DE69521770T2

DE69521770T2 - Neue kondensierte indan-derivate und ihre pharmazeutisch verträglichen salze

Info

Publication number: DE69521770T2
Application number: DE69521770T
Authority: DE
Inventors: Tetsuji Asao; Keisuke Ishida; Shinji Okazaki; Teruhiro Utsugi; Motoji Wakida; Masato Washinosu; Yuji Yamada
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-05-20
Filing date: 1995-05-18
Publication date: 2002-05-23
Anticipated expiration: 2015-05-19
Also published as: WO1995032187A1; DK0713870T3; EP0713870A4; ATE203236T1; CA2167382C; FI960280A7; TW440562B; NZ285448A; FI960280A0; CN1130903A; ZA954077B; KR100190732B1; AU2454295A; HU218308B; PT713870E; EP0713870A1; IL113778A0; FI111721B; NO960239D0; CA2167382A1

Description

TECHNISCHES GEBIET

Die vorliegende Erfindung betrifft neue kondensierte Indanderivate, pharmazeutisch verträgliche Salze davon, ein Verfahren zur Herstellung der Derivate, Zusammensetzungen und Mittel gegen Tumoren, die die Derivate enthalten, und ein Verfahren zur Tumorbehandlung bei Säugern. Die Verbindungen der Erfindung zeigen ausgezeichnete Wirksamkeit gegen Tumoren und sind daher als Antitumormittel geeignet.

STAND DER TECHNIK

Als Indeno[2,1-c]chinolinderivate sind beispielsweise in 6-Stellung mit einer Piperazinylgruppe substituierte Verbindungen bekannt, wie sie in Med. Chem. Res., 3, 44-51 (1993) beschrieben werden. Zwar offenbart dieses Dokument auch deren Antiserotonin-Wirkung, doch wird in dem Dokument in keiner Weise die Wirksamkeit der Verbindungen gegen Tumoren gezeigt und beschrieben. Die Wirksamkeit der kondensierten Indanderivate der Erfindung gegen Tumoren ist folglich unbekannt.
Eine Aufgabe der Erfindung besteht darin, Verbindungen bereitzustellen, die ausgezeichnete Wirksamkeit gegen Tumoren aufweisen und als Medikament zur Tumorbehandlung geeignet sind.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Die Erfinder haben bei ihren Forschungen gefunden, daß kondensierte Indanderivate eine ausgezeichnete Wirksamkeit gegen Tumoren aufweisen und sich als Mittel gegen Tumoren eignen. Dies führte zu der vorliegende Erfindung.
Die vorliegende Erfindung stellt kondensierte Indanderivate der Formel (1) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereit:
worin Ring A a) ein Benzolring oder Naphthalinring ist, der unsubstituiert oder mit Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Acyloxy, Benzyloxy, C&sub1;-C&sub6;- Acylamino, Cyano, Carboxy oder C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl substituiert ist, oder b) ein Benzolring mit einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylendioxygruppe ist,
Ring B a) ein Benzolring ist, der unsubstituiert oder mit Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Acyloxy, Benzyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Acylamino, Cyano, Carboxy oder C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl substituiert ist, oder b) ein Benzolring mit einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylendioxygruppe ist,
Y -N=CR- oder -CR=N- bedeutet, R a) -NR&sub1;R&sub2;, b) eine 5- oder 6-gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen, die unsubstituiert oder mit unsubstituiertem oder mit Hydroxy substituiertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl substituiert ist, oder c) eine Gruppe -OR&sub3; bedeutet, worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff; Phenyl; eine 5- oder 6-gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen, die unsubstituiert oder mit unsubstituiertem oder mit Hydroxy substituiertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl substituiert ist; oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder mit a) einer unsubstituierten oder mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)amino-alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkyl, Benzyloxycarbonyl oder C&sub2;-C&sub6;-Acyl substituierten Aminogruppe, b) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, c) Phenyl, d) einer 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen, e) einer mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl substituierten Aminoxidgruppe oder f) Hydroxy substituiert ist, bedeuten; R&sub3; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet, das unsubstituiert oder mit Amino substituiert ist, welches mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)amino-alkyl, C&sub1;-C&sub4;- Hydroxyalkyl, Benzyloxycarbonyl oder C&sub2;-C&sub6;-Acyl substituiert ist, ausgenommen wenn R eine 5- oder 6- gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen ist, die unsubstituiert oder mit unsubstituiertem oder mit Hydroxy substituiertem C&sub1;-C&sub6;- Alkyl substituiert ist; und sowohl Ring A als auch Ring B unsubstituiertes Benzol sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) haben ausgezeichnete Wirksamkeit gegen Tumoren und wirken bei der Behandlung einer Reihe verschiedener Tumoren.
Dementsprechend stellt die Erfindung eine Zusammensetzung bereit, die eine wirksame Menge der Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sowie einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff hierfür umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt insbesondere ein Mittel gegen Tumoren bereit, das eine wirksame Menge der Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon sowie einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff hierfür umfaßt.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Tumorbehandlung bei Säugern bereit, das die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an Säuger umfaßt.
Beispiele für Gruppen, wie sie in der Formel (1) durch R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; definiert sind, und für die anderen in der Beschreibung beschriebenen Gruppen finden sich nachfolgend.
Beispiele für Substituentengruppen, die von den durch Ring A und Ring B dargestellten Benzol- und Naphthalinringen umfaßt werden, sind Halogenatome, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- gruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub6;-Acyloxygruppen, Benzyloxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Acylaminogruppen, Cyanogruppen, Carboxylgruppen, C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgruppen, vorzugsweise Halogenatome, C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, C&sub1;-C&sub6;-Acyloxygruppen, Benzyloxygruppen und C&sub1;-C&sub6;-Acylaminogruppen.
Die Substituentengruppen können sich in jeder beliebigen Stellung eines jeden Rings befinden, die wiederum 1-4 gleiche oder verschiedene Substituentengruppen tragen können. Was Ring A betrifft, so sind die 8-, 9- und 10- Stellung des Indeno[2,1-c]chinolinrings und des Indeno[2,1-c]isochinolinrings bevorzugt. Was Ring B betrifft, so sind ähnlich die 2-, 3- und 4-Stellung bevorzugt. Die Anzahl der Substituentengruppen in jedem Ring beträgt vorzugsweise 1 bzw. 2.
Die Struktur und die Substitutionspositionen von Indeno[2,1-c]chinolin sind in der nachfolgenden Tabelle 1 gezeigt, und die Struktur und die Substitutionspositionen von Indeno[2,1-c]isochinolin sind in der nachfolgenden Tabelle 5 gezeigt.
Beispiele für C&sub1;-C&sub4;-Alkylendioxygruppen sind Methylendioxy, Ethylendioxy, Trimethylendioxy und Tetramethylendioxy. Die Substituentenstellungen der C&sub1;-C&sub4;-Alkylendioxygruppen sind im Fall von Ring A vorzugsweise in der 8,9- Position oder in der 9,10-Position des Indeno[2,1-c]chinolinrings und des Indeno[2,1-c]isochinolinrings; und ähnlich im Fall von Ring B in der 2,3-Position oder der 3,4-Position. Wenn Ring A ein unsubstituierter oder substituierter Naphthalinring ist, können die Substitutionspositionen des anderen Benzolrings, der Teil des über den Benzolring mit dem Indenongerüst kombinierten Naphthalinrings ist, beliebig einer von drei Fällen sein, nämlich die 8-9-Stellung, die 9-10-Stellung und die 10-11-Stellung von Ring A.
Beispiele für Halogenatome sind das Fluoratom, das Chloratom, das Bromatom und das Jodatom.
Beispiele für C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert- Butyl, Pentyl, Hexyl usw.
Beispiele für C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen sind geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec- Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy usw.
Beispiele für C&sub1;-C&sub6;-Acyloxygruppen sind geradkettige oder verzweigte Acyloxygruppen, beispielsweise Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, 2-Methylpropionyloxy, Pivaloyloxy, Pentanoyloxy, 3-Methylbutyryloxy, Hexanoyloxy usw.
Beispiele für C&sub1;-C&sub6;-Acylaminogruppen sind geradkettige oder verzweigte Acylaminogruppen, beispielsweise Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, 2-Methylpropionylamino, Pivaloylamino, Pentanoylamino, 3-Methylbutyrylamino, Hexanoylamino usw.
Beispiele für C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonylgrugpen sind geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppen, beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl usw.
Beispiele für Substituentengruppen in den durch R, R&sub1; und R&sub2; dargestellten Heterocyclen sind C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen und C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen mit ein oder mehreren Hydroxygruppen, vorzugsweise C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen.
Bevorzugte Beispiele für Substituenten von Aminogruppen sind C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, Di-(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)-aminoalkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppen und die Benzyloxycarbonylgruppe. Die substituierten Aminogruppen können monosubstituiert oder disubstituiert sein und sind vorzugsweise disubstituiert.
Beispiele für C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen mit substituierten Aminogruppen sind Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Methylaminoethyl, Ethylaminoethyl, Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Dimethylaminopropyl, Diethylaminomethyl, Diethylaminoethyl, Diethylaminopropyl, Diethylaminobutyl, Diethylaminopenta-2-yl, Dipropylaminoethyl, Dibutylaminoethyl, Dibutylaminohexyl und ähnliche Mono- oder Dialkylaminoalkylgruppen mit 1 oder 2 C&sub1;-C&sub6;-Alkylanteilen; die N-Dimethylaminoethyl-N-methylaminoethylgruppe, Acetylaminoethyl, Acetylaminopropyl, Propionylaminoethyl, Propionylaminopropyl, Pivaloylaminoethyl, Pivaloylaminopropyl und ähnliche mit C&sub2;-C&sub6;-Acylaminogruppen substituierte Alkylgruppen; Cyclopropylaminomethyl, Cyclopentylaminomethyl, Cyclopentylaminoethyl, Cyclohexylaminomethyl, Cyclohexylaminoethyl und ähnliche mit C&sub3;-C&sub6;- Cycloalkyläminogruppen substituierte Alkylgruppen; Hydroxymethylaminomethyl, 2-Hydroxyethylaminomethyl, 3-Hydroxypropylaminomethyl, Hydroxymethylaminoethyl, 2-Hydroxyethylaminoethyl, 3-Hydroxypropylaminoethyl, 4-Hydroxybutylaminoethyl und ähnliche mit C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylaminogruppen substituierte Alkylgruppen; Benzyloxycarbonylaminomethyl, Benzyloxycarbonylaminoethyl, N-Benzyloxycarbonyl-N-methylaminoethyl und ähnliche mit Benzyloxycarbonylaminogruppen substituierte Alkylgruppen.
Beispiele für C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen mit C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen sind geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, die mit C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen substituiert sind, beispielsweise Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl und Methoxypropyl.
Beispiele für phenylsubstituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen sind geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, die mit 1-3 Phenylgruppen substituiert sind, beispielsweise Benzyl, Phenethyl, 2-Phenethyl, Phenylpropyl, Benzhydryl und Trityl.
Beispiele für durch R, R&sub1; und R&sub2; dargestellte heterocyclische Gruppen sind Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxatriazolyl, Thiatriazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperidyl, Piperidino, Piperazinyl, Morpholinyl und Morpholino, insbesondere Pyridyl, Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperidino, Piperazinyl, Morpholinyl, Morpholino und 1,2,4-Triazolyl.
Beispiele für substituierte heterocyclische Gruppen sind 4-Methylpiperazinyl, 4-Ethylpiperazinyl, 4-Methylpiperidino, 4-Ethylpiperidino, 2-Hydroxymethylpyrrolidinyl, 2-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidinyl usw.
Beispiele für durch R&sub1; und R&sub2; dargestellte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen mit heterocyclischen Gruppen sind geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen mit stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppen, beispielsweise 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-Pyridylethyl, 3-Pyridylethyl, 4-Pyridylethyl, Pyrrolidinylmethyl, Pyrrolidinylethyl, Piperidinomethyl, Piperidinoethyl, Piperazinylmethyl, Piperazinylethyl, Morpholinomethyl und Morpholinoethyl.
Beispiele für Aminoxidgruppen, die mit C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen substituiert sind, sind Methylaminoxid, Ethylaminoxid, Butylaminoxid, Dimethylaminoxid, Diethylaminoxid, Dibutylaminoxid und ähnliche Mono- oder Dialkylaminoxidgruppen.
Beispiele für C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen mit einer mit C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppen substituierten Aminoxidgruppe sind geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen mit Mono- oder Dialkylaminoxidgruppen, in denen die Alkylanteile 1-4 Kohlenstoffatome besitzen, beispielsweise Methylaminoxidmethyl, Methylaminoxidethyl, Ethylaminoxidmethyl, Ethylaminoxidethyl, Dimethylaminoxidmethyl, Dimethylaminoxidethyl, Diethylaminoxidmethyl, Diethylaminoxidethyl und Dibutylaminoxidpropyl.
Beispiele für C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen mit Hydroxygruppen sind geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen mit 1 oder 2 Hydroxygruppen, beispielsweise Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 2,3-Dihydroxybutyl, 5-Hydroxypentyl, 2,3-Dihydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl und 2,3-Dihydroxyhexyl.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen unterliegen keiner besonderen Beschränkung, solange es sich um pharmazeutisch verträgliche Salze handelt, und Beispiele umfassen Salze mit organischen Säuren, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure; und mit anorganischen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.

Betreffend die Verbindungen der Formel (1):

Ring A bedeutet vorzugsweise einen unsubstituierten oder mit ein oder mehreren Hydroxygruppen oder Halogenatomen substituierten Benzolring oder einen Benzolring mit einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylendioxygruppe, besonders bevorzugt einen Benzolring, der mit 1 oder 2 Hydroxygruppen und/oder Halogenatomen substituiert ist, oder einen Benzolring mit einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylendioxygruppe;
Ring B bedeutet bevorzugt einen mit ein oder mehreren Hydroxygruppen substituierten Benzolring, besonders bevorzugt einen mit 1 oder 2 Hydroxygruppen substituierten Benzolring;
Y bedeutet vorzugsweise -CR=N-;
R bedeutet vorzugsweise eine -NR&sub1;R&sub2;-Gruppe, eine mit C&sub1;-C&sub6;- Alkyl substituierte Piperazinylgruppe oder eine -OR&sub3;- Gruppe, besonders bevorzugt eine -NR&sub1;R&sub2;-Gruppe.
R&sub1; und R&sub2; sind gleich oder verschieden und sind jeweils bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder mit einer unsubstituierten oder mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)aminoalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkyl, Benzyloxyalkyl oder C&sub2;-C&sub6;-Acyl substituierten Aminogruppe, einer 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen, einer mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl substituierten Aminoxidgruppe oder eine Hydroxygruppe substituiert ist, besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls mit einer Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)-substituierten Aminogruppe oder einer 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, und insbesondere ist R&sub1; eine mit Dimethylamino, Diethylamino oder Pyrrolidinyl substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe und R&sub2; ein Wasserstoffatom; und R&sub3; bedeutet vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit einer Di(C&sub1;-C&sub6;- alkyl)-substituierten Aminogruppe substituiert ist.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) sind Indeno[2,1-c]chinolinderivate, worin Ring A einen unsubstituierten oder mit 1 oder 2 Hydroxygruppen und/oder Halogenatomen substituierten Benzolring oder einen Benzolring mit einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylendioxygruppe bedeutet; Ring B einen mit 1 oder 2 Hydroxygruppen substituierten Benzolring bedeutet; Y -CR=N- bedeutet, R eine -NR&sub1;R&sub2;-Gruppe (worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder eine mit einer Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)-substituierten Aminogruppe oder einer heterocyclischen Gruppe substituierte C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe bedeuten), eine mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl substituierte Piperazinylgruppe oder eine -OR&sub3;-Gruppe bedeutet (worin R&sub3; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet, die unsubstituiert oder mit einer Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)-substituierten Aminogruppe substituiert ist).
Die besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) sind Indeno[2,1-c]chinolinderivate, worin Ring A einen unsubstituierten oder mit 1 oder 2 Hydroxygruppen und/oder Halogenatomen substituierten Benzolring oder einen Benzolring mit einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylendioxygruppe bedeutet; Ring B einen mit 1 oder 2 Hydroxygruppen substituierten Benzolring bedeutet; Y -CR=N- bedeutet, R eine -NR&sub1;R&sub2;-Gruppe bedeutet (worin R&sub1; eine unsubstituierte oder eine mit einer Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)-substituierten Aminogruppe oder einer 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen substituierte C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe bedeutet, insbesondere eine mit Dimethylamino, Diethylamino oder Pyrrolidinyl substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, und worin R&sub2; ein Wasserstoffatom ist).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) können entsprechend dem folgenden Reaktionsschema 1 hergestellt werden. (Reaktionsschema 1)
worin Ring A, Ring B und Y wie oben definiert sind. Z bedeutet -CX=N- oder -N=CX-, X bedeutet ein Halogenatom.

(Stufe A)

Die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung der Formel (1) wird hergestellt, indem ein 6-Halogenindeno[2,1-c]chinolinderivat oder ein 5-Halogenindeno[2,1-c]isochinolinderivat der Formel (2) mit einem Amin RH (entsprechend NH(R&sub1;)(R&sub2;) oder einer gegebenenfalls substituierten stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppe) oder einem Alkohol (R&sub3;OH) zur Aminierung oder Alkoxylierung in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels umgesetzt wird. Bei der Durchführung der Aminierungsreaktion können Natriumhydrid, Kalium-tert-butoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Triethylamin usw. in einem geeigneten Lösungsmittel eingesetzt werden. Bei der Durchführung der Alkoxylierungsreaktion kann der Alkohol in Farm des freien Alkohols oder des durch Zugabe von Natrium, Natriumhydrid, Kalium-tert-butoxid usw. hergestellten Alkoholats in einem geeigneten Lösungsmittel eingesetzt werden.
Beispiele für Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol, Propanol, tert-Butanol und ähnliche Alkohole, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Pyridin, Toluol, Benzol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Wasser usw. Die Lösungsmittel werden einzeln oder als Mischung aus zwei oder mehr Lösungsmitteln eingesetzt.
Bei der Durchführung der Reaktion wird das Amin oder der Alkohol in der ungefähr 0,1-100fachen, vorzugsweise 1-10fachen molaren Menge der Verbindung der Formel (2) eingesetzt. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0-200ºC, vorzugsweise von 50-150ºC, und die Reaktionszeit liegt im Bereich von 0,1-100 Stunden, vorzugsweise von 1-60 Stunden. Diese Bedingungen begünstigen den Reaktionsverlauf.
Wenn Ring A oder Ring B der nach Reaktionsschema 1 erhaltenen Verbindung der Formel (1) Niederalkoxygruppen oder Benzyloxygruppen als Substituenten tragen, können die Substituenten durch Umsetzung der Verbindung mit Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw. in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels in Hydroxygruppen überführt werden. Beispiele für Lösungsmittel sind Essigsäure und Wasser, die entweder einzeln oder als Mischung aus zwei oder mehr Lösungsmitteln eingesetzt werden können. Bei der Durchführung der Reaktion werden Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Chlorwassersäure oder Schwefelsäure in der 0,1-1000fachen (v/w), vorzugsweise der 5-100fachen (v/w) Menge der Menge an Niederalkoxygruppen oder Benzyloxygruppen eingesetzt. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0-200ºC, vorzugsweise von 50-150ºC, und die Reaktionszeit liegt im Bereich von 0,1-100 Stunden, vorzugsweise von 0,5-60 Stunden. Diese Bedingungen begünstigen den Reaktionsverlauf.
Wenn Ring A oder Ring B der nach Reaktionsschema 1 erhaltenen Verbindung der Formel (1) eine Nitrogruppe als Substituenten tragen, kann die Nitrogruppe, falls gewünscht, durch Reduktion in eine Aminogruppe überführt werden. Die Reduktionsreaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel mit Zinnchlorid in Gegenwart von Hydrochlorid durchgeführt werden. Beispiele für Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol und ähnliche Alkohole, Dimethylformamid usw. Bei der Durchführung der Reaktion beträgt die Molmenge an eingesetztem Hydrochlorid vorzugsweise das 1-100fache der Molmenge der Nitrogruppe, und die Molmenge des eingesetzten Zinnchlorids beträgt vorzugsweise das 1-10fache der Molmenge der Nitrogruppe. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0-50ºC und die Reaktionszeit liegt im Bereich von 0,1-100 Stunden, vorzugsweise von 1-12 Stunden. Diese Bedingungen begünstigen den Reaktionsverlauf.
Wenn Ring A oder Ring B der nach Reaktionsschema 1 erhaltenen Verbindung der Formel (1) eine Hydroxygruppe als Substituenten tragen, kann die Hydroxygruppe, falls gewünscht, durch Alkylierung, Benzylierung oder Acylierung in eine Alkoxygruppe, Benzyloxygruppe bzw. Acyloxygruppe überführt werden. Die Alkylierungs- und Benzylierungsreaktionen können in einem geeigneten Lösungsmittel durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel oder Benzylierungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Beispiele für Lösungsmittel sind Dimethoxyethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Aceton usw. Beispiele für Basen sind Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid usw. Beispiele für Alkylierungsmittel sind Halogenide, Schwefelsäureester und Sulfonsäureester gegebenenfalls substituierter Alkane. Beispiele für Benzylierungsmittel sind Benzylhalogenide usw. Bei der Durchführung der Reaktion beträgt die Molmenge der eingesetzten Base vorzugsweise das 1-5fache und die Molmenge des eingesetzten Alkylierungsmittels oder Benzylierungsmittels vorzugsweise das 1-5fache der Molmenge der Hydroxygruppen. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0-80ºC und die Reaktionszeit liegt im Bereich von 0,1-24 Stunden, vorzugsweise von 0,5-10 Stunden. Diese Bedingungen begünstigen den Reaktionsverlauf.
Wenn der Rest R der nach Reaktionsschema 1 erhaltenen Verbindung der Formel (1) eine mit einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe substituierte Aminogruppe ist, kann die mit einer C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe substituierte Aminogruppe in eine mit einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe substituierte Aminoxidgruppe überführt werden, indem man die Aminogruppe in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Oxidationsmittel reagieren läßt. Die Lösungsmittel unterliegen keiner besonderen Beschränkung, solange sie die Reaktion nicht negativ beeinflussen. Beispiele für Lösungsmittel sind Ether, Tetrahydrofuran und ähnliche Ether, Methylenchlorid, Chloroform und ähnliche halogenierte Kohlenwasserstoffe, Aceton, Methylethylketon und ähnliche Alkylketone, Methanol, Ethanol und ähnliche Alkohole, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril und ähnliche aprotische polare Lösungsmittel, Essigsäure, Wasser usw., die einzeln oder als Mischung aus zwei oder mehr Lösungsmitteln eingesetzt werden können. Oxidationsmittel umfassen Mangandioxid, Natriumhypochlorit, CAN (Ammonium-Cerium(IV)nitrat), DDQ (2,3-Dichlor-5,6-dicyano- 1,4-benzochinon), Chloranil (2,3,5,6-Tetrachlor-1,4-benzochinon), DMSO-Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex, Jones- Reagens, Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Dimethylsulfoxid-Oxalylchlorid, Wasserstoffperoxid, tert- Butylhydroperoxid und ähnliche Peroxide, Perameisensäure, Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure und ähnliche Persäuren, die einzeln oder als Mischung eingesetzt werden können.
Bei der Durchführung der Reaktion wird ein Oxidationsmittel in einer Äquivalentmenge von ungefähr 1-100, vorzugsweise in einer Äquivalentmenge von ungefähr 1-10, zur Verbindung der Formel (1) eingesetzt. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von Eiskühlung bis ungefähr zum Siedepunkt des Lösungsmittels, und die Reaktionszeit liegt im Bereich von ungefähr 0,1-96 Stunden, vorzugsweise von ungefähr 0,1 bis 1 Stunden. Diese Bedingungen begünstigen den Reaktionsverlauf.
Die Acylierungsreaktion wird durchgeführt, indem man die Verbindung mit einer gewünschten Carbonsäure oder reaktiven Derivaten davon umsetzt. Bei Verwendung reaktiver Derivate wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel und gegebenenfalls zur Beschleunigung der Reaktion in Gegenwart von Base durchgeführt, die Reaktionsbedingungen können jedoch je nach Art der reaktiven Derivate und der Phenolderivate, die als Ausgangsmaterial eingesetzt werden, variieren. Beispiele für reaktive Derivate sind Säureanhydride, gemischte Säureanhydride, Säurehalogenide usw. Beispiele für Lösungsmittel sind Chloroform, Dichlormethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Pyridin usw. Beispiele für Basen sind Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin usw. Bei der Durchführung der Reaktion beträgt die eingesetzte Molmenge an Base vorzugsweise das 1-5fache und die eingesetzte Molmenge an Acylierungsmittel vorzugsweise das 1-5fache der Molmenge der Hydroxygruppen. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0-50% und die Reaktionszeit liegt im Bereich von 0,1-24 Stunden, vorzugsweise von 0,5-3 Stunden. Diese Bedingungen begünstigen den Reaktionsverlauf.
Wenn Ring A oder Ring B der nach Reaktionsschema 1 erhaltenen Verbindung der Formel 1 eine Aminogruppe als Substituenten tragen, kann die Aminogruppe, falls gewünscht, durch Acylierung in eine Acylaminogruppe überführt werden. Die Acylierungsreaktion kann durch Umsetzung mit einer gewünschten Carbonsäure oder reaktiven Derivaten durchgeführt werden. Wenn reaktive Derivate eingesetzt werden, wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel und gegebenenfalls zur Beschleunigung der Reaktion in Gegenwart von Base durchgeführt, die Reaktionsbedingungen können jedoch je nach Art der reaktiven Derivate und der Anilinderivate, die als Ausgangsmaterial eingesetzt werden, variieren. Beispiele für reaktive Derivate sind Säureanhydride, gemischte Säureanhydride, Säurehalogenide usw. Beispiele für Lösungsmittel sind Chloroform, Dichlormethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Pyridin usw. Beispiele für Basen sind Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin usw. Bei der Durchführung der Reaktion beträgt die eingesetzte Molmenge an Base vorzugsweise das 1-5fache, die eingesetzte Molmenge an Acylierungsmittel vorzugsweise das 1-5fache der Molmenge der Aminogruppen. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0-50ºC und die Reaktionszeit liegt im Bereich von 0,1-100 Stunden, vorzugsweise von 0,5-10 Stunden. Diese Bedingungen begünstigen den Reaktionsverlauf.
Nitrogruppen können in die nach Reaktionsschema 1 erhaltene Verbindung der Formel (1) durch Nitrierungsreaktionen eingeführt werden. Die Nitrierungsreaktion wird mit Nitriermitteln wie rauchender Salpetersäure und Salpetersäure in Gegenwart oder Abwesenheit von Schwefelsäure durchgeführt. Bei der Durchführung der Reaktion beträgt die Molmenge an eingesetztem Nitriermittel vorzugsweise das 1-100fache der Molmenge der Verbindung der Formel (1). Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0-30ºC und die Reaktionszeit liegt im Bereich von 0,1-20 Stunden, vorzugsweise von 0,5-5 Stunden. Diese Bedingungen begünstigen den Reaktionsverlauf.
Wenn der Rest R in der nach Reaktionsschema 1 erhaltenen Verbindung der Formel (1) Schutzgruppen wie Benzyloxycarbonylgruppen, C&sub2;-C&sub6;-Acylgruppen usw. aufweist, können die Schutzgruppen durch Umsetzung der Schutzgruppen mit Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw. in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel abgespalten werden. Die Lösungsmittel umfassen Essigsäure, Wasser usw. und können einzeln oder als Mischung von zwei oder mehr Lösungsmitteln eingesetzt werden.
Bei der Durchführung der Reaktion werden Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw. in einer Menge eingesetzt, die im Bereich der 1-1000fachen (v/w), vorzugsweise der 5-100fachen (v/w) Menge der Schutzgruppen liegt. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von ungefähr 0-200ºC, vorzugsweise von ungefähr 50-150ºC, und die Reaktionszeit liegt im Bereich von 0,1-100 Stunden, vorzugsweise von 0,5-60 Stunden. Diese Bedingungen begünstigen den Reaktionsverlauf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich mit diesen Reaktionen erhalten lassen, können nach üblichen Methoden in ihre Salze überführt werden, indem man die Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel mit den genannten organischen oder anorganischen Säuren umsetzt. Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Ethanol, Dichlormethan, Tetrahydrofuran usw. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von 0-50ºC.
Die 6-Halogenindeno[2,1-c]chinolinderivate der Formel (2), die in Reaktionsschema 1 als Ausgangsmaterial eingesetzt werden, können nach dem in J. Heterocyclic Chem., 28, 1809 (1991) beschriebenen Verfahren oder gemäß den nachfolgenden Reaktionsschemata 2 und 3 hergestellt werden. Reaktionsschema 2
worin Ring A, Ring B und X wie oben definiert sind. R&sub4; bedeutet eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe.

Stufe B

Die Carbonsäure der Formel (4) kann durch Hydrolyse der Verbindung der Formel (3) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer basischen Verbindung hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (3) kann nach dem Verfahren hergestellt werden, das in der ungeprüften Japanischen Offenlegungsschrift Nr. 3-223254 offenbart ist.
Die Lösungsmittel unterliegen keiner besonderen Beschränkung, solange sie die Reaktion nicht negativ beeinflussen, und Beispiele umfassen Methanol, Ethanol, Propanol und ähnliche Alkohole, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan und ähnliche Ether und Wasser, die einzeln oder als Mischung von zwei oder mehr Lösungsmitteln eingesetzt werden können. Beispiele für basische Verbindungen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid und ähnliche Alkali- oder Erdalkalihydroxide.
Bei der Durchführung der Reaktion beträgt die Molmenge an eingesetzter basischer Verbindung vorzugsweise das 1-10fache der Molmenge der Verbindung der Formel (3). Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0-100ºC, vorzugsweise von 50-100ºC, und die Reaktionszeit liegt im Bereich von 0,5-100 Stunden, vorzugsweise von 1-50 Stunden. Diese Bedingungen begünstigen den Reaktionsverlauf.

Stufe C

Die Verbindungen der Formel (5) oder der Formel (6) können hergestellt werden, indem die Verbindungen der Formel (3) bzw. der Formel (4) mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt werden, üblicherweise ohne Lösungsmittel bzw. gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel. Die inerten Lösungsmittel unterliegen keiner besonderen Beschränkung, solange sie die Reaktion nicht negativ beeinflussen, und Beispiele umfassen Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol usw. Beispiele für Halogenierungsmittel sind Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid usw. Zur Beschleunigung der Reaktion können Pyridin oder Dimethylformamid zugegeben werden.
Bei der Durchführung der Reaktion beträgt die Molmenge an eingesetztem Halogenierungsmittel vorzugsweise ungefähr das 1-100fache der Molmenge der Verbindung der Formel (3) oder der Formel (4). Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0-200ºC, vorzugsweise von 50-150ºC, und die Reaktionszeit liegt im Bereich von 0,5-100 Stunden, vorzugsweise von 0,5-10 Stunden. Diese Bedingungen begünstigen den Reaktionsverlauf.
Die Verbindung der Formel (5) oder der Formel (6) wird gegebenenfalls abgetrennt und gereinigt, kann jedoch auch ohne Reinigung in der folgenden Stufe verwendet werden.

Stufe D

Die Verbindung der Formel (2a) wird hergestellt, indem die in Stufe C erhaltene Verbindung der Formel (5) oder der Formel (6) mit einer Brönsted-Säure oder einer Lewis-Säure ohne Lösungsmittel oder gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umgesetzt wird.
Die inerten Lösungsmittel unterliegen keiner besonderen Beschränkung, solange sie die Reaktion nicht negativ beeinflussen, und Beispiele umfassen Nitrobenzol, Xylol, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff usw. Beispiele für Brönsted-Säuren sind Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Bromwasserstoffsäure usw. Beispiele für Lewis-Säuren sind Aluminiumchlorid, Zinnchlorid, Eisenchlorid usw.
Bei der Durchführung der Reaktion beträgt die Molmenge der eingesetzten Brönsted-Säure oder Lewis-Säure das 1-1000fache, vorzugsweise das 1-100fache der Molmenge der Verbindung der Formeln (5) oder (6). Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0-200ºC und die Reaktionszeit liegt im Bereich von 0,5-50 Stunden, vorzugsweise von 0,5-20 Stunden. Diese Bedingungen begünstigen den Reaktionsverlauf. Reaktionsschema 3
worin Ring A, Ring B, X und R&sub4; wie oben definiert sind. R&sub5; bedeutet eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe.

Stufe E

Die Verbindung der Formel (9) wird hergestellt, indem die Verbindung der Formel (7), üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel, mit der Verbindung der Formel (8) umgesetzt wird.
Die Lösungsmittel unterliegen keiner besonderen Beschränkung, solange sie die Reaktion nicht negativ beeinflussen, und Beispiele umfassen Methanol, Ethanol, Propanol und ähnliche Alkohole, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran usw.
Bei der Durchführung der Umsetzung beträgt die Molmenge der eingesetzten Verbindung (8) vorzugsweise das 0,5-2fache der Molmenge der Verbindung der Formel (7). Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 20-150ºC, vorzugsweise von 90-130ºC. Die Reaktionszeit liegt im Bereich von 0,1-50 Stunden, vorzugsweise von 0,1-2 Stunden. Diese Bedingungen begünstigen den Reaktionsverlauf.

Stufe F

Die Verbindung der Formel (10) wird hergestellt, indem die in Stufe E erhaltene Verbindung der Formel (9) mit einer Brönsted-Säure, üblicherweise ohne Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, umgesetzt wird.
Die inerten Lösungsmittel unterliegen keiner besonderen Beschränkung, solange sie die Reaktion nicht negativ beeinflussen, und Beispiele umfassen Nitrobenzol, Xylol usw. Beispiele für Brönsted-Säuren sind Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Bromwasserstoffsäure usw.
Bei der Durchführung der Umsetzung ist die Menge der eingesetzten Brönsted-Säure eine Lösungsmittelmenge und beträgt vorzugsweise das 5-15fache der Menge der Verbindung der Formel (9). Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 90-150ºC. Die Reaktionszeit liegt im Bereich von 0,5-50 Stunden, vorzugsweise von 1-10 Stunden. Diese Bedingungen begünstigen den Reaktionsverlauf.

Stufe G

Die Verbindung der Formel (10) läßt sich auch herstellen, indem man die Verbindungen der Formeln (3) oder (4) mit einer Brönsted-Säure, gewöhnlich ohne Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, umsetzt.
Die inerten Lösungsmittel unterliegen keiner besonderen Beschränkung, solange sie die Reaktion nicht negativ beeinflussen, und Beispiele umfassen Nitrobenzol, Xylol usw. Beispiele für Brönsted-Säuren sind Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Bromwasserstoffsäure usw.
Bei der Durchführung der Umsetzung ist die Menge der eingesetzten Brönsted-Säure eine Lösungsmittelmenge und beträgt vorzugsweise das 5-15fache der Menge der Verbindungen der Formeln (3) oder (4). Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 50-200ºC. Die Reaktionszeit liegt im Bereich von 0,5-50 Stunden, vorzugsweise von 0,5-10 Stunden. Diese Bedingungen begünstigen den Reaktionsverlauf.

Stufe H

Die Verbindung der Formel (2a) wird hergestellt, indem die in Stufe F oder Stufe G erhaltene Verbindung der Formel (10), üblicherweise ohne Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt wird.
Die inerten Lösungsmittel unterliegen keiner besonderen Beschränkung, solange sie die Reaktion nicht negativ beeinflussen, und Beispiele umfassen Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol usw. Beispiele für Halogenierungsmittel sind Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid usw. Zur Beschleunigung der Reaktion können Pyridin, Dimethylformamid usw. zugesetzt werden.
Bei der Durchführung der Umsetzung beträgt die Molmenge des eingesetzten Halogenierungsmittels vorzugsweise das 1-100fache der Molmenge der Verbindung der Formel (10). Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0-200ºC, vorzugsweise von 50-150ºC. Die Reaktionszeit liegt im Bereich von 0,5-50 Stunden, vorzugsweise von 0,5-10 Stunden. Diese Bedingungen begünstigen den Reaktionsverlauf.
Die 5-Halogenindeno[2,1-c]isochinolinderivate der Formel (2); die in Reaktionschema 1 als Ausgangsmaterial eingesetzt werden, können entsprechend dem nachfolgenden Reaktionsschema 4 hergestellt werden. Reaktionsschema 4
worin Ring A, Ring B und X wie oben definiert sind.

Stufe I

Die Carbonsäure der Formel (12) wird hergestellt, indem die Verbindung der Formel (11) in einem inerten Lösungsmittel mit Ammoniak behandelt wird.
Die Umsetzung kann entsprechend dem bekannten, in Bolletino Chimico Farmaceutico, 125, 437 (1986) offenbarten Verfahren durchgeführt werden.
Darüber hinaus kann die Verbindung der Formel (11) wie in Boll. Sedute Accad. Gioenia Sci. Nat. Catania, 6, 606 (1960) oder der Ungeprüften Japanischen Offenlegungsschrift Nr. 5-132463 beschrieben synthetisiert werden.
Die Lösungsmittel unterliegen keiner besonderen Beschränkung, solange sie die Reaktion nicht negativ beeinflussen, und. Beispiele umfassen Methanol, Ethanol, Propanol und ähnliche Alkohole, usw.
Bei der Durchführung der Umsetzung beträgt die Molmenge an eingesetztem Ammoniak das 1-1000fache, vorzugsweise das 10-100fache der Molmenge der Verbindung der Formel (11). Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0-100ºC, vorzugsweise bei ungefähr Raumtemperatur, und die Reaktionszeit liegt im Bereich von 0,5-100 Stunden, vorzugsweise von 2-20 Stunden. Diese Bedingungen begünstigen den Reaktionsverlauf.

Stufe J

Die Verbindung der Formel (13) wird hergestellt, indem die in Stufe I erhaltene Verbindung der Formel (12), ohne Lösungsmittel oder gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, mit einer Brönsted-Säure oder einer Lewis-Säure umgesetzt wird.
Die inerten Lösungsmittel unterliegen keiner besonderen Beschränkung, solange sie die Reaktion nicht negativ beeinflussen, und Beispiele umfassen Nitrobenzol, Kohlenstoffdisulfid, Nitroparaffin, Chlorethylen, Dichlormethan usw. Beispiele für Brönsted-Säuren sind Fluorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure usw. Beispiele für Lewis-Säuren sind Aluminiumchlorid, Eisenchlorid, Zinn(IV)chlorid, Zinkchlorid, Borfluorid usw.
Bei der Durchführung der Reaktion beträgt die Molmenge der Brönsted-Säure das 5-15fache und die Molmenge der Lewis-Säure das 1-10fache der Molmenge der Verbindung der Formel (12). Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0-200ºC und die Reaktionszeit liegt im Bereich von 0,5-50 Stunden, vorzugsweise von 0,5-20 Stunden. Diese Bedingungen begünstigen den Reaktionsverlauf.

Stufe K

Die Verbindung der Formel (2b) wird hergestellt, indem die in Stufe J erhaltene Verbindung der Formel (13), üblicherweise ohne Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt wird.
Die inerten Lösungsmittel unterliegen keiner besonderen Beschränkung, solange sie die Reaktion nicht negativ beeinflussen, und Beispiele umfassen Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol usw. Beispiele für Halogenierungsmittel sind Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid usw. Zur Beschleunigung der Reaktion können Pyridin, Dimethylformamid usw. zugesetzt werden.
Bei der Durchführung der Reaktion beträgt die Molmenge des eingesetzten Halogenierungsmittels vorzugsweise das 1-100fache der Molmenge der Verbindung der Formel (13). Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0-200ºC, vorzugsweise von 50-150ºC. Die Reaktionszeit liegt im Bereich von 0,5-50 Stunden, vorzugsweise von 0,5-10 Stunden. Diese Bedingungen begünstigen den Reaktionsverlauf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die anderen nach irgendeinem der oben erwähnten Verfahren hergestellten Verbindungen können mit den auf diesem Gebiet üblichen Mitteln zur Trennung und Reinigung isoliert und gereinigt werden, beispielsweise durch Einengen, Extraktion mit Lösungsmitteln, Filtrieren, Umkristallisieren, verschiedene chromatographische Methoden usw.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Medikamente gegen maligne Tumoren bei Säugern eingesetzt werden, können die Verbindungen entsprechend ihrem therapeutischen Zweck in verschiedenen pharmazeutischen Darreichungsformen zubereitet werden. Beispiele für pharmazeutische Darreichungsformen sind orale Präparate, beispielsweise Tabletten, Dragees, Pillen, Pulver, Granulate, Kapseln, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen und parenterale Präparate, beispielsweise Injektionspräparate, Suppositorien, Salben, Pflaster usw. Solche Präparate können in dem Fachmann an sich bereits bekannter und vertrauter Weise formuliert werden.
Bei der Formulierung in Form von Tabletten verwendet man als Trägermaterialien Exzipienten wie Lactose, Sucrose, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose und Kieselsäure eingesetzt; Bindemittel wie einfacher Sirup, Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Shellak, Methylcellulose, Kaliumphosphat und Polyvinylpyrrolidon; Zerfallsbeschleuniger wie getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, pulverisiertes Laminaran, Natriumbicarbonat, Calciumcarbonat, Polyoxyethylen- Sorbitanfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Stearinsäuremonoglycerid, Kakaobutter, hydrierte Öle; Absorptionsbeschleuniger wie quartäre Ammoniumbasen, Natriumlaurylsulfat; Netzmittel wie Glycerin, Stärke; Adsorptionsmittel wie Stärke, Lactat, Kaolin, Bentonit, kolloidales Siliciumdioxid; Gleitmittel wie gereinigter Talk, Stearinsäuresalze, Borax und Polyethylenglykol. Die Tabletten können gegebenenfalls als Tabletten hergestellt werden, auf die eine übliche Beschichtung aufgebracht ist, beispielsweise mit Zucker umhüllte Tabletten, mit Gelatine umhüllte Tabletten, darmlösliche Tabletten, Filmtabletten, Zweischichtentabletten, Mehrschichtentabletten usw.
Bei der Formulierung von Pillen verwendet man als Trägermaterialien Exzipienten wie Glucose; Lactose, Stärke, Kakaobutter, gehärtete Pflanzenöle, Kaolin, Talk; Bindemittel wie Gummi arabicum-Pulver, Tragacantha-Pulver, Gelatine; Zerfallsbeschleuniger wie Laminaran und Agar.
Kapseln können nach üblichen Methoden hergestellt werden, indem man die erfindungsgemäße Verbindung mit den genannten Trägermaterialien mischt und die Mischung anschließend in Hartgelatinekapseln, Weichgelatinekapseln usw. füllt.
Bei der Formulierung von Suppositorien werden als Trägermaterialien Polyethylenglykol, Kakaobutter, höhere Alkohole, höhere Alkoholester, Gelatine, halbsynthetische Glyceride usw. verwendet.
Bei der Herstellung als Injektionspräparate sind Flüssigkeiten, Emulsionen und Suspensionen vorzugsweise steril und mit Blut isotonisch. Bei der Formulierung dieser Präparate werden Verdünnungsmittel wie Wasser, Ethanol, Macrogol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, polyoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester usw. verwendet. Zu den medizinischen Präparaten werden nicht nur Natriumchlorid, Glucose und Glycerin in einer zur Herstellung isotonischer Lösungen ausreichenden Menge gegeben, sondern auch übliche Solubilisatoren, Puffer, Lokalanästhetika usw.
Salben können auf herkömmliche Weise hergestellt werden, indem man die erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls mit Salbengrundstoffen, Stabilisatoren, Netzmitteln, Konservierungsmitteln usw. mischt und die resultierende Zusammensetzung zu Salbenpräparaten vermischt. Beispiele für Salbengrundstoffe sind flüssige Paraffine, entfärbtes Petrolatum, weißes Bienenwachs, Paraffin usw. Beispiele für Konservierungsmittel sind p-Hydroxybenzoesäuremethylester, p-Hydroxybenzoesäureethylester, p-Hydroxybenzoesäurepropylester usw.
Pflaster werden hergestellt, indem man die Salben, Pasten, Cremes, Gele usw. auf übliche Träger aufbringt. Beispiele für Träger sind geeignete Gewebe und ungewebte Stoffe aus Baumwolle, Spinnfasern oder auch noch einigen anderen Chemiefasern, Folien oder Schaumfolien aus weichmacherhaltigem Polyvinylchlorid, Polyethylen, Polyurethan usw.
Färbemittel, Konservierungsmittel, Duftstoffe, Geschmacksstoffe, Süßstoffe und weitere Medikamente können den Arzneimittelformulierungen gegebenenfalls ebenfalls zugesetzt werden.
Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen in den Arzneimittelformulierungen unterliegt keiner besonderen Beschränkung, beträgt aber üblicherweise 1-70 Gew.-% des Arzneimittelpräparats.
Die Art und Weise der Darreichung des Arzneimittelpräparats unterliegt keiner besonderen Beschränkung, sondern wird zweckmäßig entsprechend der Art des Präparats, dem Alter, dem Geschlecht und anderen Faktoren der Patienten, der Schwere der Erkrankung usw. bestimmt. Beispielsweise werden Tabletten, Pillen, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln oral verabreicht. Injektionspräparate werden intravenös allein oder zusammen mit üblichen Additiven, beispielsweise Glucose, Aminosäuren usw., verabreicht. Injektionspräparate können in einer einzigen Form intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Suppositorien werden rektal verabreicht. Salben werden auf die Haut, die Tunica mucosa oris usw. aufgetragen.
Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung, die in jede Dosierungseinheit eingebracht wird, variiert mit den Symptomen des Patienten oder mit der Art der Präparate. Die bevorzugte Menge pro Darreichungseinheit beträgt ungefähr 1 bis 1000 mg für orale Präparate, ungefähr 0,1 bis 500 mg für Injektionspräparate oder ungefähr 5 bis 1000 mg für Suppositorien. Die tägliche Dosierung des Wirkstoffs in der obigen Dosierungsform variiert mit den Symptomen, dem Körpergewicht, dem Alter, dem Geschlecht und anderen Faktoren des Patienten, liegt aber bei einem Erwachsenen üblicherweise im Bereich von 0,1 bis 5000 mg, vorzugsweise von ungefähr 1 bis 1000 mg. Das Präparat wird vorzugsweise als einmalige Dosis oder in zwei bis vier getrennten Dosen verabreicht.
Die Art der malignen Tumoren, die durch Verabreichung von Präparaten mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, unterliegt keiner besonderen Beschränkung, und Beispiele umfassen Krebs an Hals und Kopf, Ösophaguskarzinome, Magenkrebs, Darmkrebs, Mastdarmkrebs, Leberkrebs, Gallenblasenkrebs oder Cholangiome, Pankreaskrebs, Lungenkarzinome, Brustkrebs, Ovarialkarzinome, Blasenkrebs, Prostatakrebs, Hodenkrebs, Osteochondrome, maligne Lymphome, Leukämie, Gebärmutterhalskrebs, Hautkarzinome, Hirntumoren usw.

Beste Ausführungsform der Erfindung

Vergleichsbeispiele, Beispiele, Beispiele für pharmakologische Tests und Beispiele für Dosierungsformen der Erfindung werden nachfolgend gegeben.

Vergleichsbeispiel 1

Synthese von 1,2-Dihydro-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-oxo- 3-chinolincarbonsäure

Eine Mischung aus 1,2-Dihydro-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester (40 g, 118,6 mmol), Methanol (200 ml), Wasser (300 ml) und Kaliumhydroxid (33,3 g, 593,5 mmol) wurde 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zu der Mischung wurden 110 ml 6 N-HCl zum Ansäuern der Mischung gegeben und durch Filtrieren wurde ein kristalliner Niederschlag erhalten. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Diethylether gewaschen; man erhielt 35 g (Ausbeute: 95,4%) der Titelverbindung.
Smp.: 247-250ºC (Zersetzung)
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ:
7,45(1H, m), 7,35(1H, d, J = 8 Hz), 7,13(1H, m), 7,06(1H, d, J = 8 Hz), 6,98(1H, d, J = 8 Hz), 6,87(1H, s), 6,76(1H, d, J = 8 Hz), 6,08(2H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3440, 1646, 1577, 1486, 1441, 1395, 1238, 1039.

Vergleichsbeispiel 2

Synthese von 6-Chlor-9,10-methylendioxy-7H-indeno[2,1-c]- chinolin-7-on

Eine Mischung aus 1,2-Dihydro-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-oxo-3-chinolincarbonsäure (10 g, 32,3 mmol), erhalten in Vergleichsbeispiel 1, und Phosphoroxychlorid (100 ml, 1,07 mol) wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne destilliert und mehrmals mit n-Hexan gewaschen. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 50 g Polyphosphorsäure gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden bei 90ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eiswasser gegossen und ein kristalliner Niederschlag wurde abfiltriert. Die erhaltenen Kristalle wurden zum Abfiltrieren ungelöster Stoffe in Tetrahydrofuran gelöst und durch Säulenchromatographie an Silicagel (Eluens: Chloroform) gereinigt; man erhielt 6,0 g (Ausbeute 59,9%) der Titelverbindung.
Smp.: 265-270ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,34(1H, d, J = 8 Hz), 8,04(1H, d, J = 8 Hz), 7,84(1H, d-d, J = 8,7 Hz), 7,66(1H, d-d, J = 8,7 Hz), 7,58(1H, s), 7,23(1H, s), 6,17(2H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3450, 1713, 1556, 1504, 1478, 1420, 1384, 1335, 1266, 1037.

Vergleichsbeispiel 3

Synthese von 1,2-Dihydro-4-phenyl-2-oxo-3-chinolincarbonsäure

Eine Mischung aus 1,2-Dihydro-4-phenyl-2-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester (5 g, 17 mmol), Ethanol (20 ml), Wasser (40 ml) und Kaliumhydroxid (5 g, 89 mmol) wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zu der Reaktionsmischung wurden zum Ansäuern der Mischung. 60 ml 2 N-HCl gegeben und nach Filtration wurde ein kristalliner Niederschlag erhalten. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert und man erhielt 4,2 g (Ausbeute: 92,9%) der Titelverbindung.
Smp.: 246-254ºC (Zersetzung)
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ:
13,10(1H, brs), 12,28(1H, s), 7,60-7,05(9H, m)
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3000, 2970, 2950, 2880, 2850, 2840, 2790, 1699, 1653, 1608, 1598, 1557, 1506, 1488, 1435, 1411, 1262, 1100, 753, 709, 591.

Vergleichsbeispiel 4

Synthese von 5H-Indeno[2,1-c]chinolin-6,7-dion

Eine Mischung aus 1,2-Dihydro-4-phenyl-2-oxo-3-chinolincarbonsäure (2 g, 7,5 mmol), erhalten in Vergleichsbeispiel 3, und Polyphosphorsäure (20 g) wurde 4 Stunden bei 130ºC umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und nach Filtration wurde ein kristalliner Niederschlag erhalten. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Methanol umgefällt und man erhielt 1,7 g (Ausbeute 91,2%) der Titelverbindung.
Smp.: > 290ºC
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ:
12,12(1H, brs), 8,55(1H, d, J = 8 Hz), 8,40(1H, d, J = 8 Hz), 7,78-7,33(6H, m).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
2860, 1724, 1652, 1618, 1601, 1585, 1503, 1484, 1404, 763, 743, 576.

Vergleichsbeispiel 5

Synthese von 3-Methyl-5H-indeno[2,1-c]chinolin-6,7-dion

Eine Mischung aus 1,2-Dihydro-4-phenyl-7-methyl-2-oxo- 3-chinolincarbonsäureethylester (2,5 g, 8,1 mmol) und konzentrierter Schwefelsäure (20 ml) wurde unter Erhitzen 10 Stunden bei 95ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und nach Filtration wurde ein kristalliner Niederschlag erhalten. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Wasser und Methanol in dieser Reihenfolge gewaschen und man erhielt 1,5 g (Ausbeute 70,6%) der Titelverbindung.
Smp.: > 290ºC
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ:
12,03(1H, brs), 8,41(1H, d, J = 8 Hz), 8,36(1H, d, J = 7 Hz), 7,70-7,17(5H, m), 2,44(3H, s)
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3440, 1711, 1643, 1599, 1580, 1543, 1481, 1465, 1437, 1404.

Vergleichsbeispiel 6

Synthese von 6-Chlor-3-methyl-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on

Eine Mischung aus 3-Methyl-5H-indeno[2,1-c]chinolin- 6,7-dion (700 mg, 2,7 mmol), erhalten in Vergleichsbeispiel 5, und Phosphoroxychlorid (10 ml, 107 mmol) wurde unter Rückfluß 1,5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne destilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben und nach Filtration wurde ein kristalliner Niederschlag erhalten. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und zum Abfiltrieren ungelöster Stoffe in Chloroform gelöst. Umkristallisieren aus Benzol ergab 550 mg (Ausbeute 73,4%) der Titelverbindung.
Smp.: 208-211ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,38(1H, d, J = 9 Hz), 8,13(1H, d, J = 7 Hz), 7,85(1H, s), 7,80(1H, d, J = 6 Hz), 7,64(1H, d-d-d, J = 8, 8,1 Hz), 7,56-7,50(2H, m), 2,60(3H, s)
IR(KBr)cm&supmin;¹:
1718, 1623, 1557, 1494, 1460, 1413, 1064, 915, 867, 755, 715.

Vergleichsbeispiel 7

Synthese von 1,3-Dioxo-3'-methoxy-2-indancarboxyanilid

Zu einer Suspension von 2-Ethoxycarbonyl-1,3-indandion (2,7 g, 12,5 mmol) in Toluol (100 ml) wurde m-Anisidin (1,7 g, 13,8 mmol) gegeben und die Mischung wurde unter Rückfluß 0,5 Stunden erhitzt. Ungefähr die Hälfte des Lösungsmittels wurde abdestilliert und nach Filtration wurde ein kristalliner Niederschlag erhalten. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert und man erhielt 1,7 g (Ausbeute 46,0%) der Titelverbindung.
Smp.: 128-138ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
9,52(1H, brs), 7,70-7,55(4H, m), 7,31(1H, d, J = 8 Hz), 7,17(1H, d-d, J = 2, 2 Hz), 7,10-6,74(2H, m), 3,84(1H, s)
IR(KBr)cm&supmin;¹:
1658, 1604, 1584, 1563, 1537, 1496, 1455, 1416.

Vergleichsbeispiel 8

Synthese von 3-Methoxy-5H-indeno[2,1-c]chinolin-6,7-dion

Eine Mischung aus 1,3-Dioxo-3'-methoxy-2-indancarboxyanilid (1,6 g, 5,4 mmol), erhalten in Vergleichsbeispiel 7, und Polyphosphorsäure (18 g) wurde 1,5 Stunden bei 120ºC umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und nach Filtration wurde ein kristalliner Niederschlag erhalten. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Tetrahydrofuran gewaschen und man erhielt 1,0 g (Ausbeute 66,6%) der Titelverbindung.
Smp.: 236-246ºC (Zersetzung)
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ:
8,48 (1H, d; J = 9 Hz), 8,35 (1H, d, J = 7 Hz), 7,71-7,55(3H, m), 6,99-6,92 (2H, m), 3,90 (3H, s)
IR(KBr)cm&supmin;¹:
1705, 1640, 1621, 1585, 1480, 1415, 1394

Vergleichsbeispiel 9

Synthese von 6-Chlor-3-methoxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7- on

Eine Mischung aus 3-Methoxy-5H-indeno[2,1-c]chinolin- 6,7-dion (550 mg, 2,0 mmol), erhalten in Vergleichsbeispiel 8, und Phosphoroxychlorid (20 ml, 214 mmol) wurde in Gegenwart katalytischer Mengen N,N-Dimethylformamid 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne destilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben und nach Filtration wurde ein kristalliner Niederschlag erhalten. Die erhaltenen Kristalle wurden in Chloroform gelöst, um ungelöste Stoffe abzufiltrieren. Das Umkristallisieren aus Benzol ergab 460 mg (Ausbeute 78,4%) der Titelverbindung.
Smp.: 261-266ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,39(1H, d, J = 9 Hz), 8,11(1H, d, J = 8 Hz), 7,81(1H, m), 7,64(1H, d-d-d, J = 8, 8,1 Hz), 7,53(1H, m), 7,41(1H, d, J = 2 Hz), 7,33(1H, d-d, J = 9,2 Hz), 4,00(3H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
1706, 1618, 1564, 1496, 1474, 1464, 1428, 1208, 1186, 1157, 1122, 1060, 1012.

Vergleichsbeispiel 10

Synthese von 1,2-Dihydro-7-methoxy-4-phenyl-2-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

Eine Mischung aus 2-Amino-4-methoxybenzophenon (20 g, 88 mmol), Diethylmalonat (26,7 ml, 176 mmol) und 1,8-Diazabicyclo[5,2,0]-undeca-7-en (DBU) (0,66 ml, 4,4 mmol) wurde unter Erhitzen 2 Stunden bei 160ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde an der Luft abgekühlt. Zu der abgekühlten Mischung wurde Ethanol (30 ml) gegeben und nach Filtration wurde ein kristalliner Niederschlag erhalten.
Die erhaltenen Kristalle wurden mit Ethanol gewaschen und man erhielt 25,7 g (Ausbeute: 90,2%) der Titelverbindung.
Smp.: 175-177ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
12,60(1H, brs), 7,48-7,35(5H, m), 7,18(1H, d, J = 9 Hz), 6,91(1H, d, J = 3 Hz), 6,72(1H, d-d, J = 9,3 Hz), 4,08(2H, q, J = 7 Hz), 3,90(3H, s), 0,97(3H, t, J = 7 Hz)
IR (KBr) cm&supmin;¹:
2980, 2940, 1735, 1642, 1597, 1516, 1238, 1213, 1094.

Vergleichsbeispiel 11

Synthese von 1,2-Dihydro-7-methoxy-4-phenyl-2-oxo-3-chinolincarbonsäure

3,0 g 1,2-Dihydro-7-methoxy-4-phenyl-2-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester, erhalten in Vergleichsbeispiel 10, wurden wie in Vergleichsbeispiel 1 umgesetzt und behandelt und mit Ethanol gewaschen; man erhielt 2,7 g (Ausbeute 99,0%) der Titelverbindung.
Smp.: 292-294ºC
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ:
13,23 (1H, s), 12,25 (1H, s), 7,54-7,44 (3H, m), 7,31-7,27(2H, m), 6,99-6,90(2H, m), 6,80(1H, m), 3,83 (3H, s)
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3170, 1731, 1625, 1476, 1403, 1243, 1212, 847.

Vergleichsbeispiel 12

Synthese von 6-Chlor-3-methoxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7- on (weitere Methode)

Die in Vergleichsbeispiel 11 erhaltene 1,2-Dihydro-7- methoxy-4-phenyl-2-oxo-3-chinolincarbonsäure wurde wie in Vergleichsbeispiel 2 zur Titelverbindung umgesetzt und behandelt. Die physikochemischen Eigenschaften der erhaltenen Verbindung entsprachen denjenigen von Vergleichsbeispiel 9.

Vergleichsbeispiel 13

Synthese von 6-Chlor-3-hydroxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7- on

Eine Mischung aus 6-Chlor-3-methoxy-7H-indeno[2,1- c]chinolin-7-on (10,0 g, 33,8 mmol), erhalten in Vergleichsbeispiel 9, und 100 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde unter Erhitzen 2 Stunden bei 160ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und nach Filtration wurde ein kristalliner Niederschlag erhalten. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Wasser und Ethanol in dieser Reihenfolge gewaschen und man erhielt 8,5 g (Ausbeute 89,4%) der Titelverbindung.
Smp.: > 300ºC
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ:
11,18(1H, brs), 8,66(1H, d, J = 9 Hz), 8,43(1H, d, J = 8 Hz), 7,77-7,59(3H, m), 7,35(1H, d-d, J = 9,2 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2 Hz).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3110, 1711, 1623, 1610, 1461, 1435, 1398, 1179, 1067, 750.

Vergleichsbeispiel 14

Synthese von 3-Benzyloxy-6-chlor-7H-indeno[2,1-c]-chinolin- 7-on

Zu einer Suspension aus 6-Chlor-3-hydroxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on (500 mg, 1,8 mmol), erhalten in Vergleichsbeispiel 13, und Kaliumcarbonat (300 mg, 2,1 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde Benzylchlorid (247 mg, 2,0 mmol) gegeben und die Mischung wurde 3 Stunden bei 90ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und nach Filtration wurde ein kristalliner Niederschlag erhalten. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Wasser und 2-Propanol in dieser Reihenfolge gewaschen und man erhielt 610 mg (Ausbeute 92,4%) der Titelverbindung
Smp.: 212-214ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,40(1H, d, J = 9,5 Hz), 8,10(1H, d, J = 7,5 Hz), 7,80(1H, d, J = 7,5 Hz), 7,67-7,31(9H, m), 5,24(2H, s)
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3090, 1711, 1623, 1570, 1461, 1435, 1397, 1179, 1067, 750.

Vergleichsbeispiel 15

Synthese von 1,2-Dihydro-4-phenyl-1-oxo-3-isochinolincarbonsäure

Zu einer Lösung von 4-Phenylisocumalin-3-carbonsäure (36,2 g, 136 mmol) in Methanol (50 ml) wurden 100 ml mit Ammoniak gesättigter Methanollösung gegeben und die Mischung wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Entfernung des Lösungsmittels wurde die Mischung destilliert. Zu dem Rückstand wurden 300 ml Methanol und 100 ml 4 N Hydrochlorid-Lösung in Ethylacetat gegeben, um die Mischung anzusäuern. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben und nach Filtration wurde ein kristalliner Niederschlag erhalten. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Ethanol-Wasser umkristallisiert und man erhielt 32,0 g (Ausbeute: 88,7%) der Titelverbindung.
Smp.: > 300ºC
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ:
13,53(1H, brs), 11,11(1H, brs), 8,32(1H, d, J = 8 Hz), 7,72-7,26(7H, m), 7,10(1H, d, J = 8 Hz).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3160, 1704, 1656, 1643, 1622, 1606, 1598, 1468, 1446, 1307, 761, 706

Vergleichsbeispiel 16

Synthese von 6H-Indeno[2,1-c]isochinolin-5,7-dion

Eine Mischung aus 1,2-Dihydro-4-phenyl-1-oxo-3- isochinolincarbonsäure (32 g), erhalten in Vergleichsbeispiel 15, und Polyphosphorsäure (300 g) wurde 5 Stunden bei 100ºC umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und nach Filtration wurde ein kristalliner Niederschlag erhalten. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Ethylacetat gewaschen und man erhielt 26,6 g (Ausbeute 89,2%) der Titelverbindung.
Smp.: > 300ºC
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ:
12,18(1H, brs), 8,40-8,35(2H, m), 7,94-7,88(2H, m), 7,73(1H, d-d, J = 8,8 Hz), 7,54-7,46(2H, m), 7,24 (1H, d-d, J = 7,7 Hz).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3060, 1716, 1681, 1645, 1620, 1604, 1598, 1588, 1462, 1328, 716.

Vergleichsbeispiel 17

Synthese von 5-Chlor-7H-indeno[2,1-c]isochinolin-7-on

Eine Mischung aus 6H-Indeno[2,1-c]isochinolin-5,7-dion (26,6 g, 108 mmol), erhalten in Vergleichsbeispiel 16, und Phosphoroxychlorid (300 ml) wurde in Gegenwart von 1 ml N,N-Dimethylformamid 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne destilliert. Zu dem Rückstand wurde Eiswasser gegeben und nach Filtration wurde ein kristalliner Niederschlag erhalten. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und aus Toluol umkristallisiert; man erhielt 22,5 g (Ausbeute 78,7%) der Titelverbindung.
Smp.: 242-244ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,51-8,47 (2H, m), 7,99-7,82 (3H, m), 7,74 (1H, d, J = 7 Hz), 7,59(1H, d-d, J = 8,8 Hz), 7,40(1H, d-d, J = 8,7 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹:
1738, 1722, 1615, 1602, 1461, 1412, 1347, 1253, 765, 713, 682, 616.

Vergleichsbeispiel 18

Unter Verwendung der Verbindungen der Vergleichsbeispiele 1-17 wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert.
* 2,6-Dichlor-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on
Smp.: 282-284ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,46(1H, d, J = 8 Hz), 8,11(1H, d, J = 7 Hz), 8,03(1H, d, J = 9 Hz), 7,84-7,79(2H, m), 7,69(1H, d-d-d, J = 8, 8,1 Hz), 7,57(1H, d-d, J = 7,7 Hz).
* 6-Chlor-2-methoxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on
Smp.: 261-262ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,06(1H, d, J = 8 Hz), 8,00(1H, d, J = 9 Hz), 7,82(1H, d, J = 7 Hz), 7,68-7,50(4H, m), 4,06(3H, s).
* 6-Chlor-2-nitro-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on
Smp.: > 300ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
9,47(1H, d, J = 2 Hz), 8, 64 (1H, d-d, J = 9,2 Hz), 8,25(1H, d, J = 8 Hz), 8,24(1H, d, J = 9 Hz), 7,88(1H, d, J = 7 Hz), 7,78(1H, d-d-d, J = 8, 8,1 Hz), 7,64(1H, d-d, J = 8,8 Hz).
* 6-Chlor-2,3-methylendioxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on
Smp.: > 300ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,02(1H, d, J = 8 Hz), 7,81(1H, d, J = 7 Hz), 7,72(1H, s), 7,64(1H, d-d-d, J = 8, 8,1 Hz), 7,52(1H, d-d, J = 8,8 Hz), 7,37(1H, s), 6,23 (2H, s).
* 6-Chlor-2,3-dimethoxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on
Smp.: 300-302ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,00(1H, d, J = 7 Hz), 7,82(1H, d, J = 7 Hz), 7,65(1H, d-d, J = 8,8 Hz), 7,61(1H, s), 7,52(1H, d-d, J = 8,7 Hz), 7,41(1H, s), 4,14(3H, s), 4,07(3H, s).
* 6-Chlor-3-fluor-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on
Smp.: 257-259ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,55(1H, m), 8,12(1H, d, J = 7 Hz), 7,84(1H, d, J = 7 Hz), 7,76-7,47(4H, m).
* 6-Chlor-3,9-dimethoxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on
Smp.: 298-300ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ:
8,31(1H, d, J = 9 Hz), 7,98(1H, d, J = 9 Hz), 7,37(1H, d, J = 3 Hz), 7,33(1H, d, J = 3 Hz), 7,29(1H, d-d, J = 9,3 Hz), 7,08(1H, d-d, J = 8,3 Hz), 3,99(3H, s), 3,94 (3H, s).
* 3,6-Dichlor-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on
Smp.: 250-252ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,40(1H, d, J = 9 Hz), 8,07(1H, d, J = 9 Hz), 8,05(1H, s), 7,80(1H, d, J = 7 Hz), 7,69-7,52(3H, m).
* 3-Benzyloxy-6-chlor-9,10-methylendioxy-7H- indeno[2,1-c]chinolin-7-on
Smp.: 241-243ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,19(1H, d, J = 9 Hz), 7,60-7,31(8H, m), 7,19(1H, s), 6,15(2H, s), 5,21(2H, s).
* 6-Chlor-3-methoxy-9,10-methylendioxy-7H- indeno[2,1-c]chinolin-7-on
Smp.: > 300ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,22(1H, d, J = 9 Hz), 7,53(1H, s), 7,36(1H, d, J = 3 Hz), 7,30(1H, d, J = 3 Hz), 7,23(1H, s), 6,16(2H, s), 3,98(3H, s).
* 6-Chlor-8-methoxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on
Smp.: 259-260ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,48(1H, d, J = 8 Hz), 8,08(1H, d, J = 8 Hz), 7,84(1H, d-d-d, J = 8, 7,1 Hz), 7,77(1H, d, J = 8 Hz), 7,67(1H, d-d-d, J = 8, 7,1 Hz), 7,60(1H, d-d, J = 9,8 Hz), 7,09(1H, d, J = 9 Hz), 4,04 (3H, s).
* 6-Chlor-8-hydroxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on
Smp.: 240-241ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 6:
8,83(1H, s), 8,46 (1H, d, J = 9 Hz), 8,09 (1H, d, J = 9 Hz), 7,88(1H, d-d-d, J = 7, 7,1 Hz), 7,73-7,65(2H, m), 7,52(1H, d-d, J = 9,7 Hz), 7,03(1H, d, J = 9 Hz)
* 6-Chlor-9-methoxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on
Smp.: 210-212ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,39(1H, d, J = 8 Hz), 8,04-7,97(2H, m), 7,83(1H, d-d-d, J = 9, 7,1 Hz), 7,65(1H, d-d-d, J = 8, 7,1 Hz), 7,29(1H, d, J = 3 Hz) 7,07(1H, d-d, J = 8,3 Hz), 3,93(3H, s),
* 6-Chlor-10-methoxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on
Smp.: 255-256ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,43(1H, d, J = 9 Hz), 8,08(1H, d, J = 9 Hz), 7,86(1H, d-d-d, J = 9, 7,1 Hz), 7,76(1H, d, J = 8 Hz), 7,69(1H, d-d-d, J = 8, 7,1 Hz), 7,65(1H, d, J = 2 Hz), 6,94(1H, d-d, J = 8,2 Hz), 3,99(3H, s)
* 6-Chlor-10-hydroxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on
Smp.: > 300ºC
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ:
8,64(1H, d, J = 8 Hz), 8,05-7,81 (4H, m), 7,63(1H, d, J = 8 Hz), 6,95(1H, d-d, J = 8,2 Hz).
* 2-Aza-1-chlor-13H-dibenzo[c,i]fluoren-13-on
Smp.: 258-261ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
9,00(1H, d, J = 8 Hz), 8,53(1H, d, J = 9 Hz), 8,22(1H, d, J = 9 Hz), 8,09(1H, d, J = 8 Hz), 8,03(1H, d, J = 9 Hz), 7,81(1H, d, J = 8 Hz), 7,71-7,47(4H, m).

Beispiel 1

Synthese von 6-(((Dimethylamino)ethyl)amino)-3-methoxy-7H- indeno[2,1-c]chinolin-7-on (Verbindung 1)

Zu einer Suspension von 6-Chlor-3-methoxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on (2 g, 6,8 mmol), erhalten in Vergleichsbeispiel 9, in Pyridin (20 ml) wurde N,N-Dimethylethylendiamin (3 g, 33,8 mmol) gegeben, und die Mischung wurde unter Erhitzen 24 Stunden bei 100ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne destilliert. Zu dem Rückstand wurden Wasser und Chloroform zur Extraktion gegeben. Die Chloroformphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Eluens: Chloroform: Ethanol = 10 : 1(v/v)) gereinigt und aus Ethanol auskristallisiert; man erhielt 1,3 g (Ausbeute 55,3%) der Titelverbindung 1. Die physikochemischen Eigenschaften sind in Tabelle 1 gezeigt.
Die erhaltene Verbindung wurde in einer Mischung aus Chloroform/Methanol gelöst und ungelöste Stoffe abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 4 N-Chlorwasserstoff in Ethylacetat angesäuert und man erhielt einen kristallinen Niederschlag. Die erhaltenen Kristalle wurden unter reduziertem Druck getrocknet und man erhielt quantitativ ein Salz der Verbindung 1 (Verbindung 1-a). Die physikochemischen Eigenschaften sind in Tabelle 1 gezeigt.

Beispiel 2

Synthese von 6-(((Dimethylamino)ethyl)amino)-3-fluor-7H- indeno[2,1-c]chinolin-7-on-Dihydrochlorid (Verbindung 2)

Zu einer Suspension von 6-Chlor-3-fluor-7H-indeno[2,1- c]chinolin-7-on (860 mg, 3,0 mmol) in Pyridin (10 ml) wurde N,N Dimethylethylendiamin (800 mg, 9,0 mmol) gegeben, und die Mischung wurde unter Erhitzen 12 Stunden bei 90ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne destilliert. Zu dem Rückstand wurden Wasser und Chloroform zur Extraktion gegeben. Die Chloroformphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft: Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Eluens: Chloroform : Ethanol = 10 : 1(v/v)) gereinigt. Das gereinigte Material wurde in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung wurde 4 N-Chlorwasserstoff/Dioxan (2 ml) gegeben und die Mischung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Diethylether auskristallisiert und man erhielt 420 mg (Ausbeute 34,3%) der Titelverbindung. Die physikochemischen Eigenschaften sind in Tabelle 1 gezeigt.

Beispiel 3

Synthese von 6-(((Dimethylamino)ethyl)amino)-3-hydroxy-7H- indeno[2,1-c]chinolin-7-on (Verbindung 3)

Zu einer Lösung von 6-(((Dimethylamino)ethyl)amino)-3- methoxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on (3 g, 8,6 mmol), erhalten in Beispiel 1, in Essigsäure (40 ml) wurde 47%ige wäßrige Bromwasserstoffsäure (40 ml) gegeben und die Mischung wurde 60 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne destilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben, und die Lösung wurde mit wäßrigem Ammoniak auf einen pH von ungefähr 8 eingestellt und anschließend mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Eluens: Chloroform : Methanol : Wasser = 8 : 3 : 1(v/v/v)) gereinigt und aus Cyclohexan auskristallisiert. Man erhielt 2,1 g (Ausbeute: 73,0%) der Titelverbindung. Die physikochemischen Eigenschaften sind in Tabelle 1 gezeigt.
Die erhaltene Verbindung wurde in einer Mischung aus Chloroform/Methanol gelöst und ungelöste Stoffe wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 4 N-Chlorwasserstoff in Ethylacetat angesäuert und man erhielt einen kristallinen Niederschlag. Die erhaltenen Kristalle wurden unter reduziertem Druck getrocknet und man erhielt ein Salz der Verbindung 3 (Verbindung 3-a, Ausbeute: 89,4%). Die physikochemischen Eigenschaften sind in Tabelle 1 gezeigt.

Beispiel 4

Synthese von 6-(((Dimethylamino)ethyl)amino)-3-(pivaloyloxy)-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on (Verbindung 4)

Zu einer Lösung von 6-(((Dimethylamino)ethyl)amino)-3- hydroxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on (100 mg), 0,3 mmol), erhalten in Beispiel 3, in Dichloromethan (10 ml) wurden 4- Dimethylaminopyridin (100 mg, 0,8 mmol) und Pivaloylchlorid (37 ul, 0,3 mmol) gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde zum Waschen der organischen Phase Wasser gegeben, und die organischen Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Eluens: Chloroform : Ethanol = 10 : 1(v/v)) gereinigt und aus Hexan auskristallisiert. Man erhielt 105 mg (Ausbeute: 80,0%) der Titelverbindung. Die physikochemischen Eigenschaften sind in Tabelle 1 gezeigt.

Beispiel 5

Synthese von 6-(((Dimethylamino)ethyl)amino)-3-hydroxy-4- nitro-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on (Verbindung 5)

Eine Mischung aus 6-(((Dimethylamino)ethyl)amino)-3- hydroxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on (100 mg, 0,3 mmol), erhalten in Beispiel 3, konzentrierter Schwefelsäure (1 ml) und Salpetersäure (1 ml) wurde 2 Stunden bei 5ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und durch Filtration wurde ein kristalliner Niederschlag gewonnen. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Säulenchromatographie an Silicagel (Eluens: eine untere Phase aus Chloroform : Methanol : Wasser = 9 : 3 : 1 (v/v/v)) gereinigt und aus Ethanol/Diethylether auskristallisiert. Man erhielt 60 mg (Ausbeute: 52,9%) der Titelverbindung. Die physikochemischen Eigenschaften sind in Tabelle 1 gezeigt.

Beispiel 6

Synthese von 6-((Aminoethyl)amino)-3-hydroxy-7H-indeno- [2,1-c]chinolin-7-on-Dihydrochlorid (Verbindung 59)

20 ml konzentrierte Salzsäure wurden zu Verbindung 56 (1,1 g) gegeben, die entsprechend Beispiel 1 hergestellt wurde, und die resultierende Mischung wurde 12 Stunden bei einer Außentemperatur von 100ºC umgesetzt. Nach der Umsetzung wurde der Mischung Isopropanol zugegeben. Man ließ die resultierende Mischung abkühlen und nach Filtration wurde ein roher Kristallniederschlag gewonnen. Die erhaltenen Rohkristalle wurden einer Säulenchromatographie an einem hochporösen Polymergel unterworfen (MCI-Gel; Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) und mit einer Lösungsmittelmischung eluiert (Methanol : Wasser = 1 : 1 mit 1 Tropfen konzentrierter Salzsäure). Die eluierten Fraktionen wurden unter reduziertem Druck eingeengt. Es wurde ein kristalliner Niederschlag abfiltriert, der mit Ethanol gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet wurde. Man erhielt 524 mg (Ausbeute: 63,7%) der Titelverbindung.

Beispiel 7

Synthese von 6-(((Methylamino)ethyl)amino)-3-hydroxy-7H- indeno[2,1-c]chinolin-7-on·Trihydrochlorid (Verbindung 60)

Eine Mischung aus konzentrierter Salzsäure-Dioxan (10 ml-10 ml) wurde zu Verbindung 57 (1,0 g) gegeben, die entsprechend Beispiel 1 hergestellt wurde, und die resultierende Mischung wurde 3 Stunden bei einer Außentemperatur von 100ºC umgesetzt. Nach der Umsetzung wurde die Mischung unter reduziertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden erneut 10 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei einer Außentemperatur von 100ºC umgesetzt. Nach der Umsetzung wurden der Mischung 30 ml Isopropanol zugesetzt und nach Filtrieren wurde ein roher Kristallniederschlag gewonnen. Die erhaltenen Rohkristalle wurden in Wasser gelöst. Der Lösung wurden 0,5 ml konzentrierte Salzsäure und 30 ml Isopropanol zugesetzt und die Mischung wurde zum Auskristallisieren unter Kühlen auf Eis gerührt. Man erhielt 560 mg (Ausbeute: 68,8%) der Titelverbindung.

Beispiel 8

Synthese von 6-(((Dimethylaminooxid)ethyl)amino)-3-hydroxy- 7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on·Dihydrochlorid (Verbindung 61)

Die entsprechend Beispiel 1 hergestellte Verbindung 53 (2,0 g) wurde in 10 ml Chloroform gelöst. Nach Rühren der Lösung unter Eiskühlung wurde eine Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (1,2 g) in Chloroform (10 ml) zu der Lösung gegeben und die resultierende Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid gereinigt (Eluens: Chloroform : Methanol = 40 : 1) und man erhielt 6-(((Dimethylaminooxid)-ethyl)amino)-3-benzyloxy-7H-indeno- [2,1-c]chinolin-7-on. Zu der Verbindung wurden 7,5 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden bei einer Außentemperatur von 100ºC umgesetzt. Nach der Umsetzung wurden der Mischung 12 ml Ethanol zugegeben. Die resultierende Mischung wurde abkühlen gelassen und nach Filtration wurde ein roher Kristallniederschlag erhalten. Die erhaltenen Rohkristalle wurden in 15 ml Ethanol suspendiert. Die Suspension wurde unter Erhitzen gerührt und zur Gewinnung der Kristalle durch Filtration abkühlen gelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden weiter in 15 ml Dichlormethan suspendiert und unter Erhitzen gerührt. Man ließ die Suspension abkühlen und nach Filtrieren wurden 1,34 g (Ausbeute: 84,1%) der Titelverbindung als Kristalle erhalten.

Beispiel 9

Synthese von 6-(2-Dimethylaminoethoxy)-9,10-methylendioxy- 7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on (Verbindung 64)

Zu einer aus Natrium (1,78 g, 77,4 mmol) und 2-Dimethylaminoethanol (80 ml, 796 mmol) hergestellten Lösung wurde 6-Chlor-9,10-methylendioxy-7H-indeno[2,1- c]chinolin-7-on (8 g, 25,8 mmol), erhalten in Vergleichsbeispiel 2, gegeben und die Mischung wurde unter Erhitzen 24 Stunden bei 60ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Eluens: Chloroform : Methanol = 10 : 1(v/v)) gereinigt und aus Ethylacetat auskristallisiert. Man erhielt 6,37 g (Ausbeute: 68,1%) der Titelverbindung. Die physikochemischen Eigenschaften sind in Tabelle 2 gezeigt.
Die erhaltene Verbindung wurde in Chloroform gelöst und ungelöste Stoffe wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 4 N-Salzsäure in Ethylacetat angesäuert und es wurde ein kristalliner Niederschlag gewonnen. Die erhaltenen Kristalle wurden unter reduziertem Druck getrocknet; man erhielt das Salz der Verbindung 64 (Verbindung 64-a) in quantitativer Ausbeute. Die physikochemischen Eigenschaften sind in Tabelle 1 gezeigt.

Beispiele 10-74

Die in Tabelle 1 gezeigten Verbindungen 6-58 und 62-63, die in Tabelle gezeigten Verbindungen 65-72, die in Tabelle 3 gezeigte Verbindung 73 und die in Tabelle 4 gezeigte Verbindung 74 wurden entsprechend den in den Beispielen 1-9 dargestellten Verfahren aus entsprechenden Ausgangsmaterialien synthetisiert.
Zusätzlich wurden die Verbindungen 9-a, 23-a, 26-a, 28- a, 31-a, 41-a, 47-a, 49-a, 50-a, 66-a und 73-a als Hydrochloride hergestellt, und zwar wie in den Beispielen 1, 3 und 9 für die Herstellung der Hydrochloride der Verbindungen 1-a, 3-a und 64-a beschrieben.

Beispiel 75

Synthese von 6-(1-(4-Methylpiperazinyl))-7H-indeno[2,1-c]- isochinolin-7-on (Verbindung 75)

Eine Mischung aus 5-Chlor-7H-indeno[2,1-c]isochinolin- 7-on, (1,0 g, 3,7 mmol) erhalten in Vergleichsbeispiel 17, N-Methylpiperazin (2 ml, 18 mmol) und N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 4 Stunden bei 100ºC gerührt. Der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Die Ethylacetatphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Eluens: Chloroform : Methanol = 100 : 1(v/v)) gereinigt und aus Ethanol auskristallisiert. Man erhielt 400 mg (Ausbeute: 32,3%) der Titelverbindung. Die physikochemischen Eigenschaften sind in Tabelle 5 dargestellt.

Beispiele 76-80

Die in Tabelle 5 gezeigten Verbindungen 76-80 wurden wie in Beispiel 75 gezeigt aus entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt.
Die Ergebnisse der Tests der erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihre Antitumor-Wirkung werden nachfolgend beschrieben, um die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu verdeutlichen. Tabelle 1

Verbindung 1

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = H
Rb = 3-OCH&sub3;
Ausbeute: 55,3%
Smp.: 165-168ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,12(1H, d, J = 9 Hz), 7,97(1H, d, J = 8 Hz), 7,65(1H, d, J = 7 Hz), 7,52(1H, d-d, J = 8,8 Hz), 7,41(1H, d-d, J = 8,7 Hz), 7,34(1H, brt), 7,07(1H, d, J = 2 Hz), 6,93(1H, d-d, J = 9,2 Hz), 3,95(3H, s), 3,76(2H, d-t, J = 6,6 Hz), 2,63(2H, t, J = 6 Hz), 2,34(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3370, 2940, 2810, 2770, 1685, 1617, 1602, 1585, 1569, 1530, 1475, 1461, 1419, 1267, 1255, 1235, 1195, 1158, 864, 750.

Verbindung 1-a

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;·2HCl·3/5H&sub2;O
Ra = H
Rb = 3-OCH&sub3;
Smp.: 208-210ºC
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3310, 1701, 1649, 1623, 1600, 1504, 1470, 1434, 1421, 1391, 1300, 1282, 1173.

Verbindung 2

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;·2HCl
Ra = H
Rb = 3-F
Ausbeute: 34,3%
Smp.: 230-231ºC
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ:
10,05(1H, brs), 8,62(1H, m), 8,37(1H, d, J = 8 Hz), 7,79-7,31(6H, m), 3,99(2H, m), 3,41(2H, m), 2,87 (6H, d, J = 4 Hz).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
2700, 1706, 1658, 1617, 1473, 1460, 1415, 1392, 1261, 757, 720.

Verbindung 3

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = H
Rb = 3-OH
Ausbeute: 73,0%
Smp.: 215-217ºC
¹H-NMR(Aceton-d&sub6;) d:
8,33(1H, d, J = 9 Hz), 8,24(1H, d, J = 7 Hz), 7,68-7,50(3H, m), 7,38(1H, brs), 7,18(1H, d, J = 2 Hz), 7,00(1H, d-d, J = 9,2 Hz), 3,80(2H, d-t, J = 6,6 Hz), 2,78(2H, t, J = 6 Hz), 2,47(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3360, 1682, 1615, 1592, 1547, 1460, 1424, 1396, 1384, 1198.

Verbindung 3-a

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;·2HCl·3/4H&sub2;O
Ra = H
Rb = 3-OH
Smp.: 228ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3410, 2970, 1700, 1642, 1621, 1469, 1430, 1400, 1313, 1208.

Verbindung 4

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = H
Rb = 3-OCOC(CH&sub3;)&sub3;
Ausbeute: 80,0%
Smp.: 184-186ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) d:
8,22(1H, d, J = 9 Hz), 7,99(1H, d, J = 8 Hz), 7,67(1H, d, J = 8 Hz), 7,55(1H, d-d-d, J = 8, 8,1 Hz), 7,45-7,39(2H, m), 7,31(1H, brt),
7,03(1H, d-d, J = 9,2 Hz), 3,75(2H, d-t, J = 6,6 Hz), 2,63(2H, t, J = 6 Hz), 2,34(6H, s), 1,40(9H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3490, 2980, 1747, 1695, 1624, 1589, 1532, 1461, 1419, 1153, 1138, 1123, 1109, 753.

Verbindung 5

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = H
Rb = 3-OH, 4-NO&sub2;
Ausbeute: 52,9%
Smp.: 170-173ºC (Zersetzung)
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) d:
8,18(1H, d, J = 8 Hz), 8,08(1H, d, J = 9 Hz), 7,63-7,47(3H, m), 6,62(1H, d, J = 9 Hz), 3,76(2H, m), 3,27(1H, brt), 2,79(6H, s).
IR (KBr) cm&supmin;¹:
3380, 1608, 1597, 1581, 1511, 1504, 1461, 1427, 1385.

Verbindung 6

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(C&sub2;H&sub5;)&sub2;
Ra = H
Rb = 3-OCH&sub3;
Ausbeute: 51,2%
Smp.: 90-93ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) d:
8,12(1H, d, J = 9 Hz), 7,97(1H, d, J = 7 Hz), 7,66(1H, d, J = 6 Hz), 7,60-7,30(3H, m), 7,06(1H, d, J = 2 Hz), 6,92(1H, d-d, J = 9,2 Hz), 3,95(3H, s), 3,73(2H, d-t, J = 6,5 Hz), 2,77(2H, t, J = 6 Hz), 2,65(4H, q, J = 7 Hz), 1,12(6H, t, J = 7 Hz).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3380, 2970, 2800, 1688, 1619, 1587, 1535, 1196, 755.

Verbindung 7

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(·C&sub2;H&sub5;)&sub2;·2HCl
Ra = H
Rb = 3-OH
Ausbeute: 42,3%
Smp.: 224ºC (Zersetzung)
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) d:
8,49(1H, d, J = 9 Hz), 8,36(1H, d, J = 7 Hz), 7,80-7,60(3H, m), 7,40(1H, brs), 7,13(1H, d-d, J = 9,2 Hz), 4,08(2H, m), 3,42(2H, t, J = 6 Hz), 3,27(4H, q, J = 7 Hz), 1,28(6H, t, J = 7 Hz).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3400, 2970, 2670, 1694, 1640, 1614, 1432, 1316, 750. Verbindung 8
Ra = H
Rb = 3-OCH&sub3;
Ausbeute: 90,9%
Smp.: 141-144ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) d:
8,20(1H, d, J = 9 Hz), 7,98(1H, m), 7,65(1H, m), 7,55-7,35(2H, m), 7,08(1H, m), 7,00(1H, m), 3,95(3H, s), 3,71(4H, brs), 2,69(4H, brs), 2,40(3H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
2950, 2850, 2790, 1696, 1617, 1568, 1418, 1196. Verbindung 9
Ra = H
Rb = 3-OH
Ausbeute: 86,1%
Smp.: 227-229ºC (Zersetzung)
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) d:
8,43(1H, d, J = 9 Hz), 8,31(1H, d, J = 8 Hz), 7,67-7,50(3H, m), 7,03(1H, d-d, J = 9,2 Hz), 6,95(1H, d, J = 2 Hz), 3,55(4H, brs), 2,51-2,50(4H, m), 2,25(3H, s):
IR(KBr)cm&supmin;¹:
2840, 2800, 1698, 1615, 1567, 1556, 1461, 1451, 1444, 1428, 1301, 1255, 1244, 1199, 1144, 921. Verbindung 9-a
Ra = H
Rb = 3-OH
Smp.: 273ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3400, 3020, 2970, 1707, 1626, 1600, 1585, 1483, 1443, 1427, 1416, 1368, 1336, 1252.

Verbindung 10

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;N(C&sub2;H&sub5;)&sub2;
Ra = H
Rb = 3-OH
Ausbeute: 63,4%
Smp.: 152-155ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) d:
7,72(1H, d, J = 9 Hz), 7,53-7,19(6H, m), 6,77(1H, d-d, J = 9,2 Hz), 3,53(2H, m), 2,57(6H, m), 1,85(2H, m), 1,00(6H, t, J = 7 Hz).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3390, 2980, 1706, 1644, 1621, 1468, 1313.

Verbindung 11

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;·HCl
Ra = H
Rb = 3-OH
Ausbeute: 27,8%
Smp.: 220-223ºC
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) d:
8,15(1H, d, J = 9 Hz), 8,00(1H, d, J = 7 Hz), 7,58-7,44(3H, m), 7,28(1H, d, J = 2 Hz), 6,99(1H, d-d, J = 9,2 Hz), 3,50(2H, m), 1,73(1H, m), 1,57(2H, m), 1,00(6H, d, J = 7 Hz).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3320, 2950, 2870, 1694, 1647, 1621, 1470, 1320, 1204. Verbindung 12
Ra = H
Rb = 3-OH
Ausbeute: 33,8%
Smp.: 172ºC (Zersetzung)
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) d:
8,54(1H, d, J = 9 Hz), 8,40(1H, d, J = 8 Hz), 7,78-7,61(4H, m), 7,17(1H, d, J = 9 Hz), 4,20-3,43(10H, m), 2,53(2H, brs).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3480, 2920, 2660, 1700, 1642, 1620.

Verbindung 13

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = H
Rb = 3-OCH&sub3;
Ausbeute: 40,9%
Smp.: 123-126ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) d:
8,06(1H, d, J = 9 Hz), 7,92(1H, d, J = 8 Hz), 7,63(1H, d, J = 7 Hz), 7,52-7,35(2H, m), 7,25(1H, brs), 7,02(1H, d, J = 2 Hz), 6,88(1H, d-d, J = 9,2 Hz), 3,94(3H, s), 3,72(2H, d-t, J = 6,7 Hz), 2,46(2H, t, J = 7 Hz), 2,30(6H, s), 1,95-1,85(2H, m).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
2920, 2760, 1687, 1620, 1587, 1418, 1196.

Verbindung 14

R = -N(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = H
Rb = 3-OH
Ausbeute: 24,3%
Smp.: 150ºC (Zersetzung)
¹H-NMR(CDCl&sub3;) d:
7,93(1H, d, J = 9 Hz), 7,84(1H, d, J = 7 Hz), 7,66-7,63(1H, m), 7,46-7,37(2H, m), 6,84(1H, d-d, J = 9,2 Hz), 6,72(1H, brs), 3,78(2H, t, J = 6 Hz), 3,25(3H, s), 2,86(2H, t, J = 6 Hz), 2,55(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3400, 1691, 1611, 1511. Verbindung 15
Ra = H
Rb = 3-OH
Ausbeute: 62,3%
Smp.: 218ºC (Zersetzung)
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) d:
7,64(1H, d, J = 9 Hz), 7,48-7,33(4H, m), 6,72(1H, brd, J = 9 Hz), 6,59(1H, s), 3,71(2H, t, J = 6 Hz), 3,60(2H, m), 3,34(2H, t, J = 6 Hz), 3,05(2H, m), 1,96-1,50(6H, m).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3290, 2950, 2660, 1699, 1642, 1620, 1472, 1431, 1308, 1206. Verbindung 16
Ra = H
Rb = 3-OH
Ausbeute: 31,2%
Smp.: 255-259ºC
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) d:
10,54(1H, brs), 8,59(1H, d, J = 5 Hz), 8,36-8,27(2H, m), 7,96(1H, t, J = 5 Hz), 7,77(1H, d-d-d, J = 8, 8,2 Hz), 7,68-7,63(2H, m), 7,54(1H, d-d, J = 8,7 Hz), 7,44(1H, d, J = 8 Hz), 7,32-7,27(1H, m), 6,94(1H, d-d, J = 9,3 Hz), 6,87(1H, d, J = 2 Hz), 4,89(2H, d, J = 5 Hz).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
2710, 1706, 1622, 1606, 1431, 1315, 730.

Verbindung 17

R = -NHCH(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;N(C&sub2;H&sub5;)&sub2;
Ra = H
Rb = 3-OCH&sub3;
Ausbeute: 50,0%
Smp.: 105-107ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;) d:
8,10(1H, d, J = 9 Hz), 7,96(1H, d, J = 7 Hz), 7,64(1H, d-d, J = 7,1 Hz), 7,55-7,35(2H, m), 7,03(1H, d, J = 2,5 Hz), 6,91(1H, d-d, J = 9, 2,5 Hz), 6,87(1H, s), 4,52(1H, m), 3,95(3H, s), 2,58-2,50(6H, m), 1,63(4H, m), 1,33(3H, d, J = 7 Hz), 1,01(6H, t, J = 7 Hz).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3370, 2990, 1683, 1618, 1600, 1421, 1196.

Verbindung 18

R = -NHCH(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;N(C&sub2;H&sub5;)&sub2;
Ra = H
Rb = 3-OH
Ausbeute: 27,6%
Smp.: 96-100ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) d:
7,68(1H, d, J = 9 Hz), 7,65-7,25(4H, m), 6,93(1H, s), 6,83(1H, d, J = 8 Hz), 6,70(1H, d-d, J = 9,2 Hz), 4,37(1H, m), 2,68-2,59(6H, m), 1,63(4H, m), 1,22(3H, d, J = 6 Hz), 1,02(6H, t, J = 7 Hz).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3350, 2960, 2920, 1682, 1578, 1422, 1272, 1190, 927, 750, 540.

Verbindung 19

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(C&sub2;H&sub5;)&sub2;
Ra = 9-OH
Rb = H
Ausbeute: 83,1%
Smp. 98-102ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) d:
7,67-7,57(2H, m), 7,45(1H, d, J = 8 Hz), 7,06(1H, m), 6,91(1H, t, J = 6 Hz), 6,81(1H, d, J = 2 Hz), 6,65(1H, d, J = 8 Hz), 6,06(1H, d-d, J = 8,2 Hz), 3,89(2H, d-t, J = 6,5 Hz), 2,98(2H, t, J = 5 Hz), 2,87(4H, q, J = 7 Hz), 1,15(6H, t, J = 7 Hz).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3400, 2980, 2810, 1689, 1588, 1530, 1274, 802.

Verbindung 20

R = -OCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = H
Rb =
Ausbeute: 70,1%
Smp.: 95-100ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) d:
8,29(1H, d, J = 9 Hz), 8,02(1H, d, J = 7 Hz), 7,71(1H, d, J = 7 Hz), 7,58-7,17(9H, m), 5,22(2H, s), 4,73(2H, t, J = 6 Hz), 2,88(2H, t, J = 6 Hz), 2,43(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
2950, 1705, 1616, 1574, 1435, 1149.

Verbindung 21

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = H
Rb = 3-Cl
Ausbeute: 59,7%
Smp. 154-158ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) d:
8,08(1H, d, J = 9 Hz), 7,91(1H, d, J = 8 Hz), 7,68(1H, d, J = 2 Hz), 7,64(1H, d-d, J = 7,1 Hz), 7,55-7,39(2H, m), 7,31(1H, brs), 7,18(1H, d-d, J = 9,2 Hz), 3,73(2H, d-t, J = 6,6 Hz), 2,61(2H, t, J = 6 Hz), 2,34(6H, s).
IR(KBr) cm&supmin;¹:
3380, 2780, 1698, 1587, 1525, 1070, 751.

Verbindung 22

R = -OCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = H
Rb = 3-OCH&sub3;
Ausbeute: 46,7%
Smp.: 154-158ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,27(1H, d, J = 9 Hz), 8,02(1H, d, J = 7 Hz), 7,71(1H, d-d, J = 7,1 Hz), 7,52-7,35(2H, m), 7,19(1H, d, J = 2,5 Hz), 7,12(1H, d-d, J = 9, 2,5 Hz), 4,73(2H, t, J = 6 Hz), 2,89(2H, t, J = 6 Hz), 2,43(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
2800, 2760, 1708, 1617, 1576, 1195.

Verbindung 23

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = 9-Cl
Rb = 3-OH
Ausbeute: 37,4%
Smp.: 140-144ºC
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) d:
8,27(2H, d, J = 9 Hz), 7,67(1H, d-d, J = 8,2 Hz), 7,59(1H, d, J = 2 Hz), 7,24(1H, brs), 6,92(1H, d-d, J = 9,3 Hz), 6,87(1H, d, J = 3 Hz), 3,65-3,59(2H, m), 2,55-2,50(2H, m), 2,25(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3400, 2950, 2800, 1683, 1593, 1531, 1192.

Verbindung 23-a

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;·2HCl
Ra = 9-C&sub1;
Rb = 3-OH
Smp.: 197-201ºC
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3390, 2970, 1704, 1642, 1621, 1470, 1446, 1424, 1315.

Verbindung 24

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = 9-C&sub1;
Rb = 3-OCH&sub3;
Ausbeute: 19,2%
Smp.: 88-92ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) d:
8,03(1H, d, J = 9 Hz), 7,87(1H, d, J = 8 Hz), 7,58(1H, d, J = 2 Hz), 7,46(1H, d-d, J = 8,2 Hz), 7,04(1H, d, J = 2,5 Hz), 6,93(1H, d-d, J = 9, 2,5 Hz), 3,95(3H, s), 3,79(2H, d-t, J = 6,6 Hz), 2,75(2H, t, J = 6 Hz), 2,42(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3400, 2950, 2800, 1688, 1618, 1594, 1427, 1200.

Verbindung 25

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = 9-OH, 10-OH
Rb = H
Ausbeute: 51,7%
Smp.: 191-195ºC
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) d:
8,16(1H, d, J = 9 Hz), 7,67-7,27(4H, m), 7,17(1H, brt), 7,00(1H, s), 3,64(2H, m), 2,61(2H, t, J = 6 Hz), 2,31(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
2950, 1676, 1592, 1530, 1372, 1050. Verbindung 26
Ra = H
Rb = 3-OH
Ausbeute: 79,3%
Smp.: 130-134ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) d:
7,60(1H, d, J = 9 Hz), 7,12-7,49(6H, m), 6,68(1H, d, J = 9 Hz), 3,66(2H, m), 2,86(2H, m), 2,70(4H, m), 1,85(4H, m).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3400, 2950, 2800, 1681, 1580, 1460, 1423, 1191, 1168, 1154, 928, 750, 580. Verbindung 26-a
Ra = H
Rb = 3-OH
Smp.: 242ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3290, 2980, 1700, 1641, 1621, 1610, 1500, 1470, 1435, 1405, 1308, 1207. Verbindung 27
Ra = H
Rb = 3-OCH&sub3;
Ausbeute: 33,4%
Smp.: 128-132ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) d:
8,09(1H, d, J = 9 Hz), 7,95(1H, d, J = 7 Hz), 7,64(1H, d, J = 7 Hz), 7,45(2H, m), 7,31(1H, brt), 7,05(1H, d, J = 2,5 Hz), 6,91(1H, d-d, J = 9, 2,5 Hz), 3,95(3H, s), 3,81(2H, d-t, J = 7,5 Hz), 2,82(2H, t, J = 7 Hz), 2,64(4H, m), 1,83(4H, m).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3380, 2960, 2780, 1689, 1619, 1601, 1420, 1257, 1197.

Verbindung 28

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = H
Rb = H
Ausbeute: 41,9%
Smp.: 95-99ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) d:
8,22(1H, d, J = 8 Hz), 8,02(1H, d, J = 8 Hz), 7,72-7,24(8H, m), 3,78(2H, d-t, J = 6,6 Hz), 2,65(2H, t, J = 6 Hz), 2,36(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3400, 2780, 1687, 1622, 1586, 1573, 1534, 1343, 757, 730, 613, 466, 442, 418.

Verbindung 28-a

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;·2HCl·1/5H&sub2;O
Ra = H
Rb = H
Smp.: 236ºC (Zersetzung)

Verbindung 29

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = H
Rb = 2-Cl
Ausbeute: 46,9%
Smp.: 128-131ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) d:
8,04(1H, d, J = 2 Hz), 7,87(1H, d, J = 7 Hz), 7,63-7,23(6H, m), 3,72(2H, d-t, J = 6,6 Hz), 2,62(2H, t, J = 6 Hz), 2,35(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
2770, 1693, 1631, 1614, 1589, 1568, 1558, 1527, 1462, 1441, 1410, 1272, 822, 752.

Verbindung 30

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = H
Rb = 2-OCH&sub3;
Ausbeute: 17,4%
Smp.: 152-156ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) d:
7,94(1H, d, J = 7 Hz), 7,67(1H, d, J = 7 Hz), 7,65(1H, d, J = 9 Hz), 7,55(1H, d-d-d, J = 7, 7,1 Hz), 7,47(1H, d, J = 2,5 Hz), 7,41(1H, d-d, J = 7,7 Hz), 7,34(1H, d-d, J = 9, 2,5 Hz), 7,16(1H, brs), 3,97(3H, s), 3,76(2H, d-t, J = 6,6 Hz), 2,64(2H, t, J = 6 Hz), 2,35(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3370, 1679, 1588, 1567, 1531, 1476, 1463, 1450, 1425, 1318, 1309, 1280, 1233, 1215, 1202, 1114, 1057, 1043, 1030, 974, 819, 756.

Verbindung 31

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = H
Rb = 2-OH
Ausbeute: 78,2%
Smp.: 195-199ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) d:
7,60(1H, d, J = 8 Hz), 7,46(1H, d, J = 7 Hz), 7,35(1H, d-d-d, J = 8, 8,1 Hz), 7,17(1H, d-d, J = 8,7 Hz), 6,92(1H, d, J = 3 Hz), 6,87-6,76(3H, m), 3,91(2H, d-t, J = 6,6 Hz), 2,91(2H, t, J = 6 Hz), 2,55(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3390, 1689, 1683, 1593, 1573, 1547, 1537, 1465, 1428, 1389, 1373, 1324, 1276, 1222, 1203, 821.

Verbindung 31-a

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;·2HCl·2/3H&sub2;O
Ra = H
Rb = 2-OH
Smp.: 262ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹:
2950, 2690, 1704, 1655, 1618, 1476, 1444, 1397, 1265, 1233, 752.

Verbindung 32

R = -N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = H
Rb = 2-NO&sub2;
Ausbeute: 73,4%
Smp.: 287-288ºC (Zersetzung)
¹H-NMR(CDCl&sub3;) d:
9,30(1H, d, J = 2 Hz), 8,38(1H, d-d, J = 10,2 Hz), 8,15(1H, d, J = 8 Hz), 7,74(1H, d, J = 10 Hz), 7,70-7,49(3H, m), 3,33(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
1703, 1617, 1580, 1558, 1489, 1341, 891, 840, 758, 719, 433.

Verbindung 33

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = H
Rb = 2-NH&sub2;
Ausbeute: 16,9%
Smp.: 210-214ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) d:
7,95(1H, d, J = 8 Hz), 7,65(1H, d, J = 7 Hz), 7,58(1H, d, J = 9 Hz), 7,52(1H, d-d, J = 8,8 Hz), 7,41-7,35(2H, m), 7,14(1H, d-d, J = 9,3 Hz), 7,10(1H, brs), 3,83(2H, brs), 3,74(2H, m), 2,62(2H, t, J = 6 Hz), 2,34(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3370, 2360, 1677, 1631, 1597, 1582, 1565, 1518, 1474, 1459, 1426, 1311, 1257, 1233, 896, 826, 758.

Verbindung 34

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = H
Rb = 3-CH&sub3;
Ausbeute: 55,7%
Smp.: 144-148ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;) d:
8,11(1H, d, J = 9 Hz), 8,00(1H, d, J = 8 Hz), 7,65(1H, d, J = 8 Hz), 7,56-7,50(2H, m), 7,41(1H, m), 7,11(1H, d-d, J = 9,2 Hz), 3,77(2H, m), 2,64(2H, t, J = 6 Hz), 2,49(3H, s), 2,36(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3390, 1688, 1625, 1600, 1584, 1564, 1524, 1461, 1416, 1378, 1270, 935, 752.

Verbindung 35

R = -N(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = H
Rb = 3-OCH&sub3;
Ausbeute: 79,8%
Smp.: 90-94ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) d:
8,22(1H, d, J = 9 Hz), 8,02(1H, d, J = 7 Hz), 7,67(1H, d, J = 8 Hz), 7,53(1H, d-d, J = 8,8 Hz), 7,42(1H, d-d, J = 8,7 Hz), 7,05(1H, d, J = 3 Hz), 6,97(1H, d-d, J = 9,3 Hz), 3,96(3H, s), 3,85(2H, t, J = 7 Hz), 3,26(3H, s), 2,71(2H, t, J = 7 Hz), 2,32(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
2940, 2820, 2770, 1693, 1620, 1604, 1573, 1549, 1529, 1462, 1446, 1418, 1305, 1263, 1238, 1187, 1138, 751.

Verbindung 36

R = -N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = H
Rb = 3-OH
Ausbeute: 41,0%
Smp.: 258-260ºC (Zersetzung)
¹H-NMR(CDCl&sub3;) d:
8,21(1H, d, J = 9 Hz), 8,02(1H, d, J = 7 Hz), 7,66(1H, d, J = 7 Hz), 7,53(1H, m), 7,42(1H, d-d, J = 8,7 Hz), 7,11(1H, d, J = 2 Hz), 6,99(1H, d-d, J = 9,2 Hz), 3,22(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
2370, 1700, 1621, 1604, 1573, 1557, 1531, 1461, 1427, 1259, 922.

Verbindung 37

R = -NHCH&sub3;·HCl
Ra = H
Rb = 3-OH
Ausbeute: 88,2%
Smp.: > 290ºC
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) d:
11,92(1H, brs), 8,70(1H, brs), 8,56(1H, d, J = 9 Hz), 8,42(1H, d, J = 8 Hz), 7,76-7,63 (4H, m), 7,14(1H, d-d, J = 9,2 Hz), 3,25(3H, d, J = 5 Hz).
¹H-NMR(DMSO-d&sub6; + D&sub2;O) d:
8,55(1H, d, J = 9 Hz), 8,39(1H, d, J = 7 Hz), 7,77-7,64(3H, m), 7,49(1H, d, J = 2 Hz), 7,14(1H, d-d, J = 9,2 Hz), 3,21(3H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3290, 2920, 1697, 1655, 1621, 1596, 1477, 1462, 1429, 1409, 1317, 1206.

Verbindung 38

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;OH
Ra = H
Rb = 3-OH
Ausbeute: 22,9%
Smp.: 244-246ºC (Zersetzung)
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) d:
10,54(1H, brs), 8,32(1H, d, J = 9 Hz), 8,27(1H, d, J = 7 Hz), 7,67-7,49(3H, m), 7,24(1H, brt), 6,92(1H, d-d, J = 9,2 Hz), 6,87(1H, d, J = 2 Hz), 4,94(1H, brs), 3,63(4H, m).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3380, 1684, 1616, 1596, 1578, 1549, 1459, 1425, 1394, 1270, 1240, 1196, 1056, 929.

Verbindung 39

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = H
Rb = 3-OH
Ausbeute: 70,8%
Smp.: 115-118ºC (Zersetzung)
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) d:
8,31(1H, d, J = 9 Hz), 8,26(1H, d, J = 8 Hz), 7,67-7,61(2H, m), 7,52(1H, m), 7,34(1H, brt), 6,92(1H, d, J = 9 Hz), 6,88(1H, d, J = 2 Hz), 3,60(2H, d-t, J = 6,7 Hz), 2,54(2H, t, J = 7 Hz), 2,32(6H, s), 1,82(2H, m, J = 7 Hz).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
2950, 1683, 1614, 1598, 1580, 1535, 1460, 1423, 1392, 1386, 1266, 1191, 1169, 1148, 929. Verbindung 40
Ra = H
Rb = 3-NHCOCH&sub3;
Ausbeute: 58,7%
Smp.: 125-128ºC (Zersetzung)
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,49(1H, brs), 8,03 (1H, d, J = 9 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2 Hz), 7,79(1H, d, J = 7 Hz), 7,56-7,31(4H, m), 3,64(4H, brs), 2,62(4H, t, J = 5 Hz), 2,35(3H, s), 2,26(3H, s).
IR (KBr) cm&supmin;¹:
3300, 2930, 1698, 1619, 1606, 1565, 1532, 1495, 1463, 1448, 1430, 1371, 1266, 1248, 756.

Verbindung 41

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = H
Rb = 3-NH&sub2;
Ausbeute: 12,6%
Smp.: 155-156ºC (Zersetzung)
¹H-NMR(CDCl&sub3;) d:
8,05(1H, d, J = 9 Hz), 7,94(1H, d, J = 7 Hz), 7,63(1H, d, J = 7 Hz), 7,49(1H, m), 7,39(1H, m), 6,84(1H, d, J = 2 Hz), 6,70(1H, d-d, J = 9,2 Hz), 4,22(2H, brs), 3,74(2H, m), 2,61(2H, t, J = 6 Hz), 2,34(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3360, 3350, 1677, 1615, 1598, 1579, 1529, 1460, 1429.

Verbindung 41-a

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;·3HCl·2H&sub2;O
Ra = H
Rb = 3-NH&sub2;
Smp.: 201ºC (Zersetzung)
IR (KBr) cm&supmin;¹:
3330, 1690, 1623, 1559, 1505, 1473, 1447, 1404.

Verbindung 42

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = H
Rb = 2-OCR3, 3-OCR&sub3;
Ausbeute: 47,5%
Smp.: 155-160ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
7,87(1H, d, J = 8 Hz), 7,65(1H, d, J = 7 Hz), 7,53(1H, d-d-d, J = 8, 8,1 Hz), 7,43-7,21(2H, m), 7,40(1H, s), 7,08 (1H, s), 4,05(3H, s), 4,05 (3H, s), 4,04(3H, s), 3,76(2H, d-t, J = 6,6 Hz), 2,65(2H, t, J = 6 Hz), 2,36(6H, s).
IR (KBr) cm&supmin;¹:
2820, 2770, 1687, 1625, 1587, 1528, 1502, 1477, 1465, 1449, 1429, 1317, 1266, 1243, 1212, 1195, 750.

Verbindung 43

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;·2HCl
Ra = H
Rb = 2-OH, 3-OH
Ausbeute: 83,3%
Smp.: 275-277ºC (Zersetzung)
¹H-NMR(DMSO-d&sub6; + D&sub2;O zugefügt) δ:
8,19(1H, d, J = 8 Hz), 7,87(1H, s), 7,80-7,73(2H, m), 7,64(1H, d-d, J = 8,7 Hz), 7,49 (1H, s), 4,06(2H, t, J = 6 Hz), 3,43(2H, t, J = 6 Hz), 2,90 (3H, s).
IR (KBr) cm&supmin;¹:
3380, 1700, 1645, 1623, 1469, 1452, 1319, 1196.

Verbindung 44

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = 8-OCH&sub3;
Rb = H
Ausbeute: 63,6%
Smp.: 169-172ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,22(1H, d, J = 8 Hz), 7,72-7,23(6H, m), 7,00(1H, d, J = 7 Hz), 4,02(3H, s), 3,76(2H, d-d, J = 6,6 Hz), 2,62(2H, t, J = 6 Hz), 2,33(6H, s).
IR (KBr) cm&supmin;¹
3370, 2950, 2370, 1689, 1619, 1588, 1564, 1528, 1478, 1461, 1278, 1195, 1066, 811, 800, 765, 725.

Verbindung 45

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = 8-OH
Rb = H
Ausbeute: 38,4%
Smp.: 134-138ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,14(1H, d, J = 8 Hz), 7,69(1H, d, J = 9 Hz), 7,61(1H, m), 7,50(1H, d, J = 7 Hz), 7,38-7,22(2H, m), 7,04(1H, brs), 6,86(1H, d, J = 9 Hz), 3,78(2H, m), 2,67(2H, t, J = 6 Hz), 2,38(6H, s).
IR(KBr) cm&supmin;¹
3370, 1673, 1619, 1592, 1533, 1463, 1425, 1415, 1398, 1385, 1357, 1272, 1192, 1139, 1124, 1043, 804, 749, 723.

Verbindung 46

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = 9-OCH&sub3;
Rb = H
Ausbeute: 43,4%
Smp.: 105-109ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,16(1H, d, J = 8 Hz), 7,91(1H, d, J = 8 Hz), 7,70-7,57(2H, m), 7,26-7,22(3H, m), 6,97(1H, d-d, J = 8,2 Hz), 3,90(3H, s), 3,77(2H, d-t, J = 6,6 Hz), 2,63(2H, t, J = 6 Hz), 2,35(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3380, 2820, 1698, 1613, 1587, 1561, 1529, 1479, 1451, 1432, 1379, 1299, 1272, 1234, 1226, 802, 783, 751.

Verbindung 47

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = 9-OH
Rb = H
Ausbeute: 83,4%
Smp.: 201-205ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
7,67-7,58(2H, m), 7,41(1H, d, J = 8 Hz), 7,07(1H, m), 6,88(1H, brt), 6,77(1H, d, J = 2 Hz), 6,52(1H, d, J = 8 Hz), 5,92(1H, d-d, J = 8,2 Hz), 3,92(2H, m), 2,90(2H, t, J = 6 Hz), 2,49(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3140, 1695, 1672, 1613, 1597, 1575, 1567, 1535, 1473, 1460, 1444, 1419, 1395, 1361, 1349, 1338, 1293, 1278, 1213, 1206, 818, 799.

Verbindung 47-a

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;·2HCl·1/3H&sub2;O
Ra = 9-OH
Rb = H
Smp.: 237ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3220, 2960, 2690, 1707, 1643, 1603, 1587, 1490, 1460, 1441, 1391, 1267, 1245, 788.

Verbindung 48

R -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = 10-OCH&sub3;
Rb = H
Ausbeute: 66,1%
Smp.: 180-184ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,17(1H, d, J = 9 Hz), 7,71(1H, d, J = 9 Hz), 7,63-7,21(6H, m), 6,82(1H, d-d, J = 8,2 Hz), 3,95(3H, s), 3,77(2H, d-t, J = 6,6 Hz), 2,63(2H, t, J = 6 Hz), 2,34(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3370, 2780, 1687, 1620, 1610, 1590, 1567, 1529, 1453, 1380, 1288, 1278, 1226, 1087.

Verbindung 49

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = 10-OH
Rb = H
Ausbeute: 71,6%
Smp.: 184-188ºC
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ:
8,28(1H, d, J = 9 Hz), 7,71-7,59(3H, m), 7,50(1H, d, J = 8 Hz), 7,37-7,27(2H, m), 6,82(1H, d, J = 8 Hz), 3,67(2H, m), 2,60(2H, t, J = 6 Hz), 2,30(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3380, 1680, 1620, 1593, 1537, 1466, 1454, 1410, 1379, 1307, 1285, 1252, 1071, 841, 740, 725.

Verbindung 49-a

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;·2HCl·4/5H&sub2;O
Ra = 10-OH
Rb = H
Smp.: 243ºC (Zersetzung)
IR(KBr)cm&supmin;¹:
2970, 2700, 1695, 1653, 1617, 1595, 1466, 1451, 1391, 1278, 1260.

Verbindung 50

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = 9-OH
Rb = 3-OH
Ausbeute: 70,2%
Smp.: 203-207ºC (Zersetzung)
¹H-NMR(CD&sub3;OD) δ:
8,00(1H, d, J = 9 Hz), 7,77(1H, d, J = 8 Hz), 6,95(1H, d, J = 3 Hz), 6,85-6,78(2H, m), 6,72(1H, d, J = 2 Hz), 3,71(2H, t, J = 6 Hz), 2,83(2H, t, J = 6 Hz), 2,53(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3370, 1683, 1588, 1542, 1533, 1529, 1456, 1422, 1346, 1324, 1269, 1196, 1141, 578.

Verbindung 50-a

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;·2HCl
Ra = 9-OH
Rb = 3-OH
Smp.: 207ºC (Zersetzung)
IR (KBr) cm&supmin;¹:
3360, 1680, 1587, 1533, 1422, 1347, 1269, 1195, 1140, 1119, 579.

Verbindung 51

R = -OCH&sub2;CH&sub3;
Ra = H
Rb = H
Ausbeute: 49,3%
Smp.: 179-183ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,40(1H, d, J = 9 Hz), 8,09(1H, d, J = 8 Hz), 7,86(1H, d, J = 9 Hz), 7,77-7,71(2H, m), 7,58(1H, d-d-d, J = 8, 8,1 Hz), 7,52-7,43(2H, m), 4,70(2H, q, J = 7 Hz), 1,54(3H, t, J = 7 Hz).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
2970, 1713, 1571, 1511, 1426, 1329, 1312, 1275, 1157, 1037, 929, 764. Verbindung 52
Ra = H
Ausbeute: 61,6%
Smp. 162ºC (Zersetzung)
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ:
10,00(1H, brs), 8,50(1H, d, J = 9,5 Hz), 8,38(1H, d, J = 8 Hz), 7,73-7,37(9H, m), 7,18(1H, d-d, J = 9,2 Hz), 5,31(2H, s), 4,11-3,17(8H, m), 1,94(4H, brs).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3400, 2680, 1705, 1643, 1620, 1433, 1392, 1289, 1266, 1213, 755.

Verbindung 53

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;·2HCl
Ra = H
Ausbeute: 70,2%
Smp.: 139ºC (Zersetzung)
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ:
9,80(1H, brs), 8,50(1H, d, J = 9 Hz), 8,38(1H, d, J = 8 Hz), 7,73-7,38(9H, m), 7,19(1H, d-d, J = 8,5, 1,5 Hz), 5,31(2H, s), 4,00(2H, m), 3,42 (2H, m), 2,88(6H, d, J = 4 Hz).
IR (KBr) cm&supmin;¹:
3400, 2690, 1704, 1643, 1620, 1469, 1433, 1393, 1288, 1268, 1212, 1174, 754. Verbindung 54
Ra = H
Rb = 3-OCH&sub3;
Ausbeute: 75,2%
Smp.: 154-156ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,21(1H, d, J = 9 Hz), 8,02 (1H, d, J = 7 Hz), 7,66(1H, d, J = 7 Hz), 7,52(1H, d-d-d, J = 8, 8,1 Hz), 7,42(1H, d-d, J = 8,7 Hz), 7,04 (1H, d, J = 3 Hz), 6,92(1H, d-d, J = 9,3 Hz), 3,95(3H, s), 3,81(4H, m), 1,98(4H, m).
IR(KBr) cm&supmin;¹
2960, 1697, 1621, 1568, 1547, 1505, 1460, 1444, 1415, 1203, 1195, 917, 751.

Verbindung 55

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;NHCH&sub2;CH&sub2;OH·2HCl
Ra = H
Rb = 3-OH
Ausbeute: 93,7%
Smp.: 230ºC (Zersetzung)
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ:
8,89(2H, brs), 8,57(1H, d, J = 8 Hz), 8,44(1H, d, J = 7,5 Hz), 7,80-7,60(2H, m), 7,14(1H, d, J = 9,5 Hz), 4,12(2H, brs), 3,70(2H, brs), 3,30 (2H, m), 3,09 (2H, m).
IR(KBr) cm&supmin;¹
3380, 3280, 3130, 3010, 2804, 1703, 1643, 1611, 1472, 1405, 1307, 1207. Verbindung 56
Ra = H
Ausbeute: 45,1%
Smp.: 177-178ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,15(1H, d, J = 9 Hz), 7,99(1H, d, J = 8 Hz), 7,67(1H, d, J = 7 Hz), 7,54(1H, d-d, J = 8,8 Hz), 7,45-7,23(11H, m), 7,15(1H, s), 7,03(1H, d-d, J = 9,3 Hz), 6,54(1H, brs), 5,10(2H, s), 5,05(2H, s), 3,82 (2H, m), 3,54(2H, m).
IR(KBr) cm&supmin;¹:
3380, 1688, 1619, 1589, 1535, 1532, 1461, 1426, 1257, 1234, 1190, 1152. Verbindung 57
Ra = H
Ausbeute: 67,8%
Smp.: 125-128ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,14(1H, d, J = 8 Hz), 7,98(1H, d, J = 7 Hz), 7,66(1H, d, J = 7 Hz), 7,56-7,13(13H, m), 7,03(1H, d-d, J = 9,2 Hz), 5,17(2H, brs), 5,14(2H, s), 3,86(2H, m), 3,65(2H, brs), 3,04(3H, s).
IR(KBr) cm&supmin;¹:
2360, 1707, 1690, 1678, 1619, 1604, 1589, 1426, 1275, 1257, 1191, 1167.

Verbindung 58

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;NHCH&sub3;
Ra = H
Ausbeute: 26,3%
Smp.: 159-162ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
7,90(1H, d, J = 9 Hz), 7,72(1H, d, J = 8 Hz), 7,54-7,25(7H, m), 7,16(1H, d-d, J = 7,7 Hz), 6,99-6,93(2H, m), 5,22(2H, s), 3,94(2H, brs), 3,37(2H, m), 2,81(3H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3370, 1690, 1619, 1615, 1601, 1587, 1427, 1384, 1192.

Verbindung 59

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;·2HCl·H&sub2;O
Ra = H
Rb = 3-OH
Ausbeute: 63,7%
Smp.: 244ºC (Zersetzung)
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ:
8,57(1H, d, J = 9 Hz), 8,45(1H, d, J = 8 Hz), 8,21(2H, brs), 7,85-7,63(4H, m), 7,17(1H, d, J = 9 Hz), 4,11(2H, brs), 3,16(2H, m).
IR (KBr) cm&supmin;¹:
3000, 1699, 1643, 1623, 1615, 1479, 1315.

Verbindung 60

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;NHCH&sub3;·3HCl·3/4H&sub2;O
Ra = H
Rb = 3-OH
Ausbeute: 68,8%
Smp.: 202ºC (Zersetzung)
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ:
8,79(2H, brs), 8,45 (1H, d, J = 9 Hz), 8,43(1H, d, J = 7 Hz), 7,74-7,61(4H, m), 7,12(1H, d, J = 9 Hz), 4,06(2H, brs), 3,25(2H, m), 2,63(3H, t, J = 5 Hz).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3390, 1707, 1643, 1619, 1613, 1433, 1324, 1315, 1208. Verbindung 61
Ra = H
Rb = 3-OH
Ausbeute: 84,1%
Smp.: 212ºC (Zersetzung)
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ:
8,56(1H, d, J = 9 Hz), 8,43(1H, d, J = 7,5 Hz), 7,80-7,40(4H, m), 7,15(1H, d, J = 7 Hz), 4,40(2H, brs), 4,20-4,00(2H, m), 3,59(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3410, 3370, 3300, 2830, 1702, 1655, 1624, 1614, 1479, 1315.

Verbindung 62

R = -OCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = H
Rb = 3-OH
Ausbeute: 99,3%
Smp.: 182-184ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
7,63(1H, d, J = 7 Hz), 7,45(1H, d, J = 9 Hz), 7,40-7,23(3H, m), 6,79(1H, brs), 6,74(1H, d, J = 2 Hz), 6,69(1H, d-d, J = 9,2 Hz), 4,60(2H, t, J = 5 Hz), 3,02(2H, t, J = 5 Hz), 2,64 (6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
1701, 1600, 1574, 1463, 1390, 1332, 1326, 1251, 1187, 1149. Verbindung 63
Ra = H
Ausbeute: 50,6%
Smp.: 243-247ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
9,14(1H, s), 8,49(1H, d, J = 9 Hz), 8,24(1H, s), 8,17(1H, d, J = 7,5 Hz), 7,80(1H, d-d, J = 7,5, 1 Hz), 7,70-7,35(9H, m), 5,25 (2H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3100, 1711, 1616, 1567, 1510, 1504, 1465, 1438, 1420, 1189, 1150, 1133, 989. Tabelle 2

Verbindung 64

R = -OCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Rb = H
Ausbeute: 68,1%
Smp.: 166-167ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,21(1H, d, J = 9 Hz), 7,83(1H, d-d, J = 8,1 Hz), 7,69(1H, d-d-d, J = 8, 8,1 Hz), 7,50(1H, s), 7,44(1H, d-d-d, J = 8, 8,1 Hz), 7,13(1H, s), 6,11(2H, s), 4,72(2H, t, J = 6 Hz), 2,87(2H, t, J = 6 Hz), 2,42(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3470, 2960, 2815, 2760, 1705, 1573, 1566, 1480, 1385, 1338, 1287, 1272, 1241, 1031.

Verbindung 64-a

R = -OCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;·HCl·3/2H&sub2;O
Rb = H
Smp.: 215-217ºC
IR(KBr) cm&supmin;¹:
3430, 2690, 1710, 1572, 1514, 1483, 1459, 1432, 1389, 1321, 1290, 1268, 1238, 1033.

Verbindung 65

R = -N(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Rb = H
Ausbeute: 17,9%
Smp.: 102-106ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,17(1H, d, J = 8 Hz), 7,69(1H, m), 7,60(1H, m), 7,54(1H, s), 7,28(1H, m), 7,12(1H, s), 6,10(2H, s), 3,82(2H, t, J = 7 Hz), 3,23(3H, s), 2,74(2H, t, J = 7 Hz), 2,35(6H, s).
IR(KBr) cm&supmin;¹:
3460, 2945, 2760, 1695, 1566, 1543, 1514, 1501, 1479, 1417, 1372, 1292, 1036.

Verbindung 66

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Rb = H
Ausbeute: 47,1%
Smp.: 208-211ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,08(1H, d, J = 9 Hz), 7,68(1H, d, J = 8 Hz), 7,59(1H, m), 7,51(1H, s), 7,24(1H, m), 7,16(1H, brt), 7,12(1H, s), 6,11(2H, s), 3,75(2H, d-t, J = 5,6 Hz), 2,62(2H, t, J = 6 Hz), 2,34(6H, s).
IR(KBr) cm&supmin;¹
3430, 3410, 3290, 1712, 1648, 1615, 1375, 1290, 1276, 1033.

Verbindung 66-a

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;·HCl·3/4H&sub2;O
Rb = H
Smp.: 237ºC (Zersetzung)
IR (KBr) cm&supmin;¹:
3290, 2690, 2661, 1713, 1648, 1615, 1504, 1473, 1453, 1394, 1376, 1347, 1289, 1276, 1031.

Verbindung 67

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Rb = 3-OCH&sub3;
Ausbeute: 52,1%
Smp.: 205-208ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
7,92(1H, d, J = 9 Hz), 7,40 (1H, s), 7,17(1H, brt), 7,08(1H, s), 7,02 (1H, d, J = 3 Hz), 6,87(1H, d-d, J = 9,3 Hz), 6,09(2H, s), 3,94(3H, s), 3,73(2H, m), 2,61(2H, t, J = 6 Hz), 2,34(6H, s).
IR (KBr) cm&supmin;¹
3450, 3380, 1697, 1621, 1595, 1573, 1536, 1471, 1425, 1283, 1274, 1234, 1033. Verbindung 68
Rb = H
Ausbeute: 40,4%
Smp.: 232-235ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,99(1H, s), 8,06(1H, d, J = 8 Hz), 7,96(2H, d, J = 8 Hz), 7,80(1H, d, J = 8 Hz), 7,63(1H, d-d, J = 8,7 Hz), 7,45(1H, s), 7,38(2H, d-d, J = 8,8 Hz), 7,30(1H, d-d, J = 8,7 Hz), 7,10(1H, s), 7,06(1H, d-d, J = 8,8 Hz), 6,10(2H, s).
IR (RBr) cm&supmin;1
1685, 1621, 1578, 1538, 1496, 1469, 1420, 1380, 1304, 1251, 1035, 747.

Verbindung 69

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(C&sub2;H&sub5;)&sub2;
Rb = H
Ausbeute: 25,2%
Smp.: 128-132ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,03(1H, d, J = 8 Hz), 7,66(1H, d, J = 8 Hz), 7,57(1H, d-d-d, J = 8, 8,1 Hz), 7,44(1H, s), 7,24-7,18(2H, m), 7,08(1H, s), 6,09(2H, s), 3,70(2H, d-t, J = 6,6 Hz), 2,75(2H, t, J = 6 Hz), 2,64(4H, q, J = 7 Hz), 1,11(6H, s, J = 7 Hz).
IR (KBr) cm&supmin;¹:
3480, 2980, 2790, 1703, 1591, 1376, 1283, 1032. Verbindung 70
Rb = H
Ausbeute: 51,2%
Smp.: 149-153ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,05(1H, d, J = 9 Hz), 7,67(1H, d, J = 9 Hz), 7,58(1H, d-d-d, J = 9, 7,1 Hz), 7,48(1H, s), 7,23(1H, m), 7,13(1H, brs), 7,10(1H, s), 6,10(2H, s), 3,81(2H, d-t, J = 7, 6 Hz), 2,83(2H, t, J = 7 Hz), 2,66(4H, brs), 1,84(4H, brs).
IR(KBr) cm&supmin;¹:
3480, 2900, 2800, 1690, 1593, 1530, 1477, 1375, 1032, 749.

Verbindung 71

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Rb = H
Ausbeute: 18,3%
Smp.: 116-120ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,06(1H, d, J = 8 Hz), 7,65(1H, d-d, J = 9,1 Hz), 7,60-7,55(1H, m), 7,45(1H, s), 7,26-7,19(1H, m), 7,08 (1H, s), 6,10(2H, s), 3,75(2H, m), 2,75-2,57(6H, m), 2,37(3H, s), 2,33(6H, s).
IR (KBr) cm&supmin;¹:
3470, 2950, 2820, 2770, 1699, 1596, 1563, 1532, 1497, 1475, 1374, 1292, 1279, 1245, 1030.

Verbindung 72

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;·2HCl
Rb = 3-OH
Ausbeute: 61,9%
Smp.: 225-229ºC
¹H-NMR(D&sub2;O) δ:
7,59(1H, d, J = 9 Hz), 6,91-6,82(3H, m), 6,67(1H, s), 6,10(2H, s), 3,89(2H, t, J = 6 Hz), 3,51(2H, t, J = 6 Hz), 3,07(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3400, 3030, 1699, 1642, 1622, 1446, 1367, 1285, 1270. Tabelle 3

Verbindung 73

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ausbeute: 30,6%
Smp.: 182-185ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
7,87(1H, d, J = 8 Hz), 7,65(1H, d, J = 7 Hz), 7,50(1H, d-d, J = 8,8 Hz), 7,46(1H, s), 7,39(1H, d-d, J = 8,7 Hz), 7,19(1H, brs), 7,04(1H, s), 6,08(2H, s), 3,74(2H, d-t, J = 6,6 Hz), 2,62(2H, t, J = 6 Hz), 2,34(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
3360, 2760, 1676, 1617, 1604, 1583, 1560, 1494, 1473, 1458, 1445, 1315, 1266, 1236, 1216, 1184, 1033.

Verbindung 73-a

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;·2HCl·H&sub2;O
Smp.: 264ºC (Zersetzung)
IR(KBr) cm&supmin;¹:
3320, 3040, 2900, 1707, 1653, 1567, 1497, 1466, 1442, 1388, 1371, 1342, 1275, 1244, 1200, 1038. Tabelle 4

Verbindung 74

R = -NHCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ausbeute: 28,4%
Smp.: 194-196ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,97(1H, d, J = 8 Hz), 8,29(1H, d, J = 8 Hz), 8,17(1H, d, J = 8 Hz), 8,01(1H, d, J = 8 Hz), 7,79(1H, d, J = 8 Hz), 7,70(1H, d, J = 9 Hz), 7,63-7,54(2H, m), 7,46(1H, m), 7,31-7,27(2H, m), 3,79(2H, m), 2,66(2H, t, J = 6 Hz), 2,37(6H, s).
IR(KBr) cm&supmin;¹:
3430, 3380, 1689, 1618, 1596, 1573, 1558, 1526, 812, 744. Tabelle 5 Verbindung 75
Ra = H
Rb = H
Ausbeute: 32,3%
Smp.: 198-201ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,37(1H, d, J = 8 Hz), 8,16(1H, d, J = 9 Hz), 7,83-7,62(4H, m), 7,48(1H, d-d, J = 8,8 Hz), 7,27-7,22(1H, m), 3,59(4H, t, J = 5 Hz), 2,70(4H, t, J = 5 Hz), 2,41(3H, s).
IR(KBr) cm&supmin;¹
2790, 1715, 1461, 1420, 1405, 1363, 1285, 1261, 1141, 1008, 776, 724.

Verbindung 76

R = -N(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;·2HCl
Ra = H
Rb = H
Ausbeute: 33,7%
Smp.: 210-212ºC
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ:
10,56(1H, brs), 8,59(1H, d, J = 8 Hz), 8,40(1H, d, J = 9 Hz), 8,12(1H, d, J = 8 Hz), 7,95(1H, d-d, J = 8,7 Hz), 7,81(1H, d-d, J = 8,7 Hz), 7,64-7,56(2H, m), 7,34(1H, d-d, J = 8,7 Hz), 3,88(2H, m), 3,46(2H, m), 3,23(3H, s), 2,88(6H, d, J = 5 Hz).
IR(KBr) cm&supmin;¹:
3360, 1712, 1521, 1454, 1405, 778, 721.

Verbindung 77

R = -N(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;·2HCl
Ra = 9-OCH&sub3;
Rb = H
Ausbeute: 54,5%
Smp.: 115ºC
¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ:
10,50(1H, brs), 8,53(1H, d, J = 8 Hz), 8,38(1H, d, J = 8 Hz), 8,02(1H, d, J = 8 Hz), 7,96-7,78(2H, m), 7,14(1H, d, J = 2,5 Hz), 7,08(1H, d-d, J = 8, 2,5 Hz), 3,86-3,81(5H, m), 3,44(2H, m), 3,18(3H, s), 2,86(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹
3410, 1714, 1479, 1467, 1457, 1432, 1403, 1390, 1290, 1224.

Verbindung 78

R = -OCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = 9-OCH&sub3;
Rb = H
Ausbeute: 38,5%
Smp.: 136-137ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,39(1H, d, J = 8 Hz), 8,27(1H, d, J = 8 Hz), 7,81(1H, d-d-d, J = 8, 8,1 Hz), 7,70-7,65(2H, m), 7,25(1H, d, J = 2,5 Hz), 6,93(1H, d-d, J = 8, 2,5 Hz), 4,75(2H, t, J = 5,5 Hz), 3,87(3H, s), 2,88(2H, t, J = 5,5 Hz), 2,40(6H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
2770, 1714, 1462, 1442, 1410, 1405, 1288, 1273, 1255, 786. Verbindung 79
Ra = 9-OCH&sub3;
Rb = H
Ausbeute: 41,1%
Smp.: 208-210ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,31(1H, d, J = 8 Hz), 8,16(1H, d, J = 8,5 Hz), 7,79-7,61(3H, m), 7,27(1H, s), 6,94(1H, d-d, J = 8, 2,5 Hz), 3,87(3H, s), 3,55(4H, t, J = 5 Hz), 2,70(4H, t, J = 5 Hz), 2,41(3H, s).
IR(KBr)cm&supmin;¹:
2840, 1721, 1453, 1442, 1405, 1365, 1293, 1264, 1227, 798.

Verbindung 80

R = -OCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;
Ra = H
Rb = 2-OCH&sub3;
Ausbeute: 43,6%
Smp.: 128-132ºC
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ:
8,32(1H, d, J = 9 Hz), 7,73(1H, d, J = 7 Hz), 7,65(1H, d, J = 7 Hz), 7,57(1H, d, J = 2 Hz), 7,48(1H, d-d, J = 8,8 Hz), 7,31-7,22(2H, m), 4,74(2H, t, J = 5 Hz), 4,04(3H, s), 2,86(2H, t, J = 5 Hz), 2,40(6H, s).
IR(KBr) cm&supmin;¹:
2780, 1721, 1620, 1565, 1461, 1426, 1416, 1272, 1227, 1131.

Pharmakologische Tests, Beispiel 1

Cytotoxizität

Leukämiezellen von P388-Mäusen wurden auf Platten mit 96 Vertiefungen mit einer Dichte von 2 · 10³ Zellen/Vertiefung plattiert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in gereinigtem Wasser oder Dimethylsulfoxid gelöst und die Lösung mit Medium auf verschiedene Konzentrationen verdünnt und in die jeweiligen Vertiefungen zugegeben. Nach dreitägiger Inkubation der Platte wurden die Kulturen mit Glutaraldehyd fixiert, und die Anzahl überlebender Zellen wurde durch Anfärben mit Kristallviolett bestimmt.
Die cytotoxische Wirkung jeder Verbindung wurde als diejenige Konzentration der Verbindung bestimmt, bei der die Zellzahl auf 50% der Zellzahl der Kontrolle reduziert wurde, d. h. IC&sub5;&sub0;. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6

Verbindung Nummer IC&sub5;&sub0; (ug/ml)

1-a 2,4 · 10&supmin;²
2 4,8 · 10&supmin;³
7 6,5 · 10&supmin;&sup4;
9-a 7,4 · 10&supmin;³
23-a 1,1 · 10&supmin;&sup4;
26-a 4,2 · 10&supmin;&sup4;
28-a 2,0 · 10&supmin;³
31-a 6,0 · 10&supmin;³
41-a 1,1 · 10&supmin;²
47-a 1,3 · 10&supmin;³
49-a 2,0 · 10&supmin;³
50-a 1,1 · 10&supmin;³
55 9,5 · 10&supmin;&sup4;
60 6,6 · 10&supmin;&sup4;
62 3,0 · 10&supmin;&sup4;
64-a 8,7 · 10&supmin;&sup4;
66-a 1,2 · 10&supmin;³
73-a 1,3 · 10&supmin;²
75 4,5 · 10&supmin;¹
76 1,6 · 10&supmin;¹

Pharmakologische Tests, Beispiel 2

Antineoplastische Wirkung

Leukämiezellen von P388-Mäusen (1 · 10&sup6;-Zellen/Maus) wurden intraperitoneal in CDF&sub1;-Mäuse injiziert. Jede der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde 1 und 5 Tage nach dieser Injektion, jeweils in vorbestimmten Konzentrationen in 5% Glucose oder 5% Dimethylsulfoxid gelöst, injiziert. Ihre Wirksamkeit gegen Tumoren wurde als Zunahme der Lebensspanne in Prozent (ILS%) im Vergleich mit der mittleren Überlebensdauer der unbehandelten Kontrollgruppe bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 gezeigt. Tabelle 7

Dosierungsform, Beispiel 1

Kapseln

Kapseln wurden in üblicher Weise nach folgender Formulierung hergestellt.
Verbindung 3-a 200 mg
Lactose 30 mg
Maisstärke 50 mg
kristalline Cellulose 10 mg
Magnesiumstearat 3 mg
pro Kapsel 293 mg

Dosierungsform, Beispiel 2

Tabletten

Tabletten wurden in üblicher Weise entsprechend folgender Formulierung hergestellt.
Verbindung 7 100 mg
Lactose 47 mg
Maisstärke 50 mg
kristalline Cellulose 50 mg
Hydroxypropylcellulose 15 mg
Talk 2 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Ethylcellulose 30 mg
ungesättigte Fettsäureglyceride 2 mg
Titandioxid 2 mg
pro Tablette 300 mg

Dosierungsform, Beispiel 3

Granulate

Granulate wurden in üblicher Weise entsprechend folgender Formulierung hergestellt.
Verbindung 28-a 200 mg
Mannitol 540 mg
Maisstärke 100 mg
kristalline Cellulose 100 mg
Hydroxypropylcellulose 50 mg
Talk 10 mg
pro Packung 1000 mg

Dosierungsform, Beispiel 4

Feingranulate

Feingranulate wurden in üblicher Weise entsprechend folgender Formulierung hergestellt.
Verbindung 64-a 200 mg
Mannitol 520 mg
Maisstärke 100 mg
kristalline Cellulose 100 mg
Hydroxypropylcellulose 70 mg
Talk 10 mg
pro Packung 1000 mg

Dosierungsform, Beispiel 5

Injektionspräparate

Ein Injektionspräparat wurde in üblicher Weise entsprechend folgender Formulierung hergestellt.
Verbindung 41-a 100 g
destilliertes Wasser zweckmäßige Menge
für die Injektion
pro Ampulle 2 ml

Dosierungsform, Beispiel 6

Suppositorien

Suppositorien wurden üblicherweise entsprechend folgender Formulierung hergestellt.
Verbindung 73-a 200 mg
Witepsol S-55 (eingetragenes Warenzeichen; Mischung aus Mono-,Di- und Triglyceriden von gesättigten Fettsäuren bestehend aus Laurin- bis Stearinsäuren; Erzeugnis der Dynamit Nobel Co., Ltd. 1300 mg
pro Suppositorium 1500 mg

Claims

1. Kondensiertes Indanderivat der Formel (1):

worin Ring A a) ein Benzolring oder Naphthalinring ist, der unsubstituiert oder mit Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Acyloxy, Benzyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Acylamino, Cyano, Carboxy oder C&sub2;-C&sub7;&submin; Alkoxycarbonyl substituiert ist, oder b) ein Benzolring mit einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylendioxygruppe ist,

Ring B a) ein Benzolring ist, der unsubstituiert oder mit Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Acyloxy, Benzyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Acylamino, Cyano, Carboxy oder C&sub2;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl substituiert ist, oder b) ein Benzolring mit einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylendioxygruppe ist,

Y -N=CR- oder -CR=N- bedeutet, R a) -NR&sub1;R&sub2;, b) eine 5- oder 6-gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen, die unsubstituiert oder mit unsubstituiertem oder mit Hydroxy substituiertem C&sub1;-C&sub6;- Alkyl substituiert ist, oder c) eine Gruppe -OR&sub3; bedeutet, worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff; Phenyl; eine 5- oder 6-gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen, die unsubstituiert oder mit unsubstituiertem oder mit Hydroxy substituiertem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl substituiert ist; oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder mit a) einer unsubstituierten oder mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Di(C&sub1;-C&sub6;- alkyl)amino-alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkyl, Benzyloxycarbonyl oder C&sub2;-C&sub6;-Acyl substituierten Aminogruppe, b) C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, c) Phenyl, d) einer 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen, e) einer mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl substituierten Aminoxidgruppe oder f) Hydroxy substituiert ist, bedeuten; R&sub3; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet, das unsubstituiert oder mit mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Di(C&sub1;-C&sub6;- alkyl)amino-alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkyl, Benzyloxycarbonyl oder C&sub2;-C&sub6;-Acyl substituiertem Amino substituiert ist, ausgenommen wenn R eine 5- oder 6- gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen ist, die unsubstituiert oder mit unsubstituiertem oder mit Hydroxy substituiertem C&sub1;-C&sub6;- Alkyl substituiert ist; und sowohl Ring A als auch Ring B unsubstituiertes Benzol sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ring A oder Ring B mit Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Acyloxy, Benzyloxy oder C&sub1;-C&sub6;-Acylamino substituiert sind.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Phenyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das unsubstituiert oder mit a) einer unsubstituierten oder mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)amino-alkyl, C&sub1;-C&sub4;- Hydroxyalkyl, Benzyloxycarbonyl oder C&sub2;-C&sub6;-Acyl substituierten Aminogruppe, b) einer 5- oder 6- gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen, c) einer mit C&sub1;-C&sub4;-Alkyl substituierten Aminoxidgruppe oder d) Hydroxy substituiert ist, bedeuten.

4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Y -CR=N- bedeutet, R a) -NR&sub1;R&sub2;, worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, welches unsubstituiert oder mit einer Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)-substituierten Aminogruppe oder einer 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen substituiert ist, bedeuten, b) mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl substituiertes Piperazinyl oder c) eine Gruppe -OR&sub3;, worin R&sub3; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, welches unsubstituiert oder mit Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)-substituiertem Amino substituiert ist, bedeutet.

5. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, worin Ring B ein mit Hydroxy substituierter Benzolring ist.

6. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, worin Ring A ein unsubstituierter oder mit Hydroxy oder Halogen substituierter Benzolring oder ein mit C&sub1;-C&sub4;- Alkylendioxy substituierter Benzolring ist.

7. Verbindung nach Anspruch 1 mit einem Indeno[2,1-c]chinolin-Gerüst, worin Y -CR=N- bedeutet, R a) -NR&sub1;R&sub2;, worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, welches unsubstituiert oder mit einer Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)- substituierten Aminogruppe oder einer 5- oder 6- gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen substituiert ist, bedeuten, b) mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl substituiertes Piperaziriyl oder c) eine Gruppe -OR&sub3;, worin R&sub3; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, welches unsubstituiert oder mit Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)-substituiertem Amino substituiert ist, bedeutet; Ring A ein Benzolring ist, der unsubstituiert oder mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy und Halogen, substituiert ist, oder b) ein Benzolring mit einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylendioxygruppe ist; und Ring B ein mit 1 oder 2 Hydroxygruppen substituierter Benzolring ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1 mit einem Indeno[2,1-c]chinolin-Gerüst, worin Y -CR=N- bedeutet, R -NR&sub1;R&sub2; bedeutet, worin R&sub1; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, substituiert mit einer mit Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl) substituierten Aminogruppe oder einer 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und 0 oder 1 Sauerstoff- oder Schwefelatomen, bedeutet, R&sub2; Wasserstoff bedeutet, Ring A a) ein unsubstituierter oder mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy und Halogen, substituierter Benzolring oder b) ein Benzolring mit einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylendioxygruppe ist; und Ring B ein mit 1 oder 2 Hydroxygruppen substituierter Benzolring ist.

9. Verbindung nach Anspruch 1 mit einem Indeno[2,1-c]chinolin-Gerüst, worin Y -CR=N- bedeutet, R -NR&sub1;R&sub2; bedeutet, worin R&sub1; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, substituiert mit Dimethylamino, Diethylamino oder Pyrrolidinyl, bedeutet; R&sub2; Wasserstoff bedeutet, Ring A a) ein unsubstituierter oder mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy und Halogen, substituierter Benzolring oder b) ein Benzolring mit einer C&sub1;-C&sub4;- Alkylendioxygruppe ist; und Ring B ein mit 1 oder 2 Hydroxygruppen substituierter Benzolring ist.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und, als Wirkstoff, eine Verbindung nach Anspruch 1.

11. Kondensiertes Indanderivat der Formel (1) wie definiert in Anspruch 1, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zur Verwendung als Mittel gegen Tumoren.