Die Bezeichnung "unbekannte Probe" und "klinische Probe" beziehen sich auf eine Probe, wie eine eines medizinischen Patienten, bei dem eine kongenitale oder erworbene oder therapeutisch bedingte Störung, die mit Thrombose bzw. Hämostase in Beziehung steht, nicht bekannt ist (oder im Falle eines Verdachts, noch nicht bestätigt ist). In der vorliegenden Erfindung wird ein Gerinnungsparameter über die Zeit gemessen, um so ein zeitabhängiges Messungsprofil zu bekommen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die zeitabhängige Messung eine optische zeitabhängige Messung zur Erhaltung eines optischen Profils. Zum Beispiel können ein Thromboplastinzeitprofil, ein Fibrinogenprofil, ein TT-Profil, ein APTT-Profil, und/oder Variationen von diesen hergestellt werden, indem eine unbekannte Probe, basierend auf der Lichtübertragung durch eine unbekannte Probe, bezogen auf die Zeit, auf die Gerinnung untersucht wird. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden zwei oder mehr optische Profile, wie ein PT- und ein APTT-Profil, erstellt.
Nachdem die zeitabhängigen Messprofile erstellt sind, wird ein Set von Vorhersagevariablen bestimmt, welche die Werte des zeitabhängigen Profils genügend bezeichnet. Das Set umfasst ein oder mehrere Vorhersagevariablen. In einer Ausführungsform wurden drei und mehr, in einer bevorzugten Ausführungsform wurden vier und mehr Vorhersagevariablen für die Zusammenstellung des Sets als wünschenswert betrachtet. Es wurde festgestellt, dass die Charakteristika des zeitabhängigen Messprofils am besten durch ein oder mehr Vorhersagevariablen bestimmt werden konnten, die Minimum des ersten Derivats des optischen Profils, den Zeitindex dieses Minimums, das Minimum des zweiten Derivats des optischen Profils, den Zeitindex dieses Minimums, das Maximum des zweiten Derivats, den Zeitindex dieses Maximums, die Gesamtänderung der Lichtübertragung während der zeitabhängigen Messung, die Gerinnungszeit, die Neigung des optischen Profils vor der Gerinnung und die Neigung des optischen Profils nach der Gerinnung beinhaltet.
Nach der Bestimmung des Sets der Vorhersagevariablen wird ein Modell hergeleitet, das die Beziehung zwischen einer kongenitalen oder erworbenen oder therapeutisch bedingten Störung und dem Set der Vorhersagevariablen darstellt. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann dieses Modell von einem Neuralnetz stammen. In einer anderen Ausführungsform kann das Modell über einen Satz statistischer Gleichungen erstellt werden.
Neuralnetze stellen einer Zweig künstlicher Intelligenz dar, das zum Lernen verwendet werden kann und zum Nachbilden von komplexen, unbekannten Systemen, denen bekannte Werte gegeben werden, von denen es üben kann. Unter den Grundzügen der Neuralnetze, die sie zu einer ansprechenden Alternative für die Nachbildung komplexer Systeme macht, befinden sich:
1. Sie können gut Gleitpunktausgleichsdaten bearbeiten und erkennen sogar Muster, wenn einige der Eingabedaten verdeckt sind oder fehlen.
2. Es ist nicht notwendig die relevanten Faktoren a priori zu bestimmen, da das Netzwerk während der Trainingsphase bestimmen wird, welche Daten relevant sind, vorausgesetzt dass es wenigstens einige bedeutungsvolle Parameter im Set gibt.
Neuralnetze werden aus mehreren Ebenen von untereinander verbundenen Neuronen gebildet, wie in Abb. 1 gezeigt wird. Jedes Neuron hat eine Ausgabe und erhält von vielen anderen Neuronen die Eingabe i&sub1; ... in über verbindende Glieder oder Synapsen. Jede Synapse ist mit einem synaptischen Gewicht, wj, verknüpft. Ein Addierer Σ oder ein linearer Verknüpfer summiert die Produkte der Eingabe-Signale und der synaptischen Gewichte, ij·wj. Die Ausgaben sum&sub1; und θ&sub1; (ein Grenzwert, der die Ausgabe vermindert oder ein bias, der die Ausgabe erhöht) des linearen Verknüpfers sind die Eingabe zur Aktivierungsfunktion f (). Die synaptischen Gewichte werden durch Anpassung ihrer Gewichte durch einen Lernalgorithmus erlernt.
Nach Erstellung des Modells, entweder auf einem Neuralnetz oder auf statistischen Gleichungen basierend, wird das Modell für die Vorhersage von kongenitalen oder erworbenen oder therapeutisch bedingten Störungen in einer unbekannten Probe in Bezug auf das(die) zeitabhängige(n) Zeitprofil(e) verwendet, in der Art und Weise, dass eine kongenitale oder erworbene oder therapeutisch bedingte Störung vorhergesagt werden kann. Zustände, die in der vorliegenden Erfindung als pathologisch vorhergesagt werden können, können unter anderem beinhalten: a) Faktormangel, z. B. Fibrinogen, Faktor II, V, VII, VIII, IX, X, XI und XII, aber auch AT III, Plasminogen, Protein C, Protein S usw., (b) therapeutische Bedingungen, z. B. Heparin, Cumarin usw., und (c) Bedingungen, wie Lupus- Antikoagulanz. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren an einem automatisierten Analysegerät durchgeführt worden. Das zeitabhängige Messprofil, wie ein optisches Datenprofil, kann automatisch durch das automatische Analysegerät hergestellt werden, wo die unbekannte Probe automatisch von einer automatisierten Sonde von einem Probenbehälter zu einer Testwanne überführt wird, ein oder mehr Reagenzien automatisch der Testwanne hinzugefügt wird oder werden, in der Art und Weise, dass die Reaktion in der Probe eingeleitet wird. Eine Eigenschaft wird über die Zeit automatisch optisch aufgenommen, um ein optisches Profil zu bekommen. Die vorhergesagte kongenitale oder therapeutisch bedingte Störung kann automatisch in einem Speicher eines automatischen Analysegerätes gespeichert werden und/oder auf dem automatisierten Analysegerät, wie auf einem Computerbildschirm, aufgezeichnet werden oder auf Papier ausgedruckt werden. Als weiteren Gegenstand der Erfindung gilt, dass wenn die vorhergesagte kongenitale oder erworbene oder therapeutisch bedingte Störung eine pathologische ist, werden eine oder mehrere Untersuchungen dann auf einem automatisierten Analysegerät durchgeführt, um die Existenz der pathologischen Störung zu bestätigen. In einer bevorzugten Ausführungsform werden tatsächlich, sobald der vorhergesagte Zustand entdeckt ist, ein oder mehrere Bestätigungstests automatisch veranlasst und im Analysegerät durchgeführt, sowie die Ergebnisse des einen oder der mehreren Bestätigungstests im Speicher das automatischen Analysegerät es gespeichert und/oder auf der Anzeige des Analysegerätes angezeigt werden.

Beispiel 1: Vorhersage von Heparin in einer Probe

Dieses Beispiel zeigt ein Set von Vorhersagevariablen, das entsprechend die optischen Profile vor. Reihenuntersuchungen beschreibt, ein optimales Neuralnetzdesign entwickelt und die vorhersagenden Fähigkeiten des anormalen Zustandes, der mit Thrombose/Hämostase (in diesem Fall der Nachweis von Heparin) im Zusammenhang steht, mit einem substantiellen und gut quantifizierbaren Set von Untersuchungsdaten bestimmt. SimplatinTM L, PlatelinTM L, Calciumchloridlösung (0,025 M) und Imidazolpuffer wurden bei Organon Teknika Corporation, Durham, NC, 27712 bezogen. Alle Plasmaproben wurden in 3,2% oder 3,8% Natriumcitrat im Verhältnis 1 Teil Antikoagulanz und 9 Teile Vollblut gesammelt. Die Röhrchen wurden für 30 Minuten mit 2000 g zentrifugiert und dann in Polypropylenröhrchen dekantiert und bei -80ºC bis zur Bestimmung gelagert. 757 Untersuchungsproben wurden aus 200 Proben hergestellt. Diese Untersuchungsproben wurden auf folgende spezifische Parameter untersucht: Faktor II, V, VII VIII, IX, X, XI, XII, Heparin, Fibrinogen, Plasminogen, Protein C und AT III. Die Proben stellten gesunde Patienten, verschiedene Mangelzustände und therapeutisch bedingte Störungen dar. Unter den Untersuchungsproben waren 216 positiv für Heparin, definitionsgemäss entspricht dies einer Heparinkonzentration von > 0,05 Einheiten/ml, gemessen mit einem für Heparin spezifischen chromogenen Test. Die verbleibenden Untersuchungsproben, die als Heparin-negativ klassifiziert sind, beinhalteten normale Proben, Proben mit einer Vielzahl von einfachen oder mehrfachen Faktormängeln und Proben von Patienten, die andere therapeutische Medikamente erhielten. Positive Heparinproben lagen im Mittel bei 0,54 Einheiten/ml.
Bei jeder Untersuchungsprobe wurde die Thromboplastinzeit und die APTT über einen Zeitraum von 5 Tagen unter Verwendung von zwei automatisierten Analysegeräten (MDATM 180s) und mehrfachen Reagentien und Plasmaampullen (Organon Teknika Corporation, Durham NC 27712, USA) bestimmt. Wenn Gerinnungstests, die auf der Bildung von Gerinnseln beruhen, mit einem automatischen optischen Analysagerät, wie dem MDA 180, durchgeführt werden, sind die Daten über die Zeit genommen worden, die den normierten Grad der Lichtübertragung durch eine Probe bei Bildung eines Gerinnsels (das optische Profil) darstellt. Bei Bildung des Fibrinpfropfes ist die Lichtübertragung vermindert. Das optische Profil jeder Untersuchung wurde gespeichert.
Nach Auswahl der Netzstruktur verarbeitet ein mehrschichtiger Perceptron (MLP) die Eingabe-Vorhersagevariablen aus den PT und APTT-Reihentests zu einer Ausgabe-Variablen (siehe Abb. 2), der einen einzelnen spezifischen Zustand darstellt. Ein ähnliches Netzwerk wurde auch für nur-PT- Variablen und nur-APTT-Variablen verwendet. Dieser spezifische MLP besteht aus 3 Ebenen: der Eingabeebene, der verdeckten Ebene und der Ausgabeebene.
Ein normales optisches Profil wird in Abb. 3 gezeigt. Das Set der Vorhersagevariablen wurde hinsichtlich der möglichst vollständigen Beschreibung optischen Profile mit einem Minimum von Variablen ausgewählt. Sie sind in Tabelle 1 zusammengefasst, worin t die Zeit ab der Reaktionseinleitung ist, T die normierte Lichtübertragung durch das Reaktionsgemisch ist und pvjk die kste Vorhersagevariable des Tests j darstellt.
Die Vorhersagevariablen wurden in Werte zwischen 0 und 1 eingeteilt, basierend auf dem Bereich der Werte, die für jede Variable für den Untersuchungstyp k bestimmt wurden:
ij = f(pvfk,(pvj-n,k)min,(pvj-n,k)max)
Das Set der Eingabevariablen beinhaltet i1...7 für einen PT sowie einen APTT-Test für jede Untersuchungsprobe. Für bekannte Werte der Ausgabevariablen wurden Heparinproben mit Werten grösser als 0,05 Einheiten/ml als positiv bezeichnet und erhielten den Wert 1, während negative Proben mit dem Wert 0 bewertet wurden.
Wenn das Verhältnis der Proben des Trainingsets zu der Anzahl der Gewichte in einem Netzwerk abnimmt, sinkt die Wahrscheinlichkeit der Generalisierbarkeit, somit verringert sich das Vertrauen, dass das Netzwerk zu einer korrekten Zuordnung der zukünftigen Proben, die von derselben Verteilung wie das Trainingsset genommen werden, führen wird. Folglich können kleine Probengrössen dann zu einer künstlich hohen Zuordnungssrate führen. Dieses. Phänomenen ist als Overtraining bekannt. Um eine echte Präzisionsrate von 80% zu erreichen, gilt als Grundregel, dass die Anzahl der Proben im Trainingsset ungefähr fünfmal grösser ist als die Anzahl der Gewichte im Netzwerk. Für den grössten Teil der Arbeit wurde ein 14-6-1 Netzwerk verwendet, das zu einer Obergrenze der Probengrössen von 0 (450) führt. Um die Leistung des Netzwerkes und seine Fähigkeit zur Generalisierung aufzuzeichnen und zu evaluieren, wird ein Vergleichstest-Set am Ende jeder Trainingsepoche hergestellt. Dieses Vergleichstest-Set ist ein randomisiertes Unterset des bekannten Sets, das vom Trainingset ausgeschlossen wird. Sobald die Eingabe-Vorhersagevariablen und die Ausgabewerte für alle optischen Profile des Untersuchungsmaterial bestimmt worden sind, wurden die 757 Datensets randomisiert auf zwei Gruppen verteilt: 387 wurden im Trainingsset verwendet, 370 wurden für das Vergleichstest-Set genutzt. Diese gleichen randomisierten Sets wurden in allen Versuchen verwendet. Alle synaptischen Gewichte und Grenzwerte wurden am Beginn jedes Trainingsdurchlaufs zu kleinen Zufallzahlen initialisiert.
Das Fehlerkorrektur-Lerngesetz ist ein sich wiederholender Prozess, der für das Fortschreiben der synaptischen Gewichte verwendet wird mit Hilfe einer Methode des absteigenden Gradienten, in welcher das Netzwerk den Fehler minimiert, wenn Musterverknüpfungen (bekannte Eingabe-Ausgabepaare) im Trainingsset dem Netzwerk vorgelegt werden. Jeder Zyklus durch das Trainingsset wird als Epoche bezeichnet. Die Reihenfolge oder die Präsentation der Musterverknüpfungen waren für alle Epoche die Gleichen.
Der Lernalgorithmus besteht aus sechs Schritten, die den Vorwärtsdurchlauf und den Rückwärtsdurchlauf bilden. In dem Vorwärtsdurchlauf werden die Neuronaktivitäten der verdeckten Ebene zuerst bestimmt
h = F(iW1 + θh)
worin h ein Vektor der Neurone der verdeckten Ebene ist, i der Vektor der Neurone der Eingabe-Ebene ist, W1 die Gewichtsmatrix zwischen der Eingangsebene und der verdeckten Ebene ist und F() die Aktivierungsfunktion ist. Eine logistische Funktion wird als Aktivierungsfunktion
F(x) = 1/1 + e-x
verwendet.
Dann werden die Neurone der Ausgabeebene berechnet
o = F(hW2 + θo)
worin o die Ausgabeebene darstellt, h die verdeckte Ebene und W2 die Matrix der Synapsen, die die verdeckte Ebene mit der Ausgabeebene verbinde. Der Rückwärtsdurchlauf beginnt mit der Berechnung des Fehlers der Ausgabeebene
eo = (o - d)
worin d die gewünschte Ausgabe ist. Wenn jedes Element von eo weniger ist als einige vordefinierte Vektoren der Trainingsfehlertoleranz TEtol, dann werden die Gewichte nicht während dieses Durchgangs aufgerechnet und der Prozess fährt mit der nächsten Musterverknüpfung fort. Eine Trainingsfehlertoleranz von 0,1 wurde, wenn es nicht anders spezifiziert wurde, in allen Versuchen verwendet. Andernfalls wird dann der lokale Gradient auf der Ausgabeebene wie folgt berechnet:
go = (1 - o)eo
Weiter wird der lokale Gradient der versteckten Ebene berechnet:
gh = h(1 - h)W2go
Wenn einmal der Fehler der versteckten Ebene berechnet ist, wird die zweite Ebene der Gewichte angepasst:
W2m = W2m-1 + W2
worin
W2 = ηhgo + γ W2m-1
die Lernleistung ist, γ ist der Momentfaktor und m die Lernwiederholung ist. Die erste Ebene der Gewichte wird in gleicher Weise angepasst:
W1m = W1m-1 + W1
worin
W1 = ηie + γ W1m-1 ist.
Der Vorwärtsdurchlauf und der Rückwärtsdurchlauf werden für alle Musterverknüpfungen im Trainingsset, bezeichnet als Epoche, 1000 mal wiederholt. Jeweils nach Beendigung einer Epoche wird das Trainingsnetzwerk für das Vergleichstestset verwendet.
Mehrere verfahren wurden zur Messung der Trainingsleistung des Netzwerks angewendet. Fehler E jedes Eingabesets wurde als
definiert.
Die Lernkurve ist als Messkurve von E zu der Epoche definiert. Die prozentuale Zuordnung, φ, beschreibt den prozentualen Anteil des totalen Testsets (Training und Kreuzvalidierung), das aufgrund von irgendeiner definierten Entscheidungsgrenze, β, korrekt zugeordnet wird. Die Diagramme dar Receiver-Operating-Characteristik (ROC) sind auch zur Beschreibung der trainierten Netzwerkfähigkeiten verwendet worden, um zwischen den alternativ möglichen Ergebniszuständen zu unterscheiden. In diesen Diagrammen werden das Mass der Sensitivität und der Spezifität für eine vollständige Bandbreite von Entscheidungsgrenzen gezeigt. Die Sensitivität oder der richtig-positive Anteil wird definiert als
und der falsch-positive Anteil, bzw. die 1-Spezifität, wird definiert als
Diese ROC-Diagramme repräsentieren ein allgemeines Mittel zur Evaluierung klinischer Laborfunktionsprüfungen.
Unter Verwendung des beschriebenen Tests wurden Experimente durchgeführt, um zu bestimmen, ob die Gegenwart von Heparin mit diesem Verfahren vorhergesagt werden kann. Erstens wurden Experimente durchgeführt, um die optimale Fehler-Korrektur- Rücklauflernparameter zu bestimmen: (1) die Grösse der verdeckten Ebene, (2) die Lerngeschwindigkeit und (3) das Moment. Auch wurden zusätzliche Experimente durchgeführt, um die Netzwerkleistung, die nur auf PT- und APPT-Tests basiert, mit derjenigen zu vergleichen, die die Ergebnisse von beiden Tests, den Effekt der Trainingsfehlertoleranz und der Auswahl der Entscheidungsgrenze verbindet.
Abb. 9 zeigt die Wirkung der Grösse der verdeckten Ebene auf den Trainings- und Vergleichstestfehler und die Zuordnung der Prozentkorrektur für die optimale Entscheidungsgrenze, die als die Entscheidungsgrenze definiert ist, die vom ganzen Set die niedrigste Gesamtzahl an falsch-positiven und falsch- negativen Aussagen lieferte. Bei Zunahme der Grösse der verdeckten Ebene, verringert sich der Fehler. Jedoch nimmt die Fähigkeit zur Verallgemeinerung ab der Grösse 6 der verdeckten Ebene nicht mehr zu. Der deutlichste Gewinn bezüglich des Fehlers sowie der Prozentkorrekturzuordnung liegt zwischen 4 und 6.
Für den Rast der Experimente wurde Grösse 6 der verdeckten Ebene verwendet.
Eine Experimentserie wurde mit η = {0,01; 0,1; 0,5; 0,9} und γ = {0,0; 0,1; 0,5; 0,9} ausgeführt. Abb. 4 stellt die Lernkurve der zwei besten Parameterkombinationen dar. Abb. 5 zeigt eine exemplarische Lernkurve, deren Lernleistung so hoch ist, dass es zu Oszillationen und zu Konvergenz zu einem höheren E kommt. Allgemein konvergierte das Nezwerk zu einem niedrigeren E, wenn η → 0 ist, wenn γ → 1 ist, verbesserte sich die Konvergenzleistung. Wenn η → 1 ist, konvergierte der Wert für E zunehmend und die Oszillation war verstärkt. Wenn zusätzlich η → 1, γ → 1 ist, exazerbierten die Oszillationen.
Abb. 6 stellt einen Vergleich der Lernkurve des Trainingssets und des Vergleichstests für η = 0,5 und γ = 0,1 dar. Bei der Entwicklung eines Neuralnetzes ist es ein besonderes Anliegen und dies hat sich kürzlich bestätigt, dass es wichtig ist, nicht nur den Fehler im Trainingsset bei jedem Zyklus zu betrachten, sondern auch den Vergleichstestfehler.
Abb. 7 zeigt die Lernkurve für η = 0,5 und γ = 0,1 und eine Lerntoleranz von 0,0 und 0,1. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass eine geringe Lernfähigkeit dazu neigt, die Konvergenz des Lernprozesses zu glätten.
Abb. 8 zeigt die ROC-Kurve für Netze, die mit der Vorhersagevariablen jeweils beider Screeningtests mit denen der kombinierten Vorhersagevariablen trainiert wurden. In den einzelnen Testfällen lag die verdeckte Ebene bei 3.
Während unter Verwendung der Daten eines Tests ein gewisser Erfolg zu verzeichnen ist, führt die Nutzung der Informationen beider Tests zu einer entscheidenden Verbesserung in der Fähigkeit des Netzes, die Gegenwart von Heparin korrekt vorherzusagen. Diese Darstellung zeigt, dass ein 90%iges richtig-positiv Verhältnis nur mit einem falsch- positiven Verhältnis von 15% erreicht werden kann. Unter Verwendung eines einzelnen Tests kann ein 60-70%iges richtig- positives Verhältnis mit einem falsch-positiven Verhältnis von ca. 15% erreicht werden.

Beispiel 2: Faktor VIII

Gleiche Tests wie in Beispiel 1 wurden durchgeführt. Wie in Abb. 10 und 11 gesehen werden kann, wurden zwei Trainingsreihen zur Vorhersage das Zustandes von Faktor VIII in einer unbekannten Probe durchgeführt. Abb. 10 ist ein Receiver Operator Characteristic Diagram in Bezug auf die Vorhersage einer Störung, die den Faktor VIII betrifft. In der Abb. 10 wurde alles unter einer Aktivität von 30% als positiv bezeichnet und alles über 30% wurde als negativ bewertet. Von 30% abweichende Cut-off-Werte konnten auch verwendet werden. In diesem Beispiel besitzt die Aktivität eine bekannte Genauigkeit von + oder - 10%. In Abb. 11 wurde die aktuelle prozentuale Aktivität als Ausgabe verwendet.

Beispiel 3: Faktor X

Wie in Abb. 12 zu sehen ist, wurde das Verfahren der vorliegenden Erfindung genauso wie Beispiel 2 durchgeführt, wobei hier, eine Abweichung in der Konzentration von Faktor X aus unbekannten Proben vorhergesagt wurde. Alles unter einer 30%igen Aktivität wurde als positiv bewertet und alles über 30% wurde als negativ bewertet. Von 30% abweichende Cut-off- Werte konnten auch verwendet werden.
Die Ergebnisse der Probensets des Vergleichstests zeigen über alle Versuche, dass die Probengrösse für das Netzwerk ausreichend war, um generalisieren zu können. Während die Zufallsverteilung der Trainings- und Vergleichstest-Sets über die gezeigten Versuche konstant gehalten wurden, sind andere Verteilungen verwendet worden. Während alle unterschiedliche Ergebnisse lieferten, führten diese Verteilungen noch zur gleichen allgemeinen Aussage.
Viele Alternativen zu dem Set der Vorhersagevariablen oder Hinzufügungen zu dem Set von Vorhersagevariablen wurden untersucht. Dies beinhaltete Koeffizienten einer Kurve, die dem Datenprofil angepasst wurde, Mustererkennungen und auf der Gerinnungszeit basierende Parameter. Funktionen niedriger Ordnung neigen aufgrund ihrer ungenügenden Anpassung dazu, Informationen zu verlieren und Funktionen höherer Ordnung neigen dazu, Informationen in ihren mehrfachen geschlossenen Lösungen zu verlieren. Auf die Gerinnung basierende Parameter, wie die Gerinnungszeit, verschwinden im Bereich vor der Einleitung der Gerinnungsbildung, danach sind sie häufig wieder verfügbar, aber nicht immer (weil in einigen Proben die Gerinnungszeit nicht bestimmbar ist). Die beobachteten erfolgreichen Ergebnisse zeige, dass verwendete Set von Vorhersagevariablen in der Vorhersage einer kongenitalen oder erworbenen oder therapeutisch bedingten Störung wirksam ist.
Die Optimierung der Lernalgorithmusparameter des Netzwerkes bewirkten signifikante Unterschiede in seiner Leistung. Allgemein war die Leistung bei niedriger Lernrate, Hohen Momentraten, einer kleinen Trainingsfehlertoleranz und einer verdeckten Ebene, die halb so gross ist wie die Eingabeebene. Es ist verständlich, dass die hierin beschriebene und illustrierte Erfindung als bevorzugtes Beispiel dergleichen zu werten ist und dass verschiedene Veränderungen in dem Verfahren und der Apparatur der Erfindung angewendet werden können ohne sich von der Erfindung zu entfernen, die in den angefügten Patentansprüchen definiert worden ist.

Claims

1. Verfahren zur Voraussagung der Anwesenheit von mindestens einer kongenitalen oder erworbenen Störung oder einem zu behandelnden Leiden, das mit Thrombose/Hämostase assoziiert ist, mit wenigstens einem zeitabhängigem Messprofil, umfassend:

a) Ausführung wenigstens einer zeitabhängigen Messung an einer unbekannten probe und Messung einer jeweiligen Eigenschaft über einen Zeitraum, um so ein zeitabhängiges Messprofil zu erstellen;

b) Definition eines Sets einer Mehrzahl von Voraussagevariablen, welche die Daten des zeitabhängigen Messprofils definieren;

c) Erstellen eines Modells, dass die Beziehung zwischen der kongenitalen oder der erworbenen Störung oder des zu behandelnden Leidens und dem Set der Voraussagevariablen darstellt; und

d) Verwendung des Modells von Schritt c), um die Anwesenheit der kongenitalen oder der erworbenen Störung oder des zu behandelnden Leidens in einer unbekannten Probe vorauszusagen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin wenigstens ein genanntes zeitabhängiges Messprofil wenigstens ein optisch es Profil ist,

3. Verfahren nach Anspruch 2, worin wenigstens ein genanntes optisches Profil durch ein automatisiertes Analysegerät für Thrombose- und Hämostasetestung zur Verfügung gestellt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 2, worin eine Mehrzahl optischer Messungen in einer oder mehreren Wellenlängen über die Zeit genommen wird, um so wenigstens das genannte optisches Profil, die genannten optische Messungen, die Veränderungen in der Lichtstreuung und/oder Lichtabsorption in der unbekannten Probe entsprechen, zu erhalten.

5. Verfahren nach Anspruch 2, worin eine Mehrzahl von optischen Messungen über einen Zeitraum genauen werden, um so wenigstens ein genanntes optisches Profil zu erhalten, und worin jede der gerannten optischen Messungen nach einer ersten optischen Messung normiert werden.

6. Verfahren nach Anspruch 3, worin in Schritt a) wenigstens ein genanntes optisches Profil durch das genannte Analysegerät automatisch erstellt wird, wobei die genannte unbekannte Probe von einer automatisierten Sonde aus einem Probenbehälter in eine Testwanne versetzt wird, eine oder mehrere Reagenzien werden der genannten Testwanne automatisch hinzugefügt, um so die Eigenschaftsveränderungen in der genannten Probe einzuleiten, und die Veränderungen der genannten Eigenschaft werden über die Zeit automatisch optisch aufgezeichnet, um so das genannte optische Datenprofil zu erhalten.

7. Verfahren nach Anspruch 6, worin nach Schritt d) eine vorausgesagte kongenitale oder erworbene Störung oder ein zu behandelndes Leiden automatisch in einem Speicher das genannten automatisierten Analysegerätes gespeichert wird und/oder auf dem genannten automatisierten Analysegerät angezeigt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 6, worin in Schritt d) ein oder mehrere Tests zur Bestätigung der Existenz genannter kongenitaler oder erworbener Störung oder genanntes zu behandelnden Leiden automatisch durchgeführt werden.

9. Verfahren nach Anspruch 8, worin ein oder mehrere genannte Bestätigungstests von dem genannten Analysegerät veranlasst und durchgeführt werden, mit Ergebnissen eines oder mehrerer der genannten Tests, die in einem Speicher des genannten automatisierten Analysegeräts gespeichert sind und/oder auf dem genannten Analysegerät angezeigt werden.

10. Verfahren nach Anspruch 1, weiterhin umfassend: vor Schritt a) Bereitstellen eines Datensets von bekannten Proben, deren Daten in Schritt c) zur Erstellung des genannten Modells verwendet werden.

11. Verfahren nach Anspruch 10, worin die genannten Daten der bekannten Proben duch die Durchführung einer Mehrzahl von Tests an den genannten bekannten Proben bereitgestellt werden.

12. Verfahren nach Anspruch 10, worin genanntes Modell von Schritt c) ein neurales Netzwerk ist.

13. Verfahren nach Anspruch 1, worin die genannte Beziehung in Schritt c) über wenigstens einen automatisierten Algorhytmus bestimmt wird.

14. Verfahren nach Anspruch 1, worin in Schritt a) eine Mehrzahl zeitabhängiger Messprofile für die Verwendung in Schritt b) erstellt werden.

15. Verfahren nach Anspruch 14, worin genannte Mehrzahl zeitabhängiger Messprofile wenigstens zwei Profile von Tests beinhaltet, die mit PT-Reagenzien, APTT-Reagenzien, Fibrinogen-Reagenzien und TT-Reagenzien eingeleitet werden.

16. Verfahren nach Anspruch 13, worin das genannte Modell ein mehrschichtiges Perceptron ist und worin wenigsten ein genannter Algorhythmus ein Rückleitungslernalgorhythmus ist.

17. Verfahren nach Anspruch 1, worin das genannte Set der Voraussagevariablen definiert ist durch Einschluss einer oder mehrerer Voraussagevariablen in das genannte Set, die von der folgenden Anzahl von Voraussagevariablen ausgewählt wurden: ein Minimum des erste Profilderivats, ein Zeitindex des Minimus des ersten Derivats, ein Minimum des Zweiten Profilderivats, ein Zeitindex das Minimums des zweiten Profilderivates, ein Maximum des zweiten Profilderivats, ein Zeitindex des Maximum des zweiten Derivats, eine Gesamtänderung der Koagulationsparameter während der zeitabhängigen Messung der unbekannten Probe, eine Gerinnungszeit, eine Kurve des Profils vor Gerinnung, eine Kurve des Profils nach Gerinnung.

18. Verfahren nach Anspruch 1, worin die genannte unbekannte Probe eine Probe von einem Patienten ist, und worin in Schritt d) genanntes Modell und zusätzliche medizinische Patientendaten beide für die Voraussage der Anwesenheit von genannter kongenitaler oder erworbener