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DE69526917T2 - Anthracyclinon-derivate und ihre verwendung in amyloidose - Google Patents

Anthracyclinon-derivate und ihre verwendung in amyloidose

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DE69526917T2
DE69526917T2 DE69526917T DE69526917T DE69526917T2 DE 69526917 T2 DE69526917 T2 DE 69526917T2 DE 69526917 T DE69526917 T DE 69526917T DE 69526917 T DE69526917 T DE 69526917T DE 69526917 T2 DE69526917 T2 DE 69526917T2
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DE
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hydrogen
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DE69526917T
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Dario Ballinari
Tiziano Bandiera
Michele Caruso
Jacqueline Lansen
Antonino Suarato
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Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Pharmacia Italia SpA
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Publication date
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Amyloidose, neue Verbindungen für solch eine Behandlung, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Der Zusammenhang zwischen Amyloidose, Zelltod und Verlust an Gewebefunktion scheint für verschiedene Arten von Störungen einschließlich neurodegenerativen Störungen relevant zu sein. Deshalb kann die Prävention von Amyloid-Bildung und/oder die Induktion der Amyloid-Abbaus ein wichtiges therapeutisches Werkzeug sein für alle pathologischen Störungen, die mit Amyloidose einschließlich AL-Amyloidose und neurodegenerativen Störungen vom Alzheimer-Typ zusammenhängen.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von Amyloidose eines Anthracyclinons der Formel (A) bereit:
  • worin R&sub1; darstellt:
  • - Wasserstoff oder Hydroxy;
  • - eine Gruppe der Formel OR&sub6;, worin R&sub6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder CH&sub2;Ph ist, worin der Phenyl (Ph)-Ring gegebenenfalls substituiert ist durch 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus F, Cl, Br, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und CF&sub3;; oder
  • - eine Gruppe der Formel OSO&sub2;R&sub7;, worin R&sub7; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Ph ist, gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Halogen und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl;
  • R&sub2; darstellt: Wasserstoff, Hydroxy, OR&sub6;, COOH oder COOR&sub6;, worin R&sub6; wie oben definiert ist;
  • R&sub3; darstellt: Wasserstoff, Hydroxy oder OR&sub6;, wie oben definiert;
  • R&sub4; darstellt: Wasserstoff, Methyl oder eine Gruppe der Formel XCH&sub2;R&sub8;, worin X ist: CO CH&sub2;, CHOH oder eine Gruppe der Formel:
  • worin m 2 oder 3 ist und R&sub8; ist:
  • - Wasserstoff oder Hydroxy;
  • - eine Gruppe der Formel NR&sub9;R&sub1;&sub0;, worin:
  • - R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
  • (a) Wasserstoff,
  • (b) einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-Gruppe, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, CN, COR&sub1;&sub1;, COOR&sub1;&sub1;, CONR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, O(CH&sub2;)nNR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, worin n ist 2 bis 4, oder NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, einer C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl- oder C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenyl- Gruppe oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehr Substituenten ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, F, Br, Cl, CF&sub3;, OH, NH&sub2; oder CN,
  • (c) C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch COR&sub1;&sub1;, COOR&sub1;&sub1; oder OH, worin R&sub1;&sub1; wie oben definiert ist,
  • (d) Phenyl (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl), gegebenenfalls substituiert im Phenyl-Ring durch ein oder mehr Substituenten ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, F, Br, Cl, CF&sub3;, OH, NH&sub2; oder CN, oder
  • (e) COR&sub1;&sub1;, COOR&sub1;&sub1;, CONR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, COCH&sub2;NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, CONR&sub1;&sub1;COOR&sub1;&sub2; oder SO&sub2;R&sub1;&sub2;, worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; wie oben definiert sind, oder
  • - R&sub9; und R&sub1;&sub1; bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind:
  • (f) einen Morpholin-Ring, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • (g) einen Piperazin-Ring, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, F, Br, Cl, CF&sub3;, OH, NH&sub2; oder CN, oder
  • (h) einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Tetrahydropyridin-Ring, gegebenenfalls substituiert durch OH, NH&sub2;, COOH, COOR&sub1;&sub1; oder CONR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; wie oben definiert sind, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, F, Br, Cl, CF&sub3;, OH, NH&sub2; oder CN;
  • - eine Gruppe der Formel OR&sub6; oder SR&sub6;, worin R&sub6; wie oben definiert ist;
  • - eine Gruppe der Formel O-Ph, worin der Phenyl (Ph)-Ring gegebenenfalls substituiert ist durch Nitro, Amino oder NR&sub9;R&sub1;&sub0;, wie oben definiert;
  • - eine Gruppe der Formel (B):
  • worin R&sub1;&sub3; darstellt: Wasserstoff, COR&sub1;&sub1;, worin R&sub1;&sub1; wie oben definiert ist, oder einen Peptidyl-Rest, und R&sub1;&sub4; ist Halogen oder eine Gruppe der Formel OSO&sub2;R&sub7;, worin R&sub7; wie oben definiert ist; oder
  • - eine Gruppe der Formel (C) oder (D):
  • worin E eine Gruppe der Formel COOR&sub1;&sub1; oder CONR&sub9;R&sub1;&sub0; ist, worin R&sub9;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; wie oben definiert sind; und
  • R&sub5; darstellt: Wasserstoff, Hydroxy, eine Gruppe der Formel OR&sub6; oder NR&sub9;R&sub1;&sub0;, worin R&sub6;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; wie oben definiert sind, oder eine Gruppe der Formel F:
  • worin R&sub6;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; wie oben definiert sind und p von 1 bis 6 ist; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden neue Anthracyclinone der Formel (A) wie oben definiert bereitgestellt, mit den folgenden Maßgaben:
  • - R&sub5; stellt nicht NR&sub9;R&sub1;&sub0; dar, worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; wie in Anspruch 1 unter a) bis c) oder e) bis h) definiert sind, wenn R&sub1; H, OH oder OCH&sub3; ist, R&sub2; H ist, R&sub3; OH ist und R&sub4; eine Gruppe der Formel XCH&sub2;OH oder XCH&sub3; ist, worin X wie in Anspruch 1 definiert ist;
  • - R&sub5; stellt nicht H oder OH dar, wenn R&sub1; H, OH oder OCH&sub3; ist, R&sub2; H, OH, COOCH&sub3; ist und R&sub4; eine Gruppe der Formel XCH&sub3; oder XCH&sub2;OH ist, worin X wie oben definiert ist;
  • - R&sub5; stellt nicht OH dar, wenn R&sub1; OR&sub6; ist, worin R&sub6; C&sub2;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder CH&sub2;Ph ist, worin der Phenyl-Ring gegebenenfalls substituiert ist durch einen Substituenten ausgewählt aus F, Cl, Br;
  • - R&sub4; stellt nicht COCH&sub2;OR'&sub6;, worin R'&sub6; Phenyl, Benzyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkyl ist, wenn R&sub1; H oder OH ist, R&sub5; und R&sub4; OH sind und R&sub2; H ist;
  • - die Verbindung der Formel A ist nicht eines der folgenden Derivate:
  • 14-(N-Morpholino)daunomycinon;
  • 14-(N-Piperidino)daunomycinon;
  • 14-Acetamido-daunomycinon;
  • 14-Acetamido-4-desmethoxydaunomycinon;
  • 14-(N-Morpholino)carminomycinon;
  • 14-(N-Methyl-N-piperazino)daunomycinon;
  • 14-(N-Morpholino)carminomycinon;
  • 14-(N-Methyl-N-piperazino)carminomycinon.
  • Jede Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyl-Gruppe kann eine geradkettige oder verzweigte Kettengruppe sein.
  • Eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl-Gruppe ist bevorzugt eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, bevorzugter eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe. Eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe ist bevorzugt eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe. Eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Gruppe ist bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, sec-Butyl oder n-Pentyl. Eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe ist bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl oder sec-Butyl.
  • Eine C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-Gruppe ist bevorzugt eine C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- Gruppe. Eine C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-Gruppe ist bevorzugt Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenyl-Gruppe ist bevorzugt eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-Gruppe, bevorzugter eine C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl-Gruppe. Eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-Gruppe ist bevorzugt eine C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl-Gruppe. Bevorzugte Alkenyl-Gruppen sind Ethenyl und Propenyl.
  • Ein Peptidyl-Rest kann bis zu 6, z. B. 1 bis 4, Aminosäure-Reste umfassen. Geeignete Peptid-Reste werden ausgewählt aus Gly, Ala, Phe, Leu, Gly-Phe, Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Leu, Leu- Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-Phe-Leu-Gly, Gly- Phe-Leu-Gly.
  • In der vorliegenden Erfindung ist R&sub1; bevorzugt Wasserstoff oder Methoxy. R&sub2; ist bevorzugt Wasserstoff. R&sub3; ist bevorzugt Hydroxy. R&sub4; ist bevorzugt eine Gruppe der Formel XCH&sub2;R&sub8;, worin X ist: CO, CH&sub2; oder eine Gruppe der Formel:
  • und R&sub8; ist: Wasserstoff, eine Gruppe der Formel NR&sub9;R&sub1;&sub0;, eine Gruppe der Formel O-Ph, worin der Ph-Ring gegebenenfalls substituiert ist durch NR&sub9;R&sub1;&sub0;, eine Gruppe der Formel (B) oder eine Gruppe der Formel (C), worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus:
  • (a') Wasserstoff,
  • (b') C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch O(CH&sub2;)nNR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; oder NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, worin n, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind,
  • (d') Benzyl, gegebenenfalls im Phenyl-Ring substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, F, Br, Cl, CF&sub3;, OH, NH&sub2; oder CN, oder
  • (e') OOCF&sub3; oder COCH&sub2;NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; wie oben definiert sind,
  • oder R&sub9; und R&sub1;&sub0; bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind:
  • (f') einen Morpholin-Ring,
  • (g') einen Piperazin-Ring, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, oder
  • (h') einen Pyrrolidin- oder Piperidin- oder Tetrahydropyridin-Ring,
  • R&sub1;&sub3; in der Gruppe der Formel (B) ist Wasserstoff, R&sub1;&sub4; in der Formel (B) ist I oder OSO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) und E in der Gruppe der Formel (C) ist eine Gruppe der Formel CONR'&sub9;R'&sub1;&sub0; worin R'&sub9; und R'&sub1;&sub0; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin-Ring, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bilden. Bevorzugter ist R&sub4; eine Gruppe der Formel:
  • oder eine Gruppe der Formel XCH&sub2;R&sub8;, worin: X ist CO oder CH&sub2;, und ist Wasserstoff, eine Gruppe der Formel NR&sub9;R&sub1;&sub0;, eine Gruppe der Formel O-Ph, worin der Ph-Ring gegebenenfalls substituiert ist durch NH&sub2; oder NHCOCH&sub2;N(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;, eine Gruppe der Formel (B) oder eine Gruppe der Formel (C), worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus:
  • (a") Wasserstoff,
  • (b") einer Methyl- oder Ethyl-Gruppe, gegebenenfalls substituiert durch O(CH&sub2;)nNH&sub2; oder NH&sub2;, worin n wie oben definiert ist,
  • (d") Benzyl, gegebenenfalls im Phenyl-Ring substituiert durch 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, oder
  • (e") COCF&sub3; oder COCH&sub2;N(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;,
  • oder R&sub9; und R&sub1;&sub0; bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind:
  • (f") einen Morpholin-Ring,
  • (g") einen Piperazin-Ring, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, oder
  • (h") einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder 1,2,3,6-Tetrahydropyridin- Ring,
  • R&sub1;&sub3; in der Gruppe der Formel (B) ist Wasserstoff, R&sub1;&sub4; in der Gruppe der Formel (B) ist I oder OSO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) und E in der Gruppe der Formel (C) ist eine Gruppe der CONR'&sub9;R'&sub1;&sub0;, worin R'&sub9; und R'&sub1;&sub0; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin-Ring, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bilden.
  • R&sub5; ist bevorzugt Wasserstoff, Hydroxy oder eine Gruppe der Formel NR&sub9;R&sub1;&sub0; wie oben definiert.
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Salze derjenigen Verbindungen der Formel (A) bereit, die salzbildende Gruppe besitzen, insbesondere die Salze der Verbindungen mit einer Carboxyl-Gruppe, einer basischen Gruppe (z. B. einer Amino-Gruppe); die Salze sind insbesondere physiologisch erträgliches Salz, z. B. Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze (z. B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium- und Magnesiumsalze), Ammoniumsalze, Salze mit einem geeigneten organischen Amin oder Aminosäure (z. B. Arginin-, Procainsalze) und die Additionssalzen gebildet mit geeigneten organischen oder anorganischen Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Carbonsäure und sulfonische organische Säuren (z. B. Essig-, Trifluoressig-, p-Tolulsulfonsäure).
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt all die möglichen Stereoisomere sowie deren racemischen oder optisch aktiven Mischungen. Bevorzugt ist R&sub3; in der α-Konfiguration, d. h. unterhalb der Ringebene.
  • Spezifische Beispiele der bevorzugten Verbindungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind die nachstehend aufgeführten: A1: 14-(N-Morpholino)daunomycinon A2: 14-(N-Piperidino)daunomycinon A3: 14-(N-Pyrrolidino)daunomycinon A4: 14-[N-(N'-Methyl)piperazino]daunomycinon
    • A5: 14-(3,4'-Dimethoxybenzylamino)]daunomycinon
  • R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=H, R&sub3;=R&sub5;=OH, R&sub4;=COCH&sub2;NHCH&sub2;[C&sub6;H&sub3;(OCH&sub3;)&sub2;]
    • A6: 14-Aminoethyloxyethylaminodaunomycinon
  • R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=H, R&sub3;=R&sub5;=OH, R&sub4;=COCH&sub2;NH(CH&sub2;)&sub2;O(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2;
    • A7: 14-Aminoethylaminodaunomycinon
  • R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=H, R&sub3;=R&sub5;=OH, R&sub4;=COCH&sub2;NH(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2;
    • A8: 14-(N-Aminoethyl-N-trifluoracetylamino)daunomycinon
  • R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=H, R&sub3;=R&sub5;=OH, R&sub4;=COCH&sub2;N(COCF&sub3;)(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2;
    • A9: 14-(N-Aminoethyloxyethyl-N-trifluoracetylamino)daunomycinon
  • R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=H, R&sub4;=COCH&sub2;N(COCF&sub3;)(CH&sub2;)&sub2;O(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2;, R&sub3;=R&sub5;=OH A10: 4-Desmethoxy-14-(N-morpholino)daunomycinon A11: 4-Desmethoxy-14-(N-piperidino)daunomycinon A12: 4-Desmethoxy-14-(N-pyrrolidino)daunomycinon A13: 4-Desmethoxy-14-N-[(N'-methyl)piperazino]daunomycinon
    • A14: 4-Desmethoxy-14-(3',4'-dimethoxybenzylamino)daunomycinon
  • R&sub1;=R&sub2;=H, R&sub3;=R&sub5;=OH, R&sub4;=COCH&sub2;NHCH&sub2;[C&sub6;H&sub3;(OCH&sub3;)&sub2;]
    • A15: 4-Desmethoxy-14-aminoethyloxyethylaminodaunomycinon
  • R&sub1;=R&sub2;=H, R&sub3;=R&sub5;=OH, R&sub4;=COCH&sub2;NH(CH&sub2;)&sub2;O(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2;
    • A16: 4-Desmethoxy-14-(N-aminoethyloxyethyl-N-trifluoracetylamino)- daunomycinon
  • R&sub1;=R&sub2;=H, R&sub3;=R&sub5;=OH, R&sub4;=COCH&sub2;N(COCF&sub3;)(CH&sub2;)&sub2;=(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2; A17: 7-Desoxy-14-(N-morpholino)daunomycinon A18: 7-Desoxy-14-(N-piperidino)daunomycinon A19: 7-Desoxy-14-(N-pyrrolidino)daunomycinon A20: 7-Desoxy-14-[N-(N'-methyl)piperazino]daunomycinon A21: 7-Desoxy-14-(3',4'-dimethoxybenzylamino)daunomycinon A22: 7-Desoxy-14-aminoethyloxyethylaminodaunomycinon
    • A23: 7-Desoxy-14-(N-aminoethyloxyethyl-N-trifluoracetylamino)- daunomycinon
  • R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=R&sub5;=H, R&sub3;=OH, R&sub4;=COCH&sub2;N(COCH&sub3;)(CH&sub2;)&sub2;O(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2; A24: 4-Desmethoxy-7-desoxy-14-(N-morpholino)daunomycinon A25: 4-Desmethoxy-7-desoxy-14-(N-piperidino)daunomycinon A26: 4-Desmethoxy-7-desoxy-14-(N-pyrrolidino)daunomycinon A27: 3-Desmethoxy-7-desoxy-14-[N-(N'-methyl)piperazino]daunomycinon
    • A28: 4-Desmethoxy-7-desoxy-14-(3',4'-dimethoxybenzylamino)- daunomycinon
  • R&sub1;=R&sub2;=R&sub5;=H, R&sub3;=OH, R&sub4;=COCH&sub2;NHCH&sub2;[C&sub6;H&sub3;(OCH&sub3;)&sub2;]
    • A29: 4-Desmethoxy-7-desoxy-14-aminoethyloxyethylaminodaunomycinon
  • R&sub1;=R&sub2;=R&sub5;=H, R&sub3;=OH, R&sub4;=COCH&sub2;NH(CH&sub2;)&sub2;O(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2; A30: 7-Desoxy-7-(N-morpholino)daunomycinon
    • A31: 7-Desoxy-7-[bis(2'-hydroxyethyl)]aminodaunomycinon
  • R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=H, R&sub3;=OH, R&sub4;=COCH&sub3;, R&sub5;=N(CH&sub2;CH&sub2;OH)&sub2;
    • A32: 7-Desoxy-7-(3',4'-dimethoxybenzylamino)]-13-desoxo-13- ethylendioxydaunomycinon
  • R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=H, R&sub3;=OH, R&sub4;=C(OCH&sub2;CH&sub2;O)CH&sub3;, R&sub5;=NHCH&sub2;C&sub6;H&sub3;(OCH&sub3;)&sub2;
    • A33: 7-Desoxy-7-benzylamino-13-desoxo-13-ethylendioxydaunomycinon
  • R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=H, R&sub3;=OH, R&sub4;=C(OCH&sub2;CH&sub2;O), R&sub5;=NHCH&sub2;C&sub6;H&sub5;
    • A34: 7-Desoxy-7-(2'-hydroxyethylamino)-13-desoxo-13-ethylendioxydaunomycinon
  • R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=H, R&sub3;=OH, R&sub4;=C(OCH&sub2;CH&sub2;O), R&sub5;=NHCH&sub2;CH&sub2;OH
    • A35: 4-Desmethoxy-7-desoxy-7-(3',4'-dimethoxybenzylamino)-13- desoxo-13-ethylendioxydaunomycinon
  • R&sub1;=R&sub2;=H, R&sub3;=OH, R&sub4;=C(OCH&sub2;CH&sub2;O)CH&sub2;, R&sub5;=NHCH&sub2;C&sub6;H&sub3;(OCH&sub3;)&sub2;
    • A36: 7-Desoxy-7-(3',4'-dimethoxybenzylamino)daunomycinon
  • R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=H, R&sub3;=OH, R&sub4;=COCH&sub3;, R&sub5;=NHCH&sub2;C&sub6;H&sub3;(OCH&sub3;)&sub2;
    • A37: 7-Desoxy-7-benzylaminodaunomycinon
  • R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=H, R&sub3;=OH, R&sub4;=COCH&sub3;, R&sub5;=NHCH&sub2;C&sub6;H&sub5;
    • A38: 7-Desoxy-7-(2'-hydroxyethylamino)daunomycinon
  • R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=H, R&sub3;=OH, R&sub4;=COCH&sub3;, R&sub5;=NHCH&sub2;CH&sub2;OH
    • A39: 4-Desmethoxy-7-desoxy-7-(3',4'dimethoxybenzylamino)- daunomycinon
  • R&sub1;=R&sub1;=H, R&sub3;=OH, R&sub4;=COCH&sub3;, R&sub5;=NHCH&sub2;C&sub6;H&sub3;(OCH&sub3;)&sub2;
    • A40: 7-Desoxy-7-amino-13-desoxo-13-ethylendioxydaunomycinon
  • R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=H, R&sub3;=OH, R&sub4;=C(OCH&sub2;CH&sub2;O)CH&sub3;, R&sub5;=NH&sub2;
    • A41: 4-Desmethoxy-7-desoxy-7-amino-13-desoxo-13-ethylendioxydaunomycinon
  • R&sub1;=R&sub2;=H, R&sub3;=OH, R&sub4;=C(OCH&sub2;CH&sub2;O)CH&sub3;, R&sub5;=NH&sub2;
    • A42: 7-Desoxy-7-aminodaunomycinon
  • R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=H, R&sub3;=OH, R&sub4;=COCH&sub3;, R&sub5;=NH&sub2;
    • A43: 4-Desmethoxy-7-desoxy-7-aminodaunomycinon
  • R&sub1;=R&sub2;=H, R&sub3;=OH, R&sub4;=COCH&sub3;, R&sub5;=NH&sub2; A44: 13-Desoxo-14-(N-morpholino)daunomycinon A45: 4-Desmethoxy-13-desoxo-14-(morpholino)daunomycinon
    • A46: 13-Desoxo-14-aminoethyloxyethylaminodaunomycinon
  • R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=H, R&sub3;=R&sub5;=OH, R&sub4;=CH&sub2;CH&sub2;NH(CH&sub2;)&sub2;O(CH&sub2;)&sub2;NH,
    • A47: 7-Desoxy-14-O-(3'-amino-4'-methansulfonyl-2',3',4',6'- tetradesoxy-L-lyxohexopyranosyl)daunomycinon
  • R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=R&sub5;=H, R&sub3;=OH, R&sub4;=COCH&sub2;R&sub8;, worin R&sub8; eine Gruppe der Formel (B) ist, worin R&sub1;&sub3;=H und R&sub1;&sub4;=OSO&sub2;CH&sub3;
    • A48: 7-Desoxy-14-O-(3'-amino-4'-jod-2',3',4',6'-tetradesoxy- L-lyxohexopyranosyl)daunomycinon
  • R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=R&sub5;=H, R&sub3;=OH, R&sub4;=COCH&sub2;R&sub8;, worin R&sub8; eine Gruppe der Formel (B) ist, worin R&sub1;&sub3;=H und R&sub1;&sub4;=I A49: 7-Desoxy-14-O-[2'-(1"-piperazinyl)carbonyltetrahydropyran- 6'-yl]daunomycinon
    • A50: 14-(p-Aminophenyloxy)daunomycinon
  • R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=H, R&sub3;=R&sub5;=OH, R&sub4;=COCH&sub2;O-C&sub6;H&sub4;(pNH&sub2;)
    • A51: 14-[p-(Dimethylaminomethylcarbonylamini)phenyloxy]- daunomycinon
  • R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=H, R&sub3;=R&sub5;=OH, R&sub4;=COCH&sub2;O-C&sub6;H&sub4;[pNHCOCH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;]
    • A52: 4-Desmethoxy-14-(p-aminophenyloxy)daunomycinon
  • R&sub1;=R&sub2;=H, R&sub3;=R&sub5;=OH, R&sub4;=COCH&sub2;O-C&sub6;H&sub4;(p-NH&sub2;)
    • A53: 4-Desmethoxy-14-[p-(dimethylaminomethylcarbonylamino)- phenyloxy]daunomycinon
  • R&sub1;=R&sub2;=H, R&sub3;=R&sub5;=OH, R&sub4;=COCH&sub2;O-C&sub6;H&sub4;[p-NHCOCH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;]
    • A54: 7-Desoxy-14-(p-aminophenyloxy)daunomycinon
  • R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=R&sub5;=H, R&sub3;=OH, R&sub4;=COCH&sub2;O-C&sub6;H&sub4;(p-NH&sub2;)
    • A55: 7-Desoxy-14-[p-(dimethylaminomethylcarbonylamino)phenyloxy]- daunomycinon
  • R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=R&sub5;=H, R&sub3;=OH, R&sub4;=COCH&sub2;O-C&sub6;H&sub4;[p-NHCOCH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;]
    • A56: 7-Desoxy-4-desmethoxy-14-(p-aminophenyloxy)daunomycinon
  • R&sub1;=R&sub2;=R&sub5;=H, R&sub3;=OH, R&sub4;=COCH&sub2;O-C&sub6;H&sub4;(p-NH&sub2;)
    • A57: 7-Desoxy-4-desmethoxy-14-[p-(dimethylaminoethylcarbonylaminomethyl)phenyloxy]daunomycinon
  • R&sub1;=R&sub2;=R&sub5;=H, R&sub3;=OH, R&sub4;=COCH&sub2;O-C&sub6;H&sub4;[pNHCOCH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;]
    • A58: 14-[N-Diethylamino]daunomycinon
  • R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=H, R&sub3;=R&sub5;=OH, R&sub4;=COCH&sub2;N(C&sub2;H&sub5;)&sub2;
    • A59: 13-Dihydro-14-(N-morpholino)daunomycinon
  • R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=H, R&sub3;=R&sub5;=OH, R&sub4;=CHOHCH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;O
    • A60: 7-Desoxy-13-dihydro-14-(N-morpholino)daunomycinon
  • R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=R&sub5;=H, R&sub3;=OH, R&sub4;=CHOHCH&sub2;N(CH&sub2;)&sub2;O
    • A61: 4-Desmethoxy-7-desoxy-10-hydroxy-14-(N-morpholino)- daunomycinon
  • R&sub1;=R&sub5;=H, R&sub2;=OH, R&sub4;=COCH&sub2;H(CH&sub2;)&sub2;O
    • A62: 4-Desmethoxy-4-hydroxy-7-desoxy-7-(N-morpholino)- daunomycinon
  • R&sub1;=OH, R&sub2;=H, R&sub2;=OH, R&sub4;=COCH&sub3;, R&sub5;=N(CH&sub2;)&sub2;O
    • A63: 4-Desmethoxy-7,9-didesoxy-14-(N-morpholino)daunomycinon
  • R&sub1;=R&sub3;=R&sub3;=R&sub5;=H, R&sub4;=COCH&sub2;N(CH&sub2;)&sub2;O
    • A64: 4-Desmethoxy-4-hydroxy-14-(N-morpholino)daunomycinon
  • R&sub1;=R&sub3;=R&sub5;=OH, R&sub2;=H, R&sub4;=COCH&sub2;N(CH&sub2;)&sub2;O
  • Die Verbindungen der Formel (A) können abhängig von der Art der Substituenten, ausgehend von bekannten Anthracyclinonen bei geeigneten chemischen Veränderungen hergestellt werden. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (A) mit den Maßgaben wie auf Seite 4 definiert und pharmazeutisch annehmbarer Salze davon sind wie folgt:
  • (i) ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A), worin R&sub1; OR&sub6; ist, worin R&sub6; wie oben definiert ist, R&sub2; Wasserstoff oder COOCH&sub3; ist, R&sub3; OH ist, R&sub4; C&sub1;- oder C&sub2;-Alkyl oder COCH&sub3; ist und R&sub5; Wasserstoff, OH oder OCOOC&sub2;H&sub5; ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, umfassend:
  • (1) Schützen der 6-, 11- und falls vorhanden 7-Hydroxy-Gruppen der Verbindung der Formel (G):
  • worin Rb Wasserstoff oder COOCH&sub3; darstellt, Rc C&sub1;- oder C&sub2;-Alkyl oder COCH&sub3; ist und Re Wasserstoff oder Hydroxy ist, als ein Derivat der Formel (G1):
  • worin Rb und Rc wie oben definiert sind und R'e Wasserstoff oder die Gruppe OCOOC&sub2;H&sub5; ist;
  • (2) Demethylieren des Derivats der Formel (G1) und Umsetzen der resultierenden 4-Hydroxy-Verbindung der Formel (G2):
  • worin Rb, Rc und R'e wie oben definiert sind, mit dem geeigneten Halogen-Derivat der Formel R&sub6;Hal, worin R&sub6; wie oben definiert ist und Hal Halogen, bevorzugt Jod ist;
  • (3) Entblockieren der 6- und 11-phenolischen Hydroxy-Gruppen des resultierenden 4-O-Alkyl-Derivats, dadurch erhaltend eine Verbindung der Formel (G3):
  • worin R&sub6;, Rb, Rc und R'e wie oben definiert sind und, falls gewünscht, wenn R'e OCOOC&sub2;H&sub5; ist, Entblockieren der 7-Hydroxy-Gruppe der Verbindung (G3); und
  • (4) falls gewünscht, Umwandeln der resultierenden Verbindung der Formel (A) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • (ii) In einem anderen Beispiel umfaßt ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (A), worin R&sub1; eine Gruppe der Formel OSO&sub2;R&sub7; wie oben definiert darstellt, R&sub2; Hydroxy oder COOCH&sub3; ist, R&sub3; OH ist, R&sub4; C&sub1;- oder C&sub2;-Alkyl oder COCH&sub3; ist und R&sub5; Wasserstoff oder Hydroxy ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon: Behandeln eines Anthracyclinons der Formel (H):
  • worin Rb Hydroxy oder COOCH&sub3; ist, Rc C&sub1;- oder C&sub2;-Alkyl oder COCH&sub3; ist und Re Wasserstoff oder Hydroxy ist, mit dem geeigneten Halogen-Derivat der Formel HalSO&sub2;R&sub7; (Hal ist Halogen, bevorzugt Chloratom); und falls gewünscht, Umwandeln der resultierenden Verbindung der Formel (A) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • (iii) In einem anderen Beispiel umfaßt ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A), worin R&sub3; OH ist, R&sub4; COCH&sub3; ist und R&sub5; eine Gruppe der Formel NR&sub9;R&sub1;&sub0; ist, worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, daß R&sub9; oder R&sub1;&sub0; nicht Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel COR&sub1;&sub1; oder COOR&sub1;&sub1; wie oben definiert darstellen, oder einen pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon: Umsetzen eines Aglycons der Formel (K)
  • worin R&sub1; und R&sub2; wie vorstehend definiert sind, mit dem geeigneten Amin-Derivat der Formel NHR&sub9;R&sub1;&sub0;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; sind wie oben definiert; und, falls gewünscht, Umwandeln der resultierenden Verbindung der Formel (A) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • (iv) In einem anderen Beispiel umfaßt ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A), worin R&sub3; OH ist, R&sub4; COCH&sub3; ist und R&sub5; eine Gruppe der Formel NR&sub9;R&sub1;&sub0; ist, worin eines der R&sub9; und R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist und das andere nicht darstellt: Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel COR&sub1;&sub1; oder COOR&sub1;&sub1; wie oben definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:
  • (1) Schützen eines Aglycons der Formel (K), wie oben definiert, als ein 13-Ethylendioxy-Derivat der Formel (K1):
  • worin R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind;
  • (2) Umsetzen des Derivats der Formel (K1) mit der geeigneten Verbindung der Formel NHR&sub9;R&sub1;&sub0;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; sind wie oben definiert;
  • (3) Entblockieren der 13-Carbonyl-Gruppe des resultierenden 7-Amino-substituierten Derivats der Formel (K2):
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; wie oben definiert sind; und, falls gewünscht, Umwandeln der Verbindung der Formel (A) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wie Ansäuern der Verbindung (A) zum Erhalt des Säureadditionssalzes.
  • (v) In einem anderen Beispiel umfaßt ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A), worin R&sub3; OH ist, R&sub4; COCH&sub3; ist und R&sub5; NMH&sub2; ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon:
  • (1) Behandeln eines Derivats der Formel (K2), wie oben definiert, worin NR&sub9;R&sub1;&sub0; 3',4'-Dimethoxybenzylamino darstellt, mit einem Oxidationsmittel;
  • (2) Entblockieren der 13-Carbonyl-Gruppe aus der resultierenden 7-Amino-substituierten Verbindung der Formel (K3):
  • worin R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind; und
  • (3) falls gewünscht, Umwandeln der resultierenden Verbindung der Formel (A) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wie Ansäuern der Verbindung (A) zum Erhalt des Säureadditionssalzes.
  • (vi) In einem anderen Beispiel umfaßt ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A), worin R&sub3; OH oder H ist, R&sub4; COCH&sub2;NR&sub9;NR&sub1;&sub0; ist, worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, daß sie nicht darstellen: eine Gruppe der Formel COR&sub1;&sub1; oder COOR&sub1;&sub1;, und R&sub5; Wasserstoff oder OH ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon:
  • (1) Umwandeln einer Verbindung der Formel (L):
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und Re wie oben definiert sind, in das entsprechende 14-Brom-Derivat der Formel (L1)
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und Re wie oben definiert sind;
  • (2) Umsetzen des 14-Brom-Derivats der Formel (L1) mit dem geeigneten Amin der Formel NHR&sub9;R&sub1;&sub0;, worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; wie voranstehend definiert sind, mit der Maßgabe, daß sie nicht eine Gruppe der Formel COR&sub1;&sub1; oder COOR&sub1; darstellen; und
  • (3) falls gewünscht, Umwandeln der resultierenden Verbindung der Formel (A) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wie Ansäuern der Verbindung (A) zum Erhalt des Säureadditionssalzes.
  • (vii) In einem anderen Beispiel umfaßt ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A), worin R&sub4; eine Gruppe der Formel COCH&sub2;O-Ph ist, worin der Phenyl (Ph)-Ring gegebenenfalls substituiert ist durch Nitro, Amino oder NR&sub9;R&sub1;&sub0;, wie oben definiert, und R&sub5; Wasserstoff oder Hydroxy ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon:
  • (1) Umsetzen einer Verbindung der Formel (L1), wie oben definiert, mit einem Phenol, gegebenenfalls substituiert, wie oben definiert, bevorzugt Nitrophenol, in der Form eines Salzes; und
  • (2) falls gewünscht, Umwandeln der resultierenden Verbindung der Formel (A) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • (viii) In einem anderen Beispiel umfaßt ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A), worin R&sub4; eine Gruppe der Formel XCH&sub2;R&sub8; ist, worin R&sub8; eine Gruppe der Formel (C) und (D) wie oben definiert darstellt, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon: Umsetzen eines Anthracyclinons, das eine hydroxylierte Seitenkette in der 9-Position trägt, wie COCH&sub2;OH oder CH&sub2;CH&sub2;OH, mit einem Derivat der Formel (C') oder (D'):
  • (2) falls gewünscht, Hydrolysieren des resultierenden Ester- Derivats, dadurch erhaltend Anthracyclinone der Formel (A), die eine Carboxy-Gruppe am Acetal-Teil tragen; und
  • (3) falls gewünscht, Umwandeln der resultierenden Verbindung der Formel (A) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • (ix) In einem anderen Beispiel umfaßt ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (A), worin R&sub4; eine Gruppe CH&sub2;CH&sub2;R&sub8; ist:
  • (1) Umwandeln einer Verbindung der Formel (A), wie oben definiert, worin R&sub4; eine Gruppe der Formel COCH&sub2;R&sub8; ist in das entsprechende 13-Hydrazon-Derivat, bevorzugt ein 13-[(4-Fluor)benzolsulfonyl]hydrazon;
  • (2) Reduzieren des oben genannten Hydrazon-Derivats durch Verwenden eines Reduktionsmittels unter Bedingungen, die die Art des Chinon-Systems der Verbindung der Formel (A) erhalten; und
  • (3) falls gewünscht, Umwandeln der resultierenden Verbindung der Formel (A), worin R&sub4; eine Gruppe CH&sub2;CH&sub2;R&sub8; ist, in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Es sollte beachtet werden, daß, falls gewünscht, gemäß Verfahren (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii) und (ix) hergestellte Derivate der Formel (A) weiter an verschiedenen Teilen des Moleküls durch Kombinieren von Verfahren wie oben beschrieben oder Syntheseverfahren beschrieben für die Anthracycline oder Anthracyclinone (siehe: F. Arcamone in "Doxorubicin", Medicinal Chemistry Bd. 17, Academic Press, 1981) oder durch allgemeine Syntheseverfahren (siehe: J. March, "Advanced Organic Reaction", vierte Auflage, J. Wiley & Sons, 1992) weiter umgewandelt werden können. Z. B. können die Verbindungen der Formel (A), worin X eine CO-Gruppe ist, in eine Verbindung der Formel (A), worin X CHOH ist, durch Reduktion, z. B. mit Natriumborhydrid umgewandelt werden. Eine Verbindung der Formel (A), worin R&sub5; OH ist, können in die entsprechende Verbindung mit R&sub5;=H durch Behandeln mit Natriumdithionit umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (A), wie unter (i) definiert, können wie in DE-A-2 750 812 beschrieben, hergestellt werden, z. B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (G) wie oben definiert, mit einem Überschuß an Ethoxycarbonylchlorid, in Pyridin bei Raumtemperatur, für 1 bis 2 Stunden; dann Umwandeln des geschützten Derivats (G1) mit Aluminiumbromid in trockenem aprotischen Lösungsmittel, bevorzugt Methylenchlorid, bei Raumtemperatur für 3 bis 6 Stunden; Alkylieren des resultierenden 4-Hydroxy-Derivats der Formel (G2) bevorzugt mit einem Jod-Derivat der Formel R&sub6;I, in einem aprotischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Chloroform und in Gegenwart eines Kondensationsmittels, bevorzugt Silberoxid, bei einer Temperatur von 40 bis 60ºC für 6 bis 24 Stunden; dann Entblockieren der Hydroxy-Gruppen der Verbindung der Formel (G3) durch zuerst Eliminieren der Phenol-Schutzgruppen durch Behandeln mit Morpholin in polarem protischen Lösungsmittel wie Methanol, bei Raumtemperatur, für 1 bis 3 Stunden, und dann Hydrolysieren, falls vorhanden, der 7-O-Ethoxycarbonyl-Gruppe mit einer sehr verdünnten Lösung von wäßrigem Natriumhydroxid.
  • Die Verbindungen der Formel (A) wie unter (ii) definiert, können wie in US-A-4 965 351 beschrieben, hergestellt werden, z. B. durch Lösen einer Verbindung der Formel (H), wie oben definiert, in einem trockenen apolaren Lösungsmittel wie Methylenchlorid und Behandeln mit einer Verbindung der Formel HalSO&sub2;R&sub7; wie oben definiert (Hal ist Halogen), bevorzugt Chlor, in Gegenwart einer organischen Base, wie N,N-Diisopropylethylamin und einer katalytischen Menge von 4-Dimethylaminopyridin, bei einer Temperatur von 0 bis 30ºC, bevorzugt bei Raumtemperatur, für wenige Minuten bis mehrere Stunden.
  • Die Verbindungen der Formel (A), wie unter (iii) definiert, können durch Umsetzen einer Verbindung der (K) wie oben definiert mit einem Amino- Derivat der Formel NHR&sub9;R&sub1;&sub0; wie oben definiert in einem trockenen aprotischen Lösungsmittel wie wasserfreiem Methylenchlorid bei einer Temperatur von 10 bis 30ºC für wenige Stunden bis mehrere Tage hergestellt werden; und, falls gewünscht, Ansäuern des resultierenden Produkts, bevorzugt mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Methanol, zum Erhalt des Säureadditionssalzes.
  • Die Verbindungen der Formel (A) wie unter (iv) definiert, können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (K) wie oben definiert mit Ethylenglycol in Toluol in der Gegenwart eines Säurekatalysators, bevorzugt p-Toluolsulfonsäure, bei Rückflußtemperatur für 3 bis 6 Stunden; dann Umsetzen des geschützten Derivats (K1) mit einer Verbindung der Formel NHR&sub9;R&sub1;&sub0;, wie vorstehend definiert, in polarem Lösungsmittel wie Pyridin oder Tetrahydrofuran, bevorzugt bei Raumtemperatur für einen bis mehrere Tage; dann Entschützen der geschützten Carbonyl-Gruppe durch Behandeln des Derivats der Formel (K2) mit Trifluoressigsäure mit wenigen Tropfen Anisol, bevorzugt bei Raumtemperatur für 30 Minuten bis 2 Stunden; und, falls gewünscht, Umwandeln der resultierenden Verbindung in ein Säureadditionssalz, bevorzugt mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Methanol.
  • Die Verbindungen der Formel (A), wie unter (v) definiert, können hergestellt werden z. B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (K2), wie oben definiert, worin NR&sub9;R&sub1;&sub0; den Rest 3,4-Dimethoxybenzylamino darstellt mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDC) in einer Mischung von Wasser und Methylenchlorid, bei Raumtemperatur für einen Tag; dann Entblockieren des resultierenden Derivats der Formel (K3), wie oben definiert, mit Trifluoressigsäure und Anisol bei Raumtemperatur für eine Stunde; und, falls gewünscht, Umwandeln der resultierenden Verbindung in ein Säureadditionssalz, bevorzugt mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Methanol.
  • Die Verbindung der Formel (A), wie unter (vi) definiert, können wie in DE-A-2 557 537 beschrieben, hergestellt werden, z. B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (L1), hergestellt aus Verbindung (L) gemäß DE-A-1 917 874, mit dem geeigneten Amin der Formel NHE&sub9;R&sub1;&sub0;, worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; wie vorstehend definiert sind, mit der Maßgabe, daß R&sub9; und R&sub1;&sub0; nicht darstellen eine Gruppe der Formel COR&sub1;&sub1; oder COOR&sub1;&sub1;, wie oben definiert, in einem trockenen polaren Lösungsmittel wie Aceton oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von ungefähr 20 bis 60ºC, für 4 bis 24 Stunden, und, falls gewünscht, Umwandeln der resultierenden Verbindung in ein Säureadditionssalz, bevorzugt mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Methanol.
  • Die Verbindungen der Formel (A), wie unter (vii) definiert, können hergestellt werden wie beschrieben in DE-A-1 917 874, z. B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (L1), wie oben definiert, mit einem Phenol- Derivat, wie vorstehend definiert, in aprotischem organischem Lösungsmittel, wie Aceton, in der Gegenwart von Base, bevorzugt Kalium- oder Natriumcarbonat bei einer Temperatur von 20 bis 60ºC.
  • Die Verbindungen der Formel (A), wie unter (viii) definiert, können wie in WO 92/10212 und WO 92/02255 beschrieben, hergestellt werden, z. B. durch Umsetzen eines Anthracyclinons, wie oben definiert, mit Derivaten der Formel (C') oder (D') in Gegenwart von Säurekatalysator, z. B. Pyridinium-p- toluolsulfonat in aprotischem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei einer Temperatur von 10 bis 30ºC, bevorzugt Raumtemperatur und für 3 bis 24 Stunden; und, falls gewünscht, Hydrolysieren des Ester-Derivats mit verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid.
  • Die Verbindungen der Formel A, wie unter (ix) definiert, können wie in GB-A-2238540 beschrieben, hergestellt werden, z. B. durch Reduzieren des 13-[(4-Fluor)benzolsulfonyl]hydrazon-Derivats eines Anthracyclinons der Formel (A), wie oben definiert, mit Natriumcyanoborhydrid in organischem Lösungsmittel, wie Toluol oder Dimethylformamid, bei Raumtemperatur von 25 bis 80ºC, für 6 bis 24 Stunden.
  • Einige der Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Verbindungen (A) sind bekannt. Andere können analog, ausgehend von bekannten Verbindungen durch bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Z. B. sind die folgenden Verbindungen bekannt und können durch die gleiche Formel (A) dargestellt werden:
  • Daunomycinon (R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=H, R&sub3;=R&sub5;=OH, R&sub4;=COCH&sub3;),
  • Adriamycinon (R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=H, R&sub3;=R&sub5;=OH, R&sub4;=COCH&sub2;OH),
  • 4-Desmethoxydaunomycinon (R&sub1;=R&sub2;=H, R&sub3;=R&sub5;=OH, R&sub4;=COCH&sub3;),
  • Carminomycinon (R&sub1;=OH, R&sub2;=H, R&sub3;=R&sub5;=OH, R&sub4;=COCH&sub3;),
  • β-Rhodomycinon (R&sub1;=R&sub2;=R&sub3;=R&sub5;=OH, R&sub4;=CH&sub2;CH&sub3;),
  • ε-Rhodomycinon (R&sub1;=R&sub3;=R&sub5;=OH, R&sub2;=COOCH&sub3;, R&sub4;=CH&sub2;CH&sub3;),
  • die entsprechenden 7-Desoxy-Derivate (R&sub5;=H) (siehe: F. Arcamone in "Doxorubicin" Medicinal Chemistry, Band 17, Academic Press 1981) oder die Zuckerderivate der Formel (M):
  • wie die Aminozucker Daunosamin, 3-Amino-2,3,6-tridesoxy-L-lyxo-. hexopyranose (M1: Rs=NH&sub2;, Rt=RxOH, Ru=H) (siehe: J. Am. Chem. Soc., 86, 5334, 1964) oder Acosamin, 3-Amino-2,3, 6-tridesoxy-L-arabino-hexopyranose (M2: Rs=NH&sub2;, Ru=Rx=OH, Rt=H) (siehe: J. Med. Chem., 18, 703, 1975) oder die entsprechenden 1-Chlor-3,4-di-trifluoracetaldaunosaminyl-Derivate (Rx=Cl und Rs=NHCOCF&sub3;, Rt=OCOCF&sub3;) oder 1-Chlor-3,4-ditrifluoracetylacosaminyl- Derivate (Rx=Cl und Rs=NHCOCF&sub3;, Ru=OCOCF&sub3;).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind durch eine hohe inhibitorische Wirksamkeit gegen Amyloidose gekennzeichnet.
  • Der Ausdruck Amyloidose bezeichnet verschiedene Krankheiten deren gemeinsame Eigenschaft die Tendenz ist, bestimmte Proteine zu polymerisieren und präzipitieren, als unlösliche Fibrillen, in den extrazellulären Raum, was eine strukturelle und funktionelle Schädigung von Organen und Geweben bewirkt. Die Klassifizierung von Amyloid und Amyloidose wurde kürzlich im Bulletin of the World Health Organisation 71(1): 105 (1993) revidiert.
  • Die verschiedenen Arten von Amyloid teilen die gleiche ultrastrukturelle Organisation in anti-parallelen β-Faltblättern trotz der Tatsache, daß sie eine Vielzahl stark unterschiedlicher Protein-Untereinheiten enthalten [siehe: Glenner G. G., New England J. Med., 302 (23): 1283 81980)]. AL-Amyloidose wird durch besondere monoklonale Immunoglobulin-Leichtketten verursacht, die Amyloid-Fibrillen bilden. Diese monoklonalen Leichtketten werden durch monoklonale Plasmazellen mit einem geringen Mitoseindex hergestellt, welcher ihre wohlbekannte Unempfindlichkeit gegenüber Chemotherapie ausmacht. Die Malignität dieser Zellen besteht in ihrer protidosynthetischen (protidosynthetic) Wirksamkeit.
  • Der klinische Krankheitsverlauf der Krankheit hängt von der Selektivität der Organbeteiligung ab; die Prognose kann extrem unvorteilhaft im Fall von Herzinfiltration (mittlere Überlebensdauer < 12 Monate) oder günstiger im Fall von Nierenbeteiligung (mittlere Überlebensdauer ungefähr 5 Jahre) sein.
  • Unter Berücksichtigung der relativen Unempfindlichkeit der amyloidogenischen Ablagerungen auf proteolytische Verdauung scheint ein Molekül, das Amyloid-Bildung blockieren oder verlangsamen und die Löslichkeit vorhandener Amyloid-Ablagerungen erhöhen kann, die einzige vernünftige Hoffnung für Patienten mit AL-Amyolidose zu sein. Außerdem, da die supermolekulare Organisation der Amyloid-Fibrillen die gleiche für alle Arten von Amyloid ist, könnte die Verfügbarkeit eines Arzneimittels, das die Amyloid-Bildung hemmt und die Löslichkeit bestehender Ablagerungen erhöht, was die Clearance durch normale Mechanismen erlaubt, von großem Vorteil für alle Arten von Amyloidose sein, und insbesondere für die Behandlung von Alzheimer.
  • Tatsächlich ist das hauptpathologische Charakteristikum von Alzheimer (AD), Down Syndrom, Boxerenzephalopathie und zerebraler amyloider Angiopathie, die Amyloid-Ablagerung in zerebralem Parenchym und Gefäßwänden. Diese Marker sind mit neuronalem Zellverlust in Hirnrinde, limbischen Regionen und subkortikalen Kernen verbunden. Mehrere Studien haben gezeigt, daß selektive Schädigung verschiedener neuronaler Systeme und Synapsenverlust in dem Frontalkortex korreliert wurde mit kognitiven Rückgang. Die Pathogenese und Molekularbasis neurodegenerativer Prozesse in AD ist nicht bekannt, aber die Rolle von &beta;-Amyloid, abgelagert im Hirnparenchym und Gefäßwänden wurde durch einen kürzlichen Bericht seiner neurotoxischen Aktivität in vitro und vivo besonders deutlich gemacht (Yanker et al., Science, 245: 417, 1990. Kowall et al. PNAS, 88: 7247, 1991). Außerdem hat die Abspaltung von familiärer AD mit Mutation des Amyloid-Precursor-Protein (APP)-Gens Interesse an der potentiellen pathogenetischen Funktion von &beta;-Amyloid in AD erzeugt [Mullan M. et al. TINS, 16(10): 392 (1993)].
  • Die Neurotoxizität von &beta;-Amyloid wurde mit den fibrillogenen Eigenschaften von Protein in Verbindung gebracht. Studien mit homologen synthetischen Peptiden weisen darauf hin, daß hippokampale Zellen unempfindlich zur Aussetzung an frischer &beta;1-42-Lösung für 24 h waren, während ihre Lebensfähigkeit abnahm, wenn Neuronen &beta;1-42 ausgesetzt wurden, die zuvor 2 bis 4 Tage bei 37ºC in Kochsalzlösung gelagert wurden, um die Peptid-Aggregation zu begünstigen. Der Zusammenhang zwischen Fibrillen und Neurotoxizität wird weiter durch kürzliche Beweise unterstützt, die zeigen, daß die lösliche Form von &beta;-Amyloid in vivo und in vitro während normalem Zell-Metabolismus produziert wird (Hass et al. Nature, 359, 322, 1993) und lediglich wenn seine Aggregate in kongophiler Formation mit distrophischen Neuriten assoziiert wurden. Andererseits wurde die nicht-kongophile "Preamyloid"-Formation, enthaltend einzelnes &beta;-Amyloid-Molekül nicht mit neuronaler Veränderung assoziiert (Tagliavini et al. Neurosci. Lett. 93: 191, 1988).
  • Die Neurotoxizität von &beta;-Amloid wurde auch unter Verwendung eines Peptid-Homologs &beta;-Amyloid-Fragment 25-35 (&beta;25-35) bestätigt, erhaltend die selbstaggregierenden Eigenschaften des vollständigen &beta;-Amyloid-Fragments &beta;1-42.
  • Chronisches aber nicht akutes Aussetzen von hippokampalen Neuronen, mikromolaren Konzentrationen von &beta;25-35 induzierten neuronalen Tod durch die Aktivierung eines programmierten Zelltodmechanismus, der als Apoptose bekannt ist (Forloni et al. NeuroReport, 4: 523, 1993). Hier wurde wieder die Neurotoxizität mit den selbstaggregierenden Eigenschaften von &beta;25-35 in Verbindung gebracht.
  • Andere neurodegenerative Störungen wie Spongiform-Enzephalopathie (SE) sind durch neuronalen Tod und extrazellulärer Ablagerung von Amyloid gekennzeichnet, in diesem Fall entstehend aus Prion (PrP)-Protein. I-Analogie mit der Beobachtung, daß &beta;-Amyloid neurotoxisch ist, wurden die Wirkungen synthetischer Peptid-Homologe auf verschiedene Segmente von PrP auf die Lebensfähigkeit primärer Ratten-hippokompaler Neuronen untersucht. Die chronische Verwendung von Peptid entsprechend PrP 106-126 induzierte neuronalen Tod durch Apoptose während unter den gleichen Bedingungen die anderen untersuchten Peptide und die ungeordnete Seguenz von PrP 106-126 die Zellebensfähigkeit nicht reduzierte (Forloni et al., Nature 362: 543). PrP 106-126 ergab eine hohe Fibrilogenie in vitro und wenn mit Congo-Rot angefärbt, zeigte das Peptid-Aggregat grüne Doppelbrechung, was kennzeichnend für die &beta;-Faltblatt-Konformation-Eigenschaft von Amyloid ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zum Herstellen von Arzneimitteln verwendet werden, die nützlich sind zum Verhindern oder Anhalten des Fortschreitens von Krankheiten, die durch Amyloid-Proteine verursacht werden, sind, wie AL-Amyloidose, Alzheimer oder Down Syndron usw.
  • Die vorliegende Erfindung schließt in seinen Schutzbereich auch pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine oder mehrere Verbindungen der Formel (A) mit den Maßgaben wie auf Seite 4 definiert als Wirkstoffe ein, zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Exzipienten oder anderen Additiven, falls notwendig.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend eine Verbindung der Formel (A) oder Salze davon können in einer üblichen Weise durch Anwenden üblicher nicht-toxischer pharmazeutischer Träger oder Verdünner in einer Vielzahl von Dosierungsformen und Darreichungswegen hergestellt werden.
  • Insbesondere können die Verbindungen der Formel (A) verabreicht werden:
  • A) oral, z. B. als Tabletten, Pastillen, Lutschpastillen, wäßrige oder ölige Suspension, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln, oder Sirups oder Elixiere. Zusammensetzungen zur oralen Verwendung können gemäß jedem im Gebiet bekannten Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen hergestellt werden und solche Zusammensetzungen können eine oder mehrere Mittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Süßstoffen, Geschmacksstoffen und Konservierungsstoffen enthalten, um pharmazeutisch elegante und schmackhafte Zubereitungen bereitzustellen.
  • Tabletten enthalten den Wirkstoff in Beimischung mit nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten, die für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Exzipienten können z. B. sein: inerte Verdünner, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulier- oder Sprengmittel, z. B. Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, z. B. Maisstärke, Gelatine oder Gummi arabicum, und Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat oder Stearinsäure oder Talk. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder können durch bekannte Verfahren beschichtet sein, um die Auflösung und Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dadurch eine verzögerte Wirkung über einen längeren Zeitraum bereitzustellen. Z. B. kann ein Verzögerungsmaterial wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat verwendet werden. Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln bereitgestellt werden, worin der Wirkstoff gemischt ist mit einem inerten festen Verdünner, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin oder einer weichen Gelatinekapsel, worin der Wirkstoff mit Wasser oder einem Öl- Medium, z. B. Erdnußöl, flüssiges Paraffin oder Olivenöl gemischt wird. Wäßrige Suspensionen enthalten die Wirkmaterialien in Beimischung mit Exzipienten, die für die Herstellung wäßriger Suspensionen geeignet sind.
  • Solche Exzipienten sind Suspensionsmittel, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Gummi arabicum; Dispergier- oder Feuchtemittel können natürlich vorkommene Phosphatide, z. B. Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, z. B. Polyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z. B. Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, erhalten aus Fettsäuren und einem Hexitol wie Polyoxyethylensorbitmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, erhalten aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden, z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat sein. Die wäßrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Koserviermittel, z. B. Ethyl- oder n-Propyl-phydroxybenzoat, einen oder mehrere Farbstoffe, einen oder mehrere Geschmacksstoffe, oder einen oder mehrere Süßstoffe, wie Sucrose oder Saccharin enthalten. Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoff in einem Pflanzenöl, z. B. Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder in einem Mineralöl wie flüssiges Paraffin formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, z. B. Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol enthalten. Süßstoffe, wie die oben angegebenen und Geschmacksstoffe können zum Bereitstellen einer schmackhaften oralen Präparation zugegeben werden. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidans wie Ascorbinsäure konserviert werden. Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch die Addition von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff in Beimischung mit einem Dispergier- oder Feuchtemittel, einem Suspensionsmittel oder einem oder mehreren Konservierungsmitteln bereit. Geeignete Dispergier- oder Feuchtemittel und Suspensionsmittel werden durch die bereits erwähnten veranschaulicht. Zusätzliche Exzipienten, z. B. Süß- und Geschmacksstoffe können auch vorhanden sein.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Öl-Phase kann ein Pflanzenöl, z. B. Olivenöl oder Arachisöl oder ein Mineralöl z. B. flüssiges Paraffin oder Mischungen davon sein.
  • Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Gummis, z. B. Gummi arabicum oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, z. B. Sojabohnen, Lecithin und Ester, oder Partialester, erhalten von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, z. B. Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Partialester mit Ethylenoxid, z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat sein. Die Emulsion kann auch Süß- und Geschmacksstoffe enthalten. Sirups und Elixiere können mit Süßstoffen, z. B. Glycerin, Sorbit oder Sucrose formuliert werden. Solche Formulierungen können auch Milderungsmittel, ein Konservierungsmittel, und Geschmacks- und Farbstoffe enthalten.
  • B) Parenteral, entweder subkutan oder intravenös oder intramuskulär oder intrasternal, oder durch Infusionsverfahren in der Form steriler injizierbarer wäßriger oder olagener Suspension. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren wäßrigen oder olagenen Suspension sein.
  • Diese Suspensionen können gemäß dem bekannten Fachgebiet formuliert werden unter Verwendung dieser oben genannten, die geeignet sind, Feuchtemittel und Suspensionsmittel zu dispergieren. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral annehmbaren Verdünner oder Lösungsmittel, z. B. als eine Lösung in 1,3-Butandiol sein. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer- Lösung und isotonische Natriumchlorid-Lösung. Außerdem werden sterile fixierte Öle, typischerweise als Lösungsmittel oder Suspensionsmittel verwendet.
  • Für diesen Zweck können alle milden, fixierten Öle üblicherweise angewendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Außerdem finden Fettsäuren wie Oleinsäure in der Zubereitung von Injektibila Verwendung.
  • Tägliche Dosen sind im Bereich von ungefähr 0,1 bis ungefähr 50 mg pro kg Körpergewicht, gemäß der Wirksamkeit der spezifischen Verbindung, dem Alter, Gewicht und Zustand des zu behandelnden Subjekts, der Art und der Schwere der Krankheit und der Häufigkeit und dem Verabreichungsweg; bevorzugt sind tägliche Dosierniveaus in dem Bereich von 5 mg bis 2 g. Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden können, um eine einzelne Dosierform herzustellen, hängt vom zu behandelnden Wirt und der bestimmtem Verabreichungsart ab. Z. B. kann eine zur oralen Verwendung beabsichtigte Formulierung 5 mg bis 2 g Wirkstoff gemischt mit einer geeigneten und angemessen Menge Trägermaterial, die von ungefähr 5 bis ungefähr 95% der Gesamtzusammensetzung variieren kann enthalten. Dosiereinheitsformen werden im allgemeinen zwischen ungefähr 5 mg bis ungefähr 500 mg des Wirkstoffs enthalten.
  • Die folgenden Beispiele mit der Ausnahme von Beispiel 1 und 11, als Vergleichsbeispiele bezeichnet, veranschaulichen die Erfindung ohne sie einzuschränken.
    • Beispiel 1 (Vergleichsbeispiel): Herstellung von 14-(N- Morpholino)daunomycinon (A1)
  • 14-Bromdaunomycinon (L1': R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=H, R&sub5;=OH) (0,95 g, 2 mmol), hergestellt wie in J. Org. Chem., 42, 3653 (1977) beschrieben, wurde in trockenem Methylenchlorid (50 ml) gelöst, mit Morpholin (0,34 g, 4 mmol) behandelt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Danach wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt wurde auf Kieselgel flash-chromatographiert, unter Verwendung einer Mischung von Methylenchlorid und Aceton (90 : 10 pro Volumen) als Eluens, zum Erhalt der Titelverbindung (A1), die in das entsprechende Hydrochlorid (0,8 g, Ausbeute 77%) durch Addition der stöchiometrischen Menge an methanolischem Chlorwasserstoff, gefolgt durch Präzipitation mit Ethylether umgewandelt wurde.
  • DSC auf Kieselgel F&sub2;&sub5;&sub4; (Merck), Elutionssystem Methylenchlorid/Aceton (9 : 1 pro Volumen), Rf = 0,5.
  • FD-MS: m/e 483 [M]&spplus;
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta;: 2,03 (dd, J = 4,5, 14,2 Hz, 1H, H-8ax); 2,32 (d, J = 14,28z, 1H, H-8eq); 2,95 (d, J = 18,5 Hz, 1H, H-10ax); 3,17 (d, J = 18,5 Hz, 1H, H-10eq); 3,2, 3,5 (m, 4H, -CH&sub2;-N-CH&sub2;-); 3,7, 4,0 (m, 4H, -CH&sub2;-O-CH&sub2;-); 4,02 (s, 2H, OCH&sub3;); 4,87 (m, 2H, CH&sub2;-14); 5,16 (m, 1H, H-7); 5,70 (breites Signal, 1H, OH-7); 6,36 (s, 1H, OH-9); 7,68 (m, 1H, H-3); 7,93 (m, 2H, H-1 + H-2); 10,40 (breites Signal, 1H, NH&spplus;); 13,29 (s, 1H, OH-11); 14,01 (s, 1H, OH-6).
    • Beispiel 2: Herstellung von 7-Desoxy-7-(N-morpholino)daunomycinon (A30)
  • 7-Ethoxycarbonyldaunomycinon (K: R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=H) (0,94 g, 2 mmol) hergestellt wie beschrieben in DE-A-2 750 812 wurde in einer Mischung von Methylenchlorid (50 ml) und Methanol (5 ml) gelöst, mit Morpholin (3 ml) vermengt, und die Mischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Danach wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und das Rohmaterial wurde auf Kieselgel flash-chromatographiert, unter Verwendung einer Mischung von Methylenchlorid und Aceton (95 : 5 pro Volumen) als Elutionssystem, zum Erhalt der Titelverbindung (A30), die in das entsprechende Hydrochlorid (0,5 g, Ausbeute 53%) durch Addition der stöchiometrischen Menge methanolischem Chlorwasserstoff, gefolgt durch Präzipitation mit Ethylether umgewandelt wurde.
  • DSC auf Kieselgel F&sub2;&sub5;&sub4; (Merck), Elutionssystem Methylenchlorid/Aceton (9 : 1 pro Volumen), Rf = 0,58.
  • FD-MS: m/e 467 [M]&spplus;
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta;: 1,77 (dd, J = 3,3, 14,5 Hz, 1H, H-8ac); 2,32 (J = 2,0, 14,5 Hz, 1H, H-8eq); 2,40 (s, 3H, COCH&sub3;); 2,50, 3,00 (m, 4H, -CH&sub2;-N-CH&sub2;-); 3,10, 3,20 (Abq, J = 18,7 Hz, 2H, CH&sub2;-10); 3,64 (M, 4H, -CH&sub2;-O-CH&sub2;-); 4,08 (s, 3H, OCH&sub3;); 4,35 (dd, J = 2,0, 3,3 Hz, 1H, H-7); 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H-3); 7,78 (dd, J = 7,7, 8,3 Hz, 1H, H-2); 8,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H, H-1); 13,29 (s, 1H, OH-11); 14,11 (s, 1H, OH-6).
    • Beispiel 3: Herstellung von 7-Desoxy-7-(3',4'-dimethoxybenzylamino)- 13-desoxo-13-ethylendioxydaunomycinon (A32)
  • 7-Ethoxycarbonyldaunomycinon (K': 1,88 g, 4 mmol), hergestellt wie oben beschrieben, wurde in Toluol (100 ml) gelöst, mit Ethylenglycol (3 ml) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (0,1 g) vermengt. Die Mischung wurde 6 Stunden unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur zum Entfernen des Wassers zum Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit wäßrigem 1% Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das organische Lösungsmittel unter reduziertem Druck zum Erhalt von 13-Ethylendioxo-Derivat (K) (0,92 g) entfernt.
  • DSC auf Kieselgel F&sub2;&sub5;&sub4; (Merck), Elutionssystem Methylenchlorid/Aceton (9 : 1 pro Volumen), Rf = 0,25.
  • FD-MS: m/e 518 [M]&spplus;
  • Das 13-Ethylendioxo-Derivat (K') (0,85 g, 1,64 mmol) wurde in einer Mischung von Pyridin (20 ml) und trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, mit 3,4-Dimethoxybenzylamin (1 ml) gemischt und zwei Tage auf Raumtemperatur gehalten. Danach wurde die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt, und mit 1 N Salzsäure, Wasser und 1% wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohmaterial wurde auf Kieselgel flash-chromatographiert, unter Verwendung einer Mischung von Methylenchlorid und Aceton (95 : 5 pro Volumen) als Elutionssystem, zum Erhalt der Titelverbindung (A32), die in das entsprechende Hydrochlorid durch Addition der stöchiometrischen Menge an methanolischem Chlorwasserstoff, gefolgt durch Präzipitation mit Ethylethter umgewandelt wurde.
  • DSC auf Kieselgel F&sub2;&sub5;&sub4; (Merck), Elutionssystem Methylenchlorid/Aceton (9 : 1 pro Volumen), Rf = 0,8.
  • FD-MS: m/e 607 [M]&spplus;
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 1,49 (s, 3H, CH&sub3;); 1,62 (dd, J = 4,0, 14,2 Hz, 1H, H-8ax); 2,45 (ddd, J = 1,8, 1,8, 14,2 Hz, 1H, H-8eq); 2,86 (d, J = 19,1 Hz, 1H, H-10ax); 3,21 (dd, J = 1,8, 19,1 Hz, 1H, H-10eq); 3,85, 3,88 (2 · s, 6H, OCH&sub3;); 4,06 (s, 7H, 4-OCH&sub3; + -O-CH&sub2;-CH&sub2;-O-); 4,44 (dd, J = 1,8, 4,0 Hz, 1H, H-7); 6,8-6,9 (m, 3H, H-2' + H-5' + H-6'); 7,34 (dd, J = 1,0, 8,5 Hz, 1H, H-3); 7,75 (dd, J = 7,8, 8,5 Hz, 1H, H-2); 8,01 (dd, J = 10, 7,8 Hz, 1H, H-1).
    • Beispiel 4: Herstellung von 7-Desoxy-7-(3',4'-dimethoxybenzylamino)daunomycinon (A36)
  • Verbindung (A32) (0,3 g), hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben, wurde in Trifluoressigsäure (3 ml) gelöst und mit einem Tropfen Anisol vermischt. Nach einer Stunde wurde die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid verdünnt, mit 1%igem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und das Rohmaterial auf Kieselgel flash-chromatographiert, unter Verwendung einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (95 : 5 pro Volumen) als Elutionssystem, zum Erhalt von 7-Desoxy-7-(3',4'-dimethoxybenzylamino)daunomycinon (A36), das in das entsprechende Hydrochlorid durch Zugabe der stöchiometrischen Menge von methanolischem Chlorwasserstoff, gefolgt durch Präzipitation mit Ethylether umgewandelt wurde.
  • DSC auf Kieselgel F&sub2;&sub5;&sub4; (Merck), Elutionssystem Methylenchlorid/Aceton (8 : 2 pro Volumen), Rf = 0,5.
  • FD-MS: m/e 547 [M]&spplus;
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta;: 2,02 (dd, J = 5,0, 14,4 Hz, 1H, H-8ax); 2,34 (s, 3H, COCH&sub3;); 2,48 (m, 1H, H-8eq); 2,98, 3,08 (Abq, J = 19,0 Hz, 2H, CH&sub2;-10); 3,74, 3,78 (2 · s, 6H, OCH&sub3;); 4,00 (s, 3H, 4-OCH&sub3;); 4,35 (m, 2H, NH-CH&sub2;-Aryl); 4,59 (m, 1H, H-7); 6,80 (breites Signal, 1H, OH-9); 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H, H-5'); 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H, H-6'); 7,31 (s, 1H, H-2'); 7,69 (m, 1H, H-3); 7,92 (m, 2H, H-1 + H-2); 8,5, 8,9 (breites Signal, 2H, NH&sub2;&spplus;); 12,99 (breites Signal, 1H, OH-11); 13,94 (breites Signal, 1H, OH-6).
    • Beispiel 5: Herstellung von 7-Desoxy-7-benzylamino-13-desoxo-13- ethylendioxydaunomycinon (A33)
  • 13-Ethylendioxo-Derivat (K1') (0,85 g, 1,64 mmol), hergestellt wie in Beispiel 3, wurde in einer Mischung von Methylenchlorid (40 ml) und Methanol (4 ml) gelöst, mit Benzylamin (0,5 ml) behandelt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Danach wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und das Rohmaterial wurde auf Kieselgel flashchromatographiert, unter Verwendung einer Mischung von Methylenchlorid und Aceton (9 : 1 pro Volumen) als Elutionssystem, zum Erhalt der Titelverbindung (A33) (0,55 g), die in das entsprechende Hydrochlorid durch Zugabe der entsprechenden stöchiometrischen Menge methanolischem Chlorwasserstoff, gefolgt durch Präzipitation mit Ethylether umgewandelt wurde.
  • DSC auf Kieselgel F&sub2;&sub5;&sub4; (Merck), Elutionssystem Methylenchlorid/Aceton (9 : 1 pro Volumen), Rf = 0,20.
    • Beispiel 6: Herstellung von 7-Desoxy-7-benzylaminodaunomycinon (A37)
  • Verbindung (A33), hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben, wurde mit Trifluoressigsäure wie in Beispiel 4 beschrieben behandelt, zum Erhalt 7-Desoxy-7-benzylaminodaunomycinon (A37), das in das entsprechende Hydrochlorid durch Zugabe der stöchiometrischen Menge an methanolischem Chlorwasserstoff, gefolgt durch Präzipitation mit Ethylether umgewandelt wurde.
  • DSC auf Kieselgel F&sub2;&sub5;&sub4; (Merck), Elutionssystem Methylenchlorid/Aceton (9 : 1 pro Volumen), Rf = 0,60.
  • FD-MS: m/e 487 [M]&spplus;
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 1,76 (dd, J = 4,1, 14,4 Hz, 1H, H-8ax); 2,33 (ddd, J = 1,7, 1,9, 14,4 Hz, 1H, H-8eq); 2,42 (s, 3H, COCH&sub3;); 2,88 (d, J = 18,8 Hz, 1H, H-10ax); 3,14 (dd, J = 1,9; 18,8 Hz, 1H, H-10eq); 3,91, 4,08 (Abp, J = 12,4 Hz, 2H, NH-CH&sub2;-Aryl); 4,04 (s, 3H, 4-OCH&sub3;); 4,41 (dd, J = 1,7, 4,1 Hz, 1H, H-7); 7,3-7,4 (m, 6H, C&sub6;H&sub5;- + H-3); 7,72 (dd, J = 7,8, 8,5 Hz, 1H, H-2); 7,94 (dd, J = 1,1, 7,8 Hz, 1H, H-1); 13,20 (breites Signal), 1H, OH-11); 13,40 (breites Signal, 1H, OH-6).
    • Beispiel 7: Herstellung von 7-Desoxy-7-(2'-hydroxyethylamino)-13- desoxo-13-ethylendioxydaunomycinon (A34)
  • Die Titelverbindung (A34) wurde gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt, jedoch unter Verwendung von Ethanolamin.
  • DSC auf Kieselgel F&sub2;&sub5;&sub4; (Merck), Elutionssystem Methylenchlorid/Aceton (9 : 1 pro Volumen), Rf = 0,2.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 1,45 (s, 3H, CH&sub3;); 1,57 (dd, J = 4,1, 14,1 Hz, 1H, H-8ax); 2,37 (ddd, J = 1,4, 1,4, 14,1 Hz, 1H, H-8eq); 2,80 (d, J = 19,0 Hz, 1H, H-10ax); 3,03 (m, 2H, NH-CH&sub2;-CH&sub2;-OH); 3,11 (dd, J = 1,4, 19,0 Hz, 1H, H-10eq); 3,6-4,0 (m, 2H, NH-CH&sub2;-CH&sub2;-OH); 3,99 (s, 3H, OCH&sub3;); 4,04 (s, 3H, OCH&sub3;); 4,04 (s, 4H, -O-CH&sub2;-CH&sub2;-O-); 4,34 (m, 1H, H-7); 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H, H-3); 7,69 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H, H-2); 7,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H, H-1).
    • Beispiel 8: Herstellung von 7-Desoxy-7-(2'-hydroxyethylamino)- daunomycinon (A37)
  • Die Titelverbindung (A38) wurde aus Verbindung (A34) durch Folgen des in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens, hergestellt.
  • DSC auf Kieselgel F&sub2;&sub5;&sub4; (Merck), Elutionssystem Methylenchlorid/Aceton (9 : 1 pro Volumen), Rf = 0,5.
  • FD-MS: m/e 441 [M]&spplus;
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 1,80 (dd, J = 4,2, 14,4 Hz, 1H, H-8ax); 2,28 (ddd, J = 1,8, 2,0, 14,4 Hz, 1H, H-8eq); 2,41 (s, 3H, COCH&sub3;); 2,96 (d, J = 18,5 Hz, 1H, H-10ax); 3,03 (m, 2H, NH-CH&sub2;-CH&sub2;-OH); 3,20 (dd, J = 1,8, 18,5 Hz, 1H, H-10eq); 3,45-4,0 (m, 2H, NH-CH&sub2;-CH&sub2;-OH); 4,08 (s, 3H, OCH&sub3;); 4,45 (dd, J = 2,0, 4,2 Hz, 1H, H-7); 7,39 (J = 1,0, 8,5 Hz, 1H, H-3); 7,78 (J = 7,7, 8,5 Hz, 1H, H-2); 8,03 (dd, J = 1,0, 7,7 Hz, 1H, H-1).
    • Beispiel 9: Herstellung von 7-Desoxy-13-ethylendioxy-7-aminodaunomycinon (A40)
  • 7-Desoxy-7-(3',4'-dimethoxybenzylamino)-13-desoxo-13-ethylendioxydaunomycinon (A32, 0,5 g), hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben, wurde in einer Mischung von Methylenchlorid (80 ml) und Wasser (4 ml) gelöst, mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDC) vermengt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 1% wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck zum Erhalt der Titelverbindung (A40) (0,3 g) entfernt.
  • DSC auf Kieselgel F&sub2;&sub5;&sub4; (Merck), Elutionssystem Methylenchlorid/Methanol (6 : 1 pro Volumen), Rf = 0,25.
    • Beispiel 10: Herstellung von 7-Desoxy-7-aminodaunomycinon (A42)
  • Verbindung (A40) (0,2 g), hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben, wurde mit Trifluoressigsäure wie in Beispiel 4 beschrieben umgesetzt, zum Erhalt, nach Flash-Chromatographie auf Kieselgel, unter Verwendung einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (95 : 5 pro Volumen), von 7-Desoxy- 7-aminodaunomycinon (A42, 0,14 g), das in das entsprechende Hydrochlorid durch die Zugabe der stöchiometrischen Menge an methanolischem Chlorwasserstoff, gefolgt durch Präzipitation mit Ethylether umgewandelt wurde.
  • DSC auf Kieselgel F&sub2;&sub5;&sub4; (Merck), Elutionssystem Methylenchlorid/Methanol (6 : 1 pro Volumen), Rf = 0,33.
  • FD-MS: m/e 397 [M]&spplus;
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta;: 1,79 (dd, J = 5,3, 14,9 Hz, 1H, H-8ax); 2,02 (d, J = 14,9 Hz, 1H, H-8eq); 2,29 (s, 3H, COCH&sub3;); 2,76 (d, J = 18,6 Hz, 1H, H-10ax); 2,89 (d, J = 18,6 Hz, 1H, H-10eq); 3,96 (s, 3H, 4-OCH&sub3;); 4,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H, H-7); 7,60 (m, 1H, H-1 + H-2); 8,00 (breites Signal, 2H, NH&sub2;).
    • Beispiel 11 (Vergleichsbeispiel): Herstellung von 14-(N-Piperidino)- daunomycinon (A2)
  • 14-Bromdaunomycinon (L1': R&sub1;=OCH&sub3;, R&sub2;=H, R&sub5;=OH) (0,95 g, 2 mmol), hergestellt wie in J. Org. Chem., 42, 3653 (1977) beschrieben, wurde in trockenem Methylenchlorid (50 ml) gelöst, mit Piperidin (0,34 g, 4 mmol) behandelt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt wurde auf Kieselgel flash-chromatographiert unter Eluieren mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (96 : 4 pro Volumen) zum Erhalt der Titelverbindung, die in das entsprechende Hydrochlorid (0,55 g, Ausbeute 53%) durch Zugabe der stöchiometrischen Menge methanolischem Chlorwasserstoff, gefolgt durch Präzipitation mit Ethylether umgewandelt wurde.
  • DSC auf Kieselgel F&sub2;&sub5;&sub4; (Merck), Elutionssystem Methylenchlorid/Methanol (9 : 1 pro Volumen), Rf = 0,5.
  • FD-MS: m/e 482 [M]&spplus;
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta;: 1,2-1,9 (m, 6H, Piperidin CH&sub2;-3 + CH&sub2;-4 + CH&sub2;-5); 1,97 (dd, J = 4,6, 14,1 Hz, 1H, H-8ax); 2,30 (d, J = 14,1 Hz, 1H, H-8eq); 2,89 (d, J = 18,4 Hz, H-10ac); 3,0, 3,4 (m, 4H, Piperidin CH&sub2;-1 + CH&sub2;-6); 3,13 (d, J = 18,4 Hz, 1H, H-leq); 3,97 (s, 3H, OCH&sub3;-4); 4,76 (m, 2H, CH&sub2;-14); 5,10 (m, 1H, H-7); 5,60 (d, J = 6,6 Hz, 1H, OH-7); 6,39 (s, 1H, OH-9); 7,64 (m, 1H, H-3); 7,90 (m, 2H, H-1 + H-2); 9,7 (breites Signal, 1H, HN&spplus;); 13,23 (s, 1H, OH-11); 13,95 (s, 1H, OH-6).
    • Beispiel 12: Herstellung von 14-[N-(N'-Methyl)piperazino]daunomycinon (A4)
  • Die Titelverbindung wurde analog wie in Beispiel 1 und 2 beschrieben hergestellt.
  • DSC auf Kieselgel F&sub2;&sub5;&sub4; (Merck), Elutionssystem Methylenchlorid/Methylalkohol (8 : 2 pro Volumen), Rf = 0,36.
  • FAB-MS: m/e = 497 [M + H]&spplus;
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl3) &delta;: 2,14 (dd, J = 4,8, 14,5 Hz, 1H, H-8ax); 2,32 (s, 3H, NCH&sub3;); 2,36 (ddd, J = 2,0, 2,0, 14,5 Hz, 1H, H-8eq); 2,4-2,7 (m, 8H, Piperazinwasserstoffe); 2,98 (d, J = 18,5 Hz, 1H, H-10ax); 3,17 (dd, J = 2,0, 18,5 Hz, 1H, H-10eq); 3,60, 3,72 (zwei Dubletts, J = 16,7 Hz, 2H, CH&sub3;-14); 4,0 (breites Signal, 1H, OH-7); 4,09 (s, 3H, OCH&sub3;-4); 5,27 (dd, J = 2,0, 4,8 Hz, 1H, H-7); 6,1 (breites Signal, 1H, OH-9); 7,39 (dd, J = 1,1, 8,6 Hz, 1H, H-3); 7,78 (dd, J = 7,7, 8,6 Hz, 1H, H-2); 8,02 (dd, J = 1,1, 7,7 Hz, 1H, H-1); 13,31 (breites Signal, 1H, OH-11); 13,97 (s, 1H, OH-6).
    • Beispiel 13: Herstellung von 14-[N-Diethylamino]daunomycinon (A58)
  • Die Titelverbindung wurde analg wie in Beispiel 1 und 2 beschrieben hergestellt.
  • DSC auf Kieselgel F&sub2;&sub5;&sub4; (Merck), Elutionssystem Methylenchlorid/Methylalkohol (9 : 1 pro Volumen), Rf = 0,45.
  • FAB-MS: m/e 470 [M + H]&spplus;
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 6H, N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;); 2,14 (dd, J = 4,8, 14,5 Hz, 1H, H-8ax); 2,37 (ddd, J = 2,0, 2,0, 14,5 Hz, 1H, H-8eq); 2,69 (m, 4H, N(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;); 2,97 (d, J = 18,5 Hz, 1H, H-10ax); 3,21 (dd, J = 2,0, 18,5 Hz, 1H, H-10eq); 3,58, 3,73 (zwei Dubletts, J = 15,4 Hz, 2H, CH&sub2;-14); 4,08 (s, 3H, OCH&sub3;-4); 5,23 (dd, J = 2,0 4,8 Hz, 1H, H-7); 7,38 (dd, J = 1,0, 8,3 Hz, 1H, H-3); 7,76 (dd, J = 7,7, 8,3 Hz, 1H, H-2); 8,02 (dd, J = 1,0, 7,7 Hz, 1H, H-1); 13,3 (breites Signal, 1H, OH-11); 14,0 (breites Signal, 1H, OH-6).
    • Beispiel 14: Herstellung von 4-Desmethoxy-14-(N-morpholino)- daunomycinon (A10)
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, ausgehend von 4-Desmethoxy-14-bromdaunomycinon, das durch Bromieren von 4-Desmethoxydaunomycinon gemäß dem in J. Org. Chem., 42, 3653 (1977) für Daunomycinon beschriebenen Verfahrens erhalten wurde.
  • DSC auf Kieselgel F&sub2;&sub5;&sub4; (Merck), Elutionssystem Methylenchlorid/Methylalkohol (96 : 4 pro Volumen), Rf = 0,21.
  • FAB-MS: m/e 454 [M + H]&spplus;
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta;: 1,96 (dd, J = 4,6, 14,3 Hz, 1H, H-8ax); 2,16 (dd, J = 2,0, 14,3 Hz, 1H, H-8eq); 2,44 (m, 4H, N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;O); 2,92, 3,00 (zwei Dubletts, J = 18,7 Hz, 2H, CH&sub3;-10); 3,57 (m, 4H, N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;O); 3,67, 3,72 (zwei Dubletts, J = 18,9 Hz, 2H, CH&sub2;-14); 5,03 (m, 1H, H-7); 5,4 (breites Signal, 1H, OH-7); 6,05 (s, 1H, OH-9); 7,96 (m, 2H, H-2 + H-3); 8,26 (m, 2H, H-1 + H-4); 13,3 (breites Signal, 2H, OH-6 + OH-11).
    • Beispiel 15: Herstellung von 4-Desmethoxy-7-desoxy-14-(N-morpholino)- daunomycinon (A24).
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, ausgehend von 4-Desmethoxy-7-desoxy-14-bromdaunomycinon, das durch Bromieren von 4-Desmethoxy-7-desoxydaunomycinon gemäß den in J. Org. Chem., 42, 3653 (1977) für Daunomycinon beschriebenen Verfahren erhalten wurde.
  • DSC auf Kieselgel F&sub2;&sub5;&sub4; (Merck), Elutionssystem Methylenchlorid/Methylalkohol (96 : 4 pro Volumen), Rf = 0,33.
  • FAB-MS: m/e 438 [M + H]&spplus;
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 1,9-2,0 (m, 2H, CH&sub2;-8); 2,63 (m, 4H, N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;O); 2,8-3,2 (m, 4H, CH&sub2;-7 + CH&sub2;-10); 3,46, 3,60 (zwei Dubletts, J = 15,0 Hz, 2H, CH&sub2;-14); 3,78 (m, 4H, N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;O); 7,82 (m, 2H, H-2 + H-3); 8,32 (m, 2H, H-1 + 11-4); 13,44, 13,46 (zwei Singuletts, OH-6 + OH-11).
    • Beispiel 16: Herstellung von 7-Desoxy-14-(N-morpholino)daunomycinon (A17)
  • Eine Mischung von 14-(N-Morpholino)daunomycinon (A1) (1,5 g, 3,3 mmol) und 5% Palladium auf Aktivkohle (300 mg) in 250 ml Dioxan wurde unter einem Wasserstoffdruck von 2 atm eine Stunde geschüttelt. Der Katalysator wurde dann abfiltriert, das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt (Eluent Methylenchlorid/Methylalkohol, 96 : 4 pro Volumen). Die Titelverbindung wurde isoliert (0,4 g, 28%) als ein rotes Pulver, das in das entsprechende Hydrochlorid durch Zugabe der stöchiometrischen Menge von methanolischem Chlorwasserstoff, gefolgt durch Präzipitation mit Ethylether umgewandelt wurde.
  • DSC auf Kieselgel F&sub2;&sub5;&sub4; (Merck), Elutionssystem Methylenchlorid/Methylalkohol (96 : 4 pro Volumen), Rf = 0,20.
  • FAB-MS: m/e 468 [M + H]&spplus;
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta;: 1,7-2,2 (m, 2H, CH&sub2;-8); 2,83 (m, 2H, CH&sub2;-7); 2,91 (m, 2H, CH&sub2;-10); 3,3, 3,8 (m, 8H, Morpholinwasserstoffe); 3,97 (s, 3H, OCH&sub3;-4); 4,8 (m, 2H, CH&sub3;-14); 6,14 (breites Signal, OH-9); 7,65 (m, 1H, H-3); 7,91 (m, 2H, H-1 + H-2); 10,4 (breites Signal, 1H, HN&spplus;); 13,34 (s, 1H, OH-11); 13,85 (s, 1H, OH-6).
    • Beispiel 17: Herstellung von 13-Dihydro-14-(N-morpholino)daunomycinon (A59)
  • Magnesiumbromid-ethyletherat (2,24 g, 8,68 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von 14-(N-Morpholino)daunomycinon (A1), (2,1 g, 4,34 mmol) in Tetrahydrofuran (80 ml) unter Argonatmosphäre getropft. Zu der resultierenden Mischung, gekühlt auf -40ºC, wurde Natriumborhydrid (0,164 g, 4,34 mmol) portionsweise zugegeben. Nach Rühren bei -40ºC für 1,5 Stunden wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von Methylalkohol (25 ml) beendet. Flüchtige Substanzen wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Eluent Chloroform/Methylalkohol, 94 : 6 pro Volumen) gereinigt. Die Titelverbindung wurde isoliert (1,39 g, 66%) als ein rotes Pulver, das in das entsprechende Hydrochlorid durch Addition der stöchiometrischen Menge an methanolischem Chlorwasserstoff gefolgt durch Präzipitation mit Ethylether umgewandelt wurde.
  • DSC auf Kieselgel F&sub2;&sub5;&sub4; (Merck), Elutionssystem Chloroform/Methylalkohol (94 : 6 pro Volumen), Rf = 0,30.
  • FAB-MS: m/e 486 [M + H]&spplus;
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta;: 1,7-2,2 (m, 2H, CH&sub2;-8); 2,3-2,8 (m, 6H, CH&sub2;-14 + N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;O); 2,86 (m, 2H, CH&sub2;-10); 3,57 (m, 5H, N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;O-CH-13); 3,97 (s, 3H, OCH&sub3;-4); 4,81 (d, J = 5,5 Hz, 1H, OH-13); 5,03 (m, 1H, H-7); 5,20 (m, 1H, OH-7); 5,6, 5,8 (breites Signal, 1H, OH-9); 7,5-8,0 (m, 3H, H-1 + H-2 + H-3); 13,3 (breites Signal, 1H, OH-11); 13,9 (breites Signal, 1H, OH-6).
    • Beispiel 18: Herstellung von 7-Desoxy-13-dihydro-14-(N-morpholino)- daunomycinon (A60)
  • Eine Lösung von Natriumdithionit (2,15 g, 1,23 mmol) in Wasser (8 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 13-Dihydro-14-(N-morpholino)- daunomycinon (0,240 g, 0,494 mmol), hergestellt wie im vorangegangenen Beispiel beschrieben, in Dimethylformamid (16 ml) bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre, zugetropft. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Wasser (250 ml) gegossen und mit Ethylacetat (6 · 25 ml) extrahiert. Die Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zum Erhalt von 300 mg Rohmaterial verdampft, das durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Eluent Chloroform/Methylalkohol, 96 : 4 pro Volumen) gereinigt wurde. Die Titelverbindung wurde als ein rotes Pulver isoliert (116 mg, 50%), das in das entsprechende Hydrochlorid durch Zugabe der stöchiometrischen Menge methanolischem Chlorwasserstoff, gefolgt durch Präzipitation mit Ethylether umgewandelt wurde.
  • DSC auf Kieselgel F&sub2;&sub5;&sub4; (Merck), Elutionssystem Chloroform/Methylalkohol (96 : 4 pro Volumen), Rf = 0,20.
  • FAB-MS: m/e 470 [M + H]&spplus;
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta;: 1,56 (m, 1H, H-8ax); 1,82 (m, 1H, H-8eq); 2,38 (dd, J = 7,7, 12,8 Hz, 1H, CH(H)-14); 2,63 (dd, J = 3,7, 12,8 Hz, 1H, CH(H)-14); 2,45 (m, 4H, N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;O); 2,6-2,9 (m, 4H, CH&sub2;-10 + CH&sub2;-7); 3,53 (m, 4H, N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;O); 3,53 (m, 1H, CH-13); 3,94 (s, 1H, OCH&sub3;-4); 4,65 (d, J = 5,1, Hz, 1H, OH-13); 4,76 (breites Signal, 1H, OH-9); 7,58 (m, 1H, H-3); 7,86 (m, 2H, H-1 + H-2); 13,36 (s, 1H, OH-11); 13,88 (s, 1H, OH-6).
    • Beispiel 19: Herstellung von 4-Desmethoxy-7-desoxy-10-hydroxy-14-(N- morpholino)daunomycinon (A61)
  • Eine Lösung von Rutheniumtrichloridhydrat (27 mg, 0,1 mmol) und Natriumperjodat (0,48 g, 2,2 mmol) in Wasser (3 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-Desmethoxy-7-desoxy-9,10-anhydrodaunomycinon, hergestellt wie in J. Org. Chem., 48, 2820 (1983) beschrieben, (0,5 g, 1,5 mmol) in Ethylacetat/Acetonitril 1 : 1 (20 ml) bei 0ºC unter Argonatmosphäre, zugetropft. Nach 0,5 Stunden Rühren bei 0ºC wurde die Reaktionsmischung in eine wäßrige Lösung von Natriumthiosulfat (20 ml) gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Schichten wurden getrennt, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt zum Erhalt von 300 mg Rohmaterial, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Eluent Chloroform/Methylalkohol, 50 : 0,2 pro Volumen) gereinigt wurde. 4-Desmethoxy-7-desoxy-10-hydroxydaunomycinon wurde isoliert (194 mg, 35%) als ein rotes Pulver, Smp. 241-242ºC (Zers.).
  • 4-Desmethoxy-7-desoxy-10-hydroxy-14-daunomycinon wurde aus 4-Desmethoxy-7-desoxy-10-hydroxydaunomycinon unter Folgen des Bromierungsverfahrens, beschrieben in J. Org. Chem. 42, 3653 (1977) für Daunomycinon, hergestellt. Rotes Pulver; Smp. 223-225ºC (Zers.).
  • Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde 4-Desmethoxy- 7-desoxy-10-hydroxy-14-bromdaunomycinon zur Titelverbindung umgewandelt, die als ein rotes Pulver isoliert wurde, das in das entsprechende Hydrochlorid durch Zugabe der stöchiometrischen Menge methanolischem Chlorwasserstoff, gefolgt durch Präzipitation mit Ethylether umgewandelt wurde.
  • DSC auf Kieselgel F&sub2;&sub5;&sub4; (Merck), Elutionssystem Chloroform/Methylalkohol (96 : 4 pro Volumen), Rf = 0,30.
  • FAB-MS: m/e 453 [M + H]&spplus;
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta;: 1,8-3,0 (m, 4H, CH&sub2;-8 + CH&sub2;-7); 2,36 (m, 4H, N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;O); 3,47 (m, 4H, N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;O); 3,59 (s, 2H, CH&sub2;-14); 4,90 (s, 1H, H-10); 5,60 (breite Signale, 1H, OH-10); 5,67 (s, 1H, H-9); 7,94 (m, 2H, H-2 + H-3); 8,27 (m, 2H, H-1 + H-4); 13,30 (breite Signale, 2H, OH-6 + OH-11).
    • Beispiel 20: Herstellung von 4-Desmethoxy-4-hydroxy-7-desoxy-7-(N- morpholino)daunomycinon (A62)
  • 4-Desmethoxy-4-hydroxy-O&sup6;O&sup7;-diethoxycarbonyldaunomycinon (1,3 g, 2,5 mmol), hergestellt aus 6,7,11-Triethoxycarbonyldaunomycinon (G1: Rb=H, Rc=COCH&sub3;, R't=OCOOC&sub2;H&sub5;) wie in Il Farmaco, Ed. Sc., 35, 347 (1980) beschrieben, wurde in einer Mischung von Methylenchlorid (40 ml) und Methanol (40 ml) gelöst, und 1 ml Morpholin wurde zugegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und das Rohmaterial wurde auf Kieselgel flashchromatographiert unter Verwendung einer Mischung von Methylenchlorid und Aceton (9 : 1 pro Volumen) als Elutionssystem zum Erhalt der Titelverbindung, die in das entsprechende Hydrochlorid (0,3 g, Ausbeute 25%) durch Zugabe der stöchiometrischen Menge von methanolischem Chlorwasserstoff, gefolgt durch Präzipitation mit Ethylether umgewandelt wurde.
  • DSC auf Kieselgel F&sub2;&sub5;&sub4; (Merck), Elutionssystem Methylenchlorid/Methanol (9 : 1 pro Volumen), Rf = 0,8.
  • FAB-MS: m/e 502 [M + H]&spplus;
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta;: 1,85 (m, 1H, H-8ax); 2,10 (m, 1H, OCH&sub2;CH(Hax)N); 2,20 (m, 1H, H-8eq); 2,32 (d, J = 10,7 Hz, 1H, CH(H)-14); 2,40 (m, 2H, NCH&sub2;CH&sub2;OH); 2,68 (m, 1H, OCH&sub2;CH(Heq)N); 2,77, 2,86 (d, J = 19,2 Hz, 1H, H-10ax); 2,83 (d, J = 10,7 Hz, 1H, CH(H)-14); 3,07, 3,10 (d, J = 19,2 Hz, 1H, H -10eq); 3,47 (m, 2H, NCH&sub2;CH&sub2;OH); 3,57 (m, 1H, NCH&sub2;CH(Hax)O); 3,90 (m, 1H, NCH&sub2;CH(Heq)O); 3,97 (s, 3H, OCH&sub3;-4); 4,40 (m, 1H, CH&sub2;OH); 5,00 (m, 1H, H-7); 5,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H, OH-7); 5,32, 5,34, 5,84, 5,93 (s, 2H, OH-9 + OH-13); 7,63 (m, 1H, H-3); 7,87 (m, 2H, H-1 + H-2); 13,31 (breites Signal), 1H, OH-11); 13,97 (breites Signal, 1H, OH-6).
    • Beispiel 21: Herstellung von 4-Desmethoxy-7,9-didesoxy-14-(N- morpholino)daunomycinon (A63)
  • 4-Desmethoxy-7,9-didesoxy-14-bromdaunomycinon wurde aus 4-Desmethoxy- 7,9-didesoxy-10-hydroxydaunomycinon wie in Synt. Commun. 15, 1081 (1985) beschrieben, unter Folgen des Bromierungsverfahrens, beschrieben in J. Org. Chem. 42, 3653 (1977) für Daunomycinon, hergestellt.
  • Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde 4-Desmethoxy- 7,9-didesoxy-14-bromdaunomycinon in die Titelverbindung umgewandelt, die als ein rotes Pulver isoliert wurde, das in das entsprechende Hydrochlorid durch Zugabe der stöchiometrischen Menge methanolischem Chlorwasserstoff, gefolgt durch Präzipitation mit Ethylether umgewandelt wurde.
  • DSC auf Kieselgel F&sub2;&sub5;&sub4; (Merck), Elutionssystem Chloroform/Methylalkohol (98 : 2 pro Volumen), Rf = 0,23.
  • FAB-MS: m/e 422 [M + H]&spplus;
  • ¹H-NMR (200 MHz, Pyridin-d&sub6;) &delta;: 1,78 (m, 1H, H-8ax); 2,18 (m, 1H, H-8eq); 2,54 (m, 4H, N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;O); 2,70 (m, 1H, H-9); 2,9-3,3 (m, 4H, CH&sub2;-10 + CH&sub2;-7); 3,43 (m, 2H, CH&sub2;-14); 3,78 (m, 4H, N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;O); 7,75 (m, 2H, H-2 + H-3); 8,39 (m, 2H, H-1 + H-4); 13,80 (breites Signal, 2H, OH-6 + OH-11).
    • Beispiel 22: Herstellung von 4-Desmethoxy-4-hydroxy-14-(N- morpholino)daunomycinon (A64)
  • Eine Suspension von 4-Desmethoxy-4-hydroxydaunomycinon (1,4 g, 3,6 mmol), hergestellt wie beschrieben in J. Antibiotics, 31, 178 (1978), in 20 ml Dioxan wurde mit 10,3 ml einer verdünnten Brom-Lösung, erhalten durch Verdünnen von 1 ml Brom auf 50 ml mit Dioxan, behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das resultierende 4-Desmethoxy-4-hydroxy-14-bromdaunomycinon wurde durch Zugabe von 50 ml Petrolether präzipitiert. Das Präzipitat wurde filtriert, mit Petrolether gewaschen und unter Vakuum zum Erhalt von 1,35 g (80% Ausbeute) Rohprodukt getrocknet, das als solches für die nächste Reaktion verwendet wurde. Eine Suspension von 0,75 g (1,6 mmol) 4-Desmethoxy-4- hydroxy-14-bromdaunomycinon in 50 ml Methylenchlorid wurde mit 0,28 g (3,2 mmol) Morpholin behandelt, und die restliche Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt wurde auf Kieselgel flashchromatographiert, wobei mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (95 : 5 pro Volumen) eluiert wurde, zum Erhalt der Titelverbindung, die in das entsprechende Hydrochlorid (0,16 g, Ausbeute 20%) durch Zugabe der stöchiometrischen Menge an methanolischem Chlorwasserstoff, gefolgt durch Präzipitation mit Ethylether umgewandelt wurde.
  • DSC auf Kieselgel F&sub2;&sub5;&sub4; (Merck), Elutionssystem Methylenchlorid/Methanol (9 : 1 pro Volumen), Rf = 0,6.
  • FAB-MS: m/e 470 [M + H]&spplus;
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta;: 2,01 (dd, J = 4,7; 14,1 Hz, 1H, H-8ax); 2,31 (dd, J = 14,1 Hz, 1H, H-8eq); 2,92, 3,16 (zwei Dubletts, J = 18,8 Hz, 2H, CH&sub2;-10); 3,1-3,3 (m, 4H, N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;O); 3,7-4,0 (m, 4H, N(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;O); 4,80, 4,87 (zwei Dubletts, J = 18,5 Hz, 2H, CH&sub2;-14); 5,11 (m, 1H, H-7); 5,70 (breite Signale, 1H, OH-7); 6,34 (s, 1H, OH-9); 7,41 (m, 1H, H-3); 7,8- 7,9 (m, 2H, H-1 + H-2); 10,40 (breites Signal, 1H, HN&spplus;); 11,98 (s, 1H, OH-4); 12,80 (s, 1H, OH-6); 13,40 (s, 1H, OH-11).
    • Biologischer Test
  • Der Einfluß der Anthracyclinon-Derivate der Formel (A) auf die selbstaggregierenden Aktivität von &beta;-Amyloid-Fragment 25-35 und PrP- Fragment 106-126 wurde durch Verwenden von Lichtstreuungsanalyse bestimmt.
  • &beta;25-35 (GSNKGAIIGLH) und PrP 106-126 (KTNMKHMAGAAAAGAWGGLG) wurden unter Verwendung von Festphasen-Chemie mit einem 430A Applied Biosystems Instruments synthetisiert und durch Umkehrphasen-HPLC (Beckman Inst. mod 243) gemäß Forloni et al., Nature 362: 543, 1993 gereinigt. Lichtstreuung der Peptid-Lösungen wurden durch Spektrofluorometrie (Perkin Elmer LS 50B) bestimmt, Anregung und Emission wurden bei 600 nm aufgezeichnet. &beta;-Amyloid- Fragment 25-35 und PrP 106-126 wurden bei einer Konzentration von 0,5 bis 1 mg/ml (0,4-0,8 mM bzw. 0,2-0,4 mM) in einer Lösung von Phosphatpuffer pH 5 gelöst, 10 mM aggregieren spontan innerhalb einer Stunde.
  • Die untersuchten Verbindungen, gelöst bei verschiedenen Konzentrationen (0,2-2 mM) in Tris-Puffer 5 mM, pH 7,4 wurden zu den peptidischen Lösungen bei dem Zeitpunkt ihrer Herstellung, um den Verlauf der Fibrillogenese zu bestimmen, gegeben. Die Verbindungen, hergestellt in Beispielen 1 bis 22, zugegeben in äquimolaren Konzentrationen mit &beta;-Amyolid-Fragment 25-35 und PrP 106-126, zeigten vollständige Prävention der Aggregation.
    • Neurotoxizität
  • Neuronale Zellen wurden aus dem zerebralen Kortex fötaler Ratten am embryonalen Tag 17 erhalten und in der Gegenwart von fötalem Kälberserum (10%) kultiviert, wie durch Forloni et al. (Mol. Brain. Res. 16: 128, 1992) beschrieben.
  • Die intrinsische Cytotoxizität von Verbindungen (A) wurde durch wiederholtes Aussetzen der kortikalen Neuronen an verschiedenen Konzentrationen der Verbindungen im Bereich von nanomolaren bis mikromolaren Konzentrationen bestimmt.
  • Neuronaler Zelltod wurde durch ein durch Mossmann et al. (J. Immunol. Meth., 65, 55-63, 1983) beschriebenes kolorimetrisches Verfahren quantifiziert.
  • Bis zur Konzentration von 10 uM waren alle untersuchten Verbindungen frei an jeglicher neurotoxischer Wirkung.

Claims (27)

1. Verwendung eines Anthracyclinons der Formel (A) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Amyloidose
worin R&sub1; darstellt:
- Wasserstoff oder Hydroxy;
- eine Gruppe der Formel OR&sub6;, worin R&sub6; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder CH&sub2;Ph ist, worin der Phenyl (Ph)-Ring gegebenenfalls substituiert ist durch 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus F, Cl, Br, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und CF&sub3;; oder
- eine Gruppe der Formel OSO&sub2;R&sub7;, worin R&sub7; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Ph ist, gegebenenfalls substituiert durch 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Halogen und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl;
R&sub2; darstellt: Wasserstoff, Hydroxy, OR&sub6;, COOH oder COOR&sub6;, worin R&sub6; wie oben definiert ist;
R&sub3; darstellt: Wasserstoff, Hydroxy oder OR&sub6;, wie oben definiert;
R&sub4; darstellt: Wasserstoff, Methyl oder eine Gruppe der Formel XCH&sub2;R&sub8;, worin X ist: CO, CH&sub2;, CHOH oder eine Gruppe der Formel:
worin m 2 oder 3 ist und R&sub8; ist:
- Wasserstoff oder Hydroxy;
- eine Gruppe der Formel NR&sub9;R&sub1;&sub0;, worin:
- R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
(a) Wasserstoff,
(b) einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-Gruppe, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, CN, COR&sub1;&sub1;, COOR&sub1;&sub1;, CONR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, O(CH&sub2;)nNR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, n ist 2 bis 4, oder NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, einer C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl- oder C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenyl-Gruppe oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehr Substituenten ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, F, Br, Cl, CF&sub3;, OH, NH&sub2; oder CN,
(c) C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch COR&sub1;&sub1;, COOR&sub1;&sub1; oder OH, worin R&sub1;&sub1; wie oben definiert ist,
(d) Phenyl (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl), gegebenenfalls substituiert im Phenyl-Ring durch ein oder mehr Substituenten ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, F, Br, Cl, CF&sub3;, OH, NH&sub2; oder CN, oder
(e) COR&sub1;&sub1;, COOR&sub1;&sub1;, CONR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, COCH&sub2;NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, CONR&sub1;&sub1;COOR&sub1;&sub2; oder SO&sub2;R&sub1;&sub2;, worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; wie oben definiert sind, oder
- R&sub9; und R&sub1;&sub1; bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind:
(f) einen Morpholin-Ring, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(g) einen Piperazin-Ring, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, F, Br, Cl, CF&sub3;, OH, NH&sub2; oder CN, oder
(h) einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Tetrahydropyridin-Ring, gegebenenfalls substituiert durch OH, NH&sub2;, COOH, COOR&sub1;&sub1; oder CONR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; wie oben definiert sind, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, F, Br, Cl, CF&sub3;, OH, NH&sub2; oder CN;
- eine Gruppe der Formel OR&sub6; oder SR&sub6;, worin R&sub6; wie oben definiert ist;
- eine Gruppe der Formel O-Ph, worin der Phenyl (Ph)-Ring gegebenenfalls substituiert ist durch Nitro, Amino oder NR&sub9;R&sub1;&sub0;, wie oben definiert;
- eine Gruppe der Formel (B):
worin R&sub1;&sub3; darstellt: Wasserstoff, COR&sub1;&sub1;, worin R&sub1;&sub1; wie oben definiert ist, oder einen Peptidyl-Rest, und R&sub1;&sub4; ist Halogen oder eine Gruppe der Formel OSO&sub2;R&sub7;, worin R&sub7; wie oben definiert ist; oder
- eine Gruppe der Formel (C) oder (D):
worin E eine Gruppe der Formel COOR&sub1;&sub1; oder CONR&sub9;R&sub1;&sub0; ist, worin R&sub9;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; wie oben definiert sind; und
R&sub5; darstellt: Wasserstoff, Hydroxy, eine Gruppe der Formel OR&sub6; oder NR&sub9;R&sub1;&sub0;, worin R&sub6;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; wie oben definiert sind, oder eine Gruppe der Formel F:
worin R&sub6;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; wie oben definiert sind und p von 1 bis 6 ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin R&sub1; Wasserstoff oder Methoxy ist.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R&sub2; Wasserstoff ist.
4. Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, worin R&sub3; Hydroxy ist.
5. Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, worin R&sub4; eine Gruppe der Formel XCH&sub2;R&sub8; ist, worin X ist: CO, CH&sub2; oder eine Gruppe der Formel:
und R&sub8; ist: Wasserstoff, eine Gruppe der Formel NR&sub9;R&sub1;&sub0;, eine Gruppe der Formel O-Ph, worin der Ph-Ring gegebenenfalls substituiert ist durch NR&sub9;R&sub1;&sub0;, eine Gruppe der Formel B oder eine Gruppe der Formel C, worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus:
(a') Wasserstoff,
(b') C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch O(CH&sub2;)nNR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; oder NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, worin n, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind,
(d') Benzyl, gegebenenfalls substituiert im Phenyl-Ring durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, F, Br, Cl, CF&sub3;, OH, NH&sub2; oder CN, oder
(e') OOCF&sub3; oder COCH&sub2;NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; wie oben definiert sind,
oder R&sub9; und R&sub1;&sub0; bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind:
(f') einen Morpholin-Ring,
(g') einen Piperazin-Ring, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, oder
(h') einen Pyrrolidin- oder Piperidin- oder Tetrahydropyridin-Ring,
R&sub1;&sub3; in der Gruppe der Formel (B) ist Wasserstoff, R&sub1;&sub4; in der Formel (B) ist I oder OSO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) und E in der Gruppe der Formel (C) ist eine Gruppe der Formel CONR'&sub9;R'&sub1;&sub0; worin R'&sub9; und R'&sub1;&sub0; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin-Ring, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bilden.
6. Verwendung gemäß Anspruch 5, worin R&sub4; ist: eine Gruppe der Formel:
oder eine Gruppe der Formel XCH&sub2;R&sub8;, worin X ist CO oder CH&sub2;, und R&sub8; ist Wasserstoff, eine Gruppe der Formel NR&sub9;R&sub1;&sub0;, eine Gruppe der Formel O-Ph, worin der Ph-Ring gegebenenfalls substituiert ist durch NH&sub2; oder NHCOCH&sub2;N(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;, eine Gruppe der Formel (B) oder eine Gruppe der Formel (C), worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus:
(a") Wasserstoff,
(b") eine Methyl- oder Ethyl-Gruppe, gegebenenfalls substituiert durch O(CH&sub2;)nNH&sub2; oder NH&sub2;, worin n wie oben definiert ist,
(d") Benzyl, gegebenenfalls im Phenyl-Ring substituiert durch 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, oder
(e") COCF&sub3; oder COCH&sub2;N(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;,
oder R&sub9; und R&sub1;&sub0; bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind:
(f") einen Morpholin-Ring,
(g") einen Piperazin-Ring, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, oder
(h") einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder 1,2,3,6-Tetrahydropyridin- Ring,
R&sub1;&sub3; in der Gruppe der Formel (B) ist Wasserstoff, R&sub1;&sub4; in der Gruppe der Formel (B) ist I oder OSO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) und E in der Gruppe der Formel (C) ist eine Gruppe der CONR'&sub9;R'&sub1;&sub0;, worin R'&sub9; und R'&sub1;&sub0; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin-Ring, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bilden.
7. Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, worin R&sub5; Wasserstoff, Hydroxy oder eine Gruppe der Formel NR&sub9;R&sub1;&sub0; ist.
8. Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Medikament zur Behandlung von AL Amyloidose, Alzheimer oder Down-Syndrom verwendet wird.
9. Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Medikament eine Dosiereinheitsform ist, enthaltend 5 bis 500 mg der Verbindung der Formel (A) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
10. Anthracyclinon der Formel (A) gemäß Anspruch 1, mit den folgenden Maßgaben:
- R&sub5; stellt nicht NR&sub9;R&sub1;&sub0; dar, worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; wie in Anspruch 1 unter a) bis c) oder e) bis h) definiert sind, wenn R&sub1; H, OH oder OCH&sub3; ist, R&sub2; H ist, R&sub3; OH ist und R&sub4; eine Gruppe der Formel XCH&sub2;OH oder XCH&sub3; ist, worin X wie in Anspruch 1 definiert ist;
- R&sub5; stellt nicht H oder OH dar, wenn R&sub1; H, OH oder OCH&sub3; ist, R&sub2; H, OH, COOCH&sub3; ist und R&sub4; eine Gruppe der Formel XCH&sub3; oder XCH&sub2;OH ist, worin X wie oben definiert ist;
- R&sub5; stellt nicht OH dar, wenn R&sub1; OR&sub6; ist, worin R&sub6; C&sub2;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder CH&sub2;Ph ist, worin der Phenyl-Ring gegebenenfalls substituiert ist durch einen Substituenten ausgewählt aus F, Cl, Br;
- R&sub4; stellt nicht COCH&sub2;OR'&sub6;, worin R'&sub6; Phenyl, Benzyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkyl ist, wenn R&sub1; H oder OH ist, R&sub5; und R&sub4; OH sind und R&sub2; H ist;
- die Verbindung der Formel A ist nicht eines der folgenden Derivate:
14-(N-Morpholino)daunomycinon;
14-(N-Piperidino)daunomycinon;
14-Acetamido-daunomycinon;
14-Acetamido-4-desmethoxydaunomycinon;
14-(N-Morpholino)carminomycinon;
14-(N-Methyl-N-piperazino)daunomycinon;
14-(N-Morpholino)carminomycinon;
14-(N-Methyl-N-piperazino)carminomycinon
und pharmazeutische Salze davon.
11. Verbindung gemäß Anspruch 10, worin R&sub1; Wasserstoff oder Methoxy ist.
12. Verbindung gemäß Anspruch 10 oder 11, worin R&sub2; Wasserstoff ist.
13. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 12, worin R&sub3; Hydroxy ist.
14. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 13, worin R&sub4; eine Gruppe der Formel XCH&sub2;R&sub8; ist, worin X ist: CO, CH&sub2; oder eine Gruppe der Formel:
und R&sub8; ist: Wasserstoff, eine Gruppe der Formel NR&sub9;R&sub1;&sub0;, eine Gruppe der Formel O-Ph, worin der Ph-Ring gegebenenfalls substituiert ist durch NR&sub9;R&sub1;&sub0;, eine Gruppe der Formel (B) oder eine Gruppe der Formel (C), worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus:
(a') Wasserstoff,
(b') C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch O(CH&sub2;)nNR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; oder NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, worin n, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind,
(d') Benzyl, gegebenenfalls im Phenyl-Ring substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, F, Br, Cl, CF&sub3;, OH, NH&sub2; oder CN, oder
(e') OOCF&sub3; oder COCH&sub2;NR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, worin R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; wie oben definiert sind,
oder R&sub9; und R&sub1;&sub0; bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind:
(f') einen Morpholin-Ring,
(g') einen Piperazin-Ring, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, oder
(h') einen Pyrrolidin- oder Piperidin- oder Tetrahydropyridin-Ring,
R&sub1;&sub3; in der Gruppe der Formel (B) ist Wasserstoff, R&sub1;&sub4; in der Formel (B) ist I oder OSO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) und E in der Gruppe der Formel (C) ist eine Gruppe der Formel CONR'&sub9;R'&sub1;&sub0; worin R'&sub9; und R'&sub1;&sub0; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin-Ring, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bilden.
15. Verbindung gemäß Anspruch 14, worin R&sub4; ist: eine Gruppe der Formel:
oder eine Gruppe der Formel XCH&sub2;R&sub8;, worin X ist CO oder CH&sub2;, und R&sub8; ist Wasserstoff, eine Gruppe der Formel NR&sub9;R&sub1;&sub0;, eine Gruppe der Formel O-Ph, worin der Ph-Ring gegebenenfalls substituiert ist durch NH&sub2; oder NHCOCH&sub2;N(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;, eine Gruppe der Formel (B) oder eine Gruppe der Formel (C), worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeweils unabhängig ausgewählt sind aus:
(a") Wasserstoff,
(b") einer Methyl- oder Ethyl-Gruppe, gegebenenfalls substituiert durch O(CH&sub2;)nNH&sub2; oder NH&sub2;, worin n wie oben definiert ist,
(d") Benzyl, gegebenenfalls im Phenyl-Ring substituiert durch 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, oder
(e") COCF&sub3; oder COCH&sub2;N(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;,
oder R&sub9; und R&sub1;&sub0; bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind:
(f") einen Morpholin-Ring,
(g") einen Piperazin-Ring, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, oder
(h") einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder 1,2,3,6-Tetrahydropyridin- Ring,
R&sub1;&sub3; in der Gruppe der Formel (B) ist Wasserstoff, R&sub1;&sub4; in der Gruppe der Formel (B) ist I oder OSO&sub2;(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) und E in der Gruppe der Formel (C) ist eine Gruppe der CONR'&sub9;R'&sub1;&sub0;, worin R'&sub9; und R'&sub1;&sub0; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazino-Ring, gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bilden.
16. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 15, worin R&sub5; Wasserstoff, Hydroxy oder eine Gruppe der Formel NR&sub9;R&sub1;&sub0; ist.
17. Verfahren zur Herstellung eines Anthracyclinons der Formel (A) gemäß Anspruch 10 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin das Verfahren umfaßt: Herstellen des Anthracyclinons der Formel (A) aus einem bekannten Anthracyclinon durch eine entsprechende chemische Veränderung und, falls gewünscht, Umwandeln des resultierenden Anthracyclinons der for (A) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
18. Verfahren zur Herstellung eines Anthracyclinons der Formel (A) gemäß Anspruch 10, worin R&sub1; eine Gruppe der Formel OR&sub6; ist, R&sub2; Wasserstoff oder COOCH&sub3; ist, R&sub3; OH ist, R&sub4; C&sub1;- oder C&sub2;-Alkyl oder COCH&sub3; ist und R&sub5; Wasserstoff, Hydroxy oder OCOOC&sub2;H&sub5; ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, das Verfahren umfassend:
(1) Schützen der 6-, 11- und falls vorhanden 7-Hydroxy-Gruppen der Verbindung der Formel (G):
worin Rb Wasserstoff oder COOCH&sub3; darstellt, Rc C&sub1;- oder C&sub2;-Alkyl oder COCH&sub3; ist und Re Wasserstoff oder Hydroxy ist, als ein Derivat der Formel (G1):
worin Rb und Rc wie oben definiert sind und Re Wasserstoff oder die Gruppe OCOOC&sub2;H&sub5; ist;
(2) Desmethylieren des Derivats der Formel (G1) und Umsetzen der resultierenden 4-Hydroxy-Verbindung der Formel (G2):
worin Rb, Rc und R'e wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel R&sub6;Hal, worin R&sub6; wie in Anspruch 1 definiert ist und Hal Halogen ist;
(3) Entblockieren der 6- und 11-phenolischen Hydroxy-Gruppen des resultierenden 4-O-Alkyl-Derivats, dadurch erhaltend eine Verbindung der Formel (G3):
worin R&sub6;, Rb, Rc und R'e wie oben definiert sind und, falls gewünscht, wenn R'e OCOOC&sub2;H&sub5; ist, Entblockieren der 7-Hydroxy-Gruppe der Verbindung (G3); und
(4) falls gewünscht, Umwandeln der resultierenden Verbindung der Formel (A) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
19. Verfahren zur Herstellung eines Anthracyclinons gemäß Anspruch 10, worin R&sub1; eine Gruppe der Formel OSO&sub2;R&sub7; ist, R&sub2; Hydroxy oder COOCH&sub3; ist, R&sub3; OH ist, R&sub4; C&sub1;- oder C&sub2;-Alkyl oder COCH&sub3; ist und R&sub5; Wasserstoff oder Hydroxy ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, das Verfahren umfassend: Behandeln eines Anthracyclinons der Formel (H):
worin Rb Hydroxy oder COOCH&sub3; ist, Rc C&sub1;- oder C&sub2;-Alkyl oder COCH&sub3; ist und Re Wasserstoff oder Hydroxy ist, mit einer Verbindung der Formel HalSO&sub2;R&sub7;, worin Hal Halogen ist; und, falls gewünscht, Umwandeln der resultierenden Verbindung der Formel (A) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
20. Verfahren zur Herstellung eines Anthracyclinons der Formel (A) gemäß Anspruch 10, worin R&sub3; OH ist, R&sub4; COCH&sub3; ist und R&sub5; eine Gruppe der Formel NR&sub9;R&sub1;&sub0; ist, worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, daß R&sub9; und R&sub1;&sub0; nicht darstellen: Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel COR&sub1;&sub1; oder COOR&sub1;&sub1; gemäß Anspruch 1, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, das Verfahren umfassend: Umsetzen eine Aglycons der Formel (K):
worin R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 10 definiert sind mit einem Amin der Formel NHR&sub9;R&sub1;&sub0;, worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; wie oben definiert sind; und, falls gewünscht Umwandeln der resultierenden Verbindung der Formel (A) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
21. Verfahren zur Herstellung eines Anthracyclinons der Formel (A) gemäß Anspruch 10, worin R&sub3; OH ist, R&sub4; COCH&sub3; ist und R&sub5; eine Gruppe der Formel NR&sub9;R&sub1;&sub0; ist, worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, daß eines der R&sub9; und R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist und das andere nicht darstellt: Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel COR&sub1;&sub1; oder COOR&sub1;&sub1; gemäß Anspruch 1, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, das Verfahren umfassend:
(1) Schützen eines Aglycons der Formel (K) gemäß Anspruch 20 als ein 13-Ethylendioxy-Derivat der Formel (K1):
worin R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 10 definiert sind;
(2) Umsetzen des Derivats der Formel (K1) mit einem Amin der Formel NHR&sub9;R&sub1;&sub0;, worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; wie oben definiert sind;
(3) Entblockieren der 13-Carbonyl-Gruppe des resultierenden 7-Amino-substituierten Derivats der Formel (K2):
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; wie oben definiert sind; und
(4) falls gewünscht, Umwandeln der resultierenden Verbindung der Formel (A) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
22. Verfahren zur Herstellung eines Anthracyclinons der Formel (A) gemäß Anspruch 10, worin R&sub3; OH ist, R&sub4; COCH&sub3; ist und R&sub5; NH&sub2;, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, das Verfahren umfassend:
(1) Behandeln eines Derivats der Formel (K2) gemäß Anspruch 21, worin NR&sub9;R&sub1;&sub0; 3',4'-Dimethoxybenzylamino darstellt mit einem Oxidationsmittel;
(2) Entblockieren der 13-Carbonyl-Gruppe des resultierenden 7-Amino-substituierten Derivats der Formel (K3):
worin R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 10 definiert sind; und
(3) falls gewünscht, Umwandeln der resultierenden Verbindung der Formel (A) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
23. Verfahren zur Herstellung eines Anthracyclinons der Formel (A) gemäß Anspruch 10, worin R&sub3; H oder OH ist, R&sub4; COCH&sub2;NR&sub9;R&sub1;&sub0; ist, worin R&sub9; und R&sub9; wie in Anspruch 1 definiert sind, außer daß sie nicht eine Gruppe der Formel COR&sub1;&sub1; oder COOR&sub1;&sub1; darstellen, und R&sub5; Wasserstoff oder Hydroxy ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, das Verfahren umfassend:
(1) Umwandeln einer Verbindung der Formel (L):
worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie in Anspruch 10 definiert sind und Re Wasserstoff oder Hydroxy ist, in das entsprechende 14-Brom-Derivat der Formel (L1):
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und Re wie oben definiert sind;
(2) Umsetzen des 14-Brom-Derivats der Formel (L1) mit einem Amin der Formel NHR&sub9;R&sub1;&sub0;, worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; wie oben definiert sind; und
(3) falls gewünscht, Umwandeln der resultierenden Verbindung der Formel (A) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
24. Verfahren zur Herstellung eines Anthracyclinons der Formel (A) gemäß Anspruch 10, worin R&sub3; OH ist, R&sub4; eine Gruppe der Formel COOCH&sub2;O-Ph ist, worin der Phenyl (Ph)-Ring gegebenenfalls substituiert ist durch Nitro, Amino oder NR&sub9;R&sub1;&sub0;, worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; wie in Anspruch 1 definiert sind, und R&sub5; Wasserstoff oder Hydroxy ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, das Verfahren umfassend:
(1) Umsetzen einer Verbindung der Formel (L1) gemäß Anspruch 23 mit Phenol, gegebenenfalls substituiert wie oben definiert; und
(2) falls gewünscht, Umwandeln der resultierenden Verbindung der Formel (A) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
25. Verfahren zur Herstellung eines Anthracyclinons der Formel (A) gemäß Anspruch 10, worin R&sub4; eine Gruppe der Formel XCH&sub2;R&sub8; ist, worin R&sub8; eine Gruppe der Formel (C) und (D) ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, das Verfahren umfassend:
(1) Umsetzen eines Anthracyclinons, das eine hydroxylierte Seitenkette in der 9-Position trägt, mit einem Derivat der Formel (C') oder (D'):
(2) falls gewünscht, Hydrolysieren des resultierenden Ester- Derivats und
(3) falls gewünscht, Umwandeln der resultierenden Verbindung der Formel (A) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
26. Verfahren zur Herstellung eines Anthracyclinons der Formel (A) gemäß Anspruch 10, worin R&sub4; eine Gruppe der Formel CH&sub2;CH&sub2;R&sub8; ist, worin R&sub8; wie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, das Verfahren umfassend:
(1) Umwandeln einer Verbindung der Formel (A) gemäß Anspruch 10, worin R&sub4; eine Gruppe der Formel COCH&sub2;R&sub8; ist, worin R&sub8; wie oben definiert ist, in das entsprechende 13-Hydrazon-Derivat;
(2) Reduzieren des Hydrazon-Derivats durch Verwenden eines Reduktionsmittels unter Bedingungen, die die Art des Chinon-Systems der Verbindung der Formel (A) erhalten können; und
(3) falls gewünscht, Umwandeln der resultierenden Verbindung der Formel (A), worin R&sub4; eine Gruppe CH&sub2;CH&sub2;R&sub8; ist, in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
27. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff ein Anthracyclinon der Formel (A) gemäß Anspruch 10 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Beimischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner enthält, umfaßt.
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