DE69511783T2

DE69511783T2 - Mehrzweck-Blutbehandlungsvorrichtung

Info

Publication number: DE69511783T2
Application number: DE69511783T
Authority: DE
Inventors: Dominique Pouchoulin
Original assignee: Hospal Industrie SAS
Current assignee: Gambro Industries SAS
Priority date: 1994-06-20
Filing date: 1995-06-16
Publication date: 2000-03-09
Anticipated expiration: 2015-06-17
Also published as: FR2721217A1; EP0688569A1; US5626760A; FR2721217B1; CA2152128C; DE69511783D1; ATE183931T1; ES2137473T3; JPH0852209A; CA2152128A1; EP0688569B1

Description

Die Erfindung betrifft eine Multifunktions-Vorrichtung für die Behandlung von Blut und insbesondere für die extrarenale Reinigung durch extrakorporale Zirkulation des Blutes.
Zur Entfernung von Verunreinigungen, die im Blut eines Patienten enthalten sind, können verschiedene Verfahren angewendet werden:
Die Hämoperfusion: bei diesem Verfahren fließt das zu behandelnde Blut durch ein Sorptionsmittel, beispielsweise Aktivkohle, das (die) durch Absorption oder durch Adsorption Verunreinigungen zurückhält. Um eine Beeinträchtigung des Blutes zu vermeiden, ist es üblich, das Sorptionsmittel mit einer für Verunreinigungen durchlässigen hämokompatiblen Schicht zu bedecken, die den direkten Kontakt verhindert.
Die Hämofiltration und die Hämodialyse: diese beiden Funktionen liegen üblicherweise in einer künstlichen Niere vor.
Bei der Hämodialyse trennt eine Membran den Blutstrom von einem Dialysat-Strom; die in dem zu behandelnden Blut enthaltenen Verunreinigungen diffundieren durch die Membran in das Dialysat und können leicht abgezogen werden.
Bei der Hämofiltration entsteht ein Druckunterschied beiderseits der Membran der einen Teil des Blutes zwingt, diese zu durchqueren. Die Fraktion, die den Filter durchquert hat, als Permeat oder Ultrafiltrat bezeichnet, enthält Moleküle mit einer gegebenen maximalen Dimension (Permeabilitätsgrenze der Membran), jedoch keines der Elemente, die das Blut bilden. Das Filtrat kann dann gereinigt werden (beispielsweise durch Überleiten über Aktivkohle), bevor es in den Körper des Patienten wieder eingeführt wird. Es ist auch möglich und darüber hinaus üblich, den extrakorporalen Flüssigkeitsverlust und den Elektrolyt-Verlust des Patienten mit einer Substitutionslösung zu kompensieren.
Diese verschiedenen Verfahren, deren Wirksamkeit nicht mehr gezeigt zu werden braucht, wurden konkretisiert durch die Bereitstellung verschiedener Typen von Vorrichtungen in Krankenhäusern.
In der europäischen Patentanmeldung EP 0 592 989 ist eine Multifunktions-Vorrichtung für die Behandlung von Blut beschrieben, die ein Separatorelement umfaßt, das adsorptions-aktiv ist und eine Adsorption von TNF-α von > 600 ng aufweist, wobei die Multifunktions-Vorrichtung ein Volumen des Abteils der Vorrichtung, das für die Blutzirkulation bestimmt ist von ≤ 150 ml aufweist.
In der offengelegten deutschen Patentanmeldung 2 758 679 ist eine Vorrichtung für die Behandlung von Blut vom "Membran-Typ" vorgeschlagen worden, deren aktives Element aus mindestens einer Schicht eines Sorptionsmittels besteht, das sandwichartig von zwei semipermeablen Membranen umgeben ist.
Es ist somit möglich, zwei der Blutbehandlungsverfahren, die Hämoperfusion und die Hämofiltration, in einer einzigen Apparatur durchzuführen. Ein Teil des Blutes wird durch Anwendung eines Druckgradienten als Filtrat durch drei Materialschichten hindurchgedrückt: die Blut-seitige Membran, die Schicht aus dem Sorptionsmittel und die Filtrat-seitige Membran. Beim Passieren durch die mittlere Schicht wird das Filtrat gereinigt; die Verunreinigungen werden durch die genannte Schicht absorbiert. Die Filtrat-seitige Membran hält ebenfalls Verunreinigungen zurück.
In der britischen Patentanmeldung 2 083 761 wird eine Vorrichtung vorgeschlagen, die mindestens eine Hämodialyse-Einheit und mindestens eine Hämoperfusions-Einheit aufweist, die in Reihe hintereinander angeordnet sind. Die Dialyse-Einheit kann hohle Fasern enthalten, die Hämoperfusions- Einheit ist mit einer absorbierenden Substanz gefüllt. Die in Reihe hintereinander angeordneten beiden Einheiten stellen getrennte Einrichtungen der fraglichen Vorrichtung dar.
In dem amerikanischen Patent 5 194 157 wird eine Einrichtung zur Reinigung von Blut vorgeschlagen, die ein Hämofiltrations-Element, das in Reihe mit einem Hämodialyse-Element angeordnet ist, sowie einen Kompensator und einen Regenerator umfaßt.
Diese verschiedenen Typen von Vorrichtungen weisen alle mindestens den folgenden Nachteil auf: sobald man sie mehr als eine Funktion ausführen läßt, müssen mehrere verschiedene Materialien und meistens mehrere physikalisch getrennte Elemente oder Einheiten verwendet werden, selbst wenn diese Elemente miteinander verbunden sind.
Darüber hinaus besteht auf dem Krankenhaus-Sektor ein sehr dringender Bedarf für eine Multifunktions-Vorrichtung mit verhältnismäßig einfacher Konzeption und Anwendung, welche die Behandlung von sogenannten "Akut- Patienten" erlaubt, die als Folge eines Unfalls, eines chirurgischen Eingriffs oder eines septischen oder Endotoxin-Schocks alle oder einen Teil ihrer physiologischen Funktionen, insbesondere der Nierenfunktionen, vorübergehend verloren haben.
Diese Vorrichtung muß insbesondere die Durchführung der folgenden Behandlungen ermöglichen: eine prophylaktische Behandlung von Patienten, die einen septischen Schock erlitten haben, in einer frühen Phase (Eliminierung von überschüssigem Wasser, von TNF-α (dem Nekrose-Faktor von Tumorzellen, im Englischen als Tumornekrose-Faktor bezeichnet) und von Interleukin-1-β); die Behandlung von Patienten, bei denen eine Nierentransplantation durchgeführt worden ist und denen ein Immunsuppressor vom Typ OKT3 (Eliminierung von überschüssigem Wasser und TNF-α) verabreicht wird; die Behandlung von Patienten, bei denen eine Herzoperation durchgeführt worden ist, in der Phase der Wiedererwärmung des Blutes (Eliminierung von TNF-α und Interleukin-1-β).
Angesichts des schlechter werdenden Allgemeinzustandes, in dem sie sich befinden, können die "Akut-Patienten" nicht den intensiven Behandlungen unterzogen werden, die bei Patienten durchgeführt werden, die unter einer definitiven Niereninsuffizienz leiden: eine dreimal wöchentlich stattfindende klassische Hämodialyse- oder Hämofiltrations-Behandlung von 4 Stunden hat nämlich durch die schnelle Veränderung der internen Flüssigkeitsgleichgewichte, die sie hervorruft, eine starke Belastung des Cardiovasculär-Systems zur Folge, die Patienten, die den Operationsblock verlassen, allgemein nicht ertragen können.
Um das Blut dieser Patienten zu reinigen und aus ihm einen Teil des Wassers zu entfernen, das sich in ihren Geweben anreichert, führt man weniger intensive, jedoch kontinuierliche Behandlungen durch, die, da sie ohne Unterbrechungen verlaufen, vom Organismus sowohl gut vertragen werden als auch erträglich sind für Personen, die sich nicht bewegen können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit eine Multifunktions- Vorrichtung zur extrarenalen Reinigung durch extrakorporale Zirkulation von Blut, die ein semipermeables Separatorelement aufweist, das aus einer ebenen Membran oder einem Bündel hohler Fasern besteht, die dadurch gekennzeichnet ist, daß
a) das Separatorelement adsorptions-aktiv ist und mindestens eine der folgenden Adsorptionskapazitäten aufweist:
a1: ein Adsorptionsvermögen für TNF-α von ≥ etwa 600 ng,
a2: ein Adsorptionsvermögen für den Komplement-Faktor D von ≥ etwa 30 mg, und
a3: ein Adsorptionsvermögen für Interleukin-1-β von ≥ etwa 300 ng,
b) sie eine Harnstoff-Clearance (-Klärwert) von ≥ etwa 20 ml/min für eine Blutdurchflußmenge, eine Dialyse-Flüssigkeits-Durchflußmenge und eine Ultrafiltrations-Durchflußmenge von jeweils etwa 100 ml/min. 33 ml/min bzw. 0 ml/min aufweist, und daß
c) sie einen Ultrafiltrations-Koeffizienten in Gegenwart von Blut von > etwa 5 ml/(h.mmHg) aufweist und daß
d) das Volumen des Abteils der Vorrichtung, das für die Blutzirkulation bestimmt ist, ≤ etwa 150 ml beträgt.
Unter dem Ausdruck "Multifunktions-Vorrichtung" versteht man eine Vorrichtung, die gleichzeitig mindestens eine Absorptionfunktion, eine Hämodialyse-Funktion und eine Hämofiltrations-Funktion ausüben kann.
Unter den Ausdrücken "Adsorption" und "Adsorber" versteht man eine Diffusionsadsorption, bei der eine Wechselwirkung zwischen den Proteinen und den polymeren Ketten des Materials des Separatorelements sowohl an der Oberfläche als auch im Innern des Materials eintritt.
Die weiter oben definierten drei Adsorptionskapazitäten entsprechen der Gesamtmenge an TNF-α, Komplement-Faktor D und/oder Interleukin-1-β, die das Separatorelement adsorbiert hat, wenn es gesättigt ist.
Gemäß einer Charakteristik der Erfindung weist das semipermeable Separatorelement der Vorrichtung mindestens zwei Adsorptionskapazitäten, wie sie weiter oeben definiert sind, und vorzugsweise die drei Adsorptionskapazitäten a1, a2 und a3 auf.
Gemäß einer anderen Charakteristik der vorliegenden Erfindung weist das Separatorelement zur Erzielung einer erhöhten Wirksamkeit eine oder mehrere Adsorptionskapazitäten auf, die gleich sind oder höher sind als die folgenden Grenzwerte:
a1: ein Adsorptionsvermögen für TNF-α von ≥ etwa 3000 ng,
a2: ein Adsorptionsvermögen für den Faktor D von ≥ etwa 90 mg, vorzugsweise auch ≥ etwa 150 mg und
a3: ein Adsorptionsvermögen für Interleukin-1-β von ≥ etwa 1500 ng.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist außerdem eine Multifunktions-Vorrichtung zur extrarenalen Reinigung durch extrakorporale Zirkulation von Blut des Typs, der ein Bündel von hohlen Fasern umfaßt und dadurch gekennzeichnet ist, daß
a) die hohlen Fasern aus einem homogenen und symmetrischen polyelektrolytischen Hydrogel bestehen, das von einem Acrylnitril/Methallylsulfonat- Copolymer abgeleitet ist, das etwa 3,3 Mol-% Methallylsulfonat enthält und im Handel vertrieben wird von der Firma HOSPAL unter der Marke AN 69;
b) die Gesamtmasse des Hydrogels mindestens etwa 50 g des genannten Copolymers enthält;
c) jede Faser einen Innendurchmesser zwischen etwa 180 und etwa 260 um aufweist und
d) das Volumen des Blutabteils der Vorrichtung kleiner als etwa 150 ml ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Hohlfaser, die zur Herstellung einer solchen Multifunktions-Vorrichtung zur extrarenalen Reinigung durch extrakorporale Zirkulation von Blut verwendbar ist, wobei diese Hohlfaser dadurch gekennzeichnet ist, daß sie
a) einen Innendurchmesser zwischen etwa 180 und etwa 260 um aufweist;
b) aus einem homogenen und symmetrischen polyelektrolytischen Hydrogel besteht;
c) eine hydraulische Durchlässigkeit Lp von > etwa 5 ml/h/mmHg/m² aufweist;
d) einen Membran-Widerstand gegenüber Harnstoff von < etwa 200 min/cm hat und daß sie
e) die Fähigkeit hat, mindestens eine der Substanzen, ausgewählt aus der Gruppe TNF-α, Komplement-Faktor D und Interleukin-1-β, zu adsorbieren und daß ihr Adsorptionsvermögen pro Längeneinheit je nach Fall für TNF-α > etwa 125 pg/m ist, für den Faktor D > etwa 6 ug/m, vorzugsweise > etwa 30 ug/m ist, und für Interleukin1-β > etwa 60 pg/m ist.
Nachstehend werden die erfindungsgemäße Vorrichtung und ein Hohlfaser-Typ, der für die Herstellung des Separatorelements geeignet ist, näher beschrieben.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung umfaßt zwei Abteile, die durch ein Separatorelement voneinander getrennt sind, das aus einer semipermeablen ebenen Membran oder einem Bündel von semipermeablen hohlen Fasern besteht. Diese Vorrichtung ist eine Multifunktions-Vorrichtung insofern, als sie in der Lage ist, gleichzeitig eine Adsorptionsfunktion, definiert durch das Adsorptionsvermögen für spezifische Substanzen; eine Dialyse-Funktion, definiert durch die Harnstoff-Clearance, und eine Ultrafiltrationsfunktion, definiert durch einen Ultrafiltrations-Koeffizienten in Gegenwart von Blut oder eines Blutgradienten, ausüben kann.
Das Separatorelement ist adsorptions-aktiv in dem Sinne, daß es selbst mindestens eine der obengenannten Adsorptionskapazitäten a1 bis a3 aufweist. Vorzugsweise weist das genannte Element mindestens zwei der genannten Adsorptionskapazitäten auf.
Selbstverständlich ist es vorteilhaft, wenn das Separatorelement gleichzeitig die drei Adsorptionskapazitäten a1 bis a3 aufweist.
Zur Erzielung eines besseren Wirkungsgrades weist das Separatorelement eine oder mehrere Adsorptionskapazitäten auf, die gleich oder höher sind als die folgenden Grenzwerte:
a1: ein Adsorptionsvermögen für TNF-α von etwa ≥ 3000 ng,
a2: ein Adsorptionsvermögen für den Faktor D von ≥ etwa 90 mg, vorzugsweise auch ≥ etwa 150 mg, und
a3: ein Adsorptionsvermögen für Interleukin-1-β von ≥ etwa 1500 ng.
Die Vorrichtung weist außerdem eine Harnstoff-Clearance von etwa 20 ml/min auf für Durchflußmengen von Blut, Dialyse-Flüssigkeit und die Ultrafiltration von jeweils etwa 100 ml/min, 33 ml/min bzw. 0 ml/min.
Diese Clearance ist angegeben für eine Verwendung der Vorrichtung im Rahmen der Durchführung einer kontinuierlichen Hämodialyse, einer kontinuierlichen Arterien-Venen-Hämodialyse (üblicherweise als CAVHD bezeichnet) oder einer kontinuierlichen Venen-Venen-Hämodialyse (üblicherweise als CWHD bezeichnet) und für die Behandlung von sogenannten "Akut-Patienten". Sie gibt die Reinigungsausbeute der Vorrichtung durch Diffusion der in dem Blut gelösten Materialien in das Dialysat durch die Membran hindurch an und sie ist definiert als das Verhältnis zwischen der Durchflußmenge des gelösten Materials und der Konzentration des gelösten Materials beim Eintritt in die Vorrichtung. Sie wird bestimmt im Rahmen eines in vitro-Meßverfahrens, bei dem das Blut durch eine Harnstoff-Lösung in dem Dialysat ersetzt wird, die Zirkulation der Flüssigkeiten im Gegenstrom und mit einer auf 37ºC eingestellten Temperatur durchgeführt wird. Ihr Wert ergibt sich unter den Funktions- Bedingungen, die repräsentativ für diejenigen sind, wie sie bei der CAVHD oder der CWHD angewendet werden, für eine Blut-Durchflußmenge Qs von 100 ml/min. eine Dialysat-Durchflußmenge Qd von 2 l/h und eine Ultrafiltrations-Durchflußmenge Qf von 0 ml/min.
Die Vorrichtung weist einen Blutgradienten von > etwa 5 ml/(h.mmHg) auf.
Der Blutgradient oder der Ultrafiltrations-Koeffizient ist definiert als das Verhältnis zwischen der Filtrations-Durchflußmenge Qf und dem mittleren Transmembran-Druck in der Vorrichtung, vermindert um den onkotischen Druck. Der erhaltene Wert wird bestimmt mit dem bei 37ºC zirkulierenden Blut bei einer Durchflußmenge von ≥ 50 ml/min.
Der angegebene Blutgradient erlaubt die Extraktion von etwa 1 l/h Hämofiltrat unter einem Transmembrandruck von 200 mmHg.
Das Volumen des Abteils der Vorrichtung, das für die Blutzirkulation bestimmt ist, ist zweckmäßig etwa 150 ml. Dieser Wert ist der als akzeptabel angenommene Grenzwert bei Berücksichtigung des Umstandes, daß es anerkannt ist, daß das extrakorporale Gesamtvolumen 250 ml nicht übersteigen darf.
Ein Wert in der Größenordnung von 100 ml und vorzugsweise in der Größenordnung von 80 ml ist selbstverständlich noch akzeptabler auf diesem Gebiet.
Bei einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung wird das adsorptions-aktive Separatorelement hergestellt aus einem einzigen Material-Typ, bei dem es sich um ein homogenes und symmetrisches polyelektrolytisches Hydrogel in Form einer ebenen Membran oder eines Bündels von hohlen Fasern handelt.
Das genannte Hydrogel kann abgeleitet sein von
(1) einem Copolymer von Acrylnitril und mindestens einem ionischen oder ionisierbaren Monomer, das gegebenenfalls Einheiten enthält, die von mindestens einem anderen Monomer mit einer olefinischen Unsättigung abgeleitet sind, das mit Acrylnitril copolymerisiert werden kann, oder
(2) einem Copolymer von Acrylnitril und mindestens einem ionischen oder ionisierbaren Monomer sowie mindestens einem nicht-ionischen und nichtionisierbaren Monomer, oder
(3) einer Mischung von Copolymeren, wie sie unter (1) und/oder (2) definiert sind, oder
(4) einer Mischung aus mindestens einem Copolymer, wie es unter (1) und/oder (2) definiert ist, und mindestens einem Copolymer von Acrylnitril und mindestens einem nicht-ionischen und nichtionisierbaren Monomer, wobei die ionischen oder ionisierbaren Monomer-Einheiten 1 bis 80 Mol-% der Monomer-Einheiten des einen der genannten Copolymeren darstellen und 1 bis 50 Mol-% der Monomer-Einheiten in der fertigen makromolekularen Verbindung darstellen.
Solche makromolekularen Verbindungen sowie die verschiedenen Monomeren, die als Ausgangsmaterialien zu ihrer Herstellung eingesetzt werden können, sind ausführlicher beschrieben in dem US-Patent 4 545 910, wiederveröffentlicht als Reissue-Patent Nr. 34 239.
Unter diesen makromolekularen Verbindungen sind diejenigen, wie sie in dem obigen Abschnitt (1) definiert sind, bevorzugt und insbesondere diejenigen, bei denen das ionische oder ionisierbare Comonomer olefinisch ungesättigt ist und anionische Gruppen trägt, die ausgewählt werden aus Sulfonat-, Carboxyl-, Phosphat-, Phosphonat- und Sulfat-Gruppen. Ein besonders bevorzugtes Monomer ist das Natriummethallylsulfonat.
Unter den Monomeren mit olefinischer Unsättigung, die mit Acrylnitril copolymerisiert werden können, sind die Alkylacrylate und insbesondere das Methylacrylat bevorzugt.
Das erfindungsgemäße Hydrogel, das nicht vernetzt ist, kann nach dem in dem europäischen Patent 0 347 267 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Selbstverständlich ist die genaue Art des Gegenions zu den Sulfonat- Gruppen in dem Hydrogel nicht wesentlich für das gute Funktionieren der erfindungsgemäßen Vorrichtung: wenn die Verwendung eines Hydrogels in einer vollständig sauren Form vorgeschrieben werden soll, ist es möglich, daß ein Teil in Form der Säure vorliegt und/oder daß insbesondere wegen des Austauschs mit Ionen, wie Kalium und Calcium, die in dem Blut enthalten sind, dieser Typ von Gegenionen vorliegt.
Zweckmäßig verwendet man ein Hydrogel, das von einem Acrylnitril/Methallylsulfonat-Copolymer abgeleitet ist, das einen Ionengehalt von ≥ 400 mÄq.lkg und vorzugsweise von ≥ 500 mÄq/kg (ausgedrückt in bezug auf das trockene Polymer) aufweist.
In dem speziellen Fall, in dem man ein Hydrogel verwendet, das von einem Acrylnitril/Methallylsulfonat-Copolymer abgeleitet ist, das etwa 3,3 Mol- % Methallylsulfonat enthält und das im Handel von der Firma HOSPAL unter der Marke AN 69 vertrieben wird (nachstehend als "AN 69-Hydrogel" bezeichnet) hat sich gezeigt, daß die adsorbierte Protein-Menge im wesentlichen von der vorhandenen Hydrogelmasse abhängt. Es konnte festgestellt werden, daß diese Menge mindestens etwa 50 g (ausgedrückt als trockenes Polymer) betragen muß.
Das adsorptions-aktive Separatorelement kann auf an sich bekannte Weise in Form einer ebenen Membran oder in Form eines Bündels von hohlen Fasern hergestellt werden.
Die hohlen Fasern haben einen Innendurchmesser zwischen etwa 180 und etwa 260 um.
Für den Fall, daß sie aus einem AN 69-Hydrogel bestehen, liegt ihre Dicke zwischen etwa 50 und etwa 250 um.
Allgemein kann die Dicke der hohlen Fasern, die aus einem homogenen und symmetrischen polyelektrolytischen Hydrogel hergestellt sind, zwischen etwa 50 und etwa 250 um liegen. Vorzugsweise liegt sie bei über 50 um, weil man unter diesen Bedingungen allgemein eine Erhöhung des Adsorptionsvermögens für TNF-α und/oder den Komplement-Faktor D und/oder für Interleukin-1-β erzielen kann.
Wie weiter oben angegeben, ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine Hohlfaser, die zur Herstellung einer Multifunktions- Vorrichtung zur extrarenalen Reinigung durch extrakorporale Zirkulation von Blut verwendet werden kann. Diese Hohlfaser weist die folgenden Charakteristika auf:
a) sie hat einen Innendurchmesser zwischen etwa 180 und etwa 260 um;
b) sie besteht aus einem homogenen und symmetrischen polyelektrolytischen Hydrogel;
c) sie hat eine hydraulische Durchlässigkeit Lp von > etwa 5 m l/h/mmHg/m²;
d) sie weist einen Membran-Widerstand gegenüber Harnstoff von weniger als etwa 200 min/cm auf und
e) sie hat ein Adsorptionsvermögen für mindestens eine der Substanzen, ausgewählt aus TNF-α, Faktor D und Interleukin-1-β, und ihr Adsorptionsver mögen pro Längeneinheit beträgt je nach Fall für TNF-α mehr als etwa 125 pg/m, für den Faktor D mehr als etwa 6 ug/m, vorzugsweise mehr als etwa 30 ug/m, und für Interleukin-1-β mehr als etwa 60 pg/m.
Die hydraulische Durchlässigkeit Lp, einer der charakteristischen Parameter einer gegebenen Membran, ist definiert als das Verhältnis zwischen der erhaltenen Filtrations-Durchflußmenge pro Oberflächen-Einheit und dem Transmembrandruck; für die fraglichen Hohlfasern sind die Lp-Werte angegeben für ein Dialysebad von 37ºC. Es sei darauf hingewiesen, daß dann, wenn die Hohlfasern eine Oberflächengröße von mehr als 1 m² haben, eine ungefähre Entsprechung zwischen dem weiter oben genannten minimalen Blutgradienten und der minimalen hydraulischen Durchlässigkeit für das Dialysebad besteht.
Der Membran-Widerstand gegenüber einem gelösten Material ist definiert als das Verhältnis, im Gleichgewichtszustand, zwischen der Differenz der Ausgangs-Konzentration beiderseits der Membran und der Durchflußmenge des gelösten Materials, die die Membran durchquert nach einem reinen Diffusions-Modus. Die direkte Messung des Membran-Widerstandes wird erschwert durch die unvermeidliche Anwesenheit des Transfer-Widerstandes der störenden Grenzschichten auf der Blutseite und auf der Flüssigkeitsseite der Dialyse bei der Messung der Durchflußmenge des gelösten Materials durch Diffusion. Eine Bestimmung des Wertes für den Membran-Widerstand wird durchgeführt, indem man von den folgenden Meßwerten und Erwägungen ausgeht:
- die Clearance eines Dialysators wird in vitro gemessen bei einer Ultrafiltrations-Durchflußmenge von 0;
- die Kenntnis der Durchflußmengen und der Austausch-Oberfläche erlaubt die Berechnung des gesamten Transfer-Widerstandes der Vorrichtung unter Zuhilfenahme der klassischen Gesetze des Austauschers auf reiner Diffusionsbasis;
- dieser Gesamtwiderstand stellt eine Überbestimmung des Membran- Widerstandes dar.
Das homogene und symmetrische polyelektrolytische Hydrogel, aus dem die Hohlfaser hergestellt ist, ist identisch mit demjenigen, wie es weiter oben beschrieben worden ist. Was den Innendurchmesser und gegebenenfalls die Dicke der Hohlfaser angeht, so gelten die weiter oben angegebenen Werte auch hier.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiele

Wegen der Schwierigkeiten, die den in vivo-Tests innewohnen, die nur in einem Krankenhaus durchgeführt werden können und vor allem wegen der Risiken, die für die sogenannten "Akut-Patienten" auftreten können, wenn sie Behandlungen unterworfen werden, bei denen defekte Vorrichtungen eingesetzt werden, wurden verschiedene in vitro-Bestimmungen durchgeführt.
Um diese durchzuführen, wurde ein Modell-Protein ausgewählt, das Cytochrom C, dessen Molekulargewicht (12 400) in der Nähe desjenigen der Cytokine (Molekül von biologischem Interesse) liegt.
Die Beispiele 1 bis 3 sollen die Beziehung zeigen, die zwischen der Adsorptionskapazität der verwendeten Membran und der Copolymer-Masse, die in der Membran enthalten ist, der Struktur des Hydrogels, aus dem die Membran hergestellt ist, bzw. der Art des Copolymers besteht.
Die Beispiele 4 bis 6 beschreiben jeweils unterschiedliche Hohlfasern und unterschiedliche Produkte.
In den Beispielen 1 bis 3 ist das angewendete Arbeitsprotokoll, das durchgeführt wurde, um zu dem Wert der Adsorptionskapazität im Gleichgewicht mit der Konzentration (CO) einer Lösung eines Test-Moleküls (Cytochrom C), das mit den getesteten Hydrogelen in Kontakt gebracht wurde, zu gelangen, das folgende:
- die getesteten Hydrogele werden verwendet in Form einer ebenen Membran oder in Form einer Hohlfaser;
- die Hydrogel-Probe wird in einen Behälter eingeführt, der ein Volumen Vo einer Test-Molekül-Lösung mit einer Anfangs-Konzentration Co enthält. Die Lösung wird gerührt;
- als Folge des Adsorptionsvorganges nimmt die Konzentration des Test- Moleküls in dem Behälter ab. Durch Dosierungen und wiederholte Zugabe der Lösung wird die Konzentration des Test-Moleküls in dem Behälter in mehreren Versuchen auf den Anfangswert Co gebracht, bis eine quasi stationäre Konzentration erhalten wird;
- man bestimmt dann das Adsorptionsvermögen für das Test-Molekül bei der Isotherme der erfindungsgemäßen Hydrogele im Verhältnis zur Masse des Polymers Mp. Die adsorbierte Menge, bestimmt aus der Gesamtmasse der aufeinanderfolgenden Zusätze (M aj), kann errechnet werden durch die folgende Beziehung, die sich aus einer Massenbilanz ergibt:
Adsorptionskapazität bei der Isotherme des Hydrogels Cads (G) iso = [Vo.Co-Vf.Cf + Maj]/Mp
worin Vf das Endvolumen in dem Behälter und Cf die Endkonzentration des Test-Moleküls in dem Behälter darstellen.

Beispiel 1

Nach dem Ausgangsprotokoll bei der obengenannten Adsorptions- Isotherme werden die Adsorptionskapazitäten der aus AN 69-Hydrogel bestehenden Membranen wie folgt bestimmt:
- ebene Membran (1a) mit einer Dicke von 30 um;
- ebene Membran (b) mit einer Dicke von 19 um;
- Hohlfaser (1c) mit einem Innendurchmesser von 240 um und einer Wanddicke von 50 um
Hohlfaser (1d) mit einem Innendurchmesser von 210 um und einer Wanddicke von 42,5 um.

Herstellung der ebenen Membranen (1a) und (1b)

Die flüssige Ausgangs-Zusammensetzung oder das Collodium besteht aus 20 Gew.-% AN 69 und 80 Gew.-% Dimethylformamid (DMF). Die beiden Membranen (1a) und (1b) werden erhalten durch Phasenumkehr bei dem Gießen des Collodiums bei 80ºC auf eine sich drehende Walze. Der dabei erhaltene dichte Film wird anschließend in Wasser von 90 bis 96ºC auf das 3- bis 3,5-fache ausgezogen.

Herstellung der Hohlfasern (1c) und (1d)

Sie werden erhalten nach einem Gelbbildungsverfahren, das umfaßt das Hindurchführen eines Collodiums, bestehend aus 35 Gew.-% AN 69, 52 Gew.-% DMF und 13 Gew.-% Glycerin, das auf etwa 140ºC erwärmt worden ist, durch eine Spinndüse. Das Verspinnen wird in Gegenwart eines inneren Zentrierungsgases durchgeführt.
Anschließend werden die Fasern bei 95ºC auf das 4-fache ausgezogen. Ergebnisse der Adsorptionstests
Für eine gegebene Hydrogel-Struktur hängt die adsorbierte Protein- Menge im wesentlichen von der in der Membran enthaltenen Copolymer- Masse ab.
Die AN 69-Hydrogele mit ähnlicher Struktur weisen identische Adsorptions-Eigenschaften auf, wenn diese Eigenschaften auf das Polymer-Gewicht bezogen werden.
Es sei darauf hingewiesen, daß bei identischem Polymer-Gewicht die ebene Membran (1b) eine um das 1,6-fach größere Oberfläche aufweist als die ebene Membran (1a) (bezogen auf die Dicken) und daß die Hohlfaser (1d) eine um das 1,2-fach größere Oberfläche hat als die Hohlfaser (1c). Der Adsorptionsprozeß findet im Innern des Materials statt und nicht an der scheinbaren Oberfläche desselben.

Beispiel 2

Dieses Beispiel erläutert den Einfluß der Gelstruktur auf das Adsorptionsvermögen bei der Isotherme des Hydrogels.
Die Struktur des Gels hängt von dem angewendeten Herstellungsverfahren ab. So führen die weiter oben beschriebenen verschiedenen Verfahren zu Gelen, die Strukturvarianten aufweisen (in bezug auf den Wassergehalt, die Organisation der Polymerketten, die Volumenmasse...).

Getestete Materialien

- Die oben beschriebene Membran (1a);
- die oben beschriebene Hohlfaser (1c);
- die AN 69-Hohlfaser (2e) mit einem Innendurchmesser von 425 um und einer Wanddicke von 140 um.

Herstellung der AN 69-Hohlfaser (2e)

Sie wird erhalten nach einem konventionellen Koagulationsverfahren, das darin besteht, daß man: -
- ein Collodium aus 10 Gew.-% AN 69, 5 Gew.-% NaCl (9 g/l) und 85 Gew.-% Dimethylsulfoxid (DMSO) bei Umgebungstemperatur durch eine Spinndüse mit einem Durchmesser von 288 um versponnen wird, wobei die Spindelkrone zur Verteilung des Collodiums Durchmesser von 565 um und 866 um aufweist bei einer Zieh-Geschwindigkeit von 9 m/min.
- eine innere Koagulations-Flüssigkeit verwendet, die 9 g/l NaCl enthält;
- einen Aufnahme-Behälter mit der gleichen Flüssigkeit wie die innere Koagulations-Flüssigkeit verwendet;
- kein Ziehen (Verstrecken) der Faser durchführt; und
- die Faser mit einem Glycerin/Wasser-Gemisch (Glycerin-Gehalt von über 60%) behandelt im Hinblick auf ihre Lagerung und die spätere Herstellung einer Vorrichtung. Adsorptions-Testergebnisse
Ein paarweise durchgeführter Vergleich zwischen den Materialien 1 a-1c und 1c-2e, die aus dem gleichen Polymer hergestellt sind, jedoch ziemlich unterschiedliche Strukturen haben [so hat das Hydrogel (1c) einen höheren Wassergehalt als das Hydrogel (1a)], zeigt, daß das Adsorptionsvermögen, bezogen auf die Polymer-Masse durch die Auswahl der Struktur des Gels moduliert werden kann.
Außer einem Effekt auf die Parameter der Kinetik kann die Struktur des Hydrogels auch die Zugänglichkeit der Adsorptionsstellen modifizieren.

Beispiel 3

In diesem Beispiel wurde das Adsorptionsvermögen für Cytochrom C verschiedener Hydrogele bestimmt, die aus Acrylnitril/Natriummethallylsulfonat-Copolymeren in Form von Kugeln hergestellt wurden, die sich durch ihren Gehalt an dem zuletzt genannten Monomer unterscheiden und infolgedessen unterschiedliche Ionengehalte, ausgedrückt in mÄq/kg Polymer, aufweisen.
Die Hydrogel-Kugeln wurden erhalten nach einem Verfahren zum Emulgieren eines Collodiums, bestehend aus 10 Gew.-% Polymer, 6,5 Gew.-% eines physiologischen Serums (NaCl 9 g/l) und 83,5 Gew.-% DMF, wobei auf diese in Emulsion durchgeführte Stufe eine bei Umgebungstemperatur bis -10ºC thermoreversible Gelbildung folgte.
Die Eigenschaften der getesteten Hydrogele (Ionengehalt, Wassergehalt) und die Ergebnisse der Adsorptionstests einer Lösung von 100 mg/l Cytochrom C sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
Die Adsorptionskapazität der Hydrogele kann durch die Art des Polymers als Funktion eines gegebenen Adsorptionsziels für ein bestimmtes Molekül moduliert werden.

Beispiel 4

Dieses Beispiel erläutert verschiedene Hohlfasern, die nach einem Koagulationsverfahren bei Umgebungstemperatur hergestellt wurden, das umfaßte das Hindurchführen eines Collodiums, dessen Art in der nachstehenden Tabelle (N) genau angegeben ist, durch eine Spinndüse mit einem Durchmesser d1, wobei die Spinnkrone zur Verteilung des Collodiums die Durchmesser d2 und d3 aufwies; die Durchmesser d1 bis d3, welche die geometrische Form der Spinndüse definieren, sind in der nachstehenden Tabelle angegeben; das Verspinnen wurde in Gegenwart einer inneren Koagulations- Flüssigkeit durchgeführt, deren Zusammensetzung in der genannten Tabelle angegeben ist, bei einer Zieh-Geschwindigkeit, die ebenfalls angegeben ist. In bestimmten Fällen wurde das Verspinnen auch in Gegenwart eines Rohrextraktors durchgeführt, in dem eine äußere Koagulation mit Hilfe einer mit der inneren Koagulations-Flüssigkeit identischen Flüssigkeit durchgeführt wurde. Die Aufnahme der Fasern erfolgte in einem Trog, der mit der gleichen Flüssigkeit gefüllt war. Die Fasern wurden nicht ausgezogen und im Hinblick auf ihre Lagerung und die spätere Herstellung einer Vorrichtung wurden sie mit einem Glycerin/Wasser-Gemisch (Glycerin-Gehalt von mehr als 60%) behandelt.
Die speziellen Herstellungs-Bedingungen sowie die Eigenschaften der Fasern sind in der nachstehenden Tabelle (N) zusammengefaßt. Tabelle (N)
(1) 18% AN 69 und 82% Dimethylformamid
(2) 10% AN 69, 85% Dimethylsulfoxid, 5% Natriumchlorid-Lösung (9 g/l,)
(*) hydraulische Durchlässigkeit für das Dialysebad bei 37ºC, bestimmt mit Minifiltern mit 50 bis 100 Fasern
(**) Membranwiderstand, bestimmt mit Minifiltern mit 50 bis 100 Fasern bei einer Blutduchflußmenge Qs von 10 ml/min. einer Dialysat-Durchflußmenge Qd von 20 ml/min und einer Ultrafiltrations-Durchflußmenge von Null, wobei die Berechnung des Gesamt-Transfer-Widerstandes eine Überbestimmung des Membranwiderstandes gegenüber Harnstoff darstellt.

Beispiel 5

Die Adsorptions-Eigenschaften eines Minidialysators, enthaltend 140 Fasern (4 g), wie in Beispiel 4 beschrieben, mit einer Länge von 18 cm, wurden bestimmt durch Zirkulierenlassen von Human-Plasma, das mit TNF-α be beladen war, in einem geschlossenen Kreislauf, wobei die Anfangs-Konzentration (CO) dieses Proteins 350 pg/ml betrug und das Anfangs-Volumen (V0) des Plasmas 17,5 ml betrug. Es wurden weder ein Zirkulierenlassen von Dialyse-Flüssigkeit auf der Außenseite der Fasern noch eine Ultrafiltration durchgeführt. Die Entwicklung der Konzentration (C) im Verlaufe der Zeit ist in der beiliegenden Fig. 1 dargestellt. Ein minimales Adsorptionvermögen für TNF-α von 2,3 ng/g Polymer kann daraus abgeleitet werden; für die Faser (4 g) entspricht dies einem Adsorptionsvermögen, bezogen auf die Längeneinheit, von ≥ 150 pg/m für TNF-α.

Beispiel 6

Das Adsorptionsvermögen für den Faktor D der Faser (1c), die in den Beispielen 1 und 2 beschrieben ist, und das in vivo gemessen wurde, beträgt mehr als 4 mg/g AN 69, d. h. mehr als 56 ug/m Fasern.

Beispiel 7

Auf der Basis der Bestimmungen, die vorstehend angegeben worden sind, ist es möglich, Vorrichtungen zu definieren, deren Hohlfasern ähnlich denjenigen sind, die für die Herstellung des den Gegenstand des Beispiels 5 bildenden Minidialysators verwendet wurden, d. h. von Vorrichtungen, deren Eigenschaften in der nachstehenden Tabelle angegeben sind.
Mp: Masse des Polymers
VCS: Volumen des Blutabteils
(1) in ml/(h.mmHg)
(2) in ml/min für Durchflußmengen von Blut-, Dialyse-Flüssigkeit und Ultrafiltration von jeweils etwa 100 ml/min, 33 ml/min bzw. 0 ml/min.

Beispiel 8

Die Adsorptions-Eigenschaften eines Minidialysators, enthaltend 170 Fasern (1c), wie sie in Beispiel 1 beschrieben sind, mit einer Länge von 18 cm wurden bestimmt durch Zirkulierenlassen von Humanplasma, das mit Interleu kin-1-β beladen war, in einem geschlossenen Kreislauf, wobei die Anfangs- Konzentration (CO) dieses Proteins 130 pg/ml und das Anfangsvolumen (VO) des Plasmas 20 ml betrugen. Es wurden weder eine Zirkulation der Dialyse- Flüssigkeit außerhalb der Fasern noch eine Ultrafiltration durchgeführt. Die Entwicklung der Konzentration (C) im Verlaufe der Zeit ist in der beiliegenden Fig. 2 dargestellt. Daraus kann ein minimales Adsorptionsvermögen für Interleukin-1-β von 4,8 pg/mg Polymer abgeleitet werden; für die Fasern (1c) entspricht dies einem Adsorptionsvermögen pro Längeneinheit von 67 pg/m Fasern für Interleukin-1-β.

Beispiel 9

Die Adsorptions-Eigenschaften eines Minidialysaotrs, der 70 Fasern (4 g), wie sie in Beispiel 4 beschrieben sind, umfaßt und eine Länge von 18 cm hatte, wurden bestimmt durch Zirkulierenlassen von Human-Plasma, das mit Interleukin1-β beladen war, in einem geschlossenen Kreislauf, wobei die Anfangs-Konzentration (C0) dieses Proteins 120 pg/ml und das Anfangsvolumen (V0) des Plasmas 20 ml betrugen. Es wurden weder eine Zirkulation von Dialyse-Flüssigkeit außerhalb der Fasern noch eine Ultrafiltration durchgeführt. Die Entwicklung der Konzentration (C) im Verlaufe der Zeit ist in der beiliegenden Fig. 3 dargestellt. Ein minimales Adsorptionsvermögen für Interleukin-1-β von 1,15 pg/mg Polymer kann daraus abgeleitet werden; für die Faser (4 g) entspricht dies einem Adsorptionsvermögen, bezogen auf die Längeneinheit, von ≥ 75 pg/m Fasern für Interleukin-1-β.
Schließlich sei darauf hingewiesen, daß
- die Adsorptionskapazitäten der Beispiel 6, 8 und 9 nach 24-stündigem Versuch bestimmt wurden, ohne die Sättigung der Hohlfasern abzuwarten;
- die in den Beispielen 5, 6, 8 und 9 beschriebenen Versuche mit Konzentrationen an zu adsorbierenden Substanzen durchgeführt wurden, die physiologische Werte repräsentieren, die bei verschiedenen Pathologien, wie sie z. B. weiter oben auf den Seiten 3 und 4 der Beschreibung angegeben worden sind, erreicht werden können.

Claims

1. Multifunktions-Vorrichtung zur extrarenalen Reinigung durch extrakorporale Zirkulation von Blut, enthaltend ein semipermeables Separatorelement, das aus einer ebenen Membran oder aus einem Bündel hohler Fasern besteht, dadurch gekennzeichnet, daß

a) das Separatorelement adsorptions-aktiv ist und mindestens eine der folgenden Adsorptionskapazitäten aufweist:

a1: ein Adsorptionsvermögen für TNF-α von ≥ etwa 600 ng,

a2: ein Adsorptionsvermögen für den Komplement-Faktor D von ≥ etwa 30 mg, und

a3: ein Adsorptionsvermögen für Interleukin-1-β von ≥ etwa 300 ng,

b) sie eine Harnstoff-Clearance von etwa 20 ml/min für eine Blutdurchflußmenge, eine Dialyse-Flüssigkeits-Durchflußmenge und eine Ultrafiltrations-Durchflußmenge von jeweils etwa 100 ml/min. 33 ml/min bzw. 0 ml/min aufweist,

c) sie einen Ultrafiltrations-Koeffizienten in Gegenwart von Blut von > etwa 5 ml/(h.mmHg) aufweist und daß

d) das Volumen des Abteils der Vorrichtung, das für die Blutzirkulation bestimmt ist, ≤ etwa 150 ml beträgt.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ihr adsorptions-aktives Separatorelement mindestens zwei der Adsorptionskapazitäten a1 bis a3 aufweist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ihr adsorptions-aktives Separatorelement alle Adsorptionskapazitäten a1 bis a3 aufweist.

4. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ihr adsorptions-aktives Separatorelement eine Adsorptionskapazität für TNF-α von ≥ etwa 3000 ng aufweist.

5. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ihr adsorptions-aktives Separatorelement eine Adsorptionskapazität für den Faktor D von ≥ etwa 90 mg aufweist.

6. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ihr adsorptions-aktives Separatorelement eine Adsorptionskapazität für den Faktor D ≥ von etwa 150 mg aufweist.

7. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ihr adsorptions-aktives Separatorelement eine Adsorptionskapazität für Interleukin-1-β ≥ von etwa 1500 ng aufweist.

8. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ihr adsorptions-aktives Separatorelement aus einer einzigen Art Material hergestellt ist, das ein homogenes und symmetrisches polyelektrolytisches Hydrogel darstellt.

9. Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogel sich von einem Copolymer von Acrylnitril und mindestens einem ionischen oder ionisierbaren Monomer ableitet, das gegebenenfalls Einheiten enthält, die von mindestens einem weiteren olefinisch ungesättigten Monomer stammen, das mit Acrylnitril copolymerisiert werden kann.

10. Vorrichtung nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogel sich von einem Copolymer von Acrylnitril und Natriummethallylsulfonat ableitet.

11. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Ionengehalt des Copolymers 400 mAq/kg, vorzugsweise ≥ 500 mAq/kg beträgt.

12. Vorrichtung nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Copolymer etwa 3,3 Mol-% Natrium-methallylsulfonat enthält.

13. Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrogel-Menge, die sie enthält, mindestens 50 g trockenem Copolymer entspricht.

14. Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die hohlen Fasern einen Innendurchmesser zwischen 180 und einschließlich 260 um haben.

15. Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die hohlen Fasern eine Dicke zwischen etwa 50 und etwa 250 um haben.

16. Vorrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die hohlen Fasern eine Dicke von größer als 50 um haben.

17. Vorrichtung nach Anspruch 1, wenn das adsorptions-aktive Separatorelement aus einem Bündel hohler Fasern besteht, gekennzeichnet durch Fasern, die

a) einen Innendurchmesser zwischen etwa 180 und etwa 260 um haben;

b) aus einem homogenen und symmetrischen polyelektrolytischen Hydrogel bestehen;

c) eine Permeabilität für Wasser Lp von größer als etwa 5 ml/h/mmHg/m² haben;

d) einen Membran-Widerstand gegenüber Harnstoff von kleiner als etwa 200 min/cm aufweisen und

e) die Fähigkeit haben, mindestens eine der Substanzen, ausgewählt aus TNF-α, dem Komplement-Faktor D und Interleukin-1-β, zu adsorbieren, wobei ihre Adsorptionskapazität pro Längeneinheit je nach Fall mehr als etwa 125 pg/m für TNF-α, mehr als etwa 6 ug/m für den Faktor D und mehr als etwa 60 pg/m für Interleukin-1-β beträgt.

18. Vorrichtung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogel sich von einem Copolymer von Acrylnitril und mindestens einem ionischen oder ionisierbaren Monomer ableitet, das gegebenenfalls Einheiten enthält, die von mindestens einem weiteren olefinisch ungesättigten Monomer stammen, das mit Acrylnitril copolymerisiert werden kann.

19. Vorrichtung nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogel sich von einem Copolymer von Acrylnitril und Natriummethallylsulfonat ableitet.

20. Vorrichtung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß der Ionengehalt des Copolymers ≥ 400 mÄq/kg, vorzugsweise 500 mAq/kg beträgt.

21. Vorrichtung nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Copolymer etwa 3,3 Mol-% Natrium-methallylsulfonat enthält und von der Firma HOSPAL unter der Marke AN 69 vertrieben wird.