DE69519157T2

DE69519157T2 - Inhalationszusammensetzungmit lactosegranulate

Info

Publication number: DE69519157T2
Application number: DE69519157T
Authority: DE
Inventors: Gerald Wynn Hallworth
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1994-03-15
Filing date: 1995-03-13
Publication date: 2001-08-09
Anticipated expiration: 2015-03-14
Also published as: GR3034845T3; DK0750492T3; PT750492E; EP0750492A1; US6955824B1; EP0750492B1; DE69519157D1; ZA952049B; WO1995024889A1; ATE196989T1; GB9404945D0; AU2068995A; ES2152394T3; US6183782B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine verbesserte pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere eine zur Inhalation geeignete Pulverzusammensetzung.
Zahlreiche Medikamente, speziell diejenigen zur Behandlung von Atemwegsstörungen wie Asthma, werden durch Inhalation verabreicht. Da der Arzneistoff direkt auf das Zielorgan wirkt, können viel geringere Mengen des Wirkstoffs verwendet werden, wodurch etwaige potentielle Nebenwirkungen minimiert werden, die als Ergebnis der systemischen Absotption verursacht werden. Die Wirksamkeit dieses Verabreichungsweges ist durch die Probleme begrenzt, die bei der Herstellung geeigneter und reproduzierbarer Dosierungen, die für die Lunge verfügbar sind, angetroffen werden. Die derzeit erhältlichen Ausbringungssysteme sind Druck-Dosierinhalatoren, Vernebler und Trockenpulverinhalatoren.
Dosierinhalatoren erfordern eine gute Koordination der Betätigung und Inhalation, um eine reproduzierbare Dosisverabreichung zu erreichen; diese Koordination kann für manche Patienten schwierig sein. Vernebler sind wirksam, aber relativ teuer und sperrig und werden als Ergebnis hauptsächlich in Krankenhäusern verwendet. Eine Vielzahl von Trockenpulverinhalatoren wurde entwickelt, und die mit der Verwendung von Dosierinhalatoren verbundenen Koordinationsprobleme treffen hier nicht zur, da Trockenpulverinhalatoren auf der Ansaugwirkung des Patienten beruhen, um eine feine Wolke von Arzneistoffteilchen zu erzeugen.
Es wurde gefunden, daß Medikamente zur Verabreichung durch Inhalation eine kontrollierte Teilchengröße aufweisen sollten, um ein maximales Eindringen in die Lunge zu erreichen, bevorzugt im Bereich von 1 bis 10 um Durchmesser. Unglücklicherweise haben Pulver in diesem Teilchengrößenbereich, z. B. mikronisierte Pulver, ein großes Schüttvolumen und sehr schlechte Fließeigenschaften aufgrund der Kohäsionskräfte zwischen den individuellen Teilchen. Diese Eigenschaften erzeugen Handhabungs- und Abmeßschwierigkeiten während der Herstellung des Medikamentpulvers und, besonders wichtig, beeinflussen nachteilig die genaue Abgabe des Pulvers innerhalb der Inhalationsvorrichtung. Eine Anzahl von Vorschlägen wurde in der Literatur zur Verbesserung der Fluidität von pharmazeutischen Trockenpulver-Formulierungen gemacht.
GB 1520248 beschreibt die Herstellung von weichen Pellets aus feingepulvertem Natriumcromoglycat, die eine zufriedenstellende Fluidität innerhalb des Behälters der Inhalatorvorrichtung aufweisen, aber einen ausreichend niedrigen inneren Zusammenhalt zum Aufbrechen in feinere Medikamentteilchen besitzen, wenn sie in den turbulenten Luftstrom im Mundstück der Vorrichtung eingeführt werden. Zahlreiche andere veröffentlichte Patentanmeldungen schlagen die Verwendung von Trägermaterialien vor, z. B. GB 1402423, insbesondere von groberen Trägern mit Teilchen mit Größen, die in einen gegebenen Bereich fallen, z. B. GB 1242211, GB 1381872, GB 1410588, GB 1478020 und GB 1571629. Vor kurzem hat WO 87/05213 einen Träger beschrieben, der ein Gemisch aus einem oder mehreren festen wasserlöslichen Verdünnungsmitteln und einem Gleitmittel umfaßt, EP-0260241 beschreibt eine Trockenpulverzusammensetzung auf Lipid-Basis, und US 5143126 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung fließfähiger Korn- Verdichtungen aus Formoterol und Lactose. Unglücklicherweise beinhaltet die Auswahl der Teilchengröße des Arzneistoffs und des Arzneimittelzusatzstoffs und des Verhältnisses von Arzneistoff zu Arzneimittelzusatzstoff unvermeidlich einen Kompromiß zwischen angemessenen Masse- und Fließeigenschaften zur Abmessung und der gewünschten Redispergierbarkeit des Arzneistoff aus feinen Teilchen im inhalierten Luftfluß.
Erfindungsgemäß wird eine zur Inhalation geeignete pharmazeutische Pulverzusammensetzung bereitgestellt, die mikrofeine Teilchen aus Medikament und wenigstens ein Lactose-Pellet mit einem Durchmesser von 10 bis 1500 um umfaßt, wobei das Pellet eine Anzahl von Lactose-Teilchen umfaßt, von denen wenigstens 90 Gew.-% einen Durchmesser von weniger als 15 um aufweisen.
Die Teilchengröße der "mikrofeinen" Teilchen aus Medikament und Lactose sollte derart sein, daß sie es im wesentlichen allen Teilchen erlaubt, potentiell für die Inhalation in die Lunge bei Verabreichung der Pulverzusammensetzung verfügbar zu sein. So werden z. B. wenigstens 90 Gew.-%, bevorzugt wenigstens 95 Gew.-% der Teilchen einen Durchmesser von weniger als 15 um haben und bevorzugt im Bereich von 1 bis 10 um sein, z. B. 2 bis 5 um.
Medikamente, die in den erfindungsgemäßen Pulverzusammensetzungen verabreicht werden können, schließen alle Arzneistoffe ein, die in praktischer Weise durch Inhalation freigesetzt werden, z. B. Analgetika, z. B. Codein, Dihydromorphin, Ergotamin, Fentanyl oder Morphin; Angina- Zubereitungen, z. B. Diltiazem; Antiallergika, z. B. Cromoglycat, Kefotifen oder Nedocromil; infektionsverhindernde Mittel, z. B. Cephalosporine, Penicilline, Streptomycin, Sulfonamide, Tetracycline oder Pentamidin; Antihistamine, z. B. Methapyrilen; entzündungshemmende Stoffe, z. B. Beclomethason, Flunisolid, Budesonid, Tipredan, Triamcinolonacetonid oder Fluticason; Hustenmittel, z. B. Noscapin; Bronchodilatatoren, z. B. Ephedrin, Adrenälin, Fenoterol, Formoterol, Isoprenalin, Metaproterenol, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pirbuterol, Reproterol, Rimiterol, Salbutamol, Salmeterol, Terbutalin; Isoetharin, Tulobuterol, Orciprenalin oder (-)-4- Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]methyljbenzolmethanol; Diuretika, z. B. knilorid; Anticholinergika, z. B. Ipratropium, Atropin oder Oxitropium; Hormone, z. B. Cortison, Hydrocortison oder Prednisolon; Xanthine, z. B. Aminophyllin, Cholintheophyllinat, Lysintheophyllinat oder Theophyllin; und therapeutische Proteine und Peptide, z. B. Insulin oder Glucagon. Es ist für den Fachmann ersichtlich, daß, wo angemessen, die Medikamente in Form von Salzen (z. B. als Alkalimetall- oder Aminsalze oder als Säureadditionssalze) oder als Ester (z. B. Niederalkylester} oder als Solvate (z. B. Hydrate) verwendet werden können, um die Aktivität und/oder Stabilität des Medikaments zu optimieren.
Besonders bevorzugte Medikamente zur Verabreichung unter Verwendung von erfindungsgemäßen Pulverzusammensetzungen schließen Antiallergika, Bronchodilatatoren und entzündungshemmende Steroide ein, die nützlich in der Behandlung von Atemwegsstörungen wie Asthma durch Inhalationstherapie sind, z. B. Cromoglycat (z. B. als Natriumsalz), Salbutamol (z. B. als freie Base oder als Sulfatsalz}, Salmeterol (z. B. als Xinafoatsalz), Terbutalin (z. B. als Sulfatsalz), Reproterol (z. B. als Hydrochloridsalz), Beclomethasondipropionat (z. B. als Monohydrat), Fluticasonpropionat oder (-)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]methyljbenzolmethanol. Salmeterol, Salbutamol, Fluticasonpropionat, Beclomethasondipropionat und physiologisch akzeptable Salze und Solvate davon sind besonders bevorzugt.
Es ist für die Fachleute ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Pulverzusammensetzungen, falls gewünscht, eine Kombination aus zwei oder mehr Wirkstoffen enthalten können. Medikamente können aus geeigneten Kombinationen der zuvor genannten Medikamente ausgewählt werden. So schließen geeignete Kombinationen aus bronchodilatorischen Mitteln Formulierungen aus Ephedrin und Theophyllin, Fenoterol und Ipratropium und Isoetharin und Phenylephrin ein.
Andere Pulverzusammensetzungen können Bronchodilatatoren enthalten, wie Salbutamol (z. B. als freie Base oder Sulfatsalz), Salmeterol (z. B. als Xinafoatsalz) oder Isoprenalin, in Kombination mit einem entzündungshemmenden Steroid, wie einem Beclomethasonester (z. B. das Dipropionat) oder einem Fluticasonester (z. B. das Propionat), oder einen Bronochdilatator in Kombination mit einem Antiallergikum wie Cromoglycat (z. B. das Natriumsalz). Kombinationen aus Isoprenalin und Natriumcromoglycat, Salmeterol und Fluticasonpropionat oder Salbutamol und Beclomethasondipropionat sind besonders bevorzugt.
Die Pulverendzusammensetzung enthält in wünschenswerter Weise 0,1 bis 90% G/G, bevorzugt 0,5 bis 75% G/G, speziell 1 bis 50% G/G des Medikaments, relativ zum Gewicht der Lactose-Pellets.
Die innere Festigkeit oder der innere Zusammenhalt der in der vorliegenden Erfindung nützlichen Lactose-Pellets kann hoch ("harte" Lactose- Pellets) oder niedrig ("weiche" Lactose-Pellets) oder eine Mischung aus "harten" und "weichen" Pellets sein. Jedoch enthält eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung "weiche" Lactose-Pellets mit einem geringen inneren Zusammenhalt. Diese Lactose-Pellets sind brüchig und haben einen solchen inneren Zusammenhalt, daß die Pellets im wesentlichen intakt bleiben unter Bedingungen des Verpackens, des Transports, der Lagerung und wenn sie innerhalb eines Behälters in der Inhalationsvorrichtung fluidisiert werden, aus der die erfindungsgemäße Zusammensetzung abgegeben werden soll, z. B. eines Einheitsdosisbehälters oder Massereservoirs, und dennoch in unabhängige mikrofeine Lactose-Teilchen beim Eingang in den turbulenten Luftstrom innerhalb des Mundstücks der Inhalatorvorrichtung zerbrechen können. Der Zusammenhalt oder die Festigkeit der Pellets kann durch den Fachleuten bekannte Methoden bestimmt werden, z. B. durch einen einfachen Festigkeitstest, wie derjenige, der in GB 1520247 beschrieben wird. Bevorzugte Lactose-Pellets haben ein Quetschgewicht zwischen 50 und 500 mg, bevorzugt zwischen 50 und 200 mg, speziell zwischen 50 und 100 mg, wenn gemäß dem hier beschriebenen Quetschversuch gemessen.
Die Lactose-Pellets enthalten optional einen oder mehrere herkömmliche pharmazeutisch akzeptable Bestandteile, wie Verdünnungsmittel, Bindemittel, Lösungsmittel, Tenside, Färbe- und Geschmacksmittel. Die Lactose-Pellets bestehen jedoch bevorzugt im wesentlichen aus mikrofeinen Lactose-Teilchen.
Die Lactose-Pellets können durch auf dem Gebiet bekannte Trocken- oder Naßpelletierungsmethoden hergestellt werden. So können mikrofeine Lactose-Teilchen z. B. unter Verwendung eines als "Balling" bekannten Trommel- oder Rührverfahrens trocken pelletiert werden, z. B. wie in US 5143126 beschrieben. Alternativ können mikrofeine Lactose-Teilchen durch Trommeln in einem Behälter zusammen mit einer minimalen Flüssigkeitsmenge naß pelletiert werden (siehe z. B. Übersicht von C. Orr (1966), Particulate Technology, Kapitel 9, McMillan, New York). Geeignete Flüssigkeiten benetzen die Lactose-Teilchen ausreichend, ohne sie aufzulösen, und haben einen ausreichend niedrigen Siedepunkt, um ein schnelles Verdampfen aus den so gebildeten Pellets sicherzustellen, und können z. B. aus Alkanen, halogenierten Alkanen, Alkoholen, Estern und Ethern ausgewählt werden. Geeignete Flüssigkeiten schließen z. B. Cyclohexan, n-Hexan, Chloroform, Methylenchlorid, CFC-113, Methanol" Ethanol, Isopropanol, Ethylacetat und Aceton und Mischungen daraus ein. Lactose-Pellets können z. B. ebenfalls hergestellt werden durch kontrollierte Verdichtung in einem Fließbett oder durch Sprühtrocknung einer Aufschlämmung der Lactose-Teilchen.
Die Herstellung und Lagerung von Lactose-Pellets wird in wünschenswerter Weise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, um etwaige nachteilige Effekte freier Feuchtigkeit auf die Festigkeit der Lactose- Pellets zu vermeiden. Lactc> se wird allgemein in Form ihres Monohydrats verwendet, wobei das Solvat: ca..5% G/G gebundenes Wasser enthält. Bevorzugt sind die Lactose-Pellets im wesentlichen frei von ungebundenem Wasser (freier Feuchtigkeit.), z. B. enthalten sie weniger als 1%, insbesondere weniger als 0,1 Gew.-% ungebundenes Wasser. Die Verwendung von wasserfreien Lactose-Teilchen kann bevorzugt sein.
Sobald sie gebildet sind, können die Lactose-Pellets mit mikrofeinen Teilchen aus einem oder mehreren Medikamenten vermischt werden, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren herkömmlichen pharmazeutisch akzeptablen Bestandteilen, wobei herkömmliche Techniken zur Herstellung der erfindungsgemäßen Pulverzusammensetzungen verwendet werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die mikrofeinen Medikamentteilchen auf die schleudernden Lactose-Pellets aufgetragen, entweder als feines Pulver, flüssige Suspension oder Lösung aus Medikament. Die Auftragung mit einer flüssigen Suspension aus Medikamentteilchen durch ein als "Layering" (Beschichten") bekanntes Verfahren ist bevorzugt, So können die Lactose-Pellets mit einer Dispersion aus mikrofeinen Medikamentteilchen in einer geeigneten, nicht-solubilisierenden Flüssigkeit mit niedrigem Siedepunkt, wie einem Alkan, halogenierten Alkan, Alkohol, Ester oder Ether, geschleudert werden. Geeignete Flüssigkeiten werden entsprechend dem verwendeten Medikament variieren, aber können z. B. Cyclohexan, n-Hexan, Chloroform, Methylenchlorid, CFC-113, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylacetat und Aceton und Mischungen daraus einschließen.
Geeigneterweise wird ein geringes Benetzungsvolumen, z. B. 0,6 : 1 V/G Flüssigkeit : Medikamentpulver, im Beschichtungsverfahren zur Herstellung umhüllter Pellets eingesetzt. Jedoch können solche konzentrierten Suspensionen aus bestimmten Medikament- und Flüssigkeitskomibinationen zu viskos sein, um auf diese Weise aufgetragen zu werden, und es kann notwendig und/oder wünschenswert sein, umhüllte Pellets durch kontinuierliches oder unterbrochenes Sprühen einer verdünnteren Medikamentsuspension auf die Lactose-Pellets unter Bedingungen kontrollierter Verdampfung herzustellen. Alternativ können die Lactose-Pellets mit einer Suspension aus Medikament in einer geeigneten nicht-solubilisierenden Flüssigkeit aufgeschlämmt oder besprüht werden, gefolgt von Verdampfung der Flüssigkeit, um Medikamentumhüllte Lactose-Pellets zu ergeben.
Für alle Beschichtungsverfahren ist es bevorzugt, den Größenbereich der Kern-Pellets zu beschränken, und daher kann es vorteilhaft sein, die Lactose-Pellets durch ein oder mehrere Siebe zu Entfernung von Pellets mit Über- oder Untergröße vor dem Beschichten mit dem Medikament zu leiten. Bevorzugt haben die Lactosepellets einen Durchmesser im Bereich von 50 bis 1000 um, insbesondere 150 bis 1000 um, z. B. im Bereich von 200 bis 800 um.
In einer alternativen Ausführungsform können die mikronisierten Medikamentteilchen durch Methoden pelletisiert werden, die bekannt oder analog zu auf diesem Gebiet bekannten Methoden sind. Nach dem Pelletisieren können die Medikament-Pellets mit den Lactose-Pellets vermischt werden, um eine erfindungsgemäße Pulverzusammensetzung bereitzustellen, die wenigstens ein Medikament-Pellet umfaßt, das eine Anzahl von mikrofeinen Medikamentteilchen und wenigstens ein Lactose-Pellet, umfassend eine Anzahl von mikrofeinen Lactose-Teilchen, umfaßt, wobei jedes der Pellets einen Durchmesser von 50 bis 1500 um aufweist.
Die erfindungsgemäßen Pulverzusammensetzungen enthalten gegebenenfalls einen oder mehrere herkömmliche pharmazeutische akzeptable Bestandteile, wie Verdünnungsmittel und Geschmacksstoffe. Die Teilchengröße eines jeden solchen Bestandteils wird bevorzugt derart sein, daß sie deren Inhalation in das Bronchialsystem bei Verabreichung der Pulverzusammensetzung im wesentlichen verhindert, bevorzugt im Bereich von 50 bis 1000 um.
Die Pulverendzusammensetzung enthält bevorzugt 0,1 bis 90% G/G, bevorzugt 1 bis 20% G/G Medikament und 10 bis 99,9% G/G, bevorzugt 50 bis 99% G/G Lactosepellets.
Es ist wichtig, daß erfindungsgemäße Pulverzusammensetzungen unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen hergestellt, verpackt und gelagert werden. Bevorzugt enthalten die Pulverzusammensetzungen weniger als 1%, speziell weniger als 0,1% G/G unbebundenes Wasser.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zweckmäßig in einen Großbehälter, wie einen Mehrfachdosis-Vorratsbehälter, oder in Einheitsdosisbehälter, wie Kapseln, Kartuschen oder Blisterpackungen, gefüllt werden, die mit einer geeigneten Inhalationsvorrichtung verwendet werden können, wie z. B. beschrieben in GB 2041763, WO91/13646, GB 1561835, GB 2064336, GB 2129691 oder GB 2246299. Solche Inhalatoren, die eine erfindungsgemäße Zusammensetzung enthalten, sind neu und bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung. Die Zusammensetzungen der Erfindung sind besonders geeignet zur Verwendung mit Inhalatorvorrichtungen vom Mehrfachdosis-Vorratsbehälter-Typ, in denen die Zusammensetzung in Dosisabmeß- Hohlräume abgemessen wird, z. B. nach Volumen aus einem Pulverschüttbehälter. Die untere Grenze der Pulverausbringung, die aus einer Inhalatorvorrichtung vom Mehrfachdosis-Vorratsbehälter-Typ genau abgemessen werden kann, liegt im Bereich von 100 bis 200 ug. Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind deshalb besonders vorteilhaft für hochwirksame und daher niedrig dosierte Medikamente, die einen hohen Anteil von Arzneimittelzusatzstoff zur Verwendung in einer Inhalatorvorrichtung vom Mehrfachdosis- Vorratsbehälter-Typ erfordern.
Trockenpulver-Inhalatoren werden konstruiert, um eine feste Einheitsdosierung von Medikament pro Betätigung abzugeben, z. B. im Bereich von 10 bis 5000 ug Medikament pro Betätigung, bevorzugt 25 bis 200 ug.
Die Verabreichung von Medikament kann indiziert sein für die Behandlung von schwachen, moderaten oder schweren, akuten oder chronischen Symptomen oder für die prophylaktische Behandlung. Es ist ersichtlich, daß die verabreichte präzise Dosis vom Alter und Zustand des Patienten, dem besonderen verwendeten Medikament und der Häufigkeit der Verabreichung abhängen wird und letztendlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes liegt. Wenn Kombinationen aus Medikament eingesetzt werden, wird die Dosis jeder Komponente der Kombination im allgemeinen diejenige sein, die für jede Komponente eingesetzt wird, wenn sie allein verwendet wird. Typischerweise kann die Verabreichung einmal oder mehrmals, z. B. 1- bis 8-mal pro Tag erfolgen, was z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einheitsdosen jedes Mal ergibt.
So kann z. B. jede Betätigung 25 ug Salmeterol, 100 ug Salbutamol, 25, 50, 125 oder 250 ug Fluticasonpropionat oder 50, 100, 200 oder 250 ug Beclomethasondipropionat abgeben.

Quetschversuch

Ein Anzahl von Zerreibbarkeitsversuchen (Festigkeit oder innerer Zusammenhalt) von Pellets oder Granalien wird in der Literatur beschrieben, siehe z. B. GB 1520247 und Ganderton & Hunter (1971), J. Pharm. Pharmacol. 23, Erg. 15-105, und speziell für diesen Zweck entwickelte Meßgeräteausrüstung ist nun erhältlich, z. B. von Etewe GmbH, Karlsruhe. Eine einfache Methode wurde zur Messung des Quetschgewichts von erfindungsgemäßen Pellets entwickelt und verwendet.
So wurde ein einzelnes Pellet auf eine markierte Mittelposition auf einem Basisobjektträger plaziert und von oben durch ein Stereomikroskop betrachtet. Mikroskopie-Abdeckplättchen aus Glas wurden als Gewichte verwendet, entweder quadratisch 22 mm (durchschnittlich 170 mmg, Standardabweichung 4 mg) oder kreisförmig 16 mm (durchschnittlich 75 mg, Standardabweichung 4 mg). Das erste Gewicht wurde an einer Seite gestützt und durch seitwertiges Wegziehen des Trägers losgelassen. Etwaiger Freifall wurde durch Standardisierung des Pelletdurchmessers minimiert. Wenn ein einzelnes Gewicht das Pellet nicht zerbrach oder zerquetschte, wurden nacheinander weitere Gewichte aufgelegt.
Schwache Pellets zeigten charakteristischerweise ein Quetschen der oberen Oberfläche und einen scharfen diametralen Bruch bei mittleren Quetschgewichten von weniger als 500 mg, bevorzugt weniger als 250 mg.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel 1 - Lactose-Pellets

Mikronisiertes Lactosemonohydrat (2 g) wurde in eine röhrenförmige Szintillationsglasampulle mit Schraubverschluß gegeben, und Aceton (1,2 ml) wurde auf die Wände im Luftraum aufgetragen, um lokalisiertes Überbenetzen zu vermeiden. Die Ampulle wurde unverzüglich verschlossen und von Hand bei 45º zur Vertikalen rotiert, um einen geeigneten Pulverfluß zum Induzieren von "Balling" zu ergeben. Ein gelegentlicher kräftiger Stoß auf den Tisch war nötig, um Pulver zu entfernen, das an der Ampulle anhaftete oder große Klumpen bildete. Sobald das gesamte freie Pulver verschwunden war, wurden die Pellets unverzüglich über Silicagel gelagert.

Beispiel 2 - Lactose-Pellets

Mikronisiertes Lactosemonohydrat (50 g) wurde in einen zylindrischen Pelletisierungsglastiegel mit 160 mm Durchmesser und 80 mm Tiefe mit Verjüngung zum Eingang hin und mit einer an der flachen Basis angebrachten axialen Antriebswelle gegeben. Der Tiegel wurde in die Mitnehmerplatte eines Elektromotors 45º zur Vertikalen eingesetzt und mit 30 U.p.M. (Umfangswinkelgeschwindigkeit = 0,25 ms&supmin;¹) betrieben. Diese Anordnung ergab das erforderliche Fließmuster, in dem das Pulver aufstieg und dann über einen weiten Bereich der flachen Basis des Tiegels herabfloß. Ein grobes Flüssigkeitsspray aus CFC-113 (30 ml) wurde mit einer Sprühpistole "Polyspray 2" (Hozelock) erzeugt, nachdem der Behälter anfänglich mit 60 Betätigungen der Handluftpumpe unter Druck gesetzt worden war. Die Pellets wurden für 5 min im geschlossenen Tiegel geschleudert und dann unverzüglich über Silicagel gelagert.

Beispiel 3 - Umhüllte Lactose-Pellets

Gemäß Beispiel 2 hergestellte Lactose-Pellets wurden durch rostfreie Stahlsiebe gesiebt, um eine Fraktion mit Pelletgröße 355-500 um bereitzustellen. Gesiebte Lactose-Pellets (2 g) wurden mit mikronisiertem Salmeterolxinafoat (100 mg) vermischt, und dann wurde die Mischung in eine Szintillationsampulle gegeben. CFC-113 (60 ul) wurde auf die Wände des Luftraums aufgebracht, die Mischung wie in Beispiel 1 beschrieben geschleudert, für 2 min luftgetrocknet und die Pellets unverzüglich über Silicagel gelagert. Die Fraktionen mit. Übergröße (> 500 um) wurden durch Sieben entfernt.
Es wurde festgestellt, daß der Arzneistoff einheitlich verteilt war, und die beschichteten Pellets waren wie erforderlich schwach und ergaben eine gute atembare Arzneistoff-Freisetzung, d. h. Redispersion beim Testen, z. B. auf Freisetzung aus einer Turbohaler-Inhalationsvorrichtung, gemessen durch den "Twin Impinger Assay" (Doppelaufprallversuch). Der hier verwendete Verweis auf den "Twin Impinger Assay" meint "Determination of the deposition of the emitted dose in pressurised inhalations using Apparatus A", definiert in British Pharmacopoeia 1988, Seiten A204-207, Anhang XVIIC.

Beispiele 4 bis 6 - Lactose-Pellets

Lactose-Pellets wurden wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei entweder Cyclohexan, Aceton oder CFC-113: absolutes Ethanol (50 : 50 V/V) anstelle von CFC-113 verwendet wurde.

Beispiel 7 - Lactose-Pellets

Mikronisiertes Lactosemonohydrat (ca. 5 g) wurden von Hand über einem Sieb mit 710 um Öffnung zur Erzeugung brüchiger Lactose-Pellets geschüttelt.

Beispiel 8 - Lactose-Pelles

Mikronisiertes Lactosemonohydrat (1 g) wurde in einer rotierenden Glasampulle für 20 min zur Erzeugung brüchiger Lactose-Pellets (42% im Siebbereich 250-710 um) geschleudert.

Claims

1. Zur Inhalation geeignete pharmazeutische Pulverzusammensetzung, umfassend mikrofeine Teilchen aus Medikament und wenigstens ein Lactose- Pellet mit einem Durchmesser von 10 bis 1500 um, wobei das Pellet eine Anzahl von Lactose-Teilchen umfaßt, von denen wenigstens 90 Gew.-% einen Durchmesser von weniger als 15 um aufweisen.

2. Pharmazeutische Pulverzusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin das wenigstens eine Lactose--Pellet einen Durchmesser von 150 bis 1000 um aufweist.

3. Pharmazeutische Pulverzusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das wenigstens eine Lactose-Pellet hart oder weich ist.

4. Pharmazeutische Pulverzusammensetzung gemäß Anspruch 3, worin das weiche Lactose-Pellet ein Quetschgewicht von 50 bis 500 mg aufweist, bestimmt nach dem hier beschriebenen Quetschversuch.

5. Pharmazeutische Pulverzusammensetzung gemäß Anspruch 4, worin das weiche Lactose-Pellet ein Quetschgewicht von 50 bis 100 mg aufweist, bestimmt nach dem hier beschriebenen Quetschversuch.

6. Pharmazeutische Pulverzusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Medikament ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Antiallergika, Bronchodilatatoren, enzündungshemmenden Steroiden und Mischungen daraus besteht.

7. Pharmazeutische Pulverzusammensetzung gemäß Anspruch 6, worin das Medikament Salmeterolxinafoat ist.

8. Pharmazeutische Pulverzusammensetzung gemäß Anspruch 6, worin das Medikament Salbutamolsulfat ist.

9. Pharmazeutische Pulverzusammensetzung gemäß Anspruch 6, worin das Medikament Fluticasonpropionat ist.

10. Pharmazeutische Pulverzusammensetzung gemäß Anspruch 6, worin das Medikament Beclomethansondipropionat oder ein physiologisch akzeptables Solvat davon ist.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die mikrofeinen Teilchen aus Medikament wenigstens ein Medikament-Pellet bilden.

12. Verfahren zur Herstellung eihner pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend das Vermischen mikrofeiner Teilchen aus Medikament mit wenigstens einem Lactose-Pellet mit einem Durchmesser von 10 bis 1500 um, wobei das Pellet eine Anzahl von mikrofeinen Lactose-Teilchen umfaßt.

13. Verfahren gemäß Anspruch 12, worin das Vermischen das Umhüllen der Lactose-Pellets mit einer flüssigen Suspension oder Lösung aus Medikament umfaßt.

14. Inhalationsvorrichtung, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11.

15. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, worin das Medikament ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Antiallergika, Bronchodilatatoren, entzündungshemmenden Steroiden und Mischungen daraus besteht, zur Verwendung in der Behandlung von Atemwegsstörungen.