DE69427551T2

DE69427551T2 - Nalbuphinester und diese enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe

Info

Publication number: DE69427551T2
Application number: DE1994627551
Authority: DE
Inventors: Shung-Tai Ho; Yoa-Pu Hu Oliver; Jhi-Joung Wang
Original assignee: National Science Council
Current assignee: National Science Council
Priority date: 1993-03-15
Filing date: 1994-02-21
Publication date: 2002-05-16
Anticipated expiration: 2014-02-22
Also published as: EP0615756A1; DE69427551D1; EP0615756B1

Description

Hintergrund der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf neue schmerzlindernde Langzeitnabulphinprodrogen und auf andere pharmazeutische Zusammensetzungen. Ein ideales schmerzlinderndes. Mittel sollte durch eine kurze Anfangszeit gekennzeichnet sein, langzeitwirkend, stark, keine Abhängigkeit verursachen, keine Herz- oder Atemhemmung, und weniger andere nachteilige Wirkungen. Für die Erleichterung von Schmerzen können örtliche anaesthetische Mittel wie Xylocain oder Bupivacain nur auf beschränkte Gebiete angewandt werden. Zusätzlich sind örtliche anaesthetische Mittel nur kurzzeitwirkend. Obwohl sie intracerebroventrikular gegeben werden, überschreitet die Dauer kaum 6 Stunden. Daher sind örtliche anaesthetische Mittel nicht auf starke und tiefe Schmerzen anwendbar, die durch Herz-, Lungen-, Magen-, Osteopath- und Obstetriechirurgie oder starken Brennungsverletzungen und die letzen Stufen von Krebs verursacht werden.
Nichtnarkotische schmerzlindernde Mittel wie Aspirin und Acetaminophen erleichten Schmerzen von nur geringer Intensität, insbesonders Kopfschmerzen oder Zahnschmerzen. Sie können nicht viel bei starken Schmerzen helfen. Für Schmerzen mit hoher Intensität und weitverbreitetem Umfang müssen sicherlich narkotische schmerzlindernde Mittel angewandt werden. Morphium, Meperidin, Fentanyl, die mit bestimmten Rezeptoren (z.B. mu-Rezeptoren) in dem CNS zusammenwirken, gehören zu narkotischen schmerzlindernden Mitteln und zeigen starke schmerzlindernde Aktivität. Hayes, A.G. et al (Br.J. Phamacol. Vol. 79, 731, 1983) haben berichtet, dass alle narkotischen schmerzlindernden Mittel dieselben Nachteile bezüglich der Abhängigkeit, Zugabe und Atemhemmung teilen. Für Langzeitbenutzung sind Abhängigkeit und Zugabe die am meisten unerwünschten Probleme. Starke Atemdepression und Tod treten häufig bei Patienten auf, die nach Herz- oder Brustchirurgie schlechte Atemfunktionen haben. Zusätzlich ist die Dauer der Effekte von narkotischen schmerzlindernden Mitteln bei der klinischen Benutzung ziemlich kurz. Um einen schmerzlindernden Effekt beizubehalten, muss das Dosierungsintervall auf 3-5 Stunden eingestellt werden. Obwohl das Mittel über eine Wirbelsäulenmark gegeben wird, könnte die Dauer nicht länger als 48 Stunden sein. Im Fall des Benutzens von größeren Mengen von narkotischen schmerzlindernden Mitteln (z.B. Morphium, 0,5-1,0 mg/Dosierung), um den Effekt zu verlängern, wie in der Literatur beschrieben wird, die von Baxter, A.D. et al. (Can.J. Anesth. vol. 36, 503, 1989) veröffentlicht wurde, tritt tötliche Depression wahrscheinlich auf.
In letzter Zeit sind neue Arten von Opiaten, sogenannte narkotische agonistantagonistische schmerzlindernde Mittel entwickelt worden. Typische wie Buprenorphin, Nabulphin sind in Fig. 2 gezeigt, zeigen dort eine zweifache Wirkung von Agonismus und Antagonismus auf Opiatrezeptoren, wie von Schmidt, W.K. et al. (Drug Alcohol Depend, Vol. 14, 339, 1985) beschrieben. Nalbuphin ist zum Beispiel der Antagonist des mu-Rezeptors und gleichzeitig auch der Agonist des kappa- Rezeptors. Nach eine Behandlungsdauer von sechs Monaten zeigte Nalbuphin keine bedeutende Abhängigkeit und Zugabe bei einer nur geringen Atemhemmung. Wegen dieser besonderen pharmakologischen Eigenschaft werden die nachteiligen Wirkungen, die narkotischen schmerzlindernden Mitteln zugeordnet sind, stark verbessert. Sie verringern das Auftreten von Abhängigkeit und Zugabe und vermindern die hemmende Wirkung auf das Atemwegsystem. Shafer S.L. et al haben die schmerzlindernde Stärke dieser neuen Art des narkotischen schmerzlindernden Mittels untersucht, und haben gefunden, verglichen mit traditionelleren Arten, das die erforderte Dosierung, um dieselbe schmerzlindernde Wirkung zu erhalten, für Morphium 10 mg ist, für Buprenorphin 0,3 mg, für Nalbuphin 10 mg und für Butorphanol 2 mg (Anesthesiology, Vo. 74, 53, 1991). Nach der Veröffentlichung von Schmidt, W.K. et al (1985) wurde berichtet, dass Nalbuphin das am meisten benutzt ist und ausgezeichnete therapeutische Wirksamkeit hat. Nach kontinuierlicher Benutzung von Nalbuphin für 6 Monate würde keine bedeutende Abhängigkeit und Zugabe gefunden. Diese neue Art des schmerzlindernden Mittels zeigt nur geringe Atemhemmung. Bei der klinischen Benutzung ist Nalbuphibn sicherer als traditionelle narkotische schmerzlindernde Mittel.
Man fand, das Nalbuphin bei der Kontrolle von starken und tiefsitzenden Schmerzen wirksam war, die von Herz-, Lungen- Magen-, Osteopath- und Obstetriechirurgie oder starken Brennungsverletzungen und den letzen Stufen von Krebs verursacht werden, das über verschiedene Abgabewege wie intramuskulär, intravenös, oder intrathekal (Schmidt, W.K. et al. 1985) zugegeben wird. Die einzige Begrenzung von Nalbuphin ist die kurze Dauer der Wirkung. Wang, J.J. et al. (Ma. Tsui. Hsueh. Tsa. Chi., Vol. 23, 3, 1985) haben berichtet, dass der Effekt von Nalbuphin nur für 3-5 Stunden nach der intravenösen Verabreichung beibehalten werden kann und 6-8 Stunden sogar nach intrathekaler Einspritzung. Trotzdem können diese starken Schmerzen in einer kurzen Zeit nicht erleichtert werden.
So wäre eine Verbesserung des Verlängerns der Nalbuphinwirksamkeit auf eine Einpritzung längerer Zeit ein größer Durchbruch in der Medizin und würde gleichzeitig ein wirtschaftlicheres therapeutisches System liefern. Die Prodrogenannäherung wird weitgehend benutzt, um die Dauer von Drogen zu erhöhen, die schnell beseitigt werden. Das antipsychosische Mittel Haloperidol ist ein Beispiel, Hemstrom, C.A. et al. (Drug Intell. Clin. Pharm., Vol. 22, 290, 1988) haben gefunden, dass das Dosierungsintervall von Haloperidoldecanoat von 2-4 mal pro Tag auf 1-2 mal im Monat verlängert werden kann. Joshi, J.V. et al. (Steroids, Vol. 53, 571, 1989) berichteten auch, dass die Prodroge von Norehisteron alle zwei Monate gegeben werden kann.
Broekksmp C.L. et al. (J. Pharm. Pharmacol., Vol. 40, 434, 1988) haben den Langzeitwirkungsmechanismus der Aktion von esterartigen Prodrogen vorgeschlagen. Sie werden mit Fettsäuren verschiedener Kohlenstoffzahlen verestert, was eine Erhöhung der Lipophilizität der Prodrogen ergibt. Daher wird die Dauer der Wirkung verlängert, wenn Prodrogen intramuskulär abgegeben werden, wenn die Abgaberaten verringert werden. Esterartige Prodrogen werden durch Esterasen in dem Körper hydrolisiert, was die Erhöhung von Mutterverbindungen ergibt. Esterase besteht in vielen Geweben und Organen wie Blut, Gehirn, Leber, Herz, Lungen, Nieren, und Muskeln. Der pharmakologische Effekt und die Sicherheit von esterartigen Prodrogen- und Mutterverbindungen werden als dasselbe berichtet (Gelders, Y.G. et al., Int. Clin. Psychopharmacol, Vol. 1, 1, 1986).
EP-0170090-A beschreibt substituierte Benzoatesterprodrogenderivate von 3- Hydroxymorphinanen, von denen gesagt wird, dass sie verbesserte Bioverfügbarkeit von 3-Hydroxymorphinanen von oral verabreichten Dosierungen haben.
DE-23 23 292 offenbart einspritzbare langzeitwirkende narkotische Antagonistverbindungen, die Naloxan oder Derivate davon und ein Pflanzenöl aufweisen.
Morphium ist ein narkotisches schmerzlinderndes Mittel mit einer Abhängigkeitswirkung. Seine Struktur wurde in Figur (3) gezeigt. Broekkamp, C.L. et al. (1988) haben festgestellt, dass Veresterung der Phenolgruppe an der dritten Stellung des Morphinanrings esterifikale Derivate herstellt, die die folgenden Kennzeichen haben. (1) erhöhte Lipophilizität, (2) geringe Affinität an Morphiumrezeptoren, da Nebenwirkungen verringert sind, aber die abgegeben Mutterdrogen haben dieselbe pharmakologische Aktivität, (3) der Effekt und die Sicherheit von esterifikalen Derivaten und Mutterverbindungen sind dieselben.
Es is auch möglich, die Abgaberate und Nebenwirkungen eines narkotischen schmerzlindenden Mittels mit Benutzung von subkutaner Verabreichung zu verringern. Das subkutane Gebietsteil hat weniger Blutströmung und mehr fettiges Gewebe als andere Gebiete des Körpers, die esterartigen Prodrogen werden durch. Esterasen langsam in dem subkutanen Gebiet hydrolisiert. Mit Benutzung der intracerebroventricularen oder Rückenmarkverabreichung studierten Rutter, D.V. et al. (Br.J. Anest., Vol. 53, 915, 1981) auch die Erhöhung der Dauer der Wirkung und die Verringerung der Nebenwirkungen von narkotischen schmerzlindernden Mitteln wie Morphium, Fentanyl, Buprenorphin, Nalbuphin. Außer den oben beschriebenen Verabreichungsverfahren ist das perkutane Verfahren auch günstig. Hill, H.F. et al., (Eur. J. Pharmacol., Vol. 119, 23, 1985) haben die perkutane Verabreichung von Fentanyl vorgeschlagen. Die perkuntane Dosierungsform des Sicherheitsbereichs von Fentanyl ist aber 0,6-3 ug/ml, dasselbe wie die narkotischen schmerzlindernden Mittel-Antagonisten des Mu-Rezeptors. Obwohl Bruce et al. insbesonders in U.S.Pat. Nr. 46736779, ausgegeben am 16. Juni 1987, offenbarten, dass Morphium-, Fentanyl- , Buprenorphin-, Nalbuphinderivate die Bioverfügbarkeit von sublingualen, bukkalen nasalen Dosierungsformen verbesserten, betrachteten sie nicht die Langzeitwirkung von Nalbuphinprodrogen und die spezifischen Dosierungsformen, wie diese Erfindung beschrieben hat.
Wie in. Fig. 1 gezeigt ist, sind Nalbuphinprodrogen relativ neue schmerzlindernde Mittel, während die R-Gruppe R'CO ist, ist R' von den Gruppen ausgewählt ist, die aus (a) einer geradkettigen Alkylgruppe, (b) einer Alkylgruppe mit verzweigter Kette, (c) einer geradkettigen Alkylgruppe auf Benzen, (d) einer Alkylgruppe mit verzweigter Kette auf Benzen ausgewählt ist, worin die gerade Kette/verzweigte Kette die gesättigten oder ungesättigten C1-40 Alkylgruppen darstellt. Die Alkylgruppe mit gerader Kette/verzweigter Kette auf Benzen stellt die gesättigten oder ungesättigten C6-40 Alkylgruppen dar. Sie besitzen nicht nur die starke schmerzlindernde Aktivität der allgemein benutzten schmerzlindernden Mittel, sondern minimieren auch Nebenwirkungen, wie Abhängigkeit und Atemdepression, die traditionellen narkotischen Mitteln zugeordnet wird. Um Annäherungen zum Verlängern der klinischen Wirksamkeit von Nalbuphin zu entwickeln, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Formulierungen, die die Abgabe von Nalbuphin und die Gestaltung von Nalbuphin verlängern können, indem die chemische Struktur von Nalbuphin modifiziert wird. Die Nalbuphinprodrogen sind durch (1) Langzeitwirkung, d.h. wenn parenteral abgegeben wird (zum Beispiel intramuskulär) gekennzeichnet, das Dosierungsintervall kann von jeder vierten Stunde auf mehrere Tage oder sogar länger verändert werden, (2) geringen Erstabgabeneffekt und hohe Bioverfügbarkeit, wenn sie oral abgegeben werden.
Diese vorliegende Erfindung umfasst auch die Herstellungen von wie in Fig. 1 gezeigten esterartigen Nalbuphinprodrogen. Nalbuphinester wurden durch die folgenden Schritte synthetisiert: (1) Chlorinieren der Hydroxylgruppe von Nalbuphinbase durch Reagieren mit Methylenchlorid, (2) Reagieren mit Triethylamin, das in Methylenchlorid aufgelöst war, (3) Veresterung durch Reagieren mit verschiedenen Längen von Fettsäureanhydriden oder Säurechloriden fortschreiten, (4) Reinigen des obigen Produkts durch Siliciumchromatographie. Ansonsten körnen die Nalbuphinester durch die allgemeinen Verfahren des Herstellens von Estern von Alkoholen oder Phenolen erhalten werden, zum Beispiel durch Reagieren der Hydroxylgruppe mit Säurechloriden, Säureanhydriden, Carbonsäuren, Estern, oder Sulfonylchloriden.
Die bevorzugten Reaktanten zum Herstellen von Nalbuphinprodrogen sind Propionsäure, Benzoesäure, Enanthinsäure, n-Valerinsäure, Pivalinsäure, Decanoinsäure, und gesättigte Fettsäuren wie Laurinsäure, Stearinsäure, Arachinsäure, Cerotinsäure usw., und ungesättigte Fettsäuren wie Oleinsäure, Linoleninsäure, Undecyclinsäure, Cinnaminsäure, usw. In Fig. 1 ist R das Fettsäurenanhydrid, das verschiedene Längen von Fettsäurenanhydriden enthält, und ist mit R'CO bezeichnet, wobei R' von den Gruppen ausgewählt ist, die aus (a) einer geradkettigen Alkylgruppe, (b) einer Alkylgruppe mit verzweigter Kette, (c) einer geradkettigen Alkylgruppe auf Benzen, (d) einer Alkylgruppe mit verzweigter Kette auf Benzen ausgewählt ist, worin die gerade Kette/verzweigte Kette die gesättigten oder ungesättigten C1-40 Alkylgruppen darstellt. Die Alkylgruppe mit gerader Kette/- verzweigter Kette auf Benzen stellt die gesättigten oder ungesättigten C6-40 Alkylgruppen dar.
Die von den oben erwähnten Verfahren synthetisierten Nalbuphinprodrogen wurden durch Kernmagnetresonanz- (NMR), Infrarot- (IR) und Ultraviolett- (UV) spektroskopie, Gaschromatographie/Massenspektrometrie (CG/MS) und elementare Analyse identifiziert und dann wie erwünscht in die verschiedenen Dosierungsformen formuliert. Geeignete Dosierungsformen von Nalbuphinprodrogen können orale Präparate sein, ölige Einspritzungen mit Sesamöl, Soyabohnenöl, oder Erdnussöl als Träger für die Einspritzung. Die ölige Einspritzung kann durch intracerebroventiculare, intramuskulare, subkutane, oder Rückenmarkwege usw. abgegeben werden. Die Nalbuphinprodrogen können auch durch perkutane, bukkale, sublingulare, topische (z.B. Pasten, Salben, Zäpfen) Wege verabreicht werden.
In dieser Erfindung wurde auch ein Tiermodell zum Testen der antinociceptiven Wirkung von schmerzlindernden Mitteln festgesetzt. Schmerzlindernde Mittel werden gewöhnlicherweise durch infrarotes Schwanzbewegen, Heißwasserschwanzbewegen, Heißplattentests oder Krümmungstests ausgewertet. Diese Tiermodelle erwiesen sich aber für die narkotischen Agonist-Antagonisten wie Buprenorphin, Nalbuphin und Butorphanol (Shaw, J.S., Br. J. Pharmacol. Vol. 195, 578, 1988) unanwendbar. Außerdem starben Tiere nach dem Ausführen des Krümmungstests. Daher ist der Krümmungstest für langzeitwirkende schmerzlindernde Mittel nicht geeignet. In dem vorliegenden Tiermodell wurden nociceptive Schwellen vor und nach der Drogendosierung als Wartezeit zum Bewegen oder Entfernen des Schwanzes aus dem kalten Ethanolbad (-20ºC) nach dem Eintauchen gemessen. Diese Wartezeit wurde als Anzeige für die Dauer der Wirkung des getesteten schmerzlindernden Mittels benutzt. Dieses Tiermodell ist der sogenannte Kaltethanol-Rattenschwanzbewegungstest.

Beispiel 1 Herstellung von Nalbuphinpropionat

75 ml Methylenchlorid und 3,75 g (0,01 mol) Nalbuphin wurden einer rundbodigen Flasche von 250 ml zugegeben. Die Flasche wurde zum Kühlhalten in ein Eisbad gebracht. Der Inhalt wurde gerührt und dann allmählich einer 20 ml Methylenchloridlösung zugegeben, die 0,16 Mol Triethylamin enthält. Bei schnellem Rühren wurde noch 20 ml Mol Methylenchlorid, das 0,011 Mol trockenes propionisches Anhydrid enthält, tropfenweise zugegeben. Danach wurde die Mischung bei Zimmertemperatur für eine Stunde kontinuierlich gerührt. "0 ml 10% Natriumcarbonatlösung wurde zugegeben, um die Restsäuren zu neutralisieren und die wasserlöslichen Unreinheiten zu entfernen. Natriumsulfat wurde benutzt, um die Lösung zu entwässern. Nach dem Trocknen unter Vakuum wurde ein Nalbuphinfeststoff erhalten. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. Physikalische Daten sind in Tabellen 1 und Fig. 4 und 5 gezeigt. TABELLE 1

Beispiel 2 Herstellung von Nalbuphinpivalat

75 ml Methylenchlorid und 3,75 g (0,01 Mol) Nalbuphin wurden einer rundbodigen Flasche von 250 ml zugegeben. Während des Rührens wurde 0,01 Mol Pivaloylchlorid (in 20 ml Methylenchlorid aufgelöst) allmählich zugegeben. Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Prozedur wurde ein reines Nalbuphinpivalat erhalten. Die physikalischen Daten sin in Tabelle 1 und Fig. 6, 7 und 8 gezeigt.

Beispiel 3 Herstellung von Nalbuphinbenzoat

Nach der Prozedur von Beispiel 1, worin 0,011 Mol Benzoylchlorid für wasserfreie Propionsäure ersetzt wurde. So wurde ein reines Nalbuphinbenzoat erhalten. Physikalische Daten sind in Tabelle 1 gezeigt.

Beispiel 4 Herstellung von Nalbuphinenanthat

Nach der Prozedur von Beispiel 1, worin 0,011 Mol Heptanoylchlorid für wasserfreie Propionsäure ersetzt wurde. So wurde ein reines Nalbuphinenanthat erhalten. Physikalische Daten sind in Tabelle 1 und Fig. 9 gezeigt.

Beispiel 5 Herstellung von Nalbuphindecanoat

Nach der Prozedur von Beispiel 1, worin 0,011 Mol Decanoylchlorid für wasserfreie Propionsäure ersetzt wurde. So wurde ein reines Nalbuphindecanoat erhalten. Physikalische Daten sind in Tabelle 1 und Fig. 10 gezeigt.

Beispiel 6 Herstellung von Nalbuphinbehenat

Nach der Prozedur von Beispiel 1, worin 0,35 g Beheninanhydrid für wasserfreie Propionsäure ersetzt wurde. So wurde ein reines Nalbuphinbehenat erhalten. Physikalische Daten sind in Fig. 11 gezeigt.

Beispiel 7 Herstellung von Nalbuphinerucitat

Nach der Prozedur von Beispiel 1, worin 0,48 g Erucinanhydrid für wasserfreie Propionsäure ersetzt wurde. So wurde ein reines Nalbuphinerucitat erhalten. Physikalische Daten sind in Fig. 12 gezeigt.

Beispiel 8 Herstellung von Nalbuphinarachidat

Nach der Prozedur von Beispiel 1, worin 0,85 g Arachidinanhydrid für wasserfreie Propionsäure ersetzt wurde. So wurde ein reines Nalbuphinarachidat erhalten. Physikalische Daten sind in Fig. 13 gezeigt.

Beispiel 9 Auswahl von Öl für die Einspritzung von Nalbuphinprodrogen

Materialien

Sesamöl, Soyabohnenöl, und ein Ethylester von Erdnussöl wurden in der vorliegenden Erfindung als Ölträger für Nalbuphinprodrogen getestet. Phosphatpuffer (einbasisches Kaliumphosphat 1,9 g, zweibasisches Natriumphosphat 8,1 g, und Natriumchlorid 4,11 g wurden in 1 l Wasser aufgelöst, um eine isotonische Lösung mit einem pH-Wert von 7,4 herzustellen) wurde als Kontrolle benutzt.

Experimentelles

Jede experimentelle Gruppe hat sechs Proben. In einen Dialysebeutel wurden 50 mg (0,127 mmol Base) Nalbuphinhydrochlorid oder 45 mg (0,127 mmol) freie Nalbuphinbase und 1 ml des Ölträgers oder des Phosphatpuffers abgeschnitten (12000-14000). Eine 250 ml Flasche Iod, die 150 ml Phosphatpuffer enthält, wurde benutzt, um den Dialysebeutel unterzubringen. In die Flasche wurde eine magnetische Rührerstange gebracht. Die Dialyse schritt mit einer rührgeschwindigkeit von 500 U/min fort und mass die Abgaberate von Nalbuphin von jedem Präparat. Ein UV- Spektrometer (UV-160, Shimadzu, Kyoto, Japan) wurde benutzt, um den Nalbuphingehalt in dem Phosphatpffer außerhalb des Beutels aufzufinden.

Ergebnis

Das Abgabeprofil von Nalbuphin von jedem Präparat und Kontrollgruppe sind in Fig. 14, 15 und 16 gezeigt. Wie in Fig. 14 gezeigt ist, hat das Präparat mit Sesamöl als Träger die langsamste Abgaberate (p < 0,05) und es bestand kein bedeutender Unterschied in den anderen drei Präparaten. Fig. 15 zeigt, dass die Menge von abgegebener freier Nalbuphinbase weniger in Präparaten mit Sesamöl als mit Erdnussölester war, und die Kontrolle zwischen 17 und 28 Stunden (p < 0,05). In Fig. 16 wurde die abgegebene Menge von Nalbuphin von Präparat (A) Nalbuphinhydrochlorid in Sesamöl aufgelöst, Präparat (B) Nalbuphinhydrochlorid in Phosphatpuffer aufgelöst, Präparat (C) freie Nalbuphinbase in Sesamöl aufgelöst miteinander verglichen. Während der ersten drei Stunden war (B) größer als (A), und (A) größer als (C). Während der Zeit zwischen 3 und 28 Stunden war (A) größer als

Beispiel 10 Herstellung von öligen Langzeitnalbuphinprodrogeneinspritzungen

(1) 10,50 mg Nalbuphinpropionat wurde 2,8 ml sesamöl zugegeben und etwas geschüttelt, um die Auflösung effektiv zu vervollständigen.
(2) 11,91 mg Nalbuphinethanat wurde dann 2,8 ml Sesamöl zugegeben und etwas geschüttelt, um die Auflösung effektiv zu vervollständigen.

Beispiel 11 Herstellung von einer gesättigten öligen einspritzbaren Langzeitnalbuphinprodrogensuspension

300 mg Nalbuphinenanthat wurde 2,8 ml Sesamöl zugegeben (übersättigt), was eine gesättigte ölige einspritzbare Supsension ergibt.

Beispiel 12 Herstellung von oralen Kapseln

Einer Mischung von 4,1 g Nalbuphinpropionat und 10 ml Tetrahydrofuran wurde 2 ml von 20%iger alkoholischer Salzsäurelösung tropfenweise zugegeben. Ein Monohydrochloridsalz von Nalbuphinpropionat wurde gefällt. So wurde ungefähr 4,4 g wasserlösliches Nalbuphinpropionatmonohydrochlorid erhalten. Das Produkt wurde in harte Gelatinkapseln oder andere Kapseln für pharmazeutische Benutzung gebracht.

Beispiel 13 Herstellung von perkutanen Dosierungsformen

470 mg Nalbuphinenanthat wurde einer wässrigen Lösung zugegeben, die 50% Glyzerin und 50% von 20 ng/ml Methylcellulose enthält, um eine Gelpräparation durch Titrierung herzustellen.

Beispiel 14 In vivo pharmacodynamische Untersuchungsprodrogen

(1) Tier

Es wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten (175-225 g) benutzt. Jede Gruppe bestand aus 6 Ratten, von denen jede einmal in das Hinterbein intramuskulär gespritzt wurde.

(2) Material

A. Dosierungs-Reaktionskurven

(a) Nalbuphinhydrochloriddosierungen von 100 mg/kg, 10 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,05 mg/kg, 0,01 mg/kg wurden benutzt.
(b) Morphiumhydrochloriddosierungen von 10 mg/kg, 5 mg/kg, 1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,05 mg/kg, 0,01 mg/kg wurden benutzt.
(c) Bupremorphinhydrochloriddosierungen von 100 mg/kg, 10 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,01 mg/kg wurden benutzt.

B. Pharmakodynamische Untersuchung von Nalbuphinprodrogem

(a) 25 Mikromol/2,8 ml Nalbuphinhydrochlorid in Saline und Nalbuphinbase in Sesamöl wurden als Kontrollen benutzt. Die Dosierung für jede Ratte war 25 Mikromol pro kg, intramuskulär.
(b) 25 Mikromol/2,8 ml Nalbuphinprodroge in Sesamöl wurden zur Untersuchung benutzt. Die Dosierung für jede Ratte war 25 Mikromol pro kg, intramuskulär.

(3) Experimentelles

In diesem Experiment wurde ein zirkulierendes kaltes Ethanolbad mit einer bei - 20ºC beibehaltenden Temperatur aufgestellt. Nach der Dosierung wurde der Rattenschwanz (1/3 von der Spitze) in das Bad eingetaucht. Die Wartezeit, die die Ratte brauchte, um ihren Schwanz aus dem Bad zu bewegen, wurde als nocioceptive Schwelle gemessen. Der Effekt von verschiedenen Optimalkaloidpräparationen kann auf diesen Test angewandt werden.
35, 25 und 15 Minuten vor der Dosierung wurden männliche Sprague-Dawley- Ratten getestet, um grundlegende Reaktionswartezeiten zu messen. Die Zeit des Stoppens des Experiments wurde auf 40 Sek. eingestellt, um zu verhindern, dass der Schwanz ein kaltes Geschwür entwickelt. Bei 40 Sek. wurden keine kalten Geschwüre gefunden. Fünf Minuten, nachdem die Droge an die Ratte abgegeben wurde, wurde der Bewegungstest nicht weniger als alle 10 Minuten durchgeführt, und in manchen Fällen sogar öfter.

(4) Ergebnisse

A. Dosierungs-Reaktionskurven

Der maximale schmerzlindernde Effekt für intramuskuläre Einspritzung wurde für Morphiumhydrochlorid bei 0,05 mg/kg bis 10 mg/kg gefunden, für Nalbuphinhydrochlorid bei 0,05 bis 100 mg/kg, und für Buprenorphinhydrochlorid bei 0,1 bis 100 mg/kg (wie in Fig. 17 gezeigt).

B. Pharmakodynamische Untersuchung von Nalbuphinprodrogen

Die Lipophilizität von Nalbuphinbase wird verbessert, wenn sie von Nlbuphinhydrochlorid hergestellt wird. In Fig. 18 sind die Abgabezeiten bedeutend erhöht. Der 50%ige schmerzlindernde Effekt für menschliche intramuskuläre Einspritzung wurde bei 0,8 mmol/kg als 2,5 Stunden gefunden (für Ratten 25 mmol/kg als 1,1 Stunden). Der 20%ige schmerzlindernde Effekt für Menschen ist 4,4 Stunden (für Ratten 2,1 Stunden). Wie in Tabelle 2 gezeigt ist, da der 50%ige smerzlindernde Effekt von Nalbuphinhydrochlorid 2,5 Stunden ist, und für Nalbuphinprodroge 10 Stunden, mit der längsten Dauer von 6, 7 Tagen bei Nalbuphindecanoat. Da der 10%ige schmerzlindernde Effekt von Nalbuphinhydrochlorid 12 Stunden ist, is die längste Dauer bei 8,2 Tagen von Nalbuphindecanoatbehandlung.

Beispiel 15 Pfotendrucktest

(1) Männliche, weiße Neuseelandratten (2,4-2,6 kg) wurden benutzt. Jede Gruppe bestand aus 3 Kaninchen und jedes wurde auf den Ohren intramuskulär eingespritzt.

(2) Material

(a) Nalbuphinhydrochloriddosierungen von 20 mg/kg, 10 mg/kg, 5 mg/kg, und 2 mg/kg wurden benutzt.
(b) Nalbuphindecanoatdosierungen von 0,25 mg/kg wurden auch benutzt.

(3) Experimentelles

In diesem Experiment wurden 35, 25 und 15 Minuten vor der Dosierung männliche Kaninchenpfoten getestet, um grundlegende Reaktionswartezeiten zu messen. Die Zeit des Stoppens des Experiments wurde auf 50% Druck über der grundlegenden Wartezeit vor der Dosierung eingestellt, um Gesundheitsdbeschwerden zu verhindern. 5 und 10 Minuten nach der Dosierung wurde 1 ml Blut gesammelt und durch ein HPLC-Verfahren analysiert.

(4) Ergebnisse

Der maximale schmerzlindernde Effekt kann wie folgt berechnet werden:
Die Halbwertzeit der Plasmakonzentration wurde als 1560 Minuten für Nalbuphindecanoat gefunden, und 51 Minuten für Nalbuphinhydrochlorid. Die Dauer von Nalbuphindecanoat wurde gegenüber Nalbuphinhydrochlorid 30 mal erhöht (wie in Fig. 19 gezeigt).
Der schmerzlindernde Effekt für intramuskuläre Einspritzung wurde bei 45 Minuten für 10 mg/kg (25 mmol/kg) Nalbuphinhydrochlorid gefunden, und 18 Stunden für 0,25 mmol/kg Nalbuphindecanoat (wie in Fig. 20 gezeigt).

Beispiel 16 Perkutane Transportuntersuchung

(1) Tier

Es wurden männliche weiße Neuseelandkaninchen (1 kg) benutzt.

(2) Material

(a) 5% Nalbuphindecanoat in einem Gel von 2% CMC Na
(b) 5% Nalbuphindecanoat in einem Gel von 2% CMC Na, 10% Terpineol.

(3) Experimentelles

In diesem Experiment wurde die transdermale Durchdringung von Material über der ganzen Dicke von weiblichem Kaninchenhaut in vitro gemessen. Bauchhaut von weißen Neuseelandkaninchen wurde in zwei Teile geschnitten und sofort benutzt. Das anhängende Fett und anderer visceraler Rest wurden von unter der Oberfläche entfernt. Die Haut mit einem verfügbaren Diffusionsgebiet von 0,72 cm² trennte die Abgabe- und Annahmekammern von modifizierten Franzdiffusionszellen, wobei ein Probenarm in die Nähe der Haut bewegt wurde, um mögliche Luftblasenansammlung zu vermeiden, der Boden der Zelle wurde auch abgeflacht, um den Rührungsprozess zu glätten. Die Diffusionszellen wurden bei 37ºC während des ganzen Experiments thermostatiert. Das Annahmeabteil von jeder Zelle wurde mit 5,5 ml normaler Saline gefüllt, die Streptomycinsulfat (50 mg/Liter) und Penicillin G Kaliumsalz (30 mg/Liter) enthält. Zu Anfang des Experiments wurde ein 0,5 Materialgel auf die freigelegte Hautoberfläche in der Abgabephase der Diffusionszelle aufgebracht. Danach wurden stündliche Proben (200 ul) bis zu 72 Stunden der Annahme gesammelt und durch HPLC-Verfahren analysiert. Das Abzugsvolumen wurde mit frischem Medium ersetzt.

(3) Ergebnisse

Wie in Fig. 21 gezeigt ist, ist die typische Sammelmenge unter 24 Stunden 1,04 ± 0,30 ug/cm², unter 48 Stunden 1,67 ± 0,38 ug/cm², und unter 72 Stunden 3,17 ± 0,3 ug/cm². Die Sammelmenge von Gel, das 10% Terpineol enthält, ist unter 24 Stunden 3,31 ± 0,45 ug/cm², unter 48 Stunden 5,78 ± 0,81 ug/cm², und unter 72 Stunden 9,87 ± 1,44 ug/cm². Tab. 2

Claims

1. Langzeitarzneimittel mit schmerzlindernder Aktivität, die eine wirksame Menge der Nalbuphinprodroge oder -salz der Formel

aufweist, in der die R-Gruppe R'CO ist, wobei R' von den Gruppen ausgewählt ist, die aus (a) geradkettigem Alkyl, (b) Alkyl mit verzweigter Kette, (c) geradkettigem Alkyl auf Benzen, (d) Alkyl mit verzweigter Kette auf Benzen oder (e) Phenyl bestehen, in Zumischung mit einem Träger oder einem Verdünnungsmittel, das von Sesamöl, Soyabohnenöl, oder Ethylestererdnussöl ausgewählt ist:

2. Langzeitarzneimittel nach Anspruch 1, in dem R' eine geradkettige gesättigte oder ungesättigte C1-40-Alkylgruppe enthält.

3. Langzeitarzneimittel nach Anspruch 1, in dem R' eine gesättigte oder ungesättigte C1-40- Alkylgruppe mit verzweigter Kette enthält.

4. Langzeitarzneimittel nach Anspruch 1, in dem R' eine geradkettige C6-40- Alkylgruppe auf Benzen ist.

5. Langzeitarzneimittel nach Anspruch 1, in dem R' eine C6-40-Alkylgruppe mit verzweigter Kette auf Benzen ist.

6. Langzeitarzneimittel nach Anspruch 2, in dem die Alkylgruppe eine C1-35- Alkylgruppe ist.

7. Langzeitarzneimittel nach Anspruch 3, in dem die Alkylgruppe eine C1-35- Alkylgruppe ist.

8. Langzeitarzneimittel nach Anspruch 4, in dem die Alkylgruppe eine C6-35- Alkylgruppe ist.

9. Langzeitarzneimittel nach Anspruch 5, in dem die Alkylgruppe eine C6-35- Alkylgruppe ist.

10. Langzeitarzneimittel zur Behandlung von Schmerzen nach Anspruch 1, die zur Verabreichung durch Einspritzung ist.

11. Langzeitarzneieinspritzungsdosierungsform nach Anspruch 10 zur Verabreichung durch subkutane Wege.

12. Langzeitarzneieinspritzungsdosierungsform nach Anspruch 10 zur Verabreichung durch intramuskulare Wege.

13. Langzeitarzneieinspritzungsdosierungsform nach Anspruch 10 zur Verabreichung durch Rückenmark- oder intracerebroventriculare Wege.

14. Langzeitarzneieinspritzungsdosierungsform nach Anspruch 10, in der die Dosierungsform von öligen Lösungseinspritzungs- und öligen Suspensionseinspritzungsdosierungsformen ausgewählt ist.

15. Langzeitarzneimittel nach Anspruch 6, in der die Alkylgruppe eine C1-30- Alkylgruppe ist.

16. Langzeitarzneimittel nach Anspruch 7, in der die Alkylgruppe eine C1-30- Alkylgruppe ist.

17. Langzeitarzneimittel nach Anspruch 8, in der die Alkylgruppe eine C6-30- Alkylgruppe ist.

18. Langzeitarzneimittel nach Anspruch 9, in der die Alkylgruppe eine C6-30- Alkylgruppe ist.

19. Nalbuphinprodroge oder -salz der Formel (I)

in der die R-Gruppe R'CO ist, wobei R' von der Gruppe ausgewählt ist, die aus (a) geradkettigem C20-40-Alkyl, (b) C20-40-Alkyl mit verzweigter Kette, (c) geradkettigem C20-40-Alkyl auf Benzen, (d) C20-40-Alkyl mit verzweigter Kette auf Benzen.

20. Nalbuphinprodroge oder -salz nach Anspruch 19, in der R' eine geradkettige gesättigte oder ungesättigte C20-40-Alkylgruppe ist.

21. Nalbuphinprodroge oder -salz nach Anspruch 19, in der R' eine gesättigte oder ungesättigte C20-40-Alkylgruppe mit verzweigter Kette ist.

22. Nalbuphinprodroge oder -salz nach Anspruch 19, in der R' eine geradkettige gesättigte oder ungesättigte C26-40-Alkylgruppe auf Benzen ist.

23. Nalbuphinprodroge oder -salz nach Anspruch 19, in der R' eine gesättigte oder ungesättigte C20-40-Alkylgruppe mit verzweigter Kette auf Benzen ist.

24. Nalbuphinprodroge oder -salz nach Anspruch 20, in der R' eine gesättigte oder ungesättigte C30-40-Alkylgruppe ist.

25. Nalbuphinprodroge oder -salz nach Anspruch 21, in der R' eine gesättigte oder ungesättigte C30-40-Alkylgruppe ist.

26. Verfahren zur Herstellung von Nalbuphinprodrogen und -salzen nach Anspruch 19, das aufweist, Nalbuphin mit Methylenchlorid und einer Zusammensetzung der Formel (II):

R'COOH (II)

zu reagieren, worin R' von den Gruppen ausgewählt ist, die aus (a) geradkettigem C20-40-Alkyl, (b) C20-40-Alkyl mit verzweigter Kette, (c) geradkettigem C20-40- Alkyl auf Benzen, (d) C20-40-Alkyl mit verzweigter Kette auf Beinen bestehen.

27. Verfahren nach Anspruch 26, in dem R' eine geradkettigte gesättigte oder ungesättigte C20-40-Alkylgruppe ist.

28. Langzeitarzneimittel nach Anspruch 15, in dem die Alkylgruppe eine C1-25- Alkylgruppe ist.

29. Langzeitarzneimittel nach Anspruch 16, in dem die Alkylgruppe eine C1-25- Alkylgruppe ist.

30. Langzeitarzneimittel nach Anspruch 17, in dem die Alkylgruppe eine C6-25- Alkylgruppe ist.

31. Langzeitarzneimittel nach Anspruch 18, in dem die Alkylgruppe eine C6-25- Alkylgruppe ist.

32. Nalbuphindecanoat und seine Salze.

33. Nalbuphinenanthat und seine Salze.

34. Nalbuphinbehenat und seine Salze.

35. Nalbuphinerucicat und seine Salze.

36. Nalbuphinarachidat und seine Salze.

37. Verfahren nach Anspruch 26, in dem R' eine gesättigte oder ungesättigte C20-40- Alkylgruppe mit verzweigter Kette ist.

38. Verfahren nach Anspruch 26, in dem R' eine geradkettige gesättigte oder ungesättigte C20-40-Alkylgruppe auf Benzen ist.

39. Verfahren nach Anspruch 26, in dem R' eine gesättigte oder ungesättigte C20-40- Alkylgruppe mit verzweigter Kette auf Benzen ist.

40. Langzeitarzneimittel zur Behandlung von Schmerzen nach Anspruch 1, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel für perkutane Verabreichung aufweist.