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DE69530072T2 - System zur fluoreszenzabbildung unter verwendung eines objektivs mit makroabtastung - Google Patents

System zur fluoreszenzabbildung unter verwendung eines objektivs mit makroabtastung Download PDF

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DE69530072T2
DE69530072T2 DE69530072T DE69530072T DE69530072T2 DE 69530072 T2 DE69530072 T2 DE 69530072T2 DE 69530072 T DE69530072 T DE 69530072T DE 69530072 T DE69530072 T DE 69530072T DE 69530072 T2 DE69530072 T2 DE 69530072T2
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optical scanning
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optical
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C. Robert KAIN
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Molecular Dynamics Inc
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Description

  • T echnisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Laserabtast-Abbildungssysteme insbesondere zur Verwendung bei der Fluoreszenzabbildung.
  • Stand der Technik
  • Die Fluoreszenzmikroskopie wird häufig auf den Gebieten der Molekularbiologie, Biochemie und anderen Biowissenschaften verwendet. Eine solche Verwendung liegt in der Identifikation eines spezifischen Antigens unter Verwendung von Antikörpern. Antikörper sind Proteine, die von Wirbeltieren als Verteidigung gegen eine Infektion erzeugt werden. Sie bestehen aus Millionen von verschiedenen Formen, jede weist eine andere Bindungsstelle auf und erkennt spezifisch das Antigen, das seine Produktion auslöst. Um ein Antigen zu identifizieren, wird eine Probe von Zellen bereitgestellt, die spezifische Antikörper enthält, die an einen Fluoreszenzfarbstoff gekoppelt sind. Die Zellen werden dann auf ihre Fluoreszenz beurteilt. Durch Ausnutzen der präzisen Antigenspezifität der Antikörper ist bekannt, dass die Zellen mit Fluoreszenzeigenschaften ein spezifisches Antigen enthalten.
  • Ursprünglich wurde die Fluoreszenz von Zellen manuell durch visuelle Untersuchung unter Verwendung von herkömmlicher Mikroskopie beurteilt. Dies erwies sich als zeitaufwendig und kostspielig. Der Bedarf für automatische Systeme mit hoher Geschwindigkeit wurde offenkundig. Viele Abbildungssysteme mit hoher Geschwindigkeit, wie z. B. konfokale Mikroskope, stehen zum Beurteilen von Zellenproben zur Verfügung. Die Beleuchtungs- und Sammeloptik zusammen mit ihrer relativen Geometrie bestimmen zum großen Teil die Parameter der anderen Systemelemente.
  • Ein Abbildungssystem des Standes der Technik mit hoher Geschwindigkeit ist in 1 gezeigt und umfasst ein F-Theta-Objektiv 10, das über einer Probe 11 so angeordnet ist, dass die Oberflächen des Objektivs zur Senkrechten der Probe senkrecht sind. Eine Laserlichtquelle 12 erzeugt einen Strahl 13. Das Objektiv 10 richtet den Strahl 13 zum Beleuchten eines Punkts auf der Oberfläche der Probe. Eine oszillierende Reflexionsfläche 14 ist an der Pupille 15 des Systems zwischen der Lichtquelle 12 und dem Objektiv 10 angeordnet, um den Strahl 13 entlang einer Achse. hin und her abzulenken. Die Probe wird auf einen Tisch gestellt, um die Probe in einer zur ersten Abtastrichtung senkrechten Richtung zu bewegen, wodurch sich ein zweidimensionales Abtastmuster auf der Oberfläche der Probe ergibt. Das Objektiv ist nicht zur koaxialen Sammlung ausgelegt, was dazu führt, dass von der Probenoberfläche reflektiertes Licht durch eine Kondensoranordnung 16 gesammelt wird, die vom Objektiv separat und entfernt ist. Eine solche Geometrie führt zu einer vergrößerten Systemmontagefläche, erhöhter optischer Komplexität und einer Begrenzung der Raumwinkelsammlung. Das gesammelte Licht wird dann auf einem Photodetektor 17 abgebildet. Die Konstruktion einer klassischen F-Theta-Linse dient hauptsächlich zur monochromatischen Beleuchtung. Folglich mangelt es solchen Linsen an guter polychromatischer Leistung. Daher zeigt das Objektiv 10 seitliche und axiale chromatische Aberrationen über ein breites Band von Wellenlängen.
  • Ein Abbildungssystem des Standes der Technik mit hoher Geschwindigkeit, ähnlich dem bezüglich 1 beschriebenen, ist von Richard L. Shoemaker et al., "An Ultrafast Laser Scanner Microscope for Digital Imaging Analysis", IEEE Transactions on Biomedical Engineering, Band BME-29, Nr. 2, Februar 1982, S. 82–91, offenbart. Der Hauptunterschied zwischen diesen zwei Systemen betrifft die Abtastvorrichtung. Anstelle einer galvanometrischen Abtastvorrichtung fordern Shoemaker et al. die Verwendung eines rotierenden Polygonspiegels zum Abtasten der Oberfläche der Probe mit dem Punkt.
  • Ein weiteres Abbildungssystem des Standes der Technik mit hoher Geschwindigkeit ist im US-Pat. Nr. 4 284 897, Sawamura et al., offenbart, in dem Laserlicht durch zwei Galvanometerspiegel und einen dichroitischen Spiegel reflektiert wird, um einen Strahl durch ein Objektiv zu richten und einen Punkt auf der Oberfläche einer Probe zu beleuchten. Die Galvanometerspiegel werden in geeignete Richtungen geschwenkt, um zu ermöglichen, dass der Punkt die gesamte Oberfläche der Probe abtastet. Als Reaktion auf den Beleuchtungspunkt emittiert die Probe Fluoreszenzlicht. Das Objektiv, das als Kondensorlinse dient, lässt das Licht durch einen ersten dichroitischen Spiegel zurück durch. Hinter dem ersten dichroitischen Spiegel ist ein zweiter dichroitischer Spiegel angeordnet, der das Fluoreszenzlicht in Licht, das von einem Zellplasma erzeugt wird, und Licht, das von einem Zellkern erzeugt wird, aufspaltet. Die Zellplasma-Fluoreszenz und die Zellkern-Fluoreszenz werden zu einem jeweiligen Photodetektor übertragen.
  • Ein Nachteil der Systeme des Standes der Technik besteht darin, dass zusätzlich zur Beleuchtungsoptik eine zusätzliche Optik erforderlich ist, entweder um mit dem Strahl eine Probe abzutasten oder um Licht zu sammeln, das von einer Probe mit Makrogröße emittiert wird, wodurch die Kosten und Größe des Systems erhöht werden.
  • Es ist folglich eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein kostengünstiges Laserabtastsystem mit hoher Geschwindigkeit bereitzustellen, das eine punktweise Fluoreszenzabbildung einer Probe in einem Makromaßstab vorsieht.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Fluoreszenzabbildungssystem mit einer wesentlich kleineren Größe als die Systeme des Standes der Technik bereitzustellen, welches ein größeres Abtastfeld bietet als existierende koaxiale Beleuchtungs- und Sammelsysteme.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die Erfindung ist in Anspruch 1 definiert. Spezielle Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen 2 bis 23 dargelegt.
  • Insbesondere wurden die vorstehend erwähnten Aufgaben durch Anordnen einer telezentrischen Linse, die eine externe Pupille aufweist und achromatisch ist, über einer Probe, so dass sie beide in unmittelbarer Nähe zueinander liegen, erfüllt. Die Linse bildet das Objektiv des Systems. Das Objektiv ist als Linse des Systems definiert, die am nächsten zur Probe liegt und die in ihrem vorderen Brennpunkt die Probe aufweist. Ein Laser erzeugt einen kollimierten Strahl von kohärentem Licht, der durch das Objektiv gerichtet wird, um einen Punkt auf der Oberfläche der Probe zu beleuchten, wodurch ein kleiner Bereich der Probe zur Emission von Fluoreszenzlicht angeregt wird. Der Punkt weist gewöhnlich einen Durchmesser nahe der Grenze auf, die durch die Beugungsgesetze definiert ist. Das Objektiv dient auch als Kondensor und sammelt das von der Probe emittierte Fluoreszenzlicht. Das Objektiv richtet das gesammelte Licht entlang des identischen Weges zurück, der vom einfallenden Strahl zurückgelegt wird, aber in der entgegengesetzten Richtung. Ein Wellenlängen unterscheidendes dichroitisches Filter ist entlang der optischen Achse zwischen dem Laser und dem Objektiv angeordnet, um das Fluoreszenzlicht vom einfallenden Strahl zu trennen und das Fluoreszenzlicht auf einen Photodetektor zu richten, um ein Signal zu erzeugen, das die Probenoberfläche darstellt, die das Fluoreszenzlicht emittiert. Um ein volles Blickfeld der Probe zu erhalten, tastet eine zweidimensionale Abtastvorrichtung mit einem Reflexionselement mit einem Abtastzentrum, das an der Pupille des Systems angeordnet ist, die gesamte Oberfläche der Probe mit dem Punkt ab. Eine Anzeigevorrichtung ist vorgesehen und mit der Abtastvorrichtung synchronisiert, um ein Bild der Probe wiederzugeben.
  • Kurzbeschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist eine vereinfachte Seitenansicht eines Laserabtastmikroskops des Standes der Technik.
  • 2 ist eine perspektivische Ansicht der optischen Komponenten der vorliegenden Erfindung.
  • 3 ist eine detaillierte Ansicht eines Abtaststrahls, der durch das in 2 gezeigte Objektiv hindurchtritt.
  • 4 ist eine vereinfachte Seitenansicht der in 2 gezeigten optischen Komponenten, einschließlich eines Videoanzeigesystems, um ein Bild der Probe gemäß der vorliegenden Erfindung wiederzugeben.
  • Beste Art zur Ausführung der Erfindung
  • 2 zeigt einen Laser 18, der einen einfallenden Lichtstrahl 19 erzeugt. Es ist bevorzugt, dass der Laser einen kollimierten Strahl von kohärentem Licht erzeugt. Es ist jedoch möglich, eine nicht-kohärente Lichtquelle zu verwenden, die mit einer Kollimationsoptik optisch gekoppelt ist, um einen einfallenden Lichtstrahl zu erzeugen, z. B. eine Leuchtdiode.
  • Der Strahl 19 wird an einer zweidimensionalen Abtastvorrichtung 20 reflektiert und durch ein achromatisches Objektiv 21 gerichtet, das auch als Kondensor dient. Ein Vorteil, wenn kollimiertes Licht in das Objektiv eintritt, besteht darin, dass es das System weniger empfindlich gegen den Wechsel von Objektiven macht. Das Objektiv 21 richtet den Strahl 19, um einen Punkt 22 auf einer Probe 23 zu beleuchten, wodurch ein kleiner Bereich der Probe zur Emission von Fluoreszenzlicht angeregt wird. Das Fluoreszenzlicht wird durch das Objektiv 21 gesammelt und als Rückstrahl 24 entlang des identischen Weges des einfallenden Strahls 19 zurückgerichtet, aber in einer entgegengesetzten Richtung. Ein dichroitisches Filter 25 trennt das Fluoreszenzlicht vom einfallenden Strahl und bildet den Rückstrahl 24 auf einen Photodetektor 26 ab. Das dichroitische Filter 25 könnte so verwendet werden, dass es Laserlicht durchlässt und Fluoreszenzlicht reflektiert. Alternativ könnte das Laserlicht reflektiert werden und das Fluoreszenzlicht durchgelassen werden, so dass das Fluoreszenzlicht auf den Photodetektor 26 auftrifft, was das bevorzugte Ausführungsbeispiel ist, das in 2 dargestellt ist. Es soll selbstverständlich sein, dass eine beliebige Art Strahlteiler verwendet werden kann, solange er in der Lage ist, den einfallenden Strahl vom Fluoreszenzlicht zu trennen. Ein polarisationsempfindlicher Strahlteiler kann beispielsweise verwendet werden, um die Trennung zu erzielen. Dieses Ausführungsbeispiel könnte eine 1/4-Wellenplatte umfassen, die zwischen dem Strahlteiler und dem Objektiv angeordnet ist. Dies würde bewirken, dass der einfallende Strahl, der die 1/4-Wellenplatte verlässt, zirkular polarisiert wird. Eine zusätzliche Fokussierungsoptik 27 und eine hintere Blende 28 können auch vorhanden sein, um den Rückstrahl 24 nach Wunsch weiter zu formen. Die Probe 23 wird durch Abtasten der gesamten Oberfläche der Probe 23 mit dem Punkt 22 in einer Rasterabtastweise punktweise beleuchtet, um ein Vollfeldbild derselben zu erhalten.
  • Mit Bezug auf 3 bietet das Objektiv 21 eine koaxiale Beleuchtung und Sammlung. Bezüglich des einfallenden Strahls 19 ist das Objektiv 21 in der Bildebene afokal. Es ist bevorzugt, dass das Objektiv telezentrisch ist. Die Telezentrizität des Objektivs führt dazu, dass die Oberfläche der Probe 23 immer in einem rechten Winkel bezüglich des einfallenden Strahls 19 liegt, der aus dem Objektiv 21 austritt. Bezüglich des einfallenden Strahls 19 liegt die Objektivebene nahe der Probe 23. Der Strahl 19 ist in das Objektiv 21 in drei verschiedenen Positionen eintretend dargestellt, wobei der einfallende Strahl 19 in jeder Position einen anderen Einfallswinkel aufweist. Ungeachtet des Einfallswinkels des einfallenden Strahls 19 auf das Objektiv 21 ist der einfallende Strahl 19, der das Objektiv 21 verlässt, zur Oberfläche der Probe 23 senkrecht. Ein Vorteil dieses telezentrischen Objektivs besteht darin, dass es die Systemvergrößerung relativ unempfindlich gegen Fehler in der Brennpunktposition macht. Außerdem ermöglicht die Achromatizität des Objektivs 21, dass es über ein breites Band von Lichtwellenlängen arbeitet, z. B. die Hauptwellenlänge plus ungefähr 200 nm oder mehr, während axiale und seitliche Aberrationen unterhalb der effektiven Auflösung des Systems gehalten werden. Dies ermöglicht, dass das Objektiv 21 mit Lasern verschiedener Wellenlängen arbeitet und Licht von einer breiten Vielfalt von Fluoreszenzfarbstoffen sammelt.
  • Die Spezifikationen von zwei Implementierungen des Objektivs sind folgendermaßen:
    Figure 00080001
  • Es ist wichtig zu beachten, dass die vorstehend aufgelisteten Spezifikationen nur beispielhaft für die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Linsen sind. Die Parameter können nach Bedarf verändert werden, um ein System an eine spezielle Funktionsweise anzupassen.
  • Unter erneuter Bezugnahme auf 2 ist ein wichtiges Merkmal des Objektivs 21, dass es eine externe Pupille 29 des Systems festlegt, die im Abtastzentrum angeordnet ist. Ein beliebiger Abtastmechanismus, der eine zweidimensionale Abtastung vorsieht, kann verwendet werden, z. B. ein rotierender Polygonspiegel, eine rotierende holographische Abtastvorrichtung oder Oszillationsprismen. Ein akustischoptisches Ablenkelement oder ein Pentaprisma-Abtastablenkelement kann auch verwendet werden. Das bevorzugte Ausführungsbeispiel besteht jedoch darin, ein Abtastsystem mit einem Strahlreflexionselement im Weg des einfallenden Strahls zu verwenden, das um zwei senkrechte Achsen drehbar ist. Das Reflexionselement ist ein Planspiegel 30, dies ist jedoch nicht wesentlich, da Brechungs- oder Beugungs-Ablenkelemente auch verwendet werden können. Der Spiegel 30 wird an Spindeln 31 durch einen gegabelten Halter 32 abgestützt und ist daher um die Achse A drehbar. Der Spiegel kann durch ein beliebiges auf dem Fachgebiet bekanntes Mittel bewegt werden, ist jedoch typischerweise ein Galvanometerspiegel. Der Halter 32 ist an einem Ende am Rad 33 befestigt, das von einem Schrittmotor 34 angetrieben wird. Der Motor 34 treibt das Rad 33 an, um den Spiegel 30 um die Achse B zu drehen.
  • Mit Bezug auf 4 ist der Rückstrahl 24 von einer Vielzahl von Punkten auf der Oberfläche der Probe 23 ausgehend dargestellt. Der Rückstrahl 24 wird auf einem Lichtdetektor 26 abgebildet. Obwohl ein beliebiger Lichtdetektor verwendet werden kann, ist es bevorzugt, eine Photovervielfacherröhre zu verwenden. Das Signal von der Photovervielfacherröhre verläuft über elektrische Verbindungen 35 zu einem Signalprozessor 36 eines Videoanzeigesystems mit einem Videoanzeigebildschirm 37. Das Signal von der Photovervielfacherröhre 26 moduliert die Intensität des Bildsignals, das vom Prozessor 36 über die Ausgangsleitung 38 zum Anzeigebildschirm 37 übertragen wird. Ein Abtastsignalgenerator 39 liefert elektrische Signale zur Abtastvorrichtung 20 über elektrische Verbindungen 40. Die Abtastvorrichtung bewegt sich als Reaktion auf die Signale des Generators 39. Das Signal von der Photovervielfacherröhre wird digitalisiert und im Speicher gespeichert und kann gleichzeitig auf eine Anzeige abgetastet werden.
  • Eine offensichtliche Erweiterung der Erfindung liegt im Gebiet der Reflexionsabbildung. Das heißt, der reflektierte Laserstrahl könnte anstelle des Fluoreszenzstrahls am Detektor gesammelt werden. Sowohl der reflektierte Strahl als auch der Fluoreszenzstrahl könnten an den Detektoren gelesen werden, wenn ein zweiter dichroitischer Strahlteiler nach dem primären dichroitischen Strahlteiler angeordnet wäre. Oder in einer gleichen Weise könnten mehrere Fluoreszenzmarker unter Verwendung von mehreren sekundären Strahlteilern und Detektoren erfasst werden.

Claims (23)

  1. Optisches Abtastsystem für die Mikroskopie einer Probe mit einem Photodetektor (26), einer Strahlquelle (18) zum Emittieren eines einfallenden Strahls (19), einem telezentrischen Objektiv (21), das nahe der Probe (23) angeordnet ist und eine optische Achse und eine einzelne Pupille (29) festlegt, wobei die einzelne Pupille (29) außerhalb des Objektivs (21) in der optischen Achse angeordnet ist, wobei das Objektiv (21) positioniert ist, um den einfallenden Strahl (19) zu empfangen und den einfallenden Strahl (19) auf die Probe (23) zu richten, wobei auf dieser ein beleuchteter Punkt (22) erzeugt wird, wobei das Objektiv (21) Licht sammelt, das vom Punkt (22) emittiert wird, und einen Rückstrahl (24) erzeugt, wobei das Objektiv (21) an der externen Pupille (29) afokal ist, einem Mittel (20), das an der Pupille (29) angeordnet ist, zum Abtasten des Punkts (22) auf der Probenoberfläche (23), und einem Mittel (25), das in der optischen Achse zwischen der Strahlquelle (18) und dem Objektiv (21) angeordnet ist, zum Trennen des einfallenden Strahls (19) von dem Rückstrahl (24), wobei das Objektiv (21) den Rückstrahl (24) auf das Trennmittel richtet, wobei das Trennmittel den Rückstrahl (24) auf den Photodetektor (26) richtet.
  2. Optisches Abtastsystem nach Anspruch 1, wobei das Objektiv (21) achromatisch ist.
  3. Optisches Abtastsystem nach Anspruch 1, wobei das Abtastmittel die gesamte Oberfläche der Probe (23) mit dem Punkt (22) abrastert.
  4. Optisches Abtastsystem nach Anspruch 1, welches ferner ein Mittel (35–38), das mit dem Detektor (26) verbunden ist, zum Anzeigen eines visuellen Bildes der Probe umfasst.
  5. Optisches Abtastsystem nach Anspruch 1, wobei die Strahlquelle (18) einen Laser umfasst.
  6. Optisches Abtastsystem nach Anspruch 1, wobei das Trennmittel ein dichroitisches Filter (25) ist.
  7. Optisches Abtastsystem nach Anspruch 1, wobei das Trennmittel ein Fresnel-Reflektor ist.
  8. Optisches Abtastsystem nach Anspruch 1, wobei das Trennmittel ein Strahlteiler ist.
  9. Optisches Abtastsystem nach Anspruch 1, wobei das Trennmittel ein polarisationsempfindlicher Strahlteiler ist.
  10. Optisches Abtastsystem nach Anspruch 1, welches ferner ein Mittel, das zwischen der Strahlquelle (18) und dem Trennmittel angeordnet ist, zum Ändern des Durchmessers des einfallenden Strahls (19) umfasst.
  11. Optisches Abtastsystem nach Anspruch 1, wobei die Strahlquelle (18) eine nicht-kohärente Lichtquelle umfasst, die optisch mit einer Kollimationsoptik gekoppelt ist.
  12. Optisches Abtastsystem nach Anspruch 1, wobei die Strahlquelle (18) eine Leuchtdiode umfasst, die optisch mit einer Kollimationsoptik gekoppelt ist.
  13. Optisches Abtastsystem nach Anspruch 1, wobei das Trennmittel ein Spiegel (30) mit einem Durchmesser ist, der größer als ein Durchmesser des einfallenden Strahls (19) und kleiner als ein Durchmesser des Rückstrahls (24) ist, wobei der Durchmesser des Rückstrahls (24) wesentlich größer ist als der Durchmesser des einfallenden Strahls (19).
  14. Optisches Abtastsystem nach Anspruch 1, wobei der Rückstrahl (24) aus jeglichem Licht besteht, das rückwärts reflektiert und vom Objektiv (21) gesammelt wird.
  15. Optisches Abtastsystem nach Anspruch 1, wobei das Abtastmittel ein akustisch-optisches Ablenkelement umfasst.
  16. Optisches Abtastsystem nach Anspruch 1, wobei das Abtastmittel ein Brechungsabtast-Ablenkelement umfasst.
  17. Optisches Abtastsystem nach Anspruch 1, wobei das Abtastmittel ein Beugungsabtast-Ablenkelement umfasst.
  18. Optisches Abtastsystem nach Anspruch 1, wobei das Abtastmittel ein rotierendes Pentaprisma-Abtastablenkelement umfasst.
  19. Optisches Abtastsystem nach Anspruch 1, wobei das Abtastmittel eine Reflexionsfläche umfasst.
  20. Optisches Abtastsystem nach Anspruch 19, wobei die Reflexionsfläche ein Planspiegel (30) ist.
  21. Optisches Abtastsystem nach Anspruch 19, wobei die Reflexionsfläche ein konkaver Spiegel ist.
  22. Optisches Abtastsystem nach Anspruch 19, wobei die Reflexionsfläche ein konvexer Spiegel ist.
  23. Optisches Abtastsystem nach Anspruch 19, wobei die Reflexionsfläche ein Polygonspiegel ist.
DE69530072T 1994-12-08 1995-10-20 System zur fluoreszenzabbildung unter verwendung eines objektivs mit makroabtastung Expired - Lifetime DE69530072T2 (de)

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US35160394A 1994-12-08 1994-12-08
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