DE69514532T2

DE69514532T2 - Indol-2,3-dione-3-oximderivate, ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE69514532T2
Application number: DE69514532T
Authority: DE
Inventors: Peter Moldt; Frank Waetjen
Original assignee: Neurosearch AS
Current assignee: NTG Nordic Transport Group AS
Priority date: 1994-09-14
Filing date: 1995-09-12
Publication date: 2000-07-06
Anticipated expiration: 2015-09-13
Also published as: WO1996008494A1; FI970750A0; FI112482B; NZ293265A; FI970750L; NO970904L; CA2199613A1; AU687255B2; EP0781284A1; NO970904D0; JPH09511524A; CA2199613C; ATE188700T1; US5917053A; NO308852B1; AU3566495A; EP0781284B1; DE69514532D1; EE03355B1; JP3164371B2

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen mit einem kondensierten Ring, die dem Einfluß von exzitatorischen Aminosäuren wie etwa Glutamat entgegenwirken können, auf ihre Verwendung zum Herstellen eines Arzneimittels, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Verbindungen umfassen und auf ein Verfahren zum Herstellen der neuen Verbindungen der Erfindung.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Glutamat-Antagonisten bereitzustellen, die bei der Behandlung von Störungen oder Krankheiten von Säugetieren, einschließlich eines Menschen, und insbesondere bei der Behandlung von Störungen oder Krankheiten von solchen Säugetieren brauchbar sind, die auf Glutamat- und/oder Aspartat-Rezeptor-Antagonisten ansprechen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, neue pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten von Säugetieren, einschließlich eines Menschen, bereitzustellen, die auf Glutaminsäure- und/oder Asparaginsäure-Rezeptor-Antagonisten ansprechen.
Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung werden für den Fachmann nachstehend ersichtlich.
Eine übermäßige Erregung durch Neurotransmitter kann die Degeneration und den Tod von Neuronen verursachen. Es wird angenommen, daß diese Degeneration zum Teil durch die exzitotoxischen Wirkungen der exzitatorischen Aminosäuren (EAA) Glutamat und Aspartat an dem N-Methyl-D-aspartat (NMDA)-, dem Alpha-amino-3-hydroxy-5- methyl-4-isoxazol-propionsäure (AMPA)-Rezeptor und dem Kainatrezeptor vermittelt wird. Diese exzitotoxische Wirkung ist für den Verlust von Neuronen bei zerebrovaskulären Störungen wie zerebrale Ischämie oder zerebraler Infarkt infolge einer Reihe von Zuständen wie thromboembolischer oder hämorrhagischer Schlag, zerebraler Gefäßkrampf, Hypoglykämie, Herzstillstand, Status Epilepticus, perinatale Asphyxie, Anoxie wie beispielsweise von Beinahe-Ertrinken, Lungenoperationen und zerebralem Trauma sowie Lathyrismus, Aizheimer-Krankheit und Huntingtonschen Krankheiten verantwortlich.
EP-A-529636 beschreibt Isatinoximderivate und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten von Säugetieren einschließlich des Menschen, die auf die Blockierung von Glutaminsäure- und/oder Asparaginsäure-Rezeptoren ansprechen.
EP-A-432648 offenbart Isatinderivate und pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten, welche zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems und insbesondere von Zuständen, die auf exzitatorische Aminosäuren empfindlich reagieren, verwendet werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch bei der Behandlung von amyotrophischer Lateralsklerose (ALS), Schizophrenie, Parkinsonismus, Epilepsie, Angst, Schmerzen und Drogenabhängigkeit nützlich sein.
Die Erfindung umfaßt also unter anderem folgendes, allein oder in Kombination:
eine Verbindung mit der Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
worin
R¹ Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl ist;
X NOR² ist; worin R² (C=O)-R&sup0; oder (C=S)-R&sup0; ist, worin R&sup0; Alkyl oder Amino ist;
R&sup5; ist
Phenyl,
Thienyl,
Pyridyl,
von denen alle ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF&sub3;, NO&sub2;, Amino, Alkyl, Alkoxy, Phenyl und SO&sub2;NR'R", worin R' und R" jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind oder worin R' und R" zusammen (CH&sub2;)m ist, wobei m 2, 3, 4, 5 oder 6 ist;
A ist ein Ring aus fünf bis sieben Atomen, der an den mit a und b bezeichneten Stellungen an den Benzoring kondensiert ist und durch die folgenden zweiwertigen Reste gebildet wird:
a-NR¹²-CH&sub2;-CH&sub2;-b
a-CH&sub2;-CH&sub2;-NR¹²-b
a-CH&sub2;-NR¹²-CH&sub2;-b
a-CH&sub2;-CH&sub2;-NR¹²-CH&sub2;-b
a-CH&sub2;-NR¹²-CH&sub2;-CH&sub2;-b
a-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-NR¹²-b,
a-NR¹²-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-b
a-CH&sub2;-CH&sub2;-NR¹²-CH&sub2;-CH&sub2;-b
a-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-NR¹²-CH&sub2;-b
a-CH&sub2;-NR¹²-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-b
a-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-NR¹²-b
a-NR¹²-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-b,
worin
R¹² Wasserstoff, CH&sub2;CH&sub2;OH oder Alkyl ist.
eine Verbindung wie oben mit der Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
worin X, R', R&sup5; und R¹² die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben;
eine Verbindung wie oben mit der Formei
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
worin X, R¹, R&sup5; und R¹² die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben;
eine Verbindung wie oben mit der Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
worin X, R¹, R&sup5; und R¹² die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben;
eine Verbindung wie oben mit der Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
worin X, R¹, R&sup5; und R¹² die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben;
eine Verbindung wie oben, bei der es sich um
8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O- acetyloxim,
8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O- (N-ethylcarbamoyl)oxim,
8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O- pivaloyloxim,
7-Ethyl-5-phenyl-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c]-dipyrroi-2,3-dion-3-O- acetyloxim,
8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethyisulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N-ethylcarbamoyl)oxim,
8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N-cyclohexylcarbamoyl)oxim, oder
8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N-t-butylcarbamoyl)oxim, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon handelt;
eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wie sie vorstehend angegeben ist, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel;
die Verwendung einer Verbindung, wie sie vorstehend angegeben ist, zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung einer Störung oder Krankheit eines Säugetiers, einschließlich eines Menschen, wobei diese Störung oder Krankheit auf Glutaminsäure- und/oder Asparaginsäure-Rezeptor-Antagonisten anspricht;
die Verwendung, wie vorstehend angegeben, zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung einer Störung oder Krankheit eines Säugetiers, einschließlich eines Menschen, wobei diese Störung oder Krankheit Lathyrismus, Alzheimer-Krankheit, Huntingtonsche Krankheiten, ALS, Schizophrenie, Parkinsonismus, Epilepsie, Angst, Schmerz, Drogenabhängigkeit oder zerebrovaskuläre Störungen sind; und
ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung, wie sie vorstehend angegeben ist, umfassend den Schritt des Umsetzens einer Verbindung mit der Formel
worin A, a, b, R¹ und R&sup5; die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit
a) einem aktivierten Acylderivat, vorzugsweise in Form eines Carbonsäurehalogenids oder -anhydrids, oder
b) einem Isocyanat
um eine Verbindung der Erfindung zu bilden.
Zu Beispielen für pharmazeutisch annehmbare Additionssalze gehören anorganische und organische Säureadditionssalze wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Nitrat, Perchlorat, Sulfat, Citrat, Lactat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Mandelat, Benzoat, Ascorbat, Cinnamat, Benzolsulfonat, Methansulfonat, Stearat, Succinat, Glutamat, Glycollat, Toluol-p-sulfonat, Formiat, Malonat, Naphthalin-2-sulfonat, Salicylat und das Acetat. Solche Salze werden durch im Fachgebiet wohlbekannte Methoden gebildet.
Andere Säuren wie etwa Oxalsäure können, wenngleich sie selbst nicht pharmazeutisch annehmbar sind, bei der Herstellung von Salzen brauchbar sein, die als Zwischenprodukte zum Erhalten von Verbindungen der Erfindung und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionsalzen brauchbar sind.
Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Alkyl bedeutet eine gerade Kette oder verzweigte Ketten mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen oder ein cyclisches Alkyl mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl; Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl sind bevorzugte Gruppen.
Alkoxy ist O-Alkyl, wobei Alkyl wie vorstehend definiert ist.
Amino ist NH&sub2; oder NH-Alkyl oder N-(Alkyl)&sub2;, wobei Alkyl wie vorstehend definiert ist.
Die. Verbindungen dieser Erfindung können in unsolvatisierten sowie in solvatisierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln wie Wasser, Ethanol und dergleichen vorliegen. Im allgemeinen werden die solvatisierten Formen für die Zwecke dieser Erfindung als den unsolvatisierten Formen äquivalent angesehen.
Einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kommen in (+) und (-) Formen sowie in racemischen Formen vor. Racemische Formen können durch bekannte Verfahren, z. B. durch Trennung von diastereomeren Salzen davon mit einer optisch aktiven Säure und Freisetzen der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base in die optischen Antipoden aufgespalten werden. Ein weiteres Verfahren zum Auf spalten von Racematen in die optischen Antipoden beruht auf der Chromatographie an einer optisch aktiven Matrix. Die racemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit in ihre optischen Antipoden aufgespalten werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation von d- oder l- (Tartraten, Mandelaten oder Camphersulfonat)-Salzen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Bildung von diastereomeren Amiden durch Reaktion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer optisch aktiven aktivierten Carbonsäure wie der von (+) oder (-) Phenylalanin, (+) oder (-) Phenylglycin, (+) oder (-) Camphansäure abgeleiteten oder durch die Bildung von diastereomeren Carbamaten durch Reaktion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einem optisch aktiven Chlorformiat in die Antipoden aufgespalten werden.
Weitere Verfahren zur Antipodentrennung von optischen Isomeren, die Fachleuten bekannt sind, können verwendet werden und sind dem Durchschnittsfachmann bekannt. Zu solchen Verfahren gehören die von J. Jaques, A. Collet und S. Wilen in "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) erörterten Verfahren.
Da die Verbindungen der Erfindung Oxime sind, können sie außerdem in zwei Formen, der syn- und anti-Form vorliegen, was von der Anordnung der Substituenten um die -C=N- Doppelbindung abhängt. Die vorliegende Erfindung schließt sowohl die syn- als auch die anti-Form der Verbindungen der Erfindung sowie Gemische davon ein. Säuren katalysieren die anti-syn-Isomerisierung.
Die Ausgangsmaterialien für die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verfahren sind bekannt oder können durch herkömmliche Verfahren aus handelsüblichen Chemikalien hergestellt werden.
Die Produkte der hier beschriebenen Reaktionen werden durch herkömmliche Mittel wie Extraktion, Kristallisation, Destillation, Chromatographie isoliert.

Biologische Aktivität

Die Verbindungen der Erfindung weisen aufgrund ihrer Fähigkeit zur Ausübung einer starken antagonistischen Wirkung auf exzitatorische Aminosäuren (EAA) an der AMPA ((RS)-alpha-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure)-Bindungsstelle wertvolle biologische Eigenschaften auf.

In vitro Aktivität (Rezeptoraffinität):

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind hinsichtlich ihrer Affinität für den AMPA-Rezeptor getestet worden, wie es von T. Honoré et al., Neuroscience Letters 54, 27-32 (1985) beschrieben ist. Die IC&sub5;&sub0;-Werte gehen aus der folgenden Tabelle 1 hervor.

Tabelle 1

Verbindung IC&sub5;&sub0;(uM)

8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]-h]- isochinolin-2,3-dion-3-O-acetyloxim 0,15
8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-O-(N-ethylcarbamoyl)oxim 0,35
8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]- isochinolin-2,3-dion-3-O-pivaloyloxim 0,19
7-Ethyl-5-phenyl-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c]- dipyrrol-2,3-dion-3-O-acetyloxim 1,7
8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)- 6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3- dion-3-O-(N-ethylcarbamoyl)oxim 0,038,
8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)- 6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3- dion-3-O-(N-cyclohexylcarbamoyl)oxim 0,014
Sehr bedeutsam ist auch, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung biologische Prodrugs der entsprechenden Oximverbindungen sind, die alle eine extrem hohe Affinität für die AMPA-Rezeptoren aufweisen. Siehe WO-A1-94/26747.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden auch im Hinblick auf ihre Fähigkeit zum Hemmen der GABA-Freisetzung aus kultivierten Neuronen der Großhirnrinde der Maus getestet, wobei der folgende Test verwendet wurde:

³H-GABA-Freisetzung, kortikale Neuronen

Hintergrund: Neuronen, welche Rezeptoren für exzitatorische Aminosäuren exprimieren, können durch solche Verbindungen depolarisiert werden und diese Depolarisierung führt letztlich zu einer Freisetzung der Transmittersubstanz aus den Neuronen. Kultivierte Neuronen, die von der Großhirnrinde von 15 Tage alten Mäuseembryonen erhalten wurden, sind hauptsächlich GABAergisch und exprimieren alle Arten von exzitatorische Aminosäure-Rezeptoren. Dies bedeutet, daß sie durch hohe Kaliumgehalte oder durch die exzitatorischen Aminosäuren, NMDA, AMPA und Kainat stimuliert werden können, um ihren Neurotransmitter GABA freizusetzen.
³H-GABA kann verwendet werden, um den GABA-Transmitterpool in den Neuronenzu markieren und die Freisetzung von ³H-GABA aus den Neuronen kann als einfaches funktionelles Modell für Untersuchungen der Wirkungen von exzitatorischen Aminosäuren und ihren Antagonisten verwendet werden.
Verfahren: Großhirnrinden von 16 Tage alten Mäuseembyronen werden in 0,4 · 0,4 mm Würfel gehackt. Das Gewebe wird durch milde Trypsinisierung (0,1% (Gew./Vol.) Trypsin, 37ºC, 15 Min) aufgelöst und anschließend in mit Poly-L-lysin beschichtete 3 cm-Petrischalen eingeimpft, die ein leicht abgewandeltes DMEM (24,5 mM KCl, 30 mM Glucose) enthalten, das mit p-Aminobenzoat (7 uM), Insulin (100 mU/L) und 10% (Vol./Vol.) Pferdeserum ergänzt ist. Die Zellen werden 5-7 Tage lang in Kultur gehalten, wobei das antimitotische Mittel Cytosinarabinosid (40 uM) vom Tag 2 in vitro an zugegeben wird, um eine Gliaproliferation zu verhindern. Weitere Einzelheiten und Literaturverweise siehe in Drejer et al. Exp. Brain Res. 47, 259 (1982).
Freisetzungsexperimente werden durchgeführt unter Verwendung des Modells, das von Drejer et al. Life Sci. 38, 2077 (1986) beschrieben wurde. Großhirnrindenneuronen, die in Petrischalen (30 mm) kultiviert wurden, werden mit 100 uM γ-Vinyl-GABA eine Stunde vor dem Experiment versetzt, um den Abbau von GABA in den Neuronen zu hemmen. 30 Min vor dem Experiment werden 5 uCl ³H-GABA zu jeder Kultur zugegeben und nach diesem Vorbeladungszeitraum wird die Zellmonoschicht am Boden der Schale mit einem Stück Nylonnetz bedeckt, um die Zellen vor mechanischer Beschädigung zu schützen und die Verteilung des Mediums über die Zellschicht zu erleichtern. Das Vorbeladungsmedium wird entfernt und die Petrischalen werden in ein Perfusionssystem gegeben, das aus einer peristaltischen Pumpe besteht, die als Perfusionsmedium auf 37ºC thermostatierte HEPES-gepufferte Salzlösung (HBS): 10 mM HEPES, 135 mM NaCl, 5 mM KCl, 0,6 mM MgSO&sub4;, 1,0 mM CaCl&sub2; und 6 mM D-Glucose; pH 7,4) aus einem Reservoir zum oberen Ende der leicht geneigten Petrischale kontinuierlich zuführt. Das Medium wird kontinuierlich von dem unteren Teil der Schale aufgefangen und einem Fraktionssammler zugeführt. Zu Beginn werden die Zellen 15 Minuten lang mit HBS übergossen (Fließgeschwindigkeit 2 ml/Min). Anschließend werden die Zellen alle 4 Minuten 30 Sekunden lang stimuliert, indem das Perfusionsmedium HBS durch ein entsprechendes Medium, das Antagonisten enthält, ersetzt wird.
Die Testsubstanzen sind in 50% DMSO, 48% Ethanol aufgelöst. Die DMSO- und Ethanol-Endkonzentration in dem Ansatz darf 0,1% nicht überschreiten.
Die stimulierte Freisetzung von ³H-GABA (cpm) wird bezüglich der mittleren Grundfreisetzung (cpm) vor und nach der Stimulierung korrigiert.
Die stimulierte Freisetzung in Gegenwart von Antagonisten wird relativ zu der stimulierten Freisetzung angegeben und der IC&sub5;&sub0;-Wert für den Antagonisten wird berechnet (die Konzentration (uM) der Testsubstanz, die 50% der stimulierten ³H-GABA-Freisetzung hemmt).
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 wiedergegeben.

Tabelle 2

Verbindung IC&sub5;&sub0;

8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h] isochinolin-2,3-dion-3-O-acetyloxim 2,9 uM
8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrofo[3,2-h] isochinolin-2,3-dion-3-O-(N-ethylcarbamoyl)oxim 1,40 uM
8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h] isochinolin-2,3-dion-3-O-pivaloyloxim > 3,00 uM
7-Ethyl-5-phenyl-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c] dipyrrol-2,3-dion-3-O-acetyloxim 2,7 uM
8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)- 6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3- dion-3-O-(N-ethylcarbamoyl)oxim 0,19 uM,
Die Verbindung 8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)- 6,7,8,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N-ethylcarbamoyl)oxim ist auch indem folgenden Tiermodell einer globalen Ischämie getestet worden:

Modell einer transitorischen Vorderhirnischämie (2-VO Rennmäuse)

Rennmäuse wurden mit Halothan anästhesiert, die rechten und linken Halsschlagadern wurden ausfindig gemacht und 4 Minuten lang verschlossen. Die Tiere wurden vor und nach der Operation warmgehalten, wobei Heizlampen verwendet wurden. Während der Operation wurden die Rennmäuse auf Heizplatten gelegt, die Körpertemperatur wurde überwacht und auf 37 ± 0,5ºC gehalten. Nach dem Verschließen wurden die Rennmäu se in zwei Gruppen eingeteilt. Eine Gruppe erhielt 30 mg/kg der Testverbindung als Bolusinjektion i.v. gefolgt von einer einstündigen Infusion von 30 mg/kg der Testverbindung (die Gesamtdosis betrug 60 mg/kg). Die Kontrollgruppe erhielt 0,9% NaCl in dem gleichen Infusionsvolumen wie die behandelte Gruppe. Vier Tage später wurden die Tiere getötet, die Gehirne entfernt und auf -70ºC gekühlt. Danach wurden die Gehirne in 20 mm dicke Abschnitte geschnitten, von denen 5-7 mit Hippocampusgewebe ausgewählt und mit Hämatoxylin-Eosin (HE) angefärbt wurden.
Auf der Grundlage des Grades der Hippocampusschädigung wurde jeder Hippocampus in eine von vier Gruppen eingeteilt (Gruppe 1: keine Schädigung in der CA1-Schicht; Gruppe 2: die CA1-Schicht ist teilweise geschädigt; Gruppe 3: die CA1-Schicht ist vollständig geschädigt; und Gruppe 4: Schädigung in mehr als nur der CA1-Schicht). Die Gesamtischämiepunktzahl wurde als Summe der rechten und linken Punktzahlen erhalten, was Ischämiepunktzahlen im Bereich von 2 bis 8 ergab. Der Mann-Whitney- Rangsummentest wurde für die statistische Auswertung verwendet. Die Testergebnisse sind in Fig. 1 wiedergegeben.
Die Verbindung 8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)- 6,7,8,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N-ethylcarbamoyl)oxim hat eine signifikante neuroprotektive Wirkung in dem Rennmaus 2-VO-Modell.

Pharmazeutische Zusammensetzungen

Wenngleich es möglich ist, daß zur Verwendung in einer Therapie eine Verbindung der Erfindung als Rohchemikalie verabreicht wird, ist es vorzuziehen, den Wirkstoff als pharmazeutische Formulierung darzubieten.
Die Erfindung stellt somit überdies pharmazeutische Formulierungen bereit, die eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür und gegebenenfalls weiteren therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen umfassen. Der bzw. die Träger müssen in dem Sinne "annehmbar" sein, daß sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung verträglich sind und dem Empfänger der Formulierung nicht schaden.
Zu pharmazeutischen Formulierungen gehören solche, die für eine orale, rektale, nasale, topische (einschließlich bukkale und sublinguale), vaginale oder parenterale (einschließlich intramuskuläre, subkutane und intravenöse) Verabreichung geeignet sind oder in einer für eine Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeigneten Form vorliegen.
Die Verbindungen der Erfindung können somit zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheiten davon gebracht werden und in einer solchen Form als Feststoffe, wie etwa Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder als Flüssigkeiten wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder damit gefüllte Kapseln, allesamt zur oralen Verwendung, in Form von Suppositorien für eine rektale Verabreichung; oder in Form von stabilen injizierbaren Lösungen für eine parenterale (einschließlich subkutane) Verwendung eingesetzt werden. Solche pharmazeutische Zusammensetzungen und Dosierungseinheitsformen davon können herkömmliche Inhaltsstoffe in herkömmlichen Anteilen mit oder ohne zusätzliche wirksame Verbindungen oder Wirkstoffe umfassen und solche Dosierungseinheitsformen können jede geeignete wirksame Menge des Wirkstoffs enthalten, die mit dem beabsichtigten Tagesdosisbereich übereinstimmt, der eingesetzt werden soll. Formulierungen, die zehn (10) Milligramm Wirkstoff oder allgemeiner 0,1 bis einhundert (100) Milligramm pro Tablette enthalten, sind folglich geeignete repräsentative Dosierungseinheitsformen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer Vielzahl von oralen und parenteralen Dosierungsformen verabreicht werden. Es ist für Fachleute offensichtlich, daß die folgenden Dosierungsformen als Wirkstoff entweder eine Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Erfindung umfassen können.
Zum Herstellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Zu Zubereitungen in fester Form gehören Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Oblatenkapseln, Suppositorien und dispergierbare Körner. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Lösungs vermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettenzerfallsbeschleuniger oder Einkapselungsmaterial dienen können.
In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, welcher in einem Gemisch mit dem feinverteilten Wirkstoff vorliegt.
In Tabletten ist der Wirkstoff mit dem Träger mit dem erforderlichen Bindungsvermögen in geeigneten Anteilen vermischt und zu der gewünschten Form und Größe verdichtet.
Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise fünf oder zehn bis ungefähr siebzig Prozent des Wirkstoffs. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter. Der Begriff "Zubereitung" soll die Formulierung des Wirkstoffs mit Einkapselungsmaterial als Träger umfassen, das eine Kapsel ergibt, in der der Wirkstoff mit oder ohne Träger von einem Träger umgeben ist, welcher somit in Verbindung mit ihm steht. Entsprechend sind Oblatenkapseln und Pastillen mit umfaßt. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Oblatenkapseln und Pastillen können als feste Formen verwendet werden, die für eine orale Verabreichung geeignet sind.
Zum Herstellen von Suppositorien wird ein niedrigschmelzendes Wachs, wie etwa ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter zuerst geschmolzen und der Wirkstoff wird darin beispielsweise durch Rühren homogen dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird anschließend in Formen mit passender Größe gegossen, abkühlen und sich dadurch verfestigen gelassen.
Formulierungen, die für eine vaginale Verabreichung geeignet sind, können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays dargeboten werden, die außer dem Wirkstoff Träger enthalten, deren Eignung auf dem Fachgebiet bekannt ist.
Zu Zubereitungen in flüssiger Form gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, z. B. Wasser oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen. Zum Beispiel können flüssige Zubereitungen für eine parenterale Injektion als Lösungen in einer wäßrigen Polyethylenglycol-Lösung formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit für eine parenterale Verabreichung (z. B. durch Injektion, beispielsweise Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert werden und können in Dosiseinheitsform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, Infusionen mit kleinem Volumen oder Mehrfachdosisbehältern mit einem zugegebenen Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen und Formulierungsmittel wie Suspendiermittel, Stabilisierungsmittel und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ dazu kann der Wirkstoff in Form eines Pulvers vorliegen, das durch aseptische Isolierung des sterilen Feststoffs oder durch Lyophilisierung aus einer Lösung erhalten wurde, zur Auflösung in einem geeigneten Träger, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung.
Wäßrige Lösungen, die zur oralen Verwendung geeignet sind, können durch Auflösen des Wirkstoffs in Wasser und Zugeben von geeigneten Farbmitteln, Aromastoffen, Stabilisierungs- und Verdickungsmitteln wie gewünscht hergestellt werden.
Wäßrige Suspensionen, die zur oralen Verwendung geeignet sind, können durch Dispergieren des feinverteilten Wirkstoffs in Wasser mit einem viskosen Material wie etwa natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder anderen wohlbekannten Suspendiermitteln hergestellt werden.
Umfaßt sind auch Zubereitungen in fester Form, welche dazu bestimmt sind, kurz vor der Verwendung in Zubereitungen in flüssiger Form zur oralen Verabreichung umgewandelt zu werden. Solche flüssigen Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können außer dem Wirkstoff Farbmittel, Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel und/oder Lösungsvermittler enthalten.
Zur topischen Verabreichung auf die Epidermis können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Salben, Cremes oder Lotionen oder als transdermales Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage mit Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und enthalten im allgemeinen auch ein(en) oder mehrere Emulgatoren, Stabilisierungsmittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Farbmittel.
Zu Formulierungen, die für eine topische Verabreichung im Mund geeignet sind, gehören Pastillen, die den Wirkstoff in einer aromatisierten Grundlage, gewöhnlich Sucrose und Akaziengummi oder Tragant umfassen; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Grundlage wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Akaziengummi umfassen; und Mundwässer, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
Lösungen oder Suspensionen werden direkt in die Nasenhöhle durch herkömmliche Mittel, z. B. mit einem Tropfer, einer Pipette oder einem Spray aufgetragen. Die Formulierungen können in einer Einzel- oder Mehrfachdosisform bereitgestellt werden. Im zuletztgenannten Fall eines Tropfers oder einer Pipette kann dies dadurch erfolgen, daß der Patient ein geeignetes, vorgegebenes Volumen der Lösung oder Suspension verabreicht. Im Fall eines Sprays kann dies beispielsweise durch eine Zerstäuberspraydosierpumpe erreicht werden.
Die Verabreichung in den Atemwegen kann ebenfalls mittels einer Aerosolformulierung erfolgen, in der der Wirkstoff in einer Druckpackung mit einem geeigneten Treibmittel wie etwa einem Chlorfluorkohlenwasserstoff (CFC), beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas bereitgestellt wird. Das Aerosol kann zweckmäßigerweise auch einen oberflächenaktiven Stoff wie Lecithin enthalten. Die Dosis des Arzneimittels kann durch Bereitstellung eines Dosierventils geregelt werden.
Alternativ dazu können die Wirkstoffe in Form eines trockenen Pulvers, z. B. eines Pulvergemisches aus der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage wie Lactose, Stärke, Stärkederivaten wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon (PVP) bereitgestellt werden. Zweckmäßigerweise bildet der Pulverträger in der Nasenhöhle ein Gel. Die Pulverzusammensetzung kann in Dosiseinheitsform z. B. in Kapseln oder Patronen beispielsweise aus Gelatine oder in Durchdrückpackungen dargeboten werden, aus denen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann.
In Formulierungen, die zur Verabreichung in den Atemwegen bestimmt sind, wozu intranasale Formulierungen gehören, wird die Verbindung im allgemeinen eine geringe Teilchengröße, beispielsweise in der Größenordnung von 5 Mikrometer oder weniger aufweisen. Eine solche Teilchengröße kann durch im Fachgebiet bekannte Mittel erhalten werden, beispielsweise durch Mikronisieren.
Falls es gewünscht wird, können Formulierungen eingesetzt werden, die für eine verzögerte Freigabe des Wirkstoffs eingerichtet sind.
Die pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise in Dosierungseinheitsformen vor. In einer solchen Form ist die Zubereitung in Dosiseinheiten unterteilt, die geeignete Mengen des Wirkstoffs enthalten. Die Dosierungseinheitsform kann eine abgepackte Zubereitung sein, wobei die Packung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, wie etwa abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Arzneifläschchen oder Ampullen. Die Dosierungseinheitsform kann auch eine Kapsel, Tablette, Oblatenkapsel oder Pastille selbst sein oder es kann sich dabei um die geeignete Anzahl von beliebigen von diesen in abgepackter Form handeln.
Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung und Flüssigkeiten für eine intravenöse Verabreichung und kontinuierliche Infusion sind bevorzugte Zusammensetzungen.

Behandlungsverfahren

Die Verbindungen dieser Erfindung sind äußerst nützlich bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, die mit ihrer biologischen Aktivität zusammenhängen. Die Verbindungen dieser Erfindung können dementsprechend einem Lebewesen, einschließlich eines Menschen, verabreicht werden, das bzw. der eine Behandlung, Linderung oder Beseitigung einer Störung oder Krankheit benötigt, die mit der biologischen Aktivität der Verbindungen in Zusammenhang steht.
Im allgemeinen kann eine Störung oder Krankheit eines Säugetiers, einschließlich eines Menschen, welche auf Glutaminsäure- und/oder Asparaginsäure-Rezeptor-Antagonisten anspricht, durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung, wie sie vorstehend beschrieben wurde, an einen Patienten, der diese benötigt, behandelt werden.
Insbesondere werden Lathyrismus, Alzheimer-Krankheit, Huntingtonsche Krankheiten, ALS, Schizophrenie, Parkinsonismus, Epilepsie, Angst, Schmerzen, Drogenabhängigkeit oder zerebrovaskuläre Störungen behandelt; dazu gehören insbesondere exzitatorische Aminosäure-abhängige Psychose, einschließlich Glutamat- und/oder Aspartat- abhängige Psychose, exzitatorische Aminosäure-abhängige Anoxie, einschließlich Glutamat- und/oder Aspartat-abhängige Anoxie, exzitatorische Aminosäure-abhängige Ischämie einschließlich Glutamat- und/oder Aspartat-abhängige Ischämie, exzitatorische Aminosäure-abhängiger Parkinsonismus einschließlich Glutamat- und/oder Aspartat- abhängiger Parkinsonismus, exzitatorische Aminosäure-abhängige Krämpfe einschließlich Glutamat- und/oder Aspartat-abhängige Krämpfe und exzitatorische Aminosäure- abhängige Migräne einschließlich Glutamat- und/oder Aspartat-abhängige Migräne sowie ALS. Geeignete Dosierungsbereiche sind 0,1 bis 1000 Milligramm täglich, 10-500 Milligramm und insbesondere 30-100 Milligramm täglich, was wie üblich von der genauen Art der Verabreichung, der Form, welche verabreicht wird, der Indikation, gegen die sich die Verabreichung richtet, dem betroffenen Lebewesen bzw. Patienten und dem Körpergewicht des betroffenen Lebewesens bzw. Patienten und außerdem der Vorliebe und Erfahrung des behandelnden Arztes oder Tierarztes abhängt.
Die folgenden Beispiele erläutern weiter die vorliegende Erfindung. Beispiel 1
Eine Lösung von 4-Acetamido-2-methyl-2H-1,3-dihydroisoindol (10 g) und Brom (3,0 g) in Trifluoressigsäure (150 ml) wurde 40 Stunden lang bei 50ºC gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (300 ml) gelöst und der pH wurde mit gesättigtem Na&sub2;CO&sub3; auf einen neutralen Wert eingestellt. Diese Behandlung ergab einen kristallinen Niederschlag des Produkts, welches durch Filtration gesammelt wurde. Ausbeute 9 g, Schmelzpunkt 145º-148º. Beispiel 2
Eine Lösung von Kaliumnitrat (1,78 g, 8,56 mmol) wurde langsam zu einer Lösung von 5-Bromisochinolin in 12 ml H&sub2;SO&sub4; zugegeben. Nach 3 Stunden langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert. Der gelbe Niederschlag wurde mit Ethylacetat extrahiert (3x) und die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem NaCl gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert (40% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel), um 5-Brom-8-nitroisochinolin mit 96% Ausbeute zu ergeben. Beispiel 3
Ein Gemisch aus 5-Brom-8-nitroisochinolin (0,99 g, 3,91 mmol) und Dimethylsulfat (0,41 ml) in wasserfreiem DMF (20 ml) wurde 24 Stunden lang auf 80ºC erwärmt. Nach dem Entfernen des OMF im Vakuum wurde das Isochinolinmethylammoniumsalz erhalten (und ohne weitere Reinigung verwendet).
Auf ähnliche Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
2-Ethyl-5-brom-8-nitrochinolinium-ethylsulfat durch Reaktion mit Diethylsulfat Beispiel 4
Das Isochinolinsalz (3,9 mmol) wurde in Essigsäure (10 ml) gelöst und dazu wurde Natriumtetrahydridoborat (0,15 g, 3,97 mmol) gegeben. Nach 24 Stunden langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser verdünnt und Kaliumcarbonat wurde portionsweise dazugegeben, um die Essigsäure zu neutralisieren. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert (2x), mit gesättigtem NaCl gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert (30% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel), um das lichtempfindliche N-Methyl-5-brom-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin zu ergeben (0,47 g, 45% Ausbeute).
N-Ethyl-5-brom-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurde gemäß der gleichen Arbeitsweise hergestellt, Schmelzpunkt 52-53ºC. Beispiel 5
Ein Gemisch aus 4-Acetamido-7-brom-2-methyl-2H-1,3-dihydroisoindol (0,2 g), Phenylborsäure (137 mg), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium [0] (26 mg), NaHCO&sub3; (315 mg) wurde bei Rückflußtemperatur in einem Gemisch aus Wasser (3,75 ml) und Dimethoxyethan (7,5 ml) 90 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zwischen EtOAc (25 ml) und wäßrigem NaOH (2 · 5 ml 1 N) verteilt. Die organische Phase wurde anschließend über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, um 4-Acetamido-7-phenyl-2-methyl-2H-1,3-dihydroisoindol, Schmelzpunkt 160-62ºC, zu ergeben.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen aus den geeigneten Bromiden und Boronsäuren herstellt:
4-Acetamido-7-phenyl-2-ethyl-2H-1,3-dihydroisoindol, Schmelzpunkt 67-68ºC.
4-Acetamido-7-(1-naphthyl)-2-methyl-2H-1,3-dihydroisoindol, Schmelzpunkt 260-62ºC.
4-Acetamido-5-nitro-7-phenyl-2-methyl-2H-1,3-dihydroisoindol, Schmelzpunkt 270-72ºC.
5-Acetamido-2-methyl-6-nitro-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, Schmelzpunkt 214-217ºC.
2-Methyl-5-phenyl-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, Schmelzpunkt 75-78ºC, aus der Reaktion zwischen Phenylborsäure und 5-Brom-2-methyl-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin. 2-Methyl-5-(4-chlorphenyl)-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, Schmelzpunkt 162-163ºC.
2-Methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)-8-vitro-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, Schmelzpunkt 133-134ºC.
2-Methyl-5-(4-fluorphenyl)-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, Schmelzpunkt 159- 160ºC.
5-Acetamido-2-methyl-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, Schmelzpunkt 140- 143ºC. Beispiel 6
Ein Gemisch aus 4-Acetamido-7-brom-2-methyl-2H-1,3-dihydroisoindol (8 mmol), Diethyl(3-pyridyl)boran, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (400 mg), pulverförmigem Kaliumhydroxid (32 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (4 mmol) wurde 48 Stunden lang in THF (50 ml) refluxiert. Das Gemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, wonach EtOAc (100 ml) zugegeben wurde. Das resultierende Gemisch wurde dann durch ein Filtermittel filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (50 ml) und Diethylether (25 ml) verteilt. Diese Behandlung ergab einen kristallinen Niederschlag des Produkts, welches durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Diethylether gewaschen wurde, Schmelzpunkt 180- 186ºC. Beispiel 7
4-Acetamido-7-phenyl-2-methyl-2H-1,3-dihydroisoindol (2,6 g) wurde 48 Stunden lang in Schwefelsäure (66%, 25 ml) auf 80ºC erwärmt, wobei gerührt wurde, wonach die Lösung auf Eis gegossen und anschließend mit wäßrigem NaOH neutralisiert wurde. Das ausgefallene Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Schmelzpunkt 154-55ºC.
Entsprechende Deacetylierungen ergaben:
4-Amino-7-(1-naphthyl)-2-methyl-2H-1,3-dihydroisoindol, Schmelzpunkt 145-48ºC.
4-Amino-5-nitro-7-phenyl-2-methyl-2H-1,3-dihydroisoindol, Schmelzpunkt 170-72ºC.
5-Amino-2-methyl-6-nitro-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Schmelzpunkt 128- 130ºC.
4-Amino-7-phenyl-2-ethyl-2H-1,3-dihydroisoindol-hydrochlorid, Schmelzpunkt 222- 225ºC.
5-Amino-2-methyl-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Schmelzpunkt 273-275ºC. Beispiel 8
8-Amino-2-methyl-5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 210&supmin;21ºC,
8-Amino-2-methyl-5-(4-fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Schmelzpunkt 141ºC,
8-Amino-2-methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Schmelzpunkt 132-134ºC, und
8-Amino-2-methyl-5-(4-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 213-215ºC, wurden alle durch Hydrierung unter Verwendung von Pd/C als Katalysator und Ethanol als Lösungsmittel erhalten. Beispiel 9
Ein Gemisch aus 4-Amino-7-phenyl-2-methyl-2H-1,3-dihydroisoindol (2,0 g, 9 mmol), konzentrierter HOI (0,83 ml), 1,5 ml Chloral, 10 g Na&sub2;SO&sub4;, NH&sub2;OH (2,0 g) in Wasser (60 ml) wurde zwei Stunden lang refluxiert, wonach es abgekühlt und mit gesättigtem NaHCO&sub3; neutralisiert wurde. Die wäßrige Lösung wurde von dem öligen Rückstand dekantiert, welcher in Methylenchlorid (100 ml) gelöst wurde. Diese Lösung wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in Methansulfonsäure (3 ml) aufgelöst und 30 Minuten lang auf 120ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit gesättigtem Na&sub2;CO&sub3; neutralisiert. Das unreine Produkt wurde abfiltriert. Reines 7-Methyl-5-phenyl-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipyrrol-2,3-dion, Schmelzpunkt 187-90ºC, wurde nach einer Säulenreinigung auf Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Aceton/Methanol (4 : 1 : 1) als Elutionsmittel erhalten. Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-Ethyl-5-phenyl-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipyrrol-2,3-dion, Schmelzpunkt > 250ºC (zersetzt sich).
7-Methyl-5-(1-naphthyl)-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipyrrol-2,3-dion-3-oxim in niedriger Ausbeute, Schmelzpunkt > 300ºC.
7-Methyl-5-(3-pyridyl)-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipyrrol-2,3-dion-3-oxim. NMR (¹H, 500 MHz, 6-D DMSO): 2,5 ppm (3H, S), 3,8 ppm (2H, S), 3,9 ppm (2H, S), 6,5-8,7 ppm (5H, aromatisch, 1S, 4M), 11,0 ppm (1H, S, NH), 13,4 ppm (1H, S, NOH).
8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion, Schmelzpunkt 280-82ºC.
8-Methyl-5-(4-chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion, Schmelzpunkt 225ºC (zersetzt sich).
8-Methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3- dion, Schmelzpunkt 220-25ºC.
8-Methyl-5-(4-fluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion, Schmelzpunkt 220-21ºC.
7-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[2,3-f]isochinolin-2,3-dion, Schmelzpunkt > 300ºC. Beispiel 10
4 g von 8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion wurden in Portionen zu eiskalter Chlorsulfonsäure (20 ml) zugegeben. Die Lösung wurde eine halbe Stunde lang bei Raumtemperatur rühren gelassen, bevor sie auf Eis gekühlt wurde. Überschüssige Chlorsulfonsäure wurde anschließend vorsichtig mit Wasser zerstört. Nach der Zugabe von 40 ml Wasser wurde ein schwerer Niederschlag des Sulfonylchlorids erhalten. Dieser Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wonach er ohne Trocknen in Tetrahydrofuran (100 ml) aufgelöst wurde. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von Dimethylamin in Tetrahydrofuran (100 ml, 0,5 M) tropfenweise zugegeben. Das schließlich erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und dann eingedampft. Der ölige Rückstand wurde zwischen Wasser/Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit 100 ml 0,5 N Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und der pH auf 9 eingestellt. Dies führte zu einem Niederschlag von Rohprodukt, welches durch Säulenchromatographie gereinigt werden konnte. Beispiel 11
Das Produkt von Beispiel 10 (150 mg), NH&sub2;OH, CH&sub3;SO&sub3;H (100 mg) wurden eine Stunde lang bei Rückflußtemperatur in Ethanol (5 ml) gerührt, wonach das ausgefallene Produkt abfiltriert wurde. Schmelzpunkt 242-243ºC. Beispiel 12
Ein Gemisch aus 7-Methyl-5-phenyl-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipyrrol-2,3- dion (150 mg), NH&sub2;OH, HCl (75 mg) und Na&sub2;CO&sub3; wurde über Nacht bei Raumtemperatur in Methanol (5 ml) gerührt. Wasser (10 ml) wurde zugegeben und das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert. Schmelzpunkt > 300ºC.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
8-Methyl-5-(4-nitrophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3- oxim, Schmelzpunkt > 300ºC.
8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinoün-2,3-dion-3-O- methyloxim-hydrochlorid, Schmelzpunkt 284-90ºC.
7-Ethyl-5-phenyl-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b: 3,4-c]dipyrrol-2,3-dion-3-oximhydrochlorid, Schmelzpunkt > 300ºC.
8-Methyl-5-(4-chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3- oxim, Schmelzpunkt 300-305ºC.
8-Methyl-5-(4-fluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3- oxim, Schmelzpunkt 295-300ºC.
8-Methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3- dion-3-oxim, Schmelzpunkt 295-300ºC.
7-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[2,3-f]isochinolin-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt > 300ºC.
8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-oxim, Schmelzpunkt 280-82ºC. Beispiel 13
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde ein Gemisch aus 7-Ethyl-5-brom-1,6,7,8- tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipyrrol-2,3-dion-3-oxim (0,2 g) und Phenyltrimethylzinn (0,22 g) in Dimethylformamid (2 ml) auf 80ºC erwärmt. Anschließend wurde eine kataly tische Menge von Bis-[triphenylphosphin]-palladium[2]-chlorid zugegeben. Das Rühren bei 80ºC wurde 72 Stunden lang fortgesetzt, wonach das Lösungsmittel verdampft wurde. Das Produkt wurde durch Chromatographie des Rückstands an Silicagel unter Verwendung von EtOAc : MeOH 9 : 1 als Elutionsmittel erhalten. Schmelzpunkt > 300ºC. Beispiel 14
Zu einer gerührten Lösung des Oxims (300 mg) in AcOH (15 ml) wurde Essigsäureanhydrid (2 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang auf 80ºC erwärmt, wonach es im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand kristallisierte bei der Zugabe von EtOH (10 ml). Das kristalline Produkt wurde durch Filtration gesammelt. Schmelzpunkt 190-192ºC.
Auf ähnliche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-Ethyl-5-phenyl-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipyrrol-2,3-dion-3-O-acetyloxim, Mesylat, Schmelzpunkt 211-213ºC.
8-Methyl-5-(4-nitrophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O- benzoyloxim.
8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O- pivaloyloxim, Methansulfonat, Schmelzpunkt 175-176ºC.
7-Ethyl-5-phenyl-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipyrrol-2,3-dion-3-O- phenylacetyloxim.
8-Methyl-5-(4-chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O- pivaloyloxim. Schmelzpunkt 175-176ºC.
8-Methyl-5-(4-fluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O- acetyloxim.
8-Methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3- dion-3-O-carbamoyloxim. Beispiel 15
Zu einer gerührten Suspension des Oxims (0,5 g) in DMF (5 ml) wurden 0,2 ml Ethylisocyanat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Produkt durch Zugabe von Wasser (5 ml) ausgefällt, abfiltriert und mit Ethanol gewaschen wurde. Schmelzpunkt 140-145ºC Zers. (Gasentwicklung).
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt:
8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N-ethylcarbamoyl)oxim, Schmelzpunkt 117-118ºC.
8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2- h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N-cyclohexylcarbamoyl)oxim, Hydrochlorid.
8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2- h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N-t-butylcarbamoyl)oxim, Schmelzpunkt 250-260ºC, Zers.
7-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[2,3- f]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N-ethylcarbamoyl))oxim.

Claims

1. Verbindung mit der Formel

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,

worin

R¹ Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl ist;

X NOR² ist, worin R² (C=O)-R&sup0; oder (C=S)-R&sup0; ist, worin R&sup0; Alkyl oder Amino ist;

R&sup5; ist

Phenyl,

Thienyl,

Pyridyl,

von denen alle ein- oder mehrfach mit Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CF&sub3;, NO&sub2;, Amino, Alkyl, Alkoxy, Phenyl und SO&sub2;NR'R", worin R' und R" jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind oder worin R' und R" zusammen (CH&sub2;)m ist, wobei m 2, 3, 4, 5 oder 6 ist;

A ist ein Ring aus fünf bis sieben Atomen, der an den mit a und b bezeichneten Stellungen an den Benzoring kondensiert ist und durch die folgenden zweiwertigen Reste gebildet wird:

a-NR¹²-CH&sub2;-CH&sub2;-b

a-CH&sub2;-CH&sub2;-NR¹²-b

a-CH&sub2;-NR¹²-CH&sub2;-b

a-CH&sub2;-CH&sub2;-NR¹²-CH&sub2;-b

a-CH&sub2;-NR¹²-CH&sub2;-CH&sub2;-b

a-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-NR¹²-b,

a-NR¹²-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-b

a-CH&sub2;-CH&sub2;-NR¹²-CH&sub2;-CH&sub2;-b

a-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-NR¹²-CH&sub2;-b

a-CH&sub2;-NR¹²-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-b

a-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-NR¹²-b

a-NR¹²-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-b,

worin

R¹² Wasserstoff, CH&sub2;CH&sub2;OH oder Alkyl ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formei

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;

worin X, R¹, R&sup5; und R¹² die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.

3. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;

worin X, R¹, R&sup5; und R¹² die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.

4. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;

worin X, R¹, R&sup5; und R¹² die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.

5. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;

worin X, R¹, R&sup5; und R¹² die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.

6. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um

8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O- acetyloxim,

8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O- (N-ethylcarbamoyl)oxim,

8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O- pivaloyloxim,

7-Ethyl-5-phenyi-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c]-dipyrrol-2,3-dion-3-0- acetyloxim,

8-Methyl-5-(4-(N, N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N-ethylcarbamoyl)oxim,

8-Methyl-5-(4-(N, N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N-cyclohexylcarbamoyl)oxim, oder

8-Methyl-5-(4-(N, N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N-t-butylcarbamoyl)oxim,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon handelt.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.

8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung einer Störung oder Krankheit eines Säugetieres, einschließlich eines Menschen, wobei diese Störung oder Krankheit auf Glutaminsäure- und/oder Asparaginsäurerezeptorantagonisten anspricht.

9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zum Herstellen eines Arzneimittels für die Behandlung einer Störung oder Krankheit eines Säugetiers, einschließlich eines Menschen, wobei diese Störung oder Krankheit Lathyrismus, Alzheimer- Krankheit, Huntingtonsche Krankheiten, ALS, Schizophrenie, Parkinsonismus, Epilepsie, Angst, Schmerz, Drogenabhängigkeit oder zerebrovaskuläre Störungen sind.

10. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung nach Anspruch 1 umfassend den Schritt des Umsetzens einer Verbindung mit der Formel

worin A, a, b, R¹ und R&sup5; die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit

a) einem aktivierten Acylderivat, vorzugsweise in Form eines Carbonsäurehalogenids oder -anhydrids, oder

b) einem Isocyanat

um eine Verbindung der Erfindung zu bilden.