DE69528733T2

DE69528733T2 - 5-substituiertes Alkyliden-2-(N-cyanoimino)-thiazolidin-4-on Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Aldose-Reduktase Inhibitoren

Info

Publication number: DE69528733T2
Application number: DE69528733T
Authority: DE
Inventors: Yoneda Fumio; Katurada Masanori; Sakae Masatoshi; Watanabe Mayumi; Sabato Takaaki
Original assignee: Fujimoto Brothers Co Ltd
Current assignee: Fujimoto Brothers Co Ltd
Priority date: 1994-07-29
Filing date: 1995-06-23
Publication date: 2003-09-18
Anticipated expiration: 2015-06-24
Also published as: EP0697410B1; US5750712A; EP0697410A1; JP3871354B2; JPH0841040A; DE69528733D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse neuartiger Verbindungen, 2-(N- Cyanoimino)thiazolidin-4-on-Derivate, dargestellt durch die Formel (I)
(worin die R&sub1; gleiche oder verschiedene Gruppen sind und jede ein Wasserstoffatom darstellt oder eine C&sub1;- C&sub4;-Alkyl-Gruppe; R&sub2; ist eine Phenyl-Gruppe, Naphthyl-Gruppe oder entweder eine Phenyl-Gruppe oder eine Naphthyl-Gruppe, substituiert mit mindestens einem Hydroxyl, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R&sub3; ist ein Wasserstoffatom oder CH&sub2;COOH; n ist Null oder 1; wobei die Konfiguration der 5-Methylen-Gruppe sowohl ein E-Isomer als auch ein Z-Isomer einschließt; und zwar mit Ausnahme für den Fall, worin R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe ist, R&sub2; 3,5- Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl ist, R&sub3; Wasserstoffatome sind und n Null ist;
oder pharmazeutisch zulässige Salze der sauren Form dieser Derivate, wenn R&sub3; Wasserstoff ist oder R&sub3; CH&sub2;COOH ist.
Beispiele für die Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und tert-Butyl, und Beispiele für die Salze sind: das Natrium-, Kalium- und Ammonium- Salz.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Es sind zahlreiche Verbindungen für die Behandlung des Diabetes vorgeschlagen worden, der durch eine Zunahme der Blutzuckerwerte hervorgerufen, wird, die im direkten Zusammenhang mit der schwachen Insulinsekretion aus dem Pankreas steht (hypoglykämisches Medikament).
Es wurden bisher jedoch noch keine vollständig zufriedenstellende Verbindungen als Medikament für die Prophylaxe oder Behandlung von Komplikationen des chronischen Diabetes, u. a. durch Aldosereduzierendes Enzym hervorgerufene Komplikationen, gefunden, wie beispielsweise Retinopathie, diabetischer Cataract, Neuropathie, atherome Arteriosclerose und Beeinträchtigung in der Niere oder dergleichen.
Das Aldose-reduzierende System ist ein Enzym, das in der Lage ist, die Aldose von Organen von Mensch oder ansonsten Tieren, beispielsweise Glucose oder Galactose, zu dem entsprechenden Polyol, wie beispielsweise Sorbit oder Galactid, zu reduzieren. Wenn das auf diese Weise durch die Wirkung dieses Enzyms erzeugte Sorbit oder Galactid in der Glaskörpermulde, dem peripheren Nerv, der Niere oder gleichen der Diabetes- oder Galactosämie-Patienten ansammelt, rufen diese häufig die vorgenannten Komplikationen hervor (Biochem. Biophys. Act 15, 8472 (1968); Jap. J. Ophthalmol. 20, 399 (1976); Int. Congr. Ser. Excerpta. Mep. 403, 594 (1944) und Metabolism 28, 456 (1979)).
Die EP-A-047 109 beschreibt Rhodanin-Derivate, die die Aldosereduktase hemmen.
Die Anmelder der vorliegenden Erfindung haben seit Jahren an dem Thema gearbeitet, ein wirksames prophylaktisches oder therapeutisches Mittel für die vorgenannten Komplikationen des chronischen Diabetes durch das Aufhalten der Wirkung des Aldose-reduzierenden Enzyms zu finden. Als Ergebnis dieser Untersuchungen haben die Erfinder eine neuartige Klasse von Verbindungen gefunden, die dargestellt werden durch die Formel (I), d. h. 2-(N-Cyanoimino)thiazolidin-4-on-Derivate, die über eine hervorragende hemmende Wirkung auf Aldose-reduzierendes Enzym vertilgen, und sind erfolgreich zu der Erfindung gelangt.
Im Übrigen werden im J. Med. Chem. 37, 322 (1994) und in der EP-A-449 216 3,5-Di-tert-butyl- 4-hydroxybenzyliden-Derivate mit einer ähnlichen Konstruktion wie die Verbindungen in der vorliegenden Erfindung beschrieben. Allerdings verfügen die bekannten Verbindungen über 5-Lipoxygenase- und Cycloxygenase-hemmende Wirkungen nicht jedoch über eine hemmende Wirkung auf Aldosereduzierendes Enzym. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind neuartige Verbindungen und wurden erstmalig von den Erfindern dargestellt und untersucht. Diese Verbindungen können dargestellt werden durch die Reaktion einer Aldehyd- oder Keton-Verbindung, dargestellt durch die Formel (III)
(worin R&sub1;, R&sub2; und n wie vorstehend festgelegt sind) mit einem 2-(N-Cyanoimino)thiazolidin-4-on der Formel (II)
(worin R&sub3; wie vorstehend festgelegt ist)
und zwar in einem geeigneten Lösemittel, wie beispielsweise Ethanol, Acetonitril, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin, Toluol, Xylol und dergleichen, oder unter Verwendung eines Lösemittels und in Gegenwart von Ammoniumacetat bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200ºC und bevorzugt 70º bis 150ºC für 10 Minuten bis 10 Stunden und in der Regel 20 Minuten bis 5 Stunden unter Rühren.
Bevorzugt wird eine überschüssige Menge (1,1 bis 5 val) Aldehyd oder Keton (III) bezogen auf die Verbindung (II) verwendet. Die Verbindungen (I), worin R&sub3; CH&sub2;COOH ist, können auch durch Umsetzen der entsprechenden (R&sub3;=H)-Verbindung in Gegenwart eines Alkalis oder ihres Salzes mit einer halogenierten Essigsäure oder ihrem Ester dargestellt werden. Beispiele für derartiges Alkali sind Metallalkali wie Natrium-, Kalium- oder Lithium-Alkali und Beispiele für diese Salze sind Natrium-, Kalium- und Ammonium-Salze. Es gibt geometrische Isomere für die erfindungsgemäßen Verbindungen wobei diese jedoch in Lösung durch Einwirkung von Licht oder Wärme ineinander überführt werden können.
Die so erhaltenen Verbindungen und ihre Salze vertilgen über eine Aktivität zum Hemmen der Wirkung von Aldose-reduzierendem Enzym, das Aldose zu dem entsprechenden Polyol reduziert. Dieses bedeutet, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen als prophylaktische oder therapeutische Mittel bei Patienten verwendbar sind, die an Neuropathie leiden, wie beispielsweise Neuralgie, Retinopathie, diabetischen Cataract, Beeinträchtigung in den Nieren wie Tubulonephrose, die alle als Komplikationen speziell im Zusammenhang mit dem Aldose-reduzierenden Enzym bekannt sind, Kreislauferkrankungen, Beeinträchtigung in der Niere, Retinopathie, diabetischen Cataract, Neuropathie und infektiöse Erkrankungen.
Die Erfindung wird nun eingehender anhand der folgenden Beispiele erläutert.

BEISPIEL 1

2-(N-Cyanoimino)-5-(2-methyl-3-phenylpropenyliden)thiazolidin-4-on

Es wurde eine Mischung von 1,41 g (0,010 Mol) 2-(N-Cyanoimino)thiazolidin-4-on, 1,61 g (0,011 Mol, 1,1 val) von alpha-Methylcinnamaldehyd, 0,85 g (0,011 Mol, 1,1 val) Ammoniumacetat und 30 ml Ethanol Bär 3 Stunden refluxiert. Nach dem Kühlen wurde die Mischung mit Ether versetzt und das ausgefallene Ammonium-Salz in 15 ml Aceton suspendiert und die Suspension mit 2 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser versetzt. Das ausgefällte Produkt wurde filtriert. Es wurden 2,03 g (0,0075 Mol) der Zielverbindung als gelbe, nadelförmige Kristalle erhalten (Ausbeute 75%).
Schmelzpunkt: 202-203,5ºC (Zers.) (Ethanol-DMF) Massenspektrographie 269 (M&spplus;), 254, 201, 174, 169, 141, 115 IR: 3.050, 2.920, 2.760, 2.190, 1.725, 1.590, 1.350, 1.335, 1.310, 1.240, 1.180 (KBr cm &supmin;¹),
NMR δ = 2,21 (3H, s, CH&sub3;) 7,34 (1H, s, Ph-CH=C) 7,47 (5H, s, aromatisch-H) 7,63 (1H, s, CH=C- C=O) (DMSO-d6: ppm)
Elementaranalyse: als C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;N&sub3;OS = 269,322
berechnet: H 4,12%, C 62,44%, N 15,60%
gefunden: H 4,26%, C 62,57%, N 15,82%

BEISPIEL 2

2-(N-Cyanoimino)-5-(2-methyl-3-phenylpropenyliden)-4-oxo-3-thiazolidinessigsäure

Es wurde eine Mischung von 1,50 g (0,0049 Mol) Kalium-Salz von 2-(N-Cyanoimino)-5-(2-methyl- 3-phenylpropenyliden)thiazolidin-4-on, 0,46 g (0,0049 Mol) Monochloressigsäure, 0,81 g (0,049 Mol) Kaliumiodid und 10 ml DMF in einem bei 60º bis 70ºC gehaltenen Ölbad für 1,5 Stunden erhitzt. Nach Zusetzen von Wasser wurde der ölige Niederschlag abgetrennt und mit Hilfe der Chromatographie auf Silicagel (Eluierungslösemittel: Hexan : Chloroform 3 : 1) gereinigt, um 0,94 g (0,0029 Mol) der Zielverbindung zu erhalten. Ausbeute 59%, blassgelbe Kristalle.
Schmelzpunkt: 174-175,5ºC (Zers.) (Ethylacetat-Ethanol)
Massenspektrographie: 327 (M&spplus;), 284, 201, 198, 173, 169, 141, 129, 115 IR: 3.300-2.250, 2.180, 1.725, 1.570, 1.400, 1.380, 1.325, 1.250, 1.180, 1.100, 740, 695 (KBr cm &supmin;¹).
NMR δ = 2,27 (3H, s, CH&sub3;) 4,54 (2H, s, N-CH&sub2;) 7,36 (1H, s, Ph-CH=C) 7,49 (5H, s, aromatisch- H) 7,85 (1H, s, CH=C-C=O) (DMSO-d6: ppm)
Elementaranalyse: als C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub3;S = 327,358
berechnet: H 4,00%, C 58,71%, N 12,84%
gefunden: H 4,31%, C 58,53%, N 12,73%

BEISPIEL 3

2-(N-Cyanoimino)-5-(2-naphthylmethylen)thiazolidin-4-on

Unter Anwendung der gleichen Methode wie in Beispiel 1 wurde 2-(N-Cyanoimino)-5-(2- naphthylmethylen)thiazolidin-4-on aus 2-(N-Cyanoimino)thiazolidin-4-on und 2-Naphthaldehyd dargestellt.
Ausbeute 66%; blassgelbe Kristalle;
Schmelzpunkt: 243ºC (Zers.) (Ethanol-DMF)
Massenspektrographie: 279 (M&spplus;), 184, 152, 139
IR: 3.070, 2.930, 2.760, 2.190, 1.720, 1.600, 1.580, 1.480, 1.360, 1.340, 1.330, 1.300, 1.270, 1.230, 1.210, 1.175, 805, 740, 730, 470 (KBr cm&supmin;¹).
NMR δ = 7,45-7,87 (3H, m, 3'-, 6'-, 7'-H) 7,87-8,35 (5H, m, 1'-, 4'-, 5'-, 8'-H, CH=C-C=0) (DMSO-d6: ppm)
Elementaranalyse: als C&sub1;&sub5;H&sub9;N&sub3;OS = 279,317
berechnet: H 3,25%, C 64,50%, N 15,04%
gefunden: H 3,11%, C 64,47%, N 14,92%

BEISPIEL 4

5-Benzyliden-2-(N-cyanoimino)thiazolidin-4-on

Unter Anwendung der gleichen Methode wie in - Beispiel 1 wurde 5-Benzyliden-2-(N- cyanoimino)thiazolidin-4-on aus 2-(N-Cyanoimino)thiazolidin-4-on und Benzaldehyd dargestellt. Ausbeute 85%; blassgelbe Kristalle;
Schmelzpunkt: 226ºC (Zers.) (Ethanol-DMF)
Massenspektrographie: 229 (M&spplus;), 134, 90
IR: 3.030, 2.920, 2.760, 2.220, 1.725, 1.605, 1.490, 1.445, 1.350, 1.290, 1.240, 1.190, 1.180, 525 (KBr cm&supmin;¹).
NMR δ = 7,45-7,80 (5H, m, aromatisch-H) 7,88 (1H, s, CH=C-C=0) (DMSO-d6: ppm)
Elementaranalyse: als C&sub1;&sub1;H&sub7;N&sub3;OS = 229,257
berechnet: H 3,32%, C 57,72%, N 18,19%
gefunden: H 3,08%, C 57,63%, N 18,33%

BEISPIEL 5

2-(N-Cyanoimino)-5-(3-phenylpropenyliden)thiazolidin-4-on

Unter Anwendung der gleichen Methode wie in Beispiel 1 wurde 2-(N-Cyanoimino)-5-(3- phenylpropenyliden)thiazolidin-4-on aus 2-(N-Cyanoimino)thiazolidin-4-on und trans-Cinnamaldehyd dargestellt.
Ausbeute 69%; blassgelbe Kristalle;
Schmelzpunkt: 250ºC (Zers.) (Ethanol-DMF)
Massenspektrographie: 255 (M&spplus;), 160, 155, 135, 128, 115
IR: 3.025, 2.940, 2.750, 2.190, 1.720, 1.595, 1.480, 1.445, 1.400, 1.350, 1.330, 1.320, 1.260, 1.185, 1.150, 980, 960, 815, 755, 715 (KBr cm&supmin;¹).
NMR δ = 6,89-7,97 (8H, m, CH=CH-CH=C-C=O aromatisch-H) (DMSO-d6: ppm)
Elementaranalyse: als C&sub1;&sub3;H&sub9;N&sub3;OS = 255,295
berechnet: H 3,55%, C 61,06%, N 16,46%
gefunden: H 3,40%, C 61,22%, N 16,34%

BEISPIEL 6

2-(N-Cyanoimino)-5-[2-(6-methoxynaphthyl)methylen]thiazolidin-4-on

Unter Anwendung der gleichen Methode wie in Beispiel 1 wurde 2-(N-Cyanoimino)-5-[2-(6- methoxynaphthyl)methylen]thiazolidin-4-on aus 2-(N-Cyanoimino)thiazolidin-4-on und 6- Methoxynaphthaldehyd dargestellt.
Ausbeute 91%; gelbe Kristalle;
Schmelzpunkt: 256ºC (Zers.) (Ethanol-DMF)
Massenspektrographie: 309 (M&spplus;), 214, 199, 171, 141
IR: 3.050, 2.920, 2.750, 2.190, 1.720, 1.585, 1.490, 1.480, 1.390, 1.350, 1.330, 1.300, 1.270, 1.195, 1.170, 1.035, 860, 840, 800, 710 (KBr cm&supmin;¹).
NMR δ = 3,94 (3H, s, O-CH&sub3;) 7,25-8,33 (6H, m, aromatisch-H), 7,98 (1H, s, CH=C-C=O) (DMSO-d6: ppm)
Elementaranalyse: als C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub2;S = 309,343
berechnet: H 3,58%, C 62,12%, N 13,58%
gefunden: H 3,53%, C 61,89%, N 13,69%

BEISPIEL 7

2-(N-Cyanoimino)-5-(1-naphthylmethylen)thiazolidin-4-on

Es wurde eine Mischung von 1,79 g (0,010 Mol) Kalium-Salz von 2-(N-Cyanoimino)thiazolidin-4- on, 1,72 g (0,011 Mol, 1,1 val) alpha-Naphthaldehyd, 0,85 g (0,011 Mol, 1,1 val) Ammoniumacetat und 30 ml Ethanol für 2 Stunden refluxiert. Nach dem Kühlen wurde die Mischung mit Ether versetzt, um das Kalium- Salz auszufällen, das abgetrennt und nochmals in 15 ml Aceton suspendiert wurde. Der Suspension wurden 2 ml konzentrierte HCl und 50 ml Wasser zugesetzt und die ausgefällten Kristalle filtriert, um 2,32 g (0,0083 Mol) der Zielverbindung als gelbe Kristalle zu erhalten. Ausbeute 83%.
Schmelzpunkt: 230ºC (Zers.) (Ethanol-DMF)
Massenspektrographie: 279 (M&spplus;), 184, 179, 152, 139
IR: 3.120, 3.030, 2.940, 2.770, 2.190, 1.705, 1.600, 1.585, 1.350, 1.215, 795, 770, 720, 550 (KBr cm&supmin;¹).
NMR δ = 7,50-7,90 (4H, m, 2'-, 3'-, 6'-, 7'-H) 7,90-8,35 (3H, m, 4'-, 5'-, 8'-H), 8,54 (1H, s, CH=C-C=O) (DMSO-d6: ppm)
Elementaranalyse: als C&sub1;&sub5;H&sub9;N&sub3;OS = 279,317
berechnet: H 3,25%, C 64,50%, N 15,04%
gefunden: H 3,64%, C 64,73%, N 15,16%

BEISPIEL 8

2-(N-Cyanoimino)-5-(4-hydroxy-3-methoxybenzyliden)thiazolidin-4-on

Unter Anwendung der gleichen Methode wie in Beispiel 7 wurde 2-(N-Cyanoimino)-5-(4- hydroxy-3-methoxybenzyliden)thiazolidin-4-on aus dem Kalium-Salz von 2-(N-Cyanoimino)thiazolidin-4- on und Vanillin dargestellt.
Ausbeute 91%: gelb-orange Kristalle.
Schmelzpunkt: 238ºC (Zers.) (Ethanol-DMF)
Massenspektrographie: 275 (M&spplus;), 180, 165, 137, 109
IR: 3.330, 3.030, 2.920, 2.760, 2.190, 1.720 (sh), 1.695, 1.575, 1.505, 1.370, 1.350, 1.295, 1.220, 1.180, 1.125, 1.020, 810, 720, 620, 530, 480 (KBr cm&supmin;¹).
NMR δ = 3,87 (3H, s, O-CH&sub3;) 6,80-7,35 (3H, m, aromatisch-H), 7,82 (1H, s, CH=C-C=O) (DMSO-d6: ppm)
Elementaranalyse: als C&sub1;&sub2;H&sub9;N&sub3;O&sub3;S = 275,282
berechnet: H 3,30%, C 52,36%, N 15,26%
gefunden: H 3,52%, C 52,41%, N 15,19%

BEISPIEL 9

2-(N-Cyanoimino)-5-(3-methylbenzyliden)thiazolidin-4-on

Unter Anwendung der gleichen Methode wie in Beispiel 7 wurde 2-(N-Cyanoimino)-5-(3- methylbenzyliden)thiazolidin-4-on aus dem Kalium-Salz von 2-(N-Cyanoimino)thiazolidin-4-on und m- Tolualdehyd dargestellt.
Ausbeute 90%: blassgelbe Kristalle.
Schmelzpunkt: 214-214,5ºC (Zers.) (Ethanol-DMF)
Massenspektrographie: 243 (M&spplus;), 148, 115
IR: 3.040, 2.940, 2.760, 2.190, 1.730; 1.610, 1.580, 1.350, 1.295, 1.255, 1.215, 1.160, 780, 720, 540, 520 (KBr cm&supmin;¹).
NMR δ = 2,40 (3H, s, CH&sub3;) 7,45 (4H, s, aromatisch-H), 7,84 (1H, s, CH=C-C=O) (DMSO-d6: ppm)
Elementaranalyse: als C&sub1;&sub2;H&sub9;N&sub3;OS = 243,284
berechnet: H 3,73%, C 59,24%, N 17,27%
gefunden: H 4,07%, C 59,73%, N 17,49%

BEISPIEL 10

2-(N-Cyanoimino)-5-[3-(2-methoxyphenyl)propenyliden]thiazolidin-4-on

Unter Anwendung der gleichen Methode wie in Beispiel 7 wurde 2-(N-Cyanoimino)-5-[3-(2- methoxyphenyl)propenyliden]thiazolidin-4-on aus dem Kalium-Salz von 2-(N-Cyanoimino)thiazolidin-4- on und 2-Methoxycinnamaldehyd dargestellt.
Ausbeute 80%: gelb-orange, nadelförmige Kristalle;
Schmelzpunkt: 220ºC (Zers.) (Ethanol-DMF)
Massenspektrographie: 285 (M&spplus;), 201, 190, 185, 175, 147, 131, 115
IR: 3.160, 3.070, 2.930; 2.750, 2.180, 1.720, 1.580, 1.480, 1.320, 1.240, 1.150, 1.010, 980, 750, 720, (KBr cm&supmin;¹).
NMR δ = 3,90 (3H, s, O-CH&sub3;) 6,80-8,00 (7H, m, CH=CH-CH=C-C=O, aromatisch H) (DMSO- d6: ppm)
Elementaranalyse: als C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub2;S = 285,321
berechnet: H 3,89%, C 58,94%, N 14,73%
gefunden: H 4,14%, C 59,09%, N 14,64%

BEISPIEL 11

2-(N-Cyanoimino)-5-(1-phenylethyliden)thiazolidin-4-on, Kalium-Salz

Es wurde eine Mischung von 1,41 g (0,010 Mol) von 2-(N-Cyanoimino)thiazolidin-4-on, 1,80 g (0,015 Mol, 1,5 val) Acetophenon und 0,15 g (0,0020 Mol) Ammoniumacetat in ein bei 110º bis 120ºC gehaltenen Ölbad für 20 Minuten erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die Mischung mit 2 N HCl und Chloroform versetzt und eine organische Schicht abgetrennt. Die so erhaltene organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösemittel entfernt, um das Rohprodukt zu erhalten, das danach mit Hilfe der Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt wurde (Eluierungslösemittel: Hexan : Chloroform 3 : 2). Das gereinigte Produkt wurde in Ethanol aufgelöst und mit einer äquivalenten Menge Kaliumhydroxid versetzt und gut gerührt. Danach wurde das Ethanol-Lösemittel abgetrennt, um die Zielverbindung als Kalium-Salz zu erhalten, die danach aus Isopropanol umkristallisiert wurde, um das gereinigte Produkt als blass-orange Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: 273-274ºC (Zers.) (Isopropanol)
IR: 2.170, 1.650, 1.580, 1.480, 1.320, 1.290, 1.250, 770, 755, 690, 560 (KBr cm&supmin;¹).
NMR δ = 2,64 (3H, s, CH) 7,45 (5H, s, aromatisch H) (DMSO-d6: ppm)

BEISPIEL 12

2-(N-Cyanoimino)-5-(1-phenylpropyliden)thiazolidin-4-on

Es wurde eine Mischung von 2,82 g (0,020 Mol) von 2-(N-Cyanoimino)thiazolidin-4-on, 5,36 g (0,040 Mol, 2 val) Propiophenon und 1,70 g (0,022 Mol) Ammoniumacetat in einem bei 130º bis 140ºC gehaltenen Bad für 25 Minuten erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die Mischung mit 2 N NaOH und Ether versetzt und gut gemischt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit konzentrierter HCl angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Extrakt wurde danach mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösemittel entfernt, um das Rohprodukt zu erhalten. Das Rohprodukt wurde danach einer Säulenchromatographie auf Silicagel unterworfen (Eluierungslösemittel: Hexan : Chloroform 3 : 2), um 1,52 g (0,0059 Mol) der Zielverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 30% als blass-gelbe Kristalle;
Schmelzpunkt: 191-192ºC (Zers.) (Ethylacetat-Hexan)
Massenspektrographie: 257 (M&spplus;), 190, 162, 157, 147, 129, 103
IR: 3.030, 2.920, 2.760, 2.180, 1.710, 1.590, 1.480, 1.330, 1.210, 1.035, 770, 695, 550 (KBr cm&supmin;¹).
NMR δ = 0,98 (3H, t, J = 7,5 Hz CH&sub3;) 3,25 (2H, q, J = 7,5 Hz, CH&sub2;) 7,45 (5H, s, aromatisch-H) (DMSO-d6: ppm)
Elementaranalyse: als C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;N&sub3;OS = 257,311
berechnet: H 4,31%, C 60,68%, N 16,33%
gefunden: H 4,49%, C 60,44%, N 16,10%

BEISPIEL 13

2-(N-Cyanoimino)-5-[1-(2-naphthyl)ethyliden]thiazolidin-4-on

Es wurde eine Mischung von 1,41 g (0,01 Mol) 2-(N-Cyanoimino)thiazolidin-4-on, 2,55 g (0,015 Mol, 1,5 val) Acetonaphthon und 0,15 g (0,0020 Mol) Ammoniumacetat in einem bei 120º bis 125ºC gehaltenen Ölbad für 20 Minuten erhitzt. Nach dem Kühlen wurde der Mischung 2 N HCl und Chloroform zugegeben und die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösemittel abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit Hilfe der Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (Eluierungslösemittel: Hexan : Chloroform 3 : 2) um 1,76 g (0,0060 Mol) der gereinigten Zielverbindung zu erhalten.
Ausbeute: 60% als blass-gelbe Kristalle;
Schmelzpunkt: 191-191,5ºC (Zers.) (Ethylacetat-Hexan)
Massenspektrographie: 293 (M&spplus;), 198, 165, 128
IR: 3.120, 3.050, 2.940, 2.770, 2.180, 1.720 (sh), 1.700, 1.580, 1.330, 1.230, 1.025, 825, 750, 720, 635, 540, 480 (KBr cm&supmin;¹).
NMR δ = 2,81 (3H, s, CH&sub3;) 7,50-7,85 (3H, m, 3'-, 6'-, 7'-H) 7,85-8,25 (4H, m, 1'-, 4'-, 5'-, 8'-H) (DMSO-d6: ppm)
Elementaranalyse: als C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub1;N&sub3;OS = 293,344
berechnet: H 3,78%, C 65,51%, N 14,33%
gefunden: 1 H 4,02%, C 65,39%, N 13,89%

WIRKUNG DER VERBINDUNG

Die auf Aldose-reduzierendes Enzym hemmende Wirkung der entsprechenden 2-(N- Cyanoimino)thiazolidin-4-on-Derivate wurde nach der Methode von Hayman et al. (J. Biol. Chem., 240. 877 (1965)) gemessen. Das zum Einsatz gelangende Aldose-reduzierende Enzym war "Human- Rekombinant".
Die folgende Tabelle zeigt die "Hemmrate (%)", die die hemmende Aktivität der getesteten Verbindung bei einem Konzentrationswert von 1,0 · 10&supmin;&sup7; Mol bedeutet. TABELLE 1

Claims

1. 2-(N-Cyanoimino)thiazolidin-4-on-Derivat der Formel (I):

worin die R&sub1; gleiche oder verschiedene Gruppen sind und jede ein Wasserstoffatom darstellt oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R&sub2; ist eine Phenyl-Gruppe, Naphthyl-Gruppe oder entweder ein Phenyl oder Naphthyl, substituiert mit mindestens einem Hydroxyl, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R&sub3; ist ein Wasserstoffatom oder - CH&sub2;COOH; n ist Null oder 1, und die Konfiguration der 5-Methylen-Gruppe schließt sowohl das E-Isomer als auch das Z-Isomer, ausgenommen den Fall, worin R&sub1; ein Wasserstoffatom ist oder eine Methyl-Gruppe, ist R&sub2; 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl, R&sub3; ist ein Wasserstoffatom und n ist Null; oder pharmazeutisch zulässige Salze der Säureform dieser Derivate, wenn R&sub3; ein Wasserstoffatom oder -CH&sub2;COOH ist.

2. Verfahren zum Herstellen eines 2-(N-Cyanoimino)thiazolidin-4-on-Derivats, dargestellt durch die Formel (I):

(worin R&sub1;, R&sub2;, n und R&sub3; wie hierunten festgelegt sind) oder Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-(N-Cyanoimino)thiazolidin-4-on-Derivat der Formel (II):

worin R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine CH&sub2;OOH-Gruppe oder deren Salz ist, umgesetzt wird mit einer Aldehyd- oder Keton-Verbindung der Formel (III)

worin die R&sub1; gleiche oder verschiedene Gruppen sind und jede ein Wasserstoffatom darstellt oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R&sub2; ist eine Phenyl-Gruppe, Naphthyl-Gruppe oder entweder ein Phenyl oder Naphthyl, substituiert mit mindestens einem Hydroxyl, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; n ist Null oder 1; ausgenommen den Fall, worin R&sub1; ein Wasserstoffatom ist oder eine Methyl-Gruppe, ist R&sub2; 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl, und n ist Null.

3. Verfahren zum Herstellen eines 2-(N-Cyanoimino)thiazolidin-4-on-Derivats, dargestellt durch die Formel (I):

(worin R&sub1;, R&sub2;, n und R&sub3; wie hierunten festgelegt sind) oder Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-(N-Cyanoimino)thiazolidin-4-on-Derivat der Formel (IV):

worin die R&sub1; gleiche oder verschiedene Gruppen sind und jede ein Wasserstoffatom darstellt oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R&sub2; ist eine Phenyl-Gruppe, Naphthyl-Gruppe oder entweder ein Phenyl oder Naphthyl, substituiert mit mindestens einem Hydroxyl, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; n ist Null oder 1, und die Konfiguration der 5-Methylen-Gruppe schließt sowohl das E-Isomer als auch das Z-Isomer; ausgenommen den Fall, worin R&sub1; ein Wasserstoffatom ist oder eine Methyl-Gruppe, ist R&sub2; 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl und n ist Null,

oder dessen Salz umgesetzt wird im ersteren Fall in Gegenwart eines Alkalis mit einer Halogenid- Verbindung der Formel:

R&sub3;X

worin R&sub3; eine CH&sub2;COOH-Gruppe ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, die 2-(N-Cyanoimino)-5-(2-methyl-3- phenylpropenyliden)thiazolidin-4-on ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, die 2-(N-Cyanoimino)-5-(2-methyl-3-phenylpropenyliden)-4-oxo-3- thiazolidinessigsäure ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, die 2-(N-Cyanoimino)-5-[2-(6- methoxynaphthyl)methylen]thiazolidin-4-on ist.

7. Verbindung nach Anspruch 1, die 2-(N-Cyanoimino)-5-(4-hydroxy-3- methoxybenzyliden)thiazolidin-4-on ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1, die 2-(N-Cyanoimino)-5-[3-(2- methoxyphenylpropenyliden)thiazolidin-4-on ist.

9. Verbindung nach Anspruch 1, die das Kalium-Salz von 2-(N-Cyanoimino)-5-(1- phenylethyliden)thiazolidin-4-on ist.

10. Verbindung nach Anspruch 1, die 2-(N-Cyanoimino)-5-[1-(2-naphthyl)ethylliden]thiazolidin-4-on ist.