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DE69528274T2 - 4,5-substituierte imidazolylverbindungen zur behandlung von entzundungen - Google Patents

4,5-substituierte imidazolylverbindungen zur behandlung von entzundungen

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DE69528274T2
DE69528274T2 DE69528274T DE69528274T DE69528274T2 DE 69528274 T2 DE69528274 T2 DE 69528274T2 DE 69528274 T DE69528274 T DE 69528274T DE 69528274 T DE69528274 T DE 69528274T DE 69528274 T2 DE69528274 T2 DE 69528274T2
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DE
Germany
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imidazole
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methylsulfonyl
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Thomas E. Barta
W. Collins
M. Huff
A. Stealey
M. Weier
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GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
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Publication date
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Description

  • Diese Erfindung liegt auf dem Gebiet der entzündungshemmenden pharmazeutischen Mittel und betrifft insbesondere Verbindungen, Zusammensetzungen und die Verwendung davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Entzündung und entzündungsbedingten Störungen Arie Arthritis.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Prostaglandine spielen eine Hauptrolle im Entzündungsprozess und die Inhibierung der Prostaglandinproduktion, insbesondere die Produktion von PGG&sub2;, PGH&sub2; und PGE&sub2;, ist ein allgemeines Ziel der entzündungshemmenden Arzneimittelentdeckung gewesen. Jedoch sind allgemeine nicht steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs), die wirksam sind bei der Reduzierung der durch Prostaglandin induzierten Schmerzen und Schwellungen, die mit dem Entzündungsprozess zusammenhängen, auch wirksam bei der Beeinträchtigung anderer Prostaglandin-regulierter Prozesse, die nicht mit dem Entzündungsprozess verbunden sind. Somit kann die Verwendung von hohen Dosen der üblichsten NSAIDs ernste Nebenwirkungen verursachen, einschließlich lebensbedrohenden Magengeschwüren, die deren therapeutisches Potential begrenzen. Eine Alternative zu NSAIDs ist die Verwendung von Corticosteroiden, die sogar noch drastischere Nebenwirkungen aufweisen, insbesondere wenn damit eine Langzeittherapie verbunden ist.
  • Bisherige NSAIDs erwiesen sich dahingehend, die Produktion von Prostaglandinen zu verhindern durch Inhibierung von Enzymen in der menschlichen Arachidonsäure/Prostaglandinbahn, einschließlich dem Enzym Cyclooxygenase (COX). Die jüngste Entdeckung eines induziblen Enzyms, das mit Entzündung zusammenhängt (genannt "Cyclooxygenase 2 (COX-2)" oder "Prostaglandin G/H Synthase II") liefert ein lebensfähiges Ziel zur Inhibierung, das Entzündungen wirksamer inhibiert und geringere und weniger drastische Nebenwirkungen produziert.
  • Die nachstehenden Druckschriften, die entzündungshemmende Wirksamkeit offenbaren, zeigen laufende Bemühungen, ein sicheres und wirksames entzündungshemmendes Mittel zu finden. Die hier offenbarten neuen Imidazole sind solche sicheren und ebenfalls wirksamen entzündungshemmenden Mittel, die solche Bemühungen fördern. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen stellte man fest, dass sie Brauchbarkeit in vivo als entzündungshemmende Mittel mit minimalen Nebenwirkungen zeigen. Die hier offenbarten substituierten Imidazole inhibieren vorzugsweise selektiv Cyclooxygenase-2 gegenüber Cyclooxygenase-1.
  • US-A-4,822,805 von Takasugi et al., beschreibt Pyridyl-Imidazole als entzündungshemmende Mittel. Insbesondere wird 2-[2-Methoxy-4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-5-(3-pyridyl)- imidazol beschrieben.
  • US-A-4,188,397 von Hill beschreibt 2,2-Alkyldiylbis(thio)bis(imidazole), mit substituierten Phenylresten an den 4 und 5 Positionen des Imidazolrings, die entzündungshemmende Wirkung haben. Insbesondere Imidazole mit Phenylresten, die mit Methoxy, Methylthio, Trifluormethylhalo und Methylendioxy substituiert sind werden beschrieben.
  • T. Sharpe et al. [J. Med. Chem., 28, 1188 (1985)] beschreibt antiarthritische Wirkung von 4,5-Diaryl-2-(substituiertes thio)-1H-imidazole.
  • US-A-4,686,231 von Bender et al., beschreibt 4,5-Diaryl-1H-imidazole, die den 5- Lipoxygenaseweg für die Behandlung von Arthritis inhibieren. 1-Methyl-4,5-bis(methoxyphenyl)-2- methylthio-1H-imidazol wird besonders beschrieben.
  • AU-A-8665565 beschreibt Cyano-2,2-bis(imidazole) als Blutdruck senkende Mittel. WO-A- 9314082, veröffentlicht am 22. Juli 1993 beschreibt 1-Pyridyl-2-phenyl-imidazolderivate zur Behandlung von Interleukin-1 vermittelte Erkrankungen.
  • H. Greenberg et al. [J. Org. Chem., 31, 3951 (1966)] beschreibt 4-(2-Oxo-5-phenyl-4- imidazolin-4-yl)benzolsulfonamid in einer Studie der Bromierungsreaktion davon.
  • T. von Es und O. Backeberg [J. Chem. Soc., 1363 (1963)] beschreiben die Synthese von 4,4'-Imidazol-4,5-diyl]bis(benzolsulfonamid) zur Verwendung in einer Studie von Substitutionsreaktionen an Phenylresten.
  • EP-A-0,372,445, veröffentlicht am 13. Juni 199, beschreibt 4,5-Diaryl-1H-imidazole mit antihypercholesterolemischer Wirksamkeit. N-[[5-(4-Methylsulfonylphenyl)-4-phenyl-1H-imidazol-2- yl]thio]pentyl-N-octyl-N-heptylharnstoff wird besonders beschrieben. US-A-5,364,875 von Wilde beschreibt substituierte imidazole zur Behandlung von Atherosklerose. US-A-5,358,946 von Wilde beschreibt substituiere Imidazole zur Behandlung von Atheroskerose. US-A-5,310,748 von Billheimer et al., beschreibt substituierte Imidazole zur Behandlung von Atheroskerose. US-A- 5,166,214 von Billheimer et al., beschreibt substituierte Imidazole zur Behandlung von Atheroskerose. T. Maduskui et al., [J. Med. Chem., 38, 1067 (1995)] beschreibt substituierte Imidazole als Acyl-CoA : Cholesterin Acyltransferase Inhibitoren. US-A-4,503,065 von Wilkerson beschreibt 4,5-Diaryl-2-halo-1H-imidazole, die entzündungshemmend sind. Insbesondere wird 1-(1- Ethoxyethyl)-2-fluor-4,5-bis(4-methylsulfonylphenyl)-1H-imidazol beschrieben.
  • J. Lombardino (J. Med. Chem., 17, 1182 (1974)) beschreibt trisubstituierte Imidazole als entzündungshemmend und insbesondere 4,5-bis(4-Methoxyphenyl)-2-trifluormethyl-1H-imidazol. Auf ähnliche Weise beschreibt US-A-3,707,475 von Lombardino entzündungshemmende 4,5- Diarylimidazole. Insbesondere wird 4-Chlorphenyl-5-(4-methylthiophenyl)-2-trifluormethyl-1H- imidazol beschrieben.
  • US-A-4,472,422 von Whitney beschreibt 4,5-Diaryl-1H-imidazol-2-methanamine mit entzündungshemmender Wirkung. Insbesondere wird 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)- α,α-bis(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-methanamin beschrieben.
  • US-A-4,372,964 von Whitney beschreibt 4,5-Diaryl-1H-imidazol-2-methanole mit entzündungshemmender Wirkung. Insbesondere wird 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)- α,α-bis(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-methanol beschrieben. Außerdem beschreibt Whitney 1-[4,5- Diaryl-1H-imidazol-2-yl]-2,2,2-trifluor-1-ethanone mit entzündungshemmender Wirksamkeit. Insbesondere wird 1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-imidazol-2-yl]-2,2,2-trifluor-1- ethanon beschrieben.
  • US-A-4,576,958 von Wexler beschreibt 4-Phenyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-imidazole mit entzündungshemmender Wirksamkeit. Insbesondere wird 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-α,α-bis(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-methanol und 4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-α,α-bis(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-methanolacetat beschrieben. US-A-4,632,930 von Carini et al., beansprucht Cycloalkyl substituierte Imidazole und insbesondere 4-Cyclopentyl-5- (4-methylsulfonyl)-α,α-bis(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-methanol mit Blutdruck senkenden Eigenschaften.
  • UE3-A-3,901,908 von Fitzi et al., beschreibt 2-Alkyl-4,5-bis(substituieres phenyl)-1H- imidazole. Insbesondere wird 2-tert-Butyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-5-phenyl-1H-imidazol beschrieben. FR-A-2,081,407 beschreibt 4,5-phenylimidazole als entzündungshemmende Mittel.
  • 4,5-Diarylimidazole sind beschrieben worden in WO-A-9500501, veröffentlicht am 5. Januar 1995 mit entzündungshemmender Wirkung.
  • Die erfindungsgemäßen Imidazolylverbindungen zeigen Brauchbarkeit in vivo als entzündungshemmende, Mittel mit minimalen Nebenwirkungen.
  • Die US-A-4175127 offenbart Pyridyl substituierte 2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]-thiazole, die antiarthritische Wirksamkeit aufweisen.
  • Die CH-A-561717 beschreibt ein Verfahren zur Herstelung von Pyridyl- oder Pyrazolylsubstituierten Imidazolen, die sich als entzündungshemmende Mittel eignen.
  • Die EP-A-0044486 betrifft entzündungshemmende 4,5-Diaryl-alpha-polyfluoralkyl-1H- imidazol-2-methanamine.
  • WO-A-9415932 offenbart 3,4-Diarylthiophen/Furan- und Pyrrol-Verbindungen, die eine COX-2-Selektivität aufweisen.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Eine Klasse von substituierten Imidazolylverbindungen, die sich zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von entzündungsbedingten Störungen eignen, wird durch Formel I definiert,
  • worin R1 ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, heterocyclisches-C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Formyl, Cyano, Mercapto, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;- Alkylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkylsulfonyl, Halo, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;- alkylcarbonyl, Cyano-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Aryl-C&sub2;-C&sub6;-alkenyl, C&sub1;-C&sub6;-Aminoalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-C&sub1;-C&sub6;alkyl, N-Arylamino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, N-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-N-arylamino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkylcarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl, mono- oder di-C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Aryl-C&sub1;- C&sub6;-alkoxy, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylthio, Phenylsulfonyl, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylthio, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Heteroaryloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Heteroarylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylthio, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-thioalkyl, Aryloxy-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, Arylthio, Aryloxy, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Aryl und Heteroaryl, worin die Aryl- und Heteroarylreste gegebenenfalls substituiert sind an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Halo, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, Hydroxyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl and C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy; worin R² ausgewählt ist aus Heteroaryl und Aryl, worin die Heteroaryl- und Arylreste substituiert sind mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Hydrido, Halo, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Cyano, Carboxyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, Hydroxyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl, C&sub1;- C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy, Amino, mono- und di-C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, mono- und di- Arylamino und Nitro; und worin R³ ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl und Amino;
  • worin Aryl Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
  • worin heterocyclisch/Heterocyclo gesättigte, teilweise gesättigte und ungesättigte, ein Heteroatom enthaltende 5- oder 6-gliedrige Reste bedeutet, worin das Heteroatom ausgewählt ist aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff;
  • worin Heteroaryl ein vollständig ungesättigter heterocyclischer Rest ist;
  • mit der Maßgabe, dass R¹ nicht C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl ist, wenn R³ Methyl ist und R² Phenyl ist oder Phenyl substituiert mit Methyl, Methoxy oder Chlor; mit der weiteren Maßgabe, dass R¹ nicht Propylsulfonyl oder Trifluoracetyl ist, wenn R³ Methyl ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der vorstehenden Formel, worin R¹ ausgewählt ist aus heterocyclischem-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Formyl, Cyano, Mercapto, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkythio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Halo, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, Benzoyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Cyanoalkyl, Aryl-C&sub2;-C&sub6;-alkenyl, C&sub1;-C&sub6;-Aminoalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, N-Arylamino- C&sub1;-C&sub6;-alkyl, N-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-N-arylaminoalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkylcarbonyl, Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy, Aryl- C&sub1;-C&sub6;-alkylthio, Phenylsulfonyl, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy, Heteroaryloxy, Heteroarylthio, Arylthio-C&sub1;- C&sub6;-alkyl, Aryloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Arylthio, Aryloxy, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy-C&sub1;- C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Aryl und Heteroaryl, worin die Aryl- und Heteroarylreste gegebenfalls substituiert sind an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Halo, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Cyano, C&sub1;- C&sub6;-Haloal cyl, Hydroxyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl und C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy; worin R² and R³ vorstehende Bedeutung haben; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine weitere Gruppe von bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, worin R¹ ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;- alkylsulfonyl, Arylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Heteroaryloxy C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Heteroarylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylthio und Aryl- C&sub1;- C&sub6;-alkoxy; worin R² ausgewählt ist aus Heteroaryl und Aryl, worin die Heteroaryl- und Arylreste substituiert sind an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Hydrido, Halo, C&sub1;-C&sub6;-alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Cyano, Carboxyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, Hydroxyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, Phenylamino und Nitro und worin R³ vorstehende Bedeutung hat; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Der Satz "mit der weiteren Maßgabe", wie er in vorstehender Beschreibung verwendet wird, soll bedeuten, dass die angezeigte Maßnahme nicht konjunktiv mit irgendwelchen anderen Maßnahmen zu erachten ist.
  • Verbindungen der Formel I würden sich eignen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Entzündung in einem Patienten und zur Behandlung von anderen entzündungsbedingten Störungen, wie als ein Analgetikum bei der Behandlung von Schmerzen und Kopfschmerzen oder als ein Antipyretikum zur Behandlung von Fieber. Beispielsweise würden Verbindungen der Erfindung geeignet sein zur Behandlung von Arthritis, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, rheumatoider Arthritis, Spondylarthopathien, gichtartiger Arthritis, Osteoarthritis, systemischem Lupus, Erythematose und Jugendarthritis. Solche Verbindungen der Erfindung würden geeignet sein zur Behandlung von Asthma, Bronchitis, menstrualen Krämpfen, Tendinitis, Bursitis und Haut-bedingten Zuständen, wie Psoriasis, Ekzem, Verbrennungen und Dermatitis. Verbindungen der Erfindung würden außerdem geeignet sein zur Behandlung von gastro-intestinalen Zuständen, wie entzündliche Darmerkrankung, Crohn's Erkrankung, Gastritis, Reizdarmsyndrom und ulcerative Colitis und zur Vorbeugung gegen Colorectal-Krebs. Verbindungen der Erfindung würden geeignet sein zur Behandlung von Entzündung bei solchen Erkrankungen, wie vasculären Erkrankungen, Migräne-Kopfschmerzen, Periarteriitis nodosa, Thyroiditis, aplastische Anämie, Hodgkin's Krankheit, Skleroedema, rheumatischem Fieber, Typ I Diabetes, Myasthenia Gravis, Sarcoidose, nephrotischem Syndrom, Behcet's Syndrom, Polymyositis, Gengivitis, Hypersensitivität, Conjunctivitis, Schwellung, die nach Verletzungen auftritt, oder Myocardialischämie und dergleichen. Dis Verbindungen wären außerdem geeignet zur Behandlung von ophthalmischen Erkrankungen wie Retinitis, Retinopathien, Uveitis und akute Verletzung des Augengewebes. Die Verbindungen würden sich außerdem eignen zur Behandlung gewisser Störungen des zentralen Nervensystems wie Alzheimer'sche Krankheit und Demenz. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich außerdem als entzündungshemmende Mittel wie zur Behandlung von Arthritis mit dem zusätzlichen Vorteil, dass sie wesentlich weniger schädliche Nebenwirkungen aufweisen. Diese Verbindungen würden außerdem geeignet sein zur Behandlung von allergischer Rhinitis, Atemnotsyndrom, endotoxinem Schocksyndrom, Atherosklerose und Schädigung des zentralen Nervensystems in Folge von Schlaganfall, Ischämie und Trauma.
  • Außer, dass sie zur Behandlung von Menschen geeignet sind, sind diese Verbindungen außerdem zur Behandlung von Säugetieren geeignet, einschließlich Pferden, Hunden, Katzen, Ratten, Mäusen, Schafen, Schweinen usw. Die Verbindung kann insbesondere zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Arthritis, Schmerz oder Fieber verwendet werden.
  • Die vorliegenden Verbindungen können außerdem verwendet werden in co-Therapien, teilweise oder vollständig anstelle von anderen üblichen entzündungshemmenden Mitteln wie zusammen mit Steroiden, NSAIDs, 5-Lipoxygenase Inhibitoren, LTB&sub4; Antagonisten und LTA&sub4; Hydrolase Inhibitoren.
  • Geeignete LTB&sub4; Inhibitoren umfassen u. a. Ebselen, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy Verbindung CGS-25019C, Leo Denmark Verbindung ETH-615, Lilly Verbindung LY-293111, Ono Verbindung ONO-4057, Terumo Verbindung TMK-688, Lilly Verbindungen LY-213024, 264086 und 292728, CNO Verbindung ONO-L8457, Searle Verbindung SC-53228, Calcitrol, Lilly Verbindungen LY-210073, LY223982, LY233469 und LY255283, ONO Verbindung ONO-LB-448, Searle Verbindungen SC-41930, SC-50605 und SC-51146 und SK&F Verbindung SKF = 104493. Vorzugsweise werden die LTB&sub4; Inhibitoren ausgewählt aus Ebselen, Bayer Bay x-1005, Ciba Geigy Verbindung CGS-25019C, Leo Denmark Verbindung ETH-615, Lilly Verbindung LY-293111, Ono Verbindung ONO-4057 und Terumo Verbindung TMK-688.
  • Geeignete 5-LO Inhibitoren umfassen u. a. Masoprocol, Tenidap, Zileuton, Pranlukast, Tepoxalin Rilopirox, Flezelastin Hydrochlorid, Enazadremphosphat und Bunaprolast.
  • Wie erläutert sind die Imidazole der Formel I und I' magnetisch und strukturell äquivalent wegen der prototropischen tautomeren Natur des Säurewasserstoffs [A. R. Katritzky und C. W. Rees, "Imidazole und deren Benzo Derivate" Comprehensive Hetercyclic Chemistry, Band 5, 363-365 (1984)]:
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt vorzugsweise Verbindungen, die selektiv Cyclooxygenase-2 über Cyclooxygenase-1 inhibieren. Vorzugsweise besitzen die Verbindungen einen Cyclooxygenase-2 IC&sub5;&sub0; von weniger als 0,5 uM und besitzen außerdem ein Selektivitätsverhältnis von Cyclooxygenase-2 Inhibierung über Cyclooxygenase-1 Inhibierung von mindestens 5 und bevorzugtererweise von mindestens 100. Noch bevorzugtererweise besitzen die Verbindungen einen Cyclooxygenase-1 IC&sub5;&sub0; von mehr als etwa 2,5 uM und bevorzugtererweise von mehr als 50 uM. Eine solche bevorzugte Selektivität kann eine Fähigkeit anzeigen, das Auftreten von üblichen NSAID-induzierten Nebenwirkungen zu reduzieren.
  • Eine Familie von spezifischen Verbindungen von besonderem Interesse innerhalb der Formel I besteht aus Verbindungen und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon wie folgt:
  • 5-(3-Chlorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2- trifluormethyl-1H-imidazol;
  • 5-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2- trifluormethyl-1H-imidazol;
  • 5-(3-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2- trifluormethyl-1H-imidazol;
  • 5-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4-(4- methylsulfonylphenyl)-2-trifluormethyl-1H- imidazol;
  • 5-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
  • 5-(4-Bromphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
  • 4-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-trifluormethyl- 5-(4-trifluormethylphenyl)-1H-imidazol;
  • 4-(4-Methylsulfonylphenyl)-2H-trifluormethyl- 5-(4-trifluormethoxyphenyl)-1H-imidazol;
  • 5-(4-Ethylphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2- trifluormethyl-1H-imidazol;
  • 5-(4-Butylphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2- trifluormethyl-1H-imidazol;
  • 5-(4-Butoxyphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2- trifluormethyl-1H-imidazol;
  • 4-(4-Methylsulfonylphenyl)-5-(4-methylthiophenyl)-2- trifluormethyl-1H-imidazol;
  • 5-(3,5-Dichlor-4-methoxyphenyl)-4-(4- methylsulfonylphenyl)-2-trifluormethyl-1H- imidaz'M;
  • 5-(3,5-Dichlor-4-methylphenyl)-4-(4- methylsulfonylphenyl)-2-trifluor-1H- imidazol;
  • 5-[4-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-trifluormethyl-1H- imidazol-5-yl]-1,3-benzodioxol;
  • 2-(4-Chlorphenoxy)methyl-5-(4-chlorphenyl)-4-(4- methylsulfonylphenyl)-1H-imidazol;
  • 5-(4-Chlorphenyl)-2-[4(4-fluorphenoxy)methyl]-4-(4- methylsulfonylphenyl)-1H-imidazol;
  • 5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2- (phenylthiomethyl)-1H-imidazol;
  • 5-(4-Chlorphenyl)-2-[4-(4-methoxybenzyloxy)methyt]-4-(4- methylsulfonylphenyl)-1H-imidazol;
  • 2-Benzyl-5-(4-chlorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)- 1H-imidazol;
  • 5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2- (phenylethyl)-1H-imidazol;
  • 5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2- (phenylcarbonyl)-1H-imidazol;
  • 5-(4-Chlorpenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2- phenoxymethyl-1H-imidazol;
  • 5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(2- phenyl-trans-eth-1-en)-1H-imidazol;
  • 2-(2-Benzofuryl)-5-(4-chlorphenyl)-4-(4- methylsulfonylphenyl)-1H-imidazol;
  • 5-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(2- furyl)-1H-imidazol;
  • 2-Benzylthio-5-(4-chlorphenyl)-4-[4- (methylsulfonyl)phenyl]imidazol;
  • 5-(4-Chlorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
  • 5-(4-Chlorphenyl)-2-(3-furyl)-4-[4- (methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
  • 4-(4-Methylsulfonylphenyl)-5-phenyl-2-phenoxymethyl-1H- imidazol;
  • 4-(4-Methylsulfonylphenyl)-5-phenyl-2-(2-phenyl-trans- eth-1-en)-1H-imidazol;
  • 2-(2-Benzofuryl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-5-phenyl- 1H-imidazol;
  • 2-(2-Furyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-5-phenyl-1H- imidazol;
  • 2-Benzylthio-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-phenyl- imidazol;
  • 4-[4-(Methlyrlsulfonyl)phenyl]-5-phenyl-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
  • 2-(3-Furyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-phenyl-1H- imidazol;
  • 4-[5-(3-Chlorphenyl)-2-trifluormethyl-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(3-Chlor-4-methylphenyl)-2-trifluormethyl-1H- imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(3-Fluorphenyl)-2-trifluormethyl-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-2-trifluormethyf-1H- imidezol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(2,4-Dichlorphenyl)-2-trifluormethyl-1H- imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(4-Bromphenyl)-2-trifluormethyl-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-Trifluormethyl-5-(4-trifluormethylphenyl)-1H- imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-Trifluormethyl-5-(4-trifluormethoxyphenyl)-1H- imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(4-Ethylphenyl)-2-trifluormethyl-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(4-Butylphenyl)-2-trlfluormethyl-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(4-Butuxyphenyl)-2-trifluormethyl-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(4-Methylthiophenyl)-2-trifluormethyl-1H- imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(3,5-Dichlor-4-methoxyphenyl)-2-trifluormethyl- 1H-imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • 5-(3,5-Dichlor-4-methylphenyl)-2-trifluormethyl-1H- imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • 5-[4-(4-Aminosulfonylphenyl)-2-trifluormethyl-1H- imidazI-5-yl]-1,3-benzodioxol;
  • 4-[2-(4-Chlorphenoxy)methyl-5-(4-chlorphenyl)-1H- imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-[(4-fluorphenoxy)methyl]-1H- imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(phenylthiomethyl)-1H-imidazol- 4-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-[(4-methoxybenzyloxy)methyl]- 1H-imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-Benzyl-5-(4-chlorphenyl)-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(phenylethyl)-1H-imidazoi-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(phenylcarbonyl)-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-phenoxymethyl-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2-phenyl-trans-eth-1-en)-1H- imidazol-4-yl]benzolsuifonamid;
  • 4-[2-(2-Benzofuryl)-5-(4-chlorphenyl)-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(2-furyl)-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-Benzylthio-5-(4-chlorphenyl)-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol- 4-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(3-furyl)-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-Phenyl-2-phenoxymethyl-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-Phenyl-2-(2-phenyl-trans-eth-1-en)-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(2-Benzofuryl)-5-phenyl-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-(2-Furyl)-5-phenyl-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-Benzylthio-5-phenyl-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-Phenyl-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-p2-(3-Furyl)-5-phenyl-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2- trifluormethyl-1H-imidazol;
  • 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2- phenoxymethyl-1H-imidazol;
  • 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(2- phenyl-trans-eth-1-en)-1H-imidazol;
  • 2-(2-Benzofuryl)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4- methylsulfonylphenyl)-1H-imidazol;
  • 5-(4-Fluorphenyl)-2-(2-furyl)-4-(4- methylsulfonylphenyl)-1H-imidazol;
  • 5-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)- 1H-imidazol;
  • 5-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-4-(4- methylsulfonylphenyl)-1H-imidazol;
  • 5-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxymethyl-4-(4- methylsulfonylphenyl)-1H-imidazol;
  • 2-Benzylthio-5-(4-fluorphenyl)-4-[4- (methylsulfonyl)phenyl]imidazol;
  • 5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-[4- (methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol;
  • 5-(4-Chlorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
  • 5-(2-Chlorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
  • 5-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
  • 4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-5-(2-naphthyl)-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
  • 5-(4-Methoxyphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
  • 5-(4-Methyphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
  • 5-(2,4-Difluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
  • 5-(3,4-Difluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
  • 4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-5-phenyl-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
  • 5-(4-Fluormphenyl)-2-(3-furyl)-4-(4- methylsulfonylphenyl)-1H-imidazol;
  • 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol- 4-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-phenoxymethyl-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-(2-phenyl-trans-eth-1-en)-1H- imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-(2-benzofuryl)-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-(2-furyl)-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[2-Benzylthio-5-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxymethyl-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol- 4-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(2-Chlorphenyl)-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol- 4-yi]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(2-Naphthyl)-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(4-Methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol- 4-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(4-Methylphenyl)-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol- 4-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(2,4-Difluorphenyl)-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(3,4-Difluorphenyl)-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-Phenyl-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-(3-furyl)-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
  • 5-(4-Fluorphenyl)-1-methyl-4-[4- (methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol;
  • 5-(3,5-Dimethylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
  • 5-(5-Bromthien-2-yl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)1H-imidazol;
  • N,N-Dimethyl-4-[4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol-5-yl]benzolamin;
  • 4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H- imidazol-2-thiol;
  • 5-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-4-[4- (methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol;
  • 5-[3-Fluor-4-(methylthio)phenyl]-4-[4- (methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol;
  • 5-(3-Chlor-5-methylphenyl)-4-[4- (methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol;
  • 5-[3-Chlor-4-(methylthio)phenyl]-4-[4- (methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol;
  • 5-(3-Fluor-4-methylphenyl)-4-[4- (methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol;
  • 1-[5-(3-Chlor-5-methylphenyl)-4-[4- (methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol-1-yl]ethanon;
  • 5-(3-Methylphenyl-1H-imidazol;
  • 5-(3-Methylphenyl)-4-[4-(sulfonamido)phenyl]-2- trifluormethyl-1H-imidazol;
  • 4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-5-(3-pyridyl)-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
  • 5-(2-Flourphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
  • 5-(3-Methoxyphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
  • 5-(2-Methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
  • 5-(Cyclohexyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
  • 4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-5-(2-thiophenyl)-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
  • 5-(4-Chlor-3-methylphenyl)-4-[4- (methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol;
  • 5-(4-Cycloheptyl)-4-[4-(methylsulfonyi)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
  • 5-(4-Fluor-3-methylphenyl)-4-[4- (methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol;
  • 5-(Cyclopentyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
  • 4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-5-(3-thiophenyl)-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
  • 5-(3-Fluor-2-methylphenyl)-4-[4- (methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol;
  • 5-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-4-[4- (methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol;
  • 5-(4-Fluorphenyl)-2-(methoxymethyl)-4-[4- (methylsulfonyl)-phenyl]-1H-imidazol;
  • 1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H- imidazol-2-yl]-2-phenylethanon;
  • [5-(4-Fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H- imidazol-2-yl]phenylmethanon;
  • 1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H- imidazol-2-yl]-4-phenyl-1-butanon.
  • Verbindungen der Formel I, worin R Heteroaryl ist würden außerdem in der Lage sein, Cytokine zu inhibieren, wie TNF, IL-1, IL-6 und IL-8. Als solche können die Verbindungen verwendet werden bei der Herstellung von einem Medikament oder in einer Methode zur Behandlung für die prophylaktische oder therapeutische Behandlung von Erkrankungen, die durch Cytokine wie TNF, IL-1, IL-6 und IL-8 vermittelt werden.
  • Der Ausdruck "Hydrido" bezeichnet ein einzelnes Wasserstoffatom (H). Dieser Hydridorest kann gebunden ein beispielsweise an ein Sauerstoffatom unter Bildung eines Hydroxylrestes oder zwei Hydridoreste können an ein Kohlenstoffatom gebunden sein unter Bildung eines Methylen-(CH&sub2;-)- Restes. Da, wo er verwendet wird, entweder allein oder innerhalb von anderen Ausdrücken wie "Haloalkyl", "Alkylsulfonyl", "Alkoxyalkyl" und "Hydroxyalkyl" umfaßt der Ausdruck "Alkyl" lineare oder verzweigte Reste mit dem Bereich an Kohlenstoffatomen, wie in Anspruch 1 angegeben oder vorzugsweise einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, iso-Amyl, Hexyl. Der Ausdruck "Halo" bedeutet Halogene wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Der Ausdruck "Haloalkyl" umfaßt Reste, worin irgendeines oder mehrere der Alkylkohlenstoffatome substituiert ist mit Halo wie vorstehend definiert. Besonders umfaßt sind Monohaloalkyl, Dihaloalkyl und Polyhaloalkylreste. Ein Monohaloalkylrest, beispielsweise, kann entweder ein Iod-, Brom-, Chlor- oder Fluoratom innerhalb ces Restes aufweisen. Dihalo- und Polyhaloalkylreste können zwei oder mehrere der gleichen Haloatome aufweisen oder eine Kombination von unterschiedlichen Haloresten. Beispiele für Haloalkylreste umfassen Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl und Dichlorpropyl. Der Ausdruck "Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl" umfaßt lineare oder verzweigte Alkylreste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, wobei jedes davon substituiert sein kann mit einem oder mehreren Hydroxylresten. Beispiele für solche Reste umfassen Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl und Hydroxyhexyl. Die Ausdrücke "C&sub1;- C&sub6;-Alkoxy" und "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl" umfassen lineare oder verzweigte Oxy-haltige Reste wobei jedes Alkylportionen mit einem oder sechs Kohlenstoffatomen aufweist. Beispiele für solche Reste umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und tert-Butoxy. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- C&sub1;-C&sub6;-alkyl" umfaßt Alkylreste mit einem oder mehreren C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyresten gebunden an den Alkylrest, d. h. unter Bildung von Monoalkoxyalkyl- und Dialkoxyalkylresten. Bevorzugtere Alkoxyalkylreste sind "Niederalkoxyalkyl"reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen und einem bis zwei Alkoxyresten. Beispiele für solche Reste umfassen Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Methoxybulyl und Methoxypropyl. Die "Alkoxy"- oder "Alkoxyalkyl"reste können weiter substituiert sein mit einem oder mehreren Haloatomen wie Fluor, Chlor oder Brom unter Bildung von "Haloalkoxy"- oder "Haloalkoxyalkyl"resten. Bevorzugte Haloalkoxyreste sind "Niederhaloalkoxy"reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Haloresten. Beispiele für solche Reste umfassen Fluormethoxy, Chlormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy, Fluorethoxy und Fluorpropoxy. Der Ausdruck "Cyano-C&sub1;-C&sub6;-alkyl" umfaßt Reste mit Cyano- oder Nitril-(-CN)- Resten gebunden an einen Alkylrest wie vorstehend beschrieben. Beispiele für solche Cyanoalkylreste umfassen Cyanomethyl, Cyanopropyl, Cyanoethyl und Cyanobutyl. Der Ausdruck "Aryl" bedeutet Phenyl und Naphthyl. Die Ausdrücke "heterocyclisch" und "Heterocyclo" bedeuten gesättigte, teilweise gesättigte und ungesättigte Heteroatom-haltige ringförmige Reste, worin die Heteroatome ausgewählt sein können aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff mit 5 oder 6 Ringgliedern. Beispiele für solche gesättigten heterocyclischen Reste umfassen z. B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl, Thiazolidinyl. Beispiele für teilweise gesättigte heterocyclische Reste umfassen Dihydrothiophen, Dihydropyran, Dihydrofuran und Dihydrothiazol.
  • Der Ausdruck "Heteroaryl" bedeutet ungesättigte heterocyclische Reste. Beispiele für ungesättigte heterocyclische Reste, ebenfalls genannt "Heteroaryl"reste umfassen beispielsweise Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl [z. B. 4H- 1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl], Tetrazolyl [z. B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl]; Pyranyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl [z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl]. Der Ausdruck "heterocyclisch-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" bedeutet heterocyclische substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste, z. B. Pyrrolidinylmethyl.
  • Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio" umfaßt Reste, enthaltend einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen gebunden an ein zweiwertiges Schwefelatom. Beispiele für solche Alkylthioreste sind Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio und Hexylthio. Der Ausdruck, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl" umfaßt C&sub1;-C&sub6;-Alkylthioreste gebunden an einen C&sub1;-C&sub6;- Alkylrest, z. B. Methylthiomethyl. Der Ausdruck "Arylthio" umfaßt Reste enthaltend einen Arylrest, gebunden an ein zweiwertiges Schwefelatom, wie ein Phenylthiorest. Der Ausdruck "Arylthio-C&sub1;-C&sub6;- alkyl" umfaßt Arylthioreste gebunden an einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest. Beispiele für solche Reste umfassen Phenylthiormethyl. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl" umfaßt Reste enthaltend einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, gebunden an einen zweiwertigen -S(=O)-Rest. Beispiele für solche C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinylreste umfassen Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Butylsulfinyl und Mexylsulfinyl. Der Ausdruck "Sulfonyl", entweder allein oder zusammen mit anderen Ausdrücken wie Alkylsulfonyl, bezeichnet zweiwertige Reste -SO&sub2;-. "C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl" umfaßt Alkylreste gebunden an einen Sulfonylrest, worin Alkyl vorstehende Bedeutung hat. Beispiele für solche C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylreste umfassen Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und Propylsulfonyl. Die "C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl"reste können weiter substituiert sein mit einem oder mehreren Haloatomen wie Fluor, Chlor oder Brom unter Bildung von "Halo-C&sub1;-C&sub6;- alkylsulfonyl"resten. Beispiele für solche Halo-C&sub1;-C&sub6;-alkylsulfonylreste umfassen Fluormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl und Chlormethylsulfonyl. Die Ausdrücke "Carboxy" oder "Carboxyl" entweder alleine oder mit anderen Ausdrücken wie "Carboxyalkyl" bezeichnen -CO&sub2;H. Der Ausdruck "Carbonyl", entweder allein oder mit anderen Ausdrücken, wie "Alkoxycarbonyl" bezeichnet -(C=O)-. Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl" bedeutet einen Rest enthaltend einen Alkoxyrest wie vorstehend definiert, gebunden über ein Sauerstoffatom an einen Carbonylrest. Die Alkoxyreste haben ein bis sechs Kohlenstoffatome. Beispiele für solche "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl"esterreste umfassen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl. Der Ausdruck "Ar-C&sub1;-C&sub6;-alkyl" umfaßt Aryl-substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste. Beispiele für solche Reste umfassen Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Phenylethyl und Diphenylethyl. Das Aryl in diesem Aralkyl kann außerdem substituiert sein wie vorstehend angegeben. Die Ausdrücke Benzyl und Phenylmethyl sind austauschbar. Der Ausdruck "Ar-C&sub1;-C&sub6;alkenyl" umfaßt Aryl-substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkenylreste. Beispiele für solche Reste umfasen Phenylethenyl und Diphenylethenyl. Das Aryl in diesem Aralkenyl kann außerdem substituiert sein wie vorstehend angegeben. Die Ausdrücke "C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl", "Arylcarbonyl" und "Ar-C&sub1;-C&sub6;- alkylcarbonyl" umfassen Reste mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Aryl- und Ar-C&sub1;-C&sub6;-alkylresten, wie vorstehend definiert, clebunden über ein Sauerstoffatom an einen Carbonylrest. Beispiele für solche C&sub1;-C&sub6;- Alkylcarbonylreste umfassen Methylcarbonyl und Ethylcarbonyl. Beispiele für Ar-C&sub1;-C&sub6;- alkylcarbonylreste umfassen Benzylcarbonyl. Ein Beispiel für einen Arylcarbonylrest ist Phenylcarbnyl. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl" umfaßt Reste mit "C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonyl" wie vorstehend definiert substituiert an einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest. Beispiele für solche Alkoxycarbonylalkylreste umfassen Methoxycarbonylmethyl. Der Ausdruck "Halo-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonyl" umfaßt Reste mit Halo-C&sub1;-C&sub6;-Alkylresten wie vorstehend beschrieben, gebunden an einen Carbonylrest. Der Ausdruck "Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl" umfaßt Reste mit einem Carboxyrest wie vorstehend definiert, gebunden an einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest. Die Alkanoyireste können substituiert oder nicht substituiert sein wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoly, Trifluoracetyl oder dergleichen, worin der bevorzgute Formyl, Acetyl, Propionyl oder Trifluoracetyl ist. Der Ausdruck "Heteroar-C&sub1;-C&sub6;-alkyl" umfaßt Heteroaryl-substituierte C&sub1;-C&sub6;- Alkylreste. Beispiele für solche Reste umfassen Pyridylmethyl, Thienylmethyl und Furylethyl. Das Heteroaryl n diesem Heteroaralkyl kann außerdem substituiert sein wie vorstehend angegeben. Der Ausdruck "Arylox" umfaßt Arylreste, wie vorstehend definiert, gebunden an ein Sauerstoffatom. Das Aryl in diesem Arlyoxy kann außerem substituiert sein wie vorstehend angegeben. Beispiele für solche Reste umfassen Phenoxy. Der Ausdruck "Heteroaryloxy" umfaßt Heteroarylreste wie vorstehend definiert gebunden an einen Sauerstoffrest. Der Ausdruck "Ar-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy" umfaßt Oxyhaltige Ar-C&sub1;-C&sub6;-alkylreste gebunden durch ein Sauerstoffatom an andere Reste. Der Ausdruck "Ar- C&sub1;-C&sub6;-alkory-C&sub1;-C&sub6;-alkyl" umfaßt C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste mit einem Aralkoxyrest gebunden an den Alkylrest, d. h. unter Bildung von Monoaralkyloxyalkyl. Die "Aralkoxy"- oder "Arallkoxyalkyl"reste können weiter substituiert sein am Aryl wie vorstehend angegeben. Beispiele für Aralkoxyalkylreste umfassen Benzyloxymethyl. Der Ausdruck "Heteroarylthio" umfaßt Reste mit Heteroarylresten gebunden an einen Schwefelrest. Beispiele für solche Reste umfasen 2-Furylthio, 2-Thienylthio, 3- Thienylthio, 4-Pyridylthio und 3-Pyridylthio. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyar-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl" umfaßt C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-substituierte Ar-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylreste. Der Ausdruck "Heteroar-C&sub1;-C&sub6;- alkylthio" bezeichnet Reste mit einem Heteroarylrest gebunden an einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiorest, z. B. Furylmethylthiomethyl. Der Ausruck "Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alklythio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl" bezeichnet Reste mit einem Hoteroarylrest gebunden an einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiorest weiter gebunden durch das Schwefelatom an einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, z. B. Furylmethylthiomethyl. Der Ausdruck "Heteroarylthio- C&sub1;-C&sub6;-alkyl" bezeichnet Reste mit einem Heteroarylrest gebunden an ein Schwefelatom weiter gebunden durch das Schwefelatom an einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest. Beispiele für solche Reste umfassen Thienylthiomethyl und Pyridylthiohexyl. Der Ausdruck "Ar-C&sub1;-C&sub6;-alkylthio" umfaßt Reste mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest gebunden an ein überbrückendes Schwefelatom. Beispiele für solche Reste umfassen Benzylthio und Phenylethylthio. Der Ausdruck "Ar-C&sub1;-C&sub6;-alkylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl" umfaßt Reste mit einem Ar-C&sub1;-C&sub6;-alkylrest gebunden an C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste durch ein überbrückendes Schwefelatom. Beispiele für solche Reste umfassen Benzylthiomethyl und Phenylethylthiomethyl. Der Ausdruck "Heteroaryloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyh bezeichnet Reste mit einem Heteroarylrest gebunden an ein Sauerstoffatom weiter gebunden durch das Sauerstoffatom an einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest. Beispiele für solche Reste umfassen Furylbutoxyethyl, Pyridyloxymethyl und Thienyloxyhexyl. Der Ausdruck "Amino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl" umfaßt C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste substituiet mit Aminoresten. Beispiele umfassen Aminomethyl, Aminoethyl und Aminobutyl. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl" umfaßt Amino-C&sub1;-C&sub6;-alkylreste mit dem Stickstoffatom substituiert mit mindestens einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest. Der Ausdruck "Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino" bezeichnet Aminogruppen, die substituiert sind mit einem ocer zwei C&sub1;-C&sub6;-Alkylresten. Zum Beispiel n-Methylamino, N-Ethylamino, N,N- Dimethylamino, N,N-Diethylamino oder dergleichen. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl" umfaßt Alkylaminoreste, wie vorstehend beschrieben, an einem Carbonylrest. Z. B. N- Methylaminocarbonyl und N,N-Dimethylcarbonyl. Der Ausdruck "Mono- oder Diarylamino" bezeichnet Aminogruppen, die substituiert sind mit einem oder zwei Arylresten wie N-Phenylamino. Die "Arylamino"resten können weiter substituiert sein an der Arylringportion des Restes wie vorstehend angegeben. Die Ausdrücke "N-Arylamino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl" und N-Aryl-N-C&sub1;-C&sub6;-alkylamino- C&sub1;-C&sub6;-alkyl bezeichnen Aminogruppen, die substituiert sind mit einem Aryirest oder einem Arylrest und einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, und haben die Aminogruppe an den C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest gebunden. Beispiele für solche Reste umfassen N-Phenylaminomethyl und N-Phenyl-N-methylaminomethyl. Der Ausdruck "Aminocarbonyl" bezeichnet eine Amidgruppe der Formel -C(=)NH&sub2;. Der Ausdruck "Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylaminocarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl" bezeichnet eine Aminocarbonylgruppe, die substituiert ist mit einem oder zwei C&sub1;-C&sub6;-Alkylresten. Der Ausdruck "Aryloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl" umfaßt Alkylreste mit einem Aryloxyrest, gebunden an den Alkylrest. Z. B. Phenoxymethyl. Die Ausdrücke "Heteroar-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl" und "Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl" umfassen Alkylreste mit einem heterocyclischen Rest gebunden an einen C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, weiter gebunden an den C&sub1;- C&sub6;-Alkylrest Z. B. 2-Thienylmethoxymethyl.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Entzündung und entzündungsbedingten Störungen wie Arthritis, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Adjuvant oder Verdünnungsmittel.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt außerdem die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Entzündung oder entzündungsbedingten Störungen in einem Subjekt, wobei die Verwendung die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an das Subjekt umfaßt, das eine solche Entzündung oder Störung aufweist oder dagegen empfindlich ist.
  • Ebenfalls eingeschlossen in die Familie von Verbindungen der Formel I sind deren pharmazeutisch verträglichen Salze. Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze" umfaßt Salze, die gewöhnlich verwendet werden zur Bildung von Alkalimetallsalzen und zur Bildung von Additionssalzen von freien Säuren oder freien Basen. Die Art der Salze ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß es pharmazeutisch verträglich ist. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I können hergestellt werden aus einer anorganischen Säure oder aus einer organischen Säure. Beispiele für solche anorganischen Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Kohlensäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren können ausgewählt sein aus aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen, carboxylischen und Sulfonsäureklassen von organischen Säuren, Beispiele davon sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Glucuronsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Pyruvinsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Mesylsäure, Salicylsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phonylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure (Pamonsäure), Methansulfonsäure, Ethylsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Pantothensäure, Toluolsulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Sulfanilsäure, Stearinsäure, Cyclohexylaminosulfonsäure, Algensäure, β-Hydroxybuttersäure, Salicylsäure, Galactarsäure und Galacturonsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Basenaddilionssalze von Verbindungen der Formel I umfassen Metallsalze, hergestellt aus Aluminium, Kalzium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink oder organische Salze hergestellt aus N,N'-Dibenzylethylendiamin, Cholin, Chlorprocain, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin) und Procain. Alle diese Salze können hergestellt werden nach üblichen Maßnahmen aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I durch Umsetzung beispielsweise der geeigneten Säure oder Base mit der Verbindung der Formel I.
    • ALLGEMEINE SYNTHESEVERFAHREN
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können synthetisiert werden gemäß den folgenden Verfahren der Schemen I-VII, worin die R¹-R&sup5; Substituenten die Definition der vorstehenden Formeln I-I aufweisen, außer, wenn etwas anderes vermerkt wurde. Schema I
  • Die vorliegenden Imidazolverbindungen 6 dieser Erfindung können synthetisiert werden gemäß der in Schema I wiedergegebenen Reihenfolge. Aldehyd 1 kann umgewandelt werden in das geschützte Cyanohydrin 2 durch Umsetzung mit einem Trialkylsilylcyanid, wie Trimethylsilylcyanid (TMSCN) in Gegenwart eines Katalysators wie Zinkiodid (ZnI&sub2;) oder Kaliumcyanid (KCN). Umsetzung von Cyanohydrin 2 mit einer starken Base gefolgt durch Behandlung mit Aldehyd 3 und unter Anwendung sowohl der Säure- als auch Basenbehandlungen in dieser Reihenfolge ergibt beim Aufarbeiten Enol 4. Beispiele für starke Basen, die sich für diese Umsetzung eignen sind Lithiumdiiscpropylamid (LDA) und Lithiumhexamethyldisilazan. Enol 4 kann umgewandelt werden in Diketon 5 durch Umsetzung mit einem geeigneten Oxidationsmittel wie Wismutoxid oder Mangandioxid oder durch eine Swern Oxidation unter Verwendung von Dimethylsulfoxid (DMSO) und Trifluoressigsäureanhydrid. Diketon 5 kann direkt erhalten werden durch Umsetzung des Anions von Cyanohydrin 2 mit einem substituierten Säurehalogenid (worin X Halo ist). Irgendeine der Verbindungen 4 und 5 kann als Zwischenprodukt zur Umwandlung zu Imidazolen 6 verwendet werden gemäß chemischen Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind und beschrieben wurden durch M. R Grimmet, "Advances in Imidazole Cehmistry" in Advances in Heterocyclic Chemistry, 12, 104 (1970). Die Umwandlung von 5 zu Imidazolen 6 erfolgt durch Reaktion mit Ammoniumacetat und einem geeigneten Aldehyd (R¹CHO) in Essigsäure. Enol 4 kann umgewandelt werden zu Imidazolen 6 durch Umsetzung mit Formamid. Außerdem kann Enol 4 umgewandelt werden zu Imidazolen durch zunächst Acylierung mit einer geeigneten Acylgruppe (R¹CO-) und dann Behandlung mit Ammoniumhydroxid. Schema II
  • Die vorliegenden Imidazolverbindungen 11 dieser Erfindung können synthetisiert werden gemäß der in Schema II wiedergegebenen Reihenfolge. Reaktion von Cyanohydrin 2 mit einer starken Base gefolgt durch Behandlung mit Benzaldehyd 7 (worin R³ Alkyl ist) und Verwendung von sowohl Säure- als auch Basebehandlungen in dieser Reihenfolge, ergibt beim Aufarbeiten Benzoin 8. Beispiele von starken Basen, die sich für diese Reaktion eignen sind Lithiumdiisopropylamid (LDA) und Lithiumhexamethyldisilazan. Benzoin 8 kann umgewandelt werden in Benzil 9 durch Umsetzung mit einem geeigneten Oxidationsmittel wie Wismutoxid oder Mangandioxid oder durch eine Swern Oxidation unter Verwendung von Dimethylsulfoxid (DMSO) und Trifluoressigsäureanhydrid. Benzil 9 kann direkt erhalten werden durch Umsetzung des Anions von Cyanohydrin 2 mit einem substituierten Benzoesäurehalogenid (worin X Halo ist). Irgendeine der Verbindungen 8 und 9 kann als Zwischenprodukt für die Umwandlung zu Imidazolen 10 verwendet werden (worin R&sup5; Alkyl ist) gemäß chemischen Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind und beschrieben werden durch M. R. Grimmet, "Advances in Imidazole Chmistry" in Advances in Heterocyclic Chemistry, 12, 104 (1970). Die Umwandlung von 9 zu Imidazolen 10 erfolgt durch Umsetzung mit Ammoniumacetat und einem geeigneten Aldehyd (R¹CHO) in Essigsäure. Benzoin 8 kann umgewandelt werden zu Imidazolen 10 durch Umsetzung mit Formamid. Außerdem kann Benzoin 8 umgewandelt werden zu Imidazolen durch zunächst Acylierung mit einer geeigneten Acylgruppe (R¹CO-) und dann Behandlung mit Ammoniumhydroxid. Der Fachmann wird erkennen, dass die Oxidation des Sulfids (worin R&sup5; Methyl ist) zum Methylsulfon (-SO&sub2;CH&sub3;) erfolgen kann an irgendeinem Punkt entlang des Weges beginnend mit Verbindungen 8 und einschließlich Oxidation von Imidazolen 10 unter Verwendung beispielsweise von Reagenzien wie Wasserstoffperoxid in Essigsäure, m- Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA) und Kaliumperoxymonosulfat (OXONE®). Schema III
  • Alternative Synthese von Benzoinen und Benzilen können erfolgen wie in Schema III beschrieben. Acylierung des Thiobenzolderivates mit einer geeignet substituierten Essigsäure 12 unter Verwendung eines sauren Katalysators ergibt Desoxybenzoin 13. Einige geeignete saure Katalysatoren umfassen Polyphosphorsäure (PPA), Schwefelsäure, Titantetrachlorid, Ferriechlorid und Stanniechlorid. Das dabei entstehende Desoxybenzoin 13 kann halogeniert werden unter Bildung von Haloketon 14 (worin X Halo ist). Behandlung von Verbindung 14 mit entweder Wasser in einem geeigneten co-Lösungsmittel wie Aceton oder mit Carboxylatsalz gefolgt durch Verseifung mit Base ergibt Benzoin 15. Beispiele für Basen, die zur Verseifung geeignet sind umfassen Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und Ammoniumhdroxid.
  • Beispiele für geeignete Carboxylatsalze umfassen Natriumacetat und Natriumbenzoat. Verbindung 15 wird umgewandelt zu Benzil 9 durch Umsetzung mit einem geeigneten Oxidationsmittel wie Wismutoxid oder Mangandioxid. Wahlweise kann Benzil 9 direkt synthetisiert werden von Desoxybenzoin 13 durch Behandlung mit einem geeigneten Oxidationsmittel wie selenige Säure (H&sub2;SeO&sub3;).
  • Haloketon 14 kann umgewandelt werden in Imidazole 10 durch Umsetzung mit entweder Formamid oder mit Amidinen. Schema IV
  • Schema IV gibt noch eine andere Methode zur Synthese von Benzil 9 wieder. Umsetzung eines geeigneten Essigsäurederivates 16 mit einem aromatischen Aldehyd 7 in Essigsäureanhydrid ergibt ungesättigte Säure 17: Säure 17 wird umgewandelt zu Acylaziden 18 durch Umsetzung mit Diphenylphosphorylazid (DPPA) in Gegenwart einer Base wie Triethylamin (Et&sub3;N) oder durch Umsetzung eines aktivierten Carboxylderivates von 17, wie einem Säurechlorid oder Anhydrid mit Natriumazid. Zersetzung des Acylazids 18 durch Thermolyse, gefolgt durch Hydrolyse mit wässriger Säure ergibt Desoxybenzoin 19. Verbindung 19 kann umgewandelt werden in Benzil 9 durch Oxidation gemäß den Verfahren, wie sie in den Schemen II-III diskutiert wurden. Schema V
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden gemäß den Verfahren in Schema V. Die vorliegenden Imidazole 24 werden erhalten aus der Kondensation von Diketonen 23 mit Aldehyden R¹CHO in Gegenwart von Essigsäure und Ammoniumacetat wie vorstehend beschrieben. Schema V unterscheidet sich von den vorangegangenen Synthesewegen darin, dass es ein α-Diketon 23 verwendet, das erhalten wurde durch Oxidation des olefinischen Zwischenproduktes 22. Diese Umwandlung erfolgt bequemerweise in einem Gefäß, indem man das Olefin einer Kaliumpermanganat Oxidation in Essigsäureanhydrid unterwirft gemäß einer Methode der Stilben Oxidation, die entwickelt wurde durch Sharpless, et al. [J. Am. Chem. Soc., 93, 3303 (1971)]. Man kann den Bedarf an Essigsäureanhydrid reduzieren durch Verwendung eines co- Lösungsmittels wie Dioxan, Ether oder Methylenchlorid. Oxidative Reihenfolgen umfassen katalytisches Permanganat; katalytisches Osmiumtetroxid gefolgt durch Swern Oxidation oder Epoxidierung gefolgt durch oxidative Umordnung bieten Alternativen zu den beschriebenen Konditionen.
  • Olefin 22 kann erhalten werden unter Anwendung von Wittig Technologie oder anderen Kupplungsprotokollen wie Übergangsmetall vermittelte Kreuzkupplung, Silicon basierende (Peterson) Olefinierung oder Sulfon basierende (Julia) Kupplung. Das handelsübliche Zwischenprodukt 25 (X = Cl) in dem vorliegenden Schema wird transformiert zur aktivierten Phosphorverbindung beispielsweise einem Triphenylphosphoniumsalz. Von der Phosphorspezies 26 wird die Schutzgruppe entfernt mit einer starken Base, Lithiumethoxid, die in situ erzeugt wurde aus n-Butyllithium und Ethanol. Andere Basen wie Natriumhydroxid oder Kalium-t-butoxid bieten Alternativen. Ein primär aprotisches Medium könnte verwendet werden wie Kalium-tert-butoxid in Tetrahydrofuran oder Natriumamid in Dioxan. RZCHO stellt ein Arylaldehyd dar, wie Benzaldehyd; ein Alkyl oder Cycloaldehyd wie Cyclohexancarboxaldehyd oder ein heterocyclisches Aldehyd wie Thiophencarboxaldehyd. Es kann erkannt werden, dass das Zwischenprodukt Methylsulfon 25 ersetzt werden könnte durch ein unterschiedliches (z. B. Ethylsulfon) oder Sulfonamid mit ähnlichen Ergebnissen.
  • Olefin 22 kann außerdem erhalten werden, indem man ein geeignetes Phosphoniumsalz 21 (X = Cl, Br, Ots oder I) in Gegenwart einer starken Base reagieren läßt wie Lithiumethoxid mit 4- (Thiomethyl)benzaldehyd. Oxidation des Schwefelatoms zum Sulfon erfolgt zweckmäßigerweise mit Oxon® in diesem Stadium, aber könnte erfolgen mit anderen Reagenzien wie Wasserstoffperoxid oder m-Chlorperbenzoesäure oder könnte erfolgen an einer anderen Stelle in der Reihenfolge. Die Oxidationsstufe könnte vollständig weggelassen werden durch Verwendung von 4- (Methylsulfonyl)benzaldehyd anstelle von 4-(Thiomethyl)benzaldehyd. Schema VI
  • Syntheseschema VI zeigt ein Drei-Stufen-Verfahren, das zur Herstellung von entzündungshemmenden Sulfonamidmitteln 28 angewandt wird und das Zwei-Stufen-Verfahren, das zur Herstellung von entzündungshemmenden Fluorethylsulfonmitteln 29 angewandt wird aus deren entsprechenden Methylsulfonen 27. In Stufe eins werden THF Lösungen der Methylsulfone 27 bei -78ºC behandelt mit einem Alkyllithiumreagenz, z. B. Methyllithium, n-Sutyllithium, Lithiumdiispropylamid (LDA) usw. In Stufe zwei werden die in Stufe eins erzeugten Anionen behandelt mit einem Organoboran, z. B. Triethylboran, Tributylboran usw. bei -78ºC und dann auf Umgebungstemperatur erwärmt vor dem Rühren bei Rückfluß. Eine Alternative zu der Borchemie umfaßt Raumtemperaturalkylierung wie mit Trimethylsilylmethylhalogeniden gefolgt durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in THF). In Stufe drei wird eine wässrige Lösung von Natriumacetat und Hydroxylamin-O-sulfonsäure zugesetzt, um die entsprechenden entzündungshemmenden Sulfonamidmittel 28 dieser Erifindung zu liefern. Wahlweise können die in Stufe eins erzeugten Anionenlösungen erwärmt werden auf 0ºC und behandelt werden mit N- Fluordibenzolsulfonamid unter Bildung der entsprechenden entzündungshemmenden Fluormethylsulfonmittel 9 dieser Erfindung. Schema VII
  • Syntheseschema VII gibt weitere Modifikationen in der Position 2 der Imidazolverbindungen dieser Erfindung wieder. Verbindung 30 kann erhalten werden durch Kondensation von Benzoin 8 mit Formamid wie vorstehend diskutiert. Das Stammimidazol 30 kann umgewandelt werden zu den Ethoxyethylderivaten 31 durch Behandlung mit Ethylvinylether in Gegenwart eines sauren Katalysators. Beispiele für geeignete saure Katalysatoren sind Dichloressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und Chlorwasserstoff. Wahlweise kann die Ethoxyethylgruppe eingearbeitet werden durch chemische Verfahren, wie sie dem Fachmann bekannt sind und durch T. S. Manoharan und R. S. Brown in J. Org. Chem., 53, 1107-1110 (1988) beschrieben werden. Aufgrund der tautomeren Natur des Stickstoffatoms werden zwei Verbindungen 31 am Ende dieses Verfahrens erhalten. Beide Verbindungen 31 werden als ein Gemisch zu den anschließenden Stufen mitgenommen, weil diese Gruppe schließlich entfernt wird und beim Entfernen eine Verbindung aus der interessierten Reaktionsreihenfolge erhalten wird. Eine Reihe von Acylderivaten können erhalten werden durch Umwandlung von 31 zu 32 und dann 33 durch Lithiierung gemäß dem Verfahren von Manoharan und Brown, gefolgt durch Behandlung des dabei entstehenen Lithiumanions mit Amiden wie Dimethylformamid (R&sup6; = H, R&sup7; und R&sup8; = CH&sub3;), Dimethylacetamid (R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; = CH&sub3;) oder mit Amiden, worin R&sup7; und R&sup5; Ome und CH&sub3; sind und worin R&sup6; Wasserstoff, Niederalky, Aryl, Aralkyl und Haloalkyl umfassen kann. Anschließende Behandlung mit Oxon® resultiert in Verbindungen 33, worin R&sup6; vorstehende Bedeutung hat. Die Herstellung dieser Amide umfaßt die Behandlung der geeigneten Carbonsäure mit N,O-Dimethylhydroxyaminchlorid in Gegenwart von Triethylamin und 2-Chlormethylpyridiniodid bei Raumtemperatur in Methylenchlorid. Die Herstellung des Amids, worin R&sup7; und R&sup8; OMe und Methyl sind und R&sup6; CF&sub3; ist, kann durch den Fachmann erfolgen durch Befolgung des veröffentlichten Verfahrens in J. Org. Chem., 56, 4260 (1991). Schließlich kann das Lithiumanion behandelt werden mit anderen Elektrophilen, beispielsweise Trifluoraceton oder N-Fluordibenzolsulfonamid, wobei Verbindungen entstehen, worin Imidazol Position 2 [CH&sub3;(OH)CF&sub3;] oder Phenylsulfonyl 38 ist. Wenn weitere Modifizierung der Acylgruppe in Verbindungen 32 gewünscht wird, läßt man das Imidazolstickstoff in Position 1 geschützt. Dieses Verfahren wird erläutert durch die Umwandlung von Verbindungen 32 in 34, 35, 36, 37 und 38 worin R&sup6; vorstehende Bedeutung hat. Die Umwandlung 32 in 34 kann erfolgen durch Behandlung von Verbindung 32 mit einem Reduktionsmittel gefolgt durch Behandlung mit Oxon®. Einige Beispiele von Reduktionsmitteln sind Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Lithiumtriethylborhydrid, RED-AL, Boran, Alan und Diisopropylaluminiumhydrid. Um Etherverbindungen 35 (R&sup9; ist Niederalkyf, Alkenyl oder Aralkyl) zu synthetisieren, werden Ketone 32 zu den entsprechenden Alkoholen reduziert unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels wie vorstehend definiert. Der dabei entstehende Alkohol wird behandelt mit einer starken Base wie Natriumhydrid oder Lithiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran und dann umgesetzt mit dem entsprechenden Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylhalogenid. Oxidation des Sulfids zum Methylsulfon resultiert im gleichzeitigen Verlust der Stickstoffschutzgruppe unter Bildung der Verbindungen 35. Die Umwandlung von Verbindung 32 in 37 kann erfolgen durch in der Technik bekannte Verfahren beschrieben durch Susan C. Sondej und John A. Katzenellenbogen [J. Org. Chem., 51, 3508-3513 (1986).
  • Die nachstehenden Beispiele enthalten detaillierte Beschreibungen der Herstellungsverfahren von Verbindungen der Formel I. Diese detaillierten Beschreibungen fallen in den Rahmen der Erfindung und dienen der Erläuterung der vorstehend beschriebenen allgemeinen Synthesevorfahren, die einen Teil der Erfindung bilden. Diese detaillierten Beschreibungen dienen der Erläuterung der Erfindung. Alle Teile sind Gewichtsteile und Temperaturen Grad Celsius, außer, wenn etwas anderes angegeben wurde. Alle Verbindungen zeigten NMR Spektren, die mit ihren zugeordneten Strukturen übereinstimmten. Beispiel 1 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-trifluormethyl-1H-imidazol
    • Methode A Stufe 1: Herstellung von 4-Fluorphenyl-4'-methylthiophenyl-α-carboxystilben (cis und trans)
  • 4-Fluorphenylphenylessigsäure (23,5 g, 0,152 Mol), p-Methylthiobenzaldehyd (23,2 g, 0,152 Mol) und Triethylamin (Et&sub3;N) (16,2 g, 0,16 Mol) wurden gelöst in Essigsäureandhydrid (100 ml) und 8 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Inhalt in Wasser gegossen (500 ml) und 1 Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde extrahiert mit Methylenchlorid, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde gelöst in Methanol (300 ml), 2 N KOH (Kaliumhydroxid) (100 ml) wurde zugesetzt und der Inhalt in ein Dampfbad 30 Minuten lang getan. Das Gemisch wurde in Eis abgekühlt und konzentrierte HCl wurde zugesetzt, um einen pH Wert von 3 zu erreichen unter Bildung eines Niederschlages. Der Niederschlag wurde filtriert, luftgetrocknet und umkristallisiert aus Ethanol (EtOH) unter Bildung von 24 g (50%) 4-Fluorphenyl-4'-methylthiophenyl-α-carboxystilben (cis und trans) in der ersten Ausbeute Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;FO&sub2;S (M. G. = 283,34): C, 66,65; H, 4,54. Gefunden: C, 66,71; H, 4,49.
    • Stufe 2: Herstellung von 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1-ethanon
  • Eine Lösung der Stilbencarbonsäure (11,8 g, 41 mMol) von Stufe 1, Diphenylphosphorylazid (PhO)&sub2;PON&sub3; (12,5 g, 1,1 Äquivalent) und Et&sub3;N (5 g, 1,2 Äquivalent) in Toluol (200 ml) wurde 1 Stunde lang bei 25ºC gerührt. Der Inhalt wurde in Wasser gegossen (1 l), die Schichten getrennt und die organisch Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Filtration durch MgSO&sub4; wurde die Toluollösung auf Rückfluß 1,5 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde auf Rückfluß mit 2 : 1 Essigsäure : Wasser (50 ml) 2 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen wurde Wasser zugesetzt (50 ml) und der Niederschlag wurde abfiltriert, luftgetrocknet und umkristallisiert aus EtOH unter Bildung des Ketons (7 g, 65%): Schmelzpunkt 139-140ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;FOS (M. G. 260,33): C, 69,21; H, 5,03; S, 12,32. Gefunden: C, 68,94; H, 5,09; S, 12,15.
    • Stufe 3: Herstellung von 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1-ethanon
  • Eine Lösung von 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-1-ethanon von Stufe 2 (15,7 g, 60 mMol) in Methanol (500 ml) und Tetrahdrofuran (200 ml) wurde bei 25ºC gerührt, während eine Lösung von OXON® (0 g, Überschuss) in Wasser (150 ml) binnen 45 Minuten zugesetzt wurde. Das gesamte Reaktionsgemisch wurde bei 40ºC 3 Stunden lang gerührt. Wasser (500 ml) wurde zugesetzt und der Niederschlag wurde filtriert und luftgetrocknet. Das gewünschte Keton wurde umkristallisiert durch Lösen in warmem Chloroform und Zugabe von Hexan bis zur Trübung. Der Niederschalg, der sich bildete durch Abkühlen der Lösung in einem Kühlschrank wurde filtriert und luftgetrocknet unter Bildung des Titelketons (15 g, 80%): Schmelzpunkt 185-187ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;FO&sub3;S (M. G. 292,33): C, 61,63; H, 4,48; S,10,97. Gefunden: C, 61,72; H, 4,34; S,11,01.
    • Stufe 4: Herstellung von 1-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-(4-fluorphenyl)-ethan-1,2-dion
  • Ein Gemisch aus Keton von Stufe 3 (1 g, 3,5 mMol), seleniger Säure (H&sub2;SeO&sub3;) (550 mg, 1,25 Äquivalent), Dioxan (10 ml) und Wasser (1 ml) wurde 4 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und gekühlt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde trituriert mit kaltem Methanol und filtriert unter Bildung von 620 mg (60%) des Dions: Schmelzpunkt 174-175ºC.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;FO&sub4;S (M. G. 306,31): C, 58,82; H, 3,62; S, 10,47. Gefunden: C, 58,70; H, 3,60; S, 10,70.
    • Stufe 5: Herstellung von 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-trifluormethyl-1H- imidazol
  • Ein Gemisch aus dem Dion von Stufe 4 (1 g, 4,2 mMol), Ammoniumacetat (2,2 g, 5 Äquivalent), Trifluoracetaldehydethylhemiacetal (2 g, 5 Äquivalent) und Essigsäure (20 ml) wurde 16 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt unter einer Argonatmosphäre. Nach Abkühlen wurde der Inhalt in Wasser gegossen (100 ml) und neutralisiert mit Ammoniumhydroxid (NH&sub4;OH) auf pH 6,5. Der Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet in einem Ofen bei 80ºC und umkristallisiert aus Ethylacetat und Hexan unter Bildung von 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-trifluormethyl-1H- imidazol (550 mg, 34%): Schmelzpunkt 249-250ºC (zers.). Analyse berchnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;F&sub4;N&sub2;O&sub2;S (M. G. 384,35): C, 53,13; H, 3,15; N, 7,29; S, 8,34. Gefunden: C, 52,91; H, 2,99; N, 6,97; S, 8,56.
    • Methode B Stufe 1: Herstellung von 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-2-bromethan-1-on
  • Eine Suspension von 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-1-ethanon (Methode A, Stufe 3) (24 g, 82 mMol) in Essigsäure (500 ml) wurde auf 80ºC unter Rühren erwärmt und eine Lösung von Brom (14,38 g, 0,09 Mol) in Essigsäure (50 ml) wurde binnen 15 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde homogen, wurde gekühlt und weitere 3 Stunden bei 25ºC gerührt. Der Inhalt wurde in Wasser gegossen (3 l) und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde gewaschen mit wässrigem NaHCO&sub3;, Kochsalzlösung und getrocknet (MgSO&sub4;). Die getrocknete Lösung wurde im Vakuum eingeengt unter Bildung eines Feststoffes, der trituriert wurde mit kaltem Ether unter Bildung von 26,5 g (87%) des gewünschten Haloketons: Schmelzpunkt 144-145ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;BrFO&sub3;S: C, 48,53; H, 3,26; Br, 21,52; S, 8,65. Gefunden: C, 48,34; H, 3,28; Br, 21,19; S, 8,42.
    • Stufe 2: Herstellung von 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-trifluormethyl-1H- imidazol
  • Ein Gemisch aus 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)-2-bromethan-1-on von Stufe eins (3 g, 8,2 mMol), Trifluoracetamidin (925 mg, 8,2 mMol; NaHCO&sub3; (690 mg, 8,2 mMol) und n- Butanol (30 ml) wurde 18 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt, gekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde gelöst in Wasser und Methylenchlorid und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Methanol/Toluol (5/95) und das Rohprodukt wurde umkristallisiert aus Ethylacetat und Hexan unter Bildung von 700 mg (22%) des gereinigten Materials, das identisch war mit dem in Methode A, Stufe 5 erhaltenen Material.
    • Methode C Stufe 1: Herstellung von 4-Fluor-α-(trimethylsilyl)benzolacetonitril
  • Einer Lösung von 50,0 g (403 mMol) 4-Fluorbenzaldehyd in Methylenchlorid (100 ml) unter Rühren in einem Eisbad unter einer Stickstoffatmosphäre wurden tropfenweise 54 ml (40 g, 403 mMol) Trimethylsilylcyanid zugesetzt. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde wasserfreies Zinkiodid (10 mg) zugesetzt und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt, während das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und fortgesetzte Destillation unter Hochvakuum ergab die Titelverbindung (82,2 g) als eine sehr blasse strohgelbe Flüssigkeit: Siedepunkt 98-100ºC bei 0,8 mm Hg.
    • Stufe 2: Herstellung von 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-2-hydroxy-ethan-1-on
  • Einer kalten (-70ºC) gerührten Lösung von Lithium bis(trimethylsilylamid) (11 ml 1,0 M in Tetrahydrofuran 11 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung von Trimethylsilan (TMS) geschütztem Cyanohydrin von 4-Fluorbenzaldehyd von Stufe 1 (2,2 g, 0,01 Mol) binnen 2 Minuten zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten lang kalt (-70ºC) gerührt. Ein Gemisch von 4-Thiomethylbenzaldehyd (1,52 g, 0,01 Mol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde auf -50ºC 1 Stunde lang erwärmt. Gesättigtes Ammoniumchlorid (NH&sub4;Cl) (20 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde auf 25ºC erwärmt. Wasser (20 ml) und Methylenchlorid (CH&sub2;Cl&sub2;) (25 ml) wurden zugesetzt und die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das oranische Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in Methanol gelöst (10 ml) und behandelt mit 5% H&sub2;SO&sub4; (5 ml) bei 25ºC über Nacht. Ether (25 ml) und Wasser (50 ml) wurden zugesetzt und die Etherschicht wurde abgetrent. Die Etherschicht wurde dann heftig gerührt mit 0,5 N NaOH (30 ml) 15 Minuten lang. Die Etherschicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), eingedampft und der Rückstand wurde gereinigt, durch Chromatographie an Silicagel mit Ethylacetat/Hexan (20/80) unter Bildung von 1,8 g (67%) des Titelketons. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;FO&sub2;S (M. G. 276,33): C, 65,20; H, 4,74; S, 11,60. Gefunden: C, 65,10; H, 4,80; S, 11,75.
    • Stufe 3: Herstellung von 1-(4-Methylthiophenyl)-2-(4-fluorphenyl)-ethan-1,2-dion
  • Ein Gemisch aus dem Keton von Stufe 2 (1,25 g, 4,5 mMol) und Wismutoxid (Bi&sub2;O&sub3;) 2,7 g, 1,2 Äquivalent) in Essigsäure (20 ml) wurde auf 80ºC 30 Minuten lang erwärmt. Nach Abkühlen wurde das. Gemisch filtriert durch Celit® Filtermaterial und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde gelöst in heißem Methanol und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter einem Stickstoffstrom eingeengt, in einen Kühlschrank getan und der sich bildende Niederschlag wurde filtriert unter Bildung von 1 g (83%) des Titeldions: Schmelzpunkt 96-97ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;FO&sub2;S (M. G. 274,31): C, 65,68; H, 4,04; S, 11,69. Gefunden: C, 65,42; H, 3,85; S, 11,42.
    • Stufe 4: Herstellung von 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylthiophenyl)-2-trifluormethyl-1H- imidazol
  • Gemäß dem Verfahren des Beispiels 1, Methode A, Stufe 5 unter Verwendung des Dions von vorstehender Stufe 3 (1 g, 3,6 mMol), Ammoniumacetat (2,2 g, 5 Äquivalent), Trifluoracetaldehydethylhemiacetal (1,25 g, 1,75 Äquivalent) und Essigsäure (30 ml) erhielt man das rohe Imidazol, das gereinigt wurde durch Chromatographie an Silicagel mit Toluol unter Bildung von 570 mg (45%) der Titelverbindung.
    • Stufe 5: Herstellung von 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-trilfuormethyl-1H- imidazol
  • Eine Lösung des Imidazols von vorstehender Stufe 4 (550 mg, 1,6 mMol) in Methanol (10 ml) wurde bei 25ºC gerührt, während eine Lösung von OXON® (1,6 g) in Wasser (3 ml) zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen (50 ml) und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Trocknen der organischen Schicht (Na&sub2;SO&sub4;) und Einengen wurde der Rückstand behandelt mit kaltem Ethylacetat, filtriert und luftgetrocknet unter Bildung von 490 mg (80%) des Titelmaterials, das identisch war mit Beispielen 1 Methode A und Methode B. Beispiel 2 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-phenoxymethyl-1H-imidazol
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 ergaben 1-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-(4-fluorphenyl)- ethan-1,2-cion (Beispiel 1, Methode A, Stufe 4) (500 mg, 1,6 mMol), Ammoniumacetat (1,1 g, 5 Äquivalent), Phenoxyacetaldehyddimethylacetal (800 mg, 2,5 Äquivalent) und Essigsäure (20 ml) 4- (4-Methylsulfonylphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-2-phenoxymethyl-1H-imidazol (110 mg, 12%) nach Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Toluol (30/70) als Eluierungsmittel und Umkristallisierung aus Ethylacetat und Hexan: Schmelzpunkt 189-190ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub3;FS·1/4 H&sub2;O (M. G. 426,98): C, 64,70; H, 4,60; N, 6,56; S, 7,51. Gefunden: C, 64,62; H, 1%29; N, 6,22; S, 7,88. Beispiel 3 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(2-phenyl-trans-eth-1-en)-1H-imidazol
  • Gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 ergaben 1-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-(4- fluorphenyl)-ethan-1,2-dion (Beispiel 1, Methode A, Stufe 4) (500 mg, 1,6 mMol), NH&sub4;OAc (1,1 g, 14,3 mMol), trans-Cinnamaldehyd (250 mg, 1,89 mMol) und Essigsäure (20 ml) 121 mg (18%) des gewünschten Imidazols nach Chromatographie an Silicagel mit Methanol : Toluol (3 : 97) als Eluierungsmittel und Umkristallisierung aus Cyclohexan: Schmelzpunkt 221-224ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub2;FS (M. G. 418,49): C, 68,66; H, 4,58; N, 6,69; S, 7,66. Gefunden: C, 68,44; H, 4,57; N, 6,45; S, 7,61. Beispiel 4 2-(2-Benzofuryl)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-imidazol
  • Gemäß dem Verfahren des Beispiels 1, Methode A ergaben 1-(4-Methylsulfonylphenyl)-2- (4-fluorphenyl)-ethan-1,2-dion (500 mg, 1,6 mMol), NH&sub4;OAc (1,1 g, 14,3 mMol), Benzofuran-2- carboxaldehyd (280 mg, 1,92 mMol) und Essigsäure (20 ml) 2-(2-Benzofuryl)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4- methylsulfonylphenyl)-1H-imidazol (575 mg, 76%) nach Umkristallisation aus Isopropanol und Wasser: Schmelzpunkt 235-237ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub3;FS·2 H&sub2;O (M. G. 468,51): C, 61,53; H, 4,52; N, 5,98; S, 6,84. Gefunden: C, 61,39; H, 4,27; N, 5,79; S, 6,82. Beispiel 5 5-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-imidazol
  • Gemäß der Methode des Beispiels 1, Methode A ergab 1-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-(4- fluorphenyl)-ethan-1,2-dion (Beispiel 1, Methode A, Stufe 4) (500 mg, 1,6 mMol), Ammoniumacetat (1,1 g, 5 Äquivalent), Isobutyraldehyd (140 mg, 1,25 Äquivalent) und Essigsäure (20 ml) 5-(4- Fluorphenyl)-2-isopropyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-imidazol (380 mg, 66%) nach Umkristallisation aus Ethylacetat und Hexan: Schmelzpunkt 214-215ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub2;FS (M. G. 358,44): C, 63,67; H, 5,34; N, 7,82; S, 8,95. Gefunden: C, 63,49; H, 5,41; N, 7,62; S, 8,97. Beispiel 6 5-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 1-(4-Methylthiophenyl)-2-(4-fluorphenyl)-1-ethanon
  • Ein Gemisch aus Phosphorsäure (160 g), 4-Fluorphenylessigsäure (10 g, 65 mMol) und Thioanisol (10 g, 1,2 Äquivalent) wurde erhitzt und mechanisch gerührt auf 125ºC 20 Minuten lang und auf 50ºC gekühlt. Eis wurde schnell zugesetzt mit äußerer Kühlung, um die Innentemperatur bei etwa 50ºC zu halten. Nachdem überschüssiges Eis zugesetzt wurde, wurde die Reaktion 30 Minuten lang gerührt, filtriert und der Filterkuchen luftgetrocknet. Das rohe Keton wurde umkristallisiert aus EtOH unter Bildung von 10 g (60%) Keton: Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;FOS (M. G. 260,33): C, 69,21; H, 5,03; S, 12,32. Gefunden: C, 69,14; H, 5,00; S, 12,23.
    • Stufe 2: Herstellung von 1-(4-Methylthiophenyl)-2-brom-2-(4-fluorphenyl)-1-ethanon
  • Ein Gemisch aus 1-(4-Methylthiophenyl)-2-(4-fluorphenyl)-1-ethanon von Stufe 1 (9,48 g, 36 mMol) und Essigsäure (200 ml) wurde bei 15ºC gerührt und eine Lösung von Brom (5,80 g, 0,036 Mol) in Essigsäure (10 ml) wurde tropfenweise binnen 5 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25ºC weitere 2 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen (400 ml) mit einstündigem Rühren. Der sich bildende Niederschlag wurde filtriert, luftgetrocknet und im Vakuum bei Umgebungstemperatur getrocknet unter Bildung von 11,4 g (93%) des Bromketons: Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;BrFOS (M. G. 339,23): C, 53,11; H, 3,57; S, 9,45; Br, 23,55. Gefunden: C, 51,34; H, 3,34; S, 9,62; Br, 23,40.
    • Stufe 3: Herstellung von 1-(4-Methylthiophenyl)-2-(4-fluorphenyl)-1-ethanon-2-acetat
  • Ein Gemisch aus 1-(4-Methylthiophenyl)-2-brom-2-(4-fluorphenyl)-1-ethanon von Stufe 2 (7,26 g, 21 mMol), Natriumacetat (NaOAc) (8,6 g, 5 Äquivalent), Dimethoxyethan (105 ml) und Wasser (70 ml) wurde 4 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt, gekühlt, in Wasser gegossen (400 ml) und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt mit Toluol unler Bildung von 5 g (74%) des Acetats, das beim Stehen langsam auskristallisierte: Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;FO&sub3;S (M. G. 318,37): C, 64,14; H, 4,75; S, 10,07. Gefunden: C, 63,89; H, 4,68; S 9,81.
    • Stufe 4: Herstellung von 4-(4-Methylthiophenyl)-5-(4-fluorphenyl)-2-methyl-1H-imidazol
  • Das 1-(4-Methylthiophenyl)-2-(4-fluorphenyl)-1-ethanon-2-acetat von Stufe 3 (700 mg, 2,2 mMol) wurde auf 180ºC in Formamid (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser gegossen (50 ml) und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), eingedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt mit Toluol/Methanol (95/5), enthaltend 0,5% NH&sub4;OH unter Bilding von 132 mg (20%) Imidazol: Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub2;FS (M. G. 298,38): C, 68,43; H, 5,07; N, 9,39; S, 10,17. Gefunden: C, 68,14; H, 5,18; N, 9,09; S, 10,31.
    • Stufe 5: Herstellung von 4-(4-Methylsulfonylphenyl)-5-(4-fluorphenyl)-2-methyl-1H-imidazol
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1, Methode C, Stufe 4 wurde 4-(4-Methylthiophenyl)-5-(4- fluorphenyl)-2-methyl-1H-imidazol (114 mg, 0,4 mMol) von Stufe 4 umgewandelt in 5-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-imidazol (107 mg, 95%): Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub2;FS (M. G. 330,38): C, 61,80; H, 4,58; N, 8,48; S, 9,71. Gefunden: C, 61,90; H, 4,61; N, 68,35; S, 9,39. Beispiel 7 5-(4-Fluorphenyl)-2-(2-furyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-imidazol
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1, Methode A ergaben 1-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-(4- fluorphenyl)-ethan-1,2-dion (Beispiel 1, Methode A, Stufe 4) (500 mg, 1,6 mMol), Ammoniumacetat (1,1 g, 5 Äquivalent), 2-Furaldehyd (170 mg, 1,1 Äquivalent) und Essigsäure (20 ml) 308 mg (50%) des Produktes nach Chromatographie an Silicagel mit Acetat/Toluol (50/50) und Umkristallisierung aus Isopropanol: Schmelzpunkt 244-246ºC (zers.). Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub3;FS (M. G. 382,42): C, 62,82; H, 3,95; N, 7,33; S, 8,38. Gefunden: C, 62,63; H, 4,06; N, 7,13; S, 8,39. Beispiel 8 2-Benzylthio-5-(4-fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Ein Gemisch aus S-Benzylthioharnstoffhydrochlorid (300 mg, 1,5 mMol), 1-(4-Fluorphenyl)- 2-(4-methylsulfonylphenyl)-2-bromethan-1-on (Beispiel 1, Methode B, Stufe 1) (500 mg, 1,3 mMol) und NaHCO&sub3; (500 mg, 6 mMol) in EtOH (10 ml) wurde 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand behandelt mit Wasser (25 ml) und extrahiert mit Methylenchlorid (25 ml). Nach Trocknen (MgSO&sub4;) wurde die organische Phase abgedampft. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel, wobei mit Ethylacetat/Toluol eluiert wurde (25/75). Das Rohmaterial wurde umkristallisiert aus Toluol und Hexan unter Bildung von 100 mg (17%) des Titelproduktes: Schmelzpunkt 155-156ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub9;FN&sub2;O&sub2;S&sub2;: C, 62,99; H, 4,37; N, 6,39; S, 14,62. Gefunden: C, 62,93; H, 4,41; N, 5,98; S, 14,33. Beispiel 9 5-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxymethyl-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 5-(4-Fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]imidazol
  • 1-(4-Flourphenyl)-2-(4-methylthiophenyl)-2-hydroxy-ethan-1-on (Beispiel 1, Methode C, Stufe 1) (12,25 g, 44 mMol) wurde auf 200ºC in Formamid (200 ml) 4 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach Kühlen wurde die Reaktion in 1 l Eiswasser gegossen und schnell 30 Minuten lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und luftgetrocknet. Das Rohmaterial wurde umkristallisiert aus EtOH unter Bildung von 7,5 g (60%) Imidazol: Schmelzpunkt 195-196ºC (zers.). Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub3;N&sub2;FS: C, 67,58; H, 4,61; N, 9,85; S, 11,28. Gefunden: C, 67,51; H, 4,51; N, 9,68; S, 11,33.
    • Stufe 2: Herstellung von 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylthiophenyl)-1-(1-methyl-1-ethoxymethyl)-1H-imidazol
  • Ein Gemisch des in Stufe 1 beschriebenen Imidazols (500 mg, 1,7 mMol), Ethylvinylether (250 mg, 3,4 mMol) und Dichloressigsäure (200 mg, 1,5 mMol) wurde auf Rückfluß erhitzt in Toluol (5 ml) 6 Sunden lang. Nach Kühlen wurde das Gemisch gerührt mit 1 N NaOH (2 ml) 30 Minuten lang. Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet über K&sub2;CO&sub3; (wasserfrei) und der Rückstand wurde nach Eindampfen gereinigt durch Chromatographie an Silicagel, wobei mit Toluol/Methanol 95/5) eluiert wurde unter Bildung von 520 mg (86%) der Titelverbindung als ein Öl: Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub2;OFS: C, 67,39; H, 5,94; N, 7,86; S, 8,99. Gefunden: C, 67,51; H, 5,88; N, 7,55; S, 9,05.
    • Stufe 3: Herstellung von 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylthiophenyl)-1H-imidazol-2-carboxaldehyd
  • Eine Lösung der Verbindung von Stufe 2 (500 mg, 1,4 mMol) und Tetramethylethylendiamid (TMEDA) (186 mg, 1,6 mMol) in Tetrahydrofuran (8 ml) wurde auf -70ºC unter einer Argonatmosphäre gekühlt. n-Butyllithium (1,2 ml einer 1,6M Lösung in Hexan, 1,9 mMol) wurde zugesetzt und die Lösung wurde gerührt bei -70ºC 15 Minuten lang. Dimethylformamid (DMF) (140 mg, 1,9 mMol) wurde zugesetzt und die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt. Die Reaktion wurde abgeschreckt durch die Zugabe einer gesättigten NaHCO&sub3; Lösung (2 ml) und extrahiert mit Diethylether. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde behandelt mit 2 N HCl (5 ml) in EtOH (10 ml) bei Raumtemperatur 24 Stunden lang. Die Reaktionslösung wurde basisch gemacht mit NaHCO&sub3;, verdünnt mit Wasser (20 ml) und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Eindampfen wurde der Rückstand gereinigt durch Chromatographie an Silicagel, wobei mit Toluol/Methanol (90/10) eluiert wurde unter Bildung von 350 mg (70%) der Titelverbindung, die sofort ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Stufe 4: Herstellung von (5-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxymethyl-4-(4-methylthiophenyl)-1H- imidazol
  • Eine Lösung der Verbindung von Stufe 3 (350 mg, 1 mMol) und NaBH&sub4; (75 mg, 2 Äquivalent) in Methanol (10 ml) wurde 1 Stunde bei 25ºC gerührt. Die Reaktion wurde angesäuert mit 2 N HCl (4 ml), 2 Stunden lang gerührt und auf ein Dampfbad 2 Minuten lang getan. Nach Kühlen wurde das Gemisch neutralisiert mit wässriger NaHCO&sub3; Lösung, extrahiert mit Methylenchlorid, getrocknet MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel, wobei mit Toluol/Methanol (90/10) eluiert wurde. Das Rohprodukt wurde umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan unter Bildung von 240 mg (78%) reinem (5-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxymethyl- 4-(4-methylthiophenyl)-1H-imidazol: Schmelzpunkt 108-110ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub2;OFS: C, 64,95; H, 4,81; N, 8,91; S, 10,20. Gefunden: C, 64,69; H, 4,92; N, 8,79; S, 10,41.
    • Stufe 5: Herstellung von 5-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxymethyl-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]imidazol
  • Ein Gemisch aus 2-Hydroxymethyl-imidazol von Stufe 4 (150 mg, 0,4 mMol), OXON® (450 mg, Überschuss), Wasser (2 ml), Methanol (5 ml) und Tetrahydrofuran (3 ml) wurde bei 25ºC 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde verdünnt mit Wasser (20 ml) und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das Rohmaterial umkristallisiert aus Toluol unter Bildung von 80 mg (70%) 4-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxymethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-imidazol: Schmelzpunkt 115-117ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub3;FS·H&sub2;O: C, 56,03; H, 4,70; N, 7,69; S, 8,80. Gefunden: C, 56,02; H, 4,64; N, 7,45; S, 8,90. Beispiel 10 5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 3-Fluor-4-methoxy-α-[(trimethysilyl)oxy]benzolacetonitril
  • 3-Fluor-p-anisaldehyd (15 mMol), 2,31 g) und Trimethylsilylcyanid (16 mMol; 2,13 ml) wurden zu Znl&sub2; (15 mg) zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und vakuumdestilliert (ca. 1 Torr, 105ºC) unter Bildung der Titelverbindung als ein Öl (3,38 g, 89%).
    • Stufe 2: Herstellung von 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-[4-(methylthio)phenyl]ethanon
  • Ein trockener Kolben unter einer Argonatmosphäre, enthaltend Tetrahydrofuran (25 ml) wurde auf -78ºC gekühlt. Lithiumhexamethyldisilazid (1M in Tetrahydrofuran. 15 ml) wurde eingeführt, gefolgt durch 3-Fluor-4-methoxy-α-[(trimethylsilyl)oxy]benzolacetonitril von Stufe 1 (13,4 mMol, 3,38 g), was transferiert wurde unter Verwendung von ca. 10 ml Tetrahydrofuran. Nach 20 Minuten wurde (4-Methylthio)benzaldehyd (14,4 mMol, 1,92 ml) zugesetzt. Die Reaktion wurde nach einer Stunde abgeschreckt durch Zugabe von 5% HCl (60 ml) und KHF&sub2; (22 mMol, 1,75 g). Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und in Ethylacetat extrahiert (150 ml). Die organische Phase wurde abgetrennt und 1 Stunde lang in Gegenwart von wässrigem NaOH (1,20 g in 50 ml) gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet über MgSO&sub4;, eingeengt m Vakuum und Chromatographie unterworfen unter Bildung der Titelverbindung (2,00 g, 50%) als ein wachsartiger Feststoff.
    • Stufe 3: Herstellung von 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan-1,2-dion
  • 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-[4-(methylthio)phenyl]ethanon von Stufe 2 (6,5 mMol; 2,00 g) wurde verdünnt mit Eisessig (30 ml). Wismutoxid (11,4 mMol, 5,30 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden lang auf 90ºC erhitzt. Das rohe Gemisch wurde filtriert durch Celit® Filtermittel, lyophilisiert und Chromatographie unterworfen, unter Bildung der Titelverbindung als ein gelber Feststoff (642 mg, 32%).
    • Stufe 4: Herstellung von 5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-[4-(methylthio)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
  • 1,(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan-1,2-dion von Stufe 3 (2,1 mMol, 638 mg) wurde versetzt mit Ammoniumacetat (12 mMol, 0,928 g), Eisessig (10 ml) und Trifluoracetaldehydethylhemiacetal (5,5 mMol, 0,64 ml). Das Gemisch wurde auf Rückfluß gebracht. Nach 6 Stunden wurde weiteres Hemiacetal (0,2 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 16 Stunden erhitzt. Lyophilisierung gefolgt durch Chromatographie (1 : 20 Methanol in Toluol) ergab das Imidazol als einen glasartigen Stoff (526 mg).
    • Stufe 5: Herstellung von 5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
  • 4-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol (516 mg, 1,35 mMol) von Stufe 4 wurde gelöst in Methanol (10 ml) und auf 0ºC gekühlt. OXON® (2,46 g, 4 mMol) in Wasser (10 ml) wurde zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Eisbad entfernt und die Reaktion bei Umgebungstemperatur 3 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde extrahiert mit Chloroform (3 · 50 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt unter Bildung von 4-(3- Fluor-4-methoxyphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol als ein Feststoff (98 mg): Schmelzpunkt 228-234ºC (DSC). Die Strukturzuordnung wurde gestützt durch NMR. Massenspektrum (EI, m/e): 414. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub2;F&sub4;O&sub3;S: C, 52,17; H, 3,41; N, 6,76. Gefunden: C, 52,30; H, 3,62; N, 6,53. Beispiel 11 5-(4-Chlorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 4-Chlor-α-[(trimethylsilyl)oxy]benzolacetonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-Chlorbenzaldehyd (2,81 g) durch die Methode des Beispiels 10, Stufe 1 (destilliert bei ca. 1 Torr, 98-100ºC) unter Bildung eines Öles (4,53 g, 94%).
    • Stufe 2: Herstellung von 1-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-2-[4-(methylthio)phenyl]ethanon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-Chlor-α-[(trimethylsilyl)oxy]benzolacetonitril von Stufe 1 (18,9 mMol, 4,53 g) nach der Methode des Beispiels 10, Stufe 2 unter Bildung eines Feststoffes (3,05 g, 55%).
    • Stufe 3: Herstellung von 1-(4-Chlorphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan-1,2-dion
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-2-[4-(methylthio)- phenyl]ethanon von Stufe 2 (4,5 mMol, 1,31 g) nach der Methode des Beispiels 10, Stufe 3 unter Bildung eines gelben Feststoffes (929 mg, 71%).
    • Stufe 4: Herstellung von 5-(4-Chlorphenyl)-4-[4-(methylthio)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(4-Chlorphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan- 1,2-dion von Stufe 3 (3,0 mMol, 870 mg) nach der Methode des Beispiels 10, Stufe 4 unter Bildung eines Schaumes (516 mg, 47%).
    • Stufe 5: Herstellung von 5-(4-Chlorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 5-(4-Chlorphenyl)-4-[4-(methylthio)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol von Stufe 4 (488 mg, 1,3 mMol) nach der Methode des Beispiels 10, Stufe 5, unter Bildung eines Feststoffes (103 mg). Die Strukturzuordnung wurde gestützt durch NMR. Massenspektrum (EI, m/e): 400. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;N&sub2;ClF&sub3;O&sub2;S·0,5 H&sub2;O: C, 49,82; H, 3,20; N, 6,84. Gefunden: C, 49,52; H, 2,98; N, 6,46. Beispiel 12 5-(2-Chlorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 2-Chlor-α-[(trimethylsilyl)oxy]benzolacetonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 2-Chlorbenzaldehyd 2,81 ml) nach der Methode des Beispiels 10, Stufe 1 (destilliert bei ca. 1 Torr, 92ºC) unter Bildung eines Öles (5,61 g, 94%).
    • Stufe 2: Herstellung von 1-[2-Chlorphenyl)-2-hydroxy-2-[4-(methylthio)phenyl]ethanon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 2-Chlor-α-[(trimethylsilyl)oxy]benzolacetonitril (23,5 mMol, 5,61 g) von Stufe 1 nach der Methode des Beispiels 10, Stufe 2, unter Bildung eines Feststoffe: (1,54 g, 22%).
    • Stufe 3: Herstellung von 1-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxy-2-[4-(methylthio)phenyl]ethanon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-[2-Chlorphenyl)-2-hydroxy-2-[4-(methylthio)phenyl]ethanon von Stufe 2 (5,27 mMol, 1,54 g) nach der Methode des Beispiels 10, Stufe 3, unter Bildung eines gelben Feststoffes (374 mg, 24%).
    • Stufe 4: Herstellung von 5-(2-Chlorphenyl)-4-[4-(methylthio)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxy-2-[4-(methylthio)- phenyl]ethanon von Stufe 3 (1,27 mMol, 370 mg) nach der Methode des Beispiels 10, Stufe 4 unter Bildung eines weißen Feststoffes (291 mg, 62%). Massenspektrum (EI, m/e): 368. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;N&sub2;ClF&sub3;S: C, 55,36; H, 3,28; N, 7,60. Gefunden: C, 55,46; H, 3,13; N, 7,28.
    • Stufe 5: Herstellung von 5-(2-Chlorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol
  • 4-[4-Methylthio)phenyl]-5-(2-chlorphenyl)-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol von Stufe 4 (285 mg, 0,77 mMol) wurde gelöst in Essigsäure (6 ml). Wasserstoffperoxid (30%, 0,23 ml) wurde zugesetzt und die Lösung wurde über einem Dampfbad 40 Minuten lang erhitzt. Lyophilisierung gefolgt durch Chromatographie ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum (133 mg). Die Strukturzuordnung wurde gestützt durch NMR. Massenspektrum (EI, m/e): 400. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;N&sub2;ClF&sub3;O&sub2;S: C, 50,80; H, 2,92; N, 6,76. Gefunden: C, 50,94; H, 3,02; N, 6,99. Beispiel 13 5-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 3,4-Dichlor-α-[(trimethylsilyl)oxy]benzolacetonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 3,4-Dichlorbenzaldehyd (25 ml, 4,375 g) nach der Methode des Beispiels 10, Stufe 1 (destilliert bei ca. 1 Torr, 115ºC) unter Bildung der Titelverbindung als ein Öl (6,49 g, 95%).
    • Stufe 2: Herstellung von 1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-2-[4-(methylthio)phenyl]ethanon
  • Ein trockener Kolben unter einer Argonatmosphäre, enthaltend Tetrahydrofuran (50 ml) wurde auf -78ºC gekühlt. Lithiumhexamethyldisilazid (1 M in Tetrahydrofuran, 25 ml) wurde eingeführt gefolgt durch eine Lösung von 3,4-Dichlor-α-[(trimethylsilyl)oxy]benzolacetonitril von Stufe 1 (23,7 mMol, 6,49 g) in Tetrahydrofuran (10 ml). Nach 20 Minuten wurde (4- Methylthio)benzaldehyd (25 mMol, 3,33 ml) zugesetzt. Die Reaktion wurde nach einer Stunde abgeschreckt durch Zugabe von 10% HCl (100 ml) und KHF&sub2; (40 mMol, 3,12 g). Das Gemisch wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann in Ethylacetat extrahiert (200 ml). Die organische Phase wurde abgetrennt, gewaschen mit gesättigter NaCl Lösung (50 ml), dann 1 Stunde lang gerührt in Gegenwart von wässrigem NaOH (1,14 g in 50 ml). Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet über MgSO&sub4;, im Vakuum eingeengt und Chromatographie an Silicagel unterworfen (2 : 1 Hexan/Ethylacetat) unter Bildung der Titelverbindung (2,32 g, 30%) als ein wachsartiger Feststoff.
    • Stufe 3: Herstellung von 1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan-1,2-dion
  • Dimethylsulfoxid (16,3 mMol, 1,20 ml) wurde zu Methylenchlorid zugesetzt (70 ml) und die Lösung wurde auf -65ºC gekühlt. Trifluoressigsäureanhydrid (13,1 mMol, 1,84 ml) wurde binnen 2 Minuten zugesetzt und die kalte Lösung wurde weitere 10 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von 1- (3,4-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-2-[4-(methylthio)phenyl]ethanon von Stufe 2 (7,10 mMol, 2,32 g) in Methylenchlorid (ca. 10 ml) wurde eingeführt und nach 30 Minuten wurde Triethylamin (32,6 mMol, 4,53 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang auf 0ºC erwärmt, mit Wasser verdünnt (60 ml) und mit Ethylacetat extrahiert (200 ml). Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert durch Silicagel und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde Chromatographie an Silicagel unterworfen unter Verwendung von Gemischen aus Hexan und Ethylacetat als Eluierungsmittel unter Bildung der Titelverbindung als ein gelber Feststoff (2,035 g, 88%).
    • Stufe 4: Herstellung von 5-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(methylthio)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[4-(methylthio)- phenyl]ethan-1,2-dion von Stufe 3 (6,26 mMol, 2,035 g) nach der Methode des Beispiels 10, Stufe 4 unter Bildung eines viskosen Öles (1,374 g, 54%).
    • Stufe 5: Herstellung von 5-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)- 1H-imidazol
  • Die 3 Titelverbindung wurde hergestellt aus 5-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(methylthio)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol von Stufe 4 (3,41 mMol, 1,374 g) nach der Methode des Beispiels 12, Stufe 5 unter Bildung eines Feststoffes (395 mg) nach zwei Umkristallisierungen aus Ethylacetat und Hexan: Schmelzpunkt 249-251ºC (DSC). Die Strukturzuordnung wurde gestützt durch NMR.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;Cl&sub2;F&sub3;O&sub2;S: C, 46,91; H, 2,55; N, 6,44. Gefunden: C, 47,15; H, 2,93; N, 5,91. Beispiel 14 4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-3-(2-naphthyl)-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von α-[(-Trimethylsilyl)oxy]-2-naphthylacetonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 2-Naphthaldehyd (25 mMol, 3,90 g) nach der Methode des Beispiels 10, Stufe 1 (destilliert bei ca. 1 Torr, 110ºC) unter Bildung eines Öles (4,896 g, 77%).
    • Stufe 2: Herstellung von 2-Hydroxy-2-[4-(methylthio)phenyl]-1-(2-napththyl)-ethanon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus α-[(-Trimethylsilyl)oxy]-2-naphthylacetonitril von Stufe 1 (19,2 mMol, 4,89 g) nach der Methode des Beispiels 13, Stufe 2 unter Bildung eines Feststoffes (3,28 g, 55%).
    • Stufe 3: Herstellung von 2-[4-(Methylthio)phenyl]-1-(2-naphthyl)ethan-1,2-dion
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 2-Hydroxy-2-[4-(methylthio)phenyl]-1-(2-naphthyl)- ethanon von vorstehender Stufe 2 (6,50 mMol, 2,00 g) unter Anwendung der Methode des Beispiels 10, Stufe 3 unter Bildung eines gelben Feststoffes (968 mg, 49%).
    • Stufe 4: Herstellung von 4-[4-(Methylthio)phenyl]-5-(2-naphthyl)-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 2-[4-(Methylthio)phenyl]-1-(2-naphthyl)ethan-1,2- dion (3,14 mMol, 960 mg) von vorstehender Stufe 3 nach der Methode des Beispiels 10, Stufe 4 unter Bildung eines weißen Feststoffes (675 mg, 56%).
    • Stufe 5: Herstellung von 4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-5-(2-naphthyl)-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[4-(Methylthio)phenyl]-5-(2-naphthyl)-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol von vorstehender Stufe 4 (1,77 mMol, 675 mg) nach der Methode des Beispiels 12, Stufe 5 unter Bildung eines Feststoffes (393 mg, 54%) nach Umkristallisation aus Aceton und Hexan. Der Feststoff wurde mit Aceton verdünnt (ca. 1 ml) und im Vakuum eingeengt, um Spuren von Hexan zu entfernen: Schmelzpunkt 228-230ºC (DSC). Die Strukturzuordnung wurde gestützt durch NMR. Massenspektrum (EI, m/e): 416. Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub5;F&sub3;N&sub2;O&sub2;S: C, 60,57; H, 3,63; N, 6,73. Gefunden: C, 60,13; H, 3,97; N, 6,34. Beispiel 15 5-(4-Methoxyphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 4-Methoxy-α-[(trimethylsilyl)oxy]benzolacetonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus p-Anisaldehyd (25 mMol, 3,03 ml) nach der Methode dos Beispiels 10, Stufe 1 (destilliert bei ca. 1 Torr, 102ºC) unter Bildung eines Öles (5,74 g, 98%).
    • Stufe 2: Herstellung von 2-Hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]ethanon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-Methoxy-α-[(trimethylsilyl)oxy]benzolacetonitril von vorstehender Stufe 1 (24,4 mMol, 5,74 g) nach der Methode des Beispiels 13, Stufe 2 unter Bildung eines Feststoffes (5,53 g, 79%).
    • Stufe 3: Herstellung von 1-(4-Methoxyphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan-1,2-dion
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 2-Hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-2-[4- (methylthio)phenyl]ethanon von Stufe 2 (5,64 mMol, 1,63 g) unter Anwendung der Methode des Beispiels 10, Stufe 3 unter Bildung eines gelben Feststoffes (968 mg, 60%).
    • Stufe 4: Herstellung von 5-(4-Methoxyphenyl)-4-[4-(methylthio)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol
  • Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(4-Methoxyphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]- ethan-1,2-dion von Stufe 3 (3,33 mMol, 952 mg) nach der Methode des Beispiels 10, Stufe 4 unter Bildung eines viskosen Öles (411 mg, 34%).
    • Stufe 5: Herstellung von 5-(4-Methoxyphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)- 1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 5-(4-Methoxyphenyl)-4-[4-(methylthio)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol von Stufe 4 (1,12 mMol, 0,408 g) nach der Methode des Beispiels 12, Stufe 5 unter Bildung eines Feststoffes (236 mg, 53%) nach Umkristallisation aus Ethylacetat und Hexan. Der Feststoff wurde mit Aceton verdünnt (ca. 1 ml) und im Vakuum eingeengt um Spuren von Hexan zu entfernen. Die Strukturzuordnung wurde durch NMR gestützt. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;F&sub3;N&sub2;O&sub3;S: C, 54,54; H, 3,81; N, 7,07. Gefunden: C, 54,83; H, 3,83; N, 6,62. Beispiel 16 5-(4-Methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 4-Methyl-α-[(trimethylsilyl)oxy]benzolacetonitril
  • Die Titelverbindung Wurde hergestellt aus p-Tolualdehyd (25 mMol, 2,94 ml) nach der Methode des Beispiels 10, Stufe 1 (destilliert bei ca. 1 Torr, 96ºC) unter Bildung eines Öles (5,23 g, 96%).
    • Stufe 2: Herstellung von 2-Hydroxy-1-(4-methylphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]ethanon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-Methyl-α-[(trimethylsilyl)oxy]benzolacetonitril von Stufe 1 (23,7 mMol, 5,20 g) nach der Methode des Beispiels 13, Stufe 2 unter Bildung eines Feststoffes (5,53 g, 70%).
    • Stufe 3: Herstellung von 1-(4-Methylphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan-1,2-dion
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 2-Hydroxy-1-(4-methylphenyl)-2-[4-(methylthio)- phenyl]-ethanon von Stufe 2 (5,64 mMol, 1,63 g) unter Anwendung der Methode des Beispiels 10, Stufe 3 unter Bildung eines gelben Feststoffes (968 mg, 60%).
    • Stufe 4: Herstellung von 5-(4-Methylphenyl)-4-(4-(methylthio)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(4-Methylphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan- 1,2-dion vor Stufe 3 (3,29 mMol, 889 mg) nach der Methode des Beispiels 10, Stufe 4 unter Bildung eines viskosen Öles (345 mg, 30%).
    • Stufe 5: Herstellung von 5-(4-Methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)- 1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 5-(4-Methylphenyl)-4-[4-(methylthio)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol von Stufe 4 (1,00 mMol, 0,345 mg) nach der Methode des Beispiels 12, Stufe 5 unter Bildung eines Feststoffes (95 mg, 25%) nach Umkristallisation aus Aceton und Hexan: Schmelzpunkt 234-238ºC (DSC). Die Strukturzuordnung wurde gestützt durch NMR. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;F&sub3;N&sub2;O&sub2;S: C, 56,84; H, 3,97; N, 7,36. Gefunden: C, 56,68; H, 3,98; N, 7,09. Beispiel 17 5-(2,4-Difluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 2,4-Difluor-α-[(trimethylsilyl)oxy]benzolacetonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 2,4-Difluorbenzaldehyd (25 mMol, 2,73 ml) nach der Methode des Beispiels 10, Stufe 1 (destilliert bei ca. 1 Torr, 80ºC) unter Bildung eines Öles (5,83 g, 97%).
    • Stufe 2: Herstellung von 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-2-[4-(methylthio)phenyl]-ethanon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 2,4-Difluor-α-[(trimethylsilyl)oxy]benzolacetonitril von Stufe 1 (24,2 mMol, 5,85 g) nach der Methode des Beispiels 13, Stufe 2 unter Bildung eines Feststoffes (3,63 g, 51%).
    • Stufe 3: Herstellung von 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan-1,2-dion
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-2-[4- (methylthio)phenyl]-ethanon von Stufe 2 (12,3 mMol, 3,63 g) unter Anwendung der Methode des Beispiels 10, Stufe 3 unter Bildung eines gelben Feststoffes (1,57 g, 44%).
    • Stufe 4: Herstellung von 5-(2,4-Difluorphenyl)-4-[4-(methylthio)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-[4-(methylthio)- phenyl]ethan-1,2-dion von Stufe 3 (5,38 mMol, 1,57 g) nach der Methode des Beispiels 10, Stufe 4 unter Bildung eines viskosen Öles (938 mg, 47%).
    • Stufe 5: Herstellung von 5-(2,4-Difluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)- 1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 5-(2,4-Difluorphenyl)-4-[4-(methylthio)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol von Stufe 4 (2,53 mMol, 0,938 g) nach der Methode des Beispiels 12, Stufe 5 unter Bildung eines Feststoffes (487 mg, 48%) nach Umkristallisation aus Ethylacetat und Hexan. Der Feststoff wurde verdünnt mit Aceton (ca. 1 ml) und im Vakuum eingeengt, um Spuren von Hexan zu entfernen. Die Strukturzuordnung wurde durch NMR gestützt. Massenspektrum (EI, m/e): 402. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;F&sub5;O&sub2;S: C, 50,75; H, 2,76; N, 6,96. Gefunden: C, 50,83; H, 2,59; N, 6,79. Beispiel 18 5-(3,4-Difluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 3,4-Difluor-α-[(trimethylsilyl)oxy]benzolacetonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 3,4-Difluorbenzaldehyd (25 mMol, 2,73 ml) nach der Methode des Beispiels 10, Stufe 1 (destilliert bei ca. 1 Torr, 80ºC) unter Bildung eines Öles (6,02 g, 100%).
    • Stufe 2: Herstellung von 1-(3,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-2-[4-(methylthio)phenyl]ethanon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 3,4-Difluor-α-[(trimethylsilyl)oxy]benzolacetonitril von vorstehender Stufe 1 (25 mMol, 6,02 g) nach der Methode des Beispiels 13, Stufe 2 unter Bildung eines Feststoffes (1,83 g, 25%).
    • Stufe 3: Herstellung von 1-(3,4-Difluorphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan-1,2-dion
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(3,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-2-[4-(methylthio)- phenyl]ethanon von Stufe 2 (6,23 mMol, 1,83 g) unter Anwendung der Methode des Beispiels 10, Stufe 3 unter Bildung eines gelben Feststoffes (985 g, 54%).
    • Stufe 4: Herstellung von 5-(3,4-Difluorphenyl)-4-[4-(methylthio)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(3,4-Difluorphenyl)-2-[4-(methylthio)- phenyl]ethan-1,2-dion von Stufe 3 (3,37 mMol, 985 mg) nach der Methode des Beispiels 10, Stufe 4 unter Bildung eines viskosen Öles (606 mg, 49%).
    • Stufe 5: Herstellung von 5-(3,4-Difluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)- 1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 5-(3,4-Difluorphenyl)-4-[4-(methylthio)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol von Stufe 4 (1,64 mMol, 0,606 g) nach der Methode des Beispiels 12, Stufe 5 unter Bildung eines Feststoffes (313 mg, 47%) nach Umkristallisation aus Aceton. Der Feststoff wurde verdünnt mit Aceton (ca. 1 ml) und im Vakuum eingeengt, um Spuren von Hexan zu entfernen: Schmelzpunkt 249-252ºC (DSC). Die Strukturzuordnung wurde gestützt durch NMR. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;F&sub5;O&sub2;S: C, 50,75; H, 2,76; N, 6,96. Gefunden: C, 50,58; H, 2,96; N, 6,66. Beispiel 19 4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-5-phenyl-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von α-(Trimethylsilyl)oxy]benzolacetonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus Benzaldehyd (25 mMol, 2,55 ml) nach der Methode des Beispiels 10, Stufe 1 (destilliert bei ca. 1 Torr, 86ºC) unter Bildung eines Öles (4,52 g, 88%).
    • Stufe 2: Herstellung von 2-Hydroxy-2-[4-(methylthio)phenyl]-1-phenyl-ethanon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus α-(Trimethylsilyl)oxy]benzolacetonitril von Stufe 1 (22 mMol, 4,52 g) nach der Methode des Beispiels 13, Stufe 2 unter Bildung eines Feststoffes (3,25 g, 57%).
    • Stufe 3: Herstellung von 2-[4-(Methylthio)phenyl]-1-(phenyl)ethan-1,2-dion
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 2-Hydroxy-2-[4-(methylthio)phenyl]-1-phenyl- ethanon von Stufe 2 (12,6 mMol, 3,25 g) unter Anwendung der Methode des Beispiels 10, Stufe 3 unter Bildung eines gelben Feststoffes (1,50 g, 46%).
    • Stufe 4: Herstellung von 4-[4-(Methylthio)phenyl]-5-phenyl-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 2-[4-(Methylthio)phenyl]-1-(phenyl)ethan-1,2-dion von Stufe 3 (5,87 mMol, 1,50 g) nach der Methode des Beispiels 10, Stufe 4 unter Bildung eines viskosen Öles (918 mg, 47%).
    • Stufe 5: Herstellung von 4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-5-phenyl-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 4-[4-(Methylthio)phenyl]-5-phenyl-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol von Stufe 4 (2,75 mMol, 0,918 g) nach der Methode des Beispiels 12, Stufe 5 unter Bildung eines Feststoffes (489 mg, 45%) nach Umkristallisation aus Aceton. Der Feststoff wurde mit Aceton verdünnt (ca. 1 ml) und im Vakuum eingeengt, um Spuren von Hexan zu entfernen: Schmelzpunkt 228-230ºC (DSC). Die Strukturzuordnung wurde durch NMR gestützt. Massenspektrum (EI, M/e): 366. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;F&sub3;O&sub2;S: C, 55,73; H, 3,58; N, 7,65. Gefunden: C, 55,58; H, 3,66; N, 7,31. Beispiel 20 5-(4-Fluorphenyl)-2-(3-furyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-imidazol
  • Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1, Methode A ergaben 1-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-(4- fluorphenyl)-ethan-1,2-dion (Beispiel 1, Methode A, Stufe 4) (1 g, 3,3 mMol), Ammoniumacetat (2 g, 25,9 mMol), 3-Furaldehyd (350 mg, 3,64 mMol) und Essigsäure (20 ml) 500 mg (47%) des Produktes nach Umkristallisation aus Ethanol und Wasser. Schmelzpunkt 233-235ºC (zers.). Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub3;FS (M. G. 382,42): C, 62,82; H, 3,95; N, 7,33; S, 8,38. Gefunden: C, 62,50; H, 3,90; N, 7,04; S, 8,25. Beispiel 21 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol-4-yl]benzolsulfonamid
    • Stufe 1: Herstellung von 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl]-2-trifluormethyl-1-(2- trimethylsilylethoxymethyl)-1H-imidazol
  • Ein Gemisch aus Hexan gewaschenem Natriumhydrid (NaH) (110 mg 60%, 2,8 mMol) in Dimethylformamid (DMF) (15 ml) wurde gerührt unter einer Stickstoffatmosphäre bei 25ºC und eine Lösung von 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-trifluormethyl-1H-imidazol (Beispiel 1) (970 mg, 2,5 mMol) in DMF (5 ml) wurde binnen 15 Minuten zugesetzt. Dieses Gemisch wurde weitere 30 Minuten lang gerührt. Trimethylsilylethoxymethylchlorid (450 mg, 3 mMol) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei 25ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2% wässriges NH&sub4;Cl (150 ml) gegossen und extrahiert mit Ethylacetat. Nach Trocknen (Na&sub2;SO&sub4;) und Entfernung des Lösungsmittels war das geschützte Sulfonimidazol (1,1 g, 95%) im wesentlichen rein und wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Stufe 2: Herstellung von 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-trifluormethyl-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)-1H-imidazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • Einer Lösung des geschützten Sulfonimidazols von Stufe 1 (1,1 g, 2,0 mMol) in THF (15 ml) bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre wurde n-Butylmagnesiumbromid (n-BuMgBr) (2M Lösung in THF, 4,5 ml) zugesetzt und die Temperatur 30 Minuten lang auf 25ºC erwärmt. Triethylboran (Et&sub3;B) (1 M Lösung in THF, 9 ml) wurde zugesetzt und die Reaktion wurde 48 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25ºC gekühlt und ein Gemisch aus Hydroxylamin-O- sulfonsäure (NH&sub2;OSO&sub3;H) (2 g) und Natriumacetat (2 g) in Wasser (8 ml) wurde zugesetzt und 16 Stunden lang schnell bei 25ºC gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Gemischen aus Ethylacetat und Toluol als Eluierungsmittel unter Bildung von 500 mg (45%) des gewünschten geschützten Sulfonamids. Das Produkt wurde direkt in der nächsten Stufe verwendet.
    • Stufe 3: Herstellung von 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-trifluormethyl-1H-imidazol-4-yl]benzolsulfonamid
  • Eine Lösung des geschützten Sulfonamids von Stufe 2 (500 mg, 1 mMol) in einer Lösung von 3 N HCl (5 ml) in EtOH (4 ml) wurde 1 Stunde lang auf Rückfluß erhitzt, gekühlt und verdünnt mit Wasser (20 ml). Das dabei entstehende Gemisch wurde extrahiert mit Methylenchlorid, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde umkristallisiert aus Toluol, enthaltend eine kleine Menge Ethylacetat unter Bildung des Titelproduktes (150 mg, 40%): Schmelzpunkt 259-260ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub2;F&sub4;S: C, 49,87; H, 2,88; N, 10,90; S, 8,32. Gefunden: C, 50,30; H, 3,10; N, 10,55; S, 8,73.
  • Die nachstehenden Imidazolderivate könnten hergestellt werden nach dem in Beispiel 21 beschriebe ien Verfahren:
  • Beispiel 22 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-phenoxymethyl- 1H-imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 23 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-(2-phenyl- trans-eth-1-en)-1H-imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 24 4-[2-(2-Benzofuryl)-5-(4-fluorphenyl)- 1H-imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 25 4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-isopropyl-1H- imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 26 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-1H- imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 27 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-(2-furyl)-1H- imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 28 4-[2-Benzylthio-5-(4-fluorphenyl)-1H- imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 29 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxymethyl- 1H-imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 30 4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 31 4-[5-(4-Chlorphenyl)-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 32 4-[5-(2-Chlorphenyl)-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 33 4-[5-(3,4-Dichlorphenyl)-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 34 4-[5-(2-Naphthyl)-2-(trifluormethyl)- 1H-imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 35 4-[5-(4-Methoxyphenyl)-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 36 4-[5-(4-Methylphenyl)-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 37 4-[5-(2,4-Difluorphenyl)-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 38 4-[5-(3,4-Difluorphenyl)-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
  • Beispiel 39 4-[5-Phenyl-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol-4-yl]benzolsulfonamid und
  • Beispiel 40 4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-(3-furyl)-1H- imidazol-4-yl]benzolsulfonamid. Beispiel 41 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 4-Methylthiobenzaldehyd-trimethylsilylcyanohydrin
  • 4-Methylthiobenzaldehyd (38,5 g, 0,25 Mol) wurde tropfenweise binnen 30 Minuten einem gerührten Gemisch aus Trimethylsilylcyanid (25 g, 0,25 Mol) und Zinkiodid (150 mg) bei 25ºC unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch destilliert unter Bildung von 25 g (51%) der gewünschten Flüssigkeit: Siedepunkt 120-125ºC (0,1 mm Hg). Analyse berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;NOSiS (M. G. 251,43): C, 57,33; H, 6,82; N, 5,57; S, 12,75. Gefunden: C, 57,11; H, 6,71; N, 5,49; S, 12,99.
    • Stufe 2: Herstellung von 4-Methylthiophenyl-3',4'-dimethoxyphenylbenzoin
  • Einer kalten (-70ºC) gerührten Lösung von Lithium bis(trimethylsilyl)amid (23 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 23 mMol) wurde eine Lösung von 4-Methylthiobenzaldehyd- trimethylsilylcyanohydrin (Stufe 1) (5 g, 20 mMol) in Tetrahydrofuran (25 ml) tropfenweise binnen 15 Minuten zugesetzt. Nach weiterem 5 minütigem Rühren wurde eine Lösung von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd (3,3 g, 20 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) tropfenweise binnen 5 Minuten zugesetzt.
  • Die Reaktion wurde 30 Minuten lang bei -70ºC gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 3 stündigem Rühren wurde die Reaktion abgeschreckt durch Zugabe von 3 N Schwefelsäure (50 ml) und auf 40ºC 3 Stunden lang erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch aufgetielt zwischen Ethylether und Wasser und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde gerührt mit 1 N Natriumhydroxid (100 ml) 1 Stunde lang und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde gewaschen mit Kochsalzlösung und getrocknet über Natriumsulfat. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt unter Bildung des Rohproduktes als ein Öl. Chromatographie des Öles an Silicagel unter Verwendung von 30% Ethylacetat/Hexan ergab 2,3 g (35%) des gewünschten Benzoins als ein Öl, das beim Stehen kristallisierte: Schmelzpunkt 88-91ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;O&sub4;S (M. G. 318,40): C, 64,13; H, 5,70; S, 10 07. Gefunden: C, 63,92; H, 5,51; S, 10,31.
    • Stufe 3: Herstellung von 4-Methylthiophenyl-3',4'-dimethoxyphenylbenzil
  • Ein Gemisch des Benzoins von Stufe 2 (2,2 g, 6,9 mMol) und Wismutoxid (4 g, 8,6 mMol) in Essigsäure (25 ml) wurde auf 90ºC 45 Minuten fang erhitzt. Das heiße Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt unter Bildung von 2,0 g (90%) eines Feststoffes, der zur Verwendung ohne weitere Reinigung geeignet war: Schmelzpunkt 109-110ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;O&sub4;S (M. G. 316,40): C, 64,54; H, 5,10; S, 10,13. Gefunden: C, 64,59; H, 5,02; S, 10,29.
    • Stufe 4: Herstellung von 4-Methylsulfonylphenyl-3',4'-dimethoxyphenylbenzil
  • Eine Lösung von Oxon® (9,8 g, 16 mMol) in Wasser (50 ml) wurde tropfenweise binnen 15 Minuten e ner Lösung des Benzils von Stufe 3 (2,0 g, 63 mMol) in einer Methanol : Tetrahydrofuranlösung (2 : 1, 100 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 40ºC 2 Stunden lang erwärmt, 2 abgekühlt und in Wasser gegossen (500 ml). Der feste Niederschlag wurde abfiltriert und luftgetrocknet unter Bildung von 2,0 g (95%) des gewünschten Produktes als ein Feststoff: Schmelzpunkt 181-183ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;O&sub6;S (M. G. 348,38): C, 58,61; H, 4,63; S, 9,20. Gefunden: C, 58,55; H, 4,49; S, 9,29.
    • Stufe 5: Herstellung von 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
  • Ein Gemisch aus 4-Methylsulfonylphenyl-3',4'-dimethoxyphenylbenzil (Stufe 4) (2 g, 5,7 mMol), Ammoniumacetat (2,65 g, 34 mMol) und Trifluoracetaldehydethylhemiacetal (1,90 g) in Essigsäure wurde unter Rühren auf Rückfluß erhitzt über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre. Die Reaktion wurde gekühlt, in Wasser gegossen und der dabei entstehende Niederschlag filtriert und luftgetrocknet. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 2% Methanol in Methylenchlorid als Eluierungsmittel unter Bildung von 1,1 g (51%) des Titelproduktes: Schmelzpunkt 221-224ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub2;F&sub3;O&sub4;S (M. G. 426,41): C, 53,52; H, 4,02; N, 6,57; S, 7,52. Gefunden: C, 53,35; H, 4,07; N, 6,51; S, 7,85. Beispiel 42 4-(4-Methoxy-3-methylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 4-Methylthiophenyl-3'-methyl-4'-methoxyphenylbenzoin
  • Das Benzoin wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 2 unter Verwendung des Produktes von Beispiel 41, Stufe 1 (5 g, 20 mMol), 3-Methyl-4-methoxybenzaldehyd (3 g, 20 mMol) und 1M Lithium bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (23 ml, 23 mMol). Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 30% Ethylacetat in Hexan unter Bildung von 4,1 g (68%) der Verbindung als ein kristalliner Feststoff: Schmelzpunkt 101-103ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;O&sub3;S (M. G. 302,40): C, 67,52; H, 6,00; S, 10,60. Gefunden: C, 67,33; H, 5,89; S, 10,75.
    • Stufe 2: Herstellung von 4-Methylthiophenyl-3'-methyl-4'-methoxphenylbenzil
  • Das Benzil wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 3 unter Verwendung des Benzoins von Stufe 1 (4,1 g, 13,5 mMol) und Wismutoxid (7,9 g, 16,9 mMol) in Essigsäure. Es wurden 4 g (95%) der gewünschten Verbindung als ein kristalliner Feststoff erhalten: Schmelzpunkt 134-136ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;O&sub3;S (M. G. 300,39): C, 67,98; H, 5,37; S, 10,67. Gefunden: C, 68,00; H, 5,20; S, 10,79.
    • Stufe 3: Herstellung von 2-Trifluormethyl-4-(4-methylthiophenyl)-5-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-1H-imidazol
  • Das Imidazol wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 5 unter Verwendung des Produktes von Stufe 2 (1,6 g, 5,3 mMol), Ammoniumacetat (2,8 g, 37 mMol) und Trifluoracetaldehydethylhemiacetal (1,9 g, 10,6 mMol) in Essigsäure (30 ml). Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 3% Methanol in Toluol als Eluierungsmittel unter Bildung von 1 g (55%) des gewünschten Produktes als ein kristalliner Feststoff: Schmelzpunkt 188-190ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub2;F&sub3;OS (M. G. 378,42): C, 60,31; H, 4,53; N, 7,40; S, 8,47. Gefunden: C, 60,11; H, 4,39; N, 7,21; S, 8,63.
    • Stufe 4: Herstellung von 4-(4-Methoxy-3-methylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 4 unter Verwendung des Produktes von Stufe 3 (1 g, 2,6 mMol) und Oxon® (4 g, 6,6 mMol) in Methanol (20 ml), Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (5 ml). Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat in Toluol als das Eluierungsmittel unter Bildung von 610 mg (75%) des gewünschten Produktes als ein kristalliner Feststoff: Schmelzpunkt 265-267ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub2;F&sub3;O&sub3;S (M. G. 410,41): C, 55,60; H, 4,18; N, 6,83; S, 7,81. Gefunden: C, 55,69; H, 4,28; N, 6,70; S, 8,07. Beispiel 43 4-(4-Methoxy-3-methylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 4-Methylsulfonylphenyl-3'-methyl-4'-methoxyphenylbenzil
  • Das Sulfon wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 4 unter Verwendung des Benzils von Beispiel 42, Stufe 2 (530 mg, 1,7 mMol) und Oxon® (2,4 g, 4 mMol) in Methanol (15 ml), Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (5 ml). Es wurden 545 mg (96%) des gewünschten Sulfons als ein kristalliner Feststoff isoliert: Schmelzpunkt 149-151ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;O&sub5;S (M. G. 332,39): C, 61,43; H, 4,85; S, 9,65. Gefunden: C, 61,40; H, 4,80; S, 9,70.
    • Stufe 2: Herstellung von 4-(-4-Methoxy-3-methylphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol
  • Das Imidazol wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 5 unter Verwendung des Benzils von Stufe 1 (540 mg, 1,6 mMol), Ammoniumacetat (620 mg, 8 mMol) und Trifluoracetaldehydethylhemiacetal (500 mg, 3,2 mMol) in Essigsäure (10 ml). Man erhielt 530 mg (80%) des gewünschten Produktes. Beispiel 44 5-(3,5-Dimethylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 3,5-Dimethylbenzaldehyd
  • Einer kalten (-70ºC) gerührten Lösung von Oxalylchlorid (5,12 g, 40 mMol) und Dimethylsulfoxid (6,3 g, 80 mMol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde eine Lösung von 3,5- Dimethylbenzylalkohol (5 g, 36,7 mMol) in Methylenchlorid (15 ml) binnen 10 Minuten zugesetzt. Nach Rühren von weiteren 30 Minuten in der Kälte wurde Triethylamin (8,3 g, 82 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur binnen einer Stunde erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in Nasser gegossen und extrahiert mit Ethylether. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingeengt unter Bildung von 4,5 g (88%) des Aldehyds, das sich zur Verwendung in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eignete.
    • Stufe 2: Herstellung von 4-Methylthiophenyl-3',5'-dimethylphenylbenzoin
  • Das Benzoin wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 2 unter Verwendung des Produktes von Beispiel 41, Stufe 1 (5 g, 20 mMol), 3, Dimethylbenzaldehyd von Stufe 1 (2,7 g, 20 mMol) und 1 M Lithium bis (trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (23 ml, 23 mMol). DES Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 20% Ethylacetat in Hexan als Eluierungsmittel unter Bildung von 2,9 g (50%) der Verbindung als ein kristalliner Feststoff: Schmelzpunkt 81-83ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;O&sub2;S (M. G. 286,40): C, 71,30; H, 3,34; S, 11,20. Gefunden: C, 71,15; H, 6,21; S, 11,40.
    • Stufe 3: Herstellung von 4-Methylthiophenyl-3',5'-dimethylphenylbenzil
  • Die Benzilverbindung wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 3 unter Verwendung des Produktes von Stufe 2 (2,88 g, 10 mMol) und Wismutoxid (6 g, 12,5 mMol) in Essigsäure (30 ml). Man erhielt 2,4 g (85%) des gewünschten Benzils als einen kristallinen Feststoff: Schmelzpunkt 100-102ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;O&sub2;S (M. G. 300,39): C, 71,80; H, 5,67; S, 11,28. Gefunden: C, 72,00; H, 5,49; S, 11,35.
    • Stufe 4: Herstellung von 4-Methylsulfonylphenyl-3',5'-dimethylphenylbenzil
  • Das Sulfon wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 4 unter Verwendung des Produktes von Stufe 3 (2,4 g, 8,4 mMol) und Oxon® (13,5 g, 20 mMol) in Methanol (100 ml), Tetrahydrofuran (50 ml) und Wasser (50 ml). Es wurden 2,2 g (83%) des gewünschten Sulfons isoliert als ein kristalliner Feststoff: Schmelzpunkt 141-142ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;O&sub4;S (M. G. (316,40): C, 64,54; H, 5,10; S, 10,13. Gefunden: C, 64,61; H, 5,03; S, 10,21.
    • Stufe 5: Herstellung von 5-(3,5-Dimethylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)nhenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
  • Das Imidazol wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 5 unter Verwendung des Produktes von Stufe 4 (2,2 g, 6,9 mMol), Ammoniumacetat (2,75 g, 35 mMol) und Trifluoracetaldehydethylhemiacetal (2,1 g, 14 mMol) in Essigsäure (40 ml). Man erhielt 1,1 g (36%) 5-(3,5-Dimethylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol nach Umkristallisation aus Ethanol: Schmelzpunkt 255-257ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub2;F3S (M. G. 394,42): C 57,86; H, 4,34; N, 7,10; S, 8,13. Gefunden: C, 57,46; H, 4,18; N, 7,00; S, 8,42. Beispiel 45 5-(5-Bromthien-2-yl)-4-[4-(methytsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 4-Methylthiophenyl-(5-brom-2-thiophen)benzoin
  • Das Benzoin wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 2 unter Verwendung des Cyanohydrins von Beispiel Stufe 1 (5 g, 20 mMol), 5-Bromthiophen-2-carboxaldehyd (3,82 g, 20 mMol) und 1M Lithium bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (23 ml, 23 mMol). DEs rohe Benzoin wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 20% Ethylacetat in Hexan als Eluierungsmittel unter Bildung von 970 mg (14%) der gewünschten Verbindung als ein kristalliner Feststoff: Schmelzpunkt 115-117ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;BrO&sub2;S&sub2; (M. G. 343,26): C, 45,49; N, 3,23; S, 18,68; Br, 23,28. Gefunden: C, 45,21; H, 3,09; S, 18,82. E3r, 23,00.
    • Stufe 2: Herstellung von 4-Methylthiophenyl-(5-brom-2-thiophen)-benzil
  • Das Benzil wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 3 unter Verwendung des Produktes von Stufe 1 (950 mg, 2,7 mMol) und Wismutoxid (1,5 g, 3,2 mMol) in Essigsäure (15 ml). Man erhielt 680 mg (74%) des gewünschten Benzils nach Umkristallisation aus Methanol: Schmelzpunkt 181-183ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub9;BrO&sub2;S&sub2; (M. G. 341,25): C, 45,76; H, 2,66; S, 18,79; Br, 23,42. Gefunden: C, 45,46; H, 2,49; S, 18,99; Br 23,11.
    • Stufe 3: Herstellung von 4-Methysulfonylphenyl-(5-brom-2-thiophen)benzil
  • Das Sulfon wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 4 unter Verwendung des Produktes von Stufe 2 (675 mg, 2 mMol) und Oxon® (3 g, 5 mMol)n in Methanol (25 ml), Tetrahydrofuran (15 ml) und Wasser (15 ml). Es wurde 553 mg (75%) des gewünschten Sulfons als kristalliner Feststoff isoliert: Schmelzpunkt 198-200ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub9;BrO&sub4;S&sub2; (M. G. 373,25): C, 41,83; H, 2,43; S, 17, 18; Br, 21,41. Gefunden: C, 41,68; H, 2,32; S, 17,40; Br, 21,20.
    • Stufe 4: Herstellung von 5-(5-Bromthien-2-yl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)- 1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 5 unter Verwendung des Produktes von Stufe 3 (550 mg, 1,5 mMol), Ammoniumacetat (570 mg, 7 mMol) und Trifluoracetaldehydethylhemiacetal (500 mg, 3 mMol) in Essigsäure (12 ml). Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 20% Ethylacetat in Toluol als Eluierungsmittel und Umkristallisation aus Ethylacetat und Hexan unter Bildung von 190 mg (48%) des gewünschten Produktes als ein kristalliner Feststoff: Schmelzpunkt 261-262ºC Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub0;F&sub3;BrN&sub2;O&sub2;S&sub2; (M. G. 451,29): C, 39,92; H, 2,23; N, 6,21; S, 14,21. Gefunden: C, 40,29; H, 2,25; N, 5,88; S, 14,35. Beispiel 46 N,N-Dimethyl-4-[4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol-5-yl]benzolamin
    • Stufe 1: Herstellung von 4-Methylthiophenyl-4'-dimethylaminophenylbenzoin
  • Das Benzoin wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 2 unter Verwendung des Produktes von Beispiel 41, Stufe 1 (5 g, 20 mMol), 4-Dimethylaminobenzaldehyd (3 g, 20 mMol) und 1 M Lithium bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (23 ml, 23 mMol). Das Rohprodukt wurde trituriert mit 10% Ethylacetat in Hexan und filtriert unter Bildung von 1,4 g (21%) des Benzoins als ein kristalliner Feststoff: Schmelzpunkt 92-94ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;NO&sub2;S (M. G. 301,41): C, 67,74; H, 6,35; N, 4,65; S, 10,64. Gefunden: C, 67,59; H, 6,29; N, 4,38; S, 10,75.
    • Stufe 2: Herstellung von 4-Methylthiophenyl-4'-dimethylaminophenylbenzil
  • Das Benzil wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 3 unter Verwendung des Produktes von Stufe 1 (1,4 g, 4,6 mMol) und Wismutoxid (2,25 g, 4,9 mMol) in Essigsäure (25 ml). Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 5% Ethylacetat in Toluol als Eluierungsmittel unter Bildung von 940 mg (68%) des gewünschten Benzils als ein kristalliner Feststoff: Schmelzpunkt 109-111ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;NO&sub2;S (M. G. 299,40): C, 68,20; H, 5,72; N, 4,68; S, 10,71. Gefunden: C, 68,10; H, 5,70; N, 4,51; S, 10,69.
    • Stufe 3: Herstellung von 4-Methylsulfonylphenyl-4'-dimethylaminophenylbenzil
  • Das Sulfon wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 4 unter Verwendung des Produktes von Stufe 2 (930 mg, 3,1 mMol) und Oxon® (4,3 g, 7 mMol) in Methanol (40 ml), Tetrahydrofuran (15 ml) und Wasser (15 ml). Es wurden 340 mg (33%) des gewünschten Sulfons als ein kristalliner Feststoff isoliert: Schmelzpunkt 126-129ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;NO&sub4;S (M. G. 331,40): C, 61,62; H, 5,18; N, 4,23; S, 9,68. Gefunden: C, 61,40; H, 5,07; N, 4,12; S, 9,89.
    • Stufe 4: Herstellung von N,N-Dimethyl-4-[4-[4-(methylsulfonyllphenyl]-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol-5-yl]benzolamin
  • Die Titelverbindung wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 5 unter Verwendung des Produktes der Stufe 3 (331 mg, 1 mMol), Ammoniumacetat (500 mg, 6 mMol) und Trifluoracetaldehydethylhemiacetal (320 mg, 2 mMol) in Essigsäure (6 ml). Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 20% Ethylacetat in Toluol als Eluierungsmittel und Umkristallisierung aus Ethylacetat und Hexan unter Bildung von 65 mg (16%) des gewünschten Produktes als ein krsitalliner Feststoff: Schmelzpunkt 248-251ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub3;O&sub2;F&sub3;S (M. G. 409,43): C, 55,74; H, 4,43; N, 10,26; S, 7,83. Gefunden: C, 55,28; H, 4,33; N, 9,95; S, 7,49. Beispiel 47 4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-thiol
    • Stufe 1: Herstellung von 4-Methylthiophenyl-4'-fluorphenylbenzoin
  • Das Benzoin wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 2 unter Verwendung von 4-Fluorbenzaldehydtrimethylsilylcyanohydrin (5 g, 21 mMol), 4-Methylthiobenzaldehyd (3,62 g, 21 mMol) und 1 M Lithium bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (24 ml, 24 mMol). Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 20% Ethylacetat in Hexan unter Bildung von 3,8 g (67%) der Titelverbindung als ein kristalliner Feststoff: Schmelzpunkt 95-97ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;O&sub2;FS (M. G. 276,33): C, 65,20; H, 4,74; S, 11,60. Gefunden: C, 65,09; H, 4,59; S, 11,65.
    • Stufe 2: Herstellung von 4-Methylsulfonylphenyl-4'-fluorphenylbenzoin
  • Das Sulfon wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 4 unter Verwendung des Produktes von Stufe 1 (1,8 g, 6,5 mMol) und Oxon® (10 g, 15 mMol)n in Methanol (125 ml), Tetrahydrofuran (50 ml) und Wasser (50 ml). Wegen seiner Wasserlöslichkeit wurde Methylenchlorid verwendet, um das Produkt vom wässrigen Reaktionsgemisch zu extrahieren. Es wurden 2,25 g (98%) des gewünschten Benzoins als ein kristalliner Feststoff isoliert: Schmelzpunkt 106-107ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;FO&sub4;S (M. G. 308,33): C, 58,43; H, 4,25; S, 10,40. Gefunden: C, 58,22; H, 4,12; S, 10,70.
    • Stufe 3: Herstellung von 4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-3-thiol
  • Eine Lösung des Sulfons von Stufe 2 (2,25 g, 7,3 mMol) und Thioharnstoff (1,05 g, 14,6 mMol) in Dimethylformamid (30 ml) wurde auf Rückfluß erhitzt unter einer Stickstoffatmosphäre 3,5 Stunden lang. Die Reaktion wurde gekühlt, in Wasser gegossen (150 ml) und der Niederschlag abfiltriert und luftgetrocknet. Umkristallisation aus Ethylacetat und Hexan ergab 1,4 g (55%) des gewünschten Produktes als ein kristalliner Feststoff: Schmelzpunkt 158-161ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub2;FS&sub2; (M. G. 348,42): C, 55,16; H, 3,76; N, 8,04; S, 18,41. Gefunden: C, 54,95; H, 3,77; N, 7,70; S, 17,98. Beispiel 48 4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-[(phenylmethyl)sulfonyl]-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 2-Thiobenzyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1H- imidazol
  • Eine Lösung von 4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-thiol (Beispiel 49) (300 mg, 0,86 mMol) und Benzylbromid (150 mg, 0,87 mMol) in 2-Propanol wurde auf Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen und entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 5% wässrigem Kaliumcarbonat (10 ml) und Methylenchlorid (15 ml) gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet über Natriumsulfat. Das Trockenmittel wurde abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 25% Ethylacetat in Toluol als Eluierungsmittel unter Bildung von 170 mg (40%) der gewünschten Thiobenzylverbindung als ein glasartiger Stoff: Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub2;FS&sub2; (M. G, 438, 55): C, 62,99; H, 4,37; N, 6,39; S, 14,62. Gefunden: C, 62,52; H, 4,19; N, 6,08; S, 14,41.
    • Stufe 2: Herstellung von 4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-[(phenylmethyl)- sulfonyl]-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 4 unter Verwendung der Thiobenzylverbindung von Stufe 1 (160 mg, 0,36 mMol) und Oxon® (350 mg, 0,43 mMol) in Methanol (5 ml), Tetrahydrofuran (3 ml) und Wasser (3 ml). Es wurden 545 mg (96%) des gewünschten Produktes als ein kristalliner Feststoff isoliert: Schmelzpunkt 211-213ºC, nach Umkristallisation aus Ethylacetat und Hexan. Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub4;FS&sub2; (M. G. 470,54): C, 58,71; H, 4,07; N, 5,95; S, 13,63. Gefunden: C, 58,43; H, 3,79; N, 5,66; S, 13,69. Beispiel 49 5-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von Methyl-4-methoxy-3,5-dimethylbenzoat
  • Eine Lösung von 4-Methoxy-3,5-dimethylbenzoesäure (10 g, 45 mMol) und Schwefelsäure (5 g) in Methanol (200 ml) wurde gerührt bei 25ºC 3 Tage lang. Das Gemisch wurde in eine verdünnte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und extrahiert mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet über Natriumsulfat und eingeengt unter Bildung von 9 g (94%) der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Stufe 2: Herstellung von 4-Methoxy-3,5-dimethylbenzylalkohol
  • Ein Gemisch aus Ester von Stufe 1 (9 g, 49 mMol) 1 M Lithiumaluminiumhydridlösung in Tetrahydrofuran (50 ml) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde 1 Stunde lang auf Rückfluß erhitzt unter einer Argonatmosphäre. Nach Abkühlen wurde die Reaktion abgeschreckt durch Zugabe von Wasser (2 ml), 15% wässriger Natriumhydroxidlösung (2 ml) und noch mehr Wasser (6 ml). Die ausgefallenen Aluminiumsalze wurden abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft unter Bildung von 7,5 g (95%) der gewünschten Verbindung, die zur Verwendung in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung geeignet war.
    • Stufe 3: Herstellung von 4-Methoxy-3,5-dimethylbenzaldyd
  • Der Aldehyd wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 46, Stufe 1 unter Verwendung des Alkohols von Stufe 2 (7,5 g, 45 mMol), Oxalylchlorid (6,35 g, 50 mMol), Dimethylsulfoxid (8,8 g, 100 mMol) und Triethylamin (10,2 g, 110 mMol) und in Methylenchlorid (100 ml). Man erhielt 7 g (92%) des gewünschten Aldehyds, der in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Stufe 4: Herstellung von 4-Methylthiophenyl-4'-methoxy-3',5'-dimethylphenylbenzoin
  • Das Benzoin wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 2 unter Verwendung des Aldehyds von Stufe 3 (3,3 g, 20 mMol), des Cyanohydrins von Beispiel 41, Stufe 1 (5 g, 20 mMol) und 1 M Lithium bis(trimethylsilyl)amid n Tetrahydrofuran (23 ml, 23 mMol). Die rohe Verbindung wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 25% Ethylacetal in Hexan unter Bildung von 2,7 g (40%) des Benzoins als kristalliner Feststoff: Schmelzpunkt 121-125ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;O&sub3;S (M. G. 316,42): C, 68,33; H, 6,37; S, 10,13. Gefunden: C, 68,00; H, 6,20; S, 10,00.
    • Stufe 5: Herstellung von 4-Methylthiophenyl-4'-methoxy-3',5'-dimethylphenylbenzil
  • Das Benzil wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 3 unter Verwendung des Benzoins von Stufe 4 (1,6 g, 5 mMol) und Wismutoxid (2,9 g, 6 mMol) in Essigsäure (16 ml). Man erhielt 1,5 g (95%) des gewünschten Benzils als einen kristallinen Feststoff: Schmelzpunkt 132-134ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;O&sub3;S (M. G. 314,40): C, 68,76; H, 5,77; S, 10,20. Gefunden: C, 68,70; H, 5,81; S, 10,25.
    • Stufe 6: Herstellung von 4-Methylsulfonylphenyl-4'-methoxy-3',5'-dimethylphenylbenzil
  • Das Sulfon wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 4 unter Verwendung der Verbindung von Stufe 5 (1,5 g, 4,8 mMol) und Oxon® (7,3 g, 10,5 mMol) in Methanol (50 ml), Tetrahydrofuran (25 ml) und Wasser (25 ml). Es wurden 1,1 g (70%) des gewünschten Sulfons als ein kristalliner Feststoff isoliert: Schmelzpunkt 158-160ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;O&sub5;S (M. G. 346,40): C, 62,41; H, 5,24; S, 9,26. Gefunden: C, 62,30; H, 5,30; S. 9,35.
    • Stufe 7: Herstellung von 5-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-4-[4-(methylsulfonylphenyl]-2- trifluormethyl)-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 5 unter Verwendung des Sulfons von Stufe 6 (1,1 g, 3,2 mMol), Ammoniumacetat (1,5 g, 16 mMol) und Trifluoracetaldehydethylhemiacetal (1,2 g, 6,4 mMol) in Essigsäure (16 ml). Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 20% Ethylacetat in Toluol als Eluierungsmittel unter Bildung von 563 mg (44%) des gewünschten Produktes als ein kristalliner Feststoff: Schmelzpunkt 265-267ºC, nach Umkristallisation aus Ethanol. Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub3;F&sub3;S (M. G. 424,44): C, 56,60; H, 4,51; N, 6,60; S, 7,55. Gefunden: C, 56,75; H, 4,69; N, 6,31; S, 7,50. Beispiel 50 5-[3-Fluor-4-(methylthio)phenyl]-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imdiazol
    • Stufe 1: Herstellung von 4-Methylthio-3-fluorbenzaldehyd
  • Eine Lösung von 3,4-Difluorbenzaldehyd (2,8 g, 20 mMol) und Natriumthiomethoxid (1,5 g, 20 mMol) in Dimethylformamid (20 ml) wurde auf 80ºC unter einer Argonatmosphäre 2 Stunden lang erhitzt. Dia Reaktion wurde abgekühlt, in Wasser gegossen (125 ml) und extrahiert mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet über Natriumsulfat und eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert (Siedepunkt 110-111ºC, 0,5 mm Hg) unter Bildung von 2,5 g (75%) des gewünschten Aldehyds: Analyse berechnet für C&sub8;H&sub7;FOS (M. G. 170,21): C, 56,45; H, 4,15; S, 18,84. Gefunden: C, 56,40; H, 4,00; S, 18,90.
    • Stufe 2: Herstellung von 4-Fluorphenyl-3'-fluor-4'-methylthiophenylbenzoin
  • Die Titelverbindung wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 2 unter Verwendung des Aldehyds von Stufe 1 (2,5 g, 14 mMol), 4-Fluorbenzaldehydtrimethylsilylcyanohydrin (3,3 g, 14 mMol) und 1 M Lithium bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahdrofuran (16 ml, 16 mMol). Das rohe Benzoin wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Toluol unter Bildung von 2,1 g (49%) der Verbindung als ein Öl. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;F&sub2;O&sub2;S (M. G. 294,32): C, 61,21; H, 4,11; S, 10,89. Gefunden: C, 61,10; H, 4,15; S, 10,90.
    • Stufe 3: Herstellung von 4-Fluorphenyl-3'-fluor-4'-methylthiophenylbenzil
  • Das Benzil wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 3 unter Verwendung des Benzoins von Stufe 2 (2,1 g, 7, mMol) und Wismutoxid (3,5 g 8,4 mMol) in Essigsäure (19 ml). Man erhielt 2 g (95%) des gewünschten Benzils als einen kristallinen Feststoff: Schmelzpunkt 92-93ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub0;F&sub2;O&sub2;S (M. G. 292,31): C, 61,64; H, 3,45; S, 10,97. Gefunden: C, 61,43; H, 3,21; S, 11,05.
    • Stufe 4: Herstellung von 4-Methylsulfonyl-3'-fluor-4'-methylthiophenylbenzil
  • Ein Gemisch aus dem Benzil von Stufe 3 (2 g, 6,8 mMol) und Natriummethylsulfinat (775 mg, 7,1 mMol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde gerührt bei 90ºC 16 Stunden lang. Die Reaktion wurde abgekühlt, in Wasser gegossen (120 ml) und das Gemisch wurde extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Schicht wurde getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde umkristallisiert aus Ethylacetat und Hexan unter Bildung von 760 mg (45%) des gewünschten Sulfons: Schmelzpunkt 130-132ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;FO&sub4;S&sub2; (M. G. 352,41): C, 54,53; H, 3,72; S, 18,20. Gefunden: C, 54,20; H, 3,51; S, 18,40.
    • Stufe 5: Herstellung von 5-[3-Fluor-4-(methylthio)phenyl]-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- trifluormethyl)-1H-imidazol
  • Das Imidazol wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 5 unter Verwendung des Sulfons von Stufe 4 (750 mg, 2,1 mMol), Ammoniumacetat (850 mg, 10,5 mMol) und Trifluoracetaldehydethylhemiacetal (675 mg, 4,2 mMol) in Essigsäure (10 ml). Man erhielt 305 mg (35%) des gewünschten Produktes als einen kristallinen Feststoff: Schmelzpunkt 272-274ºC, nach Umkristallisation aus Ethylacetat. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub2;F&sub4;O&sub2;S&sub2; (M. G. 430,44): C, 52,23; H, 3,28; N, 6,51; S, 14,90. Gefunden: C, 50,41; H, 3,32; N, 6,21; S, 14,80. Beispiel 51 5-(3-Chlor-5-methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 4-Fluorphenyl-3'-methyl-5'-chlorphenylbenzoin
  • Das Benzoin wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 2 unter Verwendung von 4-Fluorbenzaldehydtrimethylsilylcyanohydrin (4 g, 18 mMol), 3-Methyl-5- chlorbenzaldehyd (2,78 g, 18 mMol) und 1 M Lithium bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (20 ml, 20 mMol). Die rohe Verbindung wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 5% Ethylacetat in Toluol als Eluierungsmittel unter Bildung von 1,85 g (37%) des Benzoins als ein kristalliner Feststoff: Schmelzpunkt 101-103ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;FClO&sub2; (M. G. 278,71): C, 64,64; H, 4,34. Gefunden: C, 64,51; H, 4,29.
    • Stufe 2: Herstellung von 4-Fluorphenyl-3'-methyl-5'-chlorphenylbenzil
  • Das Benzil wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 3 unter Verwendung des Benzoins von Stufe 1 (1,85 g, 6,6 mMol) und Wismutoxid (3,3 g, 7,3 mMol) in Essigsäure (15 ml). Man erhielt 1,6 g (90%) des gewünschten Benzils als einen kristallinen Feststoff: Schmelzpunkt 115-116ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub0;FClO&sub2; (M. G. 276,70): C, 65,11; H, 3,64. Gefunden: C, 65,00; H, 3,48.
    • Stufe 3: Herstellung von 4-Methylsulfonylphenyl-3'-methyl-5'-chlorphenylbezil
  • Gemäß dem Verfahren des Beispiels 53, Stufe 4 und unter Verwendung des Produktes von Stufe 2 (15 q, 5,4 mMol) und Natriummethylsulfinat (665 mg, 6,5 mMol) in Dimethylformamid (15 ml), erhielt man 1,4 g (75%) des gewünschten Benzilsulfons: Schmelzpunkt 145-147ºC, nach Umkristallisation aus Ethylacetat und Hexan. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub3;ClO&sub4;S (M. G. 336,80): C, 57,06; H, 3,89; S, 9,52. Gefunden: C, 56,98; H, 3,71; S, 9,62.
    • Stufe 4: Herstellung von 5-(3-Chlor-5-methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 5 unter Verwendung des Benzilsulfons von Stufe 3 (1 g, 3 mMol), Ammoniumacetat (1,25 g, 15 mMol) und Trifluoracetaldehydethylhemiacetal (875 mg, 6 mMol) in Essigsäure (15 ml). Man erhielt 480 mg (45%) des gewünschten Produktes als einen kristallinen Feststoff: Schmelzpunkt 260-262ºC nach Umkristallisation aus Ethylacetat und Hexan. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;F&sub3;ClS (M. G. 414,84): C, 52,12; H, 3,40; N, 6,75; S, 7,73. Gefunden: C, 52,47, H, 3,31; N, 6,52; S, 7,57. Beispiel 52 5-[3-Chlor-4-(methylthio)phenyl]-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 3-Chlor-4-methylthiobenzaldehyd
  • Der Aldehyd wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 53, Stufe 1 unter Verwendung von 4-Fluor-3-chlorbenzaldehyd (2,3 g, 14 mMol) und Natriummethylmercaptid (1,08 g, 15 mMol) in Dimethylformamid (10 ml). Man erhielt 1,58 g (60%) des gewünschten Aldehyds als einen kristallinen Feststoff: Schmelzpunkt 59-61ºC nach Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 5% Ethylacetat in Hexan als Eluierungsmittel. Analyse berechnet für C&sub8;H&sub7;ClOS (M. G. 186,66): C, 51,48; H, 3,78; S, 17, 18. Gefunden: C, 51,29; H, 3,52; S, 17,10.
    • Stufe 2: Herstellung von 4-Fluorphenyl-3'-chlor-4'-methylthiophenylbenzoin
  • DES Benzoin wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 2 unter Verwendung der Verbindung von Stufe 1 (1,5 g, 8 mMol), 4-Fluorbenzaldehydtrimethylsilylcyanohydrin (1,78 g, 8 mMol) und 1 M Lithium bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (9 ml, 9 mMol). Die rohe Verbindung wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Toluol unter Bildung von 1,5 g (61%) des Benzoins als einen kristallinen Feststoff: Schmelzpunkt 96-98ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;O&sub2;FClS (M. G. 310,78): C, 57,97; H, 3,89; S, 10,32. Gefunden: C, 58,04; H, 3,80; S, 10,47.
    • Stufe 3: Herstellung von 4-Fluorphenyl-3'-chlor-4'-methylthiophenylbenzil
  • Das Benzil wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 3 unter Verwendung des Benzoins von Stufe 2 (1,5 g, 4,8 mMol) und Wismutoxid (2,65 g, 5,3 mMol) in Essigsäure (15 ml). Man erhielt 1,45 g (98%) des gewünschten Benzils als einen kristallinen Feststoff: Schmelzpunkt 124-126ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub0;O&sub2;FClS (M. G. 308,77): C, 58,35; H, 3,26; S, 10,38. Gefunden: C, 58,18; H, 3,09; S, 10,55.
    • Stufe 4: Herstellung von 4-Methylsulfonylphenyl-3'-chlor-4'-thiomethyphenylbenzil
  • Gemäß dem Verfahren des Beispiels 53, Stufe 4 unter Verwendung des Benzils von Stufe 3 (1,5 g, 4,9 mMol) und Natriummethylsulfinat (620 mg, 5,5 mMol) in Dimethylformamid (15 ml) wurden 450 mg (25%) des gewünschten Sulfons erhalten: Schmelzpunkt 138-139ºC, nach Umkristallisation aus Ethylacetat. Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;O&sub4;ClS&sub2; (M. G. 368,86): C, 52,10, H, 3,55, S, 17,39. Gefunden: C, 51,93; H, 3,31; S, 17,52.
    • Stufe 5: Herstellung von 5-[3-Chlor-4-(methylthio)phenyl]-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- trifluormethyl)-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 5 unter Verwendung des Sulfons von Stufe 4 (440 mg, 1,2 mMol), Ammoniumacetat (560 mg, 7,2 mMol) uni Trifluoracetaldehydethylhemiacetal (390 mg, 2,4 mMol) in Essigsäure (7 ml). Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Umkristallisierung aus Ethylacetat und Hexan unter Bildung von 283 mg (53%) der Titelverbindung als ein kristalliner Feststoff: Schmelzpunkt 255-257ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;F&sub3;ClS&sub2; (M. G. 446,90): C, 48,38; H, 3,16; N, 6,27; S, 14,35. Gefunden: C, 48,54; H, 3,15; N, 5,89; S, 14,57. Beispiel 53 5-(3-Fluor-4-methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 3-Flour-4-methylbenzaldehyd
  • tert-Butyllithium (31 ml einer 1,7 M Lösung in Toluol, 52 mMol) wurde langsam binnen 30 Minuten einer kalten (-70ºC), gerührten Lösung von 4-Brom-2-fluortoluol (5 g, 26 mMol) in Tetrahydrofuran (25 ml) zugesetzt. Nachdem die Zugabe beendet war wurde das Gemisch 15 Minuten lang gerührt und eine Lösung von Dimethylformamid (2 g, 28 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde dann binnen 10 Minuten zugesetzt. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Lösung auf Raumtemperatur binnen 30 Minuten erwärmt. Die Reaktion wurde in 0,5 N wässriges Kaliumbisulfat (125 ml) gegossen und extrahiert mit Ethylether. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet über Natriumsulfat und eingedampft unter Bildung von 3,3 g (90%) des gewünschten Produktes als ein Öl. Dieses Material war geeignet zur Verwendung ohne weitere Reinigung.
    • Stufe 2: Herstellung von 4-Fluorphenyl-3'-fluor-4'-methylphenylbenzoin
  • Das Benzoin wurde synthetisiert gemäß, dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 2 unter Verwendung des Produktes von Stufe 1 (3,3 g, 24 mMol), 4-Fluorbenzaldehydtrimethylsilylcyanohydrin (5,3 g, 24 mMol) und 1 M Lithium bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (25 ml, 25 mMol). Die rohe Verbindung wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Toluol als Eluierungsmittel unter Bildung von 2,4 g (48%) des Titelbenzoins als ein kristalliner Feststoff; Schmelzpunkt 69-72ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;F&sub2;O&sub2; (M. G. 262,25): C, 68,70; H, 4,61. Gefunden: C, 68,53; H, 4,49.
    • Stufe 3: Herstellung von 4-Fluorphenyl-3'-fluor-4'-methylphenylbenzil
  • Die Benzilverbindung wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 3 unter Verwendung des Produktes von Stufe 2 (2,4 g, 9 mMol) und Wismutoxid (5 g, 12 mMol) in Essigsäure (25 ml). Man erhielt 2,3 g (95%) des gewünschten Benzils als einen kristallinen Feststoff: Schmelzpunkt 81-82ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub0;F&sub2;O&sub2; (M. G. 260,24): C, 69,23; H, 3,87. Gefunden: C, 69,04; H, 3,80.
    • Stufe 4: Herstellung von 4-Methylsulfonylphenyl-3'-fluor-4'-methylphenylbenzil
  • Gemäß dem Verfahren des Beispiels 53, Stufe 4 unter Verwendung des Benzils von Stufe 3, (2,15 g 8,2 mMol) und Natriummethylsulfinat (1,05 g, 10 mMol) in Dimethylformamid (20 ml) erhielt man 1 g (50%) des gewünschten Sulfons: Schmelzpunkt 146-147ºC nach Umkristallisierung aus Ethylacetat und Hexan. Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;FO&sub4;S (M. G. 320,34): C, 59,99; H, 4,09; S, 10,01. Gefunden: C, 59,68; H, 4,17; S, 10,13.
    • Stufe 5: Herstellung von 5-(3-Fluor-4-methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 5 unter Verwendung des Produktes von Stufe 4 (355 mg, 1,1 mMol), Ammoniumacetat (510 mg, 6,6 mMol) uni Trifluoracetaldehydethylhemiacetal (360 mg, 2,2 mMol) in Essigsäure (5 ml). Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Umkristallisation aus Ethylacetat und Hexan unter Bildung von 140 mg (40%) der Titelverbindung: Schmelzpunkt 251-252ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub2;F&sub4;O&sub2;S (M. G. 398 38): C, 54,27; H, 3,54; N, 7,03; S, 8,05. Gefunden: C, 53,98; H, 3,40; N, 6,72; S, 7,84. Beispiel 54 5-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 4-Fluorphenyl-3'-chlor-4'-methoxyphenylbenzoin
  • Die Benzoinverbindung wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 2 unter Verwendung von 4-Fluorbenzaldehydtrimethylsilylcyanohydrin (5,3 g, 24 mMol), 3-Chlor-4- methoxybenzaldehyd (4,1 g, 24 mMol) und 1 M Lithium bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (25 ml, 25 mMol). Die rohe Verbindung wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Toluol als Eluierungsmittel unter Bildung von 3,5 g (51%) des Titelbenzoins als ein kristalliner Feststoff: Schmelzpunkt 119-121ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;ClFO&sub3; (M. G. 294,71): C, 61,13; H, 4,10. Gefunden: C, 61,00; H, 4,21.
    • Stufe 2: Herstellung von 4-Fluorphenyl-3'-chlor-4'-methoxyphenylbenzil
  • Die Benzilverbindung wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 3 unter Verwendung des Produktes der Stufe 1 (3,5 g, (12 mMol) und Wismutoxid (6,6 g, 14 mMol) in Essigsäure (35 ml). Man erhielt 2,8 g (85%) des gewünschten Benzils als einen kristallinen Feststoff: Schmelzpunkt 152-154ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub0;FClO&sub3; (M. G. 292,70): C, 61,55; H, 344. Gefunden: C, 61,40; H, 3,31.
    • Stufe 3: Herstellung von 4-Methylsulfonylphenyl-3'-chlor-4'-methoxyphenylbenzil
  • Gemäß dem Verfahren des Beispiels 53, Stufe 4 unter Verwendung des Benzils von Stufe 2 (2,8 g, 9,6 mMol) und Natriummethylsulfinat (1,25 g, 12 mMol) in Dimethylformamid (25 ml) wurden 2,3 g (70%) des gewünschten Produktes erhalten: Schmelzpunkt 163-166ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;ClO&sub5;S (M. G. 352,79): C, 54,47; H, 3,71; S, 9,09. Gefunden: C, 54,11; H, 3,52; S, 9,30.
    • Stufe 4: Herstellung von 5-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde synthetisiert gemäß dem Verfahren des Beispiels 41, Stufe 5, unter Verwendung des Sulfons von Stufe 3 (2,2 g, 6,5 mMol), Ammoniumacetat (3 g, 20 mMol) und Trifluoracetaldehydethylhemiacetal (2,1 g, 13 mMol) in Essigsäure (30 ml). Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 25% Ethylacetat in Toluol als Eluierungsmittel unter Bildung von 760 mg (35%) des gewünschten Produktes als ein kristalliner Feststoff: Schmelzpunkt 288-291ºC nach Umkristallisation aus Ethylacetat und Hexan. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;F&sub3;ClN&sub2;O&sub3;S (M. G. 430,83): C, 50,16; H, 3,28; N, 6,50; S, 7,44. Gefunden: C, 50,17; H, 3,17; N, 6,31; S, 7,58. Beispiel 55 1-[5-(Chlor-5-methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1- yl]ethanon
  • Acetylchlorid (50 mg, 0,6 mMol) wurde einer kalten (5ºC) gerührten Lösung von Beispiel 54 (150 mg, 0,3 mMol) und Triethylamin (80 mg, 0,8 mMol) in Acetonitril (3 ml) zugesetzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 4 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 20% Ethylacetat in Toluol als Eluierungsmittel unter Bildung von 15 mg des gewünschten Produktes als ein kristalliner Feststoff: Schmelzpunkt 257ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;ClF&sub3;S (M. G. 456,87): C, 52,58; H, 3,53; N, 6,13; S, 7,02. Gefunden: C, 52,21; H, 3,61; N, 5,95; S, 7,30. Beispiel 56 5-(3-Methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-trifluormethyl-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 3-Methyl-α-[(trimethylsilyl)oxy]benzolacetonitril
  • Die Silylverbindung wurde hergestellt, indem man Trimethylsilycyanid (52 mMol, 7 ml) und m-Tolualdehyd (50 mMol, 5,88 ml) bei Raumtemperatur in Gegenwart von Zink(II)iodid (50 mg) 3 Stunden lang rührte. Die Verbindung (10,6 g, 96%) wurde als ein Öl erhalten durch Destillieren des Reaktionsgemischs im Vakuum: Siedpunkt 89ºC, ca. 1 Torr).
    • Stufe 2: Herstellung von 2-Hydroxy-1-(3-methylphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]-ethanon
  • Trockenes Tetrahydrofuran (100 ml) wurde in einen trockenen Rundkolben getan und auf -78ºC gekühlt. Lithiumhexamethyldisilazid (1 M in THF, 50 ml) wurde zugesetzt gefolgt durch Spülen der Silylverbindung von Stufe 1 (48 mMol, 10,6 g) mit ca. 10 ml zusätzlichem THF, um vollständigen Transfer sicherzustellen. Nach 30 Minuten wurde (4-Methylthio)benzaldehyd (50 mMol, 6,67 ml) zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion abgeschreckt mit 10% HCl (200 ml) und KHF&sub2; (60 mMol, 4,68 g). Das dabei entstehende Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde lang gerührt, dann extrahiert unter Verwendung von Ethylacetat (400 ml). Die organische Phase wurde abgetrennt und gewaschen mit gesättigtem NaCl (60 ml). Die organische Phase wurde getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, eingeengt und Silicagelchromatographie unterworfen (2 : 1 Hexane : Ethylacetat) unter Bildung des Titelmaterials (8,31 g, 62%) als ein wachsartiger halbfester Stoff, der in der nächsten Stufe verwendet wurde.
    • Stufe 3: Herstellung von 1-(3-Methylphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan-1,2-dion
  • Das Keton von Stufe 2 (30,5 mMol; 8,31 g) wurde verdünnt mit Essigsäure (90 ml) und erwärmt auf etwa 90ºC. Bi&sub2;O&sub3; (30,5 mMol, 14,2 g) wurde zugesetzt. Nach 15 minütigem Rühren wurde weiteres Wismutoxid (15 mMol, 7 g) zugesetzt. Nach 30 weiteren Minuten wurde das Gemisch filtriert durch Silica und Celit®, dann lyophilisiert. Der Rückstand wurde Chromatographie unterworfen (3 : 1 Hexan : Ethylacetat) unter Bildung der Titelverbindung als gelber Feststoff (3,56 g, 43%), der in der nächsten Stufe verwendet wurde.
    • Stufe 4: Herstellung von 5-(3-Methylphenyl)-4-[4-(methylthio)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol
  • Das Dion von Stufe 3 (13 mMol, 3,51 g) wurde vereinigt mit Essigsäure (40 ml), Ammoniunacetat (78 mMol, 6,01 g) und Ethyltrifluoracetaldehydhemiacetal (39 mMol, 4,53 ml). Das Gemisch wurde bei Rückfluß 1 Stunde lang gerührt. Weiteres Hemiacetal (ca. 13 mMol, 1,5 ml) wurde zugesetzt und das Erhitzen eine weitere Stunde fortgesetzt. Das Gemisch wurde gekühlt, lyophilisiert und Chromatographie unterworfen (5% Methanol in Toluol) unter Bildung des Produktes als ein dicker halb fester Stoff (2,35 g, 54%), der in die nächste Stufe überführt wurde.
    • Stufe 5: Herstellung von 5-(3-Methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-trifluormethyl-1H- imidazol
  • Essigsäure (30 ml) wurde dem Imidazol von Stufe 4 (6,95 mMol, 2,35 g) zugesetzt, gefolgt durch 30% Wasserstoffperoxid (etwa 24 mMol, 2,4 ml). Das Gemisch wurde 30 Minuten lang über einem Dampfbad erhitzt, gekühlt, lyophilisiert und dann durch Chromatographie gereinigt (Ethylacetat). Endreinigung erfolgte durch Umkristallisation aus Acetonitril unter Bildung der Titelverbindung (0,60 g, 24%). Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;F&sub3;N&sub2;O&sub2;S: C, 56,84; H, 3,97; N, 7,36. Gefunden C, 56,80; H, 4,09; N, 7,29. Beispiel 57 5-(3-Methylphenyl)-4-[4-(sulfonamido)phenyl]-2-trifluormethyl-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 5-(3-Methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1- [(2-trimethylsilylethoxy)methyl]-1H-imidazol
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 1,06 mMol, 42 mg) wurde gewaschen mit Hexan (ca. 2 · 1 ml), dann bedeckt mit N,N-Dimethylformamid (2,1 ml). 5-(3-Methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- trifluormethyl-1H-imidazol (Beispiel 59) (0,70 mMol, 268 mg) wurde zugesetzt unter Rühren. Nach 15 Minuten, wurde 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (SEM-CI) (1,06 mMol, 0,19 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde abgeschreckt mit gesättigtem Ammoniumchlorid (ca. 4 Tropfen) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde Chromatographie unterworfen (2 : 1 Hexan : Ethylacetat) und eingeengt unter Bildung der Titelverbindung (284 mg, 79%) als ein Öl als ein Gemisch der beiden möglichen N-alkylierten Isomeren (gemäß NMR).
    • Stufe 2: Herstellung von 5-(3-Methylphenyl)-4-[4-(sulfonamido)phenyl]-2-trifluormethyl-1H- imidazol
  • Die Verbindung von Stufe 1 (1,0 mMol, 510 mg) wurde verdünnt mit Tetrahydrofuran (3 ml) und auf 0ºC gekühlt. n-Butylmagnesiumchlorid (2,0 M in THF, 2,5 ml) wurde binnen 1 Minute zugesetzt. Nach 5 Minuten wurde das kalte Bad entfernt und das Reaktionsgemisch wurde auf Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde auf 0ºC nach 40 Stunden Rückfluß gekühlt und eine Lösung von Hydroxylamin-O-sulfonsäure (0,9 g) und Natriumhydroxid (0,9 g) in Wasser (4 ml) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 7 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und in Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert durch einen Silicastopfen und eingeengt. Der Rückstand wurde verdünnt mit Ethanol (8 ml) und 6 N HCl (2 ml) Nach 90 Minuten wurde eine Lösung von Ammoniumhydroxid (0,5 ml) in Wasser (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde in Ethylacetat (100 ml) aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet unter Verwendung von Magnesiumsulfat, eingeengt und Chromatographie unterworfen (2 : 1 Hexan : Ethylacetat). Das Produkt wurde nochmals eingeengt aus Aceton unter Bildung der Titelverbindung als weißes Pulver (173 mg, 45%): Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub2;S (1/2 Aceton): C, 54,14; H, 4,18; N, 10,24. Gefunden: C, 54,06; H, 4,23; N, 9,86. Beispiel 58 5-(3,4-Dimethylphenyl)-4-[4-(methylthio)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 3,4-Dimethyl-α-[(trimethylsilyl)oxy]benzolacetonitril
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch die Methode des Beispiels 59, Stufe 1 unter Verwendung von (41 mMol, 5,5 g) von 3,4-Dimethylbenzaldehyd unter Bildung der Titelverbindung als ein Öl (8,51 g, 98%) (Siedepunkt etwa 1 Torr = 105ºC).
    • Stufe 2: Herstellung von 1-(3,4-Dimethylphenyl)-2-hydroxy-2-[4-(methylthio)phenyl]-ethanon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt nach der Methode des Beispiels 59, Stufe 2 unter Verwendung von (40,9 mMol, 8m50 g) 3,4-Dimethyl-α-[(trimethylsilyl)oxy]benzolacetonitril von Stufe 1 unter Bildung von (9,7 g, 83%) der Titelverbindung als ein Öl.
    • Stufe 3: Herstellung von 1-(3,4-Dimethylphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan-1,2-dion
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 1-(3,4-Dimethylphenyl)-2-hydroxy-2-[4-(methylthio)phenyl]-ethanon von Stufe 2 (34 mMol, 9,7 g) nach der Methode des Beispiels 59, Stufe 3. Die Titelverbindung (4,65 g, 50%), ein gelber Feststoff, wurde direkt in der nächsten Stufe verwendet.
    • Stufe 4: Herstellung von 5-(3,4-Dimethylphenyl)-4-[4-(methylthio)phenyl]-2-(trifluormethyl)- 1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde erhalten nach der Methode des Beispiels 59, Stufe 4 unter Verwendung von 1-(3,4-Dimethylphenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan-1,2-dion von Stufe 3 (16 mMol, 4,5 g). Das Produkt war ein viskoses Öl (2,3 g, 41%).
    • Stufe 5: Herstellung von 5-(3,4-Dimethylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde erhalten von 5-(3,4-Dimethylphenyl)-4-[4-(methylthio)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol (Stufe 4) (6,6 mMol, 2,3 g) nach der Methode des Beispiels 59, Stufe 5. Dieses Analog wurde umkristallisiert zuerst aus 2-Butanon und dann aus Aceton und schließlich durch Einengen von Acetonitril getrocknet unter Bildung des gewünschten Produktes (150 mg, 6%). Schmelzpunkt (DSC) 279-284ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub2;S·1/3 H&sub2;O: C, 56,99; H, 4,45; N, 7,00. Gefunden: C, 56,95; H, 4,08; N, 7,00. Beispiel 59 4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-5-(3-pyridyl)-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 4-Methylthio-α-[(trimethylsilyl)oxy]benzolacetonitril
  • Einem Gemisch aus KCN (50 mg) und Trimethylsilylcyanid (55 mMol, 7,31 ml) wurde 4- Methylthiobenzaldehyd (50 mMol, 6,66 ml) zugesetzt. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur 4 Stunden lang gerührt und dann Destillation unterworfen (Siedepunkt etwa 1 Torr = 131ºC) unter Bildung des Produktes als ein Öl (9,7 g, 77%).
    • Stufe 2: Herstellung von 2-Hydroxy-1-[4-(methylthio)phenyl]-2-(3-pyridyl)-ethanon
  • 4-Methylthio-α-[(trimethylsilyl)oxy]benzolacetonitril (39 mMol, 9,70 g) wurde einer Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid (1 M in THF, 42 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (42 ml) bei -78ºC zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde 3-Pyridincarboxaldehyd (39 mMol, 4,13 ml) zugesetzt. Die Reaktion Herde nach weiteren 30 Minuten abgeschreckt unter Verwendung von 10% HCl (150 ml), gefolgt durch KHF&sub2; (4,0 g). Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und auf ca. pH 14 basisch gemacht unter Verwendung von 50% NaOH. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert (200 ml, dann 2 · 100 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet unter Verwendung von Magnesiumsulfat, filtriert, eingeengt und Chromatographie unterworfen (2 : 1 Hexan : Ethylacetat) unter Bildung der Titelverbindung als ein Feststoff (6,3 g, 61%), der in der nächsten Stufe verwendet wurde.
    • Stufe 3: Herstellung von 1-[4-(Methylthio)phenyl]-2-(3-pyridyl)-ethan-1,2-dion
  • Eine Lösung von Dimethylsulfoxid (30 mMol, 2,13 ml) in Methylenchlorid (90 ml) wurde gekühlt auf -65ºC. Trifluoressigsäureanhydrid (20 mMol, 2,82 ml) wurde binnen 3 Minuten zugesetzt, dann 10 Minuten gerührt. 2-Hydroxy-1-[4-(methylthio)phenyl]-2-(3-pyridyl)-ethanon (Stufe 2) (10 mMol, 2,59 g) wurde suspendiert in ca. 10 ml Methylenchlorid und in das Reaktionsgefäß gespült unter Verwendung von ca. 5 ml zusätzlichem Lösungsmittel. Nach 40 Minuten wurde Triethylamin (58 mMol, 8,07 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 0ºC binnen 30 Minuten erwärmt unter weiterem Rühren, dann mit Wasser verdünnt (100 ml) und extrahiert mit Ethylacetat (200 ml, dann 2 · 50 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, eingeengt und Chromatographie unterworfen (2 : 1 Hexan : Ethylacetat) unter Bildung der Titelverbindung als ein gelber Feststoff (2,43 g, 94%), der in der nächsten Stufe verwendet wurde.
    • Stufe 4: Herstellung von 4-[4-(Methylthio)phenyl]-5-(3-pyridyl)-2- trifluormethyl)-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde synthetisiert aus 1-[4-(Methylthio)phenyl]-2-(3-pyridyl)-ethan-1,2- dion (Stufe 3) nach der Methode des Beispiels 59, Stufe 4, außer dass nach der Lyophilisierung der Rückstand mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt wurde und gewaschen mit 10% Ammoniumhydroxid (100 ml). Die wässrige Schicht wurde extrahiert mit Ethylacetat (2 · 50 ml) und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, eingeengt und Chromatographie unterworfen unter Bildung des Produktes als ein viskoses Öl (3,13 g, etwa quantitativ), das in der nächsten Stufe verwendet wurde.
    • Stufe 5: Herstellung von 4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-5-(3-pyridyl)-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol
  • 4-[4-(Methylthio)phenyl]-5-(3-pyridyl)-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol (Stufe 4) (9,3 mMol, 3,13 g) wurde verdünnt mit Essigsäure (20 ml), behandelt mit Wasserstoffperoxid (30%, etwa 19 mMol, 1,9 ml) und über einem Dampfbad 30 Minuten lang erhitzt. Nach anschließender Lyophilisierung wurde der Rückstand mit Amberlyst-(OH-)-Harz behandelt und über einer Chromatographiesäule gewaschen, wo das Produkt eluiert wurde unter Verwendung von 90 : 10 : 1 Ethylacetat : Methanol : Ammoniumhydroxid. Das eingeengte Produkt wurde zweimal umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan und eingeengt von einer Acetonlösung, um die letzten Spuren von Waser und Lösungsmittel zu entfernen. Die Struktur des Produktes (640 mg, 22%) wurde spektroskopisch bestätigt. Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub2;S: C, 52,31; H, 3,29; N, 11,44. Gefunden: C, 52,74; H, 3,48; N, 10,22. Beispiel 60 5-(3-Cyanophenyl)-4-[4-(methylthio)phenyl]-2-(triftuormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 1-(3-Cyanophenyl)-2-hydroxy-2-[4-(methylthio)phenyl]-ethanon
  • Natriumcyanid (3 mMol, 0,147 g) wurde einem Gemisch aus Ethanol (30 ml), Wasser (30 ml), 3-Cyanobenzaldehyd (30 mMol, 3,93 g) und 4-Methylthio)benzaldehyd (30 mMol, 4,0 ml) zugesetzt. Die Reaktion wurde bei Rückfluß 30 Minuten lang gerührt, verdünnt mit Wasser (20 ml) und extrahiert mit Ethylacetat (250 ml). Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet über Magnesiumsulfat, eingeengt und der Rückstand gereinigt durch Silicagelchromatographie (2 : 1 Hexan : Ethylacetat) unter Bildung der Titelverbindung als ein Feststoff (5,2, 61%).
    • Stufe 2: Herstellung von 1-(3-Cyanophenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]ethan-1,2-dion
  • Das Keton von Stufe 1 (7,07 mMol, 2,00 g) wurde in das Titeldion überführt unter Anwendung einer Swernoxidation ähnlich dem Beispiel 62, Stufe 3. Die Titelverbindung (2,0 g, etwa quantitativ), ein gelber Feststoff, wurde in der nächsten Stufe verwendet.
    • Stufe 4: Herstellung von 5-(3-Cyanophenyl)-4-[4-(methylthio)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol
  • 1-(3-Cyanophenyl)-2-[4-(methylthio)phenyl]-ethan-1,2-dion (Stufe 3) (7,00 mMol, 1,97 g) wurde in die Titelverbindung umgewandelt unter Anwendung der Methode des Beispiels 59, Stufe 4 unter Bildung eines Schaumes (1,79 g, 71%).
    • Stufe 5: Herstellung von 5-(3-Cyanophenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)- 1H-imidazol
  • 5-(3-Cyanophenyl)-4-[4-(methylthio)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol (Stufe 4) (1,4 mMol, 502 mg) wurde oxidiert unter Anwendung der Methode des Beispiels 59, Stufe 5. Das chromatographierte Produkt wurde umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan, dann getrocknet durch Einengen aus Acetonitril, unter Bildung von 132 mg (25%). Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub2;S: C, 55,24; H, 3,09; N, 10,74. Gefunden: C, 55,25; H, 3,11; N, 10,74. Beispiel 61 5-(2-Fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von (2-Fluorphenyl)methyl-triphenylphosphoniumbromid
  • 2-Fluorbenzylbromid (80 mMol, 12,4 ml) wurde einer Lösung von Triphenylphosphin (80 mMol, 21,1) g) und Tetrabutylammoniumiodid (100 mg) in Toluol (60 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt bei Umgebungstemperatur 24 Stunden lang, dann 15 Minuten lang auf Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen wurde die Titelverbindung isoliert durch Filtration, getrocknet im Vakuum auf konstantes Gewicht (34 g, 94%) und ohne Kennzeichnung verwendet.
    • Stufe 2: Herstellung von 1-Fluor-2-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethylenyl] benzol
  • Das Phosphoniumsalz von Stufe 1 (20 mMol, 9,02 g) wurde suspendiert in Ethanol (60 ml) und auf 0ºC gekühlt. n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 1,31 ml) wurde langsam (binnen etwa 15 Minuten) zugesetzt. Fünf Minuten nach der beendeten Zugabe wurde (4-Methylthio)benzaldehyd (20 mMol) 2,67 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 2,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Wasser (40 ml) wurde zugesetzt und das Produkt wurde in Methylenchlorid (200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet über Magnesiumsulfat, durch einen großen Silicastopfen geführt und eingeengt unter Bildung eines Feststoffes, der verdünnt wurde mit Methanol (80 ml) und auf 0ºC gekühlt. Oxon® (50 mMol, 30,8 g) in wässriger (150 ml) Suspension wurde zugesetzt, die Reaktion wurde bei 0ºC 15 Minuten lang gerührt, dann 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur. Das Produkt wurde in Methylenchlorid extrahiert (200 ml, dann 2 · 50 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert durch einen Silicastopfen und eingeengt unter Bildung der Titelverbindung (3,5 g, 63%) als ein halb festes Gemisch (etwa 2 : 1) von Olefinisomeren. Das Material wurde so wie es ist in der nächsten Umwandlung verwendet.
    • Stufe 3: Herstellung von 1-(2-Fluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethan-1,2-dion
  • Auf der Basis eines Verfahrens von: K. B. Sharpless et al. [J. Am. Chem. Soc., 93, 3303 (1971)] wurde das Stuben von Stufe 2 (12,5 mMol, 3,45 g) gelöst in Essigsöureanhydrid (60 ml) und auf 0ºC gekühlt. Festes KMnO&sub4; (50 mMol, 7,90 g) wurde in 5 Portionen binnen 20 Minuten zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde wurde die Reaktion abgeschreckt wie folgt: Toluol (200 ml, abgekühlt auf 0ºC) wurde zugesetzt; dann wurde Natriumbisulfit (14 g/60 ml, abgekühlt auf 0ºC) portionsweise zugesetzt. Langsames Abschrecken ist wünschenswert, weil die Reduktion von überschüssigem Permanganat exotherm ist. Das Gemisch wurde gerührt bei 0ºC bis keine Purpurfarbes zurückblieb, dann mit einer gekühlten (0ºC) 1 N NaOH Lösung (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet über MgSO&sub4;, eingeengt und Chromatographie unterworfen unter Bildung der Titelverbindung als ein gelber Feststoff (3,58 g, 95%).
    • Stufe 4: Herstellung von 5-(2-Fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus dem Dion der vorstehenden Stufe (11 mMol, 3,43 g) unter Anwendung der Methode des Beispiels 59, Stufe 5, außer, dass die Reaktion bei Rückfluß 8 Stunden lang erfolgte. Reinigung bestand aus Chromatographie [Hexan : Ethylacetat (2 : 1), dann Methylenchlorid/Ethylacetat (9 : 1)], Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan und Trocknen durch Einengung aus der Acetonlösung ergab einen weißen Feststoff (508 mg, 12%). Massenspektrum (EI, M/e): 384. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;F&sub4;N&sub2;S: C, 53,13; H, 3,15; N, 7,29. Gefunden: C, 53,01; H, 3,04; N, 6,76. Beispiel 62 5-(3-Methoxyphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von (3-Methoxyphenyl)methyl-triphenylphosphoniumchlorid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus (80 mMol, 11,6 ml) 3-Methoxybenzylchlorid nach der Methode des Beispiels 64, Stufe 1, außer dass die Reaktion 3 Tage lang bei Rückfluß erhitzt wurde unter Bildung der Titelverbindung (21,6 g, 65%).
    • Stufe 2: Herstellung von 1-Methoxy-3-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethylenyl]benzol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt nach der Methode des Beispiels 64, Stufe 2. Aus 20 mMol Phosphoniumsalz (8,36 g) erhielt man 5,47 g (95%) der Titelverbindung.
    • Stufe 3: Herstellung von 1-(3-Methoxyphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethan-1,2-dion
  • Dia Titelverbindung wurde erhalten aus 1-Methoxy-3-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethylenyl]benzol (Stufe 2) (18,4 mMol, 5,29 g) unter Anwendung der Methode des Beispiels 64, Stufe 3 unter Bildung des gewünschten Dions als ein gelber Feststoff (1,55 g, 27%).
    • Stufe 4: Herstellung von 5-(3-Methoxyphenyl)-4-[4-(methysulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)- 1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus dem Dion der vorangegangenen Stufe (4,9 mMol, 1,55 g) unter Anwendung der Methode des Beispiels 59, Stufe 5, außer, dass die Reaktion unter Rückfluß 5 Stunden lang stattfand. Reinigung bestand aus Chromatographie (9 : 1 Methylenchlorid : Ethylacetat), gefolgt durch Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan, unter Bildung eines weißen Feststoffes (676 mg, 35%): Schmelzpunkt (DSC) = 202-208ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;F&sub3;N&sub2;O&sub3;S·1/3 H&sub2;O: C, 53,73; H, 3,92; N, 6,96. Gefunden: C, 53,78; H, 3,63; N, 6,45. Beispiel 63 5-(3-Fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von (3-Ftuorphenyl)methyl-triphenylphosphoniumbromid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus (80 mMol, 11,6 ml) 3-Fluorbenzylbromid nach der Methode des Beispiels 64, Stufe 1, außer, dass die Reaktion 3 Tage lang bei Umgebungstemperatur erfolgte unter Bildung der Titelverbindung (27,1 g, 76%).
    • Stufe 2: Herstellung von 1-Fluor-3-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethylenyl]benzol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt nach der Methode des Beispiels 64, Stufe 2. Aus 20 mMol Phosphoniumsalz (8,80 g) wurden 2,68 g (48%) der Titelverbindung erhalten.
    • Stufe 3: Herstellung von 1-(3-Fluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethan-1,2dion
  • Die Titelverbindung wurde erhalten aus 1-Fluor-3-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethylenyl]benzol (Stufe 2) (9,71 mMol, 2,68 g) unter Anwendung der Methode des Beispiels 64, Stufe 3 unter Bildung des gewünschten Dions als ein gelber Feststoff (770 mg, 26%).
    • Stufe 4: Herstellung von 5-(3-Fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus dem Dion der vorstehenden Stufe (2,5 mMol, 770 mg) unter Anwendung der Methode des Beispiels 59, Stufe 5, außer, dass die Reaktion unter Rückfluß 5 Stunden lang erfolgte. Reinigung bestand aus Chromatographie (20 : 1 Methylenchlorid : Ethylacetat), gefolgt durch Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde (377 mg, 39%): Massenspektrum (EI, M/e): 384. Schmelzpunkt (DSC) = 225- 229ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;F&sub4;N&sub2;O&sub2;S: C, 53,13; H, 3,15; N, 7,29. Gefunden: C, 52,98; H, 3,01; N, 7,04. Beispiel 64 5-(2-Methylphenyl-4-[4-(methylsulfonylphenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von (2-Methylphenyl)-methyl-triphenylphosphoniumbromid
  • Dia Titelverbindung wurde hergestellt aus (105 mMol, 14,1 ml) 2-Fluorbenzylbromid nach der Methode des Beispiels 64, Stufe 1, außer, dass die Reaktion 3 Tage lang bei Umgebungstemperatur gerührt wurde unter Bildung der Titelverbindung (39,8 g, 85%).
    • Stufe 2: Herstellung von 1-Methyl-2-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethylenyl]benzol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt nach der Methode des Beispiels 64, Stufe 2. Aus 40 mMol Phosphoniumsalz (17,9 g) wurden 10,5 g (96%) der Titelverbindung erhalten.
    • Stufe 3: Herstellung von 1-(2-Methylphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethan-1,2-dion
  • Die Titelverbindung wurde erhalten aus 1-Methyl-2-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethylenyl]benzol (Stufe 2) (38,8 mMol, 10,5 g) unter Anwendung der Methode des Beispiels 64, Stufe 3 unter Bildung des gewünschten Dions als ein gelber Feststoff (3,50 mg, 28%).
    • Stufe 4: Herstellung von 5-(2-Methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)- 1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus dem Dion der vorstehenden Stufe (11 mMol, 10,5 g) unter Anwendung der Methode des Beispiels 59, Stufe 5, außer, dass die Reaktion bei Rückfluß 6 Stunden lang erfolgte. Reinigung bestand aus Chromatographie (20 : 1 Methylenchlorid : Ethylacetat), gefolgt durch Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan unter Bildung eines weißen Feststoffes (299 mg, 39%). Schmelzpunkt (DSC) 180-190ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;F&sub3;N&sub2;O&sub2;S·(1/2 H&sub2;O): C, 55,52; H, 4,14; N, 7,19. Gefunden: C, 55,67; H, 3,89; N, 6,60. Beispiel 65 5-(3-Chlorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von (3-Chlorphenyl)methyl-triphenylphosphoniumbromid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus 3-Chlorbenzylchlorid (100 mMol, 12,7 ml) nach der Methode des Beispiels 64, Stufe 1 unter Bildung nach 3-tägigem Rückfluß des gewünschten weißen Feststoffes (9,03 g, 20%).
    • Stufe 2: Herstellung von 1-Chlor-3-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethylenyl]benzol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt nach der Methode des Beispiels 64, Stufe 2. Aus 21 mMol Phosphoniumsalz (8,92 g) erhielt man 4,72 g (76%) der Titelverbindung.
    • Stufe 3: Herstellung von 1-(3-Chlorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethan-1,2-dion
  • Die Titelverbindung wurde erhalten aus dem Produkt von Stufe 2 (15,2 mMol, 4,44 g) unter Anwendung der Methode des Beispiels 64, Stufe 3 unter Bildung des gewünschten Dions als ein gelber Feststoff (2,90 g, 60%).
    • Stufe 4: Herstellung von 5-(3-Chlorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus dem Dion der vorstehenden Stufe (9,0 mMol, 2,9 g) unter Anwendung der Methode des Beispiels 59, Stufe 5, außer, dass die Reaktion unter Rückfluß 6 Stunden lang erfolgte. Reinigung bestand aus Chromatographie (20 : 1 Methylenchlorid : Ethylacetat), gefolgt durch Umkristallisation zweimal aus Ethylacetat/Hexan, unter Bildung eines weißen Feststoffes (730 mg, 20%). Schmelzpunkt (DSC) 224-226ºC. Massenspektrum (EI, M/e): 400. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;ClF&sub3;N&sub2;O&sub2;S: C, 50,94; H, 3,02; N, 6,99. Gefunden: C, 50,81; H, 3,03; N, 6,84. Beispiel 66 4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-5-(2-thiophenyl)-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von [4-(Methylsulfonyl)phenyl]ethylenyl]-2-thiophen
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt nach der Methode des Beispiels 69, Stufe 3. Aus 5,2 mMol (0,413 ml) Thiophen-2-carboxaldehyd wurden 0,67 g (49%) des gewünschten Olefins als ein gelber Feststoff erhalten.
    • Stufe 2: Herstellung von 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(2-thiophenyl)ethan-1,2-dion
  • Des Olefin der vorstehenden Stufe (2,5 mMol, 0,67 g) wurde umgewandelt nach der Methode des Beispiels 64, Stufe 3 in die Titelverbindung als ein gelber halb fester Stoff (357 mg, 44%).
    • Stufe 3: Herstellung von 4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-5-(2-thiophenyl)-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol
  • Das Dion (1,1 mMol, 325 mg) wurde umgewandelt zum Endprodukt nach der Methode des Beispiels 59, Stufe 5, unter Bildung nach Ethylacetat/Hexan Umkristallisation eines hellbraunen Feststoffes (78 mg): Schmelzpunkt (DSC) = 95-97ºC. Massenspektrum (EI, M/e): 372. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;F&sub3;N&sub2;O&sub2;S&sub2;: C, 48,38; H, 2,98; N, 7,52. Gefunden: C, 48,30; H, 2,99; N, 7,02. Beispiel 67 5-(4-Chlor-3-methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 4-(Methylsulfonyl)phenylmethyltriphenylphosphoniumchlorid
  • 4-(Methylsulfonyl)benzylchlorid (Transworld Chemical) (121 mMol, 24,7 g) und Triphenylphosphin (130 mMol, 34,1 g) wurden auf Rückfluß erhitzt in Toluol (125 ml) unter Rühren 56 Stunden lang. Die Reaktion wurde abgekühlt und die Titelverbindung wurde durch Filtration gesammelt (48,0 g, 85%).
    • Stufe 2: Herstellung von 4-Chlor-3-methylbenzaldehyd
  • 4-Chlor-3-methylbenzoesäure, Methylester (Lancaster) (29 mMol, 5,40 g) wurde gelöst in Methylenchlorid (30 ml) und auf 0ºC abgekühlt. Diisobutylaluminiumhydrid (1 M in Toluol, 64 ml) wurde langsam zugesetzt (binnen ca. 10 Minuten). Eine Stunde nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion abgeschreckt mit Methanol (64 ml), dann in Ether gegossen (500 ml). Dieses Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert durch Silicagel und Celit®, wobei mit Zugabe von Ether eluiert wurde. Die Eingengung ergab 4-Chlor-3-methylbenzylalkohol (23 mMol, 3,53 g) als ein Feststoff, das verdünnt wurde mit Methylenchlorid (46 ml), vereinigt mit Celit® (3,5 g) uni MgSO&sub4; (1,5 g) und auf 0ºC gekühlt. Pyridinchlorchromat (45 mMol, 9,67 g) wurde binnen 2-3 Minuten zugesetzt. Während einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch filtriert durch Silica und eingeengt unter Bildung von 4-Chlor-3-methylbenzaldehyd als ein wachsartiger Feststoff (2,10 g, 47% gesamt), welcher in der nächsten Stufe verwendet wurde.
    • Stufe 3: Herstellung von 1-Chlor-2-methyl-4-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethylenyl]benzol
  • Das Aldehyd von Stufe 2 (11 mMol, 1,69 g) wurde umgesetzt mit dem Phosphoniumchlorid von Stufe unter den Reaktionsbedingungen, wie sie in Beispiel 69, Stufe 3 erfolgten, unter Bildung der Titelverbindung als ein Feststoff (3,09 g, etwa quantitativ, der in der nächsten Stufe verwendet wurde.
    • Stufe 4: Herstellung von 1-(4-Chlor-3-methylphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethan-1,2- dion
  • Die Titelverbindung wurde erhalten aus dem Produkt von Stufe 3 (10 mMol, 3,1 g) unter Anwendung der Methode des Beispiels 64, Stufe 3 unter Bildung des gewünschten Dions als ein gelber Feststoff (0,63 g, 19%).
    • Stufe 5: Herstellung von 5-(4-Chlor-3-methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus dem Dion der vorstehenden Stufe (1,86 mMol, 635 mg) unter Anwendung der Methode des Beispiels 59, Stufe 5, außer, dass die Reaktion unter Rückfluß 6 Stunden lang erfolgte. Die Reinigung bestand aus Chromatographie (20 : 1 Methylenchlorid : Ethylacetat), gefolgt durch Umkristallisation zweimal aus Ethylacetat/Hexan, unter Bildung eines weißen Feststoffes (344 mg, 45%): Schmelzpunkt (DSC) = 261-264ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;ClF&sub3;N&sub2;O&sub2;S: C, 52,12; H, 3,40; N, 6,75. Gefunden: C, 52,50; H, 3,46; N, 6,33. Beispiel 68 5-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 3-Chlor-4-methylbenzaldehyd
  • 3-Chlor-4-methylbenzonitril (12 mMol, 1,82 g) wurde gelöst in Methylenchlorid (12 ml) und auf 0ºC abgekühlt. Diisobutylaluminiumhydrid (1 M in Toluol, 13 ml) wurde binnen mehrerer Minuten zugesetzt Lind das Eisbad wurde entfernt. Nach 2,5 Stunden wurde die Reaktion abgeschreckt bei 0ºC mit Acetaldehyd (4 ml), dann nach 5 Minuten in eiskalte 5% HCl (100 ml) gegossen. Das Produkt wurde extrahiert unter Verwendung von Methylenchlorid (150 ml) und die organische Schicht wurde getrocknet unter Verwendung von Magnesiumsulfat. Filtration durch Silica gefolgt durch Einengen ergab die Titelverbindung als ein Öl (1,61, 88%), das in der nächsten Stufe verwendet wurde.
    • Stufe 2: Herstellung von 1-Chlor-2-methyl-5-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethylenyl]benzol
  • Das Aldehyd von Stufe 1 (10 mMol, 1,61 g) wurde umgesetzt mit dem Phosphoniumchlorid von Beispiel 71, Stufe 1 unter den Reaktionsbedingungen gemäß Beispiel 69, Stufe 3, unter Bildung der Titelverbindung als ein Feststoff (2,70 g, 88%), der in der nächsten Stufe verwendet wurde.
    • Stufe 3: Herstellung von 1-(3-Chlor-4-methylphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethan-1,2- dion
  • Die Titelverbindung wurde erhalten aus der Verbindung der Stufe 2 (8,8 mMol, 2,7 g) unter Anwendung der Methode des Beispiels 64, Stufe 3 unter Bildung des gewünschten Dions als ein gelber Feststoff (1,90 g, 64%).
    • Stufe 4: Herstellung von 5-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus dem Dion der vorstehenden Stufe (5,6 mMol, 1,90 g) unter Anwendung der Methode des Beispiels 59, Stufe 5, außer, dass die Reaktion unter Rückfluß 6 Stunden lang erfolgte. Reinigung bestand aus Chromatographie (20 : 1 Methylenchlorid : Ethylacetat), gefolgt durch Umkristallisation zweimal aus Aceton/Hexan unter Bildung eines weißen Feststoffes (359 mg, 15%): Schmelzpunkt (DSC) = 273-275ºC. Massenspektrum (EI; M/e): 414. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;ClF&sub3;N&sub2;O&sub2;S: C, 52,12; H, 3,40; N, 6,75. Gefunden: C, 52,32; H, 3,36; N, 6,65. Beispiel 69 5-(4-Fluor-3-methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazot
    • Stufe 1: Herstellung von 4-Fluor-3-methylbenzaldehyd
  • 5-Brom-2-fluortoluol (26 mMol, 5,0 g) wurde gelöst in Tetrahydrofuran (25 ml) und auf -78ºC gekühlt. t-Butyllithium (1,7 M in Pentan, 31 ml) wurde binnen 10 Minuten zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde N,N-Dimethylformamid zugesetzt (2,1 ml). Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur binnen 30 Minuten erwärmt und 6% HCl (100 ml) wurde unter heftigem Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet über MgSO&sub4;, dann eingeengt unter Bildung der Titelverbindung als ein Öl (3,6 g, etwa quantitativ).
    • Stufe 2: Herstellung von 1-Fluor-2-methyl-4-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethylenyl]benzol
  • Dur Aldehyd von Stufe 1 (10 mMol, 1,5 g) wurde umgesetzt mit dem Phosphoniumchlorid von Beispiel 71, Stufe 1 unter den Reaktionsbedingungen in Beispiel 69, Stufe 3 unter Bildung der Titelverbindung als ein Feststoff (2,98 g, etwa quantitativ), der in der nächsten Stufe verwendet wurde.
    • Stufe 3: Hertsellung von 1-(4-Fluor-2-methylphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethan-1,2- dion
  • Die Titelverbindung wurde erhalten aus der Verbindung der Stufe 2 (10 mMol, 2,98 g) unter Anwendung der Methode des Beispiels 64, Stufe 3 unter Bildung des gewünschten Dions als ein gelber Feststoff (2,2 g, 69%).
    • Stufe 4: Herstellung von 5-(3-Fluor-2-methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus dem Dion der vorstehenden Stufe (6,9 mMol, 2,2 g) unter Anwendung der Methode des Beispiels 59, Stufe 5, außer, dass die Reaktion bei Rückfluß 6 Stunden lang erfolgte. Reinigung bestand aus Chromatographie (20 : 1 Methylenchlorid : Ethylacetat), gefolgt durch Umkristallisation zweimal aus Aceton/Hexan, unter Bildung eines weißen Feststoffes (204 mg, 7%): Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;F&sub4;N&sub2;O&sub2;S: C, 54,27; H, 3,54; N, 7,03. Gefunden: C, 54,33; H, 3,49; N, 6,39. Beispiel 70 4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-5-(3-thiophenyl)-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von [4-(Methylsulfonyl)phenyl]ethylenyl]-3-thiophen
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt nach der Methode des Beispiels 69, Stufe 3 unter Verwendung des Phosphoniumchlorids von Beispiel 71, Stufe 1. Aus 10,5 mMol (0,92 ml) Thiophen- 3-carboxaldehyd wurden 2,64 g (etwa quantitativ) des gewünschten Olefins als ein Feststoff erhalten.
    • Stufe 2: Herstellung von 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(3-thiophenyl)ethan-1,2-dion
  • Das Olefin der vorstehenden Stufe (10 mMol, 2,64 g) wurde umgewandelt durch die Methode dpa Beispiels 64, Stufe 3 in die Titelverbindung, ein gelber halbfester Stoff (1,25 g, 42%).
    • Stufe 3: Herstellung von 4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-5-(3-thiophenyl)-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol
  • Das Dion (4,25 mMol, 1,25 g) wurde umgewandelt in das Endprodukt nach der Methode des Beispiels 59, Stufe 5 unter Bildung nach zweimaliger Umkristallisation aus Aceton/Hexan von 408 mg (26%). Schmelzpunkt (DSC) = 230-232ºC. Massenspektrum (EI, M/e): 372. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;F&sub3;N&sub2;O&sub2;S&sub2;: C, 48,38; H, 2,98; N, 7,52. Gefunden: C, 48,49; H, 2,93; N, 7,34. Beispiel 71 5-(3-Fluor-2-methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 3-Fluor-2-methyl-3-[2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethylenyl]benzol
  • Das 3-Fluor-2-methylbenzaldehyd (10 mMol, 1,2 g) wurde umgesetzt mit dem Phosphoniumchlorid von Beispiel 71, Stufe 1 unter den Reaktionsbedingungen, wie sie in Beispiel 69, Stufe 3 dargelegt sind unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff (2,9 g, etwa quantitativ), die in der nächsten Stufe verwendet wurde.
    • Stufe 2: Herstellung von 1-(3-Fluor-2-methylphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethan-1,2- dion
  • Die Titelverbindung wurde erhalten aus der Verbindung der Stufe 2 (10 mMol, 2,9 g) unter Anwendung der Methode des Beispiels 64, Stufe 3 und unter Bildung des gewünschten Dions als ein gelber Feststoff (1,9 g, 59%).
    • Stufe 3: Herstellung von 5-(3-Fluor-2-methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus dem Dion der vorstehenden Stufe (6,9 mMol, 2,2 g) unter Anwendung der Methode des Beispiels 59, Stufe 5, außer, dass die Reaktion bei Rückfluß 6 Stunden lang erfolgte. Reinigung bestand aus Chromatographie (20 : 1 Methylenchlorid : Ethylacetat), gefolgt durch Umkristallisation zweimal aus Aceton/Hexan das einen weißen Feststoff ergab (184 mg, 6%). Schmelzpunkt (DSC) 192-196ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;F&sub4;N&sub2;O&sub2;S: C, 54,27; H, 3,54; N, 7,03. Gefunden: C, 54,23; H, 3,18; N, 6,76. Beispiel 72 5-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 2-Chor-5-methylanisol
  • 2-Chlor-5-methylphenol (50 mMol, 7,13 g), NaOH Pellets (60 mMol, 2,4 g) und Methanol (50 ml) wurden zusammen gerührt bis eine homogene Lösung erhalten worden war. Der Kolben wurde auf 0ºC gekühlt und Methyliodid (60 mMol, 3,77 ml) wurde zugesetzt. Die Reaktion wurde binnen 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktion war noch unvollständig gemäß Dünnschichtchromatographie; weitere NaOH (etwa 300 mg) und CH&sub3;I (etwa 5 ml) wurden zugefügt und das Rühren weitere 24 Stunden fortgesetzt. TLC zeigte wiederum unvollständige Umwandlung an, so dass zusätzliche Zeit und Reagenzien wiederum angewandt wurden. Das Gemisch wurde schließlich eingeengt, verdünnt mit Wasser (50 ml) und extrahiert mit Methylenchlorid (2 · 25 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert durch Silica und eingeengt unter Bildung der Titelverbindung als ein Öl (5,09 g, 65%).
    • Stufe 2: Herstellung von (4-Chlor-3-methoxyphenyl)methyl-triphenylphosphoniumbromid
  • Die Verbindung von Stufe 1 (33 mMol, 5,1 g) wurde vereinigt mit N-Bromsuccinimid (33 mMol, 5,1 g) und Benzoylperoxid (1 mMol, 240 mg) in CCl&sub4; (40 ml) und 3 Stunden lang bei Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde verdünnt mit weiterem CCl&sub4; (etaw 60 ml), filtriert durch Celit® und gewaschen mit Natriumbisulfitlösung (1 g/10 ml Wasser). Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), Eingeengt und azeotrop mit Toluol behandelt (etwa 20 ml). Der Rückstand wurde gelöst in Toluol (50 ml) und Triphenylphosphin (32 mMol, 8,54 g) wurde zugesetzt. Nach 3 Tagen wurde das Produkt durch Filtration gesammelt (1,95 g, 12%).
    • Stufe 3: Herstellung von 1-Chlor-2-methoxy-4-[2-[4-(methylsulfonyl)phenylethylenyl)benzol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß der Methode des Beispiels 64, Stufe 2. Aus 5,5 mMol Phosphoniumsalz (2,7 g) wurden 1,40 g (80%) der Titelverbindung erhalten.
    • Stufe 4: Herstellung von 1-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethan-1,2- dion
  • Die Titelverbindung wurde erhalten aus der Verbindung von Stufe 3 (4,33 mMol, 1,39 g) unter Anwendung der Methode des Beispiels 64, Stufe 3 unter Bildung des gewünschten Dions als ein gelber Feststoff (580 mg, 38%).
    • Stufe 5: Herstellung von 5-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt aus dem Dion der vorstehenden Stufe (1,65 mMol, 580 mg) unter Anwendung der Methode des Beispiels 59, Stufe 5, außer, dass die Reaktion 5 Stunden lang bei Rückfluß erfolgte. Reinigung bestand aus Chromatographie (20 : 1 Methylenchlorid : Ethylacetat) gefolgt durch Umkristallisation zweimal aus Ethylacetat/Hexan und ergab einen weißen Feststoff (84 mg, 12%). Massenspektrum (EI, M/e): 430. Schmelzpunkt (DSC) = 233-234ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;ClF&sub3;N&sub2;O&sub3;S: C, 50,18; H, 3,28; N, 6,50. Gefunden: C, 50,33; H, 3,63; N, 5,76. Beispiel 73 5-(4-Fluorphenyl)-2-(methoxymethyl)-4-[4-(methylsulfonyl)-phenyl]-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5[4-(methylthio)phenyl]-1H- imidazol-2-yl]-1H-imidazol-2-methanol
  • Eine Lösung von 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylthiophenyl)-1-(1-methyl-1-ethoxymethyl)-1H- imidazol (Beispiel 9, Stufe 2) (4,19 g, 11,75 mMol) und Tetramethylethylendiamin (TMEDA) (4,1 g; 13,39 mMol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde auf -70ºC gekühlt unter einer Argonatmosphäre. n- Butyllithium (5,1 ml, 1,6 M in Hexan, 12,9 mMol) wurde zugesetzt und die Lösung wurde gerührt bei -78ºC 15 Minuten lang. Dimethylformamid (859 mg; 0,90 ml) wurde zugesetzt und die Lösung auf 0ºC erwärmt. Die Reaktion wurde abgeschreckt durch die Zugabe von gesättigter NaHCO&sub3; Lösung und extrahiert mit Diethylether. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die, rohe Verbindung wurde nochmals gelöst in 23,5 ml Methanol und dieser Lösung wurde Natriumborhydrid zugesetzt (789,6 mg; 23,4 mMol). Nach einstündigem Rühren bei 25ºC wurde die Reaktion abgeschreckt mit einer 1% wässrigen Salzsäurelösung, bis das Auftreten von Gasentwicklung aufhörte. Die Lösung wurde extrahiert mit Methylenchlorid, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie (SiO&sub2;; Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von ca. 4 g der gewünschten Verbindung.
    • Stufe 2: Herstellung von 5-(4-Fluorphenyl)-2-(methoxymethyl)-4-[4-(methylsulfonyl)-phenyl]- 1H-imidazol
  • Einer Lösung von 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]-1H-imidazol- 2-yl]-1H-imidazol-2-methanol (Stufe 1) (549,3 mg; 1,42 mMol) in 5,6 ml THF bei 25ºC wurden 34,0 mg (1,42 mMol) trockenes Natriumhydrid zugesetzt. Nachdem alle Feststoffe gelöst waren, wurden 88 ul Methyliodid (201,55 g; 1,42 mMol) zugesetzt. Nach Rühren bei 25ºC zwei Stunden lang wurde die Reaktion verdünnt mit 25 ml Ether und diese Lösung wurde gewaschen mit 25 ml Wasser. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), zur Trockne eingedampft unter vermindertem Druck und gereinigt mit Schnellchromatographie (SiO&sub2;; 90/10 Toluol/Methanol) unter Bildung von 334 mg des Materials, das das gewünschte Produkt enthielt. Dieses Material wurde gelöst in 16 ml Methanol/THF (1,6 : 1). Oxon® (900 mg) wurde gelöst in 4 ml Wasser und dieser Lösung auf einmal zugesetzt. Nach zweistündigem Rühren dieser Reaktion bei 25ºC wurde die Reaktion in Wasser gegossen md extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft unter Bildung eines weißen Feststoffes. Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (SiO&sub2;; 90/10 Toluol/Ethylacetat) ergab 33 mg des gewünschten Sulfons: Schmelzpunkt 169ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;FN&sub2;O&sub3;S: C, 59,99; H, 4,75; N, 7,77. Gefunden: C, 59,47; H, 4,66; N, 7,32. Beispiel 74 4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-[(2-propenyloxy)methyl]-1H-imidazol
  • Einer Lösung von 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]-1H-imidazol- 2-yl]-1H-imidazol-2-methanol (Beispiel 79, Stufe 1) (200 mg; 0,52 mMol) in 2 ml DMF bei 25ºC wurden 20,0 mg (0,52 mMol) Natriumhydrid (60% Mineralöldispersion) zugesetzt. Nach 15-20 minütigem Rühren bei 25ºC wurden 44 ul Allylbromid (62,9 mg; 0,52 mMol) zugesetzt. Nach 2 stündigem Rühren bei 25ºC wurde die Reaktion verdünnt mit 40 ml Ethylacetat und gewaschen mit 3 · 30 ml Kochsalzlösung. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockne eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung von 184 mg eines Öles, das durch Schnellchromatographie gereinigt wurde (SiO&sub2;; 25% Ethylacetat/Toluol) unter Bildung von 96 mg des gewünschten Zwischenproduktes. Dieses Material wurde gelöst in 8 ml Methanol/THF (1,6 : 1). Oxon® (450 mg) wurde gelöst in 2 ml Wasser und dieser Lösung auf einmal zugesetzt. Nach 1,5 stündigem Rühren dieser Reaktion bei 25ºC wurde die Reaktion in 50 ml Methylenchlorid gegossen und extrahiert mit 2 · 50 ml Wasser. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung von 82,5 mg eines weißen Feststoffes, der weiter geeinigt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (SiO&sub2;; 75/25 Ethylacetat/Toluol) unter Bildung von 56,4 mg des gewünschten Sulfons: Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;FN&sub2;O&sub3;S + 0,5 Mol H&sub2;O: C, 60,75; H, 5,10; N, 7,08; S, 8,11. Gefunden: C, 60,53; H, 4,83; N, 6,93; S, 8,11. Beispiel 75 2-(Ethoxymethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Einer Lösung von 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]- 1H-imidazol-2-methanol (Beispiel 79, Stufe 1) (200 mg; 0,52 mMol) in 2 ml DMF bei 25ºC wurden 20,0 mg (0,52 mMol) Natriumhydrid (60% Mineralöldispersion) zugesetzt. Nach 15-20 minütigem Rühren bei 25ºC wurden 41 ul Ethyliodid (81,0 mg; 0,52 mMol) zugesetzt. Nach 22 stündigem Rühren bei 25ºC wurde die Reaktion verdünnt mit 40 ml Ethylacetat und gewaschen mit 3 · 30 ml Kochsalzlösung. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockne eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung von 151 mg eines orangefarbigen Öles, das gereinigt wurde durch Schnellchromatographie (SiO&sub2;; 25% Ethylacetat/Toluol) unter Bildung von 40,6 mg dss gewünschten Zwischenproduktes. Dieses Material wurde gelöst in 8 ml Methanol/THF (1,6 : 1). Oxon® (450 mg) wurde gelöst in 2 ml Wasser und dieser Lösung auf einmal zugesetzt. Nach 1,5 stündigem Rühren der Reaktion bei 25ºC wurde die Reaktion in Wasser gegossen und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung von 38 mg eines weißen Feststoffes, der gereinigt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (SiO&sub2;; 75/25 Ethylacetat/Toluol) unter Bildung von 21,0 mg des gewünschten Sulfons: HRMS, m/e berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub3;SF: 374,1100; gemessen: 374,1125. Beispiel 76 4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(phenyl-methoxymethyl)-1H-imidazol
  • Einer Lösung von 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]-1H-imidazol- 2-yl]-1H-imidazol-2-methanol (Beispiel 79, Stufe 1) (220 mg; 0,56 mMol) in 2,2 ml DMF bei 25ºC wurden 13,4 mg (0,56 mMol) trockenes Natriumhydrid zugesetzt. Nach 15 minütigem Rühren bei 25ºC wurden 66 ul Benzylbromid (95,7 mg; 0,56 mMol) zugesetzt. Nach 24 stündigem Rühren bei 25ºC wurde die Reaktion verdünnt mit Ether und gewaschen mit Wasser. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockne eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung von 234 mg des Materials, das gereinigt wurde durch Schnellchromatographie (SiO&sub2;; 25% Ethylacetat/Toluol) unter Bildung von 90 mg des Materials, enthaltend das gewünschte Zwischenprodukt. Dieses Material wurde gelöst in 8 ml Methanol/THF (1,6 : 1). Oxon® (450 mg wurde gelöst in 2 ml Wasser und dieser Lösung auf einmal zugesetzt. Nach 2 stündigem Rühren dieser Reaktion bei 25ºC wurde die Reaktion in Wasser gegossen und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung von 67 mg eines weißen Feststoffes, der weiter gereinigt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (SiO&sub2;; 50% Ethylacetat/Toluol) unter Bildung von 48 mg des gewünschten Sulfons: Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub1;FN&sub2;O&sub3;S + 0,5 H&sub2;O: C, 64,70; H, 4,98; N, 6,29. Gefunden: C, 64,75; H, 4,36; N, 6,00 Beispiel 77 1-[4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]ethanon
  • Einer Lösung von 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methyl-thio)phenyl]-1H-imidazol (Beispiel 9, Stufe 2) (206 mg; 0,53 mMol) und Tetramethylethylendiamin (TMEDA (324 mg; 1,65 mMol) in 3,0 ml THF bei -78ºC wurden 0,28 ml einer 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexanen zugesetzt. Nach 15 minütigem Rühren wurden 66 ul N,N-Dimethylacetamid (62,7 mg; 0,72 mMol) zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde die Lösung langsam auf 25ºC erwärmt, 2 ml einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat wurde zugesetzt gefolgt durch Verdünnen mit 50 ml Diethylether. Die Lösung winde gewaschen mit 50 ml einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat und die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt unter Bildung von 230 mg eines gelben Öles, das gereinigt wurde durch Schnellchromatographie (SiO&sub2;; 25% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 86 mg eines schwach gelben Öles (37%). Dieses Material wurde gelöst in 8 ml Methanol/THF (1,6 : 1). Oxon® (450 mg) wurde gelöst in 2 ml Wasser und diese Lösung wurde auf einmal zugesetzt. Nach 2 stündigem Rühren der Reaktion bei 25ºC wurde die Reaktion in Wasser gegossen und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung eines weißen Feststoffes, der gereinigt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (SiO&sub2;; 75% Ethylacetat/Toluol) unter Bildung 56 mg des gewünschten Sulfons: Schmelzpunkt 215-217ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;FN&sub2;O&sub3;S: C, 60,32; H, 4,22; N, 7,82. Gefunden: C, 60,09; H, 4,00; N, 7,76. Beispiel 78 2-(2-Bromphenyl)-1-[4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]ethanon
    • Stufe 1: Herstellung von 2-Brom-N-methoxy-N-methylbenzolacetamid
  • 2 g 2-Bromphenylessigsäure (9,3 mMol) in 33 ml Methylenchlorid bei 0ºC wurde N,O- Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (906,7 mg; 10,23 mMol), 4,26 ml Triethylamin (3,09 g; 30,6 mMol) und 2-Chlormethylpyridiniodid (2,6 g; 10,23 mMol) zugesetzt. Nach 12 stündigem Rühren bei 25ºC wurde das Reaktionsgemisch in 250 ml Methylenchlorid gegossen, dann wurde diese Lösung extrahiert mit 150 ml 1 N Salzsäure, 150 ml gesättigter wässriger Lösung von Natriumbicarbonat und 150 ml Kochsalzlösung. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung von 1,98 g eines hellrosa farbigen Öles, das gereinigt wurde durch Schnellchromatographie (SiO&sub2;; 25% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 849 mg 2-Brom-N-methoxy-N-methylbenzolacetamid als ein Öl: Analyse berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;BrNO&sub2;: C, 46,53; H, 4,69; N, 5,43; Br 30,96. Gefunden: C, 46,45; H, 4,71; N, 5,34; Br, 30,66.
    • Stufe 2: Herstellung von 2-(2-Bromphenyl)-1-[4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]- 1H-imidazol-1-2-yl]ethanon
  • Einer Lösung von 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]-1H-imidazol (Beispiel 83, Stufe 1) (658,9 mg; 1,70 mMol) und TMEDA (639 mg; 5,4 mMol) in 10 ml THF bei -78ºC wurden 0,91 ml 2,5M n-Butyllithium in Hexanen zugesetzt. Nach 15 minütigem Rühren wurde eine Lösung von 2-Brom-N-methoxy-N-methylbenzolacetamid (Stufe 1) (562,2 g; 2,29 mMol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 25ºC binnen 1 Stunde erwärmt. Die Reaktion wurde verdünnt mit Diethylether und gewaschen mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat. Die organische n Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung eines gelben Öles, das gereinigt wurde durch Schnellchromatographie (SiO&sub2;; 50% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 56 mg eines weißen Schaumes. Der Schaum (56 mg) wurde gelöst in 8 ml Methanol/THF (1,6 : 1). Oxon® (450 mg) wurde gelöst in 2 ml Wasser und diese Lösung wurde auf einmal zugesetzt. Nach 1,5 stündigem Rühren dieser Reaktion bei 25ºC wurde die Reaktion in Wasser gegossen und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung eines weißen Feststoffes, der gereinigt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (SiO&sub2;; 75% Ethylacetat/Toluol) unter Bildung von 38 mg des gewünschten Sulfons: Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub6;FN&sub2;O&sub3;SBr: C, 56,15; H, 3,53; N, 5,46, Br 15,56. Gefunden: C, 56,23; H, 3,17; N, 5,26; Br, 15,74. Beispiel 79 1-(4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]-3-phenyl-1-propanon
    • Stufe 1: Herstellung von N-Methoxy-N-methylbenzolpropanamid
  • 1,29 g Dihydrocinnaminsäure (9,3 mMol) in 33 ml Methylenchlorid bei 0ºC wurden versetzt mit N,O-Dimethylhydroxyiaminhydrochlorid (906,7 mg; 10,23 mMol), 4,26 ml Triethylamin (3,09 g; 30,6 mMol) und 2-Chlormethylpyridiniodid (2,6 g; 10,23 mMol). Nach 12 stündigem Rühren bei 25ºC wurde das Reaktionsgemisch in 250 ml Methylenchlorid gegossen, und dann wurde diese Lösung extrahiert mit 150 ml 1 N Salzsäure, ml gesättigter Lösung Natriumbicarbonat mit zugesetztem Natriumthiosulfat und 150 ml Kochsalzlösung. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung von 1,3208 g eines hellgelben Öles, das gereinigt wurde durch Schnellchromatographie (SiO&sub2;; 50% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 849 mg N-Methoxy-N-methylbenzolpropanamid als ein Öl: Analyse berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;O&sub2;: C, 68,37; H, 7,82; N, 7,25. Gefunden: C, 68,60; H, 7,84; N, 7,24.
    • Stufe 2: Herstellung von 1-(4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]- 3-phenyl-1-propanon
  • Einer Lösung von 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methyl-thio)phenyl]-1H-imidazol (Beispiel 83, Stufe 1) 8503 mg; 1,30 mMol) und TMEDA (485 mg; 4,1 mMol) in 7,42 ml THF bei -78ºC wurden 0,91 ml einer 2,5 M n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Nach 15 minütigem Rühren wurde eine Lösung von N-Methoxy-N-methylbenzolpropanamid (Stufe 1) (338,1; 1,75 mMol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 25ºC über einen Zeitraum von einer Stunde erwärmt. Die Reaktion wurde verdünnt mit Diethylether und gewaschen mit wässriger Lösung von Natriumbicarbonat. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung eines gelben Öles, das gereinigt wurde durch Schnellchromatographie (SiO&sub2;; 25% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 515 mg eines farblosen Öles. Das Öl (100 mg) wurde gelöst in 8 ml Methanol/THF (1,6 : 1). Oxon® (450 mg) wurde gelöst in 2 ml Wasser und diese Lösung wurde auf einmal zugesetzt. Nach 1,5 stündigem Rühren der Reaktion bei 25ºC wurde die Reaktion in Wasser gegossen und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung eines weißen Feststoffes, der gereinigt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (SiO&sub2;; 75% Ethylacetat/Toluol) unter Bildung von 51,5 mg des gewünschten Sulfons: Schmelzpunkt 227-231ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub1;FN&sub2;O&sub3;S: C, 66,95; H, 4,72; N, 6,25; S, 7,15. Gefunden: C, 67,04; H, 4,58; N, 6,13; S, 7,24. Beispiel 80 1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]-2-phenylethanon
    • Stufe 1: Herstellung von N-Methoxy-N-methylbenzolacetamid
  • 1,26 g Phenylessigsäure in 33 ml Methylenchlorid bei 0ºC wurden versetzt mit N,O- Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (906,7 mg; 10,23 mMol), 4,26 ml Triethylamin (3,09 g; 30,6 mMol) und 2-Chlormethylpyridiniodid (2,6 g; 10,23 mMol). Nach 12 stündigem Rühren bei 25ºC wurde das Reaktionsgemisch in 250 ml Methylenchlorid gegossen und dann wurde diese Lösung extrahiert mit 150 ml 1 N Salzsäure, 150 ml gesättigter wässriger Lösung von Natriumbicarbonat und 140 ml Kochsalzlösung. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung von 1,98 g eines Öles, das gereinigt wurde durch Schnellchromatographie (SiO&sub2;; 50% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 1,1334 g N- Methoxy-N-methylbenzolacetarnid als ein Öl: Analyse berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;NO&sub2; + 0,25 H&sub2;O: C, 65,38; H, 6,93; N, 7,49. Gefunden: C, 65,67; H, 6,93; N, 7,49.
    • Stufe 2: Herstellung von 1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]- 2-phenylethanon
  • Einer Lösung von 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methyl-thio)phenyl]-1H-imidazol (Beispiel 83, Stufe 1) (476 mg; 1,23 mMol) und TMEDA (462 mg; 3,97 mMol) in 7,0 ml THF bei -78ºC wurden 0,66 ml 2,5 M n-Butyllithium in Hexanen zugesetzt. Nach 15 minütigem Rühren wurde eine Lösung von N-Methoxy-N-methyibenzolacetamid (338,1 mg; 1,75 mMol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde binnen einer Stunde auf 25ºC erwärmt. Die Reaktion wurde verdünnt mit Diethylether und gewaschen mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung eines gelben Öles, das gereinigt wurde durch Schnellchromatographie (SiO&sub2;; 25% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 355 mg eines hellgelben Feststoffes. Dieser Feststoff (100 mg) wurde gelöst in 8 ml Methanol/THF (1,6 : 1). Oxon® (450 mg) wurde gelöst in 2 ml Wasser und diese Lösung wurde auf einmal zugesetzt. Nach 1,5 stündigem Rühren der Reaktion bei 25ºC wurde die Reaktion in Wasser gegossen und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung eines weißen Feststoffes, der gereinigt wurde durch Schnellchromatographie (SiO&sub2;; 25% Ethylacetat/Toluol) unter Bildung von 63 mg des gewünschten Sulfons: Schmelzpunkt 263,2ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub9;FN&sub2;O&sub3;S: C, 66,35; H, 4,41; N, 6,45; S, 7,38. Gefunden: C, 66,43; H, 4,26; N, 6,21; S, 7,12. Beispiel 81 [5-(4-Fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]phenylmethanon
    • Stufe 1: Herstellung von N-Methoxy-N-methyl-benzocarboxamid
  • 1,13 g Benzoesäure (9,3 mMol) in 33 ml Methylenchlorid bei 0ºC wurde versetzt mit N,O- Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (906,7 mg; 10,23 mMol), 4,26 ml Triethylamin (3,09 g; 30,6 mMol) und 2-Chlormethylpyridiniodid (2,6 g; 10,23 mMol). Nach 12 stündigem Rühren bei 25ºC wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Methylenchlorid gegossen und dann wurde diese Lösung extrahiert mit 150 ml 1 N Salzsäure, 150 ml gesättigter wässriger Lösung von Natriumbicarbonat und 150 ml Kochsalzlösung. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung eines Öles, das gereinigt wurde durch Schnellchromatographie (SiO&sub2;; 50% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 0,872 N-Methoxy-N- methyl-benzoecarboxamid als ein Öl: Analyse berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub1;NO&sub2; + 0,25 H&sub2;O: C, 63,70; H, 6,29; N, 8,14. Gefunden: C, 63,73; H, 6,83; N, 8,25.
    • Stufe 2: Herstellung von [5-(4-Fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2- yl]phenylmethanol
  • Einer Lösung von 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methyl-thio)phenyl]-1H-imidazol (Beispiel 83, Stufe 1) (374 mg; 0,96 mMol) und TMEDA (362 mg; 3,1 mMol) in 5,48 ml THF bei -78ºC wurden 0,52 ml 2,5 M n-Butyllithium in Hexanen zugesetzt. Nach 15 minütigem Rühren wurde eine Lösung von N-Methoxy-N-methyl-benzoecarboxamid (Stufe 1) (214 mg; 1,30 mMol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde binnen eines Zeitraumes von einer Stunde auf 25ºC erwärmt. Die Reaktion wurde verdünnt mit Diethylether und gewaschen mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung des Rohproduktes, das gereinigt wurde durch Schnellchromatographie (SiO&sub2;; 25% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 294 mg des Produktes. 133 mg dieses Materials wurden gelöst in 8 ml Methanol/THF (1,6 : 1). Oxon® (450 mg) wurde gelöst in 2 ml Wasser und dann wurde diese Lösung auf einmal zugesetzt. Nach 1,5 stündigem Rühren der Reaktion bei 25ºC wurde die Reaktion in Wasser gegossen und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung eines weißen Feststoffes, der gereinigt wurde durch Schnellchromatographie (SiO&sub2;; 50% Ethylacetat/Toluol) unter Bildung von 49,5 mg des gewünschten Sulfons: Schmelzpunkt 264ºC (zers.). Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub7;FN&sub2;O&sub3;S: C, 65,70; H, 4,08; N, 6,66; S, 7,63. Gefunden: C, 65,51; H, 4,34; N, 6,40; S, 7,68. Beispiel 82 1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]-4-phenyl-1-butanon
    • Stufe 1: Herstellung von N-Methoxy-N-methylbenzolbutanamid
  • 1,52 g Phenylbuttersäure (9,3 mMol) in 33 ml Methylenchlorid bei 0ºC wurde versetzt mit N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (906,7 mg; 10,23 mMol), 4,26 ml Triethylamin (3,09 g; 30,6 mMol) und 2-Chlormethylpyridiniodid (2,6 g; 10,23 mMol). Nach 12 stündigem Rühren bei 25ºC wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml Methylenchlorid gegossen und dann wurde diese Lösung extrahiert mit 150 ml 1 N Salzsäure, 150 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und 150 ml Kochsalzlösung. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung eines Öles, das gereinigt wurde durch Schnellchromatographie (SiO&sub2;; 50% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 0,525 g N- Methoxy-N-methylbenzolbutanamid: Analyse berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;NO&sub2; + 0,15 H&sub2;O: C, 68,64; H, 8,30; N, 6,67. Gefunden: C, 68,70; H, 7,96; N, 6,52.
    • Stufe 2: Herstellung von 1-[5-(4-Fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonylphenyl]-1H-imidazol-2-yl]- 4-phenyl-1-butanon
  • Einer Lösung von 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methyl-thio)phenyl]-1H-imidazol (Beispiel 8 : 3, Stufe 1) (533 mg; 1,3 mMol) und TMEDA (491,56 mg; 4,21 mMol) in 7 ml THF bei -78ºC wurden 0,70 ml 2,5 M n-Butyllithium in Hexanen zugesetzt. Nach 15 minütigem Rühren wurde eine Lösung von N-Methoxy-N-methylbenzolbutanamid (Stufe 1) (363 mg; 1,75 mMol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang auf 25ºC erwärmt. Die Reaktion wurde verdünnt mit Diethylether und gewaschen mit gesättigter, wässriger Lösung von Natriumbicarbonat. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung des Rohproduktes, das gereinigt wurde durch Schnellchromatographie (SiO&sub2;; 25% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 229 mg des Produktes. Dieses Material (74 mg) wurde gelöst in 8 ml Methanol/THF (1,6 : 1). Oxon® (450 mg) wurde gelöst in 2 ml Wasser und diese Lösung wurde auf einmal zugesetzt. Nach 1,5 stündigem Rühren der Reaktion bei 25ºC wurde die Reaktion in Wasser gegossen und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung eines weißen Feststoffen, der gereinigt wurde durch Schnellchromatographie (SiO&sub2;; 50% Ethylacetat/Toluol) unter Bildung von 43 mg des gewünschten Sulfons: Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub3;FN&sub2;O&sub3;S + 0,4 H&sub2;O: C, 66,48; H, 5,11; N, 5,96. Gefunden: C, 66,65; H, 4,94; N, 5,81. Beispiel 83 2,2,2-Trifluor-1-[4-(4-fluorphenyl)-5-[4-methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]ethanon
    • Stufe 1: Herstellung von 1-[1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]-1H- imidazol-2-yl]-2,2,2-trifluorethanon
  • Einer Lösung von 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methyl-thio)phenyl]-1H-imidazol (Beispiel 83, Stufe 1) (403,8 mg; 1,04 mMol) und TMEDA (582,7 mg; 5,01 mMol) in 6 ml THF bei -78ºC wurden 1,23 ml 2,5M n-Butyllithium in Hexanen zugesetzt. Nach 15 minütigem Rühren wurde eine Lösung von N-Methoxy-N-methyltrifluoracetamid (167 mg; 1,41 mMol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde eine Stunde lang auf 25ºC erwärmt. Die Reaktion wurde verdünnt mit Diethylether und gewaschen mit einer gesättigten, wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft unter vermindertem Druck untr Bildung des Rohproduktes, das gereinigt wurde durch Schnellchromatographie (SiO&sub2;; 25% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 81 mg 1-[1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4- (methylthio)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]-2,2,2-trifluorethanon, das direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.
    • Stufe 2: Herstellung von 2,2,2-Trifluor-1-[4-(4-fluorphenyl)-5-[4-methylsulfonyl)phenyl]-1H- imidazol-2-yl]-ethanon
  • 1-[1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]-1 H-imidazol-2-yl]-2,2,2- trifluorethanon (Stufe 1) wurde gelöst in 8 ml Methanol/THF (1,6 : 1). Oxon® (450 mg) wurde gelöst in 2 ml Wasser und diese. Lösung wurde auf einmal einer Lösung von Methanol/THF zugesetzt. Nach 1,5 stündigem Rühren der Reaktion bei 25ºC wurde die Reaktion in Wasser gegossen und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung eines weißen Feststoffes, der gereinigt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (SiO&sub2;; 50% Ethylacetat/Toluol) unter Bildung von 23 mg des gewünschten Sulfons: Schmelzpunkt 291,7ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;F&sub4;N&sub2;O&sub3;S: C, 52,43; H, 2,93; N, 679. Gefunden: C, 52,38; H, 2,96; N, 6,26. Beispiel 84 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-(methylsulfonyllphenyl]-α-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-methanol
  • Einer Lösung von 85 mg 1-[1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]-1H- imidazol-2-yl]-2,2,2-trifluorethanon (Beispiel 89, Stufe 1) (0,18 mMol) in 1 ml Methanol bei 0ºC wurden 10 mg Natriumborhydrid (0,26 mMol) zugesetzt. Die Lösung wandelte sich sofort von gelb in farblos um. Die Reaktion wurde abgeschreckt mit einer 1% wässrigen Salzsäurelösung und verdünnt mit Methylenchlorid, dann gewaschen mit Kochsalzlösung. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt unter vermindertem Druck unter Bildung von 77,1 mg eines weißen Filmes. Das gesamte Material wurde gelöst in 8 ml Methanol/THF (1,6 : 1). Oxon® (450 mg) wurde gelöst in 2 ml Wasser und die Lösung wurde auf einmal zugesetzt. Nach 1,5 stündigem Rühren der Reaktion bei 25ºC wurde die Reaktion in Wasser gegossen und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung eines weißen Schaumes, der gereinigt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (SiO&sub2;; 100% Ethylacetat) unter Bildung von 50,5 mg des gewünschten Sulfons: Schmelzpunkt 126-130ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;F&sub4;N&sub2;O&sub3;S: C, 51,49; H, 3,54; N, 6,33. Gefunden: C, 51,53; H, 3,26; N, 6,31. Beispiel 85 4-(4-Fluorphenyl)-α-methyl-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-α-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2- methanol
  • Einer Lösung von 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4-tluorphenyl)-5-[4-(methyl-thio)phenyl]-1H-imidazol (Beispiel 83, Stufe 1) (346,6 mg; 0,89 mMol) und TMEDA (495,9 mg; 4,26 mMol) in 5,08 ml THF bei -78ºC wurden 0,48 ml 2,5 M n-Butyllithium in Hexanen zugesetzt. Nach 15 minütigem Rühren wurde eine Lösung von 1,1,1-Trifluoraceton (135,5 mg; 1,21 mMol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde über einen Zeitpunkt von einer Stunde auf 25ºC erwärmt. Die Reaktion wurde verdünnt mit Diethylether und gewaschen mit einer gesättigten, wässrigen Lösung Natriumbicarbonat. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung des Rohproduktes, das gereinigt wurde durch Schnellchrmatographie (SiO&sub2;; 50% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 220 mg eines gelben Öles. Dieses Material (100 mg) wurde gelöst in 8 ml Methanol/THF (1,6 : 1). Oxon® (450 mg) wurde gelöst in 2 ml Wasser und die Lösung wurde auf einmal zu einer Lösung von Methanol/THF zugesetzt. Nach 1,5 stündigem Rühren der Reaktion bei 25ºC wurde die Reaktion in Wasser gegossen und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung eines weißen Feststoffes, der gereinigt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (SiO&sub2;; 50% Ethylacetat/Toluol) unter Bildung von 40 mg des gewünschten Sulfons: Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;F&sub4;N&sub2;O&sub3;S: C, 53,27; H, 3,76; N, 6,54. Gefunden: C, 53,42; H, 3,73; N, 6,29. Beispiel 86 4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(phenyl-sulfonyl)-1H-imidazol
  • Einer Lösung von 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methyl-thio)phenyl]-1H-imidazol (Beispiel 8 : 3, Stufe 1) (208 mg; 0,53 mMol) und TMEDA (76,3 mg, 0,23 mMol) in 3,02 ml THF unter einer Argonatmosphäre bei -78ºC wurden 0,21 ml 2,5M n-Butyllithium in Hexanen zugesetzt. Nach 15 minütigem Rühren wurde n-Fluordibenzolsulfonamid (167 mg; 0,53 mMol) zugesetzt und die Reaktion langsam auf 25ºC erwärmt. Die Reaktion wurde abgeschreckt mit 1-2 ml einer wässrigen, gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat, verdünnt mit Ether und gewaschen mit weiterer gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung eines gelben Schaumes, der gereinigt wurde durch Schnellchromatographie (SiO&sub2;; 25% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 179,9 mg eines gelben Schaumes. Der Schaum (90 mg) wurde gelöst in 8 ml Methanol/TH (1,6 : 1). Oxon® (450 mg) wurde gelöst in 2 ml Wasser und die Lösung wurde auf einmal zugesetzt. Nach 1,5 stündigem Rühren der Reaktion bei 25ºC wurde die Reaktion in Wasser gegossen und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung des Produktes, das gereinigt wurde durch Schnellchromatographie (SiO&sub2;; 5% Ethanol/Methylenchlorid) unter Bildung von 86 mg des nicht erwarteten Sulfons: Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub7;FN&sub2;O&sub4;S&sub2;: C, 45,71; H, 3,20; N, 4,44; S, 20,34. Gefunden: C, 45,55; H, 2,95; N, 4,33; S, 20,49. Beispiel 87 4-(4-Fluorphenyl)-α-methyl-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-methanol
    • Stufe 1: Herstellung von 1-[(1-Ethoxyethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]-1H- imidazol-2-yl]ethanon
  • Einer Lösung von 1-(1-Ethoxyethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]-1H-imidazol (Beispiel 9, Stufe 2) (206 mg; 0,53 mMol) und TMEDA (324 mg; 1,65 mMol) in 3,0 ml THF bei -78ºC wurden 0,28 ml einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexanen zugesetzt. Nach 15 minütigem Rühren wurden 66 ml N,N-Dimethylacetamid (62,7 mg; 0,72 mMol) zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde die Lösung langsam auf 25ºC enrwärmt und dann wurden 2 ml einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat zugesetzt, gefolgt durch Verdünnen mit 50 ml Diethylether. Die Lösung wurde gewaschen mit 50 ml einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat und die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt unter vermindertem Druck unter Bildung von 230 mg eines gelben Öles, das gereinigt wurde durch Schnellchromatographie (SiO&sub2;; 25% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 86 mg des geschützten Ketons als hellgelbes 61 (37%).
    • Stufe 2: Herstellung von 1-[(1-Ethoxyethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]-1H- imidazol-2-yl]ethanol
  • Einer Lösung von 1-[(1-Ethoxyethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]-1H-imidazol- 2-yl]ethanon (Stufe 1) (1,08 g; 2,9 mMol) bei 25ºC wurde Natriumborhydrid (109,7 mg; 2,9 mMol) zugesetzt. Nach 20 stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch auf 0ºC gekühlt und 50 ml einer 1% wässrigen Salzsäurelösung wurde zugesetzt. Diese Lösung wurde gesättigt mit festem Natriumchlorid und extrahiert mit 100 ml und dann 2 · 50 ml Methylenchlorid. Die organischen Stoffe wurden vereinigt, dann gewaschen mit 50 ml einer gesättigten, wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung von 1,06 g eines hellgelben Schaumes, der gereinigt wurde durch Schnellchromatographie (SiO&sub2;, 75% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 907 mg des gewünschten geschützten Alkohols.
    • Stufe 3: Herstellung von 4-(4-Fluorphenyl)-α-methyl-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H- imidazol-2-methanol
  • Der geschützte Alkohol (Stufe 2) (400 mg) wurde gelöst in 8 ml Methanol/THF (1,6 : 1). Oxon® (45) mg) wurde gelöst in 2 ml Wasser und die Lösung wurde auf einmal zugesetzt. Nach 1,5 stündigem Rühren der Reaktion bei 25ºC wurde die Reaktion in 150 ml gegossen und extrahiert mit 30 ml Methylenchlorid mehrere male. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung von 40 mg des Rohproduktes, das gereinigt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (SiO&sub2;; 100% Ethylacetat) unter Bildung von 14 mg des Sulfons: HRMS, m/e berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub3;SF: 360,0940; gemessen: 360,0977. Beispiel 88 4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methoxyethyl)-5-[4-(methyl-sulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Einer Lösung von 1-[(1-Ethoxyethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]-1H-imidazol- 2-yl]ethano (Beispiel 93, Stufe 2) (410 mg; 1,05 mMol) in 4,2 ml DMF wurden 36 mg Natriumhydrid (60 Gewichts-% Öldispersion) zugesetzt. Nach 15 minütigem Rühren bei 25ºC wurden 65,4 ul Methyliodid zugesetzt. Das Rühren wurde 12 Stunden lang bei 25º fortgesetzt, dann wurde die Reaktion 8 Stunden lang auf 36ºC erhitzt, dann in Ethylacetat gegossen und mit Kochsalziösung extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt unter Bildung eines Öles, das gereinigt wurde durch Mitteldruckchromatographie (SiO&sub2;; 50% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 133 mg eines Öles. Der Alkohol wurde gelöst in 8 ml Methanol/THF (1,6 : 1). Oxon® (450 mg) wurde gelöst in 2 ml Wasser und die Lösung wurde auf einmal der Methanol/THF Lösung zugesetzt. Nach 1,5 stündigem Rühren der Reaktion bei 25ºC wurde die Reaktion in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung des Rohproduktes, das gereinigt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (SiO&sub2;; 100% Ethylacetat) unter Bildung von 66 mg des gewünschten Sulfons: Schmelzpunkt 212ºC, Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub3;SF: C, 60,95; H, 5,11; N, 7,48; S, 8,56. Gefunden: C, 61,24; H, 5,00; N, 7,45; S, 8,51. Beispiel 89 2-(1,1-Difluorethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methyl-sulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
    • Stufe 1: Herstellung von 5-(4-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-1,3-dithian-2-yl)-4-[4-methylthio)- phenyl]-1H-imidazol
  • Einer Suspension von 1-[(1-Ethoxyethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylthio)phenyl]-1H- imidazol-2-yl]ethanon (Beispiel 93, Stufe 1) (797 mg; 2,12 mMol) in 0,42 ml 1,3-Propandithiol in einem 1 m Kolben bei 25ºC unter Argon wurden 0,88 ml Bortrifluorid-Essigsäurekomplex zugesetzt. Nach 12-13 stündigem Rühren wurde die Reaktion langsam abgeschreckt mit 8 ml einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat, dann verdünnt mit 8 ml Ethylacetat. Die organischen Extrakte wurden verdünnt mit weiterem Ethylacetat und dann gewaschen mit einer 1 N Lösung von wässrigem Natriumhydroxid und Kochsalzlösung. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt unter vermindertem Druck unter Bildung von 542 mg eines Feststoffes, der gewaschen wurde mit 25% Ethylacetat/Hexan unter Bildung von 536,8 mg 5-(4-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-1,3-dithian-2-yl)-4-[4-methylthio)phenyl]-1H-imidazol, das in der folgenden Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde: Schmelzpunkt 164-168ºC.
    • Stufe 2: Herstellung von 2-(1,1-Difluorethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methyl-sulfonyl)phenyl]- 1H-imidazol
  • Eine Lösung von 5-(4-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-1,3-dithian-2-yl)-4-[4-methylthio)phenyl]-1H- imidazol (Stufe 1) (268,40 mg; 0,64 mMol) wurde hergestellt durch Beschallung einer Suspension dieses Materials in 2 ml Methylenchlorid, dann in einem heißen Wasserbad erhitzt, bis die Verbindung gelöst war. N-Iodsuccinimid (863,9 mg; 3,84 ml) wurde suspendiert in 7,8 ml wasserfreiem Methylenchlorid in einem getrennten Kolben unter einer Argonatmosphäre, gekühlt auf -30ºC und 0,43 ml HF-Pyridin (70%) wurden der kalten Suspension zugesetzt. Sofort wurde die Lösung von 5-(4-Fluorphenyl)-2-(2-methyl-1,3-dithian-2-yl)-4-[4-methylthio)phenyl]-1H-imidazol zugesetzt und die dabei entstehende Lösung färbte sich sofort purpurfarben. Nachdem man die Temperatur 2,5 Stunden lang zwischen -27ºC und -40ºC gehalten hatte, wurde das Reaktionsgemisch verdünnt mit einer gesättigten, wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und weiterem Methylenchlorid. Eine Spatelspitze festes Natriumthiosulfat wurde zugesetzt. Nach sorgfältigem Schütteln des Zwei-Phasen-Gemischs verschwand die Farbe. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt unter vermindertem Druck unter Bildung von 309 mg eines gelben Öles, das beim Stehen im Kühlschrank über Nacht erstarrte. Der gelb braune Feststoff wurde suspendiert in Heptan und das Lösungsmittel wurde entfernt unter vermindertem Druck. Diese Stufe wurde zweimal wiederholt, wonach 242 mg eines gelben Pulvers entstanden. Dieses Material (214 mg) wurde gelöst in 8 ml Methanol/THF (1,6 : 1). Oxon® (450 mg) wurde gelöst in 2,5 ml Wasser und dann wurde diese Lösung auf einmal zugesetzt. Nach 1,25 stündigem Rühren der Reaktion bei 25ºC wurde die Reaktion in Wasser gegossen und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft unter vermindertem Druck unter Bildung des Rohproduktes, das gereinigt wurde durch Schnellchromatographie (SiO&sub2;; 50% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 57,4 mg des gewünschten Sulfons: Schmelzpunkt 211ºC; Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;F&sub3;N&sub2;O&sub2;S: C, 45,71; H, 3,20; N, 4,44; S, 20,34. Gefunden: C, 45,55; H, 2,95; N, 4,33; S, 20,49.
    • BIOLOGISCHE BEWERTUNG Ratten-Carrageenan-Fußsohlenödemtest
  • Der Carrageenan-Fußödemtest wurde durchgeführt mit Materialien, Reagenzien und Verfahren, wie sie im wesentlichen beschrieben sind durch Winter, et al., (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, (1962)). Sprague-Dawley-Rattenmännchen wurden in jeder Gruppe so ausgewählt, dass das Durchschnittskörpergewicht so nahe wie möglich war. Man ließ Ratten hungern mit freiem Zugang zu Wasser über 16 Stunden lang vor dem Test. Es wurden den Ratten die Verbindungen oral verabreicht (1 ml), die im Vehikel suspendiert waren, enthaltend 0,5% Methylcellulose und 0,025% oberflächenaktives Mittel oder Vehikel allein. Eine Stunde später wurde eine subplantare Injektion von 0,1 ml einer 1%-igen Lösung von Carrageenan/steriler 0,9%-iger Kochsalzlösung verabreicht und das Volumen des injizierten Fußes gemessen mit einem Verdrängungsplethysmometer, der an einen Druckumformer mit einem digitalen Indikator angeschlossen war. 3 Stunden nach der Injektion des Carrageenans wurde das Volumen des Fußes nochmals gemessen. Das durchschnittliche Anschwellen des Fußes in einer Gruppe von mit Medikamenten behandelten Tieren wurde verglichen mit demjenigen einer placebobehandelten Tieren und die prozentuale Inhibierung des Ödems wurde bestimmt (Otterness und Bliven, Laboratory Models for Testind NSAIDs, in Nonsteroidal Anti-Inflammatorv Druas, (J. Lombardino, ed. (1985)). Die %-Inhibierung zeigt die %- Verringerung gegenüber dem Kontroll-Pfotenvolumen, wie sie in diesem Verfahren bestimmt wurde und die Daten für ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen werden in Tabelle 1 zusammengefaßt.
    • Ratten-Carrageenan-induzierter Analgesietest
  • Der Analgesietest unter Verwendung von Ratten-Carrageenan erfolgte mit Materialien, Reagenzien und Verfahren, wie sie im wesentlichen beschrieben werden durch Hargreaves, et al., (Paln, 32 77 (1988)). Sprague-Dawley-Rattenmännchen wurden behandelt wie vorstehend beschrieben für den Carrageenan-Fußsohlenödemtest. Drei Stunden nach der Injektion des Carrageenans wurden die Ratten in einen spezial Plexiglassbehälter getan mit transparentem Boden, der eine Hochintensitätslampe als eine Strahlungsheizquelle aufwies, die unter dem Boden anzubringen war. Nach einem ursprünglichen 20 Minuten Zeitabschnitt begann die thermische Stimulierung entweder am injizierten Fuß oder am gegenüberliegenden nicht-injizierten Fuß. Eine photoelektrische Zelle schaltete die Lampe und den Timer ab, wenn das Licht durch wegziehen der Pfote unterbrochen wurde. Die Zeit, bis die Ratte ihre Pfote wegzog, wurde dann gemessen. Die Wegziehlatenz in Sekunden wurde bestimmt für die Kontrollgruppen und die mit dem Arzneimittel behandelte, Gruppen und prozentuale Inhibierung des hyperalgetischen Fuß-Wegziehens bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle I gezeigt. TABELLE I
  • Bewertung von COX I und COX II Wirksamkeit in vitro
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten Inhibierung in vitro von COX II. Die COX II Inhibierungsaktivität der in den Beispielen erläuterten erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch nachstehende Methoden bestimmt.
    • a. Herstellung von rekombinanten COX-Baculoviren
  • Ein 2,0 kb Fragment, enthaltend die Codierungsregion von entweder humanem oder Maus- COX-I oder humanem oder Maus-COX-II wurde geklont in eine BamH1-Stelle des Baculovirus- Transfervektors pVL1393 (Invitrogen), um die Baculovirus-Transfervektoren für COX-I und COX-II zu erzeugen auf eine Weise ähnlich der Methode von D. R. O'Reilly et al (Baculovirs Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Rekombinante Baculoviren wurden isoliert durch Transfizierung von 4ug Baculovirus-Transferverktor DNA in SF9 Insektenzell (2: 10E&sup8;) zusammen mit 200 ng von linearisierter Baculovirus-Plasmid-DNA durch die Calciumphosphat-Methode. Siehe M. D. Summers und G. E. Smith, A Manual of Methods vor Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987). Rekombinante Viren wurden gereinigt durch drei Runden von Plaquereinigung und Vorräte von Virus mit hohem Titer (10E&sup7;- 10E&sup8; pfu/ml) wurden hergestellt. Für die Großproduktion wurden SF9 Insektenzellen infiziert in 10 Liter Fermentoren (0,5 · 10&sup6;/ml) mit dem rekombinanten Baculovirus-Vorrat, so daß die Multiplizität der Infektion 0,1 betrug. Nach 72 Stunden wurden die Zellen zentrifugiert und die Zellpellets homogenisiert in Tris/Saccharose (50 mM: 25%, pH 8,0), enthaltend 1% 3-[(3- Cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propansulfonat (CHAPS). Das Homogenat wurde zentrifugiert bei 10000 · G 30 Minuten lang und der dabei entstehende Überstand wurde bei -80ºC aufbewahrt, bevor er auf COX Aktivität untersucht wurde.
    • b. Bestimmung der COX-I und COX-II Aktivität:
  • Die COX Aktivität wurde untersucht als gebildetes PGE&sub2;/ug Protein/Zeit unter Anwendung eines ELISA-Tests, um das freigesetzte Prostaglandin zu ermitteln. CHAPS-solubilisierte Insektenzellmembranen, enthaltend das entsprechende COX-Enzym, wurden inkubiert in einem Kalium- Phosphat-Puffer (50 mM, pH 8,0), enthaltend Epinephrine, Phenol und Heme mit der Zugabe von Arachidonsäure (10 uM). Die Verbindungen wurden vorinkubiert mit dem Enzym 10-20 Minuten vor der Zugabe der Arachidonsäure. Jede Reaktion zwischen der Arachidonsäure und dem Enzym wurde gestoppt nach zehn Minuten bei 37ºC/Raumtemperatur durch Übertragen von 40 ul des Reaktionsgemisches in 160 ul ELISA-Puffer und 25 uM Indomethacin. Das gebildete PGE&sub2; wurde durch Standard ELISA Technologie gemessen (Cayman Chemical). Die Ergebnisse werden in Tabelle II gezeigt. TABELLE II TABELLE II (Forts.) TABELLE II (Forts,)
  • Biologische Musterbeispiele zum Testen der Cytokin inhibierenden Wirksamkeit dieser Verbindungen werden gefunden in WO-A-9513067, veröffentlicht 18. Mai 1995.
  • Außerdem wird von dieser Erfindung eine Klasse von pharmazeutischen Zusammensetzungen umfaßt, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel I zusammen mit einem oder mehreren nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvantien (zusammenfassend im vorliegenden als "Träger"- Materialien bezeichnet) und gegebenenfalls andere Wirkstoffe. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können verabreicht werden auf jedem geeigneten Weg, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die an solch einen Weg angepaßt ist, und in einer Dosis, die für die beabsichtigte Behandlung wirksam ist. Die Verbindungen und Zusammensetzungen können beispielsweise oral, intravasculär, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder topisch verabreicht werden.
  • Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von beispielsweise einer Tablette, Kapsel, Suspension oder Flüssigkeit vorliegen. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit hergestellt, enthaltend eine bestimmte Menge des Wirkstoffs. Beispiele für solche Dosierungseinheiten sind Tabletten oder Kapseln. Der Wirkstoff kann außerdem durch Injektion verabreicht werden als eine Zusammensetzung, worin beispielsweise Kochsalzlösung, Dextrose oder Wasser als ein geeigneter Träger verwendet werden können.
  • Die Menge der verabreichten therapeutisch wirksamen Verbindung und der Dosierungsplan zur Behandlung eines krankhaften Zustandes mit den Verbindungen und/oder Zusammensetzungen dieser Erfindung hängen von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich dem Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischen Zustand des Patienten, der Schwere der Erkrankung, der Verabreichungsroute und der Häufigkeit der Verabreichung und der jeweiligen verwendeten Verbindung, und kann deshalb weitestgehend schwanken. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können den Wirkstoff im Bereich von 0,1 bis 2000 mg enthalten, vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 500 mg und am meisten bevorzugt zwischen 1 und 100 mg. Eine tägliche Dosis von 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise zwischen 0,1 und 20 mg/kg Körpergewicht und am meisten bevorzugt von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, kann geeignet sein. Die T agesdosis kann in einer oder vier Dosen pro Tag verabreicht werden.
  • In Fall von Psoriasis und anderen Hautzuständen kann es vorzuziehen sein, ein topisches Präparat c er erfindungsgemäßen Verbindungen auf den betroffenen Bereich zwei- bis viermal täglich aufzubringen.
  • Für Entzündungen am Auge oder anderen äußeren Geweben, beispielsweise Mund und Haut, können die Formulierungen vorzugsweise als eine topische Salbe oder Creme aufgebracht werden oder als ein Suppositorium, enthaltend den Wirkstoff in einer Gesamtmenge von beispielsweise 0,075 bis 30% G/G, vorzugsweise 0,2 bis 20% GIG und am meisten bevorzugt 0,4 bis 15% G/G. Wenn sie n einer Salbe formuliert sind, können die Wirkstoffe verwendet werden mit entweder auf paraffinischer oder einer Wasser-mischbaren Salbenbasis. Wahlweise können die Wirkstoffe formuliert werden in einer Creme mit einer Öl-in-Wasser Cremebasis. Gegebenenfalls kann die wässrige Phase der Cremebase beispielsweise mindestens 30% GIG eines mehrwertigen Alkohols enthalten, wie Propylenglycol, Butan-1,3-diol, Mannit, Sorbit, Glycerin, Polyethytenglycol und Gemische davon. Die topische Formulierung kann gegebenenfalls eine Verbindung enthalten, die die Absorption oder Penetration des Wirkstoffs durch die Haut oder andere betroffene Bereiche verbessert. Beispiele für solche dermale Penetrationsverbesserer umfassen Dimethylsulfoxid und ähnliche Analoge. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem verabreicht werden durch eine transdermale Vorrichtung. Vorzugsweise kann die topische Verabreichung erfolgen unter Verwendung eines Pflasters entweder vom Reservoir-Typ oder vom porösen Membran-Typ oder einer festen Matrixvarietät. In jedem Falle wird der Wirkstoff kontinuierlich an das Reservoir oder Mikrokapseln abgegeben durch eine Membran an den Klebstoff, der für den Wirkstoff durchlässig ist, der in Kontakt mit der Haut oder der Schleimhaut des Empfängers steht. Wenn der Wirkstoff durch die Haut absorbiert wird, wird ein kontrollierter oder vorbestimmter Fluss des Wirkstoffs an den Empfänger verabreicht. Im Falle von Mikrokapseln funktioniert das Verkapselungsmittel ebenfalls als die Membran.
  • Die ölige Phase der Emulsionen dieser Erfindung kann zusammengesetzt sein aus bekannten Bestandteilen auf bekannte Weise. Während die Phase nur einen Emulgator enthalten kann, kann er ein Gemisch von mindestens einem Emulgator mit einem Fett oder einem Öl oder mit beiden, Fett und Öl, enthalen. Vorzugsweise ist ein hydrophiler Emulgator enthalten zusammen mit einem lipophilen Emulgator, der als Stabilisator wirkt. Es ist außerdem vorzuziehen, sowohl ein Öl als auch ein Fett einzuarbeiten. Zusammen bilden der Emulgator oder die Emulgatoren mit oder ohne Stabilisator oder Stabilisatoren das sogenannte emulgierende Wachs und das Wachs zusammen mit dem Öl und dem Fett bilden die sogenannte emulgierende Salbenbasis, die die ölige dispergierte Phase der Cremeformulierungen bildet. Emulgatoren und Emulsionsstabilisatoren, die sich zur Verwendung in der Formulierung der vorliegenden Erfindung eignen, umfassen Tween 60, Span 80, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerinmonostearat und Natriumlaurylsulfat u. a.
  • Die Wahl von geeigneten Ölen oder Fetten für die Formulierung basiert auf der Erzielung der gewünschten kosmetischen Eigenschaften, da die Löslichkeit des Wirkstoffs in meisten Ölen, die häufig in pharmazeutischen Emulsionsformulierungen verwendet werden, sehr gering ist. Somit sollte die creme vorzugsweise ein nicht fettendes, nicht fleckendes und waschbares Produkt sein mit geeigneter Konsistenz, um Auslaufen aus Tuben oder anderen Behältern zu vermeiden. Gerad- oder verzweigtkettigte mono- oder dibasische Alkylester wie di-Isoadipat, Isocetylstearat, Propylenglycoldiester von Kokusnussfettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat oder ein Gemisch von verzweigtkettigen Estern kann verwendet werden. Dese können alleine verwendet werden oder in Kombination in Abhängigkeit von den erforderlichen Eigenschaften. Wahlweise können hochschmelzende Lipide wie weißes Weichparaffin und/oder flüssiges Paraffin oder andere Mineralöle verwendet werden.
  • Formulierungen, die sich zur topischen Verabreichung an das Auge eignen, umfassen außerdem Augentropfen, worin die Wirkstoffe gelöst oder suspendiert sind in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wässrigen Lösungsmittel für die Wirkstoffe. Die entzündungshemmenden Wirkstoffe liegen in solchen Formulierungen vorzugsweise in Konzentrationen von 0,5 bis 20%, vorteilhafterweise 0,5 bis 10% und insbesondere 1,5% G/G vor.
  • Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemäßen Verbindungen gewöhnlich kombiniert mit einem oder mehreren Adjuvantien, die sich für die angegebene Verabreichungsroute eignen. Wenn per os verabreicht wird, können die Verbindungen vermischt werden mit Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Cellulosealkylestern, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphor- und Schwefelsauren, Gelatine, Akaziengummi, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol und dann tablettiert oder verkapselt werden zur einfachen Verabreichung. Solche Kapseln oder Tabletten können eine kontrollierte Freigabeformulierung enthalten, wie sie gegeben sein kann in einer Dispersion der wirksamen Verbindung in Hydroxypropylmethylcellulose. Formulierungen für die parenterale Verabreichung können in Form von wäßrigen oder nichtwäßrigen isotonischen sterilen Injektionslösungen oder Suspensionen vorliegen. Diese Lösungen und Suspensionen können hergestellt werden aus sterilen Pulvern oder Granulaten mit einem oder mehreren der Träger oder Verdünnungsmittel, wie sie genannt wurden für die Verwendung in den Formulierungen für orale Verabreichung. Die Verbindungen können gelöst sein in Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Puffern. Andere Adjuvantien und Arten der Verabreichung sind in der pharmazeutischen Technik gut und weitestgehend bekannt.

Claims (10)

1. Eine Verbindung der Formel I
worin R¹ ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, heterocyclisches-C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Formyl, Cyano, Mercapto, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;- Alkylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkylsulfonyl, Halo, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkenyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;alkylcarbonyl, Cyano-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Aryl-C&sub2;-C&sub6;-alkenyl, C&sub1;-C&sub6;-Aminoalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, N-Arylamino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, N-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-N-arylamino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Carboxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkylcarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl, mono- oder di-C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylthio, Phenylsulfonyl, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;- alkylthio, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Heteroaryloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Heteroarylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Heteroaryl C&sub1;-C&sub6;-alkylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroarylthio, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-thioalkyl, Aryloxy- C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Arylthio, Aryloxy, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Aryl und Heteroaryl, worin die Aryl- und Heteroarylreste gegebenenfalls substituiert sind an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Halo, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsuifinyf, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, Hydroxyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl and C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy; worin R² ausgewählt ist aus Heteroaryl und Aryl, worin die Heteroaryl- und Arylreste substituiert sind mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Hydrido, Halo, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Cyano, Carboxyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, Hydroxyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl, C&sub1;- C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy, Amino, mono- und di-C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, mono- und di- Arylamino und Nitro; und worin R³ ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl und Amino;
worin Aryl Phenyl oder Naphthyl bedeutet,
worin heterocyclisch/Heterocyclo gesättigte, teilweise gesättigte und ungesättigte, ein Heteroatom enthaltende 5- oder 6-gliedrige Reste bedeutet, worin das Heteroatom ausgewählt ist aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff;
worin Heteroaryl ein vollständig ungesättigter heterocyclischer Rest ist;
mit der Maßgabe, dass R¹ nicht C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl ist, wenn R³ Methyl ist und R² Phenyl ist oder Phenyl substituiert mit Methyl, Methoxy oder Chlor; mit der weiteren Maßgabe, dass R¹ nicht Propylsulfonyl oder Trifluoracetyl ist, wenn R³ Methyl ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Verbindung des Anspruchs 1, worin R¹ ausgewählt ist aus heterocyclischem-C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Formyl, Cyano, Mercapto, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;- Alkylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Halo, C&sub2;-C&sub6;- Aikenyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, Benzoyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylcarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Cyanoalkyl, Aryl-C&sub2;-C&sub6;-alkenyl, C&sub1;-C&sub6;-Aminoalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, N-Arylamino-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, N-C&sub1;- C&sub6;-Alkyl-N-arylaminoalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkylcarbonyl, Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkylaminocarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylthio, Phenylsulfonyl, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy, Heteroaryloxy, Heteroarylthio, Arylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Aryloxy- C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Arylthio, Aryloxy, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyaryl-C&sub1;-C&sub8;-alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Aryl und Heteroaryl, worin die Aryl- und Heteroarylreste gegebenfalls substituiert sind an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Halo, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, Hydroxyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl und C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy; worin R² and R³ die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
3. Verbindung des Anspruchs 1 worin R¹ ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Haloalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylsulfonyl, Arylthio-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, Heteroaryl-C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Heteroaryloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Heteroarylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Heteroaryl C&sub1;-C&sub6;-alkylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkylthio und Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy; worin R² ausgewählt ist aus Heteroaryl und Aryl, worin die Heteroaryl- und Arylreste substituiert sind an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Hydrido, Halo, C&sub1;-C&sub6;- alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Cyano, Carboxyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkyl, Hydroxyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Haloalkoxy, Amino, C&sub1;- C&sub6;-Alkylarr ino, Phenylamino und Nitro und worin R³ die in Anspruch 2 definierte Bedeutung hat; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
4. Verbindung des Anspruchs 1, ausgewählt aus Verbindungen und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen der Gruppe bestehend aus
5-(3-Chlorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2- trifluormethyl-1H-imidazol;
5-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2- trifluormethyl-1H-imidazol;
5-(3-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2- trifluormethyl-1H-imidazol;
5-(3-Chlor-1-methoxyphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2- trifluormethyl-1H-imidazol;
5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2- trifluormethyl-1H-imidazol;
5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3- phenoxymethyl-1H-imidazol;
5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(2-phenyltrans-eth-1-en)-1H-imidazol;
2-(2-Benzofuryl)-5-(4-fluorphenyl)-4-(4- methylsulfonylphenyl)-1H-imidazol;
5-(4-Fluorphenyl)-2-(2-furyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)- 1H-imidazol;
5-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-1H- imidazol;
5-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)- 1H-imidazol;
4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxymethyl-4-(4- methylsulfonylphenyl)-1H-imidazol;
2-Benzylth o-5-(4-fluorphenyl)-4-[4- (methylsulfonyl)phenyl]imidazol;
5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]- 2-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
5-(4-Chlorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
5-(2-Chlorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
5-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
4-[4-(Methytsulfonyl)phenyl]-5-(2-naphthyl)-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
5-(4-Methoxyphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
5-(4-Methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
5-(2,4-Difluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
5-(3,4-Difluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-5-phenyl-2-(trifluormethyl)- 1H-imidazol;
5-(4-Fluorphenyl)-2-(3-furyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)- 1H-imidazol;
5-(3,5-Dimethylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
5-(5-Bromthien-2-yl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
N,N-Dimethyl-4-[4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol-5-yl]benzolamin;
5-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-4-[4- (methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
5-[3-Fluor-4-(methylthio)phenyl]-4-[4- (methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazot;
5-(3-Chlor-5-methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
5-[3-Chlor-4-(methylthio)phenyl]-4-[4- (methylsulfonyl)phenyl]-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
5-(3-Fluor-4-methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
5-(3-Methylphenyl-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- trifluormelhyl-1H-imidazol;
4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-5-(3-pyridyl)-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
5-(2-Fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
5-(3-Methoxyphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
5-(2-Methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
5-(Cyclohexyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-5-(2-thiophenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
5-(4-Chlor-3-methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
5-(4-Cyclolheptyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
5-(4-Fluor-3-methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
5-(Cyclopentyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1 H-imidazol;
4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-5-(3-thiophenyl)-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
5-(3-Fluor-2-methylphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
5-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2- (trifluormethyl)-1H-imidazol;
5-(4-Fluorphenyl)-2-(methoxymethyl)-4-[4-(methylsulfonyl)- phenyl]-1H-imidazol.
5. Verbindung des Anspruchs 1 ausgewählt aus Verbindungen und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen der Gruppe bestehend aus
4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-phenoxymethyl-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-(2-phenyltrans-eth-1-en)-1H- imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
4-[2-(2-Benzofuryl)-5-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(4-Flucrphenyl)-3-isopropyl-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-(2-furyl)-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
4-[2-Benzylthio-5-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-4- yI]benzolsulfonamid;
4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxymethyl-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(3-Fluur-4-methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(4-Chlorphenyl)-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(2-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(2-Nalhthyl)-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(4-Methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(4-Methylphenyl)-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(2,4-Difluorphenyl)-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(3,4-Difluorphenyl)-2-(trifluormethyl)-1H- imidazol-4-yl]benzolsulfonamid;
4-(5-Phenyl-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid und
4-[5-(4-Fluorphenyl)-2-(3-furyl)-1H-imidazol-4- yl]benzolsulfonamid.
6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wobei diese Verbindung ausgewählt ist aus einer Familie von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1-5 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
7. Verwendung einer Verbindung einer der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Entzündung oder einer entzündungsbedingten Störung in einem Subjekt.
8. Verwendung gemäß Anspruch 7, worin die entzündungsbedingte Störung Arthritis ist.
9. Verwendung gemäß Anspruch 7, worin die entzündungsbedingte Störung Schmerz ist.
10. Verwendung gemäß Anspruch 7, worin die entzündungsbedingte Störung Fieber ist.
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