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Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von
hyperkinetischen Störungen, einem pädiatrischen
Krankheitsbild. Insbesondere betrifft die Erfindung eine
pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von
hyperkinetischen Störungen, die als wesentliche Komponente
eine wirksame Menge an 2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenylmethan
zusammen mit einem hierfür geeigneten Trägerstoff enthält,
sowie ein Verfahren zur Behandlung von hyperkinetischen
Störungen durch Verabreichung dieser Verbindung an Patienten,
die an diesen Störungen leiden, und die Verwendung dieser
Verbindung zur Herstellung der vorerwähnten pharmazeutischen
Zusammensetzung.
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Hyperkinetische Störungen, die auch als Aprosexie oder
hyperkinetische Behinderung bezeichnet werden, stellen eines
der pädiatrischen Krankheitsbilder dar. Diese Krankheit ist
durch gleichzeitig auftretende drei Symptome gekennzeichnet,
nämlich durch ein ausgeprägtes Maß an Unaufmerksamkeit,
Hyperaktivität und Impulsivität, und sie unterscheidet sich
von pervasiven Entwicklungsstörungen, wie Autismus,
manischdepressiver Psychose und Angststörungen.
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Für hyperkinetische Störungen wurde eine Reihe von Ursachen
erwogen, z. B. eine Enzephalopathie im perinatalen Zustand,
eine Vererbung, eine zentrale Norepinephrin-Störung, eine
Bleivergiftung oder dergl. Jedoch wurden bisher noch keine
tatsächlichen Ursachen ermittelt. Es besteht eine Tendenz
dahingehend, daß diese Krankheit bei Kindern im Alter von
nicht mehr als 6 Jahren auftritt und daß die Hyperaktivität
selbst, der pathologische Aspekt der Krankheit, sich mit
zunehmendem Alter beruhigt. Da jedoch häufig Probleme für
eine lange Zeit bestehen bleiben, z. B. ein Hang zur
Jugendkriminalität, ist es erforderlich, in einem frühen
Stadium eine ausreichende Behandlung vorzunehmen.
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Zur Behandlung dieser Krankheit wurden bisher therapeutische
Methoden im Entwicklumsstadium herangezogen. Dabei erhalten
Patienten ein Training zur Heranführung an ein angemessenes
Sozialverhalten zusammen mit Psychotherapie,
Verhaltenstherapie, sensorischer Integrationstherapie oder
dergl.
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Unter den zahlreichen möglichen Strategien zur Beherrschung
der Hyperaktivität werden auch Arzneistofftherapien
herangezogen, wobei man Stimulantien für das
Zentralnervensystem, Antidepressiva und andere Mittel, wie
antihypertensiv wirkendes Clonidin, verwendet (Primary Care,
Bd. 14, Nr. 4 (1987), S. 745-758; und Drug Safety, Bd. 9, Nr.
1 (1993), S. 38 bis 50). Ferner wenden Ärzte gelegentlich
eine experimentelle oder versuchsweise Arzneistofftherapie
mit Arzneistoffen an, die zur Behandlung von hyperkinetischen
Störungen noch nicht behördlich zugelassen sind. Jedoch ist
es unsicher, ob diese Arzneistoffe zur Behandlung von
hyperkinetischen Störungen wirksam sind. Ferner sind diese
Arzneistoffe mit Problemen, z. B. mit starken Nebenwirkungen,
behaftet.
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Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues
Arzneimittel bereitzustellen, das sich zur Behandlung von
hyperkinetischen Störungen bei verringerten Nebenwirkungen
als wirksam erweist. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden
Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens zur
Behandlung von hyperkinetischen Störungen durch Verabreichung
des Arzneimittels an Patienten, die an diesen Störungen
leiden. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben
sich aus der nachfolgenden Beschreibung.
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Die Erfinder haben festgestellt, daß 2-(4-Methylaminobutoxy)-
diphenylmethan, das in JP-B-Hei-60-6349 beschrieben ist, ein
wertvolles Mittel zur Behandlung von infantilen
hyperkinetischen Störungen darstellt. Auf diesem Befund
beruht die vorliegende Erfindung.
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In GB-1512880 wird ausgeführt, daß 2-(4-Methylaminobutoxy)-
diphenylmethan eine antidepressive Wirkung besitzt. Ferner
ist es aus EP-103897 bekannt, daß sich diese Verbindung als
Mittel zur Besserung und Behandlung von Pathergasie, die
durch interkraniale organische Erkrankungen, z. B. durch eine
zerebrale Hämorrhagie oder dergl., hervorgerufen wird,
eignet. Ein Arzneimittel mit einem Gehalt an 2-(4-
Methylaminobutoxy)-diphenylmethan-hydrochlörid als Wirkstoff,
mit der Generica-Bezeichnung Bifemelan-hydrochlorid ist im
Handel erhältlich und wird zur Verbesserung der zerebralen
Nervenfunktion, insbesondere zur Behandlung der Nachwirkungen
eines zerebralen Verschlusses oder einer Hämorrhagie, die von
einem Nachlassen der Willenskraft und von emotionalen
Störungen begleitet sind, verwendet.
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Es ist bekannt, daß Bifemelan bestimmte Wirkungen auf die
Lernfähigkeit ausübt, was auf einen Einfluß auf das
serotonerge System sowie auf die Aktivierung des zerebralen
Acetylcholin- und Noradrenalin-Stoffwechsels zurückzuführen
ist (Pharmacology Biochemistry and Behavior, Bd. 42, Nr. 4
(1992), S. 721 bis 731).
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Erfindungsgemäß wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur
Behandlung von hyperkinetischen Störungen bereitgestellt, die
als wesentliche Komponente 2-(4-Methylaminobutoxy) -
diphenylmethan der Formel (1)
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oder ein Hydrat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz
davon enthält.
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Die hyperkinetischen Störungen, zu deren Behandlung die
erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung angewandt
wird, sind folgendermaßen definiert:
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Bei Berücksichtigung des kindlichen Alters und
Entwicklungsstadiums werden neben Aprosexie,
Aktivitätsstörungen und impulsiven Psychosen die folgenden
Punkte (1) und (2) beobachtet:
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(1) Von den folgenden fünf Symptomen der Aprosexie sollten
mindestens drei festgestellt werden:
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(a) das Kind zeigt keine dauerhafte Willensaktivität; (b) das
Kind läßt Spiele häufig unbeendet zurück; (c) das Kind
wechselt häufig von einer Aktivität zu einer anderen; (d) dem
Kind fehlt es in ausgeprägtem Maße an einer Beständigkeit bei
von einem Erwachsenen beigebrachten Tätigkeiten; und (e) das
Kind kann sich bei geistigen Tätigkeiten, wie Hausaufgaben
und Lesen, nicht konzentrieren.
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(2) Ferner sollten mindestens zwei der vier nachstehend
aufgeführten Aktivitätsstörungen festgestellt werden:
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(a) unter ungeeigneten Bedingungen tritt beim Kind
Ruhelosigkeit auf, wozu ein ständiges und übermäßiges
Umherlaufen und insbesondere eine Kletterneigung gehören; (b)
das Kind zeigt während einer spontanen Aktivität eine
übermäßige Ruhelosigkeit und Zappeligkeit; (c) das Kind
bewegt sich insbesondere dann übermäßig, wenn es sich ruhig
verhalten sollte, z. B. beim Essen, bei Ausflügen oder
Besuchen und in der Kirche; und (d) das Kind verläßt häufig
seinen Platz im Klassenzimmer oder bei anderen Anlässen, wo
es sitzen bleiben soll.
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Zusätzlich zu den vorerwähnten diagnostischen Kriterien sind
folgende Sachverhalte zu berücksichtigen:
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(3) in der Schule oder im Kindergarten oder während
Arztbesuchen wird eine abnormale Aufmerksamkeit und Aktivität
festgestellt;
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(4) die diagnostischen Kriterien bezüglich pervasiver
Entwicklungsstörungen, Gemütsstörungen, wie Manie oder
Depression, oder Angststörungen, werden nicht erfüllt;
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(5) die hyperkinetischen Störungen beginnen im Alter von
nicht mehr als 6 Jahren und dauern mindestens 6 Monate an;
und
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(6) das Kind besitzt einen IQ-Wert von nicht unter 50.
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Die Verbindung der Formel (1) läßt sich leicht nach dem
beispielsweise in folgenden Druckschriften beschriebenen
Verfahren herstellen: JP-B-Sho-60-6349 (Beispiel 1) oder JP-
B-Hei-2-33689 (Spalten 4-5). Eine freie Form dieser
Verbindung, ihr Hydrat oder ein physiologisch verträgliches
Säureadditionssalz davon lassen sich als Wirkstoff der
erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verwenden.
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Zu den pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen
gehören anorganische Salze, wie das Hydrochlorid,
Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Nitrat und Phosphat; oder
organische Salze, wie das Acetat, Maleat, Fumarat, Citrat,
Oxalat, Succinat, Tartrat, Malat, Mandelat, Methansulfonat,
p-Toluolsulfonat und 10-Kampfersulfonat. Das Hydrochlorid
dieser Verbindung wird bevorzugt. Es ist im Handel unter der
Generica-Bezeichnung "Bifemelan-hydrochlorid" erhältlich.
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Hinsichtlich des Verabreichungswegs der pharmazeutischen
Zusammensetzung gibt es keine speziellen Beschränkungen. Die
Zusammensetzung kann oral und parenteral verabreicht werden,
wobei die orale Verabreichung bevorzugt wird. Die Verbindung
der Formel (1) kann allein zur Behandlung diese r Störung
verwendet werden, wobei aber üblicherweise eine herkömmliche
pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung der
Formel (1) zusammen mit pharmakologisch und pharmazeutisch
verträglichen Additiven umfaßt, hergestellt werden kann. Zu
den pharmakologisch und pharmazeutisch verträglichen
Additiven gehören beispielsweise Exzipientien, Sprengmittel
oder Zerfallhilfsmittel, Bindemittel, Gleitmittel,
Beschichtungsmittel, Pigmente, Verdünnungsmittel, Grundlagen,
Lösungshilfsmittel oder Lösungsvermittler, isotonische
Mittel, pH-Regulatoren, Stabilisatoren, Treibmittel,
Klebstoffe und dergl.
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Zu geeigneten Zubereitungen für die orale Verabreichung
gehören beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulver, feine
Granulate, Granulate, Lösungen, Sirups und dergl. Zu
geeigneten Zubereitungen für die parenterale Verabreichung
gehören beispielsweise Injektionsflüssigkeiten, Tropfen,
Suppositorien, Inhalationsmittel, Pflaster und dergl.
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Die für die orale, perkutane oder transmucosale Verabreichung
geeigneten Zubereitungen können pharmazeutisch verträgliche
Additive enthalten, wozu Exzipientien, wie Glucose, Lactose,
D-Mannit, Stärke oder kristalline Cellulose; Sprengmittel
oder Zerfallhilfsstoffe, wie Carboxymethylcellulose, Stärke
oder Calciumcarboxymethylcellulose und dergl.; Bindemittel,
wie Hydroxyypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine; Gleitmittel, wie
Magnesiumstearat oder Talcum; Überzugsmittel, wie
Hydroxypropylmethylcellulose, Saccharose, Polyethylenglykol
oder Titanoxid; und Grundlagen, wie Vaseline, flüssiges
Paraffin, Polyethylenglykol, Gelatine, Kaolin, Glycerin,
gereinigtes Wasser und hartes Fett, gehören. Ferner können
derartige Zubereitungen durch Zugabe von pharmazeutischen
Additiven hergestellt werden, wozu Treibmittel, wie Freon,
Diethylether oder komprimiertes Gas; Klebstoffe, wie
Natriumpolyacrylat, Polyvinylalkohol, Methylcellulose,
Polyisobutylen oder Polybuten; Stoffe, wie Baumwollgewebe
oder Kunststoffolien; und dergl. gehören.
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Die für Injektionszwecke oder Tropfeninfusion geeigneten
Zubereitungen können pharmazeutische Additive enthalten, wozu
Mittel zum Auflösen oder Lösungsvermittler gehören, die zur
Bildung von wäßrigen Injektionsflüssigkeiten geeignet sind,
oder Präparate, die bei der Verwendung gelöst werden, z. B.
in destilliertem Wasser für Injektionszwecke, physiologischer
Kochsalzlösung oder Propylenglykol; isotonische Mittel, wie
Glucose, Natriumchlorid, D-Mannit oder Glycerin; pH-
Regulatoren, wie anorganische Säuren, organische Säuren,
anorganische Basen oder organische Basen; und dergl.
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Da pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von
zerebralen Nervenfunktionen, die die Verbindung der Formel
(1) als Wirkstoff enthalten, bereits unter der Generica-
Bezeichnung "Bifemelan-hydrochlorid" und unter den
Handelsbezeichnungen "Alnert" und "Celeport" (von den Firmen
Fujisawa Pharmaceutical Chemical Industries, Co., Ltd. bzw.
Eisai Co., Ltd.) erhältlich sind, können diese
handelsüblichen Zubereitungen als erfindungsgemäße
pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von
hyperkinetischen Störungen verwendet werden.
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Hinsichtlich der geeigneten Dosierung der Zusammensetzung
gibt es keine Beschränkungen. Die Dosierung kann in
geeigneter Weise je nach dem Verabreichungsweg, dem Alter
oder dem Körpergewicht des Patienten, den Symptomen der
Krankheit und dergl. gewählt werden. Beispielsweise kann für
die orale Verabreichung für einen Erwachsenen eine
Tagesdosis, die etwa 5-300 mg, vorzugsweise etwa 50-200 mg
und insbesondere 150 mg Wirkstoff entspricht, als Grundlage
für die Berechnung der Tagesdosis für Kinder herangezogen
werden. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung
kann 1 mal täglich oder mehrmals täglich in unterteilten
Tagesdosen verabreicht werden. Die Dauer der Verabreichung
kann in geeigneter Weise je nach dem Alter des speziellen
Kindes und dem Grad der Symptome festgelegt werden. Ferner
ist 2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenylmethan, das in der
erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten ist, fast
nichttoxisch, wie sich aus den in Tabelle 1 von JP-B-Hei-2-33689
aufgeführten Daten der akuten Toxizität ergibt. Da die
pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung bei Kindern
vorgesehen ist, ist es leicht ersichtlich, daß die Erfindung
aufgrund dieser Eigenschaften der Zusammensetzung besonders
vorteilhaft ist.
Beispiel
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Nachstehend sind erfindungsgemäße pharmazeutische
Zubereitungen aufgeführt, wobei die erfindungsgemäßen
Zubereitungen aber nicht auf diese Beispiele beschränkt sind.
Zubereitung 1
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2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenylmethan-hydrochlorid 200 g
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Mannit 300 g
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Maisstärke 450 g
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Lactose 300 g
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Hydroxypropylcellulose 38 g
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Calciumstearat 12 g
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Die vorstehenden Bestandteile werden auf herkömmliche Weise
zur Bildung von Kapseln mit einem Gewicht von 120 mg pro
Kapsel vermischt.
Zubereitung 2
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2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenylmethan-hydrochlorid 100 g
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Maisstärke 200 g
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Lactose 500 g
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Calciumcarboxymethylcellulose 150 g
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Polyvinylpyrrolidon 75 g
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Talcum 75 g
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mikrokristalline Cellulose 250 g
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Die vorstehenden Bestandteile werden auf herkömmliche Weise
vermischt, granuliert und in einer Tablettiermaschine zu
Tabletten mit einem Gewicht von 120 mg pro Tablette
verarbeitet.
Zubereitung 3
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2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenylmethan-hydrochlorid 50 mg
Hydroxypropylcellulose 4 mg
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Hydroxypropylmethylcellulose 50 mg
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Natriumcitrat 50 mg
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Saccharin-natriumsalz 3 mg
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Saccharose optimale
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Dosis
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Maisstärke 29 mg
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D-Mannit 67 mg
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Glycerinmonostearat 200 mg
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Eudragit L-30D55 71 mg
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Macrogol 6000 7 mg
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Talcum 21 mg
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Natriumlaurylsulfät
Spurenmengen
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Parfüm
Spurenmengen
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1000 mg
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Die vorstehenden Bestandteile werden auf herkömmliche Weise
zur Bildung eines trockenen Sirups vermischt.
Zubereitung 4
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2-(4-Methylaminobutoxy)-diphenylmethan-hydrochlorid 50 mg
Hydroxypropylcellulose 70 mg
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Maisstärke 50 mg
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D-Mannit optimale
Dosis
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Aminoalkylmethacrylat-Copolymer E 85 mg
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Talcum 60 mg
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Calciumstearat 5 mg
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1000 mg
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Die vorstehenden Bestandteile wurden zu einem Granulat
vermischt.
Klinische Tests
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Bifemelan-hydrochlorid wurde 3 Patienten, bei denen
hyperkinetische Störungen diagnostiziert worden waren, 12
Wochen in einer Dosis von 3-6 mg/kg/Tag verabreicht.
Fall 1
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Ein männlicher Patient im Alter von 10 Jahren und 11 Monaten,
der einen IQ-Wert von 85 aufwies und der nach einer
schwierigen Schwangerschaft als Zwilling mit einem geringen
Körpergewicht und einer schweren Gelbsucht geboren worden
war, litt an Hyperaktivität, emotionalen Störungen und
gewalttätigem Verhalten zu Hause. Sein Allgemeinzustand wurde
als "sehr ernst" angesehen. Nach 12-wöchiger Behandlung mit
der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung
besserte sich der Zustand zu einer "leichten Störung".
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Obgleich immer noch geringfügige Anzeichen von Aggressivität
und Ruhelosigkeit verblieben, waren die Hyperaktivität und
die emotionale Instabilität verschwunden. Bald nach Beginn
der Verabreichung der Zusammensetzung klagte der Patient 2
Tage lang über Kopfschmerzen, wobei die Symptome jedoch
gering waren und ohne Behandlung verschwanden. Der
behandelnde Arzt beurteilte die Zusammensetzung als
"wertvoll".
Fall 2
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Ein männlicher Patient im Alter von 6 Jahren und 5 Monaten,
der einen IQ-Wert von 51 aufwies und 5 Wochen vor dem Termin
in einem Zustand von unterdrückter Atmung und mit schwerer
Gelbsucht geboren worden war, litt an Hyperaktivität,
Konzentrationsstörungen, Impulsivität, Schlaflosigkeit und
Neigung zu übermäßiger Wachheit. Sein Allgemeinzustand wurde
als "sehr ernst" angesehen. Nach 12-wöchiger Behandlung mit
der Zusammensetzung besserte sich die Krankheit zu einer
"leichten Störung". Insbesondere ergab sich eine erhebliche
Wirkung bezüglich der Hyperaktivität und Rastlosigkeit.
Fall 3
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Ein männlicher Patient mit einem IQ-Wert von 60-70 und einem
Alter von 4 Jahren und 6 Monaten, bei dem während der
Schwangerschaft und der Geburt keine Abnormalitäten
auftraten, litt an Sprachstörungen, Hyperaktivität und
Ruhelosigkeit. Insbesondere waren die Hyperaktivität und die
Ruhelosigkeit schwerwiegend. Der Allgemeinzustand besserte
sich nach einer 4-wöchigen Behandlung mit der Zusammensetzung
von eine "schweren" zu einer "leichten" Störung. Die
Begleitsymptome wie emotionale Instabilität, Ungeschicktheit
oder dergl., besserten sich ebenfalls vor dem Ende der
Behandlung nach 12 Wochen. Ferner nahm der Patient einen
positiven Kontakt mit Kindergartenbetreuern, Freunden und der
Großmutter auf.
Wirkung der Erfindung
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Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung erweist
sich als hochwirksam bei der Behandlung von hyperkinetischen
Störungen und bei einer Linderung der Symptome. Ferner weist
sie eine vernachlässigbare Toxizität auf. Somit eignet sich
die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Behandlung von
hyperkinetischen Störungen von Kindern.