[go: up one dir, main page]

DE69509377T2 - Anthracyclin-derivate, die ein trifluormethylierte zuckereinheiten enthalten - Google Patents

Anthracyclin-derivate, die ein trifluormethylierte zuckereinheiten enthalten

Info

Publication number
DE69509377T2
DE69509377T2 DE69509377T DE69509377T DE69509377T2 DE 69509377 T2 DE69509377 T2 DE 69509377T2 DE 69509377 T DE69509377 T DE 69509377T DE 69509377 T DE69509377 T DE 69509377T DE 69509377 T2 DE69509377 T2 DE 69509377T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
dideoxy
formula
adriamycinone
tetrafluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69509377T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69509377D1 (de
Inventor
Yasushi Takagi
Tomio New Fuji Mansion 701 Takeuchi
Tsutomu Tsuchiya
Sumio Umezawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Microbial Chemistry Research Foundation
Original Assignee
Microbial Chemistry Research Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Microbial Chemistry Research Foundation filed Critical Microbial Chemistry Research Foundation
Publication of DE69509377D1 publication Critical patent/DE69509377D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69509377T2 publication Critical patent/DE69509377T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C31/00—Saturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C31/34—Halogenated alcohols
    • C07C31/42—Polyhydroxylic acyclic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1786—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Anthracyclin-Derivate mit einer trifluormethylierten Zuckereinheit, die sogar bei niedrigen Dosen ausgezeichnete Antikrebs- oder Antitumorwirksamkeiten zeigen und die eine niedrige Toxizität aufweisen. Diese Erfindung betrifft auch ein Arzneimittel, das das neue Anthracyclin-Derivat als Wirkstoff umfaßt. Insbesondere betrifft diese Erfindung solche neuen Anthracyclin-Derivate, die Antikrebs- oder Antitumorwirksamkeiten zeigen und eine niedrige Toxizität aufweisen und die 7-O-(2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranosyl)daunomycinon oder -adriamycinon sowie 7-O-(2,6-Dideoxy-6,6,6- trifluor-α-L-lyxohexopyranosyl)adriamycinon umfassen. Ferner betrifft diese Erfindung neue Zwischenverbindungen, die zur Synthese der vorstehend erwähnten neuen Anthracyclin-Derivate verwendbar sind.
    • FACHGEBIET DER ERFINDUNG
  • Als die Antibiotika des Anthracyclintyps sind Daunomycin, das in der Beschreibung des U. S. -Patents Nr. 3,616,242 als Daunorubicin bezeichnet wird, und Adriamycin, das in der Beschreibung des U. S. -Patents Nr. 3,590,028 als Doxorubicin bezeichnet wird, bekannt. Diese Verbindungen, nämlich Daunomycin und Adriamycin, weisen breite Antikrebswirksamkeiten gegen experimentelle Tumoren auf und fanden weitverbreitete klinische Verwendungen als chemotherapeutische Antitumormittel.
  • Somit können Daunomycin und Adriamycin etwas stärkere Antikrebs- oder Antitumorwirksamkeiten gegen verschiedene Krebs- oder Tumorarten zeigen, sind jedoch als das Antikrebsmittel oder Antitumormittel nicht notwendigerweise zufriedenstellend. Daunomycin und Adriamycin wurden nämlich häufig als die chemotherapeutischen Antitumormittel für klinische Behandlungen von Tumorpatienten verwendet, wobei jedoch von ihnen auch bekannt ist, daß sie in vielen Fällen ernste Nebenwirkungen, wie Leukozytopenie, Alopezie, Myokardiopathie und weitere, hervorrufen können.
  • Bisher wurde daher versucht, verschiedene Arten von Daunomycin verwandten Verbindungen zwecks Bereitstellung solcher mit Daunomycin verwandten Verbindungen, die stark erhöhte Antikrebs- oder Antitumorwirksamkeiten, jedoch niedrige Toxizitäten aufwei sen, neu herzustellen. Als einige Ergebnisse der bisher durchgeführten Versuche wurden mehrere Verbindungen vorgeschlagen, die zum Beispiel als Aclacinomycine A und B, 4-O-Tetrahydropyranyladriamycin und N-Monobenzyl- oder N-Dibenzyladriamycin bekannt sind.
  • Ferner offenbart die U. S. -Patentbeschreibung Nr. 4,427,664 7-O-(3,4-Di-O-acetyl- 2,6-dideoxy-2-iod-α-L-mannohexopyranosyl)daunomycinon und 7-O-(3,4-Di-O-acetyl-2,6- dideoxy-2-iod-α-L-talohexopyranosyl)daunomycinon.
  • Die Erfinder setzten in einem Versuch, solche Derivate von Daunomycin oder Adriamycin bereitzustellen, die bessere Antikrebs- oder Antitumorwirksamkeiten und niedrigere Toxizitäten als Daunomycin oder Adriamycin aufweisen, die Untersuchungen fort. Als Teile der Ergebnisse der Untersuchungen stellten die Erfinder bereits einige der Daunomycin-Derivate und der Adriamycin-Derivate, in denen die Zuckereinheit von Daunomycin und Adriamycin chemisch modifiziert wurde, her. Die Erfinder berichteten zum Beispiel bereits von 4'- O-Tetrahydropyranyldaunomycin oder -adriamycin sowie 3'-Deamino-3'-morpholinodaunomycin oder -adriamycin.
  • Ferner gelang den Erfindern die Synthese solcher Anthracyclin-Derivate, die Antikrebs- oder Antitumorwirksamkeiten aufweisen und durch die folgende allgemeine Formel (A)
  • in der Ra ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, dargestellt werden, zum Beispiel 7-O-(2,6-Dideoxy-2-fluor-α-L-talopyranosyl)daunomycinon und 7-O-(2,6-Dideoxy- 2-fluor-α-L-talopyranosyl)adriamycinon (erste Veröffentlichung der japanischen Patentanmeldung "Kokai" Nr. 145097/87 und europäisches Patent Nr. 0230013).
  • Den Erfindern gelang auch die Synthese solcher Anthracyclin-Derivate gegen Tumoren der allgemeinen Formel (B)
  • in der R' eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;),nH, in der m eine ganze Zahl von 1-6 ist, oder eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)n COOH, in der n null oder eine ganze Zahl von 1-10 ist, bedeutet (erste Veröffentlichung der japanischen Patentanmeldung "Kokai" Nr. 141992/ 88 und europäisches Patent Nr. 0275431).
  • Die Erfinder führten ferner in einem Versuch, solche neuen Anthracyclin-Derivate neu herzustellen, die höhere Antikrebs- oder Antitumorwirksamkeiten und niedrigere Toxizitäten als die von Daunomycin, Adriamycin und den Antitumorverbindungen der vorstehend erwähnten Formeln (A) und (B) zeigen, verschiedene Untersuchungen durch.
  • Die Antikrebs- oder Antitumorwirksamkeiten der Antitumorverbindungen der vorstehend erwähnten allgemeinen Formeln (A) und (B) sind deutlich besser als die von Daunomycin und Adriamycin, sind jedoch noch nicht in vollem Umfang zufriedenstellend. Folglich ist es nun noch erwünscht, solche neuen Anthracyclin-Derivate zu erhalten, die viel stärker erhöhte Antikrebs- oder Antitumorwirksamkeiten aufweisen können. Damit eine Antikrebs- oder Antitumorverbindung eine höhere Antikrebs- oder Antitumorwirksamkeit zeigen kann, ist es erforderlich, daß die verabreichte Antikrebs- oder Antitumorverbindung in der Lage sein sollte, von den Krebs- oder Tumorzellen leicht aufgenommen zu werden. Es ist auch bekannt, daß im allgemeinen eine Antikrebs- oder Antitumorverbindung nach ihrer Verabreichung mit unterschiedlichen Konzentrationen in den verschiedenen Organen des lebenden Körpers verteilt wird. Somit wird für die Verwendung zum Zweck der therapeutischen Behandlung verschiedener Krebs- und Tumorarten, die in unterschiedlichen lokalen Teilen des lebenden Körpers gebildet werden, die Synthese und Ausnutzung eines neuen Antikrebs- oder Antitumormittels gefordert, das eine solche Eigenschaft besitzt, daß das entstandene neue Antikrebs- oder Antitumormittel in der Lage ist, sich in den verschiedenen Organen des lebenden Körpers auf eine Art zu verteilen, die sich von der eines herkömmlichen Antikrebs- oder Antitumormittels unterscheidet, das heißt, eine solche Eigenschaft, daß das entstandene neue Antikrebs- oder Antitumormittel in der Lage ist, ein zu dem herkömmlichen Antikrebs- oder Anti tumormittel unterschiedliches Transportverhalten in Organe zu zeigen.
    • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Um die vorstehend angegebene Forderung zu erfüllen, setzten die Erfinder einige Untersuchungen mit dem Ziel der Synthese einer Klasse neuer Anthracyclin-Derivate, die einen trifluormethylierten Zucker als eine Einheit des Moleküls enthalten, fort.
  • Als Ergebnis der Untersuchungen gelang den Erfindern nun die Synthese des 1-O- Acetyl-Derivats der 2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranose sowie eines 2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranosylhalogenids und seiner 3,4-di-O-geschützten Derivate als neue Verbindungen durch ein mehrstufiges Verfahren, das von Methyl-α-D-lyxopyranosid ausgeht.
  • Ferner gelang den Erfindern nun die Synthese solcher neuer Daunomycinon- oder Adriamycinon-Derivate der nachstehend angegebenen Formel (I) als die neuen Anthracyclin- Derivate, die die trifluormethylierte Zuckereinheit enthalten, mittels einesVerfahrens, das die Verwendung der neu hergestellten Derivate der 2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranose und das Kondensieren einer 2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranosylgruppe mit der Hydroxylgruppe an der 7-Stellung von Daunomycinon oder Adriamycinon umfaßt. Die Erfinder fanden auch, daß sogar wenn ein Anthracyclin-Derivat der allgemeinen Formel (I) in niedrigen Dosen Versuchstieren verabreicht wird, das so verabreichte Anthracyclin-Derivat eine hohe Antikrebs- oder Antitumorwirksamkeit zeigen kann, und daß keine Entwicklung akuter Toxizität in den Versuchstieren auftritt, denen das Anthracyclin-Derivat in den niedrigen Dosen verabreicht wurde, die durch die Verabreichung des Anthracyclin-Derivats hohe Antikrebs- oder Antitumorwirkungen in den Versuchstieren ergeben können.
  • In einer ersten Ausführungsform dieser Erfindung wird daher ein Daunomycinon- oder Adriamycinon-Derivat der folgenden allgemeinen Formel
  • in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, bereitgestellt. Beispiele des Daunomycinon- oder Adriamycinon-Derivats der allgemeinen Formel (I) umfassen die nachstehend erwähnten Verbindungen (α) und (b) gemäß dieser Erfindung. (1) Verbindung (α): 7-O-(2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranosyl)daunomycinon der Formel:
  • (siehe nachstehend angegebenes Beispiel 1).
  • (2) Verbindung (b):7-O-(2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranosyl)adriamycinon der Formel:
  • (siehe nachstehend angegebenes Beispiel 2).
  • Die Anthracyclin-Derivate der vorstehenden Formel (Ia) und Formel (Ib) sind solche Verbindungen, in denen die an der 6-Stellung der Zuckereinheit des Anthracyclins vorliegende Trifluormethylgruppe eine hydrophobe und auch stark elektronenziehende Gruppe ist. Somit kann von den Anthracyclin-Derivaten der Formel (Ia) und Formel (Ib) erwartet werden, daß sie die nachstehend erwähnten Eigenschaften im lebenden Körper zeigen, die der Gegen wart der darin vorliegenden Trifluormethylgruppe zuzuschreiben sind. Nämlich, 1) die Verbindungen der Formel (Ia) und Formel (Ib) weisen eine erhöhte Lipophilie für das ganze Molekül auf und können daher viel leichter von den Krebs- oder Tumorzellen aufgenommen werden. 2) Die Verbindungen der Formel (Ia) und Formel (Ib) weisen die erhöhte Lipophilie für das ganze Molekül auf, so daß das Transportverhalten dieser Verbindungen in Organe modifiziert wurde. Besonders ausführlich beschrieben, Daunomycin und Adriamycin können durch Bildung ihrer Säureadditionssalze in hydrophile Verbindungen umgewandelt werden. Im Gegensatz dazu stellt es sich jedoch heraus, daß die Verbindungen der Formel (Ia) und Formel (Ib) durch ihre erhöhte Lipophilie solche Eigenschaften erlangten, daß sie "in vivo" ein Transportverhalten zeigen können, das sich von denen der herkömmlichen Antibiotika vom Anthracyclintyp unterscheidet. 3) Die 6-Trifluormethylgruppe der Verbindungen der Formel (Ia) und Formel (Ib) ist die elektronenziehende Gruppe und kann die Glykosidbindung zwischen der Zuckereinheit und dem Aglykon des Anthracyclins stabilisieren und kann auch zu einer erhöhten Antikrebs- oder Antitumorwirksamkeit und einer verringerten Toxizität der vorliegenden Verbindungen führen.
  • Durch einige Versuche wurde bestätigt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß dieser Erfindung ausgesprochen hohe Antitumorwirksamkeiten gegen experimentelle Tumoren in Tieren aufweisen, und daß die Antitumorwirksamkeiten der Verbindungen dieser Erfindung mit den Antitumorwirksamkeiten von Daunomycin und Adriamycin vergleichbar oder deutlich besser sind.
  • Einige Beispiele von Versuchen werden nun nachstehend beschrieben, um die Antitumorwirksamkeiten der Verbindung der vorstehenden Formel (Ia) und der Verbindung der vorstehenden Formel (Ib) zu zeigen, die von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß dieser Erfindung umfaßt werden.
    • Versuchsbeispiel 1
  • In diesem Beispiel wurden einige Versuche durchgeführt, um die Antitumorwirksamkeiten der Verbindungen dieser Erfindung zu zeigen, die gegen Leukämie in CDF&sub1;-Mäusen gezeigt wurden, die durch eine Mäuseleukämie mit Zellen der Leukämie L-1210 induziert wurde.
  • Somit wurden zur Beurteilung der Antitumorwirkungen der neuen Verbindungen dieser Erfindung gegen experimentelle Tumoren in Tieren CDF&sub1;-Mäusen (vier Mäuse pro Gruppe) Zellen der Leukämie L-1210 in einer Menge von 1 · 10&sup5; Zellen/Maus intraperitoneal transplantiert. Nach Ablauf einer Zeit von 24 Stunden nach der Transplantation der Leukämiezellen wurde den zu untersuchenden Mäusen an 9 aufeinanderfolgenden Tagen einmal pro Tag eine Testverbindung gemäß dieser Erfindung intraperitoneal verabreicht. Die so behan delten Mäuse wurden nach der Verabreichung der Testverbindung 60 Tage beobachtet. Wohingegen Mäusen der Kontrollgruppe (die unbehandelte Gruppe) nach der Transplantation der Zellen L-1210 nur physiologische Kochsalzlösung verabreicht wurde. Während der Beobachtungsdauer wurden die Zahlen der überlebenden Mäuse in der behandelten Gruppe und in der Kontrollgruppe bestimmt, und die Mittelwerte der Überlebenstage von Mäusen in der behandelten Gruppe und in der Kontrollgruppe wurden dann berechnet. Aus dem Mittelwert der Überlebenstage (C) der unbehandelten Mäuse der Kontrollgruppe und dem Mittelwert der Überlebenstage (T) der behandelten Mäuse der behandelten Gruppe wurde die Zunahme der Lebensdauer in Prozent (%) der behandelten Mäuse als T/C % berechnet. Zum Vergleichszweck wurden 7-O-(2,6-Dideoxy-2-fluor-α-L-talopyranosyl)daunomycinon (Abkürzung: FT- DM), 7-O-(2,6-Dideoxy-2-fluor-a-L-talopyranosyl)adriamycinon (Abkürzung: FT-ADM), Daunomycin und Adriarnycin auch auf dieselbe Art und Weise wie vorstehend untersucht. Die so erhaltenen Versuchsergebnisse sind in Tabelle 1 nachstehend gezeigt. Gelegentlich belief sich der Mittelwert der Überlebenstage von Mäusen der Kontrollgruppe (die unbehandelte Gruppe) auf 8 bis 9 Tage, und der Mittelwert der Überlebenstage von Mäusen der Vergleichsgruppen, denen Adriamycin verabreicht wurde, variierte abhängig von der Adriamycindosis.
  • Unterdessen gibt das in Tabelle 1 gezeigte Symbol "> " an, daß solche Mäuse, die durch die Verabreichung der Testverbindung geheilt werden konnten und 60 Tage oder länger überleben, in einer Anzahl von wenigstens einer Maus unter den in einer Gruppe von 4 untersuchten Mäusen beobachtet wurden. Tabelle 1
  • Anmerkungen: Sternchen (*) zeigen, daß eine Entwicklung von Toxizität, wie ein durch Toxizität bedingter Tod oder Verlust an Körpergewicht, an den entsprechenden untersuchten Mäusen beobachtet wurde.
  • In den vorstehend gezeigten Versuchen beobachtet man, daß alle die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der ersten Ausführungsform dieser Erfindung hohe Antitumorwirksamkeiten zeigen. Somit zeigte Verbindung (α) dieser Erfindung in einer Dosis von 1,25 mg/kg viel stärkere therapeutische Wirkungen gegen die Leukämie L-1210 als Daunomycin, und die Verbindung (α) zeigte bei niedrigen Dosen von 0,6 bis 1,25 mg/kg viel stärkere therapeutische Wirkungen als FT-DM als der Vergleichsarzneistoff. Im besonderen, wenn Verbindung (b) dieser Erfindung verabreicht wurde, wies diese Verbindung (b) solche auffallend ausgezeichneten Antitumorwirksamkeiten auf, daß die Mäuse, denen Verbindung (b) in niedrigen Dosen von 0,3 bis 1,25 mg/kg verabreicht wurde, eine solche Zunahme (%) der Lebensdauer (als T/C, %) erlangten, die sich auf einen Bereich von mehr als 348% bis mehr als 459% erstreckte, und eine Maus, die 60 Tage überleben konnte (nämlich die vollständig von der Leukämie geheilte Maus), beobachtet werden kann. Man kann daher sehen, daß Verbindung (b) dieser Erfindung außerordentlich höhere Antikrebs- oder Antitumorwirksamkeiten als Adriamycin aufweist. Ferner kann man ebenfalls sehen, daß Verbindung (b) dieser Erfindung, verglichen mit dem Vergleichsarzneistoff FT-ADM, die erhöhten Antikrebs- oder Antitumorwirksamkeiten über den ganzen Bereich niedriger Dosen von 0,15 bis 1,25 mg/kg von Verbindung (b) aufweist, und daß diese Verbindung (b) bei einer Verabreichung besonders in Dosen von 0,3 bis 1,25 mg/kg auffallend erhöhte Antikrebs- oder Antitumorwirksamkeiten aufweist.
  • Andererseits versuchten die Erfinder nun ferner, solche neuen Anthracyclin-Derivate herzustellen, die in der chemischen Struktur zu dem Anthracyclin-Derivat der allgemeinen Formel (I) gemäß der ersten Ausführungsform dieser Erfindung analog sind, in denen jedoch das Fluoratom an der 2-Stellung des Adriamycinon-Derivats der vorstehenden Formel (Ib) durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist. Die Erfinder setzten somit für diesen Versuch ihre Untersuchungen fort. Als Ergebnis dieser weiteren Untersuchungen gelang den Erfindern nun die Synthese des 1-O-Acetyl-Derivats der 2,6-Dideoxy-6,6, 6-trifluor-α-L-lyxohexopyranose sowie des 2,6-Dideoxy-6,6,6-trifluor-α-L-lyxohexopyranosylbromids und von 3,4-di-O-geschützten Derivaten davon als neue Zuckerverbindungen durch ein Mehrstufenverfahren, das von einer bekannten Verbindung, Methyl-4-deoxy-β-L-erythropentopyranosid, ausgeht. Und den Erfindern gelang nun die Synthese solcher neuer Adriamycinon-Derivate der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (II) als weitere Anthracyclin-Derivate, die eine trifluormethylierte Zuckereinheit enthalten, mittels eines Verfahrens, das die Verwendung der vorstehend erwähnten Derivate der 2,6-Dideoxy-6,6,6-trifluor-α-L-lyxohexopyranose und das Kondensieren einer 2, 6-Dideoxy-6,6,6-trifluor-α-L-lyxohexopyranosylgruppe mit der Hydroxylgruppe an der 7-Stellung von Adriamycinon umfaßt. Die Erfinder fanden auch, daß sogar wenn ein Anthracyclin-Derivat der allgemeinen Formel (II) in niedrigen Dosen Ver suchstieren verabreicht wird, das so verabreichte Anthracyclin-Derivat eine hohe Antikrebs- oder Antitumorwirksamkeit zeigen kann, und daß keine Entwicklung akuter Toxizität in den Versuchstieren auftritt, denen das Anthracyclin-Derivat der Formel (II) in den niedrigen Dosen verabreicht wurde, die durch Verabreichung des Anthracyclin-Derivats hohe Antikrebs- oder Antitumorwirksamkeiten in den Versuchstieren ergeben können.
  • In einer zweiten Ausführungsform dieser Erfindung wird daher 7-O-(2,6-Dideoxy- 6,6,6-trifluor-α-L-lyxohexopyranosyl)adriamycinon, das ein Adriamycinon-Derivat der folgenden Formel:
  • darstellt, bereitgestellt.
  • Es hat sich gezeigt, daß das Adriamycinon-Derivat der Formel (II) eine sterische Hinderung seines Moleküls aufweist, die geringer als die des Derivats der Formel (Ib) gemäß der ersten Ausführungsform dieser Erfindung ist.
  • Als nächstes werden einige Beispiele von Versuchen beschrieben, um die Antitumorwirksamkeiten des Adriamycinon-Derivats der Formel (II), die nachstehend als Verbindung (c) bezeichnet wird, zu zeigen.
    • Versuchsbeispiel 2
  • In diesem Beispiel wurden einige Versuche durchgeführt, um die Antitumorwirksamkeiten von Verbindung (c) dieser Erfindung zu zeigen, die gegen Leukämie in CDF&sub1;-Mäusen gezeigt wurden, die durch eine Mäuseleukämie mit Leukämiezellen L-1210 induziert wurde.
  • Somit wurden zur Beurteilung der Antitumorwirkungen von Verbindung (c) dieser Erfindung gegen experimentelle Tumoren in Tieren CDF&sub1;-Mäusen (vier Mäuse pro Gruppe) Leukämiezellen L-1210 in einer Menge von 1 · 10&sup5; Zellen/Maus intraperitoneal transplantiert. Nach Ablauf von 24 Stunden nach der Transplantation der Leukämiezellen wurde den zu un tersuchenden Mäusen an 9 aufeinanderfolgenden Tagen einmal pro Tag Verbindung (c) dieser Erfindung intraperitoneal verabreicht. Die so behandelten Mäuse wurden nach der Verabreichung der Testverbindung 30 Tage beobachtet. Wohingegen Mäusen der Kontrollgruppe (die unbehandelte Gruppe) nach der Transplantation der Zellen L-1210 nur physiologische Kochsalzlösung verabreicht wurde. Während der Beobachtungsdauer wurden die Zahlen der überlebenden Mäuse in der behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe bestimmt, und die Mittelwerte der Überlebenstage von Mäusen in der behandelten Gruppe und in der Kontrollgruppe wurden dann berechnet. Aus dem Mittelwert der Überlebenstage (C) der unbehandelten Mäuse der Kontrollgruppe und dem Mittelwert der Überlebenstage (T) der behandelten Mäuse der behandelten Gruppe wurde die Zunahme der Lebensdauer in Prozent (%) der behandelten Mäuse als T/C % berechnet. Zum Vergleichszweck wurde Adriamycin auch auf dieselbe Art und Weise wie vorstehend untersucht. Die erhaltenen Versuchsergebnisse sind in Tabelle 2 nachstehend gezeigt. Gelegentlich belief sich der Mittelwert der Überlebenstage von Mäusen der Kontrollgruppe (die unbehandelte Gruppe) auf 8 bis 9 Tage, und der Mittelwert der Überlebenstage von Mäusen der Vergleichsgruppen, denen Adriamycin verabreicht wurde, variierte abhängig von der Adriamycindosis.
  • Unterdessen gibt das in Tabelle 2 gezeigte Symbol "> " an, daß solche Mäuse, die durch die Verabreichung der Testverbindung geheilt werden konnten und 30 Tage oder länger überleben, in einer Anzahl von wenigstens 1 Maus unter den in einer Gruppe geprüften 4 Mäusen beobachtet wurden. Tabelle 2
  • Anmerkungen: Sternchen (*) zeigen, daß eine Entwicklung von Toxizität, wie ein durch Toxizität bedingter Tod oder Verlust an Körpergewicht, an den entsprechenden untersuchten Mäusen beobachtet wurde.
  • Durch das vorstehende Versuchsbeispiel 2 sieht man, daß Verbindung (c) dieser Erfindung bei der Verabreichung in niedrigen Dosen von 0,6 bis 0,15 mg/kg eine solche Zunahme der Lebensdauer in Prozent (als T/C, %) erreichte, die sich auf einen Bereich von mehr als 283% bis mehr als 335% erstreckte, und daß solche bemerkenswerten Heilwirkungen gegen den Tumor erhalten wurden, daß unter den insgesamt 12 Versuchsmäusen, die mit der in den niedrigen Dosen des vorstehend erwähnten Bereiches verabreichten Verbindung (c) dieser Erfindung behandelt wurden, 8 Versuchsmäuse 30 Tage überleben konnten. Somit wird beobachtet, daß Verbindung (c) dieser Erfindung sehr viel höhere Antikrebs- oder Antitumorwirksamkeiten als Adriamycin zeigt.
  • Nebenbei sollen die Ergebnisse der Untersuchungen von Verbindung (c) dieser Erfindung, die in Tabelle 2 von Versuchsbeispiel 2 gezeigt sind, die Beobachtungen zeigen, die mit den Versuchsmäusen während der Versuchsdauer von 30 Tagen infolge der Transplantation von Tumorzellen L-1210 in die Mäuse erhalten wurden. Man kann annehmen, daß die Unterschiede in den Antikrebs- oder Antitumorwirksamkeiten zwischen Verbindung (c) dieser Erfindung und Adriamycin größer als die in Tabelle 2 gezeigten werden, wenn die Beobachtungsdauer von 30 Tagen auf 60 Tage ausgedehnt wird.
  • Ferner wurden einige "in vitro" Versuche zur Hemmung der Proliferation von Krebszellen wie nachstehend gezeigt durchgeführt, um die Antitumorwirksamkeiten von Verbindung (a) und Verbindung (b) dieser Erfindung der allgemeinen Formel (I) sowie des Adriamycinon-Derivats der Formel (II) (nämlich Verbindung (c) dieser Erfindung) abzuschätzen.
    • Versuchsbeispiel 3
  • Die vorstehend erwähnte Verbindung (a), Verbindung (b) oder Verbindung (c) gemäß dieser Erfindung wurde in unterschiedlichen Konzentrationen zu in Reagenzgläsern mit einem geeigneten Kulturmedium inkubierten Mäuseleukämiezellen P388 oder Adriamycin-resistenten Zellen P388 (P388/ADR) gegeben. Die Inkubation der Tumorzellen wurde dann nach der Zugabe der Testverbindung 72 Stunden fortgesetzt, und zur Beurteilung solcher Konzentrationen der Testverbindung, die das Wachstum der Leukämiezellen um 50% (nämlich IC&sub5;&sub0;, ng/ml) hemmen konnten, wurden Bestimmungen durchgeführt. FT-DM, FT-ADM und Adriamycin (als Hydrochlorid) wurden als Vergleichsverbindungen verwendet und wurden auf dieselbe Art und Weise wie vorstehend untersucht. Die erhaltenen Versuchsergebnisse sind in Tabelle 3 nachstehend zusammengefaßt. Tabelle 3
  • Aus den Ergebnissen der vorstehenden Tabelle 3 zeigt sich, daß beide Verbindungen (a) und (b) dieser Erfindung stärkere Antitumorwirksamkeiten gegen die vorstehend erwähnten untersuchten Tumorzellen als Adriamycin aufweisen und insbesondere das Wachstum der P388/ADR-Zellen in bemerkenswert niedrigeren Konzentrationen, verglichen mit Adriamycin, hemmen können. Es zeigt sich auch, daß beide Verbindungen (a) und (b) dieser Erfindung das Wachstum der P388/ADR-Zellen in weitgehend denselben Konzentrationen oder in niedrigeren Konzentrationen als FT-DM und FT-ADM hinsichtlich der IC&sub5;&sub0; hemmen können und Antitumorwirksamkeiten in demselben Grad oder einem höheren Grad als die von FT-DM und FT-ADM aufweisen können. Ferner zeigt es sich, daß Verbindung (b) dieser Erfindung bei der Untersuchung in den "in vitro" Versuchen, verglichen mit FT-ADM, Antitumorwirksamkeiten gegen die P388-Zellen in weitgehend demselben Grad wie die von FT- ADM aufweist, so daß es sich gezeigt hat, daß sich Verbindung (b) hinsichtlich ihrer Antitumorwirksamkeit nicht stark von FT-ADM unterscheidet. Wohingegen, wie in Tabelle 1 vorstehend gezeigt, Verbindung (b) dieser Erfindung bei der Untersuchung in den "in vivo" Versuchen bemerkenswert höhere Antitumorwirkungen in Mäusen als FT-ADM zeigen kann, sogar wenn Verbindung (b) Mäusen in den niedrigen Dosen verabreicht wurde. Dies kann zu der Vermutung führen, daß sich die vorstehenden Verbindungen (a) und (b) dieser Erfindung hinsichtlich der Antitumorwirksamkeiten, die in den "in vitro" Untersuchungen untersucht werden, nicht stark von FT-ADM unterscheiden, aber ungeachtet dessen können die Verbindungen (a) und (b) dieser Erfindung infolge der Gegenwart der Trifluormethylgruppe an der 6-Stellung der Zuckereinheit der vorstehend genannten Verbindungen dieser Erfindung sehr viel leichter die Krebs- oder Tumorzellen in vivo erreichen und daher, verglichen mit FT- ADM, die erhöhten Antikrebs- oder Antitumorwirkungen in vivo zeigen.
  • Aus den Ergebnissen von Tabelle 3 zeigt sich ebenfalls, daß Verbindung (c) dieser Erfindung höhere Antitumorwirksamkeiten als Adriamycin aufweist und das Wachstum der P388/ADR-Zellen in solchen Konzentrationen hemmen kann, die hinsichtlich ihrer ICSº um das 1/3-fache niedriger als die von Adriamycin sind.
  • Ferner zeigt Verbindung (c) gemäß der zweiten Ausführungsform dieser Erfindung die Antitumorwirksamkeit gegen P388-Zellen in weitgehend demselben Grad wie die von Verbindung (b) gemäß der ersten Ausführungsform dieser Erfindung. Dies zeigt, daß der Ersatz des Fluoratoms durch ein Wasserstoffatom an der 2-Stellung der Verbindung (b) dieser Erfindung die Antitumorwirksamkeit von Verbindung (c) dieser Erfindung nicht verschlechtert.
  • Daunomycin oder Adriamycin, das als der Vergleichsarzneistoff in den vorstehenden Versuchsbeispielen 1-3 verwendet wird, ist ein karzinostatisches Mittel, das gegenwärtig bei klinischen Behandlungen verwendet wird. Daunomycin oder Adriamycin wird, abhängig von den zu behandelnden Krebsarten, Menschen in Dosen im Bereich von 0,4 mg/kg bis 2 mg/kg verabreicht. Wenn das klinisch verwendete Daunomycin oder Adriamycin in einer Dosis von 2,5 mg/kg/Tag bis 5 mg/kg/Tag den mit den L-1210-Zellen inokulierten Mäusen verabreicht wird, zeigen jeweils Daunomycin und Adriamycin solche Antikrebs- oder Antitumorwirkungen, daß sich die so erhaltene Zunahme der Lebensdauer in Prozent (T/C, %) auf etwa 138% bis 171% und auf annähernd maximal 330% erstreckt, was von der Entwicklung von Toxizität begleitet ist.
  • Im Gegensatz dazu ist anzumerken, daß die Verbindungen (b) und (c) dieser Erfindung bei der Verabreichung in einer geeigneten niedrigen Dosis in einem Bereich von 0,3 mg/- kg/Tag bis 1,25 mg/kg/Tag nicht toxisch wirken, jedoch eine bemerkenswert höhere Zunahme der Lebensdauer in Prozent (als T/C, %) als Daunomycin und Adriamycin ergeben können, und daß die so verabreichten Verbindungen (b) und (c) dieser Erfindung solche besonders ausgezeichneten Antitumorwirkungen zeigen können, daß sich die erhaltene Zunahme der Lebensdauer in Prozent auf etwa 300% oder mehr erstreckt, wobei einige Fälle der vollständigen Heilung der mit L-1210-Zellen inokulierten Mäuse eingeschlossen sind. Daher weisen von den Verbindungen (a), (b) und (c) dieser Erfindung, besonders die Verbindungen (b) und (c) dieser Erfindung, einen solchen Vorteil auf, daß man von ihren Antitumorwirkungen erwarten kann, daß sie bei den klinischen Behandlungen von an Krebs leidenden Patienten sogar erhalten werden, wenn die Verbindungen (b) und (c) den Patienten in keiner großen Dosis verabreicht werden.
  • Aus dem Vorstehenden wird angenommen, daß die neuen Anthracyclin-Derivate der allgemeinen Formel (I) beziehungsweise der Formel (II) gemäß der ersten Ausführungsform und der zweiten Ausführungsform dieser Erfindung ausgezeichnete Antitumorwirksam keiten und niedrige Toxizitäten aufweisen. Somit sind die neuen Anthracyclin-Derivate als ein Antitumorarzneistoff, der bei den klinischen Behandlungen der Patienten praktisch verwendbar ist, sehr nützlich und man erwartet von ihnen, daß sie bei therapeutischen Behandlungen verschiedener Tumorarten ähnlich wie Daunomycin oder Adriamycin von wertvollem Nutzen sind. Folglich können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der ersten Ausführungsform dieser Erfindung sowie die Verbindung der Formel (II) gemäß der zweiten Ausführungsform dieser Erfindung als Arzneimittel gegen Tumoren oder Krebsarten bei den medizinischen Behandlungen von soliden Krebsarten, aszitischen Krebsarten und dergleichen nützlich verwendet werden.
  • Gemäß einer dritten Ausführungsform dieser Erfindung wird daher eine Antitumorzusammensetzung bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung ein Daunomycinon- oder Adriamycinon-Derivat der vorstehend beschriebenen allgemeinen Formel (I) oder ein Adriamycinon-Derivat der vorstehend beschriebenen Formel (II) als Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  • Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder der Formel (II) gemäß dieser Erfindung in der Praxis verabreicht wird, kann sie in der Regel auf einem parenteralen Weg verabreicht werden. Es ist auch möglich, die Verbindung dieser Erfindung nach dem Mischen der Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen festen oder flüssigen Träger, der herkömmlicherweise im pharmazeutischen Gebiet verwendet wird, und nachfolgendem Formulieren des entstandenen Gemisches in verschiedenen Zubereitungsformen, wie Pulvern, Granulaten, Tabletten oder Sirupen oder injizierbaren Lösungen und Suspensionen, oral zu verabreichen.
  • Für ein übliches Verabreichungsverfahren kann die Verbindung dieser Erfindung Tieren in Form einer injizierbaren Lösung oder Suspension der Verbindung durch intraperitoneale Injektion, subkutane Injektion, Blutgefäßinjektion, entweder intravenös oder intraarteriell, oder lokale Injektion und dergleichen verabreicht werden. Die Verbindung dieser Erfindung kann Menschen auch in Form einer injizierbaren Lösung oder Suspension der Verbindung durch Blutgefäßinjektion, entweder intravenös oder intraarteriell, oder lokale Injektion und dergleichen verabreicht werden. Die Verbindung dieser Erfindung kann kontinuierlich oder diskontinuierlich in solchen Dosen und in einem solchen Bereich verabreicht werden. daß die Gesamtdosis eine bestimmte Konzentration nicht übersteigt, die in Hinsicht auf die Ergebnisse von Tierversuchen und verschiedenen Umständen bestimmt wurde. Die Verabreichung der Verbindung dieser Erfindung sollte natürlich durch geeignete Änderung der Dosis der Verbindung gemäß dem Verabreichungsweg und der Zustände der zu behandelnden Patienten oder Tiere, wie dem Alter, dem Körpergewicht, dem Geschlecht, der Empfindlichkeit, der Ernährung, der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg, den in Kombination zu ver abreichenden Arzneistoffen und der Schwere der Krankheit der Patienten etc., durchgeführt werden. Die Verbindung dieser Erfindung kann in weitgehend derselben Dosis wie die von Daunomycin oder Adriamycin verabreicht werden, wenn die Verbindung als Antitumor- oder Antikrebsmittel verwendet wird. Die optimale Dosis und Häufigkeit der Verabreichung der Verbindung dieser Erfindung unter bestimmten spezifischen Bedingungen muß durch vorausgehende Versuche in Hinsicht auf die vorstehend erwähnten Richtlinien durch medizinische Experten bestimmt werden. Diese Forderungen für die Verabreichung werden ebenso auf die orale Verabreichung der Verbindung dieser Erfindung angewendet.
    • BESTE AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG
  • Als nächstes werden Verfahren zur Herstellung des Daunomycinon-Derivats oder Adriamycinon-Derivats der allgemeinen Formel (I) gemäß der ersten Ausführungsform dieser Erfindung nachstehend beschrieben.
  • Zur Herstellung des 7-O-(2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranosyl)daunomycinons der allgemeinen Formel (I) oder der Formel (Ia) ist die Verwendung des 1-O-Acetyl-Derivats der 2, 6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranose oder von 3,4-di-O-geschützten Derivaten davon oder eines 3,4-di-O-geschützten 2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranosyliodids oder -bromids, die die neuen Zuckerverbindungen sind, erforderlich. Die in dem Verfahren zur Synthese dieser neuen Zuckerverbindungen eingeschlossenen jeweiligen Schritte (I) bis (13) werden zuerst nachstehend kurz erklärt. Das nachstehend angegebene Referenzbeispiel 1 betrifft genaue Beschreibungen der Umsetzungen, die in den jeweiligen Schritten des Syntheseverfahrens durchgeführt werden.
  • In den folgenden Beschreibungen treten die Abkürzungen Bn und Ac in verschiedenen nachstehend angegebenen Formeln auf, wobei Bn eine Benzylgruppe bedeutet, und Ac eine Acetylgruppe bedeutet.
  • Schritt (I): Eine bekannte Verbindung, Methyl-α-D-lyxopyranosid [Verbindung (1)], der Formel
  • wird mit Diethylaminoschwefeltrifluorid [(C&sub2;H&sub5;),NSF&sub3;] umgesetzt, um selektiv nur die 4-Hydroxylgruppe von Verbindung (I) zu fluorieren, wodurch das Methyl-4-deoxy-4-fluor-α-L-ribopyranosid [Verbindung (2)] der Formel
  • als 4-Deoxy-4-fluor-Derivat von Verbindung (I) mit begleitender Umkehr der sterischen Konfiguration der Ausgangsverbindung hergestellt wird.
  • Schritt (2): Die Hydroxylgruppen an der 2- und 3-Stellung von Verbindung (2) werden durch Umsetzung mit Benzylbromid benzyliert, wodurch das Methyl-2,3-di-O-benzyl-4- deoxy-4-fluor-β-L-ribopyranosid [Verbindung (3)] der Formel
  • hergestellt wird.
  • Schritt (3): Verbindung (3) wird mit Säure hydrolysiert, um die Glykosidbindung an der 1-Stellung der Verbindung zu spalten, wodurch die 2,3-Di-O-benzyl-4-deoxy-4-fluor- L-ribopyranose [Verbindung (4)] der Formel
  • hergestellt wird.
  • Schritt (4): Verbindung (4) wird in Gegenwart von Bortrifluorid-Ethylether mit 1,3- Propandithiol umgesetzt, um den Zuckerring von Verbindung (4) zu spalten, wodurch das 2,3- Di-O-benzyl-4-deoxy-4-fluor-L-ribosetrimethylendithioacetal [Verbindung (5)] der Formel
  • als geradkettige Verbindung des Dithioacetaltyps hergestellt wird.
  • Schritt (5): Die primäre Hydroxylgruppe von Verbindung (5) wird mit Essigsäureanhydrid acetyliert, wobei das 5-O-Acetyl-2,3-di-O-benzyl-4-deoxy-4-fluor-L-ribosetrimethylendithioacetal [Verbindung (6)] der Formel
  • hergestellt wird.
  • Schritt (6): Verbindung (6) wird in wäßrigem Tetrahydrofuran in Gegenwart von Calciumcarbonat mit Quecksilberperchlorat umgesetzt, um den Dithioacetalring von Verbindung (6) zu spalten, wodurch die 5-O-Acetyl-2,3-di-O-benzyl-4-deoxy-4-fluoraldehyd-L-ribose [Verbindung (7)] der Formel
  • als Verbindung vom Aldehydtyp hergestellt wird.
  • Schritt (7): Verbindung (7) wird anschließend in wasserfreiem Tetrahydrofuran in Gegenwart von Tetrabutylammoniumfluorid mit Trifluormethyltrimethylsilan umgesetzt. Dadurch werden das 6-O-Acetyl-3,4-di-O-benzyl-1,5-dideoxy-1,1,1,5-tetrafluor-L-altrit [Verbindung (8)] der Formel
  • als L-Altrit-Derivat mit einer eingebauten Trifluormethylgruppe und sein 2-Epimer [Verbindung (9)] der Formel
  • hergestellt.
  • Schritt (8): Verbindung (8) wird mit einer methanolischen Lösung von Natriummethoxid behandelt, um die Acetylgruppe aus Verbindung (8) zu entfernen. So wird das 3,4- Di-O-benzyl-1,5-dideoxy-1,1,1,5-tetrafluor-L-altrit [Verbindung (10)] der Formel
  • als Diol hergestellt.
  • Schritt (9): Anschließend werden Umsetzungen zur selektiven Oxidation der primären Hydroxylgruppe von Verbindung (10) und gleichzeitigen Bildung eines Pyranoseringes durchgeführt. Zu diesem Zweck werden die 2- und 6-Hydroxylgruppe von Verbindung (10) trimethylsilyliert, gefolgt von der Durchführung der Collins-Oxidation des entstandenen trimethylsilylierten Produkts. Somit wird die primäre Trimethylsilyloxygruppe des entstandenen trimethylsilylierten Produkts einer selektiven Oxidation unterzogen, wobei sich ein Aldehydprodukt ergibt. Dieses Aldehydprodukt wird dann mit Säure hydrolysiert, um die verbliebene Trimethylsilylgruppe zu entfernen und gleichzeitig die Cyclisierungsreaktion zu veranlassen, wodurch die 3,4-Di-O-benzyl-2,6-dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranose [Verbindung (11)] der Formel
  • als 2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluortalopyranose-Derivat hergestellt wird.
  • Schritt (10): Die 1-Hydroxylgruppe von Verbindung (II) wird anschließend mit Essigsäureanhydrid acetyliert, wobei die 1-O-Acetyl-3,4-di-O-benzyl-2,6-dideoxy-2,6; 6,6-tetrafluor-α-L-talopyranose [Verbindung (12)] der Formel
  • hergestellt wird.
  • Schritt (11): Die Benzylgruppen an der 3- und 4-Stellung von Verbindung (12) werden durch katalytische Reduktion entfernt, wobei die 1-O-Acetyl-2,6-dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranose [Verbindung (13)] der Formel
  • hergestellt wird.
  • Schritt (12): Die Hydroxylgruppen an der 3- und 4-Stellung von Verbindung (13) werden mit Essigsäureanhydrid acetyliert, wodurch die 1,3,4-Tri-O-acetyl-2,6-dideoxy-2,6,- 6,6-tetrafluor-α-L-talopyranose [Verbindung (14)] der Formel
  • als tri-O-acetyliertes Produkt hergestellt wird.
  • Schritt (13): Verbindung (14) wird in wasserfreiem Toluol mit Iodtrimethylsilan [(CH&sub3;)&sub3;SiI] umgesetzt, wodurch das 3,4-Di-O-acetyl-2,6-dideoxy-2,6,6, 6-tetrafluor-L-talopyranosyliodid [Verbindung (15)] der Formel
  • als 1-Iodzucker hergestellt wird.
  • Die vorstehende Verbindung (11), Verbindung (12), Verbindung (13) und Verbindung (14) sind neue Verbindungen. Wenn Verbindung (11) oder Verbindung (12) in Gegen wart eines Palladiumkatalysators mit Wasserstoff auf herkömmliche Art und Weise reduziert wird, ist es möglich, die 3- und 4-Benzylgruppen dieser Verbindungen zu entfernen, wodurch die 2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranose oder die 1-O-Acetyl-2,6-dideoxy-2,6,6,6- tetrafluor-α-L-talopyranose hergestellt werden kann. Nach der Entfernung der Benzylgruppen ist es auch möglich, mit Hilfe solcher Verfahren zum Schutz der Hydroxylgruppe, die in der Zuckerchemie bekannt sind, weitere gegebenenfalls geeignete Hydroxylschutzgruppen in das debenzylierte Produkt einzuführen.
  • Gemäß einer vierten Ausführungsform dieser Erfindung wird daher eine 3,4-di-O- geschützte oder -ungeschützte 2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranose oder ein 1-O- Acetyl-Derivat davon der folgenden allgemeinen Formel:
  • in der die zwei Reste Y gleichzeitig Wasserstoffatome oder gleichzeitig Benzylgruppen oder Acetylgruppen als Hydroxylschutzgruppe darstellen, und Z ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bedeutet, als neue Verbindung bereitgestellt.
  • Wie in dem Vorstehenden beschrieben, wird Verbindung (15) durch Iodierung aus Verbindung (14) hergestellt, und ähnlich kann durch Umsetzung mit einem geeigneten Iodierungsmittel aus Verbindung (12) ein entsprechender 1-Iodzucker hergestellt werden. Anstelle der Benzylgruppen, die die 3- und 4-Hydroxylgruppen von Verbindung (12) und Verbindung (14) schützen, können weitere geeignete Hydroxylschutzgruppen, zum Beispiel eine Benzoylgruppe, eingeführt werden. Die Verwendung eines geeigneten Bromierungsverfabrens anstelle der Iodierung ist auch möglich, so daß ein entsprechender 1-Bromzucker hergestellt werden kann.
  • Gemäß einer fünften Ausführungsform dieser Erfindung wird daher ein 3,4-di-Ogeschütztes 2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-L-talopyranosylhalogenid der folgenden allgemeinen Formel:
  • in der die zwei Reste Y' gleichzeitig Acetylgruppen oder Benzoylgruppen als Hydroxylschutzgruppe darstellen, und X ein Iod- oder Bromatom bedeutet, als neue Verbindung bereitge stellt.
  • Ferner ist die vorstehend erwähnte Altritverbindung (10) eine neue Verbindung.
  • Wenn Verbindung (10) in Gegenwart eines Palladiumkatalysators unter milden Reaktionsbedingungen mit Wasserstoff reduziert wird, können die Benzylgruppen aus Verbindung (10) entfernt werden, wobei das 1,5-Dideoxy-1,1,1,5-tetrafluor-L-altrit hergestellt wird. Gemäß einer sechsten Ausführungsform dieser Erfindung wird daher das 1,5-Dideoxy-1,1,1,5-tetrafluor-L-altrit oder ein 3,4-Di-O-benzyl-Derivat davon der folgenden allgemeinen Formel:
  • in der Q ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe darstellt, als nützliche neue Zwischenverbindungen bereitgestellt.
  • (B) Die Herstellung von 7-O-(2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranosyl)- daunomycinon der Formel (Ia) gemäß der ersten Ausführungsform dieser Erfindung, nämlich Verbindung (α) dieser Erfindung, kann durch ein Verfahren durchgeführt werden, das das Kondensieren der vorstehend erwähnten Iodidverbindung (15) oder im allgemeinen eines 3,4- di-O-geschützten 2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranosyliodids oder -bromids der vorstehend gezeigten allgemeinen Formel (IV) mit der 7-Hydroxylgruppe von Daunomycinon und das anschließende Entfernen der verbliebenen Hydroxylschutzgruppen aus dem entstandenen Kondensationsprodukt durch ein herkömmliches Verfahren umfaßt. In diesem Verfahren ist es geeignet, daß Verbindung (15) und Daunomycinon in Dichlorethan gelöst und anschließend in Gegenwart von Quecksilberiodid, gelb gefärbtem Quecksilberoxid und Molekularsieb 3 Å miteinander kondensiert werden, gefolgt von der Gewinnung des aus der Reaktionslösung so erhaltenen α-L-Kondensationsprodukts und dem Entfernen der Acetylschutzgruppen aus dem α-L-Kondensationprodukt durch alkalische Hydrolyse, so daß die Zielverbindung (α) dieser Erfindung hergestellt wird (siehe nachstehend angegebenes Beispiel 1).
  • Meistens wird gemäß einer siebten Ausführungsform dieser Erfindung ferner ein Verfahren zur Herstellung von 7-O-(2,6-Dideoxy-2,6,6, 6-tetrafluor-α-L-talopyranosyl)dau nomycinon der vorstehenden Formel (Ia) bereitgestellt, das das Kondensieren der 7-Hydroxylgruppe von Daunomycinon mit einem 3,4-di-O-geschützten 2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α- L-talopyranosylhalogenid, wobei ein geschütztes 7-O-(2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranosyl)daunomycinon-Derivat der Formel:
  • in der die Reste Y' jeweils eine Hydroxylschutzgruppe bedeuten, hergestellt wird, und das anschließende Entfernen der verbliebenen Hydroxylschutzgruppe (Y') aus dem Daunomycinon- Derivat der Formel (VI) umfaßt.
  • (C) Die Herstellung von 7-O-(2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranosyl)- adriamycinon der Formel (Ib) gemäß der ersten Ausführungsform dieser Erfindung, nämlich Verbindung (b) dieser Erfindung, kann durch ein Verfahren durchgeführt werden, das das Umwandeln der Methylgruppe an der 14-Stellung der Daunomycinonverbindung der vorstehend gezeigten Formel (Ia) in eine Hydroxymethylgruppe umfaßt (siehe Vorveröffentlichung der japanischen Patentanmeldung Nr. 299296/89 oder U. S. -Patent Nr. 4,125,607).
  • Für ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindung (b) dieser Erfindung wird daher gemäß einer achten Ausführungsform dieser Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 7-O-(2,6-Dideoxy-2.6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranosyl)adriamycinon der Formel (Ib) bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren eine Dimethylketalierungsreaktion der Carbonylgruppe an der 13-Stellung von 7-O-(2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranosyl)daunomycin der vorstehenden Formel (Ia) durch das Umsetzen mit Orthoameisensäuremethylester, wodurch eine Verbindung der Formel:
  • hergestellt wird, und das anschließende Umsetzen der Verbindung der Formel (VII) mit Brom, wobei eine Verbindung der Formel:
  • hergestellt wird, und das Entfernen der Dimethylketalgruppe aus der Verbindung der Formel (VIII) entweder durch Hydrolysieren der Verbindung (VIII) mit Bromwasserstoffsäure oder indem man die Verbindung (VIII) einer Ketalumwandlung mit Aceton unterzieht, wobei eine Verbindung der Formel:
  • hergestellt wird, und das nachfolgende Hydrolysieren der Verbindung der Formel (IX), wobei die Verbindung der Formel (Ib) hergestellt wird, umfaßt.
  • In dem vorstehend erwähnten Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (Ib) kann die Dimethylketalierungsreaktion der 13-Carbonylgruppe des als Ausgangsverbindung verwendeten Daunomycinon-Derivats der Formel (Ia) durch das Umsetzen von Orthoameisensäuremethylester mit dem Daunomycinon-Derivat der Formel (Ia) in Methanol, Dioxan oder aus ihnen gemischten Lösungsmitteln bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC durchgeführt werden. Die erhaltene Verbindung der Formel (VII) kann in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, einem niederen Alkanol, wie Methanol. Dioxan oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 0ºC to 50ºC mit Brom umgesetzt werden, wobei die Verbindung der Formel (VIII) hergestellt wird. Um die Dimethylketalgruppe aus der Verbindung der Formel (VIII) zu entfernen kann diese Verbindung anschließend mit Bromwasserstoffsäure oder Aceton behandelt werden, wodurch sich die Verbindung der Formel (1X) ergibt.
  • Zur Hydrolyse der Brommethylgruppe (-CH&sub2;-Br) an der 14-Stellung der Verbindung der Formel (IX) wird diese Verbindung mit Natriumformiat oder Lithiumformiat umgesetzt. Die Umsetzung mit Natriumformiat oder Lithiumformiat kann für eine Reaktionszeit von 1 bis 48 Stunden bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC in einem Lösungsmittel, das Wasser oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dioxan, ein Ether, wie Tetrahydrofuran und dergleichen, oder ein Keton, wie Aceton und weitere, sein kann, durchgeführt werden. Wenn gelegentlich Formyloxygruppen durch eine Nebenreaktion an der 14-Stellung des Reaktionsprodukts eingeführt wurden, kann das Reaktionsprodukt mit wäßrigem Ammoniak oder wäßrigem Natriumhydrogencarbonat behandelt werden, um die hydrolytische Entfernung der Formyloxygruppen zu erreichen (siehe Modifikation des Arcamons-Verfahrens, das in Beispiel 1 der Vorveröffentlichung der japanischen Patentanmeldung Nr. 299296/89 oder in dem U. S. -Patent Nr. 4,125,607 beschrieben ist). So wird das Adriamycinon-Derivat der For mel (Ib) gemäß der ersten Ausführungsform dieser Erfindung hergestellt (siehe nachstehend angegebenes Beispiel 2).
  • (D) Die Herstellung des Adriamycinon-Derivats der Formel (Ib) gemäß der ersten Ausführungsform dieser Erfindung kann auch durch ein Verfahren durchgeführt werden, das das Herstellen eines solchen geschützten Adriamycinon-Derivats, in dem die 14-Hydroxylgruppe von Adriamycinon mit einer geeigneten Hydroxylschutzgruppe, bevorzugt einer tertiären Butyldimethylsilylgruppe (abgekürzt als TBS) geschützt wurde, nämlich ein 14-O-geschütztes Adriamycinon-Derivat, das Kondensieren der 7-Hydroxylgruppe des geschützten Adriamycinon-Derivats mit einem 3,4-di-O-geschützten 2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-L-talopyranosylhalogenid der vorstehend gezeigten Formel (IV) und dann das Entfernen der verbliebenen Hydroxylschutzgruppe aus dem entstandenen Kondensationsprodukt durch ein herkömmliches Verfahren zur Abspaltung der Schutzgruppe umfaßt.
  • Gemäß einer neunten Ausführungsform dieser Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstellung von 7-O-(2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranosyl)adriamycinon der folgenden Formel:
  • bereitgestellt, das die Schritte des Umsetzens eines 14-O-geschützten Adriamycinons der folgenden Formel:
  • in der T eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet, mit einem 3,4-di-O-geschützten 2,6-Dideoxy- 2,6,6,6-tetrafluor-L-talopyranosylhalogenid der folgenden Formel:
  • in der die zwei Reste Y' gleichzeitig Acetylgruppen oder Benzoylgruppen als Hydroxylschutzgruppe darstellen, und X ein Iod- oder Bromatom bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wobei ein 14-O-geschütztes 7-O-(3,4- Di-O-geschütztes-2,6-dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranosyl)adriamycinon der folgenden Formel:
  • in der T und Y' dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweisen, hergestellt wird, und des anschließenden Entfernens der Reste T und Y', die Hydroxylschutzgruppen sind und in dem entstandenen Kondensationsprodukt der Formel (Ib') vorhanden sind, umfaßt.
  • Die in dem 14-O-geschützten Adriamycinon der vorstehenden Formel (C) vorliegende Hydroxylschutzgruppe T kann geeigneterweise die vorstehend erwähnte tertiäre Butyldimethylsilylgruppe (TBS) sein, kann jedoch auch eine Triphenylmethylgruppe, p-Methoxyphenyldiphenylmethylgruppe oder tertiäre Butyldiphenylsilylgruppe sein. Diese Hydroxylschufzgruppe T kann auf bekannte Art und Weise in die 14-Hydroxylgruppe von Adriamycinon eingeführt werden, so daß das geschützte Adriamycinon-Derivat der Formel (C) hergestellt wird.
  • In dem vorstehend erwähnten Verfahren gemäß der neunten Ausführungform dieser Erfindung ist es geeignet, daß das 14-O-geschützte Adriamycinon-Derivat der Formel (C) und ein Zuckerhalogenid der Formel (IV) in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlorethan, gelöst und anschließend in Gegenwart von Quecksilberiodid oder -bromid, gelb gefärbtem Quecksilberoxid und Molekularsieb 3 Å, die zu der entstandenen Lösung der Ausgangsverbindungen gegeben wurden, miteinander kondensiert werden, und daß das so hergestellte α-L- Kondensationsprodukt der Formel (Ib') anschließend aus der Reaktionslösung gewonnen wird, gefolgt von dem Entfernen der Acetylgruppen (oder Benzoylgruppen) als die Hydroxylschutzgruppe aus dem α-L-Kondensationsprodukt durch eine Esteraustauschreaktion und auch dem Entfernen der Silylgruppe durch Säurehydrolyse, so daß die Zielverbindung (Ib) hergestellt wird (siehe nachstehend angegebenes Beispiel 3).
  • Ferner wird die Herstellung des Adriamycinon-Derivats der Formel (II) gemäß der zweiten Ausführungsform dieser Erfindung nachstehend beschrieben.
  • (E) Zur Herstellung des 7-O-(2,6-Dideoxy-6,6,6-trifluor-α-L-lyxohexopyranosyl)- adriamycinons der Formel (II) gemäß der zweiten Ausführungsform dieser Erfindung ist die Verwendung eines 1-O-Acetyl-Derivats der 2,6-Dideoxy-6,6,6-trifluor-α-L-lyxohexopyranose oder eines 3,4-di-O-geschützten Derivats davon oder eines 3,4-di-O-geschützten 2,6-Dideoxy- 6,6,6-trifluor-α-L-lyxohexopyranosyliodids oder -bromids, die neue Zuckerverbindungen sind, erforderlich. Die jeweiligen Schritte (1') bis (12'), die an dem Verfahren zur Synthese dieser neuen Zuckerverbindungen beteiligt sind, werden nachstehend zuerst kurz erklärt. Das nachstehend angegebene Referenzbeispiel 2 betrifft jedoch genaue Beschreibungen der Umsetzungen, die in den jeweiligen Schritten des Syntheseverfahrens durchgeführt werden. Schritt (1'): Eine bekannte Verbindung, Methyl-4-deoxy-β-L-erythropentopyranosid [Verbindung (1')] der Formel
  • wird verwendet, und die 2- und 3-Hydroxylgruppe von Verbindung (1') werden durch Umsetzung mit Benzylbromid benzyliert, wodurch das Methyl-2,3-di-O-benzyl-4-deoxy-β-L-erythropentopyranosid [Verbindung (2')] der Formel
  • hergestellt wird.
  • Schritt (2'): Verbindung (2') wird mit Säure hydrolysiert, um die Glykosidbindung an der 1-Stellung der Verbindung zu spalten, wodurch die 2,3-Di-O-benzyl-4-deoxy-L-erythropentopyranose [Verbindung (3')] der Formel
  • hergestellt wird.
  • Schritt (3'): Verbindung (3') wird in Gegenwart von Bortrifluorid-Ethylether mit 1,3-Propandithiol umgesetzt, um den Zuckerring von Verbindung (3') zu spalten, wodurch das 2,3-Di-O-benzyl-4-deoxy-L-erythropentosetrimethylendithioacetal [Verbindung (4')] der Formel
  • als geradkettige Verbindung des Dithioacetaltyps hergestellt wird.
  • Schritt (4'): Die primäre Hydroxylgruppe von Verbindung (4') wird mit Essigsäureanhydrid acetyliert, wobei das 5-O-Acetyl-2,3-di-O-benzyl-4-deoxy-L-erythropentosetrimethylendithioacetal [Verbindung (5')] der Formel
  • hergestellt wird.
  • Schritt (5'): Verbindung (5') wird in wäßrigem Tetrahydrofuran in Gegenwart von Calciumcarbonat mit Quecksilberperchlorat umgesetzt, um den Dithioacetalring von Verbindung (5') zu spalten, wodurch die 5-O-Acetyl-2,3-di-O-benzyl-4-deoxyaldehyd-L-erythropentose [Verbindung (6')] der Formel
  • als Verbindung vom Aldehydtyp hergestellt wird.
  • Schritt (6'): Verbindung (6') wird anschließend in wäßrigem Tetrahydrofuran in Gegenwart von Tetrabutylammoniumfluorid mit Trifluormethyltrimethylsilan umgesetzt. Dadurch werden das 6-O-Acetyl-3,4-di-O-benzyl-1,5-dideoxy-1,1,1-trifluor-L-arabinohexit [Verbindung (T)] der Formel
  • als L-Arabinohexit-Derivat mit einer eingebauten Trifluormethylgruppe und sein 2-Epimer [Verbindung (8')] der Formel
  • hergestellt.
  • Schritt (T): Verbindung (7') wird mit einer methanolischen Lösung von Natriummethoxid behandelt, um die Acetylgruppe aus Verbindung (7') zu entfernen. So wird das 3,4- Di-O-benzyl-1,5-dideoxy-1,1,1 -trifluor-L-arabinohexit [Verbindung (9')] der Formel
  • als Diol hergestellt.
  • Schritt (8'): Umsetzungen zur selektiven Oxidation der primären Hydroxylgruppe von Verbindung (9') und gleichzeitigen Bildung eines Pyranoseringes werden anschließend durchgeführt. Zu diesem Zweck werden die 2- und 6-Hydroxylgruppe von Verbindung (9') trimethylsilyliert, gefolgt von der Durchführung der Collins-Oxidation des entstandenen trimethylsilylierten Produkts. Somit wird die primäre Trimethylsilyloxygruppe des entstandenen trimethylsilylierten Produkts einer selektiven Oxidation unterzogen, wobei sich ein Aldehydprodukt ergibt. Dieses Aldehydprodukt wird dann mit Säure hydrolysiert, um die verbliebene Trimethylsilylgruppe zu entfernen und gleichzeitig die Cyclisierungsreaktion zu veranlassen, wodurch die 3,4-Di-O-benzyl-2,6-dideoxy-6,6,6-trifluor-L-lyxohexopyranose [Verbindung (10')] der Formel
  • als 2,6-Dideoxy-6,6,6-trifluor-L-lyxohexopyranose-Derivat hergestellt wird.
  • Schritt (9'): Die 1-Hydroxylgruppe von Verbindung (10') wird dann mit Essigsäureanhydrid acetyliert, wobei die 1-O-Acetyl-3,4-di-O-benzyl-2,6-dideoxy-6,6,6-trifluor-L-lyxohexopyranose [Verbindung (11')] der Formel
  • hergestellt wird.
  • Schritt (10'): Die Benzylgruppen an der 3- und 4-Stellung von Verbindung (11') werden durch katalytische Reduktion entfernt, wobei die 1-O-Acetyl-2,6-dideoxy-6,6,6-trifluor-L-lyxohexopyranose [Verbindung (12')] der Formel
  • hergestellt wird.
  • Schritt (11'): Die Hydroxylgruppen an der 3- und 4-Stellung von Verbindung (12') werden mit Essigsäureanhydrid acetyliert, wodurch die 1,3,4-Tri-O-acetyl-2,6-dideoxy-6,6,6- trifluor-L-lyxohexopyranose [Verbindung (13')] der Formel
  • als tri-O-acetyliertes Produkt hergestellt wird. Wenn diese Verbindung (13') einer Silicagelsäulenchromatographie unter Entwickeln mit Dichlormethan unterzogen wird, kann Verbindung (13') getrennt in das α-Anomer [Verbindung (13'-a)] und das β-Anomer [Verbindung (13'-b)] isoliert werden.
  • Schritt (12'): Verbindung (13') (das Gemisch der vorstehend erwähnten Anomere) wird in ihrer Lösung in Bromwasserstoff - Essigsäure durch ein herkömmliches Verfahren bromiert, wodurch das 3,4-Di-O-acetyl-2,6-dideoxy-6,6,6-trifluor-α-L-lyxohexopyranosylbromid [Verbindung (14')] der Formel
  • als 1-Bromzucker erhalten wird. Während ein entsprechender 1-Iodzucker hergestellt wird, wenn Verbindung (13') mit Iodtrimethylsilan in wasserfreiem Toluol umgesetzt wird. Die vorstehende Verbindung (10'), Verbindung (11'), Verbindung (12') und Verbindung (13') sind neue Verbindungen. Wenn Verbindung (10') oder Verbindung (11') in Gegenwart eines Palladiumkatalysators auf herkömmliche Art und Weise mit Wasserstoff reduziert wird, ist es möglich, die 3- und 4-Benzylgruppen dieser Verbindungen zu entfernen, wodurch die 2,6-Dideoxy-6,6,6-trifluor-L-lyxohexopyranose oder die 1-O-Acetyl-2,6-dideoxy- 6,6,6-trifluor-L-lyxohexopyranose hergestellt werden kann. Nach der Entfernung der Benzylgruppen ist es auch möglich, mit Hilfe solcher Verfahren zum Schutz der Hydroxylgruppe, die in der Zuckerchemie bekannt sind, weitere gegebenenfalls geeignete Hydroxylschutzgruppen in das entstandene debenzylierte Produkt einzuführen.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieser Erfindung wird daher eine 3,4-di-O- geschützte oder -ungeschützte 2,6-Dideoxy-6,6,6-trifluor-L-lyxohexopyranose oder ein 1-O- Acetyl-Derivat davon der folgenden allgemeinen Formel:
  • in der die zwei Reste Y gleichzeitig Wasserstoffatome oder gleichzeitig Benzylgruppen oder Acetylgruppen als Hydroxylschutzgruppe darstellen, und Z ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bedeutet, bereitgestellt.
  • Wie in dem Vorstehenden beschrieben, wird Verbindung (14') durch die Bromierung aus Verbindung (13') hergestellt, und ähnlich kann durch Umsetzung mit einem geeigneten Iodierungsmittel aus Verbindung (13') ein entsprechender 1-Iodzucker hergestellt werden. Anstelle der Benzylgruppen oder Acetylgruppen, die die 3- und 4-Hydroxylgruppen von Verbindung (11') und Verbindung (13') schützen, können weitere geeignete Hydroxylschutzgruppen, zum Beispiel eine Benzoylgruppe, eingeführt werden.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieser Erfindung wird daher ein 3,4-di-Ogeschütztes 2,6-Dideoxy-6,6,6-trifluor-α-L-lyxohexopyranosylhalogenid der folgenden allgemeinen Formel:
  • in der die zwei Reste Y' gleichzeitig Acetylgruppen oder Benzoylgruppen als Hydroxylschutzgruppe darstellen, und X ein Iod- oder Bromatom bedeutet, bereitgestellt.
  • Das Adriamycinon-Derivat der Formel (II) gemäß der zweiten Ausführungsform dieser Erfindung kann auch durch ein Verfahren hergestellt werden, das einen Schritt des Kondensierens eines 3,4-di-O-geschützten 2,6-Dideoxy-6,6,6-trifluor-α-L-lyxohexopyranosylhalogenids der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel (XI) mit der 7-Hydroxylgruppe eines 14-O-geschützten Adriamycinons der Formel (C), das in dem Verfahren der neunten Ausführungsform dieser Erfindung verwendet wird, umfaßt.
  • Gemäß einer noch weiteren Ausführungsform dieser Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstellung von 7-O-(2,6-Dideoxy-6,6,6-trifluor-α-L-lyxohexopyranosyl)adriamycinon der folgenden Formel:
  • bereitgestellt, das die Schritte des Umsetzens eines 14-O-geschützten Adriamycinons der folgenden Formel:
  • in der T eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet, mit einem 3,4-di-O-geschützten 2,6-Dideoxy- 6,6,6-trifluor-oc-L-lyxohexopyranosylhalogenids der folgenden Formel:
  • in der die zwei Reste Y' gleichzeitig Acetylgruppen oder Benzoylgruppen als Hydroxylschutzgruppe darstellen, und X ein Iod- oder Bromatom bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wobei ein 14-O-geschütztes 7-O-(3,4- Di-O-geschütztes-2,6-dideoxy-6,6,6-trifluor-α-L-lyxohexopyranosyl)adriamycinon der folgenden Formel:
  • in der T und Y' dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweisen, hergestellt wird, und des anschließenden Entfernens der Reste T und Y', die Hydroxylschutzgruppen sind und in dem entstandenen Kondensationsprodukt der Formel (II') vorhanden sind, umfaßt.
  • Das vorstehend beschriebene Verfahren zur Herstellung des Adriamycinon-Derivats der Formel (II) kann auf dieselbe Art und Weise wie das vorstehend angegebene Verfahren der neunten Ausführungsform dieser Erfindung durchgeführt werden (siehe nachstehend angegebenes Beispiel 4).
  • Diese Erfindung wird nun durch die folgenden Referenzbeispiele 1 und 2 und Beispiele 1 bis 4 weiter veranschaulicht. Die Referenzbeispiele 1-2 veranschaulichen die Synthese verschiedener 2, 6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranose-Derivate und die Synthese verschiedener 2,6-Dideoxy-6,6,6-trifluor-L-lyxohexopyranose-Derivate. Die Beispiele 1-4 veranschaulichen die Synthese der neuen Anthracyclin-Derivate der Formeln (Ia) und (Ib) und die Synthese des Adriamycinon-Derivats der Formel (II) gemäß dieser Erfindung. In allen Formeln, die in diesen Referenzbeispielen und Beispielen angegeben sind, bedeutet Bn eine Benzylgruppe und bedeutet Ac eine Acetylgruppe.
    • Referenzbeispiel 1 (1) Herstellung von Methyl-4-deoxy-4-fluor-β-L-ribopyranosid (Verbindung 2)
  • 8,27 g Methyl-α-D-lyxopyranosid (Verbindung 1) (siehe F. P. Phelps et. al. "Journal of American Chemical Society" Bd. 48, S. 503-507, 1926) wurden in 167 ml wasserfreiem Dichlormethan suspendiert, und die Suspension wurde auf -40ºC gekühlt. 26,8 ml Diethylaminoschwefeltrifluorid wurden zu der Suspension gegeben, und anschließend wurde das Re aktionsgemisch zur Durchführung der Fluorierungsreaktion 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die entstandene Reaktionslösung wurde auf -20ºC gekühlt, 170 ml Methanol wurden zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Zugabe von 105 g Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, und die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der so erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagelsäulenchromatographie (Entwickler: Chloroform - Aceton, 7 : 1) gereinigt, wobei sich 7,54 g der Titelverbindung (2) als Sirup ergaben (Ausbeute 90%).
  • ¹H-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
  • δ 4,79 (1H, d, H-I)
  • 4,74 (1 H, br d, H&submin;&sub4;)
  • 3,42 (3H, s, OCH&sub3;)
  • ¹&sup9;F-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform, CFCl&sub3; als innerer Standard):
  • δ -203,0 (ddddd, J3,F = 30, J4,F = 49, J5ax,F = 38, J5eq,F = 15,5, JF,OH-2 = 8 HZ) (2) Herstellung von Methyl-2,3-di-O-benzyl-4-deoxy-4-fluor-β-L-ribopyranosid (Verbindung 3)
  • 7,44 g der in dem vorstehenden Punkt (I) erhaltenen Verbindung (2) wurden in 72 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (DMF) gelöst, und anschließend wurden 9,4 g 60 %iges Natriumhydrid in Öl zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 16 ml Benzylbromid wurden unter Kühlen mit Eis zu dem Reaktiomsgemisch gegeben, und das entstandene Gemisch wurde zur Durchführung der O-Benzylierung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die Reaktionslösung wurde in 500 ml 3%ige, wäßrige Essigsäurelösung gegossen, und das entstandene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die erhaltene Chloroformlösung wurde der Reihe nach mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Danach wurde die so gewaschene Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde durch eine Silicagelsäulenchromatographie (Entwickler: Toluol - Essigsäureethylester, 30 : 1) gereinigt, wobei sich 12,61 g der Titelverbindung (3) als Sirup ergaben (Ausbeute 81%).
  • ¹H-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
  • δ 7,2-7,4 (1 OH, m, aromatisches Proton)
  • 4,74 (1H, d, H-1)
  • 4,66 (1H, ddt, H&submin;&sub4;)
  • 3,40 (3H, s, OCH&sub3;)
  • ¹&sup9;F-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform, CFCl&sub3; als innerer Standard):
  • δ -202,3 (dddd, J3,F = 23,5, J4F = 48,5, J5ax,F = 24, J5eq,F = 10 Hz) (3) Herstellung von 2,3-Di-O-benzyl-4-deoxy-4-fluor-L-ribopyranose (Verbindung 4)
  • 3,06 g der in dem vorstehenden Punkt (2) erhaltenen Verbindung (3) wurden in 31 ml 0,4 N Chlorwasserstoff - 80% wäßrige Essigsäurelösung gelöst, und man ließ die Lösung zur Durchführung der Umsetzung (zur Spaltung der Glykosidbindung durch Hydrolyse) 3,5 h bei 80ºC stehen.
  • Die entstandene Reaktionslösung wurde in 200 ml Wasser, das 38 g Natriumhydrogencarbonat enthielt, gegossen, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Anschließend wurde die erhaltene Chloroformlösung der Reihe nach mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die so gewaschene Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und die getrocknete Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde durch eine Silicagelsäulenchromatographie (Entwickler: Hexan - Essigsäureethylester, 5 : 2) gereinigt, wobei 2,58 g der Titelverbindung (4), die ein Gemisch aus dem α-Anomer und β-Anomer war, als Sirup entstanden (Ausbeute 88%).
  • ¹&sup9;F -NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
  • δ -202,6 (dddd, F-4 des β-Anomers)
  • -199,2 (br d, F-4 des α-Anomers) (4) Herstellung von 2,3-Di-O-benzyl-4-deoxy-4-fluor-L-ribosetrimethylendithioacetal (Verbindung 5)
  • 4,12 g der in dem Punkt (3) erhaltenen Verbindung (4) wurden in 76 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst. 2,1 ml 1,3-Propandithiol und 0,53 ml Bortrifluorid-Diethylether wurden zu der Lösung gegeben. Das entstandene Reaktionsgemisch wurde zur Durchführung der Umsetzung 2 h bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die Reaktionslösung wurde mit Chloroform verdünnt, der Reihe nach mit 5%iger, wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen und über wassserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die so getrocknete Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde durch eine Silicagelsäulenchromatographie (Entwickler: Toluol - Essigsäureethylester, 12 : 1 → 4 : 1, durch Gradientenverfahren) gereinigt, wobei sich so 3,92 g der Titelverbindung (5) als Sirup ergaben (Ausbeute 75%).
  • ¹H-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
  • δ 4,42 (1H, d, H-1)
  • 2,5-2,9 (4H, m, Thioacetal)
  • 2,0-2,15 (1 H, m, Thioacetal)
  • 1,8-2,0 (1H, m, Thioacetal)
  • ¹&sup9;F-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform, CFCl&sub3; als innerer Standard):
  • δ -195,6 (ddt, J3,F = 14, J4,F = 46, J5a,F = ??, J5b,F = 24 Hz) (5) Herstellung von 5-O-Acetyl-2,3-di-O-benzyl-4-deoxy-4-fluor-L-ribosetrimethylendithioacetal (Verbindung 6)
  • 2,40 g der in dem Punkt (4) erhaltenen Verbindung (5) und 2,7 ml Essigsäureanhydrid wurden in 24 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, und man ließ die Lösung zu Durchführung der O-Acetylierung 3 h bei Raumtemperatur stehen.
  • Die Reaktionslösung wurde in 250 ml Wasser gegossen, und das Gemisch wurde 1,5 h gerührt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die entstandene Chloroformlösung wurde der Reihe nach mit 20%iger, wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Dann wurde die so gewaschene Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch 2,64 g der Titelverbindung (6) als Sirup entstanden, was eine quantitative Ausbeute war.
  • ¹H-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
  • δ 4,2-4, 4 (2H, m, H-5a, 5b)
  • 2,05 (3H, s, OAc)
  • ¹&sup9;F-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform, CFCl&sub3; als innerer Standard):
  • δ -193.0 (dddd)
  • (6) Herstellung von 5-O-Acetyl-2,3-di-0-benzyl-4-deoxy-4-fluoraldehyd-L-ribose (Verbindung 7)
  • 2,58 g der in dem Punkt (5) erhaltenen Verbindung (6) wurden in 34 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran (THF) - Wasser (10 : 3) gelöst. 10,24 g Calciumcarbonat wurden zu der Lösung gegeben, und 20 ml einer THF-Lösung von 6,01 g Quecksilberperchlorattrihydrat wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Ferner wurden 6 ml einer THF-Lösung von 0,57 g Quecksilberperchlorattrihydrat zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde zur Durchführung der Oxidationsreaktion 30 Minuten gerührt.
  • Das entstandene Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung unlöslicher Substanzen filtriert, und das Filtrat wurde mit Dichlormethan verdünnt. Eine gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der entstandenen Dichlormethanlösung gegeben, und das Gemisch wurde kräftig geschüttelt. Die so abgeschiedenen unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration entfernt. Danach wurde das Filtrat der Reihe nach mit 10%iger, wäßriger Kaliumiodidlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und an schließend unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich so 1,92 g der Titelverbindung (7) als Sirup ergaben (Ausbeute 92%).
  • [α] -62º (c 1, Chloroform)
  • ¹H-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
  • δ 9,65 (1H, br d, H-1)
  • 2,01 (3H, s, OAc)
  • ¹&sup9;F-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform, CFCl&sub3; als innerer Standard):
  • δ -194,7 (ddddd, J1,F = 4, J3,F = 6, J4,F = 46, J5a,F = 29, J5b,F = 26 Hz) (7) Herstellung von 6-O-Acetyl-3,4-di-O-benzyl-1,5-dideoxy-1,1,1,5-tetrafluor-L-altrit (Verbindung 8)
  • 1,87 g der in dem Punkt (6) erhaltenen Verbindung (7) und 1,2 ml Trifluormethyltrimethylsilan wurden in 15 ml wasserfreiem THF gelöst, und 3,6 ml einer THF-Lösung von 160 mg Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat wurden unter Kühlen mit Eis zugegeben. Man ließ das entstandene Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen (zur Reaktion der Einführung der Trifluormethylgruppe).
  • Nach dem Einengen wurde die Reaktionslösung mit Chloroform verdünnt, und die verdünnte Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Sirup wurde in 20 ml 80%iger, wäßriger Essigsäure gelöst, und man ließ die Lösung 3 h bei 50ºC stehen, wodurch die während der vorstehend erwähnten Umsetzung gebildete Trimethylsilyloxygruppe in eine Hydroxylgruppe umgewandelt wurde. Die entstandene Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand verblieb, der anschließend zur Isolierung und Reinigung der erwünschten Verbindung einer Silicagelsäulenchromatographie (Entwickler: Toluol - Essigsäureethylester, 30 : 1) unterzogen wurde. So wurden 0,65 g der Titelverbindung (8) (Ausbeute 29%) und 0,87 g ihres 2-Epimers (Verbindung 9) (Ausbeute 39%) jeweils als Sirup erhalten.
  • [α] -21º (c 1,4, Chloroform)
  • ¹H-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
  • δ 4,92 (1H, ddt, H-5)
  • 4,17 (1 H, dq, H-2)
  • 2,08 (3H, s, OAc)
  • ¹&sup9;F-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform, CFCl&sub3; als innerer Standard):
  • δ -193,3 (1F, m, F-5)
  • - 77,0 (3F, d, CF&sub3;)
  • (8a) Herstellung von 3,4-Di-O-benzyl-1,5-dideoxy-1,1,1,5-tetrafluor-L-altrit (Verbindung 10)
  • 0,62 g der in dem Punkt (7) erhaltenen Verbindung (8), d. h. 6-O-Acetyl-3,4-di-Obenzyl-1,5-dideoxy-1,1,1,5-tetrafluor-L-altrit wurden in 17 ml einer methanolischen Lösung von 0,02 N Natriummethoxid gelöst. Man ließ die erhaltene Lösung zur Durchführung der Umsetzung zur Entfernung der O-Acetylgruppe 20 Minuten bei Raumtemperatur stehen.
  • Nach dem Neutralisieren der Reaktionslösung durch Zugabe eines stark sauren Ionenaustauscherharzes, Dowex 50 W (TM) (H&spplus;-Typ), zu der Lösung wurde das Harz abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde aus Chloroform - Hexan umkristallisiert, wobei sich 0,52 g der Titelverbindung (10) als Nadeln ergaben (Ausbeute 93%).
  • Schmelzpunkt 64-65ºC
  • (α) -29º (c 1, Chloroform) (8b) Herstellung von 1,5-Dideoxy-1,1,1,5-tetrafluor-L-altrit (Verbindung 1 Oa)
  • 0,11 g der in dem Punkt (8a) erhaltenen Verbindung (10), d. h. 3,4-Di-O-benzyl-1,5- dideoxy-1,1,1,5-tetrafluor-L-altrit, wurden in 3 ml eines Gemisches aus Dioxan - Essigsäure - Wasser (10 : 1: l) gelöst, Palladiumschwarz wurde zugegeben, und anschließend wurde zur 3- stündigen Durchführung der katalytischen Reduktion Wasserstoffgas in die Lösung geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, wobei 0,06 g der Titelverbindung (10a) quantitativ als Feststoff entstanden.
  • ¹&sup9;F-NMR-Spektrum (in Deuteromethanol, CFCl&sub3; als innerer Standard):
  • δ -195 (1F, F-5)
  • -77 (3F, CF&sub3;) (9) Herstellung von 3,4-Di-O-benzyl-2,6-dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranose (Verbindung 11)
  • 0,73 g der in dem Punkt (8a) erhaltenen Verbindung (10), 1,4 ml Chlortrimethylsilan und 0,12 g 4-Dimethylaminopyridin wurden in 7 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Man ließ die entstandene Lösung zur Durchführung der Trimethylsilylierungsreaktion der 2- und 6-Hydroxylgruppe 15 h bei Raumtemperatur stehen. Die erhaltene Reaktionslösung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich 994 mg 2,6- di-O-trimethylsilyliertes Produkt als Sirup ergaben.
  • Der nächste Schritt war die Durchführung der Reaktion der selektiven Oxidation der 6-Trimethylsilyloxygruppe. So wurden 1,29 g wasserfreie Chromsäure in einem Gemisch aus 36 ml wasserfreiem Dichlormethan und 2,2 ml wasserfreiem Pyridin suspendiert, und die Suspension wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene rötlich-gelbe Flüssigkeit wurde mit Eis gekühlt. 5 ml einer Dichlormethanlösung des vorstehend erwähnten Sirups wurden zu der mit Eis gekühlten Flüssigkeit gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 2 h unter Kühlen mit Eis gerührt. Das entstandene Reaktionsgemisch wurde durch eine mit Silicagel gepackte kurze Säule filtriert. Die Säule wurde mit Essigsäureethylester gewaschen, und das Eluat aus der Säule wurde unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich 0,68 g eines Sirups ergaben.
  • Anschließend wurden zur Entfernung der verbliebenen Trimethylsilylgruppe und zur Auslösung der Cyclisierungsreaktion 0,68 g des entstandenen Sirups in 8 ml eines Gemisches aus Dioxan und Wasser (9 : 1), das 0,1 N Chlorwasserstoff enthielt, gelöst. Man ließ die entstandene Lösung zur Durchführung der Umsetzung 1,5 h bei Raumtemperatur stehen. Eine gesättigte, wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde zu der Reaktionslösung gegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die so erhaltene Dichlormethanlösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich 0,48 g der Titelverbindung (11) als Sirup ergaben (Ausbeute 64%).
  • ¹H-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
  • δ 5,55 (1H, br d, H-1)
  • 4,72 (1 H, br d, H-2)
  • ¹&sup9;F-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform - schwerem Wasser, CFCl&sub3; als innerer Standard):
  • δ -203,5 (1F, ddd, F-2, J1,F = 9, J2,F = 49, J3,F = 32 Hz), -73,5(3F, d, CF&sub3;) (10) Herstellung von 1-O-Acetyl-3,4-di-O-benzyl-2, 6-dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranose (Verbindung 12)
  • 0,48 g der in dem Punkt (9) erhaltenen Verbindung (11) und 0,56 ml Essigsäureanhydrid wurden in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, und man ließ die entstandene Lösung zur Durchführung der Acetylierung 40 Minuten bei Raumtemperatur stehen.
  • 0,6 ml Wasser wurden zu der entstandenen Reaktionslösung gegeben, und das entstandene Gemisch wurde unter reduziertem Druck auf das halbe Volumen eingeengt und anschließend mit Chloroform verdünnt. Die verdünnte Lösung wurde nacheinander mit 20 %iger, wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Anschließend wurde die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich 0,47 g der Titelver bindung (12) als Sirup ergaben (Ausbeute 87%).
  • ¹H-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
  • δ 6,46 (1H, dd, H-1)
  • 4,69 (1H, ddt, H-2)
  • 2,08 (3H, s, OAc) (11) Herstellung von 1-O-Acetyl-2,6-dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranose (Verbindung 13)
  • 0,47 g der in dem Punkt (10) erhaltenen Verbindung (12) wurden in 15 ml eines Gemisches aus Dioxan - Essigsäure - Wasser (10 : 1 : 1) gelöst. Palladiumschwarz wurde zu der Lösung gegeben, und anschließend wurde zur 4,5-stündigen Durchführung der katalytischen Reduktion von Verbindung (12) Wasserstoffgas in die Lösung geleitet.
  • Die erhaltene Reaktionslösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, wobei 0,28 g der Verbindung (13) quantitativ als Feststoff entstanden.
  • ¹H-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
  • δ 6,21 (1H, dd, H-1)
  • 4,50 (1H, dddd, H-2)
  • 2,03 (3H, s, OAc) (12) Herstellung von 1,3,4-Tri-O-acetyl-2,6-dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranose (Verbindung 14)
  • 0,27 g der in dem Punkt (11) erhaltenen Verbindung (13) und 1 ml Essigsäureanhydrid wurden in 5 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, und man ließ die Lösung zur Durchführung der O-Acetylierungsreaktion 20 h bei Raumtemperatur stehen.
  • Die Nachbehandlung der Reaktionslösung wurde auf dieselbe Art und Weise wie in Referenzbeispiel 1 (10) durchgeführt, wodurch 0,32 g der Titelverbindung (14) als Sirup erhalten wurden (Ausbeute 89%).
  • ¹H-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
  • δ 6,48 (1H, br d, H-1)
  • 5,67 (1H, br d, H-4)
  • 5,19 (1H, dt, H-3)
  • 2,18, 2,15, 2,12 (jeweils 3 H, s, OAc) (13) Herstellung von 3,4-Di-O-acetyl-2,6-dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-L-talopyranosyliodid (Verbindung 15)
  • 195 mg der in dem Punkt (12) erhaltenen Verbindung (14), d. h. 1,3,4-Tri-O-acetyl- 2,6-dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranose, wurden in 4 ml wasserfreiem Toluol gelöst. 0,5 ml Iodtrimethylsilan wurden zu der Lösung gegeben, und man ließ das entstandene Gemisch zur Durchführung der Iodierungsreaktion 15 h bei 80ºC an einem dunklen Platz stehen. Die so erhaltene Reaktionslösung wurde mit Toluol verdünnt und der Reihe nach mit 10%iger, wäßriger Natriumthiosulfatlösung, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die so gewaschene Reaktionslösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch eine Flashsilicagelsäulenchromatographie (Entwickler: Hexan - Essigsäureethylester, 6 : 1) gereinigt, wobei sich 132 mg der Titelverbindung (15) als Sirup ergaben (Ausbeute 58%).
  • ¹H-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
  • δ 7,01 (1H, br d, H-1)
  • 2,14, 2,11 (jeweils 3H, s, OAc)
  • ¹&sup9;F-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform, CFCl&sub3; als innerer Standard):
  • δ -173,6 (1 F, ddd, F-2)
  • - 73,8 (3F, d, CF&sub3;)
    • Referenzbeispiel 2 (1) Herstellung von Methyl-2,3-di-O-benzyl-4-deoxy-β-L-erythropentopyranosid (Verbindung 2')
  • 7,7 g 60%iges Natriumhydrid in Öl wurden in 13 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (DMF) suspendiert. 5,63 g Methyl-4-deoxy-β-L-erythropentopyranosid (Verbindung 1') (P. W. Kent und P. F. V. Ward, "Journal of the Chemical Society" S. 416-418, 1953) in 20 ml einer wasserfreien DMF-Lösung wurden zu der Suspension gegeben. Nach 50-minütigem Rühren des entstandenen Gemisches bei Raumtemperatur wurden 13,6 ml Benzylbromid unter Kühlen mit Eis zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde zur Durchführung der Umsetzung (für die O-Benzylierung) 40 Minuten bei Raumtemperatur weiter gerührt. 13,6 ml Essigsäure und dann 300 ml Wasser wurden zu der entstandenen Reaktionslösung gegeben, und die so verdünnte Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Die erhaltene Chloroformlösung wurde nacheinander mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Xylol wurde zu dem entstandenen Rückstand gegeben, und die entstandene Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Dieser Schritt wurde zur Entfernung von DMF wiederholt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagelsäulenchromatographie (Entwickler: Toluol - Aceton, 30 : 1) gereinigt, wobei sich 10,1 g der Titelverbindung (2') als Sirup ergaben (Ausbeute 81%).
  • [α] +35º (c 1,9, Chloroform)
  • Elementaranalyse (für C&sub9;OH&sub2;&sub4;O&sub4;):
  • berechnet: C, 73,15; H, 7,37%
  • gefunden: C, 73,08; H, 7,24% (2) Herstellung von 2,3-Di-O-benzyl-4-deoxy-L-erythropentopyranose (Verbindung 3')
  • 4,81 g der in dem vorstehenden Punkt (1) erhaltenen Verbindung (2'), d. h. Methyl- 2,3-di-O-benzyl-4-deoxy-β-L-erythropentopyranosid, wurden in 48 ml eines Gemisches aus 2 N Salzsäure - Essigsäure (1 : 4) gelöst, und man ließ die erhaltene Lösung zur Durchführung der Hydrolyse (für die Spaltung der Glykosidbindung) 40 Minuten bei 80ºC stehen.
  • Die entstandene Reaktionslösung wurde in 400 ml Wasser, das 74 g Natriumhydrogencarbonat enthielt, gegossen, und das erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die so erhaltene Chloroformlösung wurde nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde durch eine Silicagelsäulenchromatographie (Entwickler: Toluol - Aceton, 12 : 1) gereinigt. 3,78 g der Titelverbindung (3') wurden in Form eines Gemisches aus dem α-Anomer und β-Anomer als Sirup erhalten (Ausbeute 82%).
  • ¹H-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
  • δ 5,07 (0,5H, br s, H-1)
  • 5,20 (0,5H, t, H-1 des anderen Anomers) (3) Herstellung von 2,3-Di-O-benzyl-4-deoxy-1-erythropentosetrimethylendithioacetal (Verbindung 4')
  • 10,28 g der in dem Punkt (2) erhaltenen Verbindung (3'), d. h. 2,3-Di-O-benzyl-4- deoxy-L-erythropentopyranose, wurden in 60 ml wasserfreiem Dichlorethan gelöst. 5.9 ml 1,3-Propandithiol wurden zu der Lösung gegeben, und 1,2 ml Bortrifluorid-Diethylether wurden zugegeben. Das entstandene Reaktionsgemisch wurde zur Durchführung der Umsetzung 3,5 h bei 60ºC gerührt. Die so erhaltene Reaktionslösung wurde mit Chloroform verdünnt, nacheinander mit 5%iger, wäßriger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde durch eine Silicagelsäulenchromatographie (Entwickler: Toluol - Aceton, 12 : 1) gereinigt, wobei 8,50 g der Titelverbindung (4') als Sirup entstanden (Ausbeute 64%).
  • [α] -39º (c 1, Chloroform)
  • Elementaranalyse (für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;O&sub3;S&sub2;):
  • berechnet: C, 65,41; H, 6,98; S: 15,85%
  • gefunden: C, 65,41; H, 6,95; S: 15,78% (4) Herstellung von 5-O-Acetyl-2,3-di-O-benzyl-4-deoxy-L-erythropentosetrimethylendithioacetal (Verbindung 5')
  • 1,03 g der in dem Punkt (3) erhaltenen Verbindung (4'), d. h. 2,3-Di-O-benzyl-4-deoxy-L-erythropentosetrimethylendithioacetal, und 0,4 ml Essigsäureanhydrid wurden in 8 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, und man ließ die so erhaltene Lösung zur Durchführung der O- Acetylierung 23 h bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wurden 0,4 ml Wasser zu der Reaktionslösung gegeben, man ließ das Gemisch 2 h stehen und engte es dann unter reduziertem Druck ein.
  • 20%ige, wäßrige Kaliumhydrogensulfatlösung wurde zu dem erhaltenen Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die erhaltene Chloroformlösung wurde nacheinander mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich 1,09 g der Titelverbindung (5') als Sirup ergaben (Ausbeute 97%).
  • [α] -38º (c 0,7, Chloroform)
  • ¹H-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
  • δ 1,98 (3H, s, OAc) (5) Herstellung von S-O-Acetyl-2,3-di-O-benzyl-4-deoxyaldehyd-L-erythropentose (Verbindung 6')
  • 1,09 g der in dem vorstehenden Punkt (4) erhaltenen Verbindung (S'), d. h. S-O- Acetyl-2,3-di-O-benzyl-4-deoxy-L-erythropentosetrimethylendithioacetal, wurden in 1 S ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran (THF) - Wasser (10 : 3) gelöst. 4,7 g Calciumcarbonat und 9 ml einer THF-Lösung von 2,9 g Quecksilberperchlorattrihydrat wurden zu der entstan denen Lösung gegeben. Das entstandene Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die Reaktionslösung wurde durch Zugabe von 50 ml Dichlormethan und 20 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt, und das erhaltene Gemisch wurde zur Entfernung unlöslicher Substanzen durch Celite filtriert, wobei das Filtrat erhalten wurde. Der Rückstand wurde dreimal mit Dichlormethan (jeweils 30 ml) weiter gewaschen, und die Waschlösungen wurden mit dem vorstehenden Filtrat vereinigt.
  • Die vereinigte Lösung wurde durch Zugabe von 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die so erhaltene Dichlormethanlösung wurde der Reihe nach mit 10%iger, wäßriger Kaliumiodidlösung und Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei 0,87 g der Titelverbindung (6') quantitativ entstanden.
  • [α] -71º (c 1, Chloroform)
  • ¹H-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
  • δ 9,71 (1H, d, CHO) (6) Herstellung von 6-O-Acetyl-3,4-di-O-benzyl-1,5-dideoxy-1,1,1-trifluor-L-arabinohexit (Verbindung 7')
  • 0,81 g der in dem vorstehenden Punkt (5) erhaltenen Verbindung (6'), d. h. 5-O- Acetyl-2,3-di-O-benzyl-4-deoxyaldehyd-L-erythropentose und 0,5 ml Trifluormethyltrimethylsilan wurden in 8 ml THF gelöst, und anschließend wurden 2 ml einer THF-Lösung von 71 mg Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat unter Kühlen mit Eis zugegeben. Man ließ das entstandene Gemisch zur Durchführung der Umsetzung (für die Einführung der Trifluormethylgruppe) 1,5 h bei Raumtemperatur stehen.
  • Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der entstandene Sirup wurde in 4 ml 80%iger, wäßriger Essigsäure gelöst, und man ließ die Lösung 1,5 h bei 50ºC stehen, so daß die während der vorste henden Umsetzung gebildete 2-Trimethylsilyloxygruppe in eine Hydroxylgruppe umgewandelt wurde. Die entstandene Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der so erhaltene Rückstand wurde zum Zweck der Trennung und Reinigung einer Silicagelsäulenchromatographie (Entwickler: Toluol - Essigsäureethylester, 25 : 1) unterzogen, wobei sich 0,36 g der Titelverbindung (Verbindung 7') (Ausbeute 37%) beziehungsweise 0,36 g des 2-Epimers davon (Verbindung 8') (Ausbeute 37%) als Sirup ergaben.
  • [α] -24º (c 1, Chloroform)
  • ¹&sup9;F-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform, CFCl&sub3; als innerer Standard):
  • δ -77,6 (d, CF&sub3;) (7) Herstellung von 3,4-Di-O-benzyl-1,5-dideoxy-1,1,1-trifluor-L-arabinohexit (Verbindung 9')
  • 296 mg der in dem vorstehenden Punkt (6) erhaltenen Verbindung (7'), d. h. 6-O- Acetyl-3,4-di-O-benzyl-1,5-dideoxy-l,1,1 -trifluor-L-arabinohexit, wurden in 5 ml einer methanolischen Lösung von 0,025 N Natriummethoxid gelöst. Man ließ die entstandene Lösung zur Durchführung der Entfernung der O-Acetylgruppe 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Die erhaltene Reaktionslösung wurde durch Zugabe eines stark sauren Ionenaustauscherharzes, Dowex 50 W (H&spplus;-Form), neutralisiert, und das verwendete Harz wurde abfiltriert. Das entstandene Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich 266 mg der Titelverbindung (9') als Sirup ergaben (Ausbeute 99%).
  • [α] -17º (c 0,7, Chloroform)
  • ¹&sup9;F-NMR (Deuterochloroform, CFCl&sub3; als innerer Standard):
  • δ -75,7 (d, CF&sub3;) (8) Herstellung von 3,4-Di-O-benzyl-2,6-dideoxy-6,6,6-trifluor-L-lyxohexopyranose (Verbindung 10')
  • 1,46 g der in dem vorstehenden Punkt (7) erhaltenen Verbindung (9'), d. h. 3,4-Di- O-benzyl-1,5-dideoxy-1,1,1-trifluor-L-arabinohexit, 1,7 ml Chlortrimethylsilan und 0,18 g 4- Dimethylaminopyridin wurden in 15 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Man ließ die entstandene Lösung zur Durchführung der Trimethylsilylierung der 2- und 6-Hydroxylgruppe 15 h bei Raumtemperatur stehen. Die entstandene Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und das erhaltene Konzentrat wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die so gewaschene Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich 2,07 g des 2,6-di-O-trimethylsilylierten Produkts als Sirup ergaben.
  • Der nächste Schritt war die Durchführung der selektiven Oxidationsreaktion der 6- Trimethylsilyloxygruppe des vorstehend erhaltenen Trimethylsilylierungsprodukts. So wurden 1,82 g wasserfreie Chromsäure in einem Gemisch aus 25 ml wasserfreiem Dichlormethan und 3 ml wasserfreiem Pyridin suspendiert, und die entstandene Suspension wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene rote Flüssigkeit wurde mit Eis gekühlt, und 3,5 ml einer Dichlormethanlösung des vorstehenden sirupartigen, trimethylsilylierten Produkts wurden zugegeben. Das Gemisch wurde unter Kühlen mit Eis 40 Minuten gerührt. Die entstandene Reaktionslösung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und durch ein mit Silicagel gepacktes Glasfilter filtriert, wobei sich das Filtrat ergab. Das verwendete Filter wurde mit Essigsäureethylester gewaschen, das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt, und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Essigsäureethylester wurde zu dem Rückstand gegeben, und die entstandenen unlöslichen Substanzen wurden filtriert und auf dieselbe Art und Weise wie vorstehend gewaschen. Das entstandene Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt, und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, wobei 1,83 g eines Sirups, der ein Aldehyd war, entstanden.
  • Der nächste Schritt war die Entfernung der verbliebenen Trimethylsilylgruppe und auch die Durchführung der Cyclisierungsreaktion. So wurden 1,83 g des vorstehend erhaltenen Sirups in 18 ml eines Gemisches aus Dioxan - Wasser (10 : 1), das 0,1 N Chlorwasserstoff enthielt, gelöst. Man ließ die entstandene Lösung zur Durchführung der Umsetzung 50 Minuten bei Raumtemperatur stehen. 60 ml gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurden zu der Reaktionslösung gegeben, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die entstandene Dichlormethanlösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich 1,42 g der Titel verbindung (10') als Sirup ergaben (Ausbeute 98%).
  • [α] -72º (c 0,23, Chloroform)
  • (zum Zeitpunkt 24 Stunden nach Lösen der Probe in Chloroform bestimmt)
  • ¹H-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
  • δ 5,54 (br, d, H-1 des α-Anomers)
  • ¹&sup9;F-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform, CFCl&sub3; als innerer Standard):
  • δ -74,0 (-2,7F, CF&sub3; des α-Anomers)
  • -73,6 (~0,3F, CF&sub3; des β-Anomers)
  • (9) Herstellung von 1-O-Acetyl-3,4-di-O-benzyl-2,6-dideoxy-6,6,6-trifluor-L-lyxohexopyranose (Verbindung 11')
  • 1,34 g der in dem vorstehenden Punkt (8) erhaltenen Verbindung (10'), d. h. 3,4-Di- O-benzyl-2,6-dideoxy-6,6,6-trifluor-L-lyxohexopyranose, und 0,5 ml Essigsäureanhydrid wurden in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, und man ließ die Lösung zur Durchführung der Acetylierung 2,5 h bei Raumtemperatur stehen.
  • 0,5 ml Wasser wurden zu der entstandenen Reaktionslösung gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Chloroform verdünnt, und die entstandene Lösung wurde der Reihe nach mit 20%iger, wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die so gewaschene entstandene Lösung wurde über wassserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich 1,31 g der Titelverbindung (11') in Form eines Gemisches aus dem α-Anomer und β-Anomer ergaben (Ausbeute 88%).
  • ¹H-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
  • δ 2,07, 2,11 (3H in Kombination, jeweils s, OAc)
  • 5,71 (~0,3H, dd, H-1 des β-Anomers)
  • 6,38 (~0,7H, br d, H-1 des α-Anomers)
  • ¹&sup9;F-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform, CFCl&sub3; als innerer Standard):
  • δ -74,1 (d, CF&sub3; des α-Anomers)
  • - 73,5 (d, CF&sub3; des β-Anomers)
  • (10) Herstellung von 1-O-Acetyl-2,6-dideoxy-6,6,6-trifluor-L-lyxohexopyranose (Verbindung 12')
  • 1,31 g der in dem vorstehenden Punkt (9) erhaltenen Verbindung (11'), d. h. 1-O- Acetyl-3,4-di-O-benzyl-2, 6-dideoxy-6, 6,6-trifluor-L-lyxohexopyranose, wurden in 30 ml eines Gemisches aus Dioxan - Essigsäure - Wasser (10 : 1 : 1) gelöst. Die Lösung wurde nach der Zugabe von Palladiumschwarz durch 5-stündiges Einleiten von Wasserstoffgas (für die Debenzylierung) katalytisch reduziert. Die erhaltene Reaktionslösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich 736 mg der Titelverbindung (12') als teilweise verfestigter Sirup ergaben (Ausbeute 98%).
  • ¹H-NMR-Spektrum (in Deuteromethanol):
  • δ 5,66 (~0,3H, dd, H-1 des β-Anomers)
  • 6,15 (~0,7H, br d, H-1 des α-Anomers)
  • ¹&sup9;F-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform, CFCl&sub3; als innerer Standard):
  • δ -73,9 (d, CF&sub3; des α-Anomers)
  • -73,4 (d, CF&sub3; des β-Anomers) (11) Herstellung von 1,3,4-Tri-O-acetyl-2,6-dideoxy-6,6,6-trifluor-L-lyxohexopyranose (Verbindung 13')
  • 0,74 g der in dem vorstehenden Punkt (10) erhaltenen Verbindung (12'), d. h. 1-O- Acetyl-2,6-dideoxy-6,6,6-trifluor-L-lyxohexopyranose, und 0.7 ml Essigsäureanhydrid wurden in 6 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, und man ließ die erhaltene Lösung zur Durchführung der O-Acetylierung 20 h bei Raumtemperatur stehen. Die Nachbehandlung der Reaktionslösung wurde auf dieselbe Art und Weise wie in dem vorstehenden Punkt (9) durchgeführt, wobei sich 1,02 g der Titelverbindung in Form eines Gemisches aus dem α-Anomer und β-Anomer quantitativ als Sirup ergaben. Die Verbindung (13') konnte in das α-Anomer (Verbindung 13'-a) und das β-Anomer (Verbindung 13'-b) wie nachstehend getrennt werden. (i) α-Anomer, d. h. 1,3,4-Tri-O-acetyl-2,6-dideoxy-6,6,6-trifluor-α-L-lyxohexopyranose (Verbindung 13'-a):
  • Nadelkristalle mit einem Schmelzpunkt von 91,5-92,5ºC
  • [α]100º (c 0,6, Chloroform)
  • ¹H-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
  • δ 2,02, 2,14, 2,15 (jeweils 3H, s, OAc)
  • 6,44 (1H, br d, H-1)
  • ¹&sup9;F-NMR (in Deuterochloroform, CFCl&sub3; als innerer Standard):
  • δ -75,0 (d)
  • Elementaranalyse (für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;F&sub3;O&sub7;):
  • berechnet: C, 43,91; H, 4,61; F, 17,36%
  • gefunden: C, 43,78; H, 4,67; F, 17,41%
  • (ii) -Anomer, d. h. 1,3,4-Tri-O-acetyl-2,6-dideoxy-6,6,6-trifluor-β-L-lyxohexopyranose (Verbindung 13'-b):
  • Ein Sirup mit [α]D -26º (c 0,8, Chloroform)
  • ¹H-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
  • 82,03 (3H, s, OAc)
  • 2,16 (6H, s, OAc · 2)
  • 5,85 (1H, dd, H-1)
  • ¹&sup9;F-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform, CFCl&sub3; als innerer Standard):
  • δ -74,4 (d)
  • (12) Herstellung von 3,4-Di-O-acetyl-2,6-dideoxy-6,6,6-trifluor-α-L-lyxohexopyranosylbromid (Verbindung 14')
  • 89 mg der in dem vorstehenden Punkt (11) erhaltenen Verbindung (13') (das Anomerengemisch), d. h. 1,3,4-Tri-O-acetyl-2,6-dideoxy-6,6,6-trifluor-L-lyxohexopyranose, wurden in 0,9 ml 30%iger Bromwasserstoff - Essigsäure - Lösung gelöst, und man ließ die erhaltene Lösung zur Durchführung der Bromierungsreaktion 5 h bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionslösung wurde mit Chloroform verdünnt, dann nacheinander mit Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, nachfolgend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei 85 mg der Titelverbindung (14') als Sirup entstanden (Ausbeute 90%).
  • ¹H-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
  • δ 2,02, 2,14 (jeweils 3H, s, OAc)
  • 6,72 (1H, br d, H-1)
  • ¹&sup9;F-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform, CFCl&sub3; als innerer Standard):
  • δ -74,3 (d)
  • Nun werden die Synthese der Daunomycinon- oder Adriamycinon-Derivate der allgemeinen Formel (I) gemäß einer ersten Ausführungsform dieser Erfindung und die Synthese des Adriamycinon-Derivats der Formel (II) gemäß der zweiten Ausführungsform dieser Erfindung durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
    • Beispiel 1 (1) Herstellung von 7-O-(3,4-Di-O-acetyl-2,6-dideoxy-2,6, 6,6-tetrafluor-α-L-talopyranosyl)daunomycinon [Verbindung (16)]
  • 130 mg der in Referenzbeispiel 1 (13) erhaltenen Verbindung (15), d. h. 3,4-Di-Oacetyl-2,6-dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-L-talopyranosyliodid, 178 mg Daunomycinon, 298 mg Quecksilberiodid, 617 mg gelb gefärbtes Quecksilberoxid und 694 mg eines Pulvers aus Molekularsieb 3 Å wurden in 8,4 ml wasserfreiem 1,2-Dichlorethan suspendiert. Das entstandene Gemisch wurde zur Durchführung der Kondensationsreaktion von Daunomycinon mit der Iodidverbindung (15) 9,5 h bei 80ºC an einem dunklen Platz gerührt.
  • Die entstandene Reaktionslösung wurde mit Hilfe von Celite filtriert, das Filtrat wurde mit Chloroform verdünnt und der Reihe nach mit 30%iger, wäßriger Kaliumiodidlösung, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die so gewaschene Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zur Durchführung der Isolierung und Reinigung des erwünschten Produkts einer Silicagelsäulenchromatographie (Entwickler: Chloroform - Essigsäureethylester, 7 : 1) unterzogen. 145 mg der Titelverbindung (16) wurden als roter Feststoff erhalten (Ausbeute 67%).
  • ¹H-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
  • δ 5,75 (1H, d, H-1')
  • 4,12 (3H, s, OMe)
  • 2,39 (3H, s, Ac)
  • 2,15, 2,03 (jeweils 3H, s, OAc)
  • ¹&sup9;F-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform, CFCl&sub3; als innerer Standard):
  • δ -201,7 (1 F, ddd, F-2')
  • -74,1 (3F, d, CF&sub3;) (2) Herstellung von 7-O-(2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranosyl)daunomycinon [Verbindung (α) dieser Erfindung]
  • 28 mg der in dem vorstehenden Beispiel 1 (1) erhaltenen Verbindung (16), d. h. 7- O-(3,4-Di-O-acetyl-2,6-dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranosyl)daunomycinon, wurden in 2,8 ml 0,2 N wäßriger Natriumhydroxidlösung suspendiert, und die erhaltene Suspension wurde zur Durchführung der Deacetylierungsreaktion 3,5 h bei 0ºC gerührt.
  • Die Reaktionslösung wurde durch Zugabe von 1 N Chlorwasserstoffsäure neutrali siert und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die entstandene Chloroformlösung wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei sich 23 mg der Titelverbindung [d. h. Verbindung (α) gemäß dieser Erfindung] als roter Feststoff ergaben (Ausbeute 94%).
  • [α] +138º (c 0,56, Tetrahydrofuran)
  • ¹H-NMR-Spektrum (in Deuteropyridin):
  • δ 6,18 (1H, br d, H-1')
  • 3,98 (3H, s, OCH&sub3;)
  • 2,58 (3H, s, Ac)
  • ¹&sup9;F-NMR-Spektrum (in Deuteropyridin, CFCl&sub3; als innerer Standard):
  • δ -200,3 (1F, ddd, F-2')
  • -71,9 (3F, d, CF&sub3;)
    • Beispiel 2 Herstellung von 7-O-(2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranosyl)adriamycinon [Verbindung (b) gemäß dieser Erfindung]
  • 42 mg der in Beispiel 1 (2) erhaltenen Verbindung (α), d. h. 7-O-(2,6-Dideoxy-2,6,- 6,6-tetrafluor-α-L-talopyranosyl)daunomycinon, und 0,06 ml Orthoameisensäuremethylester wurden in einem Gemisch aus 0,9 ml wasserfreiem Methanol und 1,4 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, und man ließ die entstandene Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen, um die 13-Carbonylgruppe von Verbindung (α) durch Dimethylketalisierung zu schützen. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf 0ºC gekühlt, und eine Lösung von 16 mg Brom in 0,2 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde zugegeben. Man ließ das entstandene Gemisch zur Durchführung der Bromierung der 14-Stellung der Daunomycinonverbindung 2,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen.
  • Die entstandene Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck auf das halbe Volumen eingeengt, und zur Fällung der Verbindung der vorstehenden Formel (VIII) wurde Hexan zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Zentrifugalabscheidung abgetrennt. Der so abgetrennte Niederschlag wurde in 4,5 ml Aceton suspendiert, und die Suspension wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, um die Dedimethylketalisierung durchzuführen. Nach dieser Zeit trat eine partielle Einführung der Isopropylidengruppe an der 3- und 4'-Hydroxylgruppe ein.
  • Somit wurde eine Reaktionslösung mit der Verbindung der vorstehenden Formel (IX) erhalten. Diese Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und 2,5 ml Aceton, 0,8 ml Wasser, 1,1 ml Tetrahydrofuran und 66 mg Natriumformiat wurden zu dem Rückstand gegeben. Das entstandene Gemisch wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt, so daß die 14- Brommethylgruppe der Verbindung der Formel (1X) in eine Hydroxylmethylgruppe umgewandelt wurde, wobei ein Teil der Brommethylgruppe in eine Formyloxymethylgruppe umgewandelt wurde.
  • Die entstandene Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, wobei sich 43 mg eines roten Feststoffes ergaben. Der Feststoff wurde in einem Gemisch aus 2 ml Tetrahydrofuran und 0,7 ml Methanol suspendiert, die Suspension wurde auf 0ºC gekühlt, und 0,5 ml 1 N wäßriger Ammoniak wurden zugegeben. Das entstandene Gemisch wurde 1 Stunde bei der Temperatur gerührt, um die teilweise eingeführte O-Formylgruppe des Reaktionsprodukts zu entfernen. Die Reaktionslösung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde in 2 ml 80%iger, wäßriger Essigsäurelösung gelöst. Man ließ die Lösung 3 h bei 80ºC stehen, um die teilweise eingeführte 3',4'-O-Isopropylidengruppe zu entfernen.
  • Die so erhaltene Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Feststoff wurde aus Tetrahydrofuran - Isopropylether erneut gefällt. So wurden 27 mg der Titelverbindung [d. h. Verbindung (b) gemäß dieser Erfindung] als roter Feststoff erhalten (Ausbeute 63%).
  • [α] +114º (c 0,2, Tetrahydrofuran)
  • ¹H-NMR-Spektrum (in Deuteropyridin):
  • δ 6,15 (1H, br d, H-1')
  • 5,42 (2H, s, H-14)
  • 3,98 (3H, s, OCH&sub3;)
  • ¹&sup9;F-NMR-Spektrum (in Deuteropyridin, CFCl&sub3; als innerer Standard):
  • δ -200,3 (1F, ddd, F-2')
  • -71,9 (3F, d, CF&sub3;)
    • Beispiel 3 (1) Herstellung von 7-O-(3,4-Di-O-acetyl-2,6-dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranosyl)-14-O-tert.-butyldimethylsilyladriamycinon (Verbindung 17) O
  • 105 mg der in Referenzbeispiel 1 (13) erhaltenen Verbindung (15), d. h. 3,4-Di-Oacetyl-2,6-dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-L-talopyranosyliodid, 148 mg 14-O-tert.-Butyldimethylsilyladriamycinon, 183 mg Quecksilberbromid, 494 mg gelb gefärbtes Quecksilberoxid und 720 mg eines Pulvers aus Molekularsieb 3 Å wurden in 5 ml wasserfreiem 1,2-Dichlorethan suspendiert, und das entstandene Gemisch wurde zur Durchführung der Kondensationsreaktion 20 h bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die entstandene Reaktionslösung wurde mit Chloroform verdünnt und mit Hilfe von Celite filtriert, wobei sich das Filtrat ergab. Der Rückstand aus der Filtration wurde mit Chloroform gewaschen. Das vorstehende Filtrat wurde mit den Waschlösungen vereinigt, und das entstandene Gemisch wurde nacheinander mit 30%iger, wäßriger Kaliumiodidlösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die so mit Wasser gewaschene Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde zur Abtrennung und Reinigung der erwünschten Verbindung einer Silicagelsäulenchromatographie (Entwickler: Toluol - Aceton, 12 : 1) unterzogen. 107 mg der Titelverbindung (17) wurden als roter Feststoff erhalten (Ausbeute 52%).
  • ¹H-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
  • δ 5,74 (1H, d, H-1')
  • 4,10 (3H, s, OCH&sub3;)
  • 2,14, 1,98 (jeweils 3H, s, OAc) (2) Herstellung von 7-O-(2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranosyl)adriamycinon [Verbindung (b) gemäß dieser Erfindung]
  • 98 mg der in dem vorstehenden Punkt (1) erhaltenen Verbindung (17), d. h. 7-O- (3,4-Di-O-acetyl-2,6-dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranosyl)-14-O-tert.-butyldimethylsilyladriamycinon, wurden in 10 ml wasserfreiem Methanol suspendiert, und 0,3 ml 0,25 N methanolische Natriummethoxidlösung wurden zu der entstandenen Suspension gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde zur Durchführung der Entfernung der Acetylgruppe aus Verbindung (17) 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Reaktionslösung wurde nach Zugabe eines kleinen Stückes Trockeneis unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde in einem Gemisch aus Chloroform - Methanol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde durch Zugabe von Hexan erneut gefällt, wobei 67 mg des deacetylierten Produkts als roter Feststoff entstanden. Der so erhaltene Feststoff wurde anschließend in 3 ml 80%iger, wäßriger Essigsäurelösung gelöst, und man ließ die Lösung 30 Minuten bei 80ºC stehen (zur Entfernung von TBS). Die entstandene Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, unter reduziertem Druck getrocknet, mit Toluol gewaschen und anschließend unter reduziertem Druck getrocknet. 48 mg der Titelverbindung wurden als roter Feststoff erhalten (Ausbeute 64%). Diese Verbindung stimmte hinsichtlich der physikalischen Eigenschaften und Spektrenwerte mit dem in Beispiel 2 erhaltenen Endprodukt überein.
    • Beispiel 4 (1) Herstellung von 7-O-(3,4-Di-O-acetyl-2,6-dideoxy-6,6, 6-trifluor-α-L-lyxohexopyranosyl)-14-O-tert.-butyldimethylsilyladriamycinon (Verbindung 18)
  • 85 mg der in Referenzbeispiel 2 (12) erhaltenen Verbindung (14), d. h. 3,4-Di-Oacetyl-2,6-dideoxy-6,6,6-trifluor-α-L-lyxohexopyranosylbromid, 142 mg 14-O-tert.-Butyldimethylsilyladriamycinon [siehe D. Horton, W. Priebe und O. Varela, "The Journal of Antibiotics" Bd. 37, S. 853-858 (1984)], 174 mg Quecksilberbromid, 498 mg gelb gefärbtes Quecksilberoxid und 696 mg eines Pulvers aus Molekularsieben 3 Å wurden in 4 ml wasserfreiem 1,2-Dichlorethan suspendiert, und das entstandene Gemisch wurde zur Durchführung der Kondensationsreaktion 18 h bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die entstandene Reaktionslösung wurde mit Chloroform verdünnt und mit Hilfe von Celite filtriert, wobei sich das Filtrat ergab. Der Rückstand aus der Filtration wurde mit Chloroform gewaschen. Das vorstehende Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt, und das Gemisch wurde nacheinander mit 30%iger, wäßriger Kaliumiodidlösung, gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die mit Wasser gewaschene Lösung wurde über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde zur Abtrennung und Reinigung der erwünschten Verbindung zweimal einer Silicagelsäulenchromatographie (erster Entwickler: Toluol - Aceton, 10 : 1, und zweiter Entwickler: Chloroform - Aceton, 30 : 1) unterzogen. 50 mg der Titelverbindung (18) (Ausbeute 26%) und 49 mg des β-Anomers davon (Ausbeute 25%) wurden jeweils als roter Feststoff erhalten.
  • [α] +195º (c 0,1, Chloroform)
  • ¹H-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform):
  • δ 5,73 (1H, br d, H-1')
  • 4,09 (3H, s, OCH&sub3;)
  • 2,16, 1,95 (jeweils 3H, s, OAc)
  • ¹&sup9;F-NMR-Spektrum (in Deuterochloroform, CFCl&sub3; als innerer Standard):
  • 8-74,6 (d) (2) Herstellung von 7-O-(2,6-Dideoxy-6,6,6-trifluor-α-L-lyxohexopyranosyl)adriamycinon [Verbindung (c) gemäß dieser Erfindung]
  • 40 mg der in dem vorstehenden Punkt (I) erhaltenen Verbindung (18), d. h. 7-O- (3,4-Di-O-acetyl-2,6-dideoxy-6,6,6-trifluor-α-L-lyxohexopyranosyl)-14-O-tert.-butyldimethylsilyladriamycinon, wurden in 4 ml wasserfreiem Methanol suspendiert, und 0,13 ml 0,25 N methanolische Natriummethoxidlösung wurden zu der entstandenen Suspension gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde zur Durchführung der Entfernung der Acetylgruppe aus Verbindung (18) 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die entstandene Reaktionslösung wurde nach der Zugabe eines kleinen Stückes Trockeneis unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in einem Gemisch aus Chloroform - Methanol gelöst, und Hexan wurde zur Auslösung einer erneuten Fällung zu der Lösung gegeben, so daß 27 mg des Deacetylierungsprodukts als roter Feststoff erhalten wurden.
  • Dieser Feststoff wurde anschließend in 1 ml 80%iger, wäßriger Essigsäurelösung gelöst, und man ließ die Lösung 30 Minuten bei 80ºC stehen (zur Entfernung von TBS). Die erhaltene Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, unter reduziertem Druck getrocknet, mit Toluol gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet. So ergaben sich 21 mg der Titelverbindung, d. h. Verbindung (c) dieser Erfindung, als dunkelroter Feststoff (Ausbeute 69%).
  • [δ] +188º (c 0,02, Pyridin)
  • ¹H-NMR-Spektrum (in Deuteropyridin):
  • δ 5,95 (1H, br d, H-1')
  • 3,98 (3H, s, OCH&sub3;)
  • ¹&sup9;F-NMR-Spektrum (in Deuteropyridin, CFCl&sub3; als innerer Standard):
  • δ -72,3 (d)
    • INDUSTRIELLE VERWENDBARKEIT
  • Die gemäß dieser Erfindung erhaltenen Anthracyclin-Derivate der allgemeinen Formel (I) und Adriamycinon-Derivate der Formel (II) sind dadurch gekennzeichnet, daß sie eine trifluormethylierte Zuckereinheit enthalten und besonders ausgezeichnete Antikrebs- oder Antitumorwirksamkeiten aufweisen. Von den neuen Verbindungen dieser Erfindung wird erwartet, daß sie ähnlich wie Adriamycin als Antikrebs- oder Antitumormittel verwendbar sind.

Claims (13)

1. 7-O-(2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranosyl)daunomycinon der folgenden Formel:
2. 7-O-(2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranosyl)adriamycinon der folgenden Formel:
3. 7-O-(2,6-Dideoxy-6,6,6-trifluor-α-L-lyxohexopyranosyl)adriamycinon der folgenden Formel:
4. Antitumorzusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung ein Daunomycinon- oder Adriamycinon-Derivat der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib), die in den Ansprüchen 1 und 2 beschrieben sind, oder ein Adriamycinon-Derivat der Formel (II), die in Anspruch 3 beschrieben ist, als einen Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
5. 3,4-Di-O-geschützte oder -ungeschützte 2,6-Dideoxy-2, 6, 6,6-tetrafluor-α-L-talopyranose oder ein 1-O-Acetyl-Derivat davon der folgenden allgemeinen Formel:
in der die zwei Reste Y gleichzeitig Wasserstoffatome bedeuten oder gleichzeitig Benzylgruppen oder Acetylgruppen als Hydroxylschutzgruppe darstellen, und Z ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bedeutet.
6. 3,4-Di-O-geschütztes 2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-L-talopyranosylhalogenid der folgenden allgemeinen Formel:
in der die zwei Reste Y' gleichzeitig Acetylgruppen oder Benzoylgruppen als Hydroxylschutzgruppen darstellen, und X ein Iod- oder Bromatom bedeutet.
7. 1,5-Dideoxy-1,1,1,5-tetrafluor-L-altritol oder ein 3,4-Di-O-benzyl-Derivat davon der folgenden allgemeinen Formel:
in der Q ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe darstellt.
8. 3,4-Di-O-geschützte oder -ungeschützte 2,6-Dideoxy-6,6,6-trifluor-L-lyxohexopyranose oder ein 1-O-Acetyl-Derivat davon der folgenden allgemeinen Formel:
in der Y und Z wie in Anspruch 5 definiert sind.
9. 3,4-Di-O-geschütztes 2,6-Dideoxy-6,6, 6-trifluor-α-L-lyxohexopyranosylhalogenid der folgenden allgemeinen Formel:
in der Y' und X wie in Anspruch 6 definiert sind.
10. Verfahren zur Herstellung von 7-O-(2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranosyl)adriamycinon der folgenden Formel:
das die Schritte des Umsetzens eines 14-O-geschützten Adriamycinons der folgenden Formel:
in der T eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet, mit einem 3,4-di-O-geschützten 2,6-Dideoxy- 2,6,6,6-tetrafluor-L-talopyranosylhalogenid der folgenden Formel:
in der die zwei Reste Y' gleichzeitig Acetylgruppen oder Benzoylgruppen als Hydroxylschutzgruppe darstellen, und X ein Iod- oder Bromatom bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wobei ein 14-O-geschütztes 7-O-(3,4-Di-Ogeschütztes-2,6-dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-cc-L-talopyranosyl)adriamycinon der folgenden Formel:
in der T und Y' dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweisen, hergestellt wird, und des anschließenden Entfernens der Reste T und Y', die Hydroxylschutzgruppen sind und in dem entstandenen Kondensationsprodukt der Formel (Ib') vorhanden sind, umfaßt.
11. Verfahren zur Herstellung von 7-O-(2,6-Dideoxy-6,6,6-trifluor-α-L-lyxohexopyranosyl)adriamycinon der folgenden Formel:
das die Schritte des Umsetzens eines 14-O-geschützten Adriamycinons der folgenden Formel:
in der T eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet, mit einem 3,4-di-O-geschützten 2,6-Dideoxy- 6,6,6-trifluor-α-L-lyxohexopyranosylhalogenid der folgenden Formel:
in der die zwei Reste Y' gleichzeitig Acetylgruppen oder Benzoylgruppen als Hydroxylschutzgruppe darstellen, und X ein Iod- oder Bromatom bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wobei ein 14-O-geschütztes 7-O-(3,4-Di-Ogeschütztes-2,6-dideoxy-6,6,6-trifluor-α-L-lyxohexopyranosyl)adriamycinon der folgenden Formel:
in der T und Y' dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert aufweisen, hergestellt wird, und des anschließenden Entfernens der Reste T und Y', die Hydroxylschutzgruppen sind und in dem entstandenen Kondensationsprodukt der Formel (II') vorhanden sind, umfaßt.
12. Verwendung von 7-O-(2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranosyl)adriamycinon der Formel (Ib) nach Anspruch 2 oder 7-O-(2,6-Dideoxy-6,6,6-trifluor-α-L-lyxohexopyranosyl)adriamycinon der Formel (II) nach Anspruch 3 zur Herstellung eines Arzneimittels, im besonderen einer Antitumorzusammensetzung.
13. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, im besonderen einer Antitumorzusammensetzung, das das Mischen von 7-O-(2,6-Dideoxy-2,6,6,6-tetrafluor-α-L-talopyranosyl)adriamycinon der Formel (Ib) nach Anspruch 2 oder 7-O-(2,6-Dideoxy-6,6,6-trifluor-α-Llyxohexopyranosyl)adriamycinon der Formel (II) nach Anspruch 3 mit einem pharmazeutisch verträglichen festen oder flüssigen Träger umfaßt.
DE69509377T 1994-03-11 1995-03-10 Anthracyclin-derivate, die ein trifluormethylierte zuckereinheiten enthalten Expired - Fee Related DE69509377T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6771494 1994-03-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69509377D1 DE69509377D1 (de) 1999-06-02
DE69509377T2 true DE69509377T2 (de) 1999-11-18

Family

ID=13352911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69509377T Expired - Fee Related DE69509377T2 (de) 1994-03-11 1995-03-10 Anthracyclin-derivate, die ein trifluormethylierte zuckereinheiten enthalten

Country Status (7)

Country Link
US (2) US5719130A (de)
EP (1) EP0749976B1 (de)
AT (1) ATE179426T1 (de)
CA (1) CA2185247A1 (de)
DE (1) DE69509377T2 (de)
ES (1) ES2131819T3 (de)
WO (1) WO1995024412A1 (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0912590A (ja) * 1995-06-23 1997-01-14 Microbial Chem Res Found ４−アミノ−２，４，６−トリデオキシ−２−フルオロ−マンノピラノシル基を有する新規アンスラサイクリン誘導体
JPH10175992A (ja) * 1996-12-16 1998-06-30 Microbial Chem Res Found ４−アミノ−２，４，６−トリデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル基を有する新規アンスラサイクリン誘導体
US6197809B1 (en) * 1998-12-23 2001-03-06 Ardenia Investments Ltd. Compounds for the treatment of cancer
US6303576B1 (en) * 1999-04-21 2001-10-16 Adherex Technologies Inc. Compounds and methods for modulating β-catenin mediated gene expression
US20040254099A1 (en) * 1999-04-21 2004-12-16 Adherex Technologies, Inc. Compounds and methods for modulating beta-catenin mediated gene expression
US20040038904A1 (en) * 2002-05-21 2004-02-26 Angela Ogden Method of treating multiple sclerosis
CA2867381C (en) 2012-03-16 2016-09-20 The Johns Hopkins University Controlled release formulations for the delivery of hif-1 inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0631298B2 (ja) * 1985-12-18 1994-04-27 財団法人微生物化学研究会 新規アンスラサイクリン誘導体，抗腫瘍剤，及び製造法
JPH0742304B2 (ja) * 1986-12-05 1995-05-10 財団法人微生物化学研究会 新規なアンスラサイクリン誘導体およびその製造法
JPH06797B2 (ja) * 1987-01-30 1994-01-05 財団法人相模中央化学研究所 １４−フルオロダウノルビシン誘導体
KR100211417B1 (ko) * 1990-11-30 1999-10-01 유충식 L-탈로피라노시드 유도체 및 그의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
CA2185247A1 (en) 1995-09-14
EP0749976A1 (de) 1996-12-27
US5801257A (en) 1998-09-01
ES2131819T3 (es) 1999-08-01
ATE179426T1 (de) 1999-05-15
DE69509377D1 (de) 1999-06-02
WO1995024412A1 (fr) 1995-09-14
EP0749976B1 (de) 1999-04-28
EP0749976A4 (de) 1997-03-19
US5719130A (en) 1998-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3872939T2 (de) Verfahren zur herstellung von polyesterharzzusammensetzung.
DE2510866C3 (de) 4'-epi-Adriamycin a - und ß -Anomer, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE68906045T2 (de) 3'-deamino-4'-deoxy-4'-aminoanthracycline.
DE69710573T2 (de) Morpholinyl-anthracyclinderivate
DE69509377T2 (de) Anthracyclin-derivate, die ein trifluormethylierte zuckereinheiten enthalten
EP0270992A2 (de) Zytostatisch wirksame Anthracyclinderivate
DE3786562T2 (de) 2,6-Dideoxy-2-fluoro-L-talopyranose, Derivate davon und Herstellung dieser Verbindungen.
DE2831579C3 (de) Tetrahydropyranylether von Daunomycin und Adriamycin, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
KR940004075B1 (ko) 신규 안트라사이클린 유도체 및 항종양제 및 이들의 제조법
DE3719377C2 (de) Anthracyclinglykoside, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten
JPS61227589A (ja) 新規アントラサイクリングリコシド類，それらの製造方法及びそれらを含む抗腫瘍剤
DE3734476A1 (de) Anthracyclinglycoside, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte dafuer und arzneimittel, welche die anthracyclinglycoside enthalten
CA1295326C (en) Anthracycline derivatives and processes for the production thereof
DE69601908T2 (de) Fluorenthaltende Anthracyclinderivate mit Mono- oder Di-0-aminoalkanoylaten Hydroxylgruppen in dem Zuckerrest
DE2942818C2 (de) 4'-C-Methyl-4'-O-methyl-daunorubicin und -doxorubicin und deren 4'-Epimere sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0374759A2 (de) Rhodomycine mit einer modifizierten Kohlenhydrat-Einheit
DE69505828T2 (de) Fluoroanthracycline, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen zusammensetzungen
DE3905431A1 (de) Neue 4-demethyl-4-0-(p-fluorobenzolsulfonyl)anthracyclinglycoside
DE3641835A1 (de) Zytostatisch wirksame anthracyclinderivate
DE3009910C2 (de) 3',4'-Diepi-4'-O-methyl-daunorubicin und -doxorubicin, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3837755A1 (de) 4-demethoxy-anthracyclin-derivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung derselben
DE3913759A1 (de) Zytostatisch wirksame rhodomycin-dimere
DE69904682T2 (de) 13-dihydro-3'aziridino anthracycline
DE69405544T2 (de) 4'-0-sulfonylanthracyclinderivate
EP2906577B1 (de) Anthracyclin-derivate zur behandlung von tumorerkrankungen

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee