DE69500085T2 - Synergistische Mischung mindestens eines RXR-spezifischen Liganden mit mindestenseinem RAR-Alpha spezifischen Liganden - Google Patents

Description

• Die Erfindung betrifft neue Zusammensetzungen, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen, die synergistische Kombinationen von einerseits mindestens einem Liganden, der eine selektive Wirksamkeit gegenüber Zellkernrezeptoren vom Typ RXR besitzt, und andererseits mindestens einem Liganden, der eine selektive Wirksamkeit gegenüber Zellkernrezeptoren vom Typ RAR-α besitzt, enthalten, sowie die Verwendung dieser Zusammensetzungen als Modulatoren der Proliferation und/oder der Differenzierung eines besonderen Zelityps (Zellen vom Typ HL-60), insbesondere zur systemischen Behandlung der akuten Promyelocytenleukämie.
• Es ist bekannt, daß Retinoesäure einen starken Modulator (d.h., je nach der Art der behandelten Zellen, einen Inhibitor oder, im Gegensatz dazu, einen Stimulator) der Differenzierung und der Proliferation zahlreicher normaler oder transformierter Zelltypen darstellt. So inhibiert Retinoesäure beispielsweise die Differenzierung von Epithelzellen, wie z.B. Keratinocyten der Epidermis. Sie inhibiert ferner die Proliferation zahlreicher transformierter Zellen, wie Melanomzellen. Diese Wirkungen auf die Proliferation und die Differenzierung können auch gleichzeitig bei ein und demselben Zelltyp vorliegen, wie dies beispielsweise bei den als HL-60 bezeichneten menschlichen Promyelocyten der Fall ist; dabei ist bekannt, daß die Proliferation dieser Zellen durch Retinoesäure inhibiert und gleichzeitig ihre Differenzierung zu Granulocyten verstärkt wird.
• Die oben genannten HL-60-Zellen sind hauptsächlich deshalb von besonderem Interesse und besonderer Bedeutung, weil sie Analoga von Promyelocyten von Patienten darstellen, die an akuter Promyelocytenleukämie erkrankt sind. Diese Patienten werden gegenwärtig mit Retinoesäure behandelt, wobei diese Behandlung, zumindest in einer ersten Phase, zu einer deutlichen Remission der Erkrankung führt. Allerdings wird bei so behandelten Patienten das Phänomen einer Resistenz gegen Retinoesäure oder einer Gewöhnung daran beobachtet, was letztlich der Wirksamkeit der Behandlung abträglich ist.
• Es ist ferner in allgemeiner Weise bekannt, daß all-trans- Retinoesäure durch Wechselwirkung mit den Zellkernrezeptoren vom Typ RAR (Retinoic Acid Receptors), die im Zellkern vorhanden sind, auf die Differenzierung und die Proliferation der Zellen einwirkt. Bisher wurden drei Subtypen von RAR-Rezeptoren identifiziert, die als RAR-α, RAR-β bzw. RAR-y bezeichnet werden. Diese Rezeptoren wechselwirken nach der Bindung des Liganden (d.h., der Retinoesäure) mit dem Promotorbereich von Genen, die durch Retinoesäure reguliert werden, über spezifische Response-Elemente. Um sich an die Response-Elemente binden zu können, gehen die RAR- Rezeptoren mit einem anderen Typ von Rezeptoren, die unter der Bezeichnung RXR-Rezeptoren (RXRs) bekannt sind, eine Heterodimerisierung ein. Der natürliche Ligand der RXR- Rezeptoren ist 9-cis-Retinoesäure. Wie im Fall der all- trans-Retinoesäure ist bekannt, daß 9-cis-Retinoesäure befähigt ist, zum einen die Proliferation der oben erwähnten HL-60-Zellen zu inhibieren und zum anderen ihre Differenzierung zu Granulocyten zu stimulieren. Die RXR- Rezeptoren werden als "Master-Regulator-Proteine" angesehen, da sie mit anderen Mitgliedern der Überfamilie der Steroidrezeptoren, wie etwa dem Vitamin D3-Rezeptor (VDR), oder dem Triiodthyroxin-Rezeptor (TR) wechselwirken. Darüber hinaus können die RXR-Rezeptoren mit spezifischen Response-Elementen in Form von Homodimeren wechselwirken.
• In der Literatur sind bisher bereits zahlreiche synthetische Strukturanaloga von Retinoesäure oder 9-cis-Retinoesäure beschrieben, die üblicherweise als "Retinoide" bezeichnet werden. Einige dieser Moleküle sind befähigt, sich spezifisch an RAR-Rezeptoren oder, im Gegensatz dazu, an RXR-Rezeptoren zu binden und diese Rezeptoren zu aktivieren. Darüber hinaus können sich bestimmte Analoga an einen bestimmten Subtyp von RAR-Rezeptoren (α,β- oder γ-Rezeptoren) binden und diese Rezeptorenaktivieren. Andere Analoga besitzen schließlich keinerlei besondere selektive Wirksankeit gegenüber diesen verschiedenen Rezeptoren. In dieser Hinsicht aktiviert beispielsweise 9-cis-Retinoesäure gleichzeitig die RAR- und die RXR-Rezeptoren, wobei keine merkliche Selektivität gegenüber dem einen oder anderen dieser Rezeptoren vorliegt (nicht spezifischer Ligand), während all-trans-Retinoesäure ihrerseits die RAR-Rezeptoren einschließlich aller Subtypen selektiv aktiviert (spezifischer RAR-Ligand). Allgemein und qualitativ wird eine gegebene Substanz (oder ein Ligand) als gegenüber einer gegebenen Familie von Rezeptoren (bzw. gegenüber einem bestimmten Rezeptor dieser Familie) selektiv bezeichnet, wenn diese Substanz gegenüber der Gesamtheit der Rezeptoren dieser Familie (bzw. gegenüber dem speziellen Rezeptor dieser Familie) eine starke Affinität aufweist und außerdem gegenüber sämtlichen Rezeptoren aller anderen Rezeptorfamilien (bzw. gegenüber sämtlichen anderen Rezeptoren der gleichen Familie oder einer anderen Familie) eine nur geringe Affinität aufweist. In quantitativer Hinsicht wird die Affinität nach herkömmlichen Bindungsverfahren bestimmt (Kd-Werte), wobei allgemein definiert wird, daß jede Substanz, die gegenüber einem ersten gegebenen Rezeptor einen Kd-Wert aufweist, der mindestens 10fach und vorzugsweise mindestens 15fach kleiner ist als der Kd-Wert, den sie gegenüber einem zweiten gegebenen Rezeptor aufweist, als gegenüber dem ersten Rezeptor in Bezug auf den zweiten Rezeptor selektive Substanz eingestuft werden kann. Die Ermittlung des selektiven oder nichtselektiven Charakters einer gegebenen Substanz in Bezug auf einen gegebenen Rezeptor wird herkömmlicherweise nach an sich bekannten biologischen Tests in vitro ermittelt, wie weiter unten erläutert ist.
• Die Anmelderin hat nun gefunden, daß die Kombination von (i) einer Retinoidverbindung, die für einen Subtyp eines besonderen Rezeptors spezifisch ist, d.h. einen RAR-α-Rezeptor, mit (ii) einer Retinoidverbindung, die für RXR-Rezeptoren spezifisch ist, und die per se neu ist, insbesondere als Arzneimittel, in sehr bemerkenswerter Weise zum einen eine Modulation der Proliferation (die in diesem Falle inhibiert wird) und zum anderen der Differenzierung (die im vorliegenden Fall verstärkt wird) bei den oben beschriebenen HL-60-Zellen erlaubt. Dieses Ergebnis ist umso unerwarteter und überraschender, als eine für RXR-Rezeptoren spezifische Substanz, wenn sie allein verwendet wird, keine oder im wesentlichen keine eigene Wirksamkeit gegenüber diesen gleichen Zellen besitzt und eine Retinoidverbindung, die für RAR-Rezeptoren (einschließlich aller Subtypen) spezifisch ist, bei alleiniger Anwendung ebenfalls unwirksam ist. Außerdem zeigt die Kombination einer Retinoidverbindung, die für RAR-β-Rezeptoren oder RAR-γ-Rezeptoren spezifisch ist, mit einer Retinoidverbindung, die für RXR-Rezeptoren spezifisch ist, ihrerseits keinerlei Wirksamkeit.
• Die vorliegende Erfindung beruht auf dieser Feststellung.
• Die erfindungsgemäße Kombination einer Retinoidverbindung, die für RAR-α-Rezeptoren spezifisch ist, mit einer Retinoidverbindung, die für RXR-Rezeptoren spezifisch ist, findet natürlich aufgrund der bemerkenswerten Wirksamkeit, die sie gegenüber HL-60-Zellen besitzt, bevorzugte Anwendung bei der systemischen Behandlung von Patienten mit akuter Promyelocytenleukämie.
• Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung nach einem ersten Aspekt neue Zusammensetzungen und insbesondere Arzneimittelzusammensetzungen, die im wesentlichen dadurch gekennzeichnet sind, daß sie in einem physiologisch akzeptablen Träger mindestens einen ersten Liganden, der eine selektive Wirksamkeit gegenüber RXR-Rezeptoren besitzt, und mindestens einen zweiten Liganden, der eine selektive Wirksamkeit gegenüber dem Rezeptor RAR-α besitzt, enthalten.
• Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der obigen Zusammensetzungen als oder zur Herstellung von pharmazeutischen und/oder dermatologischen Zusammensetzungen (Arzneimitteln), die insbesondere zur Modulation der Proliferation und/oder der Differenzierung eines Zellsystems vom Typ HL- 60 vorgesehen sind, insbesondere zur systemischen Behandlung der akuten Promyelocytenleukämie.
• In allgemeiner Weise ist festzustellen, daß die Dosen der Wirkstoffe, die in Kombination einzusetzen sind, um die angestrebte Wirksamkeit zu erzielen, erfindungsgemäß stets sehr gering sind, was einen wichtigen Vorteil im Hinblick auf die Probleme der Verträglichkeit oder unerwünschter Nebenwirkungen darstellt, die bei den zu behandelnden Organismen oder im Verlauf der Behandlung auftreten können.
• Weitere Merkmale, Aspekte, Gegenstände und Vorteile der Erfindung gehen aus der nachstehenden Beschreibung und den Zeichnungen sowie den verschiedenen konkreten Beispielen, die jedoch nur zur Erläuterung dienen und in keiner Weise einschränkend sind, näher hervor.
• Beschreibung der Figuren (wobei die Art der unten genannten Verbindungen 1 und 4 in der nachfolgenden Beschreibung erläutert ist):
• Figur 1: Wirkung der Kombination der für RAR-α-Rezeptoren spezifischen Verbindung 1 und der für RXR-Rezeptoren spezifischen Verbindung 4 auf die Proliferation von HL-60-Zellen.
• Figur 2: Wirkung der Kombination der für RAR-α-Rezeptoren spezifischen Verbindung 1 und der für RXR-Rezeptoren spezifischen Verbindung 4 auf die Differenzierung von HL-60-Zellen
• Figur 3: Wirkung der Kombination der Verbindung 3 (d.h. von 6-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-2-naphthoesäure, die nachstehend in den Beispielen verwendet ist), die für RAR- γ-Rezeptoren spezifisch ist, mit der Verbindung 4, die für RXR-Rezeptoren spezifisch ist, auf die Proliferation von HL-60-Zellen.
• Figur 4: Wirkung der Kombination der für RAR-γ-Rezeptoren spezifischen Verbindung 3 mit der für RXR-Rezeptoren spezifischen Verbindung 4 auf die Differenzierung von HL-60-Zellen.
• Im folgenden wird unter topischer Darreichung jedes Verfah ren der Verabreichung eines Produkts durch direktes Aufbringen auf einen Oberflächenbereich (oder äußeren Bereich) des Körpers, wie etwa die Haut, und unter systemischer Verabreichung jedes Verfahren der Verabreichung eines Produkts auf eine andere als topische Weise, beispielsweise durch orale und/oder parenterale Verabreichung, verstanden.
• Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind entsprechend&sub1; unter anderem, neue Arzneimittelzusammensetzungen, die insbesondere zur Behandlung der oben erwähnten Erkrankung bestimmt sind und die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie in einem physiologisch akzeptablen und mit der für sie vorgesehenen Verabreichungsart verträglichen Träger mindestens einen ersten Liganden, der eine selektive Wirksamkeit gegenüber RXR-Rezeptoren besitzt, und mindestens einen zweiten Liganden, der eine selektive Wirksamkeit gegenüber dem Rezeptor RAR-α besitzt, als Wirkstoffe enthalten. Es ist selbstverständlich auch möglich, einen oder mehrere Liganden, die gegenüber RXR-Rezeptoren spezifisch wirksam sind, in Kombination mit einem oder mehreren Liganden, die gegenüber dem Rezeptor RAR-α spezifisch wirksam sind, einzusetzen.
• Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann auf enteralem, parenteralem, topischem oder okularem Weg erfolgen. Die Zusammensetzungen werden jedoch vorzugsweise in einer Form, die sich für die systemische Verabreichung eignet, galenisch formuliert.
• Zur enteralen Verabreichung können die Arzneimittel in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulaten, Emulsionen, Mikrokügelchen oder Nanokügelchen oder in Form von Lipidvesikeln oder Polymervesikeln, die eine kontrollierte Freisetzung erlauben, vorliegen. Zur parenteralen Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Perfusion oder Injektion vorliegen.
• Die erfindungsgemäßen Wirkstoffgemische werden allgemein in Tagesdosen von 0,01 mg bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht, bezogen auf eine ein- bis dreimalige Verabreichung pro Tag, verabfolgt.
• Zur topischen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die entsprechend besonders zur Behandlung der Haut oder der Schleimhäute vorgesehen sind, in Form von Salben, Cremes, Muchen, Pomaden, Pudern, getränkten Tampons, Lösungen, Gelen, Sprays, Lotionen oder Suspensionen vorliegen. Sie können ferner auch in Form von Mikrokügelchen oder Nanokügelchen, in Form von Lipid- oder Polymervesikeln oder von Polymerpflastern sowie Hydrogelen, die eine kontrollierte Freisetzung der Wirkstoffe erlauben, vorliegen. Diese zur topischen Verabreichung vorgesehenen Zusammensetzungen können ferner je nach der klinischen Indikation in wasserfreier oder einer wäßrigen Form vorliegen.
• Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung enthalten das oder die für RXR-Rezeptoren spezifischen Retinoide in einer Konzentration, die allgemein im Bereich von 0,001 bis 10 Gew.-% und vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt, und das oder die für RAR-α-Rezeptoren spezifischen Retinoide in einer Konzentration, die allgemein im Bereich von 0,01 bis 10 Gew.-%, und vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtge wicht der Zusammensetzung, liegt.
• Zusammensetzungen zur okularen Verabreichung sind in der Hauptsache Collyrien.
• Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzungen können selbstverständlich ferner auch inerte wie auch pharmakodynamisch wirksame Wirkstoffe oder Kombinationen solcher Wirkstoffe enthalten, insbesondere Netzmittel; Depigmentierungsmittel, wie Hydrochinon, Azelainsäure, Kaffeesäure oder Kojisäure; Emollientien; Hydratationsmittel, wie Glycerin, PEG 400, Thiamorpholinon und seine Derivate sowie Harnstoff; Antiseborrhoemittel oder Antiaknemittel, wie z.B. S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin, ihre Salze oder ihre Derivate oder Benzoylperoxid; Antipilzmittel, wie Ketokonazol oder Polymethylen-4,5-isothiazolid-3-on- Verbindungen; antibakterielle Mittel, Carotenoide und insbesondere β-Carotin; Antipsoriasismittel, wie Anthralin und seine Derivate, sowie Eicosa-5,8,11,14-tetrainsäure und Eicosa-5,8,11-triinsäure sowie ihre Ester und Amide.
• Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner Mittel zur Verbesserung des Geschmacks, Konservierungsmittel, wie Ester von Parahydroxybenzoesäure, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeitsregler, Mittel zur pH-Regulierung, Mittel zur Modifizierung des osmotischen Drucks, Emulgatoren, UV- A- und UV-B-Filter sowie Antioxidationsmittel, wie α- Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, enthalten.
• Wie oben angegeben, kann der selektive oder nichtselektive Charakter einer gegebenen Substanz gegenüber einem oder mehreren gegebenen Zellkemrezeptoren mit Hilfe herkömmlicher, dem Fachmann dieses Gebiets geläufiger Tests bestimmt werden. Diese Tests sind insbesondere in folgenden Literaturstellen beschrieben: (1) "Selective Synthetic Ligands for Nudear Retinoic Acid Receptor Subtypes" in RETINOIDS, Progress in Research and Clinical Applications, Kapitel 19 (S. 261-267), Marcel Dekker Inc., Hrsg. Maria A. Livrea und Lester Packer; (2) "Synthetic Retinoids: Receptor Selectivity and Biological Activity" in Pharmacol. Skin, Basel, Karger, 1993, Band 5, S. 117-127; (3) "Selective Synthetic Ligands for Human Nudear Retinoic Acid Receptors" in Skin Pharmacology, 1991, Band 5, S. 57-65; (4) "Identification of synthetic Retinoids with Selectivity for Human Nudear Retinoic Acid Receptor-γ" in Biochemical and Biophysical Research Communications, Band 186, Nr. 2, July 1992, S. 977-983; (5) "Selective High Affinity RAR-α- or RAR-β- Retinoic Acid Receptor Ligands" in Mol. Pharmacol., Band 40, S. 556-562.
• Beispiele für im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendbare Retinoidverbindungen, die für RAR-α-Rezeptoren selektiv sind, sind insbesondere:
• - 4-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5&sub1;8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- carboxamido]-benzoesäure (Verbindung 1, nachstehend in den Beispielen verwendet).
• - 4-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- carbamoyl]-benzoesäure (Verbindung 2).
• Beispiele für erfindungsgemäß gut geeignete, gegenüber RXR- Rezeptoren selektive Retinoidverbindungen sind insbesondere:
• - 4-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- carbonylethylenacetal] benzoesäure (Verbindung 4, nachstehend in den Beispielen verwendet).
• (E)-2-[2-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthyl)-1-propenyl]-4-thiophencarbonsäure (Verbindung 5).
• - 4-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)- carbonyl]-benzoesäure (Verbindung 6).
• Wie oben angegeben, können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorteilhaft zur Modulation der Proliferation und/oder der Differenzierung von Zellsystemen vom Typ HL-60 in vitro und/oder in vivo herangezogen werden. Diese Zellen sind insbesondere in folgenden Publikationen beschrieben: (1) "Induction of Differentiation of the Human Promyelocytic Leukemia Cell Line (HL-60) by Retinoic Acid" in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77, S. 2936-2940, und (2) "Human Leukemic Modeis of Myelomonocytic Development: a review of the HL-60 and U937 cell lines" in J. Leucocyte Biology, 37, S. 407-422; diese Zellen sind ferner in Form von Kulturen bei der European Collection of Animal Cell Cultures, Division of Biologics, Porton Down, Salisbury SP4 OJ 4, Großbritannien, erhältlich.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner noch spezieller bevorzugt bei der Behandlung der akuten Promyelocytenleukämie in vivo und/oder in vitro therapeutisch anwendbar.
• Im folgenden werden mehrere Beispiele angegeben, die in keiner Weise einschränkend sind und einerseits zur Demonstration der mit der vorliegenden Erfindung verbundenen Wirkungen und andererseits zur Erläuterung verschiedener konkreter erfindungsgemäßer Formulierungen dienen sollen.
Beispiel 1
• Dieses Beispiel dient zum Nachweis der Wirksamkeit erfindungsgemäßer synergistischer Kombinationen auf die Proliferation und/oder die Differenzierung von HL-60-Zellen in vitro.
• Die verwendeten HL-60-Zellen sind Zellen, die direkt von der oben angegebenen European Collection of Animal Cell Cultures erhalten wurden.
• Die Versuchsdurchführung und die Verfahren zur Bestimmung der Wirksamkeit (Proliferation, Differenzierung) waren wie folgt:
Kultivierung der Zellen:
• Die Zellen werden bei 37 ºC in einer feuchten Atmosphäre in Gegenwart von 5 % CO&sub2; in Medium RPMI 1640 (Gibco), das mit Glutamin (40 mM) und 10 Volum-% Kälberfetalserum (CFS) versetzt wurde, kultiviert.
Behandlung der Zellen:
• Die HL-60-Zellen werden in einer Menge von 4 10&sup5; Zellen als Saatzellen in 2 ml Medium in Medium RPMI 1640 (Gibco), das mit HEPES-Puffer pH 7,3 (10 mM), Glutamin (40 mM), Transferrin (5 mg/ml), Insulin (5 mg/ml), Selen (5 ng/ml) und 2 Volum-% CFS versetzt wurde, in Clustervertiefungen von 10 cm² gegeben. Die Zellen werden nach der Aussaat mit den Retinoidverbindungen (Verbindungen 1, 3 oder 4, wie in der obigen Beschreibung definiert) behandelt, die in DMSO ver dünnt werden. Die Endkonzentration an DMSO im Kulturmedium überschreitet 0,2 Volum-% nicht. Nach 4 Tagen Kultivierung werden die Zellen zur Bestimmung der Proliferation und der Differenzierung gewonnen.
Bestimmung der Proliferation:
• Die Proliferation der Zellen wird mit einer als "Cell proliferation kit II" bezeichneten Vorrichtung (Bestimmung XTT) ermittelt, die nach den Angaben des Herstellers (Boehringer, Nr. 1465 05) verwendet wird. Die Proliferation wird in Einheiten des Absorptionsvermögens bei 495 nm ausgedrückt. Je geringer das gemessene Absorptionsvermögen ist, umso mehr wurde die Proliferation der HL-60-Zellen inhibiert.
Bestimmung der Differenzierung:
• Die Differenzierung der HL-60-Zellen zu Granulocyten oder Monocyten wird mit dem NBT (nitro blue tetrazolium)-Test bestimmt (T.R.Breitman, Growth and differentiation of human myeloid leukemia cell line HL-60, in: Methods in Enzymology, Band 190, Seite 118-130, Hrsg. L. Packer, Academic Press Inc., New York (1990)). Dieser Test erlaubt die Bestimmung der Anzahl differenzierter Zellen in Bezug auf die Gesamtzahl der Zellen.
• Sämtliche erhaltenen Ergebnisse sind in den Figuren 1 bis 4 zusammengestellt. Diese Figuren zeigen quantitativ den Grad der Inhibierung der Proliferation der HL-60-Zellen bzw. die Anderung des Anteils differenzierter HL-60-Zellen in Abhängigkeit einerseits von den eingesetzten Wirkstoffen und andererseits von ihren Konzentrationen.
• Die angegebenen Kontrollwerte entsprechen Ergebnissen, die ohne Verwendung irgendeiner für RXR-Rezeptoren spezifischen Retinoidverbindung erhalten wurden; die Kurve DMSO ( -O- ) entspricht andererseits Ergebnissen, die unter Verwendung von lediglich einer für RXR-Rezeptoren spezifischen Retinoidverbindung als Wirkstoff erhalten wurden.
• Die Figuren zeigen klar, daß die Kombination einer für RAR- α-Rezeptoren spezifischen Retinoidverbindung (Verbindung 1) mit einer für RXR-Rezeptoren spezifischen Retinoidverbindung (Verbindung 4) eine sehr hohe Wirksamkeit bei der Proliferation und der Differenzierung der HL-60-Zellen ergibt (vgl. die Fig. 1 und 2), während die Kombination einer für RAR-γ-Rezeptoren spezifischen Retinoidverbindung (Verbindung 3) mit der gleichen, für RXR-Rezeptoren spezifischen Retinoidverbindung keine Wirksamkeit ergibt (vgl. die Fig. 3 und 4).
Beispiel 2
• Dieses Beispiel dient zur Erläuterung verschiedener konkreter Formulierungen auf der Basis erfindungsgemäßer Kombinationen (die Verbindungen 1 und 4 sind wie in der obigen Beschreibung definiert).
A. Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung
• (a) Tablette von 0,2 g
• - Verbindung 1 0,001 g
• - Verbindung 4 0,001 g
• - Stärke 0,113 g
• - Dicalciumphosphat 0,020 g
• - Kieselsäure 0,020 g
• - Lactose 0,030 g
• - Talk 0,010 g
• - Magnesiumstearat 0,005 g
• (b) Trinksuspension in 10 ml-Ampullen
• - Verbindung 1 0,05 g
• - Verbindung 4 0,05 g
• - Glycerin 1,000 g
• - Sorbit, 70% 1,000 g
• - Saccharinnatrium 0,010 g
• - Methyl-p-hydroxybenzoat 0,080 g
• - Aroma q.s.
• - gereinigtes Wasser q.s.p. 10 ml.
B. Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung
• (a) Salbe
• - Verbindung 1 0,1 g
• - Verbindung 4 0,1 g
• - Isopropylmyristat 81,520 g
• - flüssiges Vaselineöl 9,100 g
• - Kieselsäure ("Aerosil 200", von Degussa im Handel) 9,180 g
• (b) Nichtionische Wasser-in-Öl-Creme
• - Verbindung 1 0,100 g
• - Verbindung 4 0,100 g
• - Gemisch von emulgierenden Lanolinalkoholen, Wachsen und Ölen, "wasserfreies Eucerin", im Handel von BDF) 39,900 g
• - Methyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
• - Propyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
• - steriles entmineralisiertes Wasser q.s.p. 100 g.
• (c) Lotion
• - Verbindung 1 0,100 g
• - Verbindung 4 0,100 g
• - Polyethylenglykol (PEG 400) 69,800 g
• - Ethanol, 95 % 30,000 g.
• (d) Hydrophobe Salbe
• - Verbindung 1 0,300 g
• - Verbindung 4 0,300 g
• - Isopropylmyristat 36,400 g
• - Siliconöl ("Rhodorsil 47 V 300", von Rhöne-Poulenc im Handel) 36,400 g
• - Bienenwachs 13,600 g
• - Siliconöl ("Abil 300000 cst", von Goldschmidt im Handel) q.s.p. 100 g.
• (e) Nichtionische Öl-in-Wasser-Creme
• - Verbindung 1 0,500 g
• - Verbindung 4 0,500 g
• - Cetylalkohol 4,000 g
• - Glycerinmonostearat 2,500 g
• - PEG 50-Stearat 2,500 g
• - Schibutter 9,200 g
• - Propylenglykol 2,000 g
• - Methyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
• - Propyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
• - steriles entmineralisiertes Wasser q.s.p. 100 g.

Claims (12)

1. Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet&sub1; daß sie in einem physiologisch akzeptablen Träger mindestens einen ersten Liganden, der eine selektive Wirksamkeit gegenüber RXR-Rezeptoren besitzt, und mindestens einem zweiten Liganden, der eine selektive Wirksamkeit gegenüber dem Rezeptor RAR-α besitzt, enthält.

2. Zusammensetzung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Zusammensetzung handelt, die in einer für eine systemische Anwendung geeigneten Form formuliert ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Zusammensetzung handelt, die in einer für eine topische Anwendung geeigneten Form formuliert ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der erste Ligand in einem Mengenanteil von 0,001 bis 10 Gew.-% und vorzugsweise 0,1 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß der zweite Ligand in einem Mengenanteil von 0,001 bis 10 Gew.-% und vorzugsweise 0,1 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt.

6. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der erste Ligand unter 4-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- carbonylethylenacetal]-benzoesäure, (E)-2-[2- (3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)- 1-propenyl]-4-thiophencarbonsäure und 4-[3,5,5,8,8- Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]- benzoesäure ausgewählt ist.

7. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der zweite Ligand mit der spezifischen Wirksamkeit gegenüber dem Rezeptor RAR-α unter 4-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyl)-carboxamido]-benzoesäure und 4-[5,6,7,8- Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-carbamoyl]- benzoesäure ausgewählt ist.

8. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung als Arzneimittel.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur Verwendung als Modulator der Proliferation und/oder der Differenzierung von Zellsystemen vom Typ HL-60.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder 9 zur Verwendung zur systemischen therapeutischen Behandlung der akuten Promyelocytenleukämie.

11. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung einer pharmazeutischen und/oder dermatologischen Zusammensetzung zur Modulation der Proliferation und/oder der Differenzierung von Zellsystemen vom Typ HL-60.

12. Verwendung nach Anspruch 11 zur systemischen therapeutischen Behandlung der akuten Promyelocytenleukämie.

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