DE69433386T2

DE69433386T2 - Propylenglykolstearat-vesikel

Info

Publication number: DE69433386T2
Application number: DE69433386T
Authority: DE
Inventors: Rajiv Mathur
Original assignee: Micro Pak Inc
Current assignee: Micro Pak Inc
Priority date: 1993-11-08
Filing date: 1994-10-25
Publication date: 2004-10-14
Anticipated expiration: 2014-10-26
Also published as: US5439967A; EP0727982B1; DE69433386D1; JPH09506593A; CA2175472C; EP0727982A1; EP0727982A4; AU8088194A; CA2175472A1; WO1995013052A1; AU697245B2; ATE255408T1

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Zubereitungen für Lipidvesikel. Insbesondere offenbart die vorliegende Erfindung paucimellare Lipidvesikel, die aus Materialien konzipiert sind, welche außergewöhnliche Eigenschaften für die kosmetische, essbare, dermatologische und pharmazeutische Verwendung besitzen. Die paucimellaren Vesikel besitzen 2–10 Lipiddoppelschichten, die eine große amorphe zentrale Hohlraum umgeben, die ein mit Wasser nicht mischbares ölartiges Material oder eine wässrige Lösung enthalten kann. Diese Lipidvesikel besitzen eine Kombination aus Propylenglykolstearat, Stearylalkohol und mindestens einem Sterol als primäres strukturelles Material ihrer Lipiddoppelschichten.
Lipidvesikel sind im Wesentlichen sphärische Strukturen, die aus Amphiphilen, z. B. oberflächenaktiven Stoffen oder Phospholipiden, bestehen. Die Lipide dieser sphärischen Vesikel sind im allgemeinen in Form von Lipiddoppelschichten organisiert, z. B. mehrfache zwiebelartige Schalen von Lipiddoppelschichten, welche ein wässriges Volumen zwischen den Doppelschichten umgeben. Paucilamellare Lipidvesikel besitzen 2–10 periphere Doppelschichten, welche einen großen, unstrukturierten, zentralen Hohlraum umgeben.
Bis vor kurzem hat sich die Liposomtechnologie meist mit aus Phospholipiden zusammengesetzten Vesikeln beschäftigt. Dies in erster Linie deshalb, weil Phospholipide die Hauptstrukturkomponenten natürlicher Membranen sind und demgemäß Lipidvesikel als Modellsystem zum Studium natürlicher Membranen verwendet wurden. Es gibt jedoch eine Anzahl von Problemen, die mit der Verwendung von Phospholipiden als synthetische Membranen verbunden sind. Biologische Membranen werden durch Membranproteine stabilisiert und durch extensive enzymatische „support"-Systeme aufrecht erhalten, welche Membranlipide schnell umsetzen, austauschen oder modifizieren. Weder Membranproteine noch die notwendigen enzymatischen Support-Systeme können praktisch in die Wandstruktur von Liposomen eingefügt werden, was die Strukturen inhärent weniger stabil als natürliche Membranen macht. Zusätzlich enthält die biologische Umgebung verschiedene wirksame Phospholipasen, die freie Phospholipide schnell abbauen. Diese Phospholipide attackieren Liposomen und bauen die Membran ab. Aus diesen Gründen werden Phospholipid-Liposomen, die in einer in vivo-Umgebung platziert sind, schnell abgebaut.
Darüber hinaus hat die Phospholipid-Liposom Technologie weitere Probleme. Phospholipide sind labil und teuer zu reinigen oder zu synthetisieren. Zusätzlich liegen klassische Phospholipidliposomen in Form von multilamellaren im Gegensatz zu paucilamellaren Vesikeln vor und besitzen schlechte Trägerkapazitäten, insbesondere für lipophile Materialien, und besitzen geringe Lebensdauer, wenn nicht in der Dunkelheit mit Antioxidantien lyophilisiert. Schließlich bauen Phospholipide für die meisten pharmazeutischen oder Impfstoffanwendungen in vivo zu schnell ab.
Aus diesen Gründen besteht ein wachsendes Interesse an Liposomen, die aus kommerziell erhältlichen Nicht-Phospholipidamphiphilen hergestellt sind (siehe z. B. US Patent Nr. 4,217,344, US Patent Nr. 4,917,951 und US Patent Nr. 4,911,928). Diese Moleküle besitzen eine hydrophile Kopfgruppe, welche an einen hydrophoben „Schwanz" gebunden ist, und sind hergeleitet von langkettigen Fettsäuren, langkettigen Alkoholen und ihren Derivaten, langkettigen Aminen und Polyol-sphingo- und -glycerolipiden. Kommerziell erhältliche amphiphile oberflächenaktive Stoffe umfassen z. B. die BRIJ-Familie von Polyoxyethylen Fettsäureethern, die SPAN Sorbitan Fettsäureester und die TWEEN Polyoxyethylenderivate von Sorbitanfettsäureestern, welche erhältlich sind von ICI Americas, Inc. of Wilmington, De. Solche Amphiphile beinhaltende paucilamellare Vesikel stellen eine hohe Trägerkapazität für wasserlösliche und nicht mit Wasser mischbare Substanzen zur Verfügung. Die hohe Kapazität für mit Wasser nicht mischbare Substanzen stellt einen einzigartigen Vorteil gegenüber klassischen Phospholipid-multilamellaren Liposomen dar.
Viele kosmetische und dermatologische Zubereitungen beinhalten üblicherweise Amphiphile, wie Propylenglykolstearat, Stearylalkohol, Polyoxyethylenfettsäureether (z. B. POE 10 Stearylalkohol), Sorbitanfettsäureester und Polyoxyethylenderivate von Sorbitanfettsäureestern (z. B. POE 20 Sorbitanmonostearat). Diese Additive können als Emulgatoren oder Verdickungsmittel verwendet werden, welche bestimmten Kosmetika und/oder Dermatologika das „Anfühlungsvermögen" verleihen. Viele dieser Additive fallen auch unter die GRAS-Liste essbarer Materialien, und diejenigen, die nicht unter die GRAS-Liste fallen, sind wahrscheinlich immer noch ungiftig und einnahmefähig. Diese Additive können daher in vielen Lebensmittel- und pharmazeutischen Produkten verwendet werden. Mithin wäre es vorteilhaft, diese Additive als die Lipidvesikelbildner zu verwenden.
Die WO93/05767 offenbart vermischte Lipidvesikel. Die Vesikel besitzen eine Mischung zweier Lipide, einem primären Lipid und einem sekundären Lipid. Das primäre Lipid, das den größten Anteil des Lipidgewichts bildet, bildet ohne Zugabe des sekundären Lipids keine Vesikel, und vorzugsweise auch nicht einmal eine lamellare Phase. Bevorzugte primäre Lipide sind C₁₂-C₁₈ Fettalkohole, C₁₂-C₁₈ Glykolmonoester und C₁₂-C₁₈ Glycerylmono- und diester.
Eine Aufgabe der Erfindung liegt in der Bereitstellung paucilamellarer Lipidvesikel, die Propylenglykolstearat, Stearylalkohol und mindestens ein Sterol als strukturelle Lipide der Doppelschichten enthalten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist es, paucimellare Lipidvesikel bereitzustellen, die mit Wasser nicht mischbare ölartige Substanzen leicht einkapseln und aus relativ kostengünstigen Materialien hergestellt sind.
Diese und weitere Gegenstände und Merkmale der Erfindung werden aus der nachfolgenden Beschreibung und den Ansprüchen deutlich.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt Lipidvesikel zur Verfügung, die eine Mischung aus Propylenglykolstearat, Stearylalkohol und mindestens einem Sterol als hauptsächliche Lipidkomponenten der Doppelschichten verwenden. Diese gemischten Vesikel bieten Materialien mit insbesonderer Nützlichkeit für kosmetische und dermatologische Verfahren und Produkte.
Die Vesikel der Erfindung besitzen etwa zwei-zehn Doppelschichten, die in Form von im Wesentlichen sphärischen Schalen, getrennt durch wässrige Schichten, angeordnet sind und einen großen amorphen zentralen, von Lipiddoppelschichten freien Hohlraum umgeben. Die Lipiddoppelschichten besitzen als primäre Lipidkomponenten eine Mischung aus Propylenglykolstearat, Stearylalkohol und mindestens einem Sterol. Die Lipidschichten können mindestens ein weiteres Amphiphil umfassen, welches ausgewählt ist aus der Gruppe der Fettalkohole, quaternären Dimethyldiacylamine, Polyoxyethylenacylalkohole, Polyglycerole, Sorbitanfettsäureester, ethoxylierten Sorbitanfettsäureester, Fettsäuren und ihrer Salze und Mischungen davon. Insbesondere wird Propylenglykolstearat mit Stearylalkohol, mindestens einem Sterol, Polyoxyethylenfettalkoholen, Polyoxyethylenderivaten von Sorbitanfettsäureestern mit 10–20 Oxyethylengruppen und Mischungen davon vermischt, wobei die Fettalkohol- oder die Fettsäuregruppen der Polyoxyethylenfettalkohole und der Polyoxyethylenderivate von Sorbitanfettsäureestern ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Resten der Palmitinsäure, Stearinsäure, Laurinsäure und Ölsäure und Mischungen davon. Diese Mischung umfasst mindestens ein Sterol, das ausgewählt ist aus der Gruppe von Cholesterol, Cholesterolderivaten, Hydrocortison, Phytosterol und Mischungen davon, ein ladungsbildendes Mittel und jegliche fettlöslichen Materialien, die in die Vesikel einzufügen sind.
Die erfindungsgemäßen Vesikel besitzen einen zentralen Hohlraum, der entweder wasserlösliche Materialien oder eine mit Wasser nicht mischbare ölartige Lösung aufnimmt. Das grundsätzliche Erfordernis für diese mit Wasser nicht mischbare ölartige Lösung ist, dass sie aus Materialien aufgebaut ist, welche sowohl mit Wasser nicht mischbar sind und in den Lipiden nicht mischbar sind, die zur Bildung der Doppelschichten verwendet werden. Beispiele dieser mit Wasser nicht mischbaren nicht ölartigen Materialien umfassen Mineralöle, Sojabohnenöl, Paraffinwachse, Rohvaseline, Triglyceridöle und Fette, Duftstoffe, Aromen, Duftöle, perfluorierte flüssige Kohlenwasserstoffe, wasserunlösliche Vitamine und eine Vielzahl wasserunlösliche Lösungsmittel. Von besonderem Interesse ist die Verkapselung von Anthralin oder Retinolsäure als mit Wasser nicht mischbares Material. Diese Materialien bieten pharmakologische oder dermatologische Vorteile zusätzlich zu den Vorteilen, die durch die Verwendung der speziellen Lipide bedingt sind, welche die Doppelschichten bilden.
Die Erfindung beinhaltet weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lipidvesikel. Ölgefüllte Vesikel, z. B. Vesikel, deren amorphe zentrale Hohlraumen mit einer nicht mit Wasser mischbaren ölartigen Lösung gefüllt sind, können entweder unter Verwendung der „hot loading"-Technik gebildet werden, offenbart in United States Patent Nr. 4,911,928 oder der „cold loading"-Technik, beschrieben in United States Patent Nr. 5,160,669. In beiden Fällen wird eine Lipidphase durch Mischen des kompatiblen Amphiphils/der kompatiblen Amphiphile zusammen mit jeglichen Sterolen oder lipophilen Materialien, die in die Lipiddoppelschichten einzufügen sind, gebildet, um eine homogene Lipidphase zu bilden. In der „hot loading"-Technik wird jegliches in den Vesikeln zu verkapselnde, mit Wasser nicht mischbare ölartige Material in die bereits gebildete Lipidphase eingemischt, um eine lipophile Phase zu bilden. Wenn irgendwelche öllösliche oder ölsuspendierbare Materialien in die Vesikel eingekapselt werden sollen, werden sie zuerst in dem Öl dispergiert. Der Begriff „dispergiert" wie hier verwendet umfasst das Auflösen oder die Bildung einer Suspension oder eines Kolloids, um eine fließbare Phase zu erlangen.
Ist einmal eine lipophile Phase hergestellt, wird sie mit einer wässrigen Phase (z. B. Wasser, Salzlösung oder jegliche weitere wässrige Lösung, die zur Hydratisierung der Lipide verwendet wird) unter Schermischungsbedingungen vermischt, um die Vesikel zu bilden. „Schermischungsbedingungen", wie hier verwendet, bedeutet ein Scheräquivalent zu einem relativen Fluss von 5–50 m/s durch eine 1 mm Öffnung.
In der „cold loading"-Technik werden die Lipidphase und die wässrige Phase unter Schermischungsbedingungen vermischt, um Vesikel zu bilden. Diese Vesikel werden dann unter niedrigen Scherbedingungen vermischt, wie im zuvor erwähnten United States Patent Nr. 5,160,669 beschrieben.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung verwendet eine Mischung von Amphiphilen, um paucilamellare Lipidvesikel zu bilden. Insbesondere wird Propylenglykolstearat mit Stearylalkohol und mindestens einem Sterol vermischt, um eine Lipidphase zu bilden, die zur Bildung von Vesikeln hydratisiert werden kann. Weitere Additive können ebenso mit der Lipidphase vermischt werden.
Die bevorzugten zweiten Amphiphile, die in der Lipidphase verwendet werden, sind Polyoxyethylenfettalkohole, Polyoxyethylenderivate von Sorbitanfettsäureestern mit 10–20 Oxyethylengruppen und Mischungen davon, wobei die Fettalkohol- oder die Fettsäuregruppen der Polyoxyethylenfettalkohole und der Polyoxyethylenderivate von Sorbitanfettsäureestern ausgewählt sind aus der Gruppe der Reste der Palmitinsäure, Stearinsäure, Laurinsäure und Ölsäure und Mischungen davon. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die erfindungsgemäße Lipidmischung Propylenglykolstearat, Stearylalkohol und mindestens ein Sterol und Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat (Polysorbat 60). Das Sterol ist ausgewählt aus der Gruppe von Cholesterol, Cholesterolderivaten, Hydrocortison, Phytosterol und Mischungen davon.
Diese Mischung kann weiterhin jegliche anderen in die Doppelschichten einzufügenden Materialien enthalten.
Die erfindungsgemäßen Lipidvesikel sind paucilamellare Lipidvesikel, gekennzeichnet durch zwei bis zehn Lipiddoppelschichten oder Schalen mit geringen Wasservolumina, die jede im wesentlichen sphärische Lipidschale abtrennen. Die innerste Lipiddoppelschicht umgibt einen großen, im wesentlichen amorphen zentralen Hohlraum, der entweder mit einer wässrigen Lösung oder einer mit Wasser nicht mischbaren ölartigen Lösung gefüllt sein kann.
Beispiele der mit Wasser nicht mischbaren ölartigen Materialien, die in die zentrale Hohlraum eingekapselt sein können, sind Mineralöle, Sojabohnenöl, Paraffinwachse, Rohvaseline, Triglyceridöle und Fette, Duftstoffe, Aromen, Duftöle, perfluorierte flüssige Kohlenwasserstoffe, Anthralin, Retinolsäure, wasserunlösliche Vitamine und wasserunlösliche Lösungsmittel. Unverseifbare Avocadoöle können ebenso in dem zentralen Hohlraum eingekapselt sein und sind insbesondere nützlich, da sie zusätzlich als eine Quelle von Phytosterol verwendet werden können, um die Vesikeldoppelschicht zu stabilisieren.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen klar die Wirksamkeit der Erfindung.
Beispiel 1
In diesem Beispiel wurden Propylenglykolstearat und Stearylalkohol mit weiteren Amphiphilen in verschiedenen Mengen und mit Cholesterol gemischt, um eine Zubereitung für wässrig gefüllte Vesikel zu erhalten.
Tabelle 1
Für jedes Beispiel wurden die Vesikel durch Vermischen der Amphiphile und des Cholesterols bei annähernd 85°C und anschließende Hydratisierung der gebildeten Lipidphase mit 30 ml Wasser bei 72°C hergestellt. Die Hydratisierung zur Bildung von Lipidvesikeln wurde durch Schermischung des Lipids und der wässrigen Phasen unter Verwendung zweier mit einem Absperrhahn verbundener 60 cm³ Spritzen erzielt. Die Lipid- und wässrigen Phasen wurden von einer Spritze in die andere vermischt, was in zwei Minuten oder weniger wässrige gefüllte Vesikel bildete. In diesem und in den folgenden Beispielen kann jedoch jegliche Methode zur Erzielung der geeigneten Scherung verwendet werden. Vorzugsweise wird eine Fließvorrichtung, wie der NovaMix^TM-Vesikel Bildner, verwendet. Die grundlegenden Details des NovaMix^TM-Systems sind beschrieben im United States Patent Nr. 4,895,452.
Die in Tabelle 1 gezeigten Proben A, B und C sind Mischungen von Propylenglycolstearat (PGS), Stearylalkohol (SA) und Cholesterol, mit abnehmenden Verhältnissen von PGS : SA. Die mikroskopische Untersuchung der resultierenden Vesikel zeigte, dass die Proben A und B eine Mischung guter Vesikel mit sichtbaren Malteserkreuzmustern bildete, die konzentrische Lipiddoppelschichten anzeigten, und eine geringe Population schlechter unregelmäßiger Vesikel mit entwickelten Schwänzen. Die Probe C ergab sehr schlechte Vesikel.
Die Proben D, E und F enthielten ebenso PGS, SA und Cholesterol, enthielten aber weiterhin 0,5 Gramm Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat (Polysorbat 60). Die Zugabe von Polysorbat 60 verbesserte die Form und Homogenität der resultierenden Vesikel derart, dass Malteserkreuze und keine Schwänze beobachtet wurden. Die resultierende Mischung war auch ein glatter texturiertes Produkt. Nach Zentrifugation aller Proben bei 3500 rpm über 15 Minuten zeigte nur die Probe E einige Trennung, vermutlich wegen eines Überschusses an Wasser.
Dieses Beispiel zeigt, dass paucilamellare Lipidvesikel unter Verwendung einer Mischung von Propylenglykolstearat, Stearylalkohol im Bereich von 12,5–22,0 Mol-%, Polysorbat 60 im Bereich von 1,8–3,2 Mol-% und Cholesterol gebildet werden können, um Lipiddoppelschichten zu bilden.
Beispiel 2
In diesem Beispiel wurden Lipidvesikel, welche die gleichen Doppelschichtmaterialien wie in Beispiel 1 verwendeten, mit Sojabohnenöl warm beladen (hot loaded), um ölgefüllte paucilamellare Vesikel zu bilden.
Tabelle 2
Für die Proben A, C und E wurden wässrig gefüllte Lipidvesikel gebildet, unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Spritzenmethode.
Für die Proben B, D und F wurden ölgefüllte Vesikel gebildet, unter Verwendung der im United States Patent Nr. 4,911,928 beschriebenen hot-loading-Technik. Kurz gesagt, wurden die Vesikel durch Erhitzen des Sojabohnenöls auf 85°C, Mischen des Sojabohnenöls mit der Lipidphase (gebildet durch Mischen von Propylenglycolstearat, Stearylalkohol, Cholesterol und wahlweise Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat (Polysorbat 60)) warm beladen (hot-loaded), und anschließend wurde die vereinigte Lipid/Ölphase durch die wässrige Phase hydratisiert, unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Spritzenmethode. Sowohl hot-loading- als auch cold-loading-Techniken können für Sojabohnenöl verwendet werden.
Die Proben A-F wurden konzipiert, um die Menge des in die Lipiddoppelschichten der Vesikel eingefügten Polysorbat 60 zu titrieren. In den Proben A und B wurden wässrig-gefüllte und ölgefüllte Vesikel ohne jegliches Polysorbat 60 gebildet. In den Proben C und D wurde die gleichen wässrig-gefüllten und ölgefüllten Vesikel unter Verwendung von 0,5 Gramm Polysorbat 60 gebildet. In den Proben E und F wurden die gleichen wässrig-gefüllten und ölgefüllten Vesikel unter Verwendung von 0,35 Gramm Polysorbat 60 gebildet.
Nach der Verarbeitung zur Bildung von Lipidvesikeln besaßen die Proben A und B, die Propylenglycolstearat, Stearylalkohol und Cholesterol ohne Polysorbat 60 enthielten, eine sehr dicke, praktisch feste Konsistenz. Diese Proben wurden nicht weiter untersucht.
Im Gegensatz zu den Proben A und B besaßen die Proben C und D, welche die gleichen Materialien wie A und B, außer der Zugabe von Polysorbat 60, enthielten nach Verarbeitung zur Bildung von Lipidvesikeln eine sehr glatte, lotionsartige Konsistenz.
Die Probe D, welche Sojabohnenöl verkapselnde Vesikel enthielt, besaß eine leicht glattere Konsistenz als die Probe C, welche wässrig-gefüllte Vesikel enthielt. Außerdem waren die ölgefüllten Vesikel von Probe D kleiner, besaßen eine engere Partikelgrößenverteilung und zeigten eine bessere Stabilität als die wässrig-gefüllten Vesikel der Probe C, obwohl die mikroskopische Untersuchung der Proben D und C zeigte, dass beide schöne sphärische Vesikel mit Malterkreuzen, die mehrfache Doppelschichten anzeigen, enthielten.
Die Proben E und F enthielten die gleichen Inhaltstoffe wie die Proben C bzw. D, außer dass die Menge Polysorbat 60 von 0,5 Gramm auf 0,35 Gramm abwärts titriert wurde. Die Konsistenz der Proben nach Verarbeitung war die gleiche wie bei den Proben C und D. Die Größe und Form der Vesikel der Probe E und insbesondere der Probe F waren jedoch besser als diejenige der Proben C und D.
Der mittlere Partikeldurchmesser von Vesikeln der Mischungen E und F, gemessen mit Counter Counter (Coulter Counter Electronics Corp., Miami, F1), betrug annähernd 1920 nm bzw. 1340 nm. Keine der Proben (B, C, D, E oder F) zeigte irgendwelche Trennung nach Zentrifugation bei 3500 rpm über 15 Minuten.
Dieses Beispiel zeigt, dass die Zugabe von Polysorbat 60, vorzugsweise im Bereich von 1,8–3,2 Mol-%, zur Bildung der Lipiddoppelschichten die Konsistenz der erfindungsgemäßen Zubereitungen, wie auch die Größe und Form der Lipidvesikel verbessert.
Beispiel 3
In diesem Beispiel wurde die Menge von Stearylalkohol und Sojabohnenöl bei der Bildung von ölgefüllten Vesikeln titriert, unter Verwendung der gleichen Materialien wie in Beispiel 2.
Tabelle 3
Die Lipidvesikel der Proben A-D wurden mit Sojabohnenöl warm beladen (hot-loaded), unter Verwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens. Das Sojabohnenöl hätte ebenso kalt beladen (cold-loaded) werden können.
Die Proben A-D wurden konzipiert, um die Menge des in die Lipidwände eingefügten Stearylalkohols zu titrieren, wie auch die Menge des in die Vesikel eingeschlossenen Sojabohnenöls. Die Proben A und B enthielten beide 0,5 Gramm Stearylalkohol, während die Menge von Sojabohnenöl von 1,75 Gramm (5 Gew.-% des Gesamtvolumens) (Probe A) auf 7,0 Gramm (20 Gew.-% des Gesamtvolumens) (Probe B) erhöht wurde.
Nach der Verarbeitung zur Bildung von Lipidvesikeln besaßen beide Proben eine glatte, cremartige Konsistenz. Bei mikroskopischer Untersuchung zeigten beide Proben auch schön aussehende kleine Vesikel, wobei die Vesikel der Mischung A in Größe und Form die meist homogenen waren. Die Probe A zeigte auch Malteserkreuze, was multiple konzentrische Doppelschichten anzeigte. Die Probe B zeigte keine Malteserkreuze, vermutlich aufgrund der größeren Menge von den zentralen Hohlraum füllendem Öl, welche eine Anzahl der Doppelschichten stört. Die mittleren Durchmesser der Vesikel der Proben A und B betrugen 835 nm bzw. 549 nm. In keiner der Proben trat nach Zentrifugation bei 3500 rpm über 15 Minuten eine Trennung auf.
Die Proben C und D enthielten beide die gleiche Menge Sojabohnenöl wie Probe B, 7,0 Gramm (20 Gew.-% des Gesamtvolumens), während die Menge des Stearylalkohols von 0,5 Gramm bis 0,75 Gramm aufwärts titriert wurde.
Nach der Verarbeitung zur Bildung von Lipidvesikeln besaßen beide Proben die gleiche glatte Konsistenz wie die Proben A und B, obwohl die Probe D leicht flüssiger war als die Proben A-C, vermutlich aufgrund der größeren Menge Polysorbat 60. Bei mikroskopischer Untersuchung waren die Größe und Form der Vesikel der Proben C und D gut, aber nicht ganz so homogen wie die Vesikel der Proben A und B. Weder Probe C noch Probe D zeigte Malteserkreuze, aufgrund der größeren Menge Öl, welche in der zentralen Hohlraum der Vesikel enthalten war, aber beide Proben zeigten Doppelbrechung. Die mittleren Durchmesser der Vesikel der Proben C und D betrugen 760 nm bzw. 563 nm. In keiner der Proben trat nach Zentrifugation bei 3500 rpm über 15 Minuten eine Trennung auf.
Dieses Beispiel zeigt, dass durch Titrierung der Menge an Stearylalkohol, vorzugsweise auf einen Bereich von 12,5–22,0 Mol-%, die Größe und Form der erfindungsgemäßen Lipidvesikel verbessert wird. Dieses Beispiel zeigt auch, dass die erfindungsgemäßen Lipidvesikel ein Volumen an Öl verkapseln können, das von 20–60 Gew.-% des Lipids reicht, ohne die Form oder Homogenität des Lipidvesikels signifikant zu beeinflussen.
Beispiel 4
In diesem Beispiel wurde unverseifbares Avocadoöl statt Cholesterol und/oder Sojabohnenöl in den ölgefüllten Vesikeln der Beispiele 2 und 3 verwendet.
Tabelle 4
Die ölgefüllten Vesikel der Proben A-D wurden wie in Beispiel 2 beschrieben warm beladen (hot-loaded). Diese Proben wurden konzipiert, um Lipidvesikel zu bilden, die unverseifbares Avocadoöl, mit oder ohne zusätzliches Cholesterol, als eine Komponente der Lipiddoppelschichten und auch als ein ölartiges Material zur Füllung des zentralen Hohlraums der Vesikel verwenden.
Nach Verarbeitung zur Bildung von Lipidvesikeln hatte die Probe B eine hüttenkäseartige Konsistenz, während die Probe C nur teilweise hydratisiertes Lipid und klares Wasser besaß. Diese Proben wurden nicht weiter untersucht.
Nach der Verarbeitung zur Bildung von Lipidvesikeln besaßen die Proben A und D eine glatte, lotionsartige Konsistenz. Die mikroskopische Untersuchung dieser Proben zeigte schöne, kleine, sphärische Vesikel mit Malteserkreuzen, welche mehrfache konzentrische Lipiddoppelschichten anzeigten. Die mittleren Durchmesser dieser Vesikel betrugen 1460 nm bzw. 913 nm. Bei Zentrifugation bei 3500 rpm über 30 Minuten zeigten die Proben A und D etwas Trennung, vermutlich aufgrund eines Überschusses an Wasser. Die Probe A, welche 4,0 Gramm unverseifbares Avocadoöl ohne zusätzliches Cholesterol enthielt, enthielt eine etwas bessere, homogenere Population Vesikel als Probe D, die Cholesterol und nur 2,5 Gramm unverseifbares Avocadoöl enthielt.
Dieses Beispiel zeigt, dass unverseifbares Avocadoöl, vorzugsweise im Bereich von 20–65 Gew.-% des Lipids, zusammen mit oder mehr bevorzugt statt Cholesterol und/oder Sojabohnenöl bei der Bildung von ölgefüllten Lipidvesikeln verwendet werden kann. Unverseifbares Avocadoöl bietet den Vorteil, sowohl als eine Quelle von Phytosterol in den Lipiddoppelschichten zu agieren, als auch als ein mit Wasser nicht mischbares Material, das den zentralen Hohlraum der erfindungsgemäßen Vesikel füllt.

Claims

Paucilamellares Lipidvesikel mit 2–10 Doppelschichten, die einen amorphen, zentralen Hohlraum umgeben; wobei jede der Doppelschichten eine Mischung aus Propylenglykolstearat, Stearylalkohol und mindestens einem Sterol umfasst.
Lipidvesikel nach Anspruch 1, worin die Mischung weiterhin mindestens ein Amphiphil umfasst, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyoxyethylenfettalkoholen und Polyoxyethylenderivaten von Sorbitanfettsäureestern mit 10–20 Oxyethylengruppen, worin der Fettalkoholanteil des Polyoxyethylenfettalkohols abgeleitet ist von einem Alkohol ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Palmitylalkohol, Stearylalkohol, Laurylalkohol, Oleylalkohol und Mischungen davon, und worin der Fettsäureanteil der Polyoxyethylenderivate der Sorbitanfettsäureester ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Palmitinsäure, Stearinsäure, Laurinsäure, Ölsäure und Mischungen davon.
Lipidvesikel nach Anspruch 2, worin das Amphiphil Polyoxyethylen (20)sorbitanmonostearat ist.
Lipidvesikel nach Anspruch 2, worin das Amphiphil Polyoxyethylen (10)stearylalkohol ist.
Lipidvesikel nach Anspruch 1, worin das Sterol ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cholesterol, Hydrocortison, Phytosterol und Mischungen davon.
Lipidvesikel nach Anspruch 1, worin das paucilamellare Lipidvesikel einen amorphen zentralen Hohlraum umfasst, der ein mit Wasser nicht mischbares, ölartiges Material enthält.
Lipidvesikel nach Anspruch 5, worin das mit Wasser nichtmischbare Material ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Mineralölen, Sojabohnenöl, Paraffinwachsen, Rohvaseline, Triglyceridölen, Fetten, Duftstoffen, Aromen, Duftölen, perfluorierten flüssigen Kohlenwasserstoffen, Anthralin, Retinolsäure, wasserunlöslichen Vitaminen und Mischungen davon.
Lipidvesikel nach Anspruch 4, worin das Phytosterol aus unverseifbaren Avocadoölen gewonnen wird.
Lipidvesikel nach Anspruch 1–7 zur kosmetischen, pharmakologischen oder dermatologischen Verwendung.
Verwendung der Lipidvesikel nach Anspruch 1–7 zur Herstellung von pharmakologischen oder dermatologischen Mitteln oder Zusammensetzungen.