DE69530832T2

DE69530832T2 - Transdermales abgabesystem, das ein östrogen enthält

Info

Publication number: DE69530832T2
Application number: DE69530832T
Authority: DE
Inventors: Spiros Fotinos
Original assignee: Lavipharm SA
Current assignee: Lavipharm SA
Priority date: 1994-07-26
Filing date: 1995-07-25
Publication date: 2004-04-22
Anticipated expiration: 2015-07-26
Also published as: CA2172265C; CA2172265A1; JPH09503229A; ATE240722T1; AU703074B2; NZ291161A; EP0735867A1; AU3221495A; DE69530832D1; GR1002079B; US5925373A; JP3043071B2; EP0735867B1; WO1996003119A1; BR9506279A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Verabreichung von Östradiol allein oder in Kombination mit Progestin(en) und enthält einen speziellen Verbesserer, der erhöhten transdermalen Fluß erreicht, und gegebenenfalls ein Antioxidationsmittel, das bessere Produktstabilitäterzielt, sowie ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Vorrichtung.
17-β-Östradiol ist das Hauptöstrogen, das von den Eierstöcken bei Frauen in der Praemenopause erzeugt wird (J. A. Balfur und R. C. Hee, Drugs 40, 4, Seiten 561 bis 582, 1990).
17-β-Östradiol, das natürlich vorkommende Östrogen, wurde hauptsächlich auf zwei Gebieten eingesetzt, der Fruchtbarkeitskontrolle und der Östrogenersatztherapie.
Orale Verabreichung von Östradiol führt zu einem fast vollständigen Abbau dieses Hormons im Magen-Darm-Kanal infolge des Phänomens des zunächst ablaufenden Leberstoffwechsels. Da eine große Menge des verabreichten Östradiols, etwa 90%, zerstört wird, sollte ein großer Überschuß verabreicht werden, um ein wirksames therapeutisches Ergebnis zu erzielen.
Es ist bekannt, daß orale Verabreichung von Östradiol mit einer Anzahl stärkerer Nebenwirkungen, wie Thrombophlebitis und Thrombose, Lungenembolismus, Kranzgefäßthrombose, Myocardinfarkt, Zerebralthrombose, Zerebralhämorrhage und Bluthochdruck, verbunden ist.
Östrogenersatztherapie ist ein spezieller Bedarf bei Frauen in der Menopause oder bei Oophorektomie (Verlust eines oder beider Eierstöcke) und/oder Pituitariaversagen. Es kann auch an Osteoporose (Verlust von Knochenmasse) und Arteriosklerose teilhaben. Verabreichung von Östradiol an Frauen in der Postmenopause erwies sich als Postmenopausensymptome (Hitzewelle, Schwitzen, Nervosität, Schlafstörung) als weniger intensiv.
Gemeinsame Progestinverabreichung erwies sich als vorteilhaft für die Ausschaltung der Nebenwirkungen, die durch die Verabreichung von Estradiol selbst verursacht werden. So enthalten bei beiden Anwendungen, der Fruchtbarkeitskontrolle und der Östrogenersatztherapie, die verfügbaren therapeutischen Dosierungsschemata eine wirksame Menge an Progestin [Y. W. Chien, T-V. Chien und Y-C. Huang, US-Patent Nr. 4 906 169 (transdermale Östrogen/Progestin-Dosierungseinheitt, System und Verfahren), 6. März 1990].
Es war von großer Bedeutung, ein Abgabesystem zu entwickeln, welches bestimmte Vorteile ergibt, wie Minimierung von Nebenwirkungen, verlängerte und gesteuerte Geschwindigkeit der Hormonverabreichung, rasche Beendigung der Behandlung und Verbesserung der Gewebedehnung des Patienten.
Die Einführung transdermaler Systeme erwies sich als zufriedenstellend für die obigen Erfordernisse, was somit die Verwendung des natürlichen Östrogens, 17-β-Östradiol, und die Verwendung niedrigerer Tagesdosierungen mit der gleichen Wirksamkeit wegen verminderten Leberstoffwechsels beim ersten Durchgang und wegen kontinuierlichen Arzneimitteleingangs gestattet.
Eine Vielzahl von transdermalen Verabreichungssystemen besteht aus verschiedenen Konstruktionen. Sie werden im allgemeinen bei nur 2,5 bis 7% der Patienten insgesamt, über die berichtet wurde, angewendet, da ihre Verwendung für die transdermale Abgabe infolge ernsthafter Reizungsprobleme nicht weitergeführt wurde.
Das häufigste Problem betrifft unzureichende Anhaftung der transdermalen "Abdeckung" auf der Haut während des Tragens infolge von Abdeckungsverlust. Typischerweise sind Abgabesysteme so gestaltet, daß sie das Arzneimittel drei bis vier Tage abgegeben.
Mehrere Größen von transdermalen Östradiolabdeckungen existieren bereits auf dem Markt, beispielsweise von 5, 10, 16 und 20 cm² mit einem Gehalt von 2, 4, 3, 2 bzw. 8 mg Östradiol; der Wirkstoff wird mit einer Geschwindigkeit von 0,21 μg/cm²/h entsprechend Abgabegeschwindigkeiten von 0,025, 0,05, 0,08 und 0,1 mg/24 h (bis zu vier Tage) abgegeben.
Eine Anzahl patentierter Systeme gibt es für die Abgabe von Östradiol durch die Haut, worin einige als Auswahl vorgestellt werden (z. B. Chien, Yie, W. und Chien, Te-Yen, WO 87/07 138, transdermale Absorptionsdosierungseinheit für Östradiol und andere östrogene Steroide sowie Verfahren zur Verabreichung – transdermale Wirkstoffabgabevorrichtung unter Verwendung einer polymergefüllten mikroporösen Membran zur Erreichung verzögerten Anlaufs von S. Venkatraman, Cygnus Therapeutic Systems WO 93/03 693 – festes Matrixsystem für transdermale Verabreichung, Chia-Ming Chiang et al., Cygnus Therapeutic Systems, US-Patentschrift Nr. 5 252 334 [12.10.1993] – Östradiol-transdermales Abgabesystem von B. Kim et al., Paco Pharmaceutical Services, US-Patent Nr. 4 906 475, 6..3.1990 – transdermale Östrogen/Progestin-Dosierungseinheit, System und Verfahren von Y. Chien et al., Rutgers, the State University of New Jersey, WO 90/06 736).
Es gibt grundsätzlich zwei Typen von transdermalen Wirkstoftabgabesystemen:

a) Flüssigkeitsvorratsbehälter wirkstoftundurchlässige Abdeckung 1 Wirkstofformulierungsvorratsbehälter 2. geschwindigkeitssteuernde Membran 3 Anhaftungsschicht 4 Trennbeschichtung 5 (wie in 1 erläutert) In diesem Fall wird Östradiol in einem flüssigen Medium angemacht, und der Wirkstoff wird aus dem System über eine Polymermembran abgegeben.
b) Matrix verborgene Deckschicht 6 Klebstoffmatrixwirkstoffvorratsbehälter 7 Trennbeschichtung 8 (wie in 2 erläutert)

Bei diesem Typ von System wird der Wirkstoff direkt in dem verwendeten Klebstoff bereitet, der direkt mit der Haut in Berührung gebracht wird.
Im allgemeinen erfreut sich ein transdermales Matrixabgabesystem besserer Akzeptanz beim Patienten, da es als bequemer im Vergleich zu flüssigen Speicherbehältersystemen angesehen wird. Außerdem haben flüssige Abdeckungen, die gewöhnlich für Östradiol entwickelt wurden, Wechselwirkungen zwischen der Klebstoftsubstanz und den halbfesten Komponenten des Flüssigkeitsvorratsbehälters, was zu verminderter Klebrigkeit und geänderten Hautflußgeschwindigkeiten führt.
Alle verfügbaren Verbesserungsmittel konnten die physikochemischen Eigenschaften eines fertigen transdermalen Abgabesystems, wie eines Haftmittels, Weichmachers usw., beeinflussen. Im allgemeinen wird die Auswahl aller Bestandteile für ein transdermales Abgabesystem durch die erwünschten physikochemischen Eigenschaften geleitet.
Die Patentveröffentlichung WO-A-90/06 736 beschreibt einen Vergleich für die Verwendung in einem transdermalen Wirkstoffabgabesystem mit einem Klebstoff, einem Östrogen und einem Flußverbesserer, der wie Ölsäure wirkt. In diese ungesättigte aliphatische Säure allein oder in Kombination wurde bereits seit Jahren in vielen örtlichen Formulierungen, wie kosmetischen, Toiletteformulierungen usw., verwendet.
Es ist ein Ziel dieser Erfindung, ein verbessertes transdermales Östradiolabgabesystem zu bekommen, das für die Verwendung bei Frauen zur Fruchtbarkeitskontrolle und für die Östrogenersatztherapie geeignet ist und die Probleme des Standes der Technik überwindet.
Nach einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung bekommt man eine Zusammensetzung für die Verwendung in einem transdermalen Wirkstoffabgabesystem mit

a) einem Klebstoff,
b) einem Östrogen und
c) einem Flußverbesserer, worin dieser Linolsäure ist.

Vorzugsweise ist der Klebstoff wenigstens ein Acrylklebstoff. Vorzugsweise ist der Klebstoff ein Gemisch von zwei Acrylklebstoffen.
Vorzugsweise liegen die beiden Acrylklebstoffe in einem Trockengewichtsverhältnis von etwa 80% bzw. etwa 20% vor.
Vorzugsweise ist die Östrogenmenge etwa 0,1 bis etwa 8% Gewicht/Gewicht. Vorzugsweise ist die Östrogenmenge 2% Gewicht/Gewicht.
Vorzugsweise ist das Östrogen 17-β-Östradiol, Ethinylöstradiol oder eine Kombination hiervon.
Vorzugsweise liegt die Menge an Flußverbesserer bei etwa 0,1 bis etwa 20%. Vorzugsweise ist die Menge an Flußverbesserer etwa 5%.
Vorzugsweise wird das Östrogen mit einem Progestin kombiniert.
Vorzugsweise ist die Progestinmenge etwa 0,1 bis etwa 10% Gewicht/Gewicht. Vorzugsweise ist die Progestinmenge etwa 4% Gewicht/Gewicht.
Vorzugsweise ist das Progestin Norethidronacetat, Levonorgestrel oder Medroxyprogesteron.
Vorzugsweise umfassen die vorausgehenden Ansprüche weiterhin ein Antioxidationsmittel.
Vorzugsweise ist das Antioxidationsmittel Butylhydroxytoluol (BHT). Vorzugsweise liegen mehrere Zusammensetzungen vor.
Vorzugsweise enthält jede der Zusammensetzungen unterschiedliche Konzentrationen an Klebstoff, Östrogen und Flußverbesserer.
Gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung bekommt man ein transdermales Abgabesystem, das aus einem Klebstoff, einem Östrogen und dem Flußverbesserer Linolsäure besteht.
Vorzugsweise ist ein Teil des Klebstoffes in Berührung mit einer polymeren Trennschicht, welche den Klebstoff während der Lagerung abdichtet und schützt, und worin die Trennschicht vor der Verwendung des transdermalen Abgabesystems abgezogen und weggeworfen werden kann.
Vorzugsweise ist die Trennbeschichtung polymeren Ursprungs oder von Papierursprung. Vorzugsweise steht wenigstens ein Teil des Klebstoffes in Berührung mit einer Unterlagsschicht, die für die Komponenten der Zusammensetzung im wesentlichen undurchlässig und verschließbar oder belüftbar ist.
Vorzugsweise ist die kontrollierte Freisetzung von Östrogen während einer Zeitdauer von 1 bis 11 Tagen.
Gemäß einem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung bekommt man ein Verfahren zur Verabreichung von Östrogen durch die Haut unter Verwendung eines transdermalen Abgabesystems, welches einen Klebstoff, ein Östrogen und einen Flußverbesserer umfaßt.
Ausführungsformen nach der vorliegenden Erfindung werden nun beispielhalber unter Bezugnahme auf die Zeichnung beschrieben, worin
1 ein transdermales Abgabesystem mit einem Flüssigkeitsspeicherbehälter ist,
2 ein transdermales Abgabesystem mit einer Matrix ist,
3 ein transdermales Abgabesystem nach der vorliegenden Erfindung ist,
4 eine modifizierte Transdiffusionszelle ist,
5 eine graphische Darstellung ist, die den Fluß von Östradiol durch das menschliche Stratum corneum in vitro ist,
6 eine graphische Darstellung ist, die die Permeation von Östradiol je Tag von 10 cm² Abdeckung zeigt,
7 eine graphische Darstellung ist, die den Fluß von Östradiol durch das menschliche Stratum corneum in vitro (nach Lagerung während acht Wochen bei Raumtemperatur) zeigt,
8 eine graphische Darstellung ist, die Östradiol TDS-Wirkstoffabgabe zeigt, und
9 einen Schertest nach der vorliegenden Erfindung erläutert.
Es ist ein Vorteil dieser Erfindung, ein transdermales Abgabesystem zu bekommen, welches allein oder in Kombination mit Progestin genügend Östrogen in vivo durch die intakte Haut mit einer kontrollierten Geschwindigkeit für 1 bis 11 Tage) abgibt.
Es ist ein anderer Vorteil dieser Erfindung, transdermales Östrogen und eine Kombination von Östrogen mit Progestin durch eine Abdeckung, die kleiner ist, für die gleiche Dosis wie andere heute entwickelte Abdeckungen zu bekommen.
Es ist ein weiterer Vorteil dieser Erfindung, ein transdermales Abgabesystem zur Verabreichung von Östrogen oder in Kombination mit Progestin mit besserer Stabilität als andere entwickelte Abdeckungen zu erhalten.
Die vorliegende Erfindung ist auch deswegen vorteilhaft, da sie die Verwendung von Linolsäure zusammen mit einem Antioxidationsmittel betrifft, welches die Geschwindigkeit der Durchdringung von Östradiol verbessert und überlegene Produktstabilität beibehält, was erfinderisch und einzigartig ist.
Diese Erfindung bietet ein einfaches und wirksamen Mittel zur Abgabe von Östrogen, vorzugsweise Östradiol, und Kombinationen von Östrogen/Progestin durch die Haut an. Die Hormone werden mit einem Gemisch von dermatologisch verträglichen Acrlklebstoffen, einem Flußverbesserer, vorzugsweise Linolsäure, und gegebenenfalls einer Antioxidationsverbindung vermengt.
Die transdermalen Östradiol- oder Östradiol/Progestinabgabesysteme (in 3 erläutert) dieser Erfindung umfassen

a) eine Grundmaterialschicht 9, die im wesentlichen für das Östradiol und Progestin(e), die transdermal abgegeben werden sollen, undurchlässig ist,
b) eine Klebstoffmatrix 10, die mit dieser Grundmaterialschicht in Berührung ist und darin verteilt eine wirksame Menge von Östradiol oder Östradiol/Progestin-Kombinationen mit einem verbessernden Mittel, wie Linolsäure, und eine Antioxidationsmittelverbindung, wie Butylhydroxytoluol (BHT) enthält, was die Dosierungseinheit in Berührung mit der Haut des zu behandelnden Gegenstandes während einer Zeitdauer von 1 bis 11 Tagen hält, um zu gestatten, daß die zu absorbierenden Hormone transdermal bei einer kontrollierten Geschwindigkeit absorbiert werden, und
c) eine Trennbeschichtung 11, die in Berührung mit der Klebstoftmatrix steht und vor der Verwendung von der Einheit abgezogen wird.

Die Grundmaterialschicht kann aus irgendeinem geeigneten Material bestehen, welches für das Östradiol allein oder in Kombination mit Progestin(en), die in der Klebstoffmatrix gelöst oder anderweitig verteilt werden, undurchlässig ist. Vorzugsweise sind die Materialien für die Herstellung der Grundmaterialschicht im Handel bei der Dow Chemicals erhältliche Saranexfilme (RTM) oder Polyethylen von 3 M, was so die erwünschten Eigenschaften in der Klebstoftmatrix liefert.
Die Klebstoffschicht muß aus biologisch annehmbaren und mit den Hormonen und dem Hautdurchdringungsverbesserer verträglichem Material bestehen. Bei der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise ein druckempfindliches Material verwendet, wie das Vinylacetat-Acrylatmultipolymer von Gelva 737 (RTM) und/oder Gelva 788 (RTM)-Harzlösung, vertrieben von Monsanto.
Die Klebstoffschicht wird dann mit der Trennbeschichtung bedeckt, welche aus Materialien besteht, die für die Hormone, die Hautdurchdringungsverbesserer und andere Komponenten der Dosierungseinheit undurchdringlich sind und vor der Verwendung leicht ausgestreift oder freigegeben werden. Vorzugsweise besteht die Trennbeschichtung aus siliconisiertem Polyester, der von Release Technologies vertrieben wird.
Hautdurchdringungsverbesserer, die zur Durchführung dieser Erfindung verwendet werden können, können weitgehend variiert werden. Spezielle Hautdurchdringungsverbesserer werden in der Klebstoffmatrix verteilt und führen zu einer guten Absorption der Hormone.
Die obige Formulierungsbeschreibung kann in den folgenden Tabellen wiedergegeben werden, die die Zusammensetzung einer transdermalen Abgabeeinheit demonstrieren, die aus a) einer einzelnen Klebstoffsubstanz und b) einem Gemisch von Klebstoffen besteht.
Tabelle 1 Einzelne Klebstofformulierung
Tabelle 2 Gemischte Klebstoftormulierung
Die Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele erläutert. Die Beispiele sind nicht als Beschränkung des Umfanges der Erfindung zu verstehen.
Beispiel 1
Herstellung von Klebstoffgemisch mit transdermaler Abgabeeinrichtung
Die folgenden Bestandteile werden bei der Herstellung der hormonhaltigen Klebstoffmatrix verwendet: Östradiol, Gelva, Llnolsäure und Butylhydroxytoluol (BHT).
Zu 75 g Klebstoff (Gelva 737 mit einem Gesamtfeststoffgehalt von etwa 33,8%)-Lösung in Toluol werden Ethylacetat und Ethanol, Östradiol (0,5 g) und Linolsäure (1,25 g) zugesetzt, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis alles Östradiol gelöst ist.
Wenn ein Gemisch von Klebstoffen verwendet wird, besteht es aus 60,5 g Gelva 737 und 11,0 g Gelva 788.
Das Klebstoffgemisch wird folgendermaßen in ein transdermales System eingearbeitet. Unter Verwendung einer geeigneten Beschichtungseinrichtung, wie Kiesrakeln von 15 mil, wird eine Schicht des Klebstoffgemisches als Überzug auf die mit Silicon behandelte Seite des Polyethylenbogens aufgebracht. Der Überzug wird in einem Ofen bei 70 °C während 15 min getrocknet und dann mit einer Polyesterschicht auf der koronabehandelten (aufgerauhten) Seite auflaminiert. Das Verfahren endet mit Zerschneiden des vielschichtigen Laminats zu Formlingen der eewünschten Geometrie und Größe.
Beispiel 2
Permeabilität der transdermalen Abgabeeinrichtung
Die erhaltenen Dosierungseinheiten werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, bewertet. Die transdermale Absorption (Fluß) von Östradiol aus der Klebstoffmatrix dieser Erfindung wird in vivo bestimmt, wobei die menschliche Kadaverhaut gemäß dem Verfahren verwendet wurde, das von T. Franz in "Perkutane Absorption mit der Relevanz von in vitro-Daten, J. Invest. Derm. 64, Seiten 190 bis 195, 1975 beschrieben ist.
Ein typischer experimenteller Aufbau für Flußmessungen (modifizierte Franz-Diffusionszelle), erläutert in 4, umfaßt a) Glasdeckel 12, b) Grundmaterialbogen 9, c) Wirk stoff in der Klebstoffmatrix 10, d) Haut 13, e) Annahmemedium 14, f) Probennahmearm 15, g) Rührer 16, h) Aufnahmeabteil 17 und i) Klammer (nicht gezeigt).
Für Flußuntersuchungen in vitro wurde das Stratum corneum von menschlicher Kadaverhaut entfernt. Bei Verwendung frischer Postmortemhautproben wurde das Straum corneum von der Haut nach von A. M. Kligman und E. Christophers in "Herstellung isolierter Bögen von menschlichem Stratum corneum", Arch. Derm., 88, Seite 702, 1963 beschriebenen Technik abgetrennt.
Das Stratum corneum und das transdermale System des Beispiels 1 wurden in Quadrate von etwa 2 bis 3 cm² zerschnitten. Eine Probe von Straum corneum wurde auf die flach Oberfläche der Flußzelle aufgelegt. Nach Entfernung der Trennbeschichtung von dem transdermalen System wurde die Klebstoffmatrix auf das Straum corneum auflaminiert, das Ganze wurde mit einem Glasdeckel bedeckt und mit einer Klammer befestigt.
Das Empfängermedium war eine 0,02 gew.%ige wäßrige Lösung von Natriumazid. Die montierten Zellen wurden in ein zirkulierendes Wasserbad gegeben, das kalibriert worden war, um die Hautoberflächentemperatur auf 32±1°C zu halten.
In vorbestimmten Zeitintervallen von 6, 12, 24, 36 und 72 h wurde der gesamte Inhalt des Behälters für die quantitative Bestimmung von Östradiol unter Verwendung einer HPLC-Methode genommen, die von T, Loftsson und N. Bodor, Acta Pharm. Nord., 1, 4, 1989, angepaßt wurde.
Der Behälter wurde dann wiederum mit frischem Aufnahmemedium gefüllt. Spezielle Sorgfalt wurde angewendet, um eine Ansammlung von Luftblasen auf der Haut/Lösungsgrenzfläche zu vermeiden.
Die kumulative je Flächeneinheit zu irgendeinem Zeitpunkt (t) zugelassene Östradiolmenge (Q_t = μg . cm²) wurde durch die folgende Gleichung berechnet. Qt = Σt n=0 (Cn.V)/Aworin C_n die Konzentration (μ g/ml) des Wirkstoffes in dem Aufnahmemedium für jede Probennahmezeit ist, V das Volumen (6,3 ml) einer Aufnahmelösung und A die Zellendiffusionsfläche (0,636 cm²) ist.
Typische Ergebnisse sind in der graphischen Darstellung von 5 gezeigt.
Der Östradiolfluß, der von einem transdermalen Abgabesystem einer bestimmten Größe abgegeben wird, kann unter Verwendung der obigen Daten berechnet werden. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der graphischen Darstellung von 6 gezeigt.
Eine Vergleichsstudie unter Bestimmung des Hautflusses zwischen transdermalem Östradiolsystem, wie in Beispiel 1 beschrieben, und SYSTEN 50 Lot 3A01AZ (eine Matrixabdeckung, eingeführt von Johnson and Johnson) ist in der folgenden Tabelle repräsentiert.
Tabelle 3 Vergleichende Hautflußstudien zwischen dem transdermalen System Östradiol und SYSTEN 50
Die Ergebnisse aus Tabelle 3 zeigen, daß das transdermale Östradiolabgabesystem der vorliegenden Erfindung erhöhten Hautfluß im Vergleich zu jenem von SYSTEN 50 zeigt. Da die Hautflußraten der primäre Parameter für die Leistung eines transdermalen Abgabesystems sind, zeigen die Raten der obigen Tabelle klar, daß das beschriebene transdermale Abgabesystem bei dieser Erfindung von geringerer Größe als das gewerblich verfügbare sein kann. Eine Abdeckung mit kleinerer Größe bedeutet: 1. einen kleineren versperrten Bereich und damit ein geringeres Reizungsrisiko, 2. bessere Ästhetik und daher Bequemlichkeit, Annehmbarkeit und Beobachtbarkeit der Patienten während der Behandlung und 3. höheren Produktionsausstoß.
Beispiel 3
Stabilität der transdermalen Abgabeeinrichtung
Dosierungseinheiten, die im Beispiel 1 beschrieben sind, werden bewertet.
Die Beständigkeit von Östradiol in der Klebstoffmatrix wird durch Messen des Flusses von Östradiol aus der Formulierung bei verschiedenen Intervallen während der Lagerung des transdermalen Systems bestimmt. Die graphische Darstellung von 7 zeigt die nach acht Wochen bei Raumtemperatur erhaltenen Ergebnisse und daß geringe Veränderung in der Produktleistung während dieser Periode auftrat.
Die Stabilität des transdermalen Systems kann auch durch Messung der Abgaberate von Östradiol aus der Matrix unter Verwendung eines Abgabetests für einen Standardwirkstoff bewertet werden (U. S. Pharmacopeia XXII, Seite 1581).
Die Ergebnisse solcher Messungen sind in der graphischen Darstellung von 8 wiedergegeben.
Proben des transdermalen Systems wurden bei Raumtemperatur und bei 37 und 45°C während bis zu 12 Wochen gehalten (siehe auch die graphische Darstellung von 8). Die Ergebnisse zeigen wiederum, daß die Systemleistung unter diesen Bedingungen zufriedenstellend bleibt.
Beispiel 4
Wirkung von Verbesserer auf den Östradiolfluß durch menschliche Kadaverhaut
Die im Beispiel 1 beschriebenen transdermalen Einheiten werden bewertet. Verschiedene Kombinationen von Östradiol- und Linolsäuremengen wurden getestet, um ein optimales Verhältnis von Wirkstoff zu Verbesserer zu finden. Die folgenden Beispiele, die in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben sind, erläutern die Wirkung verschiedener Konzentrationen der beiden Komponenten auf den Östradiolfluß durch die menschliche Kadaverhaut.
Tabelle 4 Wirkung von Linolsäure auf Östradiolfluß
Wie oben ersichtlich, führen unterschiedliche Kombinationen von Östradiol/Linolsäure zu verschiedenen Flußraten. Experimentell auftretende Unterschiede basieren meistens auf dem oder den Hautdonor(en).
Beispiel 5
Hautreizungs- und Sensibilisierungsstudien unter Verwendung von transdermalem Östradiolsystem
Die transdermalen Einheiten, die in Beispiel 1 beschrieben sind, werden getestet. Eine Hautirritationsstudie wurde mit sechs gesunden Kaninchen der weißen Neuseelandtype durchgeführt.
Der Rücken und die Flanken eines jeden Tieres werden frei von Schmutzkrusten mit einem elektrischen Klipper 12 h vor dem Test freigeschnitten. Unmittelbar vor dem Test erhielt jedes Kaninchen vier parallele Epidermisabriebe mit einer sterilen Nadel an einer Teststelle (linke Flanke), während die Haut der gegenüberliegenden Seite inert blieb.
Eine 5 cm² große Abdeckung des Testgegenstandes und eine 5 cm² große Abdeckung des Kontrollartikels werden dann auf jeder Stelle (vier Stellen je Kaninchen) an einer Hautfläche von nur 2,7 × 3,7 cm aufgebracht. Die Abdeckungen werden mit einem nichtreaktiven Klebstreifen bedeckt. Der Stamm jedes Tieres wird mit einem Bindemittel gefüllt. Die Teststellen werden vorsichtig mit einem Schwamm und entionisiertem Wasser gereinigt, um jeglichen Rest an Testgegenstand zu entfernen. Nach wenigstens 30 min werden die Stellen inspiziert und bewertet. Eine andere Bewertung wird auch 144 h nach der Aufbringung durchgeführt.
Jede Teststelle wird hinsichtlich Hautreaktionen unter Verwendung der Draize-Bewertungskriterien geprüft. Der primäre Reizindex des Testgegenstandes wird nach der Testbeendigung berechnet. Eine Substanz mit einem empirischen Wert von weniger als 5 würde nicht als ein primäres Reizmittel für die Haut angesehen werden.
Der primäre Reizindex des Testartikels (transdermales Östradiolsystem nach dieser Erfindung) und des Kontrollgegenstandes (Estraderm TTS 25 μg/24 h, Nr. 176 700, Auslaufdatum Mai 1994) werden auf 1,70 und 1,75 berechnet.
Individuelle experimentelle Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle. Die Ergebnisse für den Testartikel nach dieser Erfindung erhielt man zuerst, die folgenden (nach /) für den Kontrollartikel.
Die folgende Tabelle zeigt die Daten für jedes Kaninchen.
Tabelle 5 Hautreizungstest
Unter den Bedingungen dieses Tests konnte das getestete transdermale System nicht als ein primäres Hautreizmittel angesehen werden, da der Primärreizungsindex geringer als 5 und der Unterschied zwischen der Testbewertung und Kontrollbewertung nicht signifikant waren.
Eine Hautsensibilisierungsstudie wurde an 35 gesunden Albinomeerschweinchen des Stammes Hartley durchgeführt, um die dermale Sensibilisierungsmöglichkeit eines transdermalen Östradiolsystems und einer Estraderm TTS-Abdeckung gemäß dem Verfahren, das von Buehler in Archives of Derm. 91, Seite 171, 1965 beschrieben ist, zu werten und zu vergleichen.
Das transdermale Östradiolsystem wurde verschlossen auf 10 Meerschweinchen abgedeckt, und die Kontrollabdeckung erfolgt ebenfalls abgeschlossen auf 10 Meerschweinchen und zwar dreimal je Woche, bis neun Induktionsanwendungen durchgeführt wurden. Ähnlich wurden fünf positive Kontrollmeerschweinchen verschlossen abgedeckt, zweimal je Woche, mit einer 0,1%igen Lösung von 1-Chlor-2,4-dinitrobenzol (DNCB) in Propylenglycol, bis sechs Induktionen beendet waren. Nach einer Wiederherstellungsperiode von drei Wochen führten die ursprünglichen zehn Tests und zehn Kontrollen zu zehn vorhergehenden unbehandelten nega tiven Kontrolltieren und die fünf positiven Kontrolltiere zu einer Beanspruchungsabdeckung. Alle Stellen wurden bei 24, 48 und 72 h nach Entfernung der Beanspruchungsabdeckung bewertet.
Die erhaltenen Ergebnisse finden sich in den folgenden Tabellen 6 und 7. Speziell die Ergebnisse, die als Induktion dermaler Reaktionen und Beanspruchungsphase für den Testarti- kel nach der Erfindung bezeichnet werden, sind als erstes angegeben, worauf (nach /) die Ergebnisse für diesen Kontrollartikel folgen.
Tabelle 6 Hautsensibilisierungstest: Hautreaktionen – Induktionsphase
Tabelle 7 Hautsensibilisierungstest: Beanspruchungsphase
Die folgende Tabelle präsentiert die Ergebnisse, die man während der Beanspruchungsphase in den negativen Kontrolltieren erhielt.
Tabelle 8 Hautsensibilisierungstest: Beanspruchungsphase (negative Kontrolle)
Die Ergebnisse der positiven Kontrolltiere. die man bei der Induktion der Beanspru chungsphase erhielt, sind nachfolgend aufgeführt.
Tabelle 9 Hautsensibilisierungstest: Induktionsphase (positive Kontrolle)
Tabelle 10 Hautsensibilisierungstest: Beanspruchungsphase (positive Kontrolle)
Unter den Bedingungen des Tests würde das transdermale Östradiolsystem nicht als ein Sensibilisator in dem Meerschweinchen angesehen werden. Es gibt keine komparative Differenz der Sensibilisierung zwischen dem getesteten transdermalen Östradiol- und Östradermkontrollansatz.
Hautreizungs- und Sensibilisierungsstudien für jeder der Verbindungen (z. B. BHT-Linolsäure) des in dieser Erfindung beschriebenen transdermalen Abgabesystems zeigte kei nen Grad an Reizung oder Irritation.
Beispiel 7
Schertest bei transdermalem Abgabesystem
Die Dosierungseinheiten, die vom Beispiel 1 stammen, werden bewertet.
Die Klebrigkeit des nach der vorliegenden Erfindung eingeführten Systems wurde durch Messung der Kohäsivkraft der Formulierungsmatrix bewertet. Ein Schertest, wie in 9 erläutert, wird gemäß dem Standardtestverfahren durchgeführt: A-0150, eingeführt durch Monsanto Chemical Co.
In diesem Test wird die Abdeckung auf einer Stahlplatte 18 unter Verwendung eines kontrollierten Druckes und einer Kraft 19 aufgebracht, um "Gleiten" der Abdeckung von der Testplatte zu bewirken (angepaßt von British Pharmacopeia, Band II, Seite A 217, 1993). Die Ergebnisses des Tests sind als die Zeit ausgedrückt, die für die Abdeckung erforderlich ist, um von der Platte loszukommen, wenn eine bestimmte Kraft angewendet wird.
Die Ergebnisse des Tests sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Tabelle 11 Haftungseigenschaften der Östradioltransdermaleinheit

Claims

Zusammensetzung für die Verwendung in einem transdermalen Arzneimittelabgabesystem, das a) einen Klebstoff, b) ein Östrogen und c) einen Flußverbesserer enthält, worin der Flußverbesserer Linolsäure ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Klebstoff wenigstens ein Acrlklebstoff ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin der Klebstoff ein Gemisch zweier Acrylklebstoffe ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin die beiden Acrylklebstoffe in einem Trockengewichtverhältnis von jeweils etwa 80% bis etwa 20% vorliegen.
Zusammensetzung nach einem der vorausgehenden Ansprüche, worin die Östrogenmenge etwa 0,1 bis 8% (Gewicht/Gewicht) beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin die Östrogenmenge 2% (Gewicht/Gewicht) beträgt.
Zusammensetzung nach einem der vorausgehenden Ansprüche, worin das Östrogen 17 Q-Östradiol oder Ethinylöstradiol oder eine Kombination hiervon ist.
Zusammensetzung nach einem der vorausgehenden Ansprüche, worin die Menge an Flußverbesserer etwa 0,1 bis etwa 20% beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin die Menge an Flußverbesserer etwa 5% beträgt.
Zusammensetzung nach einem der vorausgehenden Ansprüche, worin das Östrogen mit einem Progestin kombiniert ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin die Progestinmenge etwa 0,1 bis etwa 10% (Gewicht/Gewicht) beträgt.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin die Progestinmenge etwa 4% (Gewicht/Gewicht) beträgt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, worin das Progestin Norethidronacetat, Levonorgestrel oder Medroxyprogesteron ist.
Zusammensetzung nach einem der vorausgehenden Ansprüche, weiterhin mit einem Antioxidationsmittel.
Zusammensetzung nach Anspruch 14, worin das Antioxidationsmittel Butylhydroxytuluol (BHT) ist.
Zusammensetzung nach einem der vorausgehenden Ansprüche, im wesentlichen bestehend aus: i) 17-,β-Östradiol in einer Menge von 2,0% (Gewicht/Gewicht), ii) Gelva 737^® in einer Menge von 92,9% (Gewicht/Gewicht), iii) Pomolyn 200^® in einer Menge von 5,0% (Gewicht/Gewicht) und iv) Butylhydroxytoluol in einer Menge von 0,1% (Gewicht/Gewicht).
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, im wesentlichen bestehend aus: i) 17-β-Östradiol in einer Menge von 2,0% (Gewicht/Gewicht), ii) einem Gemisch von Gelva 730^® und Gelva 788^® in einem Verhältnis von 80 : 20 in einer Menge von 92,9% (Gewicht/Gewicht), iii) Palmoly 200^® in einer Menge von 5,0% (Gewicht/Gewicht) und iv) Butylhydroxytoluol in einer Menge von 0,1% (Gewicht/Gewicht).
Transdermales Abgabesystem, das eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 umfaßt.
Transdermales Abgabesystem mit einem Gehalt von zwei oder mehr Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17.
Transdermales Abgabesystem nach Anspruch 19, worin jede der Zusammensetzungen unterschiedliche Konzentrationen an Klebstoff, Östrogen und Flußverbesserer enthält.
Transdermales Abgabesystem nach Anspruch 20, worin ein Teil des Klebstoffes in Berührung mit einer polymeren Trennschicht steht, welche den Klebstoff während der Lagerung abdichtet und schützt, und worin diese Trennschicht vor der Verwendung des transdermalen Abgabesystems abgeschält und weggeworfen werden kann.
Transdennales Abgabesystem nach Anspruch 21, worin die Trennschicht entweder von Polymer- oder von Papierursprung ist.
Tansdermales Abgabesystem nach einem der Ansprüche 18 bis 22 zur gesteuerten Abgabe von Östrogen während einer Zeitdauer von 1 bis 11 Tagen.
Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 für die Herstellung eines transdermalen Abgabesystems zur Fruchtbarkeitskontrolle und Östrogenersatztherapie.