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DE69505657T2 - Fluorcarbonetherhybriden enthaltende physiologich akzeptabele emulsionen und verwendungsverfahren - Google Patents

Fluorcarbonetherhybriden enthaltende physiologich akzeptabele emulsionen und verwendungsverfahren

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DE69505657T2
DE69505657T2 DE69505657T DE69505657T DE69505657T2 DE 69505657 T2 DE69505657 T2 DE 69505657T2 DE 69505657 T DE69505657 T DE 69505657T DE 69505657 T DE69505657 T DE 69505657T DE 69505657 T2 DE69505657 T2 DE 69505657T2
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DE
Germany
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ether
emulsion
emulsions
emulsion according
hydride
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DE69505657T
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Richard Flynn
Miguel Guerra
George Moore
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3M Co
Original Assignee
Minnesota Mining and Manufacturing Co
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Description

    TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft physiologisch annehmbare wässrige Emulsionen von Perfluorkohlenstoffetherhydriden mit 9 bis 14 Kohlenstoffatomen. Die neuen Emulsionen haben verschiedene medizinische Anwendungen. Sie sind insbesondere als Kontrastmedien für verschiedene In-vivo-Bilderzeugungs-Anwendungen wie Kernspintomographie, ¹&sup9;F-Kernspintomographie, Ultraschall, Röntgenstrahlung und Computertomographie, als Sauerstoff- Transportmittel oder "künstliches Blut" zur Behandlung des Herzanfalls, des Hirnschlags und anderer Gefäßverschlüsse, als Adjuvantien bei der Koronar-Angioplastik und der Krebs-Strahlungsbehandlung und -Chemotherapie medizinisch brauchbar.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Es ist bekannt, daß hoch fluorierte organische Verbindungen und insbesondere Perfluorkohlen(wasser)stoffverbindungen sowohl stabil als auch chemisch inert sind. In den letzten 25 Jahren hat sich eine hohe Aufmerksamkeit auf die Verwendung solcher Verbindungen in biologischen Systemen gerichtet, weil sie große Mengen Sauerstoff lösen und transportieren können. Diese Eigenschaften machen sie als Kontrastmedien, Sauerstoff- Transportmittel oder "künstliches Blut" zur Behandlung des Herzanfalls, des Hirnschlags und anderer Gefäßverschlüsse, als Adjuvantien bei der Koronar-Angioplastik und der Krebs-Strahlungsbehandlung und -Chemotherapie potentiell brauchbar.
  • Unter den hoch fluorierten organischen Verbindungen, von denen angenommen wird, daß sie für solche Anwendungen brauchbar sind, befinden, sich Perfluorkohlenstoff-Verbindungen, z. B. Perfluordekalin, Perfluorindan, Perfluortrimethylbicyclo- [3.3.1]nonan, Perfluormethyladamantan, Perfluordimethyladamantan und Perfluor-2,2,4,4,-tetramethylpentan; C&sub9;&submin;&sub1;&sub2;-Perfluoramine, z. B. Perfluortripropylamin, Perfluortributylamin, perfluor-1-azatricyclische Amine; Bromfluorkohlenstoff-Verbindungen, z. B. Perfluoroctylbromid und Perfluoroctyldibromid; F-4- Methyloctahydrochinolidinzin und Perfluorether einschließlich chlorierter polyfluorcyclischer Ether. Solche Verbindungen werden beispielsweise in den U.S.-Patenten 3 962 439, 3 493 581, 4 110 474, 4 186 253, 4 187 252, 4 252 827, 4 423 077, 4 443 480, 4 534 978, 4 686 029, 4 865 836, 4 866 096 und 4 868 318, den Europäischen Patentanmeldungen 80 710 und 158 996, der Britischen Patentschrift 1 549 038 und der deutschen Offenlegungsschrift 2 650 586 beschrieben.
  • EP-A-307 087 offenbart Emulsionen, die einen Perfluorkohlen- (wasser)stoff, einen Emulgator, vorzugsweise Lecithin, und Wasser umfassen. Zur Verwendung in der Emulsion wird eine Vielzahl von Perfluorkohlen(wasser)stoffen einschließlich F[CF(CF&sub3;)CF&sub2;O]&sub2;CHFCF&sub3; beschrieben. FR-A-2620445 und WO92/02560 offenbaren die Verwendung von hoch fluorierten Verbindungen für den Transport von Gasen und offenbaren eine Vielzahl von Perfluorkohlen(wasser)stoffen für diesen Zweck einschließlich F[CF(CF&sub3;)CF&sub2;O]&sub2;CHFCF&sub3; und F[CF(CF&sub3;)CF&sub2;O]&sub3;CHFCF&sub3;. WO93/01798 offenbart Emulsionen, die einen Perfluorkohlen(wasser)stoff, ein Tensid, eine lipophile/fluorophile organische Verbindung und eine wässrige Phase umfassen, wobei der Perfluorkohlen- (wasser)stoff aus einer Vielzahl von Verbindungen einschließlich F[CF(CF&sub3;)CF&sub2;O]&sub2;CHFCF&sub3; ausgewählt ist.
  • Um intravenös verwendet werden zu können, müssen hoch fluorierte organische Verbindungen als Emulsionen dispergiert werden. Siehe z. B. L. C. Clark, Jr., et al., "Emulsions Of Perfluorinated Solvents For Intravascular Gas Transport", Fed. Proc., 34(6), S. 1468-77 (1975); K. Yokoyama et al., "A Per fluorochemical Emulsion As An Oxygen Carrier", Artif. Organs (Cleve), 8(1), S. 34-40 (1984); und die U.S.-Patente 4 110 474 und 4 187 252. Unverdünnte, hoch fluorierte organische Verbindungen sind mit Blut unvermischbar.
  • Das U.S.-Patent 3 991 138 offenbart Perfluorkohlen(wasser)- stoff-Emulsionen als künstliches Blut mit Perfluorkohlen- (wasser)stoffen, die innerhalb einer klinisch akzeptablen Zeit aus dem Körper von Tieren ausgeschieden werden können. Im '138er Patent wurde zum Beispiel gefunden, daß Perfluorcyclokohlen(wasser)stoffe mit einer höheren Rate aus dem tierischen Körper austreten als andere Perfluorkohlen(wasser)- stoffe. Es wurde gefunden, daß im Gegensatz dazu bei einer Verabreichung von Perfluorkohlen(wasser)stoffethern an Tiere diese unbegrenzt in der Leber und der Milz bleiben. Kürzlich wurde ein Hydrofluoralkylether, F[CF(CF&sub3;)CF&sub2;O]&sub4;CFHCF&sub3;, als synthetische Blutemulsion untersucht, dieser weist aber ebenfalls die Neigung auf, im Körper zu verbleiben, siehe Chem. Parm. Bull., 33, 1221 (1985). Im allgemeinen werden die Perfluorkohlenstoffether als unbefriedigende Kandidaten zur Verwendung als Sauerstoff-Transportmittel und für medizinische Zwecke betrachtet, weil sie die Neigung aufweisen, ziemlich unbegrenzt im tierischen Körper zu verbleiben.
  • Mit Hinsicht auf den obigen Hintergrund dauert die Suche nach Perfluorkohlen(wasser)stoffen enthaltenden Emulsionen, die effektiv als Sauerstoff-Transportmittel funktionieren und die innerhalb eines klinisch akzeptablen Zeitraums aus dem Körper ausgeschieden werden, an. Solche Emulsionen müssen nicht nur eine hohe Konzentration der hoch fluorierten organischen Verbindung aufweisen, die ausreichend ist, um im erforderlichen Maß des Sauerstoff-Transports wirksam zu sein, sondern sie müssen auch sterilisierbar sein, vorzugsweise durch Wärme, im Flüssigkeits- oder nicht gefrorenen Zustand eine Langzeit- Stabilität aufweisen, für ausreichend lange Zeiträume im Blutstrom bleiben, um brauchbare Sauerstoffmengen abzugeben, und dennoch schnell genug aus dem Körper eliminiert werden, damit eine Toxizität und ein Zurückhalten in Teilen und Organen des Körpers vermieden werden.
    • KURZBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft physiologisch annehmbare wässrige Emulsionen von Perfluorkohlenstoffetherhydriden, insbesondere hydroperfluoraliphatische Ether oder hydroperfluoraliphatische Ether, die durch eine perfluoralicyclische Gruppe substituiert sind ("PFC-Etherhydrid(e)"). Es ist gefunden worden, daß diese PFC-Etherhydride sehr wirksam als Sauerstoff-Transportmittel funktionieren und dennoch überraschend kurze Verweilzeiten im tierischen Körper aufweisen. Tatsächlich ist gefunden worden, daß diese PFC-Etherhydride für einen Zeitraum im Blutstrom bleiben, der ausreichend ist, um brauchbare Sauerstoffmengen zu übertragen, und dennoch so schnell aus dem Körper eliminiert werden, daß innerhalb mehrerer Tage nach der Verabreichung in wesentlichen Organen keine Spur nachweisbar ist. Diese bemerkenswerten PFC-Etherhydride sind hervorragende Kandidaten zur Verwendung in künstlichem Blut und in Sauerstoff- Transportemulsionen.
  • Die Emulsionen dieser Erfindung sind in verschiedenen medizinischen Anwendungen brauchbar, z. B. als Kontrastmedien für verschiedene In-vivo-Bilderzeugungs-Anwendungen einschließlich Kernspintomographie, ¹&sup9;F-Kernspintomographie, Ultraschall, Röntgenstrahlung und Computertomographie, als Sauerstoff- Transportmittel oder "künstliches Blut" zur Behandlung des Herzanfalls, des Hirnschlags und anderer Gefäßverschlüsse, als Adjuvantien bei der Koronar-Angioplastik und der Krebs-Strahlungsbehandlung und -Chemotherapie.
  • Insbesondere enthalten die physiologisch annehmbaren Emulsionen dieser Erfindung einen gesättigten C&sub9;- bis C&sub1;&sub0;-hydroper fluoraliphatischen Ether oder einen solchen Ether, der durch eine perfluoralicyclische Gruppe substituiert ist, oder Mischungen davon. Der aliphatische Ether ist eine geradkettige oder verzweigtkettige Kette von Kohlenstoffatomen. Die anderen Komponenten der Emulsion umfassen Wasser und ein Tensid, wobei die Komponenten in Mengen in den Emulsionen enthalten sind, die für die physiologische Verabreichung akzeptabel sind.
  • Besonders bevorzugte Emulsionen enthalten C&sub9;- bis C&sub1;&sub0;-hydroperfluoraliphatische Ether, von denen gefunden wurde, daß sie für einen extrem kurzen Zeitraum in essentiellen Organen wie der Leber bleiben. Die PFC-Etherhydride bieten eine neue Dimension der synthetischen Flexibilität bei der Formulierung von physiologisch annehmbaren Emulsionen. Diese PFC-Etherhydride können leicht hergestellt werden und weisen niedrige Dichten und Siedepunkte auf, was sie für die Verabreichung, den Sauerstofftransport und die Ausscheidung aus dem tierischen Körper sehr geeignet macht. Diese PFC-Etherhydride weisen beim Verlassen des Körpers auch keine nachteiligen Auswirkungen auf die Lungen auf. Ihre Flüchtigkeit, Molmasse, Löslichkeit und ihre ozonfreundlichen Merkmale machen sie zu führenden Kandidaten in medizinischen Anwendungen. Die Erfindung, ihre Vorteile und weiteren Ausführungsformen werden weiterhin unter Bezugnahme auf die folgende ausführliche Beschreibung und die Arbeitsbeispiele erläutert.
    • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • In dieser Beschreibung bedeutet der Begriff "perfluor", wie im Fall von "perfluoraliphatisch", "perfluoralicyclisch", "Perfluoralkyl" oder "Perfluoralkylen", daß - sofern nichts anderes durch den Vorsatz "Hydro" angegeben ist - weder durch Fluor ersetzbare, an Kohlenstoff gebundene Wasserstoffatome noch Ungesättigtheiten vorhanden sind. Somit bedeutet der Begriff "hydroperfluoraliphatischer Ether", daß wenigstens ein kohlenstoffgebundenes Wasserstoffatom vorhanden ist und der Rest der Kohlenstoffatome in der aliphatischen Gruppe an Fluor oder Sauerstoff in der Verbindung gebunden ist. Diese Verbindung kann auch als "perfluoraliphatisches Etherhydrid" bezeichnet werden. Die Vorsilben "Dihydro" bzw. "Trihydro" bedeuten, daß zwei bzw. drei kohlenstoffgebundene Wasserstoffatome in der Verbindung vorliegen. Vereinfachend soll das hiernach manchmal aufgeführte "PFC-Etherhydrid" alle zur Verwendung in dieser Erfindung geeigneten Verbindungsformen unabhängig davon einschließen, ob sie ein bis drei Wasserstoffatome, ein oder mehr Ether-Sauerstoffatome enthalten oder die Kohlenstoffgruppe aliphatisch, alicyclisch oder durch Aliphate substituiert alicyclisch, geradkettig oder verzweigtkettig sind. "1º-Wasserstoff" bzw. "2º-Wasserstoff" bedeutet hiernach, daß ein Wasserstoffatom an ein primäres bzw. sekundäres Kohlenstoffatom gebunden ist.
  • Die physiologisch annehmbaren wässrigen Emulsionen dieser Erfindung enthalten ein C&sub9;-C&sub1;&sub0;-PFC-Etherhydrid, Wasser und ein Tensid, wobei die Komponenten in Mengen in der Emulsion enthalten sind, die für eine physiologische Verabreichung annehmbar sind. Das PFC-Etherhydrid ist aus der aus einem C&sub9;-C&sub1;&sub0;- hydroperfluoraliphatischen Ether, einem durch eine perfluoralicyclische Gruppe substituierten, hydroperfluoraliphatischen Ether und einem hydroperfluorcycloaliphatischen Ether bestehenden Gruppe und Mischungen solcher Ether ausgewählt. Diese aliphatischen Ether weisen entweder geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenstoffatome auf. Mit "gesättigt" ist gemeint, daß diese Verbindungen keine Doppelbindungen oder Ungesättigtheiten im Molekül aufweisen:
  • In einer gegenwärtig bevorzugten Form enthalten die Emulsionen ein C&sub9;-C&sub1;&sub0;-Etherhydrid, weil gefunden wurde, daß diese Verbindungen am wirksamsten als Sauerstoff-Transportmittel in den Emulsionen wirken und nur zeitweilig im Körper verbleiben. Die Klasse der PFC-Etherhydride weist Siedepunkte von wenigstens etwa 120ºC auf, was sie - bei zufriedenstellenden Ausscheidungsgeschwindigkeiten aus dem tierischen Körper - nichttoxisch macht.
  • Eine bevorzugte Klasse von PFC-Etherhydriden kann durch Formel I:
  • X-Rf-O(Rf'-O)nRf"-H
  • dargestellt wird, wobei:
  • H ein primäres Wasserstoffatom oder ein 2º-Wasserstoffatom an einem Kohlenstoffatom ist, das nachbarständig zu einem Ether- Sauerstoffatom ist;
  • X ein Fluoratom oder ein primäres Wasserstoffatom oder ein 2º- Wasserstoffatom an einem Kohlenstoffatom ist, das nachbarständig zu einem Ether-Sauerstoffatom ist;
  • n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und
  • Rf, Rf' und Rf" unabhängig aus unverzweigten oder verzweigten Gruppen ausgewählt sind, die aus Perfluoralkylen, Perfluorcycloalkylen und Perfluorcycloalkylen bestehen, das ein oder mehrere Ether-Sauerstoffe enthält. Verbindungen der Formel I, in denen Wasserstoffatome entweder primär oder sekundär sind und an ein Kohlenstoffatom gebunden sind, daß nachbarständig zu einem Ether-Sauerstoff ist, sind bevorzugt, weil sie leicht herstellbar sind und gegenüber einer Einwirkung von Basen, Wärme und unter oxydativen Bedingungen stabiler sind. Daher ist es wahrscheinlicher, daß sie der Sterilisation in der Wärme widerstehen, und es ist weniger wahrscheinlich, daß sie biologisch reaktiv sind oder metabolisiert werden.
  • Eine erste, besonders bevorzugte Gruppe von PFC-Etherhydriden der Formel I sind C&sub9;-C&sub1;&sub0;-Dihydroperfluorkohlenstoffether, in denen die Wasserstoffatome 1º oder 2º an einem Kohlenstoffatom sein können, das nachbarständig zu einem Ether-Sauerstoff ist. Diese können durch die folgenden Verbindungen dargestellt werden, die innerhalb mehrerer Tage oder in einem kurzen Zeitraum aus dem Körper austreten. Hiernach stellt "Cyclo- C&sub6;F&sub1;&sub1;-" oder "Cyclo-C&sub6;F&sub1;&sub0;-" die Perfluorcyclohexylgruppe bzw. die Perfluorcyclohexylengruppe dar.
  • H-C&sub3;F&sub6;OC&sub4;F&sub8;OC&sub3;F&sub6;-H
  • H-C&sub2;F&sub4;OCF&sub2;C(CF&sub3;)&sub2;CF&sub2;OC&sub2;F&sub4;-H
  • H-C&sub2;F&sub4;-O-(CF&sub2;)&sub5;-O-C&sub2;F&sub4;-H
  • H-C&sub2;F&sub4;-O-(CF&sub2;)&sub6;-O-C&sub2;F&sub4;-H
  • H-CF&sub2;O-(C&sub2;F&sub4;O)&sub3;CF&sub2;-H
  • H-CF&sub2;O-(C&sub2;F&sub4;O)&sub4;CF&sub2;-H
  • H-C&sub2;F&sub4;-O-cyclo-C&sub6;F&sub1;&sub0;-O-C&sub2;F&sub4;-H
  • Eine zweite Gruppe von bevorzugten PFC-Etherhydriden innerhalb des Rahmens von Formel I sind durch C&sub9;-C&sub1;&sub0;-Perfluoralkyl oder Perfluorcycloalkyl substituierte Perfluoralkylenetherhydride, wie durch die folgenden Verbindungen veranschaulicht wird, die innerhalb weniger Tage aus dem Körper austreten:
  • Cyclo-C&sub6;F&sub1;&sub1;-CF&sub2;OC&sub2;F&sub4;H
  • Cyclo-C&sub6;F&sub1;&sub1;-OC&sub4;F&sub8;H
  • Cyclo-C&sub6;F&sub1;&sub1;-C&sub2;F&sub4;OCF&sub2;-H
  • p-CF&sub3;O-Cyclo-C&sub6;F&sub1;&sub0;-C&sub2;F&sub4;-H
  • Eine dritte Klasse von Hydroperfluoralkylethern, die bevorzugte sind, umfassen C&sub9;-C&sub1;&sub0;-Hydroperfluoralkylether, wobei das Wasserstoffatom an ein Kohlenstoffatom 1º- oder 2º-gebunden ist, das zu einem Ether-Sauerstoff nachbarständig ist, der entweder an ein End-Kohlenstoffatom oder ein dazwischenliegendes, zu einem Ether nachbarständigen Kohlenstoffatom gebunden ist, wie durch die folgenden Verbindungen veranschaulicht wird:
  • C&sub4;F&sub9;OCF(CF&sub3;)CF&sub2;O-CFH-CF&sub3;
  • CF&sub3;(CF&sub2;)&sub6;-O-CF&sub2;CF&sub2;-H
  • C&sub8;F&sub1;&sub7;OCF&sub2;H
  • CF&sub3;(CF&sub2;)&sub5;-O-(CF&sub2;)&sub2;-O-CF&sub2;-H
  • C&sub6;F&sub1;&sub3;-O-C&sub4;F&sub8;-H
  • C&sub5;F&sub1;&sub1;-O-C&sub5;F&sub1;&sub0;-H
  • C&sub4;F&sub9;-O-C&sub2;F&sub4;-O-C&sub3;F&sub6;-H
  • CF&sub3;O-C&sub8;F&sub1;&sub6;-CF&sub2;H
  • C&sub9;F&sub1;&sub9;-O-CF&sub2;-H
  • Die PFC-Etherhydride dieser Erfindung enthalten typischerweise ein bis fünf Ether-Sauerstoffatome. Vorzugsweise sind in den Monohydriden ein oder zwei Ether-Sauerstoffe vorhanden, und in den Dihydriden sind bis zu 5 Ether-Sauerstoffe vorhanden. Obwohl das Wasserstoffatom sich im Prinzip an jedem Kohlenstoffatom in der Verbindung befinden kann, bevorzugen wir, wenn mehr als ein solches Wasserstoffatom vorhanden ist, daß diese sich an verschiedenen Kohlenstoffen befinden (d. h. nicht geminal sind). In einer am meisten bevorzugten Form des PFC- Etherhydrids dieser Erfindung befindet sich jeweils ein Wasserstoffatom an gegenüberliegenden Enden der Kohlenstoffkette. Folglich werden diese hier manchmal als "Di-ω-hydro"perfluoralkylether bezeichnet.
  • Es gilt als vereinbart, daß alle PFC-Etherhydride dieser Erfindung miteinander vermischt oder mit anderen wohlbekannten, hoch fluorierten organischen Verbindungen vermischt und in den Emulsionen dieser Erfindung verwendet werden können. Zur intravenösen Verwendung können solche Emulsionen 10 Vol.-% bis etwa 75 Vol.-% des PFC-Etherhydrids umfassen. Vorzugsweise umfassen die Emulsionen dieser Erfindung etwa 10 Vol.-% bis etwa 50 Vol.-% des PFC-Etheranhydrids und am meisten bevorzugt wenigstens etwa 40 Vol.-%.
  • Wenn die Emulsionen als "künstliches Blut" oder Ersatz für rote Blutzellen zu verwenden sind, ist die Volumenkonzentration des PFC so hoch wie möglich, z. B. sind 40 Vol.-% oft bevorzugt, weil diese Konzentration der Kapazität für den Sauerstoffgehalt von Vollblut gleicht.
  • Die Emulsionen dieser Erfindung werden unter Einsatz herkömmlicher Mittel und Methoden hergestellt und umfassen Komponenten, die für die wohlbekannten Emulsionen hoch fluorierter organischer Verbindungen üblich sind. Unter den Tensiden, die in den Emulsionen dieser Erfindung brauchbar sind, sind belie bige der bekannten anionischen, kationischen, nichtionischen und zwitterionischen Tenside. Bevorzugt sind die nichtionischen Tenside wie Alkyl- oder Arylverbindungen, deren hydrophiler Teil aus Polyoxyethylenketten, Zuckermolekülen, Polyalkohol-Derivaten oder anderen hydrophilen Gruppen besteht, zum Beispiel beliebigen der BASF-Wyandotte-Formulierungen von Polyoxyethylen- und Polyoxypropylenoxiden, die unter der Handelsbezeichnung "Pluronic" verkauft werden, zum Beispiel Pluronic F-68 oder F-108 oder zwitterionische Tenside. Fluorierte Tenside, z. B. ATSURF® F-31 (ICI, Wilmington, DE) können ebenfalls in den Emulsionen dieser Erfindung verwendet werden. Siehe z. B. Riess et al., "Design, Synthesis And Evaluation Of Fluorocarbons And Surfactants For In Vivo Applications, New Perfluoroalkylated Polyhydroxylated Surfactants", Artif. Cells Artif. Organs, 16, S. 421-30 (1988). Wiederum können natürlich Kombinationen dieser Tenside in den Emulsionen dieser Erfindung verwendet werden. Darüber hinaus können Mischungen von Verbindungen, von denen eine oder mehrere nicht Tenside sind, in Kombination aber als Tenside wirken, ebenfalls brauchbar als Tensid-Komponente der Emulsionen dieser Erfindung eingesetzt werden.
  • Obwohl die Zusammensetzungen, auf die hier Bezug genommen wird, gewöhnlich als Emulsionen bezeichnet werden können, gilt als vereinbart, daß sie als Lösungen, mizellare Lösungen, Mikroemulsionen, zellige Suspensionen oder Mischungen all dieser physikalischen Zustände aufgefaßt werden können. Folglich deckt der hier verwendete Begriff "Emulsion" alle diese Zustände ab, und das neue Tensid oder löslichmachende Mittel wird eingesetzt, um stabile Mischungen dieser Zustände zu verstärken, und das neue Tensid oder löslichmachende Mittel wird eingesetzt, um stabile Mischungen dieser physikalischen Zustände der Öl- und Wasser-Phase zu verstärken.
  • Die in den Emulsionen dieser Erfindung verwendeten Tenside sind physiologisch annehmbar und vorzugsweise ein oder mehrere der folgenden Tenside: Ei- und Sojaphosphatid, Lecithin und Alkylsalze von Ölsäure, wie Natriumoleat. Am meisten bevorzugt ist Lecithin. Während die Menge eines speziellen, in den Emulsionen dieser Erfindung verwendeten Tensids von den Mengen und Eigenschaften der anderen Komponenten der Emulsion abhängt, verwenden wir typischerweise zwischen etwa 0,5 und 10% Tensid (bezogen auf das Gewicht der gesamten Emulsion). Noch mehr bevorzugt verwenden wir etwa 1 bis etwa 4 Gew.-%.
  • Die Emulsionen dieser Erfindung können auch ein Öl enthalten, das im wesentlichen nicht oberflächenaktiv und nicht signifikant wasserlöslich ist. Solche Öle werden zum Beispiel in EP 231 091, WO 89/10118 und dem U.S.-Patent 4 866 096 beschrieben. Sie umfassen flüssige Fettöle, Kohlenwasserstoffe, Wachse, wie Monoester einer Fettsäure und eines Monohydroxidalkohols, langkettige Ether, Diglyceride, Triglyceride, Siliconöle und Nitrile. Unter den brauchbaren Ölen in diesen Klassen sind Palmitoyloleat, Octylnitril, Dodecylnitril, Sojaöl, Safloröl, Mineralöl, Hexadecan und Diglyceride und Triglyceride mit einer C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub8;-Kohlenstoffkette. Natürlich kann jede Mischung von Triglyceriden und/oder Ölen eingesetzt werden, deren Fettsäure-Zusammensetzung der von Triglyceriden ähnlich ist. Diese Öle können einzeln oder in verschiedenen Kombinationen in den Emulsionen und Verfahren dieser Erfindung eingesetzt werden. Wenn unsere Emulsionen medizinisch eingesetzt werden sollen, muß es sich bei dem Öl oder der Kombination von Ölen natürlich um physiologisch annehmbare flüssige fettige Öle wie Soja- und Safloröle handeln.
  • Die Menge des Öls oder der Öle, falls vorhanden, in den Emulsionen dieser Erfindung kann in Abhängigkeit von der Konzentration und den Eigenschaften der anderen Komponenten der Emulsion über einen weiten Konzentrationsbereich variieren und hängt prinzipiell von den Merkmalen des PFC-Etherhydrids der Emulsion ab. Die tatsächliche Ölkonzentration zur Herstellung einer annehmbaren Emulsion für jeden gegebenen Satz von Komponenten wird leicht festgelegt, wie durch diese Erfindung gelehrt wird, indem die einfachen Techniken zur Herstellung der Emulsionen bei verschiedenen Ölkonzentrationen angewandt werden. Innerhalb dieser Lehren verwenden wir typischerweise zwischen etwa 0,5 und 20 Vol.-% Öl oder eine Mischung von Ölen. Vorzugsweise verwenden wir zwischen etwa 1 und 5 Vol.-%.
  • Zusätzlich zu den Perfluoralkyletherhydriden, Ölen, Tensiden und Wasser können die Emulsionen dieser Erfindung auch andere Komponenten enthalten, die gewöhnlich in "künstlichem Blut" oder Blutersatzmitteln, Sauerstoff-Transportmitteln oder Kontrastmedien verwendet werden. Zum Beispiel enthalten erfindungsgemäße Emulsionen gewöhnlich auch ein isotonisches Mittel, typischerweise Zucker wie Glucose, Mannose und Fructose, Glycerin oder andere Polyalkohole zur Einstellung des osmotischen Drucks der Emulsion auf etwa den von Blut. Die Osmolarität kann auch nach der Sterilisierung mittels Puffern wie Natriumchlorid, Natriumhydrogencarbonat, Magnesiumchlorid und dergleichen eingestellt werden, um die Möglichkeit einer Verletzung von roten Blutzellen zu vermindern. Zum Beispiel verwenden wir typischerweise zwischen etwa 1 und 2,5% (bezogen auf das Gewicht der Emulsion) solcher Mittel. Andere Mengen und andere Mittel zur Regulierung des osmotischen Drucks, z. B. Tyrode-Lösung, könnten ebenfalls verwendet werden. Darüber hinaus können diese Emulsionen mit 0,9% Kochsalzlösung, Ringer-Laktatlösung und Serum und Serumprodukten ohne eine nachteilige Auswirkung auf die Teilchengröße und Stabilität der Emulsion vermischt werden. Die Emulsionen dieser Erfindung können auch andere Komponenten wie osmotische Mittel, z. B. Dextran oder Hydroxyethylstärke (HES)wnd Oxidationsschutzmittel umfassen.
  • In den am meisten bevorzugten Emulsionen der Erfindung ist das PFC-Etherhydrid C&sub9;-C&sub1;&sub0;, das Tensid ist Eigelblecithin, und das Öl - falls vorhanden - ist Safloröl. Typischerweise wird Glycerin zur Emulsion gegeben, um die Isotonität einzustellen. In den am meisten bevorzugten Emulsionen dieser Erfindung ist das PFC-Etherhydrid mit etwa 40 Vol.-%, das Lecithin mit etwa 20% (w/v) und das Safloröl - falls vorhanden - mit etwa 2,0 Vol.-% der Emulsion vorhanden.
  • Wie oben beschrieben, sind die Emulsionen dieser Erfindung brauchbare Kontrastmedien für verschiedene In-vivo-Bilderzeugungs-Anwendungen, z. B. Kernspintomographie, 19F- Kernspintomographie, Ultraschall, Röntgenstrahlung und Computertomographie. Darüber hinaus sind die Emulsionen als Kontrastmittel und für die direkte Bilderzeugung mit ¹&sup9;F-MRI brauchbar. Wenn die Emulsionen der Erfindung als Kontrastmedien verwendet werden, können sie beispielsweise als Bolus, oral, subkutan, intraperitoneal, intrathekal oder durch ein anderes medizinisch anerkanntes Verabreichungsverfahren wie die Katheterisierung im erforderlichen Maß dahingehend verabreicht werden, daß die Emulsionen klare, prägnante Schatten des erwünschten Teils oder der erwünschten Teile der Anatomie erzeugen können.
  • Die Emulsionen dieser Erfindung können auch als künstliches Blut verwendet und Tieren oder Menschen intravenös infundiert werden, die an Blutverlust oder sauerstoffverarmtem Blut leiden. Diese Emulsionen können neben dem Nutzen eines solchen künstlichen Bluts für Tiere und Menschen als Perfusat zur Konservierung innerer Organe wie Organtransplantaten für ausgedehnte Zeiträume außerhalb des Körpers verwendet werden. Veröffentlichungen, die den Nutzen von Emulsionen, die hoch fluorierter organischer Verbindungen enthalten, zur Konservierung von Organen außerhalb eines menschlichen oder tierischen Körpers aufzeigen, umfassen Kawamura et al., "A New Simple Two Layer (Euro-Collins' Solution/Perfluorochemical) Cold Storage Method For Parloreas Preservation", Transplantation Proc., 21, S. 1376-77 (1989); Segel und Ensunsa, "Albumin Improves Stability And Longevity Of Perfluorochemical- Perfused Hearts", Am. J. Physiol., 254, S. H1105-12 (1988); Segel et al., "Prolonged Support Of Working Rabbit Hearts Using Flusol-43 Or Erythrocyte Media", Am. J. Physiol., 252, S. H349-59 (1987); Segel und Rendig, "Isolated Working Rat Heart Perfusion With Perfluorchemical Emulsion Fluosol-43", Am. J. Physiol., 242, S. H485-89 (1982). Die Emulsionen dieser Erfindung sind auf vergleichbare Weise brauchbar.
  • Die Fähigkeit von PFC-Etherhydriden zum Transport von Sauerstoff macht sie, wenn sie als Emulsionen dispergiert sind, zur Verstärkung der Krebs-Strahlungsbehandlung und -Chemotherapie, für die Koronar-Ballonangioplastik und für die Behandlung des Herzanfalls, des Hirnschlags und anderer Gefäßverschlüsse nützlich. Veröffentlichungen, die die Brauchbarkeit solcher Emulsionen zur Verbesserung der Krebs-Strahlungsbehandlung und -Chemotherapie belegen, umfassen Teicher und Rose, "Oxygen- Carrying Perfluorochemical Emulsion As An Adjuvant To Radiation Therapy in Mice", Cancer Res., 44, S. 4285-88 (1984); Teicher und Rose, "Effects Of Dose And Scheduling On Growth Delay Of The Lewis Lung Carcinoma Produced By The Perfluorochemical Emulsion, Fluosol-DA", Int. J. Radation Oncology Biol. Phys., 12, S. 1311-13 (1986); Rockwell et al., "Reactions of Tumors And Normal Tissues In Mice To Irradiation In The Presence And Absence Of A Perfluorchemical Emulsion", Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 12, S. 1315-18 (1986); Teicher und Rose, "Perfluorochemical Emulsions Can Increase Tumor Radiosensitivity", Science, 223, S. 934-36 (1984); Teicher et al., "Effect Of Various Oxygenation Conditions And Fluosol-DA On Cytotoxicity And Antitumor Activity Of Bleomycin In Mice", J. Natl. Cancer. Inst., 80, S. 599-603 (1988). Die Emulsionen dieser Erfindung sind auf vergleichbare Weise brauchbar.
  • Veröffentlichungen, die die Brauchbarkeit von hoch fluorierte organische Verbindungen enthaltenden Emulsionen zur Minimierung der nachteiligen Auswirkungen der Koronar-Ballonangioplastik belegen, umfassen Virmani et al., "Myocardial Protection By Perfluorochemical Infusion During Transient Ischemia Produced By Balloon Coronary Occlusion", Am. Heart J., 116, S. 421 -31 (1988); Jaffe et al., "Preservation Of lieft Ventricular Ejection Fraction During Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty By Distal Transcatheter Coronary Perfusion Of Oxygenated Fluosol DA 20%, Am. Heart J., 115, S. 1156-64 (1988); Cleman et al., "Prevention Of Ischemia During Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty By Transcatheter Infusion Of Oxygenated Fluosol DA 20%", Circulation, 74, S. 555-62 (1986); Anderson et al., "Distal Coronary Artery Perfusion During Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty", Am. Heart J., 110, S. 720-26 (1984). Die Emulsionen dieser Erfindung sind auf vergleichbare Weise brauchbar.
  • Veröffentlichungen, die die Brauchbarkeit von hoch fluorierte organische Verbindungen enthaltenden Emulsionen zur Behandlung des Herzanfalls, des Hirnschlags und von Gefäßverschlüssen belegen, umfassen Peerless et al., "Modification Of Cerebral Ischemia With Fluosol", Stroke, 16, S. 38-43 (1985); Osterholm et al., "Severe Perfusion With An Oxygenated Fluorocarbon Emulsion", Neurosurg., 13, S. 381-87 (1983), Peerless et al., "Protective Effect Of Fluosol-DA In Acute Cerebral Ischemia", Stroke, 12, S. 558-63 (1981); Forman et al., "Reduction Of Infarct Size With Intracoronary Perfluorochemical In A Canine Preparation Of Reperfusion", Circulation, 71, S. 1060 -68 (1985). Die Emulsionen dieser Erfindung sind auf vergleichbare Weise brauchbar.
  • Die Emulsionen dieser Erfindung können durch ein herkömmliches Mischen der fluorierten Perfluoralkyletherhydrid-Komponenten (diskontinuierliche Phase) mit einer wässrigen (kontinuierlichen) Phase und einem Tensid hergestellt werden. Alternativ können die, Emulsionen dieser Erfindung hergestellt werden, indem eine wässrige Phase mit einem beliebigen geeigneten Tensid und gegebenenfalls osmotischen Mitteln, Puffersubstanzen, Elektrolyten, falls erwünscht, arideren Emulgatoren, zusätzlichen Oxidationsschutzmitteln und dergleichen zu einer wässrigen Dispersion gemischt wird. Die Perfluoralkyletherhydride können dann in die wässrige Dispersion gemischt werden, wodurch eine erfindungsgemäße Emulsion erhalten wird.
  • Die Emulsionen dieser Erfindung können auch hergestellt werden, indem eine wässrige Dispersion mit (einem) beliebigen geeigneten Tensid(en) und gegebenenfalls anderen herkömmlichen Komponenten von künstlichem Blut, z. B. osmotischen Mitteln und dergleichen, vorvermischt wird. Das Öl, falls vorhanden, kann dann mit einer vorbestimmten Rate in die oben beschriebene wässrige Dispersion gemischt werden. Die Perfluoralkyletherhydride können dann mit einer vorbestimmten Rate zugemischt werden, wodurch eine erfindungsgemäße Emulsion erhalten wird.
  • Die resultierende Emulsion wird sterilisiert, vorzugsweise bei Temperaturen oberhalb von 115ºC, noch mehr bevorzugt bei etwa 121ºC, verpackt und sonstig zur Lagerung und Verwendung verarbeitet.
  • Das Mischen, Vormischen, falls erwünscht, und Emulgieren der Komponenten kann mittels eines beliebigen der herkömmlichen Mischer, Homogenisatoren und Emulgatoren erfolgen. Zum Beispiel kann man Kontaktmischer der Marke Fisher und Mikro-Fluidisierungsvorrichtungen oder Gaulin-Homogenisatoren verwenden. Wir bevorzugen bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Emulsionen den Einsatz einer Inertatmosphäre (z. B. N&sub2;), um den Zerfall des Tensids und von fetten Ölen - falls vorhanden - zu verhindern, und die Anwendung von Temperaturen zwischen etwa 45ºC und 55ºC.
  • Diese Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, aber die speziellen, in diesen Beispielen aufgeführten Materialien und deren Mengen sowie andere Bedingungen und Einzelheiten dürfen nicht dahingehend aufgefaßt werden, daß diese Erfindung dadurch unzulässig eingeschränkt wird.
    • I. HERSTELLUNG VON PFC-ETHERHYDRIDEN
  • Die Beispiele 9, 10, 12, 18 und 24 sind kein Teil der beanspruchten Erfindung.
    • Beispiel 1. Herstellung von C&sub8;F&sub1;&sub7;-O-C&sub2;F&sub4;H aus C&sub8;F&sub1;&sub7;-O-C&sub2;F&sub4;CO&sub2;CH&sub3;
  • Das organische Ausgangsmaterial, C&sub8;H&sub1;&sub7;-O-C&sub2;H&sub4;CO&sub2;CH&sub3;, wurde durch eine basenkatalysierte Michael-Addition von n-Octanol an Acrylnitril, gefolgt von einer säurekatalysierten Methanolyse, hergestellt. Der Methylester wurde mit F&sub2; direkt fluoriert, wodurch der fluorierte Ester C&sub8;F&sub1;&sub7;-O-C&sub2;F&sub4;CO&sub2;CF&sub3; hergestellt wurde. Diese Fluorierung wurde in einem ummantelten 2-1-Reaktorbehälter aus MonelTM-Metall, ausgerüstet mit einem Magnetrührer, einer Gaszufuhrleitung, einer Zufuhrleitung für organische Reaktanden und einem Rückflußkühler durchgeführt. Bei der Gaszufuhrleitung handelte es sich um ein Rohr mit einem Durchmesser von 0,3 cm, das zu einem Punkt unterhalb des Rührwerks der Rührvorrichtung reichte. Bei der Zufuhrleitung handelte es sich um ein Rohr mit einem Durchmesser von 0,15 cm, das mit einer Spritzenpumpe verbunden war. Der Rückflußkühler bestand aus etwa 6 m zweier in Form einer Rohrschlange angeordneten, konzentrischen Rohren, wobei das innere. Rohr einen Durchmesser von 1,27 cm und das äußere Rohr einen Durchmesser von 2,54 cm aufwies. Aus dem Reaktor austretende Gase wurden in dem inneren Rohr mittels eines Kühlmittels, Ethylenglycol-Wasser, gekühlt, das in dem ringförmigen Bereich zwischen den beiden Rohren floß. Der Reaktor wurde mit etwa 1,8 l FreonTM 113-Chlorfluorkohlenstoff gefüllt und 20 min lang mit 650 ml/min Stickstoff gespült. Der Gasstrom wurde dann zu einer Mischung von 310 ml/min Fluor und 1100 ml/min Stickstoff geändert. Nach etwa 12 min wurden 100 g mit FreonTM 113-Chlorfluorkohlenstoff auf 260 ml verdünntes C&sub8;F&sub1;&sub7;-O-C&sub2;F&sub4;CO&sub2;CF&sub3; mit einer Geschwindigkeit von 13 ml/h (Fördergeschwindigkeit 5 g/h) dem Reaktor zugeführt. Der Reaktorinhalt, wurde während der Fluorierung auf etwa 16-18ºC gehalten. Die Kühlertemperatur betrug etwa -22ºC. Der Fluorstrom wurde nach der vollständigen Zugabe des organischen Aufgabematerials noch 10 min lang weiter zugeführt. Der Reaktor wurde dann 1 h lang mit Stickstoff gespült. Die Lösung des rohen perfluorierten Esters in FreonTM 113 wurde mit 150 ml 14%igem BF&sub3; in Methanol behandelt und 24 h lang heftig gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und destilliert (Siedepunkt 40ºC/0, 2 Torr), wodurch C&sub8;F&sub1;&sub7;-O-C&sub2;F&sub4;-CO&sub2;CH&sub3; (Ausbeute 47%) erhalten wurde. Zum Zweck der Decarboxylierung wurden 39 g 85%ige KOH in etwa 300 ml Ethylenglycol gelöst, und der oben beschriebene fluorierte Methylester wurde bei Raumtemperatur tropfenweise unter Rühren zu der KOH-Lösung gegeben. Nach Vervollständigung der Zugabe wies die Reaktionsmischung einen pH-Wert von 8 bis 9 auf. Die Mischung wurde langsam unter Rühren erwärmt, und das Decarboxylierungsprodukt, C&sub8;F&sub1;&sub7;-O-C&sub2;F&sub4;H, wurde zusammen mit dem Methanol aus der Verseifung des Methylesters, Wasser aus der KOH und einer kleinen Menge Ethylenglycol abdestilliert. Wenn die Temperatur der Reaktionsmischung 170ºC erreichte, wurde das Erwärmen beendet. Die untere, fluorhaltige Phase des Destillats wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mittels einer Snyder-Säule mit 3 Platten destilliert. Die Hauptfraktion mit einem Siedebereich von 146-150ºC ergab 122 g Produkt. Die Gaschromatographie und Massenspektrometrie (GC/MS) einer Probe des Produkts zeigte, daß die Probe eine Reinheit von 94% aufwies, und bestätigte die Struktur C&sub8;F&sub1;&sub7;-O-C&sub2;F&sub4;H.
    • Beispiel 2. Herstellung von C&sub8;F&sub1;&sub7;-O-C&sub2;F&sub4;H aus C&sub8;F&sub1;&sub7;-O-C&sub2;F&sub4;CO&sub2;H
  • C&sub8;H&sub1;&sub7;-O-C&sub2;H&sub4;CO&sub2;CH&sub3; wurde durch eine basenkatalysierte Michael- Addition von n-Octanol an Acrylnitril, gefolgt von einer säurekatalysierten Methanolyse, hergestellt. Dieser Carbonsäureester wurde im wesentlichen mittels desselben Fluorierungsverfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist, direkt fluoriert, wodurch durch Hydrolyse die entsprechende Ethersäure, C&sub8;F&sub1;&sub7;-O-C&sub2;F&sub4;COOH, hergestellt wurde.
  • Eine Lösung von 116 g einer 85%igen KOH in 800 ml Ethylenglycol wurde in einem 3-1-Rundkolben hergestellt. 1000 g C&sub8;F&sub1;&sub7;-O-C&sub2;F&sub4;COOH wurden tropfenweise zu der gerührten KOH- Lösung gegeben. Nach Vervollständigung der Zugabe wurden noch 10 g KOH zugegeben und die Mischung erwärmt. Das fluorchemische Decarboxylierungsprodukt wurde zusammen mit einer kleinen, aus der Neutralisation der Säure stammenden Menge Wasser abdestilliert. Die untere, fluorchemische Phase des Destillats wurde abgetrennt, mit Salzwasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und wie in Beispiel 1 destilliert, wodurch 817 g C&sub8;F&sub1;&sub7;-O-C&sub2;F&sub4;H erhalten wurden.
    • Beispiel 3. Herstellung von C&sub7;F&sub1;&sub5;-O-C&sub2;F&sub4;H aus C&sub7;F&sub1;&sub5;-O-C&sub2;F&sub4;CO&sub2;CH&sub3;
  • C&sub7;H&sub1;&sub5;-O-C&sub2;H&sub4;CO&sub2;CH&sub3; wurde durch eine basenkatalysierte Michael- Addition von n-Heptanol an Acrylnitril, gefolgt von einer säurekatalysierten Methanolyse, hergestellt. 550 g des entsprechenden Methylesters, C&sub7;F&sub1;&sub5;-O-C&sub2;F&sub4;COOCH&sub3; (hergestellt im wesentlichen mittels desselben Fluorierungs- und Methanolyseverfahrens, das in Beispiel 1 beschrieben ist), wurden tropfenweise zu einer Lösung von 266,6 g KOH in etwa 880 ml Ethylenglycol gegeben. Das fluorchemische Produkt wurde im wesentlichen wie in Beispiel 1 gewonnen, wodurch 440 g erhalten wurden, die mit einer Snyder-Säule mit 6 Platten destilliert wurden, und die von 130 bis 131ºC siedende Fraktion wurde gesammelt (340 g). Diese Fraktion wurde mit 8,5 g KMnO&sub4; und etwa 350 g Aceton vereinigt und unter Rückfluß erwärmt. Nach 4 h wurden zusätzliche 5 g KMnO&sub4; zugegeben, und die resultierende Mischung wurde nochmals 3 h lang erwärmt. Die Mischung wurde filtriert, der Filterkuchen mit Aceton gewaschen, und Wasser wurde zum Filtrat gegeben, wodurch die Bildung einer unteren, fluorchemischen Phase bewirkt wurde, die dann mit Wasser, gefolgt von konz. H&sub2;SO&sub4;, wiederum Wasser gewaschen wurde und dann durch Kieselgel filtriert wurde. ¹H- NMR und ¹&sup9;F-NMR bestätigten, daß das Reaktionsprodukt die gewünschte Struktur, C&sub7;F&sub1;&sub5;-O-C&sub2;F&sub4;H, aufwies. Die Gas-flüssig- Chromatographie einer Probe zeigte, daß ihre Reinheit 98,7% betrug.
    • Beispiel 4. Herstellung von C&sub6;F&sub1;&sub3;-O-C&sub2;F&sub4;-O-CF&sub2;H aus C&sub6;F&sub1;&sub3;-O-C&sub2;F&sub4;-OCF&sub2;CO&sub2;CH&sub3;
  • Das Ausgangsmaterial, C&sub6;H&sub1;&sub3;-O-C&sub2;H&sub4;-O-C&sub2;H&sub4;-O-COCH&sub3;, wurde durch eine Acetylierung von Hexyloxyethoxyethanol mit Acetylchlorid hergestellt. Das Acetat wurde dann mittels des im wesentlichen selben Fluorierungs- und Methanolyse-Verfahrens wie in Beispiel 1 in C&sub6;F&sub1;&sub3;-O-C&sub2;F&sub4;-OCF&sub2;CO&sub2;CH&sub3; umgewandelt. 548 g dieser Fluorchemikalie wurden mit 144,2 g KOH in 600 g Ethylenglycol kombiniert. Die resultierende Mischung wurde erwärmt, destilliert, und das Produkt, C&sub6;F&sub1;&sub3;-O-C&sub2;F&sub4;-O-CF&sub2;H, wurde wie, in Beispiel 1 gewonnen. Die Gesamtausbeute betrug 433 g. Das Produkt wurde wiederum mit einer aus perforierten Platten bestehenden Säule von 12 inch (30,5 cm) bei Atmosphärendruck destilliert (Siedepunkt 131ºC). Die Struktur des Produkts wurde durch ¹H- und ¹&sup9;F-NMR als C&sub6;F&sub1;&sub3;-O-C&sub2;F&sub4;-O-CF&sub2;H bestätigt. Die GC/MS offenbarte, daß die Reinheit einer Probe davon 99,6% betrug.
    • Beispiel 5. Herstellung von C&sub8;F&sub1;&sub7;-O-CF&sub2;H aus C&sub8;F&sub1;&sub7;-O-CF&sub2;CO&sub2;CH&sub3;
  • C&sub8;H&sub1;&sub7;-O-C&sub2;H&sub4;-O-(CO)CF&sub3; wurde durch eine Acetylierung von Octyloxyethanol mit Trifluoressigsäureanhydrid hergestellt. 100 g des Trifluoracetats wurden durch das im wesentlichen selbe Fluorierungsverfahren von Beispiel 1 fluoriert, und das Fluorierungsprodukt wurde mit einer Lösung von BF&sub3; in Methanol gequericht, wodurch rohes C&sub8;F&sub1;&sub7;-O-CF&sub2;-CO&sub2;CH&sub3; erhalten wurde, das durch Destillation weiter gereinigt wurde, Siedepunkt 92- 97ºC @ 20 Torr.
  • Eine Probe dieses letzteren Methylesters von 58 g wurde mittels 10,8 g KOH in Ethylenglycol decarboxyliert, und das Produkt, C&sub8;F&sub1;&sub7;-O-CF&sub2;H, wurde wie in Beispiel 1 gewonnen. Die Struktur des Produkts wurde durch ¹&sup9;F-NMR bestätigt. Eine GLC offenbarte, daß das Produkt eine Reinheit von 99,6% aufwies, Siedepunkt 134-136ºC.
    • Beispiel 6. Herstellung von C&sub4;F&sub9;-O-(CF&sub2;)&sub5;H aus C&sub4;F&sub9;-O(CF&sub2;)&sub5;-CO&sub2;H
  • 118,2 g (1,0 mol) Hexan-1,6-diol, 4,4 g des quaternären Ammoniumsalzes AdogenTM 464, 80,0 g (2,0 mol) NaOH und 250 ml Tetrahydrofuran wurden unter Rückfluß gehalten. 80 ml H&sub2;O wurde zugegeben, um das Mischen zu verbessern. Nach 20 weiteren Minuten wurden 137 g (1,0 mol) Butylbromid über 0,5 h zugegeben und über Nacht unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde in 1 H&sub2;O gequericht, und die obere Schicht wurde mit einem Etherextrakt der unteren Schicht vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet und auf einem Rotationsverdampfer abgestreift. Die Behandlung der resultierenden abgestreiften Schicht (151 g) in 100 ml CHCl&sub3; mit 150 ml Acetylchlorid, die tropfenweise zugegeben wurden, das anschließende Erwärmen unter Rückfluß für 4 h und das Entfernen des Lösungsmittels ergab 225,4 g Flüssigkeit. Durch das Destillieren der Flüssigkeit wurden 176,0 g (Siedepunkt 100-104ºC/0,9 Torr) Destillat erhalten. Die GLC zeigte, daß es sich zu 56% um das erwünschte 6-Butoxyhexylacetat handelte, wobei Hexandioldiacetat und Dibutoxyhexan zusätzlich vorlagen. 100 g dieser Mischung wurde im wesentlichen wie in Beispiel 1 fluoriert. Die Behandlung des resultierenden fluorierten Produkts mit 30 ml einer Lösung von 10 Gew.-% H&sub2;SO&sub4; in H&sub2;O und ein 2stündiges Schütteln bei Raumtemperatur, das Abfiltrieren von fester, fluorierter Adipinsäure, die Abtrennung der F-113-Schicht, das Trocknen über MgSO&sub4; und eine Destillation ergaben einen Hauptschnitt von 73,4 g, Siedepunkt 116ºC/20 Torr, von C&sub4;F&sub9;-O-(CF&sub2;)&sub5;COOH mit einer Reinheit von 96%. Letzteres wurde zu einer Lösung von 10,0 g (0,25 mol) NaOH und 100 ml Ethylenglycol gegeben, und die Mischung wurde auf 120ºC erwärmt, wobei die Verunreinigung C&sub4;F&sub9;-O-C&sub4;F&sub9; in einem Abscheiderohr nach Dean-Stark aufgefangen wurde. Bei weiterem Erwärmen begann eine Gasentwicklung, und eine Flüssigkeit, C&sub4;F&sub9;-O-(CF&sub2;)&sub5;H, (44,6 g), wurde im Abscheiderohr aufgefangen, bis 170ºC erreicht waren. Die aufgefangene Flüssigkeit wurde über Kieselgel getrocknet und mittels einer 4 inch (10,2 cm) Vigreux-Kolonne destilliert, wodurch 38,8 g mit einem Siedepunkt von 131ºC erhalten wurden. Durch ¹&sup9;F-NMR wurden die Struktur von C&sub4;F&sub9;-O-(CF&sub2;)&sub5;H und eine hohe Reinheit ermittelt.
    • Beispiel 7. Herstellung von C&sub5;F&sub1;&sub1;-O-(CF&sub2;)&sub5;H aus C&sub5;F&sub1;&sub1;-O-(CF&sub2;)&sub5;COOH
  • Auf eine ähnliche Weise wie in Beispiel 6 wurde Hexandiol mit n-Pentylbromid alkyliert, das Produkt wurde acetyliert, das rohe Acetat, C&sub5;F&sub1;&sub1;-O-(CF&sub2;)&sub6;OC(O)CH&sub3;, wurde destilliert (Siedepunkt 125ºC/3 Torr), und das Destillat wurde im wesentlichen mittels des Fluorierungsverfahrens von Beispiel 1 fluoriert. Der fluorierte Ester wurde zur entsprechenden Säure hydrolysiert. Die Decarboxylierung der fluorierten Säure C&sub5;F&sub1;&sub1;-O-(CF&sub2;)&sub5;COOH mit NaOH ergab 829 g Produkt. Das Produkt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und destil liert, wodurch 555 g C&sub5;F&sub1;&sub1;-O-(CF&sub2;)&sub5;H, Siedepunkt 145-149ºC, erhalten wurden.
    • Beispiel 8. Herstellung von C&sub4;F&sub9;-O-CF&sub2;C(CF&sub3;)&sub2;CF&sub2;H aus C&sub4;F&sub9;-O-CF&sub2;C(CF&sub3;)&sub2;CF&sub2;Cl
  • Die im wesentlichen wie in Beispiel 8 durchgeführte Alkylierung von 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol mit n-Butylbromid ergab das rohe monoalkylierte Produkt, das mit SOCl&sub2; behandelt wurde, wodurch C&sub4;H&sub9;-O-CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;Cl, Siedepunkt 80-90ºC/20-30 Torr, erhalten wurde. Diese Verbindung wurde dann wie in Beispiel 1 fluoriert, wodurch C&sub4;F&sub9;-O-CF&sub2;C(CF&sub3;)&sub2;CF&sub2;Cl erhalten wurde. 20,0 g von letzterem Chlorid wurden mit 5,3 g wasserfeuchtem Raney-Ni und 5D ml NH&sub3;-gesättigtem Methanol vermischt. Man ließ die Mischung 3 d lang bei etwa 25ºC auf einer Parr- Hydriervorrichtung schütteln, wobei der größte Teil des Wasserstoff-Druckabfalls von 21 kPa. (3 psig) während des ersten Tages erfolgte. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und in Wasser gequericht, wodurch - bei geringfügigen mechanischen Verlusten - 7,9 g erhalten wurden. Durch ¹&sup9;F-NMR wurde bestätigt, daß es sich bei dem Produkt um C&sub4;F&sub9;-O-CF&sub2;C- (CF&sub3;)&sub2;CF&sub2;Cl handelte. Eine Maßstabsvergrößerung auf 100 g ergab 47 g, die bei einem Siedepunkt von 135ºC überdestillierten.
    • Beispiel 9. Herstellung von H(CF&sub2;)&sub4;-O-(CF&sub2;)&sub4;H aus Cl(CF&sub2;)&sub4;-O-(CF&sub2;)&sub4;Cl
  • Cl-(CH&sub2;)&sub4;-O-(CH&sub2;)&sub4;-Cl wurde wie in Beispiel 1 fluoriert, wodurch Cl(CF&sub2;)&sub4;-O-(CF&sub2;)&sub4;Cl erhalten wurde. Eine Mischung von 30,3 g Cl(CF&sub2;)&sub4;-O-(CF&sub2;)&sub4;Cl, 11,3 g frisches, mit Wasser befeuchtetes Raney-Ni und 200 ml Methanol wurden mehrere Minuten lang mit NH&sub3; gespült und bei etwa 25ºC in einer Parr-Hydriervorrichtung mit 310 kPa (45 psig) Wasserstoff beaufschlagt. Nach 17 h war der Druck auf 255 kPa (37 psig) abgefallen, und die Mischung war sauer geworden, wie durch ein Anätzen von Glas festgestellt wurde. Mehr Ammoniak wurde zugegeben und die Reduktion fortgeführt, wobei der Druck um weitere 62 kPa (9 psig) fiel. Das Reaktionsprodukt wurde filtriert und in Wasser abgeschreckt, wodurch 15,4 g einer unteren Phase, zu 68% reines Produkt, erhalten wurde, von dem durch GLC bestätigt wurde, daß es sich um H(CF&sub2;)&sub4;-O-(CF&sub2;)&sub4;H handelte. Eine Destillation ergab 27,0 g, Siedepunkt 121-124ºC, Reinheit 87%.
    • Beispiel 10. Herstellung von H(CF&sub2;)&sub4;-O-(CF&sub2;)&sub4;H und Cl(CF&sub2;)&sub4;-O-(CF&sub2;)&sub4;H aus Cl(CF&sub2;)&sub4;-O-(CF&sub2;)&sub4;Cl
  • Eine Mischung aus 50,0 g Cl(CF&sub2;)&sub4;-O-(CF&sub2;)&sub4;Cl und 30 g Zn in Butanol wurde 2d lang bei 110ºC gerührt. Eine GLC einer Probe des resultierenden Reaktionsprodukts deutete auf eine partielle Umwandlung hin. Es wurden noch 21 g Zn zugegeben, und die Mischung wurde einen weiteren Tag lang erwärmt. Eine Filtration und ein Quenchen des resultierenden Materials in Wasser ergaben 27,0 g einer farblosen Flüssigkeit. Bei dem Produkt handelte es sich um 35% H(CF&sub2;)&sub4;-O-(CF&sub2;)&sub4;H, 42% Monohydrid und 16% nicht reduziertes Dichlorid.
    • Beispiel 11. Herstellung von C&sub6;F&sub1;&sub3;-O-CF&sub2;CF&sub2;H aus C&sub6;F&sub1;&sub3;-O-C&sub2;F&sub4;CO&sub2;H
  • Das Ausgangsmaterial, C&sub6;H&sub1;&sub3;-O-C&sub2;H&sub4;-CO&sub2;CH&sub3;, wurde durch die Michael-Addition von Hexanol an Acrylnitril, gefolgt von einer säurekatalysierten Veresterung mit Methanol, hergestellt. Der resultierende Ester wurde dann fluoriert und hydrolysiert, wodurch C&sub6;F&sub1;&sub3;-O-C&sub2;F&sub4;CO&sub2;H erhalten wurde.
  • 500 g der Säure C&sub6;F&sub1;&sub3;-O-C&sub2;F&sub4;CO&sub2;H wurden langsam zu einer Lösung von 68,7 g KOH in 700 g Ethylenglycol gegeben. Am Ende der Zugabe wurden weitere 5 g KOH zu der homogenen Lösung gegeben, um den pH-Wert auf 9 zu bringen. Die Decarboxylierung wurde wie in Beispiel 1 durchgeführt, und anschließend wurde destilliert, wodurch 327 g Produkt mit einem Siedepunkt von 104- 107ºC hergestellt wurden. Das Produkt wurde im wesentlichen wie in Beispiel 3 mit Kaliumpermanganat behandelt. GC/MS, ¹&sup9;F- NMR, ¹H-NMR und IR bestätigten die Struktur des Produkts als C&sub6;F&sub1;&sub3;-O-C&sub2;F&sub4;CO&sub2;H.
    • Beispiel 12. Herstellung von C&sub4;F&sub9;-O-(CF&sub2;)&sub4;-O-(CF&sub2;)&sub3;H aus C&sub4;F&sub9;-O-C&sub4;F&sub8;-O-(CF&sub2;)&sub3;CO&sub2;CH&sub3;
  • Das Ausgangsmaterial, C&sub4;H&sub9;-O-C&sub4;H&sub8;-O-(CH&sub2;)&sub3;CH&sub2;OCOCH&sub3;, wurde mittels der Verfahren von Beispiel 1 direkt fluoriert und methanolysiert, wodurch C&sub4;F&sub9;-O-C&sub4;F&sub8;-O-(CF&sub2;)&sub3;CO&sub2;CH&sub3; hergestellt wurde. 56 g von letzterem wurden schnell zu einer Lösung von 5,6 g KOH in 250 ml Ethylenglycol gegeben. Die Decarboxylierung wurde durchgeführt und die. Produktphase abgetrennt, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und destilliert, wodurch 36,6 g eines Produkts (Siedepunkt 155-158ºC) mit einer Reinheit - gemäß GLC - von 100% erhalten wurden. Die GC/MS-, ¹H- und ¹&sup9;F-NMR-Analyse bestätigten, daß es sich bei dem Produkt um C&sub4;F&sub9;-O-(CF&sub2;)&sub4;-O-(CF&sub2;)&sub3;H handelte.
    • Beispiel 13. Herstellung von Cyclo-C&sub6;F&sub1;&sub1;CF&sub2;-O-C&sub2;F&sub4;H aus Cyclo-C&sub6;F&sub1;&sub1;CF&sub2;-O-C&sub2;F&sub4;C(O)OCH&sub3;
  • Das Ausgangsmaterial, Cyclo-C&sub6;H&sub1;&sub1;CH&sub2;-O-C&sub2;H&sub4;C(O)OCH&sub3;, hergestellt durch die Reaktion von Cyclohexylmethanol mit Acrylnitril, gefolgt von der säurekatalysierten Veresterung mit Methanol, wurde dann mit BF&sub3; in Methanol fluoriert und methanolisiert, wobei im wesentlichen die Verfahren von Beispiel 1 verwendet wurden, wodurch Cyclo-C&sub6;F&sub1;&sub1;CF&sub2;OC&sub2;F&sub4;CO&sub2;CH&sub3; mit einer Ausbeute von. 65% erhalten wurde.
  • 224 g des letzteren fluorierten Esters wurden zu einer Lösung von 28,2 g einer 85%igen KOH und 466 g Ethylenglycol gegeben, die bei 60ºC gehalten wurde. Die resultierende Mischung wurde dann auf 100ºC erwärmt und ihr pH-Wert durch die Zugabe von 5 g einer wässrigen KOH von 45 Gew.-% auf einen Wert > 7 eingestellt. Die Decarboxylierung wurde durch Destillation der resultierenden Mischung durchgeführt. Die untere fluorchemische Phase des resultierenden Destillats wurde davon abgetrennt, mit einem gleichen Volumen Wasser gewaschen und bei 123-126ºC destilliert, wodurch 155 eines Produkts (Reinheit 99,7 %) erhalten wurden. Das Produkt wurde mit KMnO&sub4; in Aceton behandelt, wodurch Cyclo-C&sub6;F&sub1;&sub1;CF&sub2;-O-C&sub2;F&sub4;H erhalten wurde.
    • Beispiel 14. Herstellung von C&sub4;F&sub9;-O-C&sub2;F&sub4;-O-C&sub3;F&sub6;H aus C&sub4;F&sub9;-O-C&sub2;F&sub4;-O-C&sub3;F&sub6;C(O)OCH&sub3;
  • C&sub4;H&sub9;-O-C&sub2;H&sub4;-O-C&sub4;H&sub8;OCOCH&sub3; wurde im wesentlichen mittels des Verfahrens von Beispiel 1 fluoriert und methanolysiert. Das resultierende Produkt, C&sub4;F&sub9;-O-C&sub2;F&sub4;-O-C&sub3;F&sub6;C(O)OCH&sub3; in einer Menge von 419 g, wurde schnell tropfenweise zu einer Mischung von 49,4 g KOH in 800 g Ethylenglycol gegeben. Die resultierende Mischung wurde dann langsam auf eine Endtemperatur des Kolbens von 190ºC erwärmt. Während dieses Erwärmens werden Methanol aus der Verseifung des Esters, Wasser und C&sub4;F&sub9;-O-C&sub2;F&sub4;-O-C&sub3;F&sub6;H von der Reaktionsmischung abdestilliert. Wasser wird zum Destillat gegeben, und die untere, fluorchemische Phase (355 g) wurde abgetrennt und destilliert (Siedepunkt 120- 122ºC), wodurch 308 g C&sub4;F&sub9;-O-C&sub2;F&sub4;-O-C&sub3;F&sub6;H (Ausbeute 82%) erhalten wurden.
    • Beispiel 15. Herstellung von C&sub6;F&sub1;&sub3;-O-C&sub4;F&sub8;-H aus C&sub6;F&sub1;&sub3;-O-C&sub4;F&sub8;-CO&sub2;CH&sub3;
  • Das Ausgangsmaterial, C&sub6;H&sub1;&sub3;-O-C&sub5;H&sub1;&sub0;-OC(O)CH&sub3;, wurde durch die Monoalkylierung von 1,5-Pentandiol mit Hexylbromid, gefolgt von der Acetylierung mit Acetylchlorid, hergestellt. Diese Verbindung wurde fluoriert und methanolysiert, wobei im wesentlichen das Verfahren von Beispiel 1 befolgt würde, wodurch C&sub6;F&sub1;&sub3;-O-C&sub4;F&sub8;-CO&sub2;CH&sub3;, Siedepunkt 100ºC @ 13 Torr, erhalten wurde. Dieser Ester wurde decarboxyliert, indem eine Lösung von 200 g Ester in 250 ml Ethylenglycol mit 30 g KOH erwärmt wurde, bis das Hydridprodukt überdestillierte. Diese Flüssigkeit wurde mit Wasser gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet, wodurch 128 g C&sub6;F&sub1;&sub3;-O-C&sub4;F&sub8;-H mit einer Reinheit von 82% gewonnen wurden. Dies wurde weiter durch Destillation gereinigt, wobei eine gepackte Glassäule mit 12 Böden verwendet wurde, Siedepunkt 146ºC. Die Struktur wurde durch ¹&sup9;F-NMR bestätigt.
    • Beispiel 16. Herstellung von C&sub6;F&sub1;&sub3;-O-C&sub3;F&sub6;-H aus C&sub6;F&sub1;&sub3;-O-C&sub3;F&sub6;-CO&sub2;K
  • Das Ausgangsmaterial, C&sub6;H&sub1;&sub3;-O-C&sub4;H&sub8;-OC(O)CH&sub3;, wurde durch die Monoalkylierung von 1,4-Butandiol mit Hexylbromid, gefolgt von der Acetylierung mit Essigsäureanhydrid, hergestellt. Diese Verbindung wurde fluoriert und methanolysiert, wobei im wesentlichen das Verfahren von Beispiel 1 befolgt wurde, wodurch C&sub6;F&sub1;&sub3;-O-C&sub3;F&sub6;-CO&sub2;CH&sub3; erhalten wurde. Der Methylester wurde mittels eines Überschusses von KOH verseift und dann in einem Vakuumofen getrocknet, wodurch das Kaliumsalz erhalten wurde. 575 g des Salzes wurden unter Rühren in 250 ml Ethylenglycol erwärmt und das Produkthydrid aus dem Destillat gewonnen, Siedepunkt 129ºC. Die Struktur wurde durch ¹&sup9;F-NMR bestätigt.
    • Beispiel 17. Herstellung von C&sub5;F&sub1;&sub1;-O-C&sub4;F&sub8;-H aus C&sub5;F&sub1;&sub1;-O-C&sub4;F&sub8;-CO&sub2;Na
  • Das Ausgangsmaterial, C&sub5;H&sub1;&sub1;-O-C&sub5;H&sub1;&sub0;-OC(O)CH&sub3;, wurde durch die Monoalkylierung von 1,5-Pentandiol mit Pentylbromid, gefolgt von der Acetylierung mit Acetylchlorid, hergestellt. Diese Verbindung wurde fluoriert und methanolysiert, wobei im wesentlichen das Verfahren von Beispiel 1 befolgt wurde, wodurch C&sub5;F&sub1;&sub1;-O-C&sub4;F&sub8;-CO&sub2;CH&sub3; erhalten wurde. Der Methylester wurde mittels eines Überschusses von NaOH verseift und im wesentlichen wie in Beispiel 16 decarboxyliert und destilliert. Eine Destillation an einer gepackten Glassäule mit 12 Platten ergab reines C&sub5;F&sub1;&sub1;-O-C&sub4;F&sub8;-H, Siedepunkt 125ºC. Die Struktur wurde durch ¹&sup9;F-NMR bestätigt.
    • Beispiel 18. Herstellung von C&sub8;F&sub1;&sub7;OCF&sub2;OC&sub3;F&sub6;H aus C&sub8;F&sub1;&sub7;OCF&sub2;OC&sub3;F&sub6;CO&sub2;CH&sub3;
  • Die Vorstufe C&sub8;H&sub1;&sub7;OCH&sub2;OC&sub4;H&sub8;OH wurde durch die Monoalkylierung von Butandiol mit Octylchlormethylether hergestellt. Die Vorstufe wurde zuerst mit Acetylchlorid in Methylenchlorid, das Triethylamin enthielt, acetyliert und dann fluoriert.
  • Ein Teil der rohen, perfluorierten Produkte wurde im wesentlichen wie in Beispiel 1 methanolysiert, wodurch C&sub8;F&sub1;&sub7;OCF&sub2;OC&sub3;F&sub6;CO&sub2;CH&sub3; mit einem Siedebereich von 124-130ºC bei 25 Torr erhalten wurde. Letzterer Methylester wurde dann mittels des Verfahrens von Beispiel 1 decarboxyliert, wodurch C&sub8;F&sub1;&sub7;OCF&sub2;OC&sub3;F&sub6;H mit einem Siedebereich von 178-183ºC erhalten wurde; die Struktur dieses Hydrids und des fluorierten Vorstufen-Esters wurden durch ¹&sup9;F-NMR bestätigt. Beispiel 19. Herstellung von
  • Das Ausgangsmaterial, Methyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetat, wurde im wesentlichen wie in Beispiel 1 fluoriert, wodurch nach der Hydrolyse Perfluor-2-(3,4-dimethoxycyclohexyl)essigsäure erhalten wurde. Diese wurde dann gemäß der Beschreibung in Beispiel 1 zum perfluorierten Etherhydrid decarboxyliert. Beispiel 20. Herstellung von
  • Das Ausgangsmaterial, Methyl-3-(4-ethoxyphenyl)trans-2-propenoat, wurde durch Kondensation von 4-Ethoxybenzaldehyd mit Malonsäure, gefolgt von einer Veresterung, hergestellt. Dieser Methylester wurde im wesentlichen wie in Beispiel 1 fluoriert, methanolisiert und decarboxyliert, wodurch das perfluorierte Etherhydrid hergestellt wurde. Beispiel 21. Herstellung von
  • Das Ausgangsmaterial würde durch die Kondensation von 2,2-Diethylpropandiol mit Dimethyl-3-oxoglutarat hergestellt. Dieser Dimethylester wurde wie in Beispiel 1 fluoriert, zum Diester methanolysiert und decarboxyliert, wodurch das perfluorierte Etherhydrid hergestellt wurde.
  • Beispiel 22.Herstellung von[EMI-CF]
  • Das Ausgangsmaterial wurde durch die Umsetzung von 2,6-Dimethylphenol mit Ethylencarbonat und die anschließende Acetylierung mit Acetylchlorid hergestellt. Dieses Acetat wurde wie in Beispiel 1 fluoriert, methanolysiert und decarboxyliert, wodurch das perfluorierte Etherhydrid, Siedepunkt 132ºC, hergestellt wurde.
  • Beispiel 23.Herstellung von[EMI-CF]
  • Das Ausgangsmaterial wurde durch die Behandlung von 2-(2,6-Dimethylphenyloxy)ethanol mit Thionylchlorid hergestellt. Dieses wurde wie in Beispiel 1 fluoriert, gefolgt von einer mittels Raney-Ni erfolgenden, in Beispiel 8 beschriebenen Reduktion des Chlorids, wodurch das bei 145-150ºC überdestillierende perfluorierte Etherhydrid hergestellt wurde. Beispiel 24. Herstellung von
  • Das Ausgangsmaterial wurde durch die Addition von β-Naphthol an Ethylencarbonat, gefolgt von der Acetylierung mit Acetylchlorid, hergestellt. Dieses Acetat wurde wie in Beispiel 1 fluoriert, methanolysiert und decarboxyliert, wodurch das perfluorierte Etherhydrid, Siedepunkt 171ºC, hergestellt wurde.
    • Beispiel 25. Herstellung von C&sub7;F&sub1;&sub5;OCHFCF&sub3; aus C&sub7;H&sub1;&sub5;OCH(CH&sub3;)CO&sub2;CH&sub3;
  • Das Ausgangsmaterial wurde durch die Addition von 2-Chlorpropionsäure an n-Heptanol und wässriges Natriumhydrid, gefolgt von der Veresterung zum Methylester, hergestellt. Dieser Ester wurde wie in Beispiel 1 fluoriert und decarboxyliert, wodurch das perfluorierte Etherhydrid, Siedepunkt 130ºC, hergestellt wurde.
    • Beispiel 26. Herstellung von C&sub4;F&sub9;OCHFOC&sub4;F&sub9; aus (C&sub4;H&sub9;D)&sub2;CHCO&sub2;C&sub4;H&sub9;
  • Das Ausgangsmaterial wurde durch die Addition von Dichloressigsäure an Natriumbutoxid in n-Butanol und das anschließende Ansäuern in Butanol hergestellt. Dieser Ester wurde wie in Beispiel 1 fluoriert, methanolysiert und decarboxyliert, wodurch das perfluorierte Etherhydrid hergestellt wurde.
    • Beispiel 27. Herstellung von C&sub7;F&sub1;&sub5;OCHFC&sub2;F&sub5; aus C&sub7;H&sub1;&sub5;OCH(C&sub2;H&sub5;)CO&sub2;CH&sub3;
  • Das Ausgangsmaterial wurde durch die Addition von 2- Brombuttersäure an n-Heptanol und wässriges Natriumhydrid, gefolgt von der Veresterung mit methanolischer HCl, hergestellt. Dieser Ester wurde wie in Beispiel 1 fluoriert, methanolysiert und decarboxyliert, wodurch das perfluorierte Etherhydrid hergestellt wurde.
    • Beispiel 28. Herstellung von C&sub5;F&sub1;&sub1;OCF&sub2;CF&sub2;C(CF&sub3;)&sub2;CF&sub2;H aus C&sub5;H&sub1;&sub1;OCH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;Cl
  • Das Ausgangsmaterial wurde gemäß der Beschreibung in U. S. S. N. 08/246962, eingereicht am 20.5.1994 (3M) hergestellt. Das Etherchlorid wurde wie in Beispiel 1 fluoriert, gefolgt von der in Beispiel 8 beschriebenen Reduktion des Chlorids mit Raney-Ni, wodurch das perfluorierte Etherhydrid mit einem Siedepunkt von 148ºC hergestellt wurde.
    • Beispiel 29. Herstellung von (C&sub4;F&sub9;O)&sub2;CFCF&sub2;H aus (C&sub4;H&sub9;O)&sub2;CHCH&sub2;Cl
  • Das Ausgangsmaterial wurde durch die Addition von n-Butanol an 2-Chloracetaldehyd hergestellt und wie in Beispiel 1 fluoriert, gefolgt von einer in Beispiel 8 beschriebenen Reduktion, des Chlorids mit Raney-Ni, wodurch das perfluorierte Etherhydrid hergestellt wurde.
    • Beispiel 30. Herstellung von CF&sub3;O(CF&sub2;)&sub9;H aus CH&sub3;O(CH&sub2;)&sub1;&sub0;OAc
  • Das Ausgangsmaterial wurde durch die Monoalkylierung von 1,10- Decandiol mit Dimethylsulfat, gefolgt von der Acetylierung mit Acetylchlorid, hergestellt. Dieses Acetat wurde wie in Beispiel 1 fluoriert, hydrolysiert und decarboxyliert, wodurch das perfluorierte Etherhydrid hergestellt wurde.
    • Beispiel 31 Herstellung von C&sub9;F&sub1;&sub9;OCF&sub2;H aus C&sub9;H&sub1;&sub9;OC&sub2;H&sub4;OAc
  • Das Ausgangsmaterial wurde durch die Monoalkylierung von Ethylenglycol mit n-Nonylbromid, gefolgt von der Acetylierung mit Acetylchlorid, hergestellt. Dieses Acetat wurde wie in Beispiel 1 fluoriert, hydrolysiert und decarboxyliert, wodurch das bei 153-155ºC überdestillierende, perfluorierte Etherhydrid hergestellt wurde.
    • Beispiel 32 Herstellung von (Iso-C&sub3;F&sub7;)&sub2;CFOC&sub2;F&sub4;H aus (Iso-C&sub3;H&sub7;)&sub2;CHOC&sub2;H&sub4;CO&sub2;CH&sub3;
  • Das Ausgangsmaterial wurde durch eine Michael-Addition von 2,4-Dimethyl-3-pentanol an Acrylnitril, gefolgt von der Methanolyse zum Methylester, hergestellt. Dieser Ester wurde wie in Beispiel 1 fluoriert, hydrolysiert und decarboxyliert, wodurch das perfluorierte Etherhydrid hergestellt wurde.
    • Beispiel 33. Herstellung von C&sub7;F&sub1;&sub5;OCHFCF&sub3; aus C&sub7;H&sub1;&sub5;OCH(CH&sub3;)CO&sub2;CH&sub3;
  • Das Ausgangsmaterial wurde durch die Addition von 2-Chlorpropionsäure an n-Heptanol und Natriumhydroxid, gefolgt von einer Veresterung mit methanolischer HCl, hergestellt. Dies wurde wie in Beispiel 1 fluoriert und dann mit Pyridin behandelt, wodurch unter Freisetzung von COF&sub2; C&sub7;F&sub1;&sub5;OCF(CF&sub3;)CO&sub2;F hergestellt wurde. Dieses Säurefluorid wurde wie in Beispiel 1 durch die in Ethylenglycol erfolgende Zugabe von KOH und anschließendes Erwärmen decarboxyliert. Das Produkt wurde bei einer Temperatur des Reaktionsgefäßes von 126ºC gebildet und durch Destillieren isoliert, Siedepunkt 130ºC. Beispiel 34. Herstellung von
  • Das Ausgangsmaterial wurde durch die Alkylierung von 4-Ethylphenol mit Methylchloracetat hergestellt. Dieser Ester wurde wie in Beispiel 1 fluoriert, hydrolysiert und decarboxyliert, wodurch das perfluorierte Esterhydrid hergestellt wurde, Siedepunkt 131ºC. Beispiel 35. Herstellung von
  • Das Ausgangsmaterial wurde durch die Addition von Glycerin an 4-Methylcyclohexan, gefolgt von der Acetylierung mit Acetylchlorid, hergestellt. Dieses Acetat wurde wie in Beispiel 1 fluoriert, hydrolysiert und decarboxyliert, wodurch das perfluorierte Esterhydrid hergestellt wurde, Siedepunkt 138ºC.
    • II. HERSTELLUNG DER EMULSIONEN UND DEREN CLEARANCE-EIGENSCHAFTEN
  • Emulsionen wurden unter Verwendung von oben aufgeführten PFC- Etherhydriden (PFEH) hergestellt. Gemäß diesem allgemeinen Verfahren wurde eine rohe Emulsion aus 2% (w/v) Eigelb-Lecithin, 2 Vol.-% Safloröl, 40 Vol.-% PFEH und Wasser unter einer Inertatmosphäre durch das bei einer hohen Drehzahl etwa 2 min lang erfolgende Mischen in einem Waring-Mischer hergestellt. Die rohe Emulsion wurde - wiederum unter einer Inertatmosphäre - in einen Behälter geleitet, der eine MICROFLUIDIZERTM-Homogenisierungsvorrichtung, Modell #110, speiste. Diese rohe Emulsion wurde dann bei einem Druck von etwa 8000 psi und einer Durchflußgeschwindigkeit von 350 ml/min etwa 15 min lang im Kreislauf durch den Homogenisator geführt, wobei zum Antreiben des Pumpenkolbens ein Luftdruck von 60 psig eingesetzt wurde.
  • Die Temperatur wurde während des gesamten Vorgangs auf unter 50ºC gehalten, und der pH-Wert wurde zwischen etwa 7,5 und 8,5 geregelt. Nach Herstellung der Emulsionen aus 2% (w/v) Lecithin, 2 Vol.-% Öl und 40 Vol.-% PFEH wurden diese jeweils unter Stickstoff in eine 100-ml-Glasflasche vom Typ I gefüllt, und die Flasche wurde mit Septen aus Butylkautschuk, der mit TeflonTM beschichtet war, und Aluminiumverschlüssen verschlossen. Die in Flaschen abgefüllten Emulsionen wurde hitzesterilisiert, indem sie etwa 15 min lang durch Erhitzen mit feuchtem Dampf auf etwa 121ºC in einem Drehsterilisator erwärmt wurden.
  • Um die physiologischen Merkmale der als Emulsionen hergestellten Verbindungen zu vergleichen, wurden die Clearances der darin enthaltenen PFEH aus den Organen von Ratten über einen Zeitraum von bis zu 60 d oder länger nach der Infusion beurteilt. Wie oben ausgeführt wurde, muß eine physiologisch brauchbare Emulsion für einen ausreichend langen Zeitraum im Blutstrom bleiben, um brauchbare Sauerstoffmengen übertragen zu können. Die Fluorchemikalie muß jedoch auch schnell genug aus dem Körper eliminiert werden, damit eine Retention in Körperteilen und/oder eine Toxizität vermieden wird. Somit wurde die Clearance des in verschiedenen Emulsionen enthaltenen, aus den Organen stammenden PFEH wie folgt untersucht. Jede der Emulsionen (10 cm³/kg pro Ratte) wurde in Sprague- Dawley-Ratten infundiert. Ratten wurden dann an verschiedenen Zeitpunkten nach der Infusion getötet. Die Menge der Fluorchemikalie in den Organen wurde untersucht, indem das Gewebe in einem TissuemizerTM zerrieben wurde, mit Kohlenstofftetrachlorid extrahiert wurde, das 0,1-1% n-Octan oder n-Heptan als interner Standard enthielt, und der Organextrakt durch Gaschromatographie untersucht wurde. Die Daten sind in der folgenden Tabelle als prozentuale Dosis tabelliert, die in einem Zeitraum von Tagen in der Leber vorhanden war, zum Beispiel bedeutet "2-16-30" unter "ZEIT-PROZ." den Prozentwert der Dosis, der gemäß der Messung 2 d, 16 d und 30 d nach der Infusion in der Leber vorhanden war. Der Prozentwert der Dosis gleicht dem Prozentwert der Gesamtmenge an PFEH, die in die Ratten infusiert wurde. TABELLE TABELLE (Fortsetzung) TABELLE (Fortsetzung)
  • Unter Bezugnahme auf die obige Tabelle ist zu würdigen, daß die C&sub9;-C&sub1;&sub0;-Di-ω-hydroperfluorkohlenstoffdiether als Gruppe die außergewöhnliche Eigenschaft der Clearance aus wesentlichen Organen wie der Leber in einem sehr kurzen Zeitraum, sogar innerhalb weniger Tage, aufwies. Zum Beispiel wurde, wobei auf die Verbindungen 1 und 2 der Tabelle verwiesen sei, der C&sub9;-Di- ω-hydroperfluorkohlenstoffether sofort ausgeschieden, oder nur 2,3% wurden nach zwei Tagen nachweisbar. Im Fall des C&sub1;&sub0;-Di-ω- perfluorkohlenstoffdiethers, dargestellt durch Verbindung 17 der Tabelle, waren 30,4% der Dosis nach 2 d nachweisbar, und nach 16 d wurde nur eine Spur in der Leber gefunden. Der durch Verbindung 3 der Tabelle dargestellte C&sub1;&sub0;-Di-ω-hydroperfluorkohlenstoffether wurde in einem Zeitraum von 30 d von etwa 45,1% der Dosis auf etwa 5,6% der Dosis in der Leber ausgeschieden.
  • Die außergewöhnlichen Clearance-Merkmale der Cyclo-C&sub9;-C&sub1;&sub0;- etherhydride werden durch die Verbindungen 4-7 der Tabelle veranschaulicht. Zum Beispiel wurde das C&sub1;&sub0;-Perfluorcycloalkylmonoetherhydrid, Tabelle 7 der Tabelle, innerhalb von 16 d vollständig aus der Leber ausgeschieden. Außergewöhnlich ist, daß im Fall des C&sub9;-Perfluorcycloalkylmonoetherhydrids oder des durch Perfluorcycloalkyl substituierten Perfluorakylenmonoethers, wobei auf die Verbindungen 4-6 der Tabelle verwiesen sei, nach 2 d kein nachweisbares PFC-Etherhydrid in der Leber vorhanden. Somit sind diese Verbindungen als Klasse hervorragende Beispiele für die physiologisch annehmbaren, gemäß der Prinzipien dieser Erfindung formulierten Emulsionen.
  • Die Wirkungen der C&sub9;-C&sub1;&sub0;-Monohydroperfluoralkylmonoetherverbindungen oder -dietherverbindungen werden durch die übrigen Verbindungen der Tabelle, zum Beispiel die Verbindungen 8-16 dargestellt. Im Fall eines C&sub9;-Monohydroperfluoralkyl- Monomers, Verbindung 9 der Tabelle, verblieben nach 16 d nur 10,5% der Dosis des PFC-Etherhydrids in der Leber. Ein C&sub1;&sub0;- Monohydroperfluoralkylmonoether, dargestellt durch die Verbindungen 10-12 der Tabelle, weist die Neigung auf, im Vergleich zum C&sub9;-PFC-Etherhydrid für einen längeren Zeitraum in der Leber zu bleiben. Im Fall des C&sub8;-Monohydroperfluoralkylmonoethers, dargestellt durch Verbindung 13 der Tabelle, wurde im Rahmen der begrenzten Experimente gefunden, daß diese Verbindung toxisch ist. Ein C&sub8;-Di-ω-hydroperfluorkohlenstofftetraether ergibt jedoch, wobei auf die Mischung der Verbindungen 16 der Tabelle verwiesen sei, sogar bei Kombination mit einem C&sub1;&sub0;-Di-ω-hydroperfluorkohlenstoffpentaether ein 100%iges Überleben des Tiers, und die Clearance aus der Leber erfolgt etwa so schnell wie bei anderen Di-ω-hydro-PFC-Ethern. Somit kann ein spezieller PFC-Ether, der infolge vorliegender Daten von der weiteren Klasse von Verbindungen ausgeschlossen werden kann, in Mischungen mit anderen Verbindungen annehmbar sein. Diejenigen PFC-Ethermischungen, die im Rahmen dieser Erfindungen liegen, werden als "physiologisch annehmbar" bezeichnet, um unwirksame Verbindungen auszuschließen.
  • Wie oben dargelegt wurde, kann das Wasserstoffatom der PFC- Etherhydride am Ende oder am ω-Kohlenstoffatom der Kohlenstoffkette gebunden sein, oder es kann an einem dazwischenliegenden Atom gebunden sein, wie dies bei Verbindung 14 der Tabelle der Fall ist, wo das Wasserstoffatom an sekundäres, zur Ethergruppe nachbarständiges Kohlenstoffatom gebunden ist. Im Fall von Verbindung 14 der Tabelle war die Clearance dieses C&sub9;-Monohydroperfluorkohlenstoffmonoethers im wesentlichen äquivalent zu derjenigen anderer PFC-Etherhydride in der Gruppe.

Claims (16)

1. Physiologisch annehmbare wässrige Emulsion, umfassend ein gesättigtes C&sub9;- bis C&sub1;&sub0;-Perfluorkohlenstoffetherhydrid, ausgewählt aus einem hydroperfluoraliphatischen Ether, einem durch eine perfluoralicyclische Gruppe substituierten, hydroperfluoraliphatischen Ether und einem hydroperfluorcycloaliphatischen Ether und deren Mischungen, wobei der aliphatische Ether eine gerade Kette oder verzweigte Kette von. Kohlenstoffatomen aufweist,
Wasser und ein Tensid, wobei die Komponenten in Mengen in der Emulsion enthalten sind, die für die physiologische Verabreichung annehmbar sind.
2. Emulsion nach Ansprüch 1, wobei der Ether einen Siedepunkt von wenigstens etwa 120ºC hat.
3. Emulsion nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei der Ether durch die Formel:
X-Rf-O(Rf'-O)nRf"-H
dargestellt wird, wobei:
H ein primäres Wasserstoffatom oder ein sekundäres Wasserstoffatom an einem Kohlenstoffatom ist, das nachbarständig zu einem Ether-Sauerstoffatom ist;
X ein Fluoratom oder ein primäres Wasserstoffatom oder ein sekundäres Wasserstoffatom an einem Kohlenstoffatom ist, das nachbarständig zu einem Ether-Sauerstoffatom ist;
n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und
Rf, Rf' und Rf" unabhängig aus unverzweigten oder verzweigten Gruppen ausgewählt sind, die aus Perfluoralkylen, Perfluorcycloalkylen und Perfluorcycloalkylen bestehen, das ein oder mehrere Ether-Sauerstoffe enthält, wobei die Gruppen durch einen Ether-Sauerstoff substituiert sein können.
4. Emulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Ether aus
einem C&sub9;-C&sub1;&sub0;-Dihydroperfluorkohlenstoffether, einem C&sub9;-C&sub1;&sub0;-Perfluorcycloalkyletherhydrid oder einem durch ein C&sub9;-C&sub1;&sub0;-Perfluorcycloalkyl substituiertes Perfluoralkylenetherhydrid und einem C&sub9;-C&sub1;&sub0;-Hydroperfluoralkylether ausgewählt ist, wobei das Wasserstoffatom ein primäres oder sekundäres Wasserstoffatom ist, das an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das zu einem Ether-Sauerstoff nachbarständig ist, der entweder an ein End-Kohlenstoffatom oder ein intermediäres, zu einem Ether nachbarständiges Kohlenstoffatom gebunden ist.
5. Emulsion nach Anspruch 4, wobei der Ether aus
H-C&sub3;F&sub6;OC&sub4;F&sub8;OC&sub3;F&sub6;H,
H-C&sub2;F&sub4;OCF&sub2;C(CF&sub3;)&sub2;CF&sub2;OC&sub2;F&sub4;-H,
H-C&sub2;F&sub4;-O-(CF&sub2;)&sub5;-O-C&sub2;F&sub4;-H,
H-C&sub2;F&sub4;-O-(CF&sub2;)&sub6;-O-C&sub2;F&sub4;-H,
H-CF&sub2;O-(C&sub2;F&sub4;O)&sub4;CF&sub2;-H und
H-C&sub2;F&sub4;-O-Cyclo-C&sub6;F&sub1;&sub0;-O-C&sub2;F&sub4;-H,
Cyclo-C&sub6;F&sub1;&sub1;-CF&sub2;OC&sub2;F&sub4;H,
Cyclo-C&sub6;F&sub1;&sub1;-OC&sub4;F&sub8;H,
Cyclo-C&sub6;F&sub1;&sub1;-C&sub2;F&sub4;OCF&sub2;-H,
p-CF&sub3;O-Cyclo-C&sub6;F&sub1;&sub0;-C&sub2;F&sub4;-H,
C&sub4;F&sub9;OCF(CF&sub3;)CF&sub2;O-CFH-CF&sub3;
CF&sub3;(CF&sub2;)&sub6;-O-CF&sub2;CF&sub2;-H
C&sub8;F&sub1;&sub7;OCF&sub2;H
CF&sub3;(CF&sub2;)&sub5;-O-(CF&sub2;)&sub2;-O-CF&sub2;-H
C&sub6;F&sub1;&sub3;-O-C&sub4;F&sub8;-H
C&sub5;F&sub1;&sub1;-O-C&sub5;F&sub1;&sub0;-H
C&sub4;F&sub9;-O-C&sub2;F&sub4;-O-C&sub3;F&sub6;-H
CF&sub3;O-C&sub8;F&sub1;&sub6;-CF&sub2;H und
C&sub9;F&sub1;&sub9;-O-CF&sub2;-H
und deren Mischungen ausgewählt ist.
6. Emulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Tensid in einer Menge von etwa 0,5 bis 10 Gew.-% der Emulsion vorhanden ist.
7. Emulsion nach Anspruch 6, wobei das Tensid in einer Menge von etwa 1 bis 4 Gew.-% der Emulsion vorhanden ist.
8. Emulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Ether in einer Menge von 10 bis 75 Vol.-% der Emulsion vorhanden ist.
9. Emulsion nach Anspruch 8, wobei der Ether in einer Menge von wenigstens 40 Vol.-% der Emulsion vorhanden ist.
10. Emulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Lecithin das Tensid ist.
11. Emulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, weiterhin umfassend ein physiologisch annehmbares Öl, das im wesentlichen nicht oberflächenaktiv ist und nicht signifikant wasserlöslich ist.
12. Emulsion nach Anspruch 11, wobei das Öl aus Safloröl und Sojabohnenöl ausgewählt ist.
13. Emulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche, weiterhin umfassend wenigstens eine Verbindung, die aus isotonischen Mitteln, Mitteln zur Regulierung des osmotischen Drucks, Serum-Verdünnungsmitteln und Oxidationsschutzmitteln ausgewählt ist.
14. Emulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Form: eines künstlichen Blutes,
einer Zusammensetzung zur Minimierung der nachteiligen Auswirkungen der koronaren Angioplastik,
eines Kontrastmittels für die In-vivo-Bilderzeugung, das für die Bilderzeugung durch Kernspintomographie, ¹&sup9;F- Kernspintomographie, Ultraschall, Röntgenstrahlung und Computertomographie klinisch wirksam ist,
einer Zusammensetzung zur Verstärkung der Krebs-Strahlenbehandlung und der Chemotherapie,
einer Zusammensetzung zur Konservierung von Organen, umfassend eine wirksame Konservierung, oder einer Zusammensetzung zur Behandlung eines Herzanfalls, eines Hirnschlags und von Gefäßverschlüssen.
15. Verwendung einer Emulsion nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur:
Aufrechterhaltung des Sauerstoffbedarfs lebender Organismen,
Minimierung der nachteiligen Auswirkungen der Koronar- Ballonangioplastik durch einen im Überfluß erfolgenden Strom der Emulsion durch das zentrale Lumen des Katheters,
Unterstützung der Krebsbestrahlung bei der Chemotherapie, Konservierung von Organen,
In-vivo-Bilderzeugung von inneren Organen und der Blutströmung, wobei die Emulsion als Kontrastmittel zusammen mit Röntgenstrahlung, der Computertomographie, Ultraschall, der Kernspintomographie oder der ¹&sup9;F-Kernspintomographie verwendet wird,
Behandlung eines Herzanfalls, eines Hirnschlags und von Gefäßverschlüssen.
16. Verwendung einer Emulsion nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Medikaments für das Diagnostizieren, Heilen, Lindern, Verhindern oder Behandeln einer Krankheit in einem Säugetier.
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