DE60209029T2

DE60209029T2 - Polycyclische verbindungen mit antitumor-wirkung

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Publication number: DE60209029T2
Application number: DE60209029T
Authority: DE
Inventors: Tsunehisał701 Park-front Residence Yokohama-shi AOYAMA; Kenichi Fujisawa-shi KAWASAKI; Miyako Yokohama-shi MASUBUCHI; Tatsuo Kamakura-shi OHTSUKA; Kiyoaki Sagamihara-shi SAKATA
Original assignee: HOFFMANN LA ROCHE; F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: HOFFMANN LA ROCHE; F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2001-10-05
Filing date: 2002-09-25
Publication date: 2006-09-28
Anticipated expiration: 2022-09-26
Also published as: CN1284781C; ES2256552T3; WO2003031444A1; KR100676114B1; CA2461572C; US20030073691A1; DE60209029D1; ATE316971T1; JP4369229B2; PL370530A1; KR20040048926A; EP1436293A1; BR0213122A; CN1610681A; CA2461572A1; RU2004114245A; JP2005504846A; MXPA04003173A; US6680326B2; RU2315050C2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue polyzyklische Verbindungen mit antitumoraler Wirkung, pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend diese Verbindungen, die Verwendung dieser Verbindungen bei der ärztlichen Behandlung sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Von Indeno[2,1-c]quinolin-7-on-Derivaten mit einem substituierten Aminoalkylaminorest als Seitenkette ist bekannt, dass sie antitumorale Wirkung aufweisen. Zum Beispiel ist von Taiho Pharmaceutical Co. Ltd. [ EP 0713870 (1996)] offenbart worden, dass 6-(2-Dimethyl-amino-ethylamino)-3-hydroxy-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-on und dessen Derivate die Wirkung aufweisen. Ihre antitumorale Wirkung ist jedoch für die Tumorbehandlung wahrscheinlich nicht ausreichend und daher sind wirksamere antitumorale Verbindungen wünschenswert.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, wirksamere Verbindungen für die Tumorbehandlung bereitzustellen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue polyzyklische Verbindungen der Formel [I],
wobei
Ring A ein Pyridin-, Pyrazin-, Pyridazin- oder Pyrimidinring ist, welcher mit R¹ und R² substituiert sein kann;
R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₅)-Alkyl, Hydroxy, Mercapto, (C₁-C₅)-Alkoxy, (C₄-C₇)-Cycloalkyloxy, (C₃-C₇)-Cycloalkyl-(C₁-C₅)-alkyloxy, (C₁-C₅)- Alkylthio, (C₄-C₅)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₅)-Alkylsulfonyl, Amino, Mono-(C₁-C₅)-alkylamino, Di-(C₁-C₅)-alkylamino oder -Y'-Z'-N(R^6')(R^7') sind; wobei
Y' O, S oder N(R^9') ist, wobei R^9' Wasserstoff oder (C₁-C₅)-Alkyl ist; oder dann, wenn Y' N(R^9') ist, N(R^9') zusammen mit N(R^6') und Z' einen aliphatischen Ring bildet;
Z' (C₂-C₅)-Alkylen ist; oder Z' zusammen mit N(R^6') und N(R^9') einen aliphatischen Ring bildet; oder Z' zusammen mit N(R^6') einen aliphatischen Ring bildet;
R^6' und R^7' unabhängig Wasserstoff, (C₁-C₅)-Alkyl, (C₃-C₅)-Alkenyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₄-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl-(C₁-C₅)-alkyl oder Aryl(C₁-C₅)-alkyl sind, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituenten, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy-, (C₁-C₅)-Alkoxy-, Amino-, Mono-(C₁-C₅)-alkylamino- und/oder Di-(C₁-C₅)-alkylamino-Rest(en); oder
R^6' und R^7' zusammen mit dem benachbarten Stickstoff einen aliphatischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein bis drei Heteroatom(e) enthält, welche ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel; oder R^6' zusammen mit dem benachbarten Stickstoff und Z' einen aliphatischen Ring bildet; oder R^6' zusammen mit dem benachbarten Stickstoff, N(R^9') und Z' einen aliphatischen Ring bildet;
Ring B einen Benzolring, Naphthalinring oder Benzolring, der durch (C₁-C₅)-Alkylendixoygruppe substituiert ist, darstellt, welche gegebenenfalls mit R³, R⁴ und R⁵ substituiert ist;
R³, R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto, (C₁-C₅)-Alkyl, (C₁-C₅)-Halogenalkyl, (C₁-C₅)-Alkoxy, (C₁-C₅)-Halogenalkoxy, (C₃-C₅)-Alkenyloxy, (C₄-C₇)-Cycloalkyloxy, (C₃-C₇)-Cycloalkyl-(C₁-C₅)-alkyloxy, Aryl(C₁-C₅)-alkyloxy, (C₁-C₅)-Alkylthio, (C₁-C₅)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₅)-Alkylsulfonyl, Amino, Mono-(C₁-C₅)-alkylamino oder Di-(C₁-C₅)-alkylamino sind;
X Sauerstoff oder N-O-R⁸ ist, wobei R⁸ ein Wasserstoff, (C₁-C₅)-Alkyl, (C₃-C₅)-Alkenyl, (C₄-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkylalkyl-(C₁-C₅)-alkyl, Aryl oder Aryl (C₁-C₅)-alkyl ist;
Y O, S oder N(R⁹) ist, wobei R⁹ Wasserstoff oder (C₁-C₅)-Alkyl ist; oder dann, wenn Y N(R⁹) ist, N(R⁹) zusammen mit N(R⁶) und Z einen aliphatischen Ring bildet;
Z (C₂-C₅)-Alkylen ist, welches gegebenenfalls mit (C₁-C₅)-Alkylradikal(en) substituiert ist; oder Z zusammen mit N(R⁶) und N(R⁹) einen aliphatischen Ring bildet; oder Z zusammen mit N(R⁶) einen aliphatischen Ring bildet;
R⁶ und R⁷ unabhängig Wasserstoff, (C₁-C₅)-Alkyl, (C₃-C₅)-Alkenyl, (C₄-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl-(C₁-C₅)-alkyl oder Aryl(C₁-C₅)-alkyl sind, die gegebenenfalls mit Hydroxy-, (C₁-C₅)-Alkoxy-, Amino-, Mono-(C₁-C₅)-alkylamino- und/oder Di-(C₁-C₅)-alkylamino-Rest(en) substituiert sind; oder
R⁶ und R⁷ zusammen mit dem benachbarten Stickstoff einen aliphatischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein bis drei Heteroatom(e) enthält, welche ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel; oder R⁶ zusammen mit dem benachbarten Stickstoff und Z einen aliphatischen Ring bildet; oder R⁶ zusammen mit dem benachbarten Stickstoff, N(R⁹) und Z einen aliphatischen Ring bildet,
sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, die diese Verbindung enthalten, sowie die Verwendung solcher Verbindungen bei der ärztlichen Behandlung, insbesondere bei der Tumorbehandlung.
Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung dieser Verbindungen.
Sofern nicht anders angegeben, sind die folgenden Definitionen dargelegt, um die Bedeutung und den Umfang verschiedener Bezeichnungen, die zur Beschreibung der vorliegenden Erfindung hierin verwendet werden, zu veranschaulichen und zu definieren.
Die Bezeichnung „Alkyl", wie hierin allein oder in Kombination verwendet, bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die höchstens 12, bevorzugt höchstens 5 Kohlenstoffatome, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Methylpropyl(iso-butyl), 1-Methylethyl(iso-propyl), n-Butyl und 1,1-Dimethylethyl (t-butyl) und stärker bevorzugt höchstens 4 Kohlenstoffatome enthält. Die Alkylgruppe kann unsubstituiert sein oder sie kann mit einem oder mehreren Substituenten, bevorzugt mit ein bis drei Substituenten, am stärksten bevorzugt mit einem Substituent substituiert sein. Die Substituenten sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-Alkylamino, Acetoxy, Alkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl und/oder Halogen.
Die Bezeichnung „Alkenyl", wie hierin allein oder in Kombination verwendet, bezieht sich auf eine Kohlenwasserstoffkette, die wie für Alkyl definiert ist, mit mindestens einer olefinischen Doppelbindung (einschließlich zum Beispiel Allyl und Butenyl) und mit der allgemeinen Formel C_mH_2m-1, wobei m eine ganze Zahl größer als 2 ist, m bevorzugt eine ganze Zahl von 3 bis 7, und stärker bevorzugt von 3 bis 5 ist.
Die Bezeichnung „Alkylen" bezieht sich auf eine biradikalische verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffkette, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wie zum Beispiel Methylen (-CH₂-), Ethylen, Propylen, Trimethylen und Tetramethylen. Die Alkylengruppe kann unsubstituiert sein oder mit einem oder mehreren Substituenten, bevorzugt mit einem bis drei Substituenten, am stärksten bevorzugt mit einem Substituent substituiert sein. Die Substituenten sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-Alkylamino, Acetoxy, Alkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl und/oder Halogen.
Die Bezeichnung „Aryl" bezieht sich auf einen aromatischen carbozyklischen Rest, d.h. einen 6- oder 10-gliedrigen aromatischen oder teilweise aromatischen Ring, z.B. Phenyl (d.h. „Ph"), Naphthyl oder Tetrahydronaphthyl, bevorzugt Phenyl oder Naphthyl, und am stärksten bevorzugt Phenyl. Der Arylrest ist gegebenenfalls mit einer oder mehren Substituenten, bevorzugt mit einem bis drei, am stärksten bevorzugt mit einem Substituenten substituiert, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, bevorzugt Fluor, Chlor, Alkoxycarbonyl, (z.B. Methoxycarbonyl), Alkylcarbonyloxy (z.B. Acetoxy), Cyano, Alkyl, Alkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkylthio, Hydroxy, Alkylcarbonylamino, Heterocyclyl, Sulfamoyl (d.h. H₂NSO_2-), Amino, 1,3-Dioxolyl und/oder 1,4-Dioxolyl. Besonders bevorzugte Substituenten sind Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Sulfamoyl, Benzyl oder Heterocyclyl.
Die Bezeichnung „Aryl(C1-C5)alkyl" bezieht sich auf eine wie oben definierte Alkylgruppe, die mit einem wie oben definierten Aryl substituiert ist. Die Arylgruppe des Aryl(C1-C5)alkyl kann mit einem oder mehreren Substituenten, bevorzugt mit einem bis drei, am stärksten bevorzugt mit einem Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, bevorzugt Fluor, Chlor, Alkoxycarbonyl, (z.B. Methoxycarbonyl), Alkylcarbonyloxy (z.B. Acetoxy), Cyano, Alkyl, Alkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkylthio, Hydroxy, Alkylcarbonylamino, Heterocyclyl, Sulfamoyl, Amino, 1,3-Dioxolyl und/oder 1,4-Dioxolyl. Besonders bevorzugte Substituenten von Aryl(C1-C5)alkyl sind Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di-alkylamino oder Alkylthio.
Die Bezeichnung „Alkoxy" bezieht sich auf die Gruppe -O-R', wobei R' ein wie oben definiertes Alkyl ist.
Die Bezeichnung „Cycloalkyl" bezeichnet eine gesättigte, zyklische Kohlenwasserstoffgruppe mit 3–7 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 4–7 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 4–6 Kohlenstoffatomen, d.h. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl und dergleichen. Die Cycloalkylgruppe kann substituiert oder unsubstituiert sein. Die Substituenten sind ausgewählt aus Alkyl, Phenyl, Amino, Hydroxy und/oder Halogen.
Die Bezeichnung „Cycloalkylalkyl" bezieht sich auf einen verzweigten oder geradkettigen monovalenten gesättigten aliphatischen Kohlenstoffrest von 1 bis 5, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) mit einem monovalenten carbozyklischen Rest von 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Die Bezeichnung „aliphatischer Ring" bezieht sich auf einen monovalenten carbozyklischen Rest von 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan und Cyclohexan, welche 1 bis 3 Heteroatom(e), bevorzugt 1 bis 2, enthalten können, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Die Beispiele von aliphatischen Ringen, die Heteroatom(e) enthalten, sind Morpholinring, Thiomorpholinring, Pyrrolidinring, Piperidinring und Piperazinring.
Die Bezeichnung „Alkylthio" bezieht sich auf die Gruppe R''-S-, wobei R'' eine wie oben definierte Alkylgruppe darstellt.
Die Bezeichnung „Amino" bezieht sich auf die Gruppe -NH₂ und umfasst Aminogruppen, welche durch eine im Fachbereich bekannte Gruppe, wie zum Beispiel eine Benzyloxycarbonylgruppe, Acetylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe oder Benzylgruppe und dergleichen geschützt sind.
Die Bezeichnung „Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Die Bezeichnung „Heteroatom" bezieht sich auf Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel.
Die Bezeichnung „Hydroxy" bezieht sich auf die Gruppe -OH.
Die Bezeichnung „Cyano" bezieht sich auf die Gruppe -CN.
Die Bezeichnung „Mercapto" bezieht sich auf die Gruppe -SH.
Die Bezeichnung „Cycloalkylalkyloxy" bedeutet die Gruppe R'''-O-, wobei R''' eine wie oben definierte Cycloalkylalkylgruppe darstellt.
Die Bezeichnung „Alkylsulfinyl" bedeutet die Gruppe R''''-SO-, wobei R'''' eine wie oben definierte Alkylgruppe darstellt.
Die Bezeichnung „Alkylsulfonyl" bedeutet die Gruppe R'''''-SO₂-, wobei R''''' eine wie oben definierte Alkylgruppe darstellt.
Die Bezeichnung „Halogenalkyl" bedeutet, dass sie mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist.
Die Bezeichnung „Alkenyloxy" bedeutet die Gruppe R''''''-O-, wobei R'''''' eine wie oben definierte Alkylgruppe darstellt.
Die Bezeichnung „Cycloalkyloxy" bedeutet die Gruppe R'''''''-O-, wobei R''''''' eine wie oben definierte Cycloalkylgruppe darstellt.
Die Bezeichnung „Mono- und Di-alkylamino" bezieht sich auf eine Aminogruppe, die mit einer wie oben definierten Alkylgruppe oder einer Di-alkylgruppe, d.h. Alkyl-NH- und Dialkyl-N- substituiert ist.
Die Bezeichnung „Benzolring mit (C1-C5) Alkylendioxygruppe" bedeutet bevorzugt Benzo[1,3]dioxol und 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin und am stärksten bevorzugt Benzo[1,3]dioxol.
In der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck „gegebenenfalls substituiert mit", dass die Substitution an einer oder mehreren Positionen, bevorzugt an ein bis drei Positionen erfolgen kann und, soweit nicht anders angegeben, dass die Substituenten unabhängig aus den vorgegebenen Auswahlmöglichkeiten ausgewählt sind.
„Pharmazeutisch annehmbares Salz" bezieht sich auf herkömmliche Säureadditionssalze oder Basenadditionssalze, welche die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der Formel I beibehalten und aus geeigneten nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säuren oder organischen oder anorganischen Basen gebildet sind. Eine Auswahl von Säureadditionssalzen umfasst diejenigen, die sich von anorganischen Säuren wie zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure ableiten, und diejenigen, die sich von organischen Säuren wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Oxasäure, Succinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Fumarsäure und dergleichen ableiten. Eine Auswahl von Basenadditionssalzen umfasst diejenigen, die sich von Kalium-, Natrium-, Ammonium-, und quaternären Ammoniumhydroxiden, wie zum Beispiel Tetramethylammoniumhydroxid, ableiten. Die Bezeichnung „pharmazeutisch annehmbares Salz" umfasst auch Prodrugs von polyzyklischen Verbindungen der Formel [I] oder entsprechende Salze davon.
„Pharmazeutisch annehmbar", wie zum Beispiel ein pharmazeutisch annehmbarer Träger, Hilfsstoff, Prodrug etc. bedeutet pharmakologisch annehmbar und für den Patienten, an welchen die bestimmte Verbindung verabreicht wird, im Wesentlichen nicht-toxisch.
„Pharmazeutisch aktiver Metabolit" bedeutet ein Stoffwechselprodukt einer Verbindung der Formel [I], welches pharmazeutisch annehmbar und wirksam ist.
Die Bezeichnung „Prodrug" bezieht sich auf Verbindungen der Formel [I], die unter physiologischen Bedingungen oder durch Solvolyse zu einer beliebigen der Verbindungen der Formel [I] oder zu pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Verbindungen der Formel [I] umgewandelt werden. Ein Prodrug kann bei Verabreichung an einen Patienten inaktiv sein, es wird jedoch in vivo zu einer aktiven Verbindung der Formel [I] umgewandelt.
Bevorzugt ist Ring A ein Pyridinring.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist Ring B ein Benzolring, Naphthalinring oder Benzolring mit einer (C1-C5) Alkylendioxygruppe, welche gegebenenfalls durch R³, R⁴ und R⁵ substituiert ist.
In einer weiter bevorzugten Ausführungsform umfasst die Erfindung Verbindungen der Formel [I], wobei Ring B ein Benzolring, Naphthalinring oder ein Benzolring mit einer (C1-C5) Alkylendioxygruppe ist. Stärker bevorzugt ist Ring B ein Benzolring oder Benzo[1,3]dioxol. Am stärksten bevorzugt ist Ring B ein Benzolring.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Erfindung Verbindungen der Formel [I], wobei ein Rest von R¹ und R² Wasserstoff, (C1-C5) Alkyl oder -NHCH₂C(CH₃)₂CH₂N(CH₃)₂ ist. Stärker bevorzugt ist ein Rest von R¹ und R² Wasserstoff, -CH₃ oder -NHCH₂C(CH₃)₂CH₂N(CH₃)₂.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel [I], wobei R¹ Wasserstoff und R² -CH₃ ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel [I], wobei R¹ und R² Wasserstoff sind.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel [I], wobei X O, N-OH oder N-OCH₃ ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die Erfindung Verbindungen der Formel [I], wobei -Y-Z-N(R⁶)(R⁷) -NH-CH₂CH₂-N(CH₃)₂ oder -NH-CH₂CH₂-(pyrrolidin-1-yl) ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel [I], wobei R³, R⁴ und R⁵ Wasserstoff sind, wobei ein Rest Fluor und die zwei anderen Wasserstoff sind, ein Rest Hydroxy und die zwei anderen Wasserstoff sind, ein Rest OCH₃ und die zwei anderen Wasserstoff sind oder ein Rest Wasserstoff, ein Rest Hydroxy und der dritte Rest CH₃ ist.
Am stärksten bevorzugt umfasst die Erfindung polyzyklische Verbindungen der Formel [I], wobei R³, R⁴ und R⁵ Wasserstoff sind, R³, R⁴ Wasserstoff sind und R⁵ Hydroxy ist, R³, R⁴ Wasserstoff sind und R⁵ OCH₃ ist oder R³ Wasserstoff ist, R⁴ Methyl ist und R⁵ Hydroxy ist.
Bevorzugte polyzyklische Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:

a) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on,
b) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on,
c) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on,
d) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-2-fluor-3-methoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on,
e) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-4-methyl-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on,
f) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-ethoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on,
g) 3-Allyloxy-6-(2-dimethylamino-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on,
h) 3-Chlor-6-(2-dimethylamino-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on,
i) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-1,3-dimethoxy-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on,
j) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5,9-diaza-indeno[1,2-a]phenanthren-7-on,
k) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-1,3-dioxa-5,9-diaza-indeno[5,6-c]-fluoren-7-on,
l) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-5,10-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on,
m) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-5,10-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on,
n) 3-Hydroxy-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-5,10-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on,
o) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-4-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on.
p) 3-Methoxy-4-methyl-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on,
q) 3-Hydroxy-4-methyl-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on,
r) 3-Methoxy-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on,
s) 3-Methoxy-6-(2-methylamino-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on,
t) 3-Methoxy-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on,
u) 3-Hydroxy-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on,
v) 3-Hydroxy-6-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on,
w) 6-[(2-Dimethylamino-ethyl)-methyl-amino]-3-hydroxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on,
x) 6-(2-Dimethylamino-ethoxy)-3-hydroxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on,
y) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-9-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on,
z) 6,11-Bis-(2-dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on,
aa) 11-(3-Dimethylamino-2,2-dimethyl-propylamino)-6-(2-dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on,
bb) 11-(3-Dimethylamino-2,2-dimethyl-propylamino)-6-(2-dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-4-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on,
cc) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-9-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on,
dd) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-8-methyl-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on,
ee) 11-(3-Dimethylamino-2,2-dimethyl-propylamino)-6-(2-dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-4-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on,
ff) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on-oxim,
gg) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on-O-methyl-oxim und
hh) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-4-methyl-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on-O-methyl-oxim.

Weitere bevorzugte polyzyklische Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:

a) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on,
b) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on,
c) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on,
d) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-5,10-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on,
e) 3-Hydroxy-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-5,10-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on,
f) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-4-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on,
g) 3-Hydroxy-4-methyl-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on,
h) 3-Hydroxy-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on,
i) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-9-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on und
j) 11-(3-Dimethylamino-2,2-dimethyl-propylamino)-6-(2-dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-4-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on.

Polyzyklische Verbindungen der Formel [I] der vorliegenden Erfindung können über verschiedene Verfahren hergestellt werden: Verfahren zum Herstellen polyzyklischer Verbindungen der Formel [I],
wobei Ring A, Ring B, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Y und Z genauso wie oben definiert sind, und X O ist,
welches die Substitution von -Hal einer Verbindung der Formel [VI] oder von -OS(O₂)R¹² einer Verbindung der Formel [VII] durch -Y-Z-N(R⁶)(R⁷) umfasst,
wobei Ring A, Ring B, R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ genauso wie oben definiert sind; Hal Halogen ist, und R¹² (C1-C5)Alkyl, (C1-C5)Halogenalkyl oder Aryl ist, wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel [VI] oder [VII] mit einer Verbindung der Formel [VIII],
wobei R⁶, R⁷, Y und Z genauso wie oben definiert sind, durchgeführt.
Ausführlicher, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wie folgt hergestellt werden:
Verfahren 1
Die Hauptzwischenverbindungen, Verbindungen 6 und 7, können gemäß dem folgenden Schaubild 1 hergestellt werden:
Schaubild 1: Herstellung von Hauptzwischenverbindungen.
Die Definitionen der Symbole in dem Schaubild 1 sind wie folgt. Hal ist Halogen. R¹¹ ist (C1-C5)Alkyl wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl. R^1a und R^2a sind jeweils R¹ und R² oder geschütztes R¹ und geschütztes R², welche jeweils zu R¹ und R² durch per se bekannte Verfahren umgewandelt werden können. R¹² ist (C1-C5)Alkyl wie zum Beispiel Methyl, (C1-C5)Halogenalkyl wie zum Beispiel Trifluormethyl oder Aryl wie zum Beispiel p-Methylphenyl und Phenyl. R^3a, R^4a und R^5a sind jeweils genauso definiert wie R³, R⁴ und R⁵ oben definiert sind; oder geschütztes R³, geschütztes R⁴ und geschütztes R⁵, welche jeweils durch per se bekannte Verfahren leicht zu R³, R⁴ und R⁵ umgewandelt werden können. ArNH₂ ist ein Anilinderivat, welches gegebenenfalls durch R^3a, R^4a und R^5a substituiert sein kann. Die Definitionen von Ring A und Ring B sind genauso wie oben definiert.
Zum Beispiel wird Dicarbonsäure 1 üblicherweise zu Verbindung 3 umgewandelt, indem 1) Verbindung 1 unter Rückfluss zu Essigsäureanhydrid umgesetzt wird und anschließend 2) das sich ergebende Essigsäureanhydrid mit Acetylessigsäureester in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Triethylamin in Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur behandelt wird (Robin D. Allan und Joyce Fong, Aust. J. Chem., Bd. 36, S. 1221–1226, 1983). Verbindung 3 kann ebenso aus Dicarbonsäureanhydrid 2 durch Behandlung mit Acetylessigsäureester und einer Base wie zum Beispiel Triethylamin in Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur hergestellt werden (Binder D., Monatshefte für Chemie, Bd. 105, S. 179–186, 1974). Verbindung 4 wird durch Erwärmen von Verbindung 3 mit ArNH₂ in einem inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluol erhalten. Die Reaktionstemperatur beträgt 40°C bis 160°C, bevorzugt 80 bis 110°C. Das Amid 4 kann durch Erwärmen von Verbindung 4 in einer Säure wie zum Beispiel Polyphosphorsäure, Trifluormethansulfonsäure und Sulfonsäure zyklisiert werden, um polyzyklisches Lactam 5 zu erhalten. Die Verbindung 5 kann durch ein Halogenierungsreagenz wie zum Beispiel Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphor(V)-oxidchlorid Phosphortrichlorid und Phosphortribromid halogeniert werden. Die bevorzugte Temperatur für diese Reaktion reicht von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur und am meisten bevorzugt von 50°C bis 110°C. Auf diese Weise kann die Hauptzwischenverbindung 6 synthetisiert werden. Die Verbindung 5 kann durch Behandeln von 5 mit einem Sulfonylierungsmittel wie zum Beispiel Methansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid und Trifluormethansulfonsäureanhydrid sulfonyliert werden. Üblicherweise werden Verbindung 5, das Sulfonylierungsmittel und ein Phasentransferkatalysator wie zum Beispiel Tetramethylammoniumbromid in einem Gemisch eines organischen Lösungsmittels wie zum Beispiel Dichlormethan und Wasser, das eine Base enthält, wie zum Beispiel Natriumhydroxid suspendiert, und das Gemisch wird für ein paar Stunden bis ein paar Tage, üblicherweise über Nacht, kräftig gerührt.
Ist ein Rest von R^1a, R^2a, R^3a, R^4a und R^5a von Verbindung 6 Alkoxy wie zum Beispiel Methoxy, kann diese Alkoxygruppe bei 160°C durch Schwefelsäure gespalten werden, um ein Hydroxyderivat zu ergeben. Die sich ergebende Phenolgruppe kann weiter durch per se bekannte Verfahren modifiziert werden. Zum Beispiel können bei Behandlung von Phenol mit der allgemeinen Formel 6 mit (C1-C5)Alkylhalid, Aryl(C1-C5)alkylhalid, (C3-C5)Alkenylhalid, (C4-C7)Cycloalkylhalid und (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C5)alkylhalid, (C1-C5)Alkoxy, Aryl(C1-C5)alkoxy, (C3-C5)Alkenyloxy, (C4-C7)Cycloalkyloxy, (C3-C7)Cycloalkyl und (C1-C5)Alkyloxy die jeweiligen Derivate hergestellt werden.
Aktive polyzyklische Verbindungen können aus den Hauptzwischenverbindungen 6 oder 7 durch Umsetzen von 6 oder 7 mit HY-Z-N(R^6a)(R^7a) (verschiedene Amine, Alkohole und Thiole) wie in Schaubild 2 gezeigt, synthetisiert werden. Die Definitionen für Y und Z sind genauso wie oben definiert und R^6a und R^7a sind wie unten definiert.
Verfahren 2 Schaubild 2: Modifizierung von Hauptzwischenverbindungen
Die Definitionen der Symbole in Schaubild 2 sind wie folgt. Hal ist Halogen. R¹² ist (C1-C5)Alkyl wie zum Beispiel Methyl, (C1-C5)Halogenalkyl wie zum Beispiel Trifluormethyl oder Aryl wie zum Beispiel p-Methylphenyl und Phenyl. R^3a, R^4a und R^5a sind genauso definiert wie jeweils R³, R⁴ und R⁵ oben definiert sind; oder geschütztes R³, geschütztes R⁴ und geschütztes R⁵, welche leicht durch per se bekannte Verfahren jeweils zu R³, R⁴ und R⁵ umgewandelt werden können. R^6a und R^7a sind genauso definiert wie R⁶ und R⁷ oben jeweils definiert sind; oder geschütztes R⁶ und geschütztes R⁷, welche leicht jeweils durch per se bekannte Verfahren zu R⁶ und R⁷ umgewandelt werden können. Die Definition von Ring A, Ring B, Y und Z sind genauso wie oben definiert.
Wenn Y N(R⁹) ist, wobei R⁹ dieselbe Bedeutung wie oben definiert aufweist, können die Hauptzwischenverbindungen 6 und 7 durch Behandlung von 6 oder 7 mit einem Amin, HN (R⁹)-Z-N(R^6a)(R^7a) in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Pyridin und N,N-Dimethylformamid (DMF) oder ohne Lösungsmittel aminiert werden. Die Reaktionstemperatur für diesen Schritt beträgt bevorzugt 0°C bis 115°C und am stärksten bevorzugt Raumtemperatur bis 100°C.
Wenn Y O oder S ist, können die Hauptzwischenverbindungen 6 und 7 mit 6 oder 7 mit HY-Z-N(R^6a)(R^7a) in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel NaH in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel DMF umgesetzt werden. Die Reaktionstemperatur für diesen Schritt beträgt bevorzugt –20°C bis 50°C und am stärksten bevorzugt 0°C bis Raumtemperatur.
Die erhaltenen aktiven polyzyklischen Verbindungen können weiter durch die in Schaubild 3 und/oder Schaubild 4 gezeigten Verfahren modifiziert werden.
Verfahren 3 Schaubild 3: Weitere Modifikation von Ring A.
Die Definitionen der Symbole in Schaubild 3 sind wie folgt. Verbindung 8' ist dieselbe wie Verbindung 8 in Schaubild 2, wobei R^1a Halogen ist. Hal ist Halogen. R^1b ist ein Hydroxy-, (C1-C5)Alkoxy-, Amino-, Mono-(C1-C5)alkylamino-, Di-(C1-C5)alkylamino- oder -Y'-Z'-N-(R^6a')(R^7a')-Rest, wobei Y' und Z' dieselben Definitionen wie oben beschrieben aufweisen; R^6a' und R^7a' sind jeweils dieselben wie R^6' und R^7' oder wie geschütztes R^6' und geschütztes R^7', welche jeweils durch per se bekannte Verfahren zu R^6' und R^7' umgewandelt werden können. R^2a, R^3a, R^4a und R^5a sind jeweils dieselben wie R², R³, R⁴ und R⁵ oder wie geschütztes R², geschütztes R³, geschütztes R⁴ und geschütztes R⁵, welche jeweils zu R², R³, R⁴ und R⁵ durch per se bekannte Verfahren umgewandelt werden können. R^6a und R^7a sind jeweils dieselben wie R⁶ und R⁷ oder wie geschütztes R⁶ und geschütztes R⁷, welche jeweils durch per se bekannte Verfahren zu R⁶ und R⁷ umgewandelt werden können. Ring A, Ring B, Y und Z weisen dieselben Definitionen wie oben erwähnt auf.
Wenn die Alpha-Position des im Ring vorliegenden Stickstoffs im Ring A durch ein Halogen wie zum Beispiel CI substituiert ist, kann dieses Halogen auch durch verschiedene Substituenten wie zum Beispiel Hydroxy, (C1-C5)Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C5)-alkylamin, Di-(C1-C5)-alkylamin oder -Y'-Z'-N-(R^6a')(R^7a'), wie in Schaubild 3 gezeigt, durch praktisch dasselbe Verfahren wie Schritt G in Schaubild 2 substituiert werden.
Verfahren 4
Der Cyclopentadienrest der polyzyklischen Verbindungen kann weiter durch das Verfahren in Schaubild 4 modifiziert werden.
Schaubild 4: Modifizierung des Cyclopentadienrings.
Ring A, Ring B, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, Y und Z weisen dieselben Definitionen wie oben definiert auf.
Die Ketongruppe des Cyclopentadienrestes kann durch die Reaktion mit Oxim oder verschiedenen Oxim-Ethern (N₂N-O-R⁸) in Abwesenheit oder in Gegenwart einer Säure wie zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Essigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Pyridin bei einer erhöhten Temperatur, üblicherweise bei etwa 80°C, modifiziert werden.
Schutzgruppen, welche in den Verfahren 1 bis 3 verwendet werden können, können üblicherweise wie folgt gespalten werden: 1) wenn eine Phenolgruppe durch Methyl- oder Benzylether geschützt ist, kann die Schutzgruppe durch BBr3-Behandlung oder durch Säurehydrolyse unter Verwendung von Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure gespalten werden, um eine Phenolgruppe zu ergeben, und 2) wenn eine Aminogruppe durch t-Butoxycarbonyl (Boc) geschützt ist, kann die Schutzgruppe durch Säure wie zum Beispiel Trifluoressigsäure gespalten werden, um eine Aminogruppe zu ergeben.
Die Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindung der Formel [I] kann durch Behandeln einer freien Base der durch Formel [I] dargestellten Verbindung mit einer Säure in einer per se für die Salzbildung herkömmlichen Methode ausgeführt werden. Beispiele für therapeutisch annehmbare Säuren, die in dem obigen Verfahren geeignet sind, sind anorganische Säuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure) sowie organische Säuren (z.B. Oxalsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure). Darüber hinaus können Verbindungen der Formel [I] durch verschiedene dem Fachmann bekannte Verfahren zu den Hydraten oder Solvaten und deren Salze umgewandelt werden.
Die polyzyklischen Verbindungen der Formel [I] zeigen gegenüber verschiedenen Tumorzelllinien starke antitumorale Wirkung. Diese antitumorale Wirkung zeigt an, dass die Verbindungen der Formel [I] und pharmazeutisch annehmbare Salze davon antitumorale Mittel darstellen können.
Die polyzyklischen Verbindungen der Formel [I] und pharmazeutisch annehmbare Salze davon sind sehr starke cytotoxische Mittel. Sie sind gegenüber einer Vielfalt von Zelllinien, einschließlich Dickdarmkrebs-Zelllinien, Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs-Zelllinien, Bauchspeicheldrüsenkrebs-Zelllinien und Magenkrebs-Zelllinien etc. wirksam.
Daher sind die polyzyklischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung für die Behandlung von Krebs geeignet. Entsprechend umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung der obigen Verbindungen für die Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von Krebs und die entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche eine wie oben definierte polyzyklische Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
Zum Beispiel sind sie bei der Behandlung von Leukämie, Lymphom, Myelom, Prostatakrebs, Brustkrebs, Lebertumor, Glioblastom, Eierstockkrebs, Melanom, Lungenkrebs, kolorektalem Krebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Magenkrebs und so weiter geeignet.
Die antitumorale Wirkung der polyzyklischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann wie folgt gezeigt werden:
Bestimmung der antitumoralen Wirksamkeit
Antiproliferativer Aktivitäts-Assay
Eine Einzelsuspension von Tumorzellen wurde in die seriell verdünnte 96-Well-Mikrotestplatte geimpft. Anschließend wurde die Testplatte in 5% CO₂ Umgebung bei 37°C für 4 Tage (2–3 × 10³ Zellen/Well) inkubiert. Das Ausmaß des Zellwachstums in einer Monoschicht wurde unter Verwendung von WST-8 (Dojindo, Japan) gemessen. IC₅₀-Werte der polyzyklischen Verbindungen im Hinblick auf Tumorzellen wurden als Konzentration des Arzneimittels berechnet, das 50% OD des Kontrollwachstums ergibt.
Die antitumorale Wirkung polyzyklischer Verbindungen der Formel [I] gegenüber dem in vitro Wachstum der HCT116-Zelllinie (kolorektaler Krebs) ist in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1. Antitumorale Wirkung in vitro
Die Referenzverbindung ist in EP 0713870 (1996) als Antitumormittel offenbart worden.
Die akute Toxizität (LD₅₀) der polyzyklischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde durch intravenöse Verabreichung an Mäusen untersucht. Der LD₅₀-Wert der Verbindungen betrug mehr als 90 mg/kg.
Für die klinische Verwendung können die polyzyklischen Verbindungen der Formel [I], deren Prodrugs oder Salzformen davon und dergleichen allein verabreicht werden, sie werden jedoch im Allgemeinen als pharmazeutisches Gemisch verabreicht, das für die bestimmte Verwendung und den gewünschten Zweck in geeigneter Weise durch Mischen von Hilfsmittel, Bindemittel, Schmiermittel, Trennmittel, Beschichtungsmaterial, Emulgator, Suspendiermittel, Lösungsmittel, Stabilisierungsmittel, absorptionsverstärkendes Mittel und/oder Salbengrundlage formuliert wird. Das Gemisch kann zur oralen, injizierbaren, rektalen oder topischen Verabreichung verwendet werden.
Ausführlicher, wie oben erwähnt, sind Medikamente, die eine Verbindung der Formel [I] oder dessen Prodrug enthalten, auch ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, sowie ein Verfahren zur Herstellung solcher Medikamente, wobei das Verfahren das Einbringen einer oder mehrerer Verbindungen der Formel [I] und, gegebenenfalls einer oder mehrerer weiterer therapeutisch wertvoller Substanzen in eine galenische Verabreichungsform umfasst.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral verabreicht werden, zum Beispiel in Form von Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Verabreichung kann auch rektal, zum Beispiel unter Verwendung von Zäpfchen; lokal oder perkutan, zum Beispiel unter Verwendung von Salben, Cremes, Gelen oder Lösungen; oder parenteral, zum Beispiel unter Verwendung injizierbarer Lösungen, ausgeführt werden.
Für die Herstellung von Tabletten, Filmtabletten, Dragees oder Hartgelatinekapseln können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Hilfsmitteln gemischt werden. Beispiele geeigneter Hilfsmittel für Tabletten, Dragees oder Hartgelatinekapseln umfassen Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk oder Stearinsäure oder Salze davon.
Geeignete Hilfsmittel zur Verwendung mit Weichgelatinekapseln umfassen zum Beispiel Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole etc.; gemäß der Beschaffenheit der Wirkstoffe kann es jedoch der Fall sein, dass für Weichgelatinekapseln überhaupt kein Hilfsmittel erforderlich ist.
Für die Herstellung von Lösungen und Sirupen können Hilfsmittel, die verwendet werden können, zum Beispiel Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und Glukose umfassen.
Für injizierbare Lösungen können Hilfsmittel, die verwendet werden können, zum Beispiel Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerol und Pflanzenöle umfassen.
Für Zäpfchen und lokale oder perkutane Verabreichung können Hilfsmittel, die verwendet werden können, zum Beispiel Natur- oder gehärtete Fette, Wachse, Fette und halbfeste oder flüssige Polyole umfassen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch Konservierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Feuchthaltemittel, Emulgatoren, Süßstoffe, Farbmittel, Odorierungsmittel, Salze für die Variation von osmotischem Druck, Puffer, Beschichtungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Mittel enthalten.
Zusammengefasst kann eine pharmazeutische Formulierung für die orale Verabreichung ein Granulat, eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, eine Pille, eine Suspension oder eine Emulsion sein, welche für die parenterale Injektion, zum Beispiel intravenös, intramuskulär oder subkutan in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet werden kann, welche weitere Substanzen, zum Beispiel Salze oder Glukose enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen. Das Antitumormittel kann auch in Form eines Zäpfchens oder eines Vaginalzäpfchens verabreicht werden, oder sie können in Form einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder eines Streupulvers topisch verabreicht werden.
Die Tagesdosismenge der polyzyklischen Verbindungen der Formel [I] reicht bei Verabreichung über entweder den oralen oder parenteralen Weg von 5 bis 2 000 mg/m². Daher können Tabletten oder Kapseln zur einmaligen oder zur zweimaligen oder mehrfachen Verabreichung zu einer geeigneten Zeit 5 mg bis 1 000 mg der aktiven Verbindung enthalten. In jedem Fall kann die tatsächliche Dosis das Gewicht und die Reaktion des bestimmten Patienten sein.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die für die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bevorzugten Verfahren, wobei nicht beabsichtigt ist, dass sie den Umfang der vorliegenden Erfindung darauf einschränken.
Beispiele
Beispiel 1
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-5,10-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on
a) Herstellung von 5,7-Dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäure(3-methoxy-phenyl)-amid
5,7-Dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäureethylester (18 g) (Robin D. Allan und Joyce Fong, Aust. J. Chem., Bd. 36, S. 1221–1226, 1983), m-Anisidin (17,7 ml) und Essigsäure (9 ml) wurden in Toluol (1.000 ml) suspendiert. Dieses Gemisch wurde für 110 Minuten unter Stickstoff unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das ausgefällte Produkt (ppt, precipitated product) wurde durch Abnutschen gesammelt. Das ppt wurde mit Toluol und Dichlormethan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um ein braunes Pulver zu ergeben (21,6 g). ESI-MS: m/z 297 (MH⁺); ¹H-NMR (DMSO-d6): δ 3,74 (3H, s), 6,54 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz), 7,00 (1H, bd, J = 8,5 Hz), 7,17 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,42 (1H, t-artig, J = ca 2,5 Hz), 7,73 (1H, d, 5 Hz), 8,71 (1H, s), 8,91 (1H, d, J = 5 Hz), 10,65 (1H, brs.).
b) Herstellung eines Gemisches von 3-Methoxy-5H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion und 3-Methoxy-5H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion
5,7-Dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäure(3-methoxy-phenyl)-amid (11g), das oben erhalten wurde, wurde in Polyphosphorsäure verrieben (Merck: 150 g) und das Gemisch wurde bei 110°C für zwei Stunden unter Ar gerührt. Zu dem abgekühlten Gemisch wurde Eis (400 g) und Ammoniakwasser hinzugefügt, um den pH-Wert auf 7 einzustellen. Dunkelbraunes ppt wurde durch Abnutschen gesammelt und mit Wasser gewaschen, um ein Gemisch (9,85 g) von 3-Methoxy-5H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion und 3-Methoxy-5H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion zu ergeben. ESI-MS: m/z 279 (MH⁺).
c) Herstellung von 6-Chlor-3-methoxy-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on (Beispiel 1c-1) und 6-Chlor-3-methoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on (Beispiel 1c-2)
Das Gemisch von 3-Methoxy-5H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion und 3-Methoxy-5H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion (8,77 g), welches wie oben erhalten wurde, wurde in Phosphor(V)-Oxidchlorid (359 g) suspendiert und bei 60°C für drei Tage gerührt. Überschüssiges Phosphor(V)-Oxidchlorid wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Eiswasser und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat behandelt, um den pH-Wert auf etwa 7 einzustellen. Schwarzes ppt wurde durch Abnutschen gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das ppt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie, welche mit Dichlormethan-Methanol-Trifluoressigsäure (200:2: 1) und mit Dichlormethan-Methanol-Trifluoressigsäure (200:4:1) entwickelt wurde, gereinigt. Diese Chromatographie ergab zwei gelbe Banden. Die erste Bande wurde gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol behandelt, um das weniger polare Isomer (1,72 g), 6-Chlor-3-methoxy-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on (Beispiel 1c-1) als ein gelbes Pulver zu ergeben. Die zweite Bande wurde gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol behandelt, um ein stärker polares Isomer (1,86 g), 6-Chlor-3-methoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on (Beispiel 1c-2) als ein gelbes Pulver zu ergeben.
6-Chlor-3-methoxy-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on (Beispiel 1c-1 ): ESI-MS: m/z 297 (MH⁺); ¹H-NMR (DMSO-d6): δ 4,03 (3H, s), 7,47 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,74 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,78 (1H, d, J = 9 Hz), 8,96 (1H, d, 4,5 Hz), 9,73 (1H, s).
6-Chlor-3-methoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on (Beispiel 1c-2): ESI-MS: m/z 297 (MH⁺); ¹H-NMR (DMSO-d6): δ 4,02 (3H, s), 7,51 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,50 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,73 (1H, d, J = 9 Hz), 8,93 (1H, s), 9,00 (1H, d, 4,5 Hz).
d) Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-5,10-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on
6-Chlor-3-methoxy-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on (Beispiel 1c-1) (120 mg) wurde in N,N-Dimethylethylendiamin (50 ml) suspendiert und das Gemisch wurde bei 55°C für vier Stunden unter Ar gerührt. N,N-Dimethylethylendiamin wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dichlormethan wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie, die mit Dichlormethan-Methanol-Ammoniakwasser (28%) = 400:20:1 und Dichlormethan-Methanol-Ammoniakwasser (25%) = 300:20:1 entwickelt wurde, gereinigt. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötliches Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 349 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,41 (6H, s), 2,72 (2H, t, J = 6 Hz), 3,82 (2H, q-artig, J = ca 6 Hz), 3,97 (3H, s), 7,00 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,07 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,34 (1H, brt, J = ca 5 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 9 Hz), 8,81 (1H, d, 4,5 Hz), 9,27 (1H, d, J = 1 Hz).
Beispiel 2
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 1d wurde 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on ausgehend von der Verbindung von Beispiel 1c-2 und N,N-Dimethylethylendiamin erhalten. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötliches Pulver erhalten. EI-MS: m/z 348 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,44 (6H, s), 2,77 (2H, t, J = 6 Hz), 3,83 (2H, q-artig, J = ca 6 Hz), 3,97 (3H, s), 6,98 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,32 (1H, brt, J = ca 5 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 9 Hz), 8,85 (1H, d, 4,5 Hz), 8,86 (1H, d, J = 1 Hz).
Beispiel 3
Herstellung von 3-Methoxy-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-5,10-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 1d wurde 3-Methoxy-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-5,10-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on ausgehend von der Verbindung von Beispiel 1c-1 und 1-(2-Aminoethyl)pyrrolidin erhalten. Das gewünschte Produkt wurde als ein oranges Pulver erhalten. EI-MS: m/z 374 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,85 (4H, m), 2,67 (4H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,81 (2H, q-artig, J = ca 6 Hz), 3,96 (3H, s), 6,95 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,01 (1H, d, J = ca 2,5 Hz), 7,32 (1H, brt, J = ca 5 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 1 Hz), 7,99 (1H, d, J = 9 Hz), 8,79 (1H, d, 4,5 Hz), 9,23 (1H, brs).
Die folgenden in Beispiel 4 bis Beispiel 12 beschriebenen Verbindungen wurden aus der Verbindung von Beispiel 1c-2 und einem geeigneten Amin auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 1d hergestellt.
Beispiel 4
Herstellung von 6-(3-Dimethylamino-propylamino)-3-methoxy-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 1c-2 und N,N-Dimethyl-1,3-propandiamin hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde als ein wachsartiger Feststoff erhalten. ESI-MS: m/z 363 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,89 (2H, Quintett, J = 7,0 Hz), 2,30 (6H, s), 2,46 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,71 (2H, dt, J = 5,5 Hz, 7,0 Hz), 3,94 (3H, s), 6,91 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 2,5 Hz), 7,00 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,35 (1H, brt, J = 5,5 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 1 Hz), 7,94 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,82 (1H, d, 4,5 Hz), 8,83 (1H, d, J = 1 Hz).
Beispiel 5
Herstellung von 6-(2-Diethylamino-ethylamino)-3-methoxy-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 1c-2 und N,N-Diethyl-1,2-ethylendiamin hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötliches Pulver erhalten. EI-MS: m/z 376 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,12 (6H, t, J = 7 Hz), 2,64 (4H, q, J = 7 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6 Hz), 3,69 (2H, q-artig, J = ca 6 Hz), 3,94 (3H, s), 6,91 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,00 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,41 (1H, brt, J = ca 5 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 1 Hz), 7,94 (1H, d, J = 9 Hz), 8,79 (1H, d, 4,5 Hz), 8,83 (1H, d, J = 1 Hz).
Beispiel 6
Herstellung von 3-Methoxy-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 1c-2 und 1-(2-Aminoethyl)pyrrolidin hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde als ein roter Feststoff erhalten. EI-MS: m/z 374 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,85 (4H, m), 2,67 (4H, m), 2,85 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,84 (2H, q-artig, J = ca 6 Hz), 3,97 (3H, s), 6,98 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,35 (1H, brt, J = ca 5 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 9 Hz), 8,84 (1H, d, 5 Hz), 8,87 (1H, d, J = 1 Hz).
Beispiel 7
Herstellung von 3-Methoxy-6-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 1c-2 und N-(2-aminoethyl)morpholin hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde als ein roter Feststoff erhalten. EI-MS: m/z 390 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,58 (4H, m), 2,72 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,81 (6H, m), 3,97 (3H, s), 6,99 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,48 (1H, brt, J = ca 5 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 1 Hz), 8,07 (1H, d, J = 9 Hz), 8,85 (1H, d, 4,5 Hz), 8,89 (1H, d, J = 1 Hz).
Beispiel 8
Herstellung von 6-[(2-Dimethylamino-ethyl)-methyl-amino]-3-methoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 1c-2 und N,N,N'-Trimethylethylendiamin hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde als eine rote Masse erhalten. EI-MS: m/z 362 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,34 (6H, s), 2,72 (2H, t-artig, J = ca 7 Hz), 3,27 (3H, s), 3,85 (2H, t-artig, J = ca 7 Hz), 3,96 (3H, s), 6,99 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,12 (1H, d, J = 9 Hz), 8,81 (1H, d, 5 Hz), 8,86 (1H, d, J = 1 Hz).
Beispiel 9
Herstellung von 3-Methoxy-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 1c-2 und 1-Methylpiperazin hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde als ein roter Feststoff erhalten. EI-MS: m/z 360 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,40 (3H, s), 2,69 (2H, t-artig, J = ca 5 Hz), 3,75 (2H, t-artig, J = ca 5 Hz), 3,98 (3H, s), 7,08 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,14 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,18 (1H, d, J = 9 Hz), 8,85 (1H, d, 5 Hz), 8,89 (1H, d, J = 1 Hz).
Beispiel 10
Herstellung von 6-(3-Dimethylamino-2,2-dimethyl-propylamino)-3-methoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 1c-2 und N,N,2,2-Tetramethyl-1,3-propylendiamin hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde als ein roter Feststoff erhalten. ESI-MS: m/z 390 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,04 (6H, s), 2,33 (2H, s), 2,41 (6H, s), 3,61 (2H, d, J = 5 Hz), 3,96 (3H, s), 6,93 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,06 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,01 (1H, d, J = 9 Hz), 8,29 (1H, brt, J = 5 Hz), 8,82 (1H, d, 5 Hz), 8,86 (1H, d, J = 1 Hz).
Beispiel 11
Herstellung von 6-[2-(2-Hydroxy-ethylamino)-ethylamino]-3-methoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 1c-2 und 2-(2-Aminoethylamino)ethanol hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötliches Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 365 (MH⁺); ¹H-NMR (MeOH-d4): δ 3,08 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,21 (2H, m), 3,72 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,80 (2H, m), 3,84 (3H, s), 6,90 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,03 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,95 (1H, d, J = 5 Hz), 8,03 (1H, d, J = 9 Hz), 8,59 (1H, s), 8,65 (1H, d, J = 5 Hz).
Beispiel 12
Herstellung von 3-Methoxy-6-(2-methylamino-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 1c-2 und N-Methylethylendiamin hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde als ein roter Feststoff erhalten. EI-MS: m/z 334 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,51 (3H, s), 2,94 (2H, t, J = 6 Hz), 3,82 (2H, d, J = 6 Hz), 3,97 (3H, s), 6,98 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 9 Hz), 8,84 (1H, d, 5 Hz), 8,87 (1H, d, J = 1 Hz).
Beispiel 13
Herstellung von 3-Methoxy-6-[(piperidin-2-ylmethyl)-amino]-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
a) Herstellung von 2-[(3-Methoxy-7-oxo-7H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6-ylamino)-methyl]-piperidin-1-carbonsäure tert-butylester
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 1c-2 und 2-(Aminomethyl)-1-N-Boc-piperidin hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde als ein roter wachsartiger Feststoff erhalten. ESI-MS: m/z 475 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,39 (9H, s), ca 1,7 (6H, m), 2,99 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,05 (2H, br), ca 4,6 (1H, br), 6,95 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,06 (1H, br), 7,83 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 7,99 (1H, d, J = 9 Hz), 8,80 (1H, d, 5 Hz), 8,83 (1H, d, J = 1 Hz).
b) Herstellung von 3-Methoxy-6-[(Piperidin-2-ylmethyl)-amino]-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on
2-[(3-Methoxy-7-oxo-7H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6-ylamino)-methyl]-piperidin-1-carbonsäure tert-butylester (45 mg), welches wie oben erhalten wurde, wurde in einem Gemisch von Dichlormethan (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) für 85 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um einen rötlichen Feststoff zu ergeben (32 mg). ESI-MS: m/z 375 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,2–1,7 (4H, m), ca 1,85 (2H, m), ca 2,4 (1H, br), ca 2,65 (1H, m), ca 2,9 (1H, m), 3,16 (1H, m), ca 3,65 (2H, m), 3,95 (3H, s), 6,92 (1H, dd, J = 9, 2,5 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,21 (1H, brt, J = 5,5 Hz)), 7,76 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 7,93 (1H, d, J = 9 Hz), 8,79 (1H, d, 5 Hz), 8,82 (1H, d, J = 1 Hz).
Beispiel 14
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-5,11-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
a) Herstellung von 5,7-Dioxo-6,7-dihydro-5H-[1]pyridin-6-carbonsäure(3-methoxy-phenyl)-amid
5,7-Dioxo-6,7-dihydro-5H-[1]pyridin-6-carbonsäureethylester (100 mg) (D. Binder, Monatshefte für Chemie, Bd. 105, S. 179–186, 1974), m-Anisidin (0,124 ml) und Essigsäure (0,052 ml) wurden in Toluol (5 ml) suspendiert. Dieses Gemisch wurde für zwei Stunden unter Stickstoff unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das ptt wurde durch Abnutschen gesammelt. Das ppt wurde mit Toluol und Dichlormethan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um ein braunes Pulver zu ergeben (112 mg). ESI-MS: m/z 297 (MH⁺); ¹H-NMR (DMSO-d6): δ 3,74 (3H, s), 6,54 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz), 7,04 (1H, bd, J = 8,5 Hz), 7,16 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,0 Hz, 4,5 Hz), 7,44 (1H, t-artig, 2,5 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 7,0 Hz, 1,5 Hz), 8,57 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 1,5 Hz), 10,79 (1H, s).
b) Herstellung eines Gemisches aus 3-Methoxy-5H-5,8-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion und 3-Methoxy-5H-5,11-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion
5,7-Dioxo-6,7-dihydro-5H-[1]pyridin-6-carbonsäure(3-methoxy-phenyl)-amid (87 mg), welches oben erhalten wurde, wurde in Polyphosphorsäure verrieben (Merck: 2,5 g) und das Gemisch wurde bei 120°C für zwei Stunden unter Ar gerührt. Zu dem abgekühlten Gemisch wurde Eiswasser (25 ml) und Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugefügt, um den pH-Wert auf 7 einzustellen. Dunkelbraunes ppt wurde durch Abnutschen gesammelt und mit Wasser gewaschen, um ein Gemisch (51 mg) von 3-Methoxy-5H-5,8-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion und 3-Methoxy-5H-5,11-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion zu ergeben. ESI-MS: m/z 279 (MH⁺).
c) Herstellung von 6-Chlor-3-methoxy-5,11-diaza-benzo[c]fluoren-7-on (Beispiel 14c-1) und 6-Chlor-3-methoxy-5,8-diaza-benzo[c]fluoren-7-on (Beispiel 14c-2)
Das Gemisch von 4-Methoxy-5H-5,8-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion und 4-Methoxy-5H-5,11-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion (54 mg), welches wie oben erhalten wurde, und DMF (0,1 ml) wurden in Phosphor-(V)-Oxidchlorid (2 ml) suspendiert und für drei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Überschüssiges Phosphor-(V)-Oxidchlorid wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat behandelt, um den pH-Wert auf etwa 7 einzustellen. Oranges ppt wurde durch Abnutschen gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das ppt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie, welche mit Dichlormethan-Methanol (200:1) und mit Dichlormethan-Methanol (200:2) entwickelt wurde, gereinigt. Diese Chromatographie ergab zwei gelbe Banden. Die erste Bande wurde gesammelt und eingedampft, um ein weniger polares Isomer (11,3 mg), 6-Chlor-3-methoxy-5,11-diaza-benzo[c]fluoren-7-on (Beispiel 14c-1) als ein gelbes Pulver zu ergeben. Die zweite Bande wurde gesammelt und eingedampft, um das stärker polare Isomer (20,3 mg), 6-Chlor-3-methoxy-5,8-diaza-benzo[c]fluoren-7-on (Beispiel 14c-2) als ein gelbes Pulver zu ergeben.
6-Chlor-3-methoxy-5,11-diaza-benzo[c]fluoren-7-on (Beispiel 14c-1 ): ESI-MS: m/z 297 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃-MeOH-d4 = 2:1): δ 4,04 (3H, s), ca 7,4 (2H, m), 7,48 (1H, dd, J = 7,0 Hz, 5,0 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 7,0 Hz, 2,0 Hz), 8,84 (1H, dd, J = 7,0 Hz, 2,0 Hz), 9,34 (1H, m).
6-Chlor-3-methoxy-5,8-diaza-benzo[c]fluoren-7-on (Beispiel 14c-2): ESI-MS: m/z 297 (MH⁺); ¹H-NMR ((CDCl₃-MeOH-d4 = 2:1): δ 4,05 (3H, s), ca 7,45 (2H, m), 7,63 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 5,0 Hz), 8,41 (1H, m), 8,61 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz), 8,77 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 2,0 Hz).
d) Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-5,11-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 1-d wurde das gewünschte Produkt ausgehend von 6-Chlor-3-methoxy-5,11-diaza-benzo[c]fluoren-7-on (Beispiel 14c-1) und N,N-Dimethylethylendiamin hergestellt. Das Produkt wurde als ein oranger Feststoff erhalten. ESI-MS: m/z 349 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,37 (6H, s), 2,67 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,79 (2H, dt, J = 5,5 Hz, 6,5 Hz), 3,96 (3H, s), 6,96 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,25 (1H, brt, J = ca 5,5 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 7,5 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 7,5 Hz, 1,5 Hz), 8,67 (1H, dd, 4,5 Hz, 1,5 Hz), 8,96 (1H, d, J = 9 Hz).
Beispiel 15
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxv-5,8-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 1-d wurde 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-5,8-diaza-benzo[c]fluoren-7-on ausgehend von der Verbindung von Beispiel 14c-2 und N,N-Dimethylethylendiamin hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde als ein oranger Feststoff erhalten. ESI-MS: m/z 349 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,37 (6H, s), 2,68 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,81 (2H, dt, J = 5,5 Hz, 6,5 Hz), 3,97 (3H, s), 6,95 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,06 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,32 (1H, brt, J = ca 5,5 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 8,0 Hz), 7,99 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,25 (1H, dd, 8,0 Hz, 1,5 Hz), 8,67 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Beispiel 16
Herstellung von 6 (2-Dimethylamino-ethylamino)-2-fluor-3-methoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
a) Herstellung von 6-Chlor-2-fluor-3-methoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Auf ähnliche Art und Weise wie die Beispiele 1a–1c, wurde 6-Chlor-2-fluor-3-methoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on ausgehend von 5,7-Dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäureethylester (Robin D. Allan und Joyce Fong, Aust. J. Chem., Bd. 36, S. 1221–1226, 1983) und 4-Fluor-3-methoxyanilin erhalten. Das gewünschte Produkt wurde als ein braunes Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 315 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 4,11 (3H, s), 7,58 (1H, d, J = 8 Hz), 8,01 (1H, d, J = 5 Hz), 8,05 (1H, d, J = 11 Hz), 9,01 (1H, brs), 9,06 (1H, brs).
b) Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-2-fluor-3-methoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde aus 6-Chlor-2-fluor-3-methoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on, das wie oben erhalten wurde, und N,N-Dimethylethylendiamin auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 1 d hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötliches Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 375 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,36 (6H, s), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 3,76 (2H, Quartett-artig, J = ca 6 Hz), 4,05 (3H, s), 7,16 (1H, d, J = 8 Hz), 7,31 (1H, brt, J = ca 5 Hz), 7,74 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,86 (1H, d, J = 5 Hz), 8,87 (1H, d, J = 1 Hz).
Beispiel 17
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-1,3-dimethoxy-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on
a) Herstellung von 6-Chlor-1,3-Dimethoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Auf ähnliche Art und Weise wie die Beispiele 1a–1c, wurde 6-Chlor-1,3-dimethoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on ausgehend von 5,7-Dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäureethylester (Robin D. Allan und Joyce Fong, Aust. J. Chem., Bd. 36, S. 1221–1226, 1983) und 3,5-Dimethoxyanilin erhalten. Das gewünschte Produkt wurde als ein braunes Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 327 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 4,01 (3H, s), 4,14 (3H, s), 6,72 (1H, d, J = 2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2 Hz), 8,54 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,96 (1H, brs), 8,99 (1H, d, J = 5,5 Hz).
b) Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-1,3-dimethoxy-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde aus 6-Chlor-1,3-dimethoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on, das wie oben erhalten wurde, und N,N-Dimethylethylendiamin auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 1d hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötliches Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 379 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,34 (6H, s), 2,63 (2H, t, J = 6 Hz), 3,75 (2H, Quartett-artig, J = ca 6 Hz), 3,94 (3H, s), 4,02 (3H, s), 6,28 (1H, d, J = 2 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2 Hz), 7,62 (1H, brt, J = ca 6 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,77 (1H, d, J = 5 Hz), 8,80 (1H, d, J = 1 Hz).
Beispiel 18
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-4-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
a) Herstellung von 5,7-Dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäure(3-methoxy-4-methyl-phenyl)-amid
5,7-Dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäureethylester (975 mg) (Robin D. Allan und Joyce Fong, Aust. J. Chem., Bd. 36, S. 1221–1226, 1983), 3-Methoxy-2-methyl-phenylamin (750 mg) und Essigsäure (0,4 ml) wurden in Toluol (30 ml) suspendiert. Dieses Gemisch wurde für eine Stunde unter Stickstoff unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das ppt wurde durch Abnutschen gesammelt. Das ppt wurde mit Toluol und Dichlormethan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um ein oranges Pulver zu ergeben (1,1 g). ESI-MS: m/z 311 (MH⁺); ¹H-NMR (DMSO-d6 + Triethylamin (1 Äqu.)): δ 2,18 (3H, s), 3,77 (3H, s), 6,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,05 (1H, t, J = 8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 4,5 Hz, J = 1 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1 Hz), 8,71 (1H, d, J = 4,5 Hz), 10,6 (1H, s).
b) Herstellung eines Gemisches aus 3-Methoxy-4-methyl-5H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion und 3-Methoxy-4-methyl-5H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion
5,7-Dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäure(3-Methoxy-4-methyl-phenyl)-amid (1 g), welches wie oben erhalten wurde, wurde in Polyphosphorsäure verrieben (Merck: 10 g) und das Gemisch wurde bei 120°C für zwei Stunden unter Ar gerührt. Zu dem abgekühlten Gemisch wurde Eis (400 g) und Ammoniakwasser hinzugefügt, um den pH-Wert auf 7 einzustellen. Dunkelbraunes ppt wurde durch Abnutschen gesammelt und mit Wasser gewaschen, um ein Gemisch (860 mg) von 3-Methoxy-4-methyl-5H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion und 3-Methoxy-4-methyl-5H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion zu ergeben. ESI-MS: m/z 293 (MH⁺)
c) Herstellung von Toluol-4-sulfonsäure-3-methoxy-4-methyl-7-oxo-7H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6-yl-ester (Beispiel 18c-1) und Toluol-4-sulfonsäure-3-methoxy-4-methyl-7-oxo-7H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6-yl-ester (Beispiel 18c-2)
Ein Gemisch des Gemisches aus 3-Methoxy-4-methyl-5H-5,10-diaza-benzo[c]-fluoren-6,7- dion und 3-Methoxy-4-methyl-5H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion (688 mg), welches wie oben erhalten wurde, p-Toluolsulfonylchlorid (718 mg), Tetrabutylammoniumbromid (1,38 g), 0,025 mol Natriumhydroxidlösung (140 ml) und Dichlormethan (280 ml) wurde kräftig bei Raumtemperatur für 22 Stunden gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die Wasserphase wurde mit Dichlormethan (80 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol (150 ml) verrieben, um ein braunes Pulver zu ergeben. Das Pulver wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie, welche mit Dichlormethan-Methanol-Trifluoressigsäure (300:1) entwickelt wurde, gereinigt. Diese Chromatographie ergab zwei gelbe Banden. Die erste Bande wurde gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol behandelt, um das weniger polare Isomer (300 mg), Toluol-4-sulfonsäure-3-methoxy-4-methyl-7-oxo-7H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6-yl-ester (Beispiel 18c-1) als ein gelbes Pulver zu ergeben. Die zweite Bande wurde gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol behandelt, um das stärker polare Isomer (250 mg), Toluol-4-sulfonsäure-3-methoxy-4-methyl-7-oxo-7H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6-yl-ester (Beispiel 18c-2) als ein gelbes Pulver zu ergeben.
Toluol-4-sulfonsäure-3-methoxy-4-methyl-7-oxo-7H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6-yl-ester (Beispiel 18c-1 ): ESI-MS: m/z 447 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,40 (3H, s), 2,47 (3H, s), 4,06 (3H, s), 7,39 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 9 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 1 Hz), 8,09 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,32 (1H, d, J = 9 Hz), 8,90 (1H, d, J = 4,5 Hz), 9,42 (1H, d, J = 1 Hz).
Toluol-4-sulfonsäure-3-methoxy-4-methyl-7-oxo-7H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6-yl-ester (Beispiel 18c-2): ESI-MS: m/z 447 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,43 (3H, s), 2,48 (3H, s), 4,06 (3H, s), 7,40 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,46 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,09 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,32 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,93 (1H, d, J = 5 Hz), 8,99 (1H, d, J = 1 Hz).
d) Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-4-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Toluol-4-sulfonsäure-3-methoxy-4-methyl-7-oxo-7H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6-yl-ester (Beispiel 18c-1) (25 mg) wurde in N,N-Dimethylethylendiamin (0,5 ml) suspendiert und das Gemisch wurde bei 80°C für eine Stunde gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie, welche mit Dichlormethan-Methanol = 50:1 und Dichlormethan-Methanol = 10:1 entwickelt wurde, gereinigt. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötliches Pulver erhalten (21 mg). ESI-MS: m/z 363 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,36 (6H, s), 2,51 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,82 (2H, Quartett-artig, J = ca 6,5 Hz), 4,02 (3H, s), 7,12 (1H, d, J = 9 Hz), 7,18 (1H, brt, J = ca 5,5 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 9 Hz), 8,80 (1H, d, J = 4,5 Hz), 9,27 (1H, d, J = 1 Hz).
Beispiel 19
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-4-methyl-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 18d wurde 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-4-methyl-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on ausgehend von der Verbindung von Beispiel 18c-2 und N,N-Dimethylethylendiamin erhalten. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötliches Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 363 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,35 (6H, s), 2,52 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,81 (2H, Quartett-artig, J = ca 6,5 Hz), 4,01 (3H, s), 7,11 (1H, d, J = 9 Hz), 7,20 (1H, brt, J = ca 6 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 9 Hz), 8,84 (1H, d, J = 5 Hz), 8,85 (1H, d, J = 1 Hz).
Beispiel 20
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-1,2,3-trimethoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
a) Herstellung von Toluol-4-sulfonsäure-1,2,3-trimethoxy-7-oxo-7H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6-yl-ester
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiele 18a–18c wurde Toluol-4-sulfonsäure-1,2,3-trimethoxy-7-oxo-7H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6-yl-ester ausgehend von 5,7-Dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäureethylester (Robin D. Allan und Joyce Fong, Aust. J. Chem., Bd. 36, S. 1221–1226, 1983) und 3,4,5-Trimethoxyanilin hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde als ein oranges Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 493 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,50 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,07 (3H, s), 4,08 (3H, s), 7,27 (1H, s), 7,43 (2H, d, J = 8 Hz), 8,13 (2H, d, J = 8 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,90 (1H, d, J = 5 Hz), 8,94 (1H, d, J = 1 Hz).
b) Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-1,2,3-trimethoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde aus Toluol-4-sulfonsäure-1,2,3-trimethoxy-7-oxo-7H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6-yl-ester, das wie oben erhalten wurde, und N,N-Dimethylethylendiamin auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 18d hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötliches Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 409 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,36 (6H, s), 2,64 (2H, t, J = 6 Hz), 3,76 (2H, Quartett-artig, J = ca 6 Hz), 3,90 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,02 (3H, s), 6,94 (1H, s), 7,55 (1H, brt, J = ca 6 Hz), 8,38 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,82 (1H, d, J = 5 Hz), 8,83 (1H, s).
Beispiel 21
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5,9-diaza-indeno[1,2-a]phenantren-7-on
a) Herstellung von 5,7-Dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäure-naphthalen-1-ylamid
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 1a wurde 5,7-Dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäure-naphthalin-1-ylamid ausgehend von 5,7-Dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäureethylester und Naphthalin-1-ylamin erhalten. Das gewünschte Produkt wurde als ein hellbräunliches Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 317 (MH⁺); ¹H-NMR (DMSO-d6): δ 7,38–7,67 (5H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,38 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 1,1 Hz, 7,6 Hz), 8,57 (1H, d, J = 1,1 Hz), 8,75 (1H, d, J = 4,9 Hz), 11,61 (1H, brs).
b) Herstellung eines Gemisches aus 5H-5,9-diaza-indeno[1,2-a]phenanthren-6,7-dion und 5H-5,10-diaza-indeno[1,2-a]ghenantren-6,7-dion
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiele 1 b wurde ein Gemisch aus 5H-5,9-diaza-indeno[1,2-a]phenanthren-6,7-dion und 5H-5,10-Diaza-indeno[1,2-a]phenanthren-6,7-dion ausgehend von der Verbindung von Beispiel 21a als ein dunkelbrauner Feststoff erhalten. ESI-MS: m/z 299 (MH⁺).
c) Herstellung von Toluol-4-sulfonsäure-7-oxo-7H-5,9-diaza-indeno[1,2-a]phenanthren-6-yl-ester
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 18c wurde Toluol-4-sulfonsäure-7-oxo-7H-5,9-diaza-indeno[1,2-a]phenanthren-6-yl-ester ausgehend von der Verbindung von Beispiel 21 b als ein gelbes Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 453 (MH⁺); ¹H-NMR (DMSO-d6): δ 7,59 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,75–7,93 (2H, m), 8,06 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,17 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,21 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,42 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,61 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,64 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,99 (1H, s), 9,04 (1H, d, J = 4,9 Hz). In DMSO-d6 überlappte der Peak von Methyl mit demjenigen des Lösungsmittels.
d) Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5,9-diaza-indeno[1,2-a]phenanthren-7-on
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 18d wurde 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5,9-diaza-indeno[1,2-a]phenanthren-7-on ausgehend von der Verbindung von Beispiel 21c und N,N-Dimethylethylendiamin erhalten. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötliches Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 369 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,41 (6H, s), 2,74 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,95 (2H, q-artig, J = 6,3 Hz), 7,42 (1H, brt, J = 6,3 Hz), 7,58–7,84 (4H, m), 7,95 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,85 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,90 (1H, d, J = 0,7 Hz), 9,13 (1H, d, J = 7,9 Hz).
Beispiel 22
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-1,3-dioxa-5,9-diaza-indeno[5,6-c]fluoren-7-on
a) Herstellung von Toluol-4-sulfonsäure-7-oxo-7H-1,3-dioxa-5,9-diaza-indeno[5,6-c]fluoren-6-yl-ester
Auf ähnliche Art und Weise wie die Beispiele 18a–18c wurde Toluol-4-sulfonsäure-7-oxo-7H-1,3-dioxa-5,9-diaza-indeno[5,6-c]fluoren-6-yl-ester ausgehend von 5,7-Dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäureethylester (Robin D. Allan und Joyce Fong, Aust. J. Chem., Bd. 36, S. 1221–1226, 1983) und 3,4-(Methylendioxy)anilin erhalten. Das gewünschte Produkt wurde als ein gelbes Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 447 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,49 (3H, s), 6,26 (2H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,66 (2H, s), 7,92 (1H, d, J = 5 Hz), 8,11 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,93 (1H, d, J = 5 Hz), 8,99 (1H, brs).
b) Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-1,3-dioxa-5,9-diaza-indeno[5,6-c]fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde aus Toluol-4-sulfonsäure-7-oxo-7H-1,3-dioxa-5,9-diaza-indeno[5,6-c]fluoren-6-yl-ester, das wie oben erhalten wurde, und N,N-Dimethylethylendiamin auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 18d erhalten. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötliches Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 363 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,39 (6H, s), 2,68 (2H, t, J = 6 Hz), 3,78 (2H, Quartett-artig, J = ca 6 Hz), 6,12 (2H, s), 7,08 (1H, s), 7,23 (1H, brt, J = ca 6 Hz), 7,41 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 5 Hz), 8,83 (1H, d, J = 5 Hz), 8,86 (1H, s).
Beispiel 23
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methylsulfanyl-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
a) Herstellung von Toluol-4-sulfonsäure-3-methylsulfanyl-7-oxo-7H-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-6-yl-ester
Auf ähnliche Art und Weise wie die Beispiele 18a–18c wurde Toluol-4-sulfonsäure-3-methyl-sulfanyl-7-oxo-7H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6-yl-ester ausgehend von 5,7-Dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäureethylester (Robin D. Allan und Joyce Fong, Aust. J. Chem., Bd. 36, S. 1221–1226, 1983) und 3-(Methylthio)anilin erhalten. Das gewünschte Produkt wurde als ein gelbes Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 449 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,50 (3H, s), 2,66 (3H, s), 7,43 (2H, d, J = 8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,14 (2H, d, J = 8 Hz), 8,26 (1H, d, J = 9 Hz), 8,94 (1H, d, J = 5 Hz), 8,99 (1H, d, J = 1 Hz).
b) Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methylsulfanyl-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde aus Toluol-4-sulfonsäure-3-methylsulfanyl-7-oxo-7H-5,9-diaza- benzo[c]fluoren-6-yl-ester, das wie oben erhalten wurde, und N,N-Dimethylethylendiamin auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 18d erhalten. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötliches Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 365 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,37 (6H, s), 2,62 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 6 Hz), 3,78 (2H, Quartett-artig, J = ca 6 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7,35 (1H, brt, J = ca 5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,00 (1H, d, J = 9 Hz), 8,85 (1H, d, J = 5 Hz), 8,87 (1H, d, J = 1 Hz).
Beispiel 24
Herstellung von 3-Methoxy-4-methyl-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde aus Toluol-4-sulfonsäure-3-methoxy-4-methyl-7-oxo-7H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6-yl-ester (Beispiel 18c-1) und 1-(2-Aminoethyl)pyrrolidin auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 18d erhalten. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötliches Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 389 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,86 (4H, m), 2,50 (3H, s), 2,72 (4H, m), 2,90 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,89 (2H, Quartett-artig, J = ca 6,5 Hz), 4,02 (3H, s), 7,12 (1H, d, J = 9 Hz), 7,18 (1H, brt, J = ca 5 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 9 Hz), 8,80 (1H, d, J = 4,5 Hz), 9,27 (1H, brs).
Beispiel 25
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-9-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
a) Herstellung von 3-Methyl-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäureethylester
6-Methyl-pyridin-3,4-dicarbonsäure (440 mg) (Emil J. Moriconi und Francis A. Spano, J. Am. Chem. Soc., Bd. 86, S. 38–46, 1964) wurde in Essigsäureanhydrid (10 ml) suspendiert und das Gemisch wurde für 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Acetessigsäureethylester (0,325 ml) und Triethylamin (0,745 ml) wurden tropfenweise bei Raumtemperatur zu dem Gemisch hinzugefügt und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde zur Trockne aufkonzentriert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie, welche mit Dichlormethan und mit Dichlormethan-Methanol (15:1) entwickelt wurde, gereinigt. Das gewünschte Produkt wurde als ein dunkelrotes Öl erhalten, welches 1 Äquivalent Triethylamin enthielt. ESI-MS: m/z 234 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,26–1,38 (15H, m), 2,63 (3H, s), 3,28 (6H, q, J = 3,3 Hz), 4,22 (2H, q, J = 4,2 Hz), 7,29 (1H, s), 8,58 (1H, s).
b) Herstellung von 3-Methyl-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäure(3-methoxy-phenyl)-amid
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 1a wurde 3-Methyl-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäure(3-methoxy-phenyl)-amid ausgehend von der Verbindung von Beispiel 25a erhalten. Das gewünschte Produkt wurde als ein gelblich-rotes Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 311 (MH⁺); ¹H-NMR (DMSO-d6): δ 2,54 (3H, s), 3,74 (3H, s), 6,51 (1H, ddd, J = 8,3 Hz, 2,3 Hz, 1,0 Hz), 6,99 (1H, ddd, J = 7,9 Hz, 1,98 Hz, 1,0 Hz), 7,13 (1H, t-artig, J = 7,9 Hz), 7,18 (1H, d, J = 1 Hz), 7,41 (1H, t-artig, J = 2,3 Hz), 8,35 (1H, d, J = 1,0 Hz), 10,80 (1H, s).
c) Herstellung eines Gemisches von 3-Methoxy-9-methyl-5H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion und 3-Methoxy-10-methyl-5H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 1b wurde ein Gemisch von 3-Methoxy-9-methyl-5H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion und 3-Methoxy-10-methyl-5H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion ausgehend von der Verbindung von Beispiel 25b als ein dunkelbrauner Feststoff erhalten: ESI-MS: m/z 293 (MH⁺).
d) Herstellung von Toluol-4-sulfonsäure-3-methoxy-9-methyl-7-oxo-7H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6-yl-ester
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 18c wurde Toluol-4-sulfonsäure-3-methoxy-9-methyl-7-oxo-7H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6-yl-ester ausgehend von der Verbindung von Beispiel 18c erhalten. Das gewünschte Produkt wurde als ein gelbes Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 447 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,48 (3H, s), 2,71 (3H, s), 4,02 (3H, s), 7,35–7,38 (2H, m), 7,44 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,49 (1H, s), 8,13 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,29 (1H, d, J = 6,8 Hz), 9,24 (1H, s).
e) Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-9-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 18d wurde 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-9-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on ausgehend von der Verbindung von Beispiel 25d und N,N-Dimethylethylendiamin erhalten. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötliches Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 363 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,35 (6H, s), 2,64 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,68 (3H, s), 3,77 (2H, q-artig, J = 6,3 Hz), 3,97 (3H, s), 6,98 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 8,9 Hz), 7,06 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,31 (1H, brt, J = ca 6 Hz), 7,40 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 8,9 Hz), 9,10 (1H, s).
Beispiel 26
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-8-methyl-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
a) Herstellung von 1-Methyl-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäureethylester
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 25a wurde 1-Methyl-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäureethylester ausgehend von 2-Methyl-pyridin-3,4-dicarbonsäure erhalten (Emil J. Moriconi und Francis A. Spano, J. Am. Chem. Soc., Bd. 86, S. 38–46, 1964). Das gewünschte Produkt wurde als ein rot-oranges Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 234 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,81 (3H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,29 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,53 (1H, d, J = 4,6 Hz).
b) Herstellung von 1-Methyl-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäure(3-methoxy-phenyl)-amid
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 1a wurde 1-Methyl-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäure(3-methoxy-phenyl)-amid ausgehend von der Verbindung von Beispiel 26a erhalten. Das gewünschte Produkt wurde als ein oranges Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 311 (MH⁺); ¹H-NMR (DMSO-d6): δ 2,88 (3H, s), 3,74 (3H, s), 6,54 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 8,3 Hz), 7,41 (1H, brs), 7,70 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,85 (1H, d, J = 5,3 Hz), 10,62 (1H, s).
c) Herstellung eines Gemisches von 3-Methoxy-8-methyl-5H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion und 3-Methoxy-11-methyl-5H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 1 b wurde ein Gemisch von 3-Methoxy-8-methyl-5H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion und 3-Methoxy-11-methyl-5H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion als ein dunkelbrauner Feststoff erhalten. ESI-MS: m/z 293 (MH⁺).
d) Herstellung von Toluol-4-sulfonsäure-3-methoxy-8-methyl-7-oxo-7H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6-yl-ester
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 18c wurde Toluol-4-sulfonsäure-3-methoxy-8-methyl-7-oxo-7H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6-yl-ester ausgehend von der Verbindung von Beispiel 26c als ein gelbes Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 447 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,49 (3H, s), 2,90 (3H, s), 4,01 (3H, s), 7,00–7,38 (2H, m), 7,43 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,85 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,15 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,33 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,79 (1H, d, J = 4,9 Hz).
e) Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-8-methyl-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 18d wurde 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-8-methyl-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on ausgehend von der Verbindung von Beispiel 26d und N,N-Dimethylethylendiamin erhalten. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötliches Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 363 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,36 (6H, s), 2,64 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,87 (3H, s), 3,78 (2H, q-artig, J = 6,3 Hz), 3,96 (3H, s), 6,97 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 9,2 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,39 (1H, brt, J = ca 6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,07 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,71 (1H, d, J = 4,9 Hz).
Beispiel 27
Herstellung von 11-Chlor-6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
a) Herstellung von 1-Chlor-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäureethylester
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 25a wurde 1-Chlor-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäureethylester ausgehend von 2-Chlor-pyridin-3,4-dicarbonsäure erhalten (Florence Mongin, Francois Trecourt und Guy Quegine, Tetrahedron Lett., Bd. 40, S. 5483–5486, 1999). Das gewünschte Produkt wurde als ein gelbes Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 254 (MH⁺); ¹H-NMR (DMSO-d6): δ 1,18 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,02 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,33 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,49 (1H, d, J = 4,3 Hz).
b) Herstellung von 1-Chlor-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäure(3-methoxy-phenyl)-amid
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 1a wurde 1-Chlor-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäure (3-methoxy-phenyl)-amid ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 27a erhalten. Das gewünschte Produkt wurde als ein gelblich-oranges Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 331 (MH⁺); ¹H-NMR (DMSO-d6): δ 3,74 (3H, s), 6,52 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 7,9 Hz), 7,03 (1H, brd, J = 8,9 Hz), 7,15 (1H, t-artig, J = 7,9 Hz), 7,37 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,41 (1H, t-artig, J = 1,7 Hz), 8,53 (1H, d, J = 4,3 Hz), 10,70 (1H, s).
c) Herstellung eines Gemisches aus 11-Chlor-3-methoxy-5H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion und 8-Chlor-3-methoxy-5H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 1b wurde ein Gemisch aus 11-Chlor-3-methoxy-5H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion und 8-Chlor-3-methoxy-5H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 27b als ein dunkelbrauner Feststoff erhalten. ESI-MS: m/z 313 (MH⁺).
d) Herstellung von Toluol-4-sulfonsäure-11-chlor-3-methoxy-7-oxo-7H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6-yl-ester
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 18c wurde Toluol-4-sulfonsäure-11-chlor-3-methoxy-7-oxo-7H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6-yl-ester ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 27c als ein gelbes Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 467 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,49 (3H, s), 4,02 (3H, s), 7,32 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 9,2 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,43 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,63 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,12 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,68 (1H, d, J = 4,3 Hz), 9,20 (1H, d, J = 9,2 Hz).
e) Herstellung von 11-Chlor-6-(2-dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Zu einer Lösung von N,N-Dimethylethylendiamin (1 ml) in Dichlormethan (4 ml) wurde 11-Chlor-3-methoxy-7-oxo-7H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6-yl-ester (Beispiel 27d) (100 mg) hinzugefügt und das Gemisch wurde über Nacht unter N₂ gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie, welche mit Dichlormethan-Methanol = 50:1 und Dichlormethan-Methanol 9:1 entwickelt wurde, gereinigt. Das gewünschte Produkt wurde als ein dunkelrotes Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 383 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,36 (6H, s), 2,65 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,78 (2H, q-artig, J = 6,3 Hz), 3,97 (3H, s), 6,93 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 9,6 Hz), 7,05 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,54 (2H, d, J = 4,3 Hz), 8,60 (2H, d, J = 4,3 Hz), 8,98 (1H, d, J = 9,6 Hz).
Beispiel 28
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-11-methylamino-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Zu einer Lösung von Methylamin (1 ml, 40% in Methanol) in Dichlormethan (1 ml) wurde 11-Chlor-6-(2-dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on (Beispiel 27e) (5,7 mg) hinzugefügt und das Gemisch wurde bei 50°C für zwei Tage in einem Einschmelzrohr gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Dünnschichtchromatographie, welche mit Dichlormethan-Methanol = 4:1 entwickelt wurde, gereinigt. Das gewünschte Produkt wurde als ein dunkelrotes Pulver erhalten (1,8 mg). ESI-MS: m/z 378 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,44 (6H, s), 2,77 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,14 (3H, d, J = 4,9 Hz), 3,82 (2H, q-artig, J = 6,3 Hz), 3,96 (3H, s), 4,85 (1H, brq, J = ca 5 Hz), 6,89–6,95 (2H, m), 7,04 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,30 (1H, brt, J = ca 6 Hz), 8,34 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,41 (1H, d, J = 4,3 Hz).
Beispiel 29
Herstellung von 6,11-bis-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
11-Chlor-6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on (Beispiel 27e) (23 mg) wurde in N,N-Dimethylethylendiamin (2,0 ml) suspendiert und das Gemisch wurde bei 60°C unter Stickstoff über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Dünnschichtchromatographie, welche mit Dichlormethan-Methanol-25% Ammoniaklösung = 100:5:1 entwickelt wurde, gereinigt. Das gewünschte Produkt wurde als ein dunkelrotes Pulver erhalten (17 mg). ESI-MS: m/z 435 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,27 (6H, s), 2,34 (6H, s), 2,60–2,66 (4H, m), 3,60 (2H, q-artig, J = 6,6 Hz), 3,75 (2H, q-artig, J = 6,3 Hz), 3,96 (3H, s), 5,76 (1H, brt, J = ca 6 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 9,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,36 (1H, brt, J = ca 6 Hz), 8,37 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,49 (1H, d, 9,6 Hz).
Beispiel 30
Herstellung von 11-(3-Dimethylamino-2,2-dimethyl-propylamino)-6-(2-dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 29 wurde 11-(3-Dimethylamino-2,2-dimethyl-propylamino)-6-(2-dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on ausgehend von der Verbindung von Beispiel 27e als ein dunkelrotes Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 477 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,10 (6H, s), 1,85 (6H, s), 2,24 (2H, s), 2,36 (6H, s), 2,65 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,42 (2H, d, J = 4,0 Hz), 3,77 (2H, q-artig, J = 5,6 Hz), 3,95 (3H, s), 6,85–6,89 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,32 (1H, brt, J = 5,6 Hz), 7,99 (1H, brt, J = 4,0 Hz), 8,38 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,61 (1H, d, J = 9,2 Hz).
Beispiel 31
Herstellung von 11-(3-Dimethylamino-2,2-dimethyl-proplaymino)-6-(2-dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-4-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
a) Herstellung von Toluol-4-sulfonsäure-11-chlor-3-methoxy-4-methyl-7-oxo-7H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6-yl-ester
Auf ähnliche Art und Weise wie die Beispiele 18a–18c wurde Toluol-4-sulfonsäure-11- chlor-3-methoxy-4-methyl-7-oxo-7H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6-yl-ester ausgehend von 1-Chlor-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäureethylester (27a) und 3-Methoxy-2-methyl-phenylamin erhalten. Das gewünschte Produkt wurde als ein oranges Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 481 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,40 (3H, s), 2,47 (3H, s), 4,06 (3H, s), 7,39 (2H, d, J = 8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 10 Hz), 7,64 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,07 (2H, d, J = 8 Hz), 8,67 (1H, d, J = 4,5 Hz), 9,17 (1H, d, J = 10 Hz).
b) Herstellung von 11-Chlor-6-(2-dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-4-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde aus Toluol-4-sulfonsäure-11-chlor-3-methoxy-4-methyl-7-oxo-7H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6-yl-ester, welches wie oben erhalten wurde, und N,N-Dimethylethylendiamin auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 27e erhalten. Das gewünschte Produkt wurde als ein braunes Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 397 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,36 (6H, s), 2,51 (3H, s), 2,67 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,82 (2H, Quartett-artig, J = ca 6 Hz), 4,02 (3H, s), 7,08 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,37 (1H, brt, J = ca 5 Hz), 7,52 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,58 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,95 (1H, d, J = 9,5 Hz).
c) Herstellung von 11-(3-Dimethylamino-2,2-dimethyl-propylamino)-6-(2-dimethyl-amino-ethylamino)-3-methoxy-4-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde aus 11-Chlor-6-(2-dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-4-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on, welches wie oben erhalten wurde, und N,N-2,2-Tetramethyl-1,3-Propandiamin auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 29 hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötliches Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 491 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,12 (6H, s), 1,85 (6H, s), 2,24 (2H, s), 2,37 (6H, s), 2,51 (3H, s), 2,68 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,42 (2H, d, J = 4 Hz), 3,82 (2H, Quartett-artig, J = ca 6 Hz), 3,98 (3H, s), 6,87 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,15 (1H, brt, J = ca 5,5 Hz), 7,86 (1H, brt, J = ca 4 Hz), 8,37 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,59 (1H, d, J = 9,5 Hz).
Beispiel 32
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
a) Herstellung von 5,7-Dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäurephenylamid
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 1a wurde 5,7-Dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäurephenylamid ausgehend von 5,7-Dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäureethylester und Anilin erhalten. Das gewünschte Produkt wurde als ein bräunlich-oranges Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 267 (MH⁺); ¹H-NMR (DMSO-d6): δ 6,93 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,26 (2H, t-artig, 7,3 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 1,4 Hz, 4,6 Hz), 7,59 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,4 Hz), 8,72 (1H, d, J = 4,6 Hz), 10,78 (1H, brs).
b) Herstellung eines Gemisches aus 5H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion und 3-Methoxy-11-methyl-5H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion
5,7-Dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäurephenylamid (1,33 g), welches wie oben erhalten wurde, wurde in Trifluormethansulfonsäure (7 ml) gelöst. Das Gemisch wurde bei 100°C für 2 Tage gerührt. Zu dem abgekühlten Gemisch wurde Eis (40 g) hinzugefügt. Dunkelbraunes ppt wurde durch Abnutschen gesammelt und mit Natriumdicarbonatlösung und Wasser gewaschen, um anschließend ein Gemisch (1,2 g) aus 5H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion und 3-Methoxy-11-methyl-5H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion zu ergeben. ESI-MS: m/z 249 (MH⁺).
c) Herstellung von Toluol-4-sulfonsäure-7-oxo-7H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6-yl-ester
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 18c wurde Toluol-4-sulfonsäure-7-oxo-7H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6-yl-ester ausgehend von der Verbindung von Beispiel 32b als ein gelbes Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 403 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,49 (3H, s), 7,43 (2H, d, 8,4 Hz), 7,76 (1H, ddd, J = 1,4 Hz, 7,0 Hz, 8,6 Hz), 7,92 (1H, ddd, J = 1,4 Hz, 7,0 Hz, 8,1 Hz), 8,04–8,09 (2H, m), 8,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 1,4 Hz), 8,96 (1H, d, J = 4,9 Hz), 9,01 (1H, d, J = 0,5 Hz).
d) Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 1d wurde 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on ausgehend von der Verbindung von Beispiel 32c und N,N-Dimethylethylendiamin erhalten. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötliches Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 319 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,38 (6H, s), 2,68 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,81 (2H, q-artig, J = 6,3 Hz), 7,27–7,37 (2H, m), 7,65–7,77 (2H, m), 7,95 (1H, dd, J = 1,0 Hz, 5,0 Hz), 8,18 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,86–8,88 (2H, m).
Beispiel 33
Herstellung von 3-Chlor-6-(2-dimethylamino-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
a) Herstellung von 5,7-Dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäure(3-chlor-phenyl)-amid
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 1a wurde 5,7-Dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäure (3-chlor-phenyl)-amid ausgehend von 5,7-Dioxo-6,7-dihydro-5H-[2]pyridin-6-carbonsäureethylester und 3-Chlor-phenylamin erhalten. Das gewünschte Produkt wurde als ein bräunlich-oranges Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 301 (MH⁺); ¹H-NMR (DMSO-d6): δ 6,96–7,00 (1H, m), 7,27–7,29 (2H, m), 7,35 (1H, dd, J = 1,3 Hz, 4,6 Hz), 7,98–7,99 (1H, m), 8,53 (1H, d, J = 1,0 Hz), 8,74 (1H, d, J = 4,6 Hz), 10,92 (1H, brs).
b) Herstellung eines Gemisches aus 3-Chlor-5H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion und 3-Chlor-5H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 32b wurde ein Gemisch von 3-Chlor-5H-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion und 3-Chlor-5H-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-6,7-dion ausgehend von der Verbindung von Beispiel 33a als ein dunkelbrauner Feststoff erhalten. ESI-MS: m/z 283 (MH⁺).
c) Herstellung von Toluol-4-sulfonsäure-3-chlor-7-oxo-7H-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-6-yl-ester
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 18c wurde Toluol-4-sulfonsäure-3-chlor-7-oxo-7H-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-6-yl-ester ausgehend von der Verbindung von Beispiel 33b als ein gelbes Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 437 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,50 (3H, s), 7,44 (2H, d, 8,1 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 9,2 Hz), 7,97–8,00 (2H, m), 8,13 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,35 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,96 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,99 (1H, s).
d) Herstellung von 3-Chlor-6-(2-dimethylamino-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 1d wurde 3-Chlor-6-(2-dimethylamino-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on ausgehend von der Verbindung von Beispiel 33c und N,N-Dimethylethylendiamin erhalten. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötliches Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 353 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,43 (6H, s), 2,65 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,75 (2H, q-artig, J = 6,3 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,9 Hz), 7,35 (1H, brt, J = 6,3 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 1,1 Hz, 4,9 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,86–8,87 (2H, m).
Beispiel 34
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-ethoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
a) Herstellung von 6-Chlor-3-hydroxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Ein Gemisch von 6-Chlor-3-methoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on (Beispiel 1c-2) (100 mg) und konz. Schwefelsäure wurde bei 160°C für 6 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (50 ml) gegossen und mit Ammoniakwasser (28%) neutralisiert. Oranges ppt wurde durch Abnutschen gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das ppt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie, welche mit Dichlormethan-Methanol (50:1) entwickelt wurde, gereinigt, um 6-Chlor-3-hydroxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on (76 mg) als ein oranges Pulver zu ergeben. ESI-MS: m/z 283 (MH⁺); ¹H-NMR (DMSO-d6): δ 7,26 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 8,42 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,64 (1H, d, J = 9 Hz), 8,88 (1H, s), 8,96 (1H, d, J = 5,5 Hz), 11,30 (1H, brs).
b) Herstellung von 6-Chlor-3-ethoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Zu einer Suspension von 6-Chlor-3-hydroxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on (Beispiel 34a) (30 mg) und Kaliumcarbonat (60 mg) in N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) wurde Iodethan (25 mg) hinzugefügt und das Gemisch wurde bei 90°C für 1,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Das organische Lösungsmittel wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie, welche mit Dichlormethan-Methanol (100:1) entwickelt wurde, gereinigt, um 6-Chlor-3-ethoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on (18 mg) als ein gelbes Pulver zu erhalten. ESI-MS: m/z 311 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,54 (3H, t, J = 7 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,10 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,35 (1H, d, J = 9 Hz), 8,95 (1H, d, J = 5,5 Hz), 9,04 (1H, s).
c) Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-ethoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
6-Chlor-3-ethoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on (Beispiel 34b) (14 mg) wurde in N,N-Dimethylethylendiamin (0,3 ml) suspendiert und das Gemisch wurde mit 70°C für 30 Min. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie, welche mit Dichlormethan-Methanol-Ammoniakwasser (28%) = 15:1:0,1 entwickelt wurde, gereinigt. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötliches Pulver erhalten (16 mg). ESI-MS: m/z 363 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,50 (3H, t, J = 7 Hz), 2,36 (6H, s), 2,65 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,78 (2H, Quartett-artig, J = ca 6 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,06 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,34 (1H, brt, J = ca 5 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 9 Hz), 8,83 (1H, d, J = 5 Hz), 8,86 (1H, d, J = 1 Hz).
Beispiel 35
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-isopropoxy-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on
a) Herstellung von 6-Chlor-3-isopropoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde aus 6-Chlor-3-hydroxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on (Beispiel 34a) und 2-Brompropan auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 34b hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde als ein gelbes Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 325 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,47 (6H, d, J = 6 Hz), 4,80 (1H, Quartett-artig, J = ca 6 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 5,5 Hz, J = 1 Hz), 8,34 (1H, d, J = 9 Hz), 8,95 (1H, d, J = 5,5 Hz), 9,03 (1H, d, J = 1 Hz).
b) Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-isopropoxy-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde aus 6-Chlor-3-isopropoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on, welches wie oben erhalten wurde, und N,N-Dimethylethylendiamin auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 34c hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötliches Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 377 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,44 (6H, d, J = 6 Hz), 2,36 (6H, s), 2,65 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,78 (2H, Quartett-artig, J = ca 6 Hz), 4,78 (1H, Quintett-artig, J = ca 6 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,06 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,32 (1H, brt, J = ca 5 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 9 Hz), 8,83 (1H, d, J = 5 Hz), 8,86 (1H, d, J = 1 Hz).
Beispiel 36
Herstellung von 3-Allyloxy-6-(2-dimethylamino-ethylmino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
a) Herstellung von 3-Allyloxy-6-chlor-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde aus 6-Chlor-3-hydroxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on (Beispiel 34a) und Allylbromid auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 34b hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde als ein gelbes Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 323 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 4,75 (2H, dt, J = 5 Hz, 1 Hz), 5,41 (1H, dq, J = 11 Hz, 1 Hz), 5,52 (1H, dq, J = 17 Hz, 1 Hz), 6,12 (1H, ddt, J = 17 Hz, 11 Hz, 5 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8 Hz, 1,5 Hz), 7,45 (1H, s), 8,01 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 8 Hz, 1,5 Hz), 8,96 (1H, d, J = 5 Hz), 9,04 (1H, d, J = 1 Hz).
b) Herstellung von 3-Allyloxy-6-(2-dimethylamino-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde aus 3-Allyloxy-6-chlor-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on, welches wie oben erhalten wurde, und N,N-Dimethylethylendiamin auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 34c hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötliches Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 375 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,37 (6H, s), 2,66 (2H, t, J = 6 Hz), 3,78 (2H, Quartett-artig, J = ca 6 Hz), 4,70 (2H, dt, J = 5 Hz, 1 Hz), 5,37 (1H, dq, J = 10 Hz, 1 Hz), 5,50 (1H, dq, J = 17 Hz, 1 Hz), 6,13 (1H, ddt, J = 17 Hz, 10 Hz, 5 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,34 (1H, brt, J = ca 5 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 9 Hz), 8,84 (1H, d, J = 5 Hz), 8,86 (1H, d, J = 1 Hz).
Beispiel 37
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylsulfanyl)-3-methoxy-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on
6-Chlor-3-methoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on (Beispiel 1c-2) (20 mg) wurde in DMF (2 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde 2-Dimethylamino-ethanthiolhydrochlorid (21 mg), Triethylamin (0,04 ml) und 60% NaH in Paraffinöl (Kanto Chemical Co. Inc.: 15 mg) hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Dichlormethan gelöst und das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-DSC, welche mit Dichlormethan-MeOH-Ammoniakwasser (25%) = 100:10:1 entwickelt wurde, gereinigt. Das gewünschte Produkt (19 mg) wurde als ein gelber Feststoff erhalten. ESI-MS: m/z 366 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,41 (6H, s), 2,75 (2H, m), 3,51 (2H, m), 3,99 (3H, s), 7,20 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,25 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,13 (1H, d, J = 9 Hz), 8,85 (1H, d, 5 Hz), 8,90 (1H, d, J = 1 Hz).
Beispiel 38
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethoxy)-3-hydroxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
a) Herstellung von 3-Benzyloxy-6-chlor-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
6-Chlor-3-hydroxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on (Beispiel 34a) (27 mg) wurde in DMF (2 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Benzylchlorid (0,016 ml) und Kaliumcarbonat (29 mg) hinzugefügt. Das Gemisch wurde für 2 Stunden bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Dichlormethan gelöst und das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie, welche mit Dichlormethan und Dichlormethan-MeOH = 50:1 entwickelt wurde, gereinigt. Das gewünschte Produkt (12 mg) wurde als ein hellgelber Feststoff erhalten. EI-MS: m/z 372 (M⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 5,25 (2H, s), 7,30–7,55 (7H, m), 8,00 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,36 (1H, d, J = 9 Hz), 8,95 (1H, d, 5 Hz), 9,03 (1H, d, J = 1 Hz).
b) Herstellung von 3-Benzyloxy-6-(2-dimethylamino-ethoxy)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Die Verbindung von Beispiel 38a (30 mg) wurde in DMF (2 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde 2-Dimethylaminoethanol (0,041 ml) und 60% NaH in Paraffinöl (Kanto Chemical Co. Inc.: 4,9 mg) hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Dichlormethan gelöst und das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie, welche mit Dichlormethan und Dichlormethan-MeOH = 20:1 und Dichlormethan und Dichlormethan-MeOH = 15:1 entwickelt wurde, gereinigt. Das gewünschte Produkt (17 mg) wurde als ein gelber Feststoff erhalten. ESI-MS: m/z 426 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,44 (6H, s), 2,91 (2H, t, J = 6 Hz), 4,75 (2H, t, J = 6 Hz), 5,24 (2H, s), 7,20–7,55 (7H, m), 7,93 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,24 (1H, d, J = 9 Hz), 8,88 (1H, d, 5 Hz), 8,93 (1H, d, J = 1 Hz).
c) Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethoxy)-3-hydroxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Die Verbindung von Beispiel 38b (12 mg) wurde in 95% Schwefelsäure (2 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und über eine Mega Bond Elut SCX (Varian) geführt. Die Säule wurde mit Wasser und Methanol gewaschen und das Produkt wurde mit Ammoniakwasser (25%, Wako Pure Chemical Industries Ltd.) – Methanol = 2:98 eluiert. Das Eluat wurde durch Kieselgel-DSC, welche mit Dichlormethan-MeOH-Ammoniakwasser (25%) = 50:10:1 entwickelt wurde, gereinigt. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötlicher Feststoff erhalten. ESI-MS: m/z 336 (MH⁺); ¹H-NMR (MeOH-d4): δ 2,71 (6H, s), 3,21 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,69 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 8,02 (1H, d, J = 5 Hz), 8,14 (1H, d, J = 9 Hz), 8,67 (1H, s), 8,74 (1H, d, J = 5 Hz).
Beispiel 39
Herstellung von 3-Hydroxy-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-5,10-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on
Die Verbindung von Beispiel 3 (11,8 mg) wurde in einem Gemisch von Essigsäure (0,5 ml) (Wako Pure Chemical Industries Ltd.) und 47% Bromwasserstoffsäure (0,5 ml) (Wako Pure Chemical Industries Ltd.) gelöst und für 23 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methanol verdünnt und über eine Mega Bond Elut SCX (Varian) geführt. Die Säule wurde mit Methanol gewaschen und das Produkt wurde mit Ammoniakwasser (25%, Wako Pure Chemical Industries Ltd.) – Methanol = 3:97 eluiert. Das Eluat wurde durch Kieselgel-DSC, welche mit Dichlormethan-MeOH-Ammoniakwasser (25%) = 100:10:1 entwickelt wurde, gereinigt. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötlicher Feststoff erhalten. EI-MS: m/z 360 (M⁺); ¹H-NMR (MeOH-d4): δ 2,08 (4H, m), 3,26 (6H, m), 3,78 (2H, t, 5,5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 0,5 Hz), 7,81 (1H, d, J = 9 Hz), 8,65 (1H, d, 4,5 Hz), 8,99 (1H, brs).
Auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 39 wurden die folgenden Verbindungen von Beispiel 40 bis Beispiel 50 hergestellt.
Beispiel 40
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-5,10-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde ausgehend von der Verbindung von Beispiel 1 d als ein roter Feststoff erhalten. EI-MS: m/z 334 (M⁺); ¹H-NMR (MeOH-d4): δ 2,52 (6H, s), 2,84 (2H, t, 6 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6 Hz), 6,82 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 7,59 (1H, brd, J = 4,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 9 Hz), 8,75 (1H, d, 4,5 Hz), 9,27 (1H, brs).
Beispiel 41
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde ausgehend von der Verbindung von Beispiel 2 als ein roter Feststoff erhalten. EI-MS: m/z 334 (M⁺); ¹H-NMR (MeOH-d4): δ 2,49 (6H, s), 2,82 (2H, t, 6,5 Hz), 3,78 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,86 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 8,12 (1H, brd, J = 5 Hz), 8,15 (1H, d, J = 9 Hz), 8,70 (1H, brs), 8,77 (1H, d, J = 5 Hz).
Beispiel 42
Herstellung von 3-Hydroxy-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde ausgehend von der Verbindung von Beispiel 6 als ein roter Feststoff erhalten. ESI-MS: m/z 361 (MH⁺); ¹H-NMR (MeOH-d4): δ 1,99 (4H, m), ca 3,25 (6H, m), 3,82 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,76 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 5 Hz, 0,5 Hz), 8,08 (1H, d, J = 9 Hz), 8,62 (1H, d, 0,5 Hz), 8,69 (1H, d, J = 5 Hz).
Beispiel 43
Herstellung von 3-Hydroxy-6-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde ausgehend von der Verbindung von Beispiel 7 als ein roter Feststoff erhalten. EI-MS: m/z 376 (M⁺); ¹H-NMR (MeOH-d4): δ 2,59 (4H, m), 2,71 (2H, t, J = 6 Hz), 3,75 (6H, m), 6,95 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 6,98 (1H, brs), 8,19 (1H, brd, J = 5 Hz), 8,23 (1H, d, J = 9 Hz), 8,73 (1H, brs), 8,80 (1H, d, J = 5 Hz).
Beispiel 44
Herstellung von 6-[(2-Dimethylamino-ethyl)-methyl-amino]-3-hydroxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde ausgehend von der Verbindung von Beispiel 8 als ein roter Feststoff erhalten. EI-MS: m/z 348 (M⁺); ¹H-NMR (MeOH-d4): δ 2,60 (6H, s), 3,00 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,18 (3H, s), 3,77 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz), 8,01 (1H, brd, J = 5 Hz), 8,09 (1H, d, J = 9 Hz), 8,63 (1H, brs), 8,69 (1H, d, J = 5 Hz).
Beispiel 45
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-4-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 18 hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötliches Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 349 (MH⁺); ¹H-NMR (MeOH-d4:CDCl₃ = 1:1): δ 2,44 (6H, s), 2,48 (3H, s), 2,81 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,89 (2H, t, J = 6,5 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9 Hz), 7,62 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,97 (1H, d, J = 9 Hz), 8,76 (1H, d, J = 4,5 Hz), 9,24 (1H, brs).
Beispiel 46
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-4-methyl-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 19 hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötliches Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 349 (MH⁺); ¹H-NMR (MeOH-d4:CDCl₃ = 1:1): δ 2,41 (6H, s), 2,47 (3H, s), 2,77 (2H, t, J = 7 Hz), 3,86 (2H, t, J = 7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 9 Hz), 7,94 (1H, d, J = 9 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 5 Hz, 1 Hz), 8,74 (1H, d, J = 1 Hz), 8,76 (1H, d, J = 5 Hz).
Beispiel 47
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-9-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-9-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on wurde ausgehend von der Verbindung von Beispiel 25e erhalten. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötliches Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 349 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃-CD₃OD 5:2): δ 2,44 (6H, s), 2,70 (3H, s), 2,75 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,77 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 2,3 Hz), 7,45 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 9,2 Hz), 9,07 (1H, s).
Beispiel 48
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-8-methyl-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-8-methyl-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on wurde ausgehend von der Verbindung von Beispiel 26e erhalten. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötliches Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 349 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃-CD₃OD 2:1): δ 2,42 (6H, s), 2,74 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,86 (3H, s), 3,77 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,95–6,99 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,09 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,64 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Beispiel 49
Herstellung von 3-Hydroxy-4-methyl-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 24 hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötliches Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 375 (MH⁺); ¹H-NMR (MeOH-d4:CDCl₃ = 1:1): δ 1,88 (4H, m), 2,47 (3H, s), 2,77 (4H, m), 2,95 (2H, t, J = 7 Hz), 3,90 (2H, t, J = 7 Hz), 7,01 (1H, d, J = 9 Hz), 7,61 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,93 (1H, d, J = 9 Hz), 8,75 (1H, d, J = 4,5 Hz), 9,20 (1H, s).
Beispiel 50
Herstellung von 11-(3-Dimethylamino-2,2-dimethyl-propylamino)-6-(2-dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-4-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 31 hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde als ein rötliches Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 477 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1,07 (6H, s), 1,86 (6H, s), 2,21 (2H, s), 2,41 (6H, s), 2,44 (3H, s), 2,72 (2H, t, J = 6 Hz), 3,36 (2H, d, J = 4 Hz), 3,76 (2H, Quartett-artig, J = ca 6 Hz), 6,72 (1H, d, J = 9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,84 (1H, brs), 8,30 (1H, d, J = 9 Hz), 8,34 (1H, d, J = 4,5 Hz).
Beispiel 51
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on-oxim
Die Verbindung von Beispiel 41 (18,0 mg) und Hydroxylammoniumhydrochlorid (20,0 mg) (Tokyo Kasei Ltd.) wurden in Pyridin (0,5 ml) (Wako Pure Chemical Industries Ltd.) gelöst und die Lösung wurde bei 80°C für 10 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und durch einen Glasfilter filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde in Methanol gelöst und über eine Mega Bond Elut SCX (Varian) geführt. Die Säule wurde mit Methanol gewaschen und das Produkt wurde mit Ammoniakwasser (25%, Wako Pure Chemical Industries Ltd.) – Methanol = 5:95 eluiert. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft. Das gewünschte Produkt wurde als ein oranger Feststoff erhalten. ESI-MS: m/z 350 (MH⁺); ¹H-NMR (MeOH-d4): δ 2,45 (6H, s), 2,74 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,63 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 6,6 Hz, 2,3 Hz), 6,93 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,42 (1H, d, J = 5,3 Hz), 9,16 (1H, s).
Die folgenden in Beispielen 52 und 53 beschriebenen Verbindungen wurden aus der Verbindung von Beispiel 41 und einem geeigneten Hydroxylaminderivat auf ähnliche Art und Weise wie Beispiel 51 hergestellt.
Beispiel 52
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on-O-methyl-oxim
O-Methylhydroxylaminhydrochlorid wurde für Hydroxylammoniumchlorid verwendet. Diese Verbindung wurde als ein oranger Feststoff erhalten. ESI-MS: m/z 364 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,35 (6H, s), 2,63 (2H, m), 3,67 (2H, m), 4,34 (3H, s), 6,74 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,26–7,49 (3H, m), 8,41 (1H, d, J = 5,0 Hz), 9,28 (1H, s).
Beispiel 53
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on-O-allyl-oxim
O-Allylhydroxylaminhydrochlorid wurde anstelle Hydroxylammoniumchlorid verwendet. Diese Verbindung wurde als ein oranger Feststoff erhalten. ESI-MS: m/z 390 (MH⁺); ¹H-NMR (MeOH-d4): δ 2,44 (6H, s), 2,74 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,72 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,96 (2H, d, J = 6,6 Hz), 5,37–5,54 (2H, m), 6,17–6,31 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,00 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,08 (1H, brs), 8,61 (1H, d, J = 5,3 Hz), 9,23 (1H, s).
Beispiel 54
Herstellung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-4-methyl-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on-O-methyl-oxim
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-4-methyl-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on (Beispiel 46) und O-Methylhydroxylamin auf ähnliche Art und Weise wie 52 hergestellt. Das gewünschte Produkt wurde als ein oranges Pulver erhalten. ESI-MS: m/z 378 (MH⁺); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 2,45 (6H, s), 2,56 (3H, s), 2,79 (2H, t, J = 6 Hz), 3,86 (2H, Quartett-artig, J = ca 6 Hz), 4,31 (3H, s), 6,78 (1H, d, J = 9 Hz), 7,10 (1H, brt, J = ca 6 Hz), 7,72 (1H, d, J = 9 Hz), 7,76 (1H, d, J = 5 Hz), 8,66 (1H, d, J = 5 Hz), 9,41 (1H, s).
Beispiel A

Hartgelatinekapseln, die jeweils die folgenden Bestandteile enthielten, wurden auf per se herkömmliche Art und Weise hergestellt:

6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on	100 mg
Lactose	56 mg
Kristalline Cellulose	30 mg
Kieselsäure, leicht entwässert	10 mg
Talk	3 mg
Magnesiumstearat	1 mg
Gesamtmenge	200 mg

Beispiel B

Tabletten, die jeweils die folgenden Bestandteile enthielten, wurden auf per se herkömmliche Art und Weise hergestellt:

6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on	100 mg
Lactose	60 mg
Maisstärke	20 mg
Natriumcarboxymethylstärke	10 mg
Polyvinylpyrrolidon	6 mg
Talk	3 mg
Magnesiumstearat	1 mg
Gesamtmenge	200 mg

Beispiel C
Injektionslösung/Emulsion, die jeweils die folgenden Bestandteile enthielten, wurden auf per se herkömmliche Art und Weise hergestellt:

6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on 50 mg

PEG 400 50–250 mg

Lecithin 100–250 mg

Sojaöl 7,5 mg

Glycerol 40–60 mg

Wasser q.s. 5 ml

Claims

Neue polycyclische Verbindungen der Formel [I]
wobei Ring A ein Pyridin-, Pyrazin-, Pyridazin- oder Pyrimidinring ist, welcher mit R¹ und R² substituiert sein kann; R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₅)-Alkyl, Hydroxy, Mercapto, (C₁-C₅)-Alkoxy, (C₄-C₇)-Cycloalkyloxy, (C₃-C₇)-Cycloalkyl-(C₁-C₅)-alkyloxy, (C₁-C₅)-Alkylthio, (C₁-C₅)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₅)-Alkylsulfonyl, Amino, Mono-(C₁-C₅)-alkylamino, Di-(C₁-C₅)-alkylamino oder -Y'-Z'-N(R^6')(R^7') sind; wobei Y' O, S oder N(R^9') ist, wobei R^9' Wasserstoff oder (C₁-C₅)-Alkyl ist; oder dann, wenn Y' N(R^9') ist, N(R^9') zusammen mit N(R^6') und Z' einen aliphatischen Ring bildet; Z' (C₂-C₅)-Alkylen ist; oder Z' zusammen mit N(R^6') und N(R^9') einen aliphatischen Ring bildet; oder Z' zusammen mit N(R^6') einen aliphatischen Ring bildet; R^6' und R^7' unabhängig Wasserstoff, (C₁-C₅)-Alkyl, (C₃-C₅)-Alkenyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₄-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl-(C₁-C₅)-alkyl oder Aryl(C₁-C₅)-alkyl sind, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituenten, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, (C₁-C₅)-Alkoxy, Amino, Mono-(C₁-C₅)-alkylamino und/oder Di-(C₁-C₅)-alkylamino; oder R^6' und R^7' zusammen mit dem benachbarten Stickstoff einen aliphatischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein bis drei Heteroatom(e) enthält, welche ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel; oder R^6' zusammen mit dem benachbarten Stickstoff und Z' einen aliphatischen Ring bildet; oder R^6' zusammen mit dem benachbarten Stickstoff, N(R^9') und Z' einen aliphatischen Ring bildet; Ring B ein Benzolring, Naphthalinring oder Benzolring, der durch (C₁-C₅)-Alkylendixoygruppe substituiert ist, darstellt, welche gegebenenfalls mit R³, R⁴ und R⁵ substituiert ist; R³, R⁴ und R⁵ unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto, (C₁-C₅)-Alkyl, (C₁-C₅)-Halogenalkyl, (C₁-C₅)-Alkoxy, (C₁-C₅)-Halogenalkoxy, (C₃-C₅)-Alkenyloxy, (C₄-C₇)-Cycloalkyloxy, (C₃-C₇)-Cycloalkyl-(C₁-C₅)-alkyloxy, Aryl(C₁-C₅)-alkyloxy, (C₁-C₅)-Alkylthio, (C₁-C₅)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₅)-Alkylsulfonyl, Amino, Mono-(C₁-C₅)-alkylamino oder Di-(C₁-C₅)-alkylamino sind; X Sauerstoff oder N-O-R⁸ ist, wobei R⁸ ein Wasserstoff, (C₁-C₅)-Alkyl, (C₃-C₅)-Alkenyl, (C₄-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl-(C₁-C₅)-alkyl, Aryl oder Aryl-(C₁-C₅)-alkyl ist; Y O, S oder N(R⁹) ist, wobei R⁹ Wasserstoff oder (C₁-C₅)-Alkyl ist; oder dann, wenn Y N(R⁹) ist, N(R⁹) zusammen mit N(R⁶) und Z einen aliphatischen Ring bildet; Z (C₂-C₅)-Alkylen ist, welches gegebenenfalls mit (C₁-C₅)-Alkylradikal(en) substituiert ist; oder Z zusammen mit N(R⁶) und N(R⁹) einen aliphatischen Ring bildet; oder Z zusammen mit N(R⁶) einen aliphatischen Ring bildet; R⁶ und R⁷ unabhängig Wasserstoff, (C₁-C₅)-Alkyl, (C₃-C₅)-Alkenyl, (C₄-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl-(C₁-C₅)-alkyl oder Aryl(C₁-C₅)-alkyl sind, die gegebenenfalls mit Hydroxy, Alkoxy, Amino, Mono-(C₁-C₅)-alkylamino und/oder Di-(C₁-C₅)-alkylamino substituiert sind; oder R⁶ und R⁷ zusammen mit dem benachbarten Stickstoff einen aliphatischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein bis drei Heteroatom(e) enthält, welche ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel; oder R⁶ zusammen mit dem benachbarten Stickstoff und Z einen aliphatischen Ring bildet; oder R⁶ zusammen mit dem benachbarten Stickstoff, N(R⁹) und Z einen aliphatischen Ring bildet, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Polycyclische Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Ring A ein Pyridinring ist.
Polycyclische Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei Ring B ein Benzol-, Naphthalin- oder Benzo[1,3]dioxoloring ist.
Polycyclische Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Ring B ein Benzolring ist.
Polycyclische Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei eines von R¹ und R² Wasserstoff, (C₁-C₅)-Alkyl oder -NHCH₂C(CH₃)₂CH₂N(CH₃)₂ ist.
Polycyclische Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei eines von R¹ und R² Wasserstoff, -CH₃ oder -NHCH₂C(CH₃)₂CH₂N(CH₃)₂ ist.
Polycyclische Verbindungen nach Anspruch 5, wobei eines von R¹ und R² Wasserstoff ist.
Polycyclische Verbindungen nach Anspruch 5, wobei eines von R¹ und R² -CH₃ ist.
Polycyclische Verbindungen nach Anspruch 5, wobei eines von R¹ und R² -NHCH₂C(CH₃)₂CH₂N(CH₃)₂ ist.
Polycyclische Verbindungen nach Anspruch 5, wobei R¹ Wasserstoff und R² -CH₃ ist.
Polycyclische Verbindungen nach Anspruch 5, wobei R¹ und R² Wasserstoff sind.
Polycyclische Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei X O, NOH oder NOCH₃ ist.
Polycyclische Verbindungen nach Anspruch 12, wobei X O ist.
Polycyclische Verbindungen nach Anspruch 12, wobei X NOCH₃ ist.
Polycyclische Verbindungen nach Anspruch 12, wobei X NOH ist.
Polycyclische Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei -Y-Z-N(R⁶)(R⁷) -NH-CH₂CH₂-N(CH₃)₂ oder -NH-CH₂CH₂-(Pyrrolidin-1-yl) ist.
Polycyclische Verbindungen nach Anspruch 16, wobei -Y-Z-N(R⁶)(R⁷) -NH-CH₂CH₂-N(CH₃)₂ ist.
Polycyclische Verbindungen nach Anspruch 16, wobei -Y-Z-N(R⁶)(R⁷) -NH-CH₂CH₂-(Pyrrolidin-1-yl) ist.
Polycyclische Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei R³, R⁴ und R⁵ a) alle Wasserstoff sind, b) eines Fluor ist und die zwei anderen Wasserstoff sind, c) eines Hydroxy ist und die zwei anderen Wasserstoff sind, d) eines OCH₃ ist und die zwei anderen Wasserstoff sind, oder e) eines Wasserstoff ist, eines Hydroxy ist und das Dritte CH₃ ist.
Polycyclische Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei R³, R⁴ und R⁵ a) alle Wasserstoff sind, b) R³, R⁴ Wasserstoff sind und R⁵ Hydroxy ist, c) R³, R⁴ Wasserstoff sind und R⁵ OCH₃ ist oder d) R³ Wasserstoff ist, R⁴ Methyl ist und R⁵ Hydroxy ist.
Polycyclische Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 20, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus a) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on, b) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on, c) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on, d) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-2-fluor-3-methoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on, e) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-4-methyl-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on, f) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-ethoxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on, g) 3-Allyloxy-6-(2-dimethylamino-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on, h) 3-Chloro-6-(2-dimethylamino-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on, i) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-1,3-dimethoxy-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on, j) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5,9-diaza-indeno[1,2-a]phenanthren-7-on, k) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-1,3-dioxa-5,9-diaza-indeno[5,6-c]-fluoren-7-on, l) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-5,10-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on, m) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-5,10-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on, n) 3-Hydroxy-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-5,10-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on, o) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-4-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on. p) 3-Methoxy-4-methyl-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on, q) 3-Hydroxy-4-methyl-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on, r) 3-Methoxy-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on, 3-Methoxy-6-(2-methylamino-ethylamino)-5,9-s)diaza-benzo[c]fluoren-7-on, t) 3-Methoxy-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on, u) 3-Hydroxy-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on, v) 3-Hydroxy-6-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on, w) 6-[(2-Dimethylamino-ethyl)-methyl-amino]-3-hydroxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on, x) 6-(2-Dimethylamino-ethoxy)-3-hydroxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on, y) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-9-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on, z) 6,11-Bis-(2-dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on, aa) 11-(3-Dimethylamino-2,2-dimethyl-propylamino)-6-(2-dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on, bb) 11-(3-Dimethylamino-2,2-dimethyl-propylamino)-6-(2-dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-4-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on, cc) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-9-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on, dd) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-8-methyl-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on, ee) 11-(3-Dimethylamino-2,2-dimethyl-propylamino)-6-(2-dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-4-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on, ff) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on-oxim, gg) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on-O-methyl-oxim und hh) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-4-methyl-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on-O-methyl-oxim.
Polycyclische Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 21, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus a) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-methoxy-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on, b) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-5,9-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on, c) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on, d) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-5,10-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on, e) 3-Hydroxy-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-5,10-diaza-benzo[c]-fluoren-7-on, f) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-4-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on, g) 3-Hydroxy-4-methyl-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on, h) 3-Hydroxy-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-5,9-diaza-benzo[c]fluoren-7-on, i) 6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-9-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on und j) 11-(3-Dimethylamino-2,2-dimethyl-propylamino)-6-(2-dimethylamino-ethylamino)-3-hydroxy-4-methyl-5,10-diaza-benzo[c]fluoren-7-on.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine polycyclische Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 als einen Wirkstoff und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 23, welche zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet ist.
Verwendung einer polycyclischen Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 für die Herstellung von Arzneimitteln.
Verwendung einer polycyclischen Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten der Zellproliferation.
Verwendung einer polycyclischen Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krebs.
Verfahren zur Herstellung polycyclischer Verbindungen der Formel [I]
wobei Ring A, Ring B, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Y und Z genauso wie in Anspruch 1 definiert sind, und X O ist, welches die Substitution von -Hal einer Verbindung der Formel [VI] oder von -OS(O₂)R¹² einer Verbindung der Formel [VII] mit -Y-Z-N(R⁶)(R⁷) umfasst.
wobei Ring A, Ring B, R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ genauso wie in Anspruch 1 definiert sind; Hal Halogen ist; und R¹² (C₁-C₅)-Alkyl, (C₁-C₅)-Halogenalkyl oder Aryl ist, wobei das Verfahren durch Umsetzen einer Verbindung der Formel [VI] oder [VII] mit einer Verbindung der Formel [VIII] ausgeführt wird,
wobei R⁶, R⁷, Y und Z genauso wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur therapeutischen Verwendung.