DE2615623A1

DE2615623A1 - Neue derivate des eckige klammer auf 9h eckige klammer zu -pyrido eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu indols und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2615623A1
Application number: DE19762615623
Authority: DE
Inventors: Daniel Frechet; Jean-Cyr Gaignault; Jean Vacher
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1975-04-11
Filing date: 1976-04-09
Publication date: 1976-10-21
Also published as: BE840610A; CH609983A5; FR2306693A1; FR2306693B1; JPS51122097A; US4005206A; NL7603770A; GB1506982A; LU74744A1; DK148176A

Description

Dr. F. Zumstein sen. - D". E. Afsmann - Dr. P. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - D-pl.-Jng. F. KHngseiser: - Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE 9 R 1 ^ R 9

TELEFON: SAMMEL-NR. 225341

TELEX 529979 TELEGRAMME: ZUMPAT

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8 MÜNCHEN 2,

BRÄUHAUSSTRASSE 4

97/n

Cas 16 75 D

ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich

Neue Derivate des [9H]-Pyrido[3,4-b]indols und ihre Salze, Verfahren zu ihrer.Herstellung

und pharmazeutische Zusammensetzungen

Die Erfindung betrifft neue Derivate des [9HJ-Pyrido[3,4-b]-indols sowie deren Additionssalze mit Säuren, wobei diese Derivate der allgemeinen Formel I

entsprechen, worin R- und R-, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Hydroxylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest darsteilen, wobei R~ nicht ein Hydroxylrest sein kann, wenn R„ ein Halogenatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest darstellt.

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In der allgemeinen Formel I und im folgenden bedeutet der Ausdruck "Halogenatom" beispielsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, der Ausdruck "Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen" beispielsweise einen Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, But^ oxy-, sek.-Butoxy- oder tert.-Butoxy-Rest.

Die Additionssalze mit den Säuren können beispielsweise die Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bensteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren, wie Methansulf onsäure, und Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, sein.

Unter den erfindungsgemäßen Derivaten seien insbesondere genannt die Derivate der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit den Säuren, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der genannten Formel I R^ und Rp, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, einen Hydroxylrest, einen Methoxyrest oder einen Benzyloxyrest darstellen, wobei R_ nicht einen Hydroxylrest darstellen kann, wenn R. ein Chloratom, einen Methoxyrest oder einen Benzyloxyrest darstellt.

Unter den erfindungsgemäßen Derivaten seien ganz besonders genannt:

l-(5'-Methoxy-3'-indolylmethyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol und sein Hydrochlorid,

l-(5 «-Methoxy-3'-indolylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido-[3,4-b]indol und sein Hydrochlorid,

6-Hydroxy-l-(3'-indolylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido-[3,4-bjindol und sein Fumarat,

6-Chlor-l-(3·-indolylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido-[3,4-b]indol und

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l-(5'-Hydroxy-3'-indolylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol und sein Hydrochlorid.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel I, worin R^ die bereits angegebene Bedeutung hat und R₂ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest darstellt, sowie deren Additionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Tryptamin der Formel II

II

worin R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem Derivat der 3-Indolbrenztraubensäure der Formel III

III

COOH

worin R'- ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest darstellt, umsetzt, um ein Derivat der Formel IV

IV

und R¹- die vorstehend angegebene Bezu erhalten, worin

deutung haben, daß man danach diese letztere Verbindung de

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carboxyliertj um ein Derivat der allgemeinen Formel I zu erhalten, worin R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und
R_? ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest darstellt, und daß man gegebenenfalls das genannte Derivat mit einer Mineralsäure oder organischen Säure umsetzt, um das Salz zu
bilden.

Das vorstehend beschriebene Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I ist gemäß bevorzugten Ausführungsformen
durch folgendes charakterisiert:

a) Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III erfolgt in einem wäßrigen oder wasserfreien Milieu, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Alkanols mit niedrigem Molekulargewicht, wie Butanol, bei einer Temperatur zwischen 50 C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung während einer Reaktionszeit von 48 Stunden bis zu

7 Tagen.

b) Die Decarboxylierung der Verbindung der Formel IV erfolgt
mit Hilfe einer starken Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, durch Erhitzen während einiger Stunden.

Falls es erwünscht ist, eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin R^ einen Hydroxylrest darstellt, verwendet man als Ausgangsprodukt mit Vorteil eine Verbindung der Formel II, worin R^ einen Hydroxylrest darstellt, in Form des Komplexes
mit Kreatininsulfat.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der vorstehenden Formel I, worin R^ ein Wasserstoffatom oder einen Benzyloxyrest darstellt, wenn R_? einen Benzyloxyrest darstellt, oder R^ ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxylrest darstellt, wenn R- einen Hydroxylrest darstellt,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Tryptamin der Formel II'

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2 6 1 R 6 2 3

R¹

II'

worin R¹^ ein Wasserstoffatom oder einen Benzyloxyrest darstellt, mit einer Verbindung der Formel V

V₁. >

COO-AIk

worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt, um eine Verbindung der Formel VI

O-CH.

zu erhalten, worin R'.. und Alk die vorstehend angegebene Bedeutung haben, daß man anschließend diese letztere Verbindung hydrolysiert und decarboxylxert, um ein Derivat der Formel I·

O-CH

B fi -\ fi 4 3 / 1 18 3

zu erhalten, worin R¹. ein Wasserstoffatom oder einen Benzyloxyrest darstellt, und daß man

entweder das so erhaltene genannte Derivat der Formel I, worin R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Benzyloxyrest darstellt und R₂ einen Benzyloxyrest darstellt, isoliert und gegebenenfalls in die Salzform überführt

oder das Derivat der Formel I' einer Hydrogenolyse unterwirft, um ein Derivat der Formel I zu erhalten, worin R ein Wasserstoff atom oder einen Hydroxylrest darstellt und Rp einen Hydroxylrest darstellt, welches man isoliert und gegebenenfalls in die Salzform überführt.

a) Die Reaktion des Tryptamins der Formel II¹ mit der Verbindung der Formel V erfolgt in Gegenwart eines Alkanols mit niedrigem Molekulargewicht, wie Äthanol, bei einer Temperatur zwischen 50 C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung während 48 Stunden bis zu 7 Tagen.

b) Die Decarboxylierung der Verbindung der Formel VI erfolgt mit Hilfe eines Alkalihydroxyds, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in Gegenwart eines Alkanols mit niedrigem Molekulargewicht, wie Äthanol, bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung .

c) Die Hydrogenolyse des Derivats der Formel I¹ erfolgt mit Hilfe von gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Platin oder Palladium.

Falls es erwünscht ist, eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin R^ einen Benzyloxyrest darstellt, verwendet man vorzugsweise das letztere Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I.

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Die Derivate der Formel I weisen einen basischen Charakter auf. Man kann mit Vorteil die Addisionssalze der Derivate der Formel I dadurch herstellen, daß man in im wesentlichen stöchiometrisehen Anteilen eine Mineralsäure oder organische Säure mit dem genannten Derivat der Formel I umsetzt. Die Salze können hergestellt werden, ohne die entsprechenden Basen zu isolieren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie besitzen insbesondere bemerkenswerte Tranquilizer-Eigenschaften. Bestimmte Verbindungen weisen im übrigen antagonistische Eigenschaften in bezug auf Serotonin und antagonistische Eigenschaften zur Plättchenaggregation, die durch Kollagen hervorgerufen wird, auf. Diese Eigenschaften werden nachstehend im experimentellen Teil veranschaulicht.

Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der Derivate des [9H]-Pyrido[3,4-b]indols und ihrer Additions salze mit pharmazeutisch verträglichen bzw. annehmbaren Säuren als Arzneimittel.

Diese Arzneimittel finden Verwendung beispielsweise bei der Behandlung von Angstzuständen, der Übererregbarkeit, der psychomotorischen Bewegung, der Reizbarkeit, von Schlafstörungen, von echten Migränen und von scheinbaren vasomotorischen Kopfschmerzen.

Die übliche Dosis, die mit der verwendeten Verbindung, dem Patienten und der Erkrankung variiert, kann beispielsweise beim Erwachsenen, oral verabreicht, pro Tag 5 mg bis 100 mg betragen.

Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens ein vorgenanntes Derivat oder eines seiner Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren enthalten.

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Als Arzneimittel können Derivate der Formel I und deren Additionssalze mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren in pharmazeutische Zusammensetzungen eingearbeitet werden, die für die Verabreichung über den Verdauungstrakt oder für die parenterale Verabreichung bestimmt sind.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise fest oder flüssig sein und in den pharmazeutischen Formen, wie sie üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, vorliegen, wie beispielsweise die einfachen Tabletten oder Dragees, die Gelkügelchen, die Granulate, die Suppositorien und die injizierbaren Lösungen. Sie werden nach den üblichen Methoden hergestellt. Der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe können in Excipienten eingearbeitet werden, die üblicherweise bei diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, die wäßrigen oder nicht-wäßrigen Vehikel bzw. Träger, die Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, die paraffinischen Derivate, die Glykole, die verschiedenen Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und die Konservierungsmittel.

Die Verbindungen der Formel III, worin R¹- ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, können, falls sie nicht bekannt sind, hergestellt werden, indem man ein Indol-3-carboxaldehyd der Formel VII

VII

worin Rp die vorstehende Bedeutung hat, mit Hydantoin kondensiert, um eine Verbindung der Formel VIII

60 9 843/1183

-S-

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VIII

zu erhalten, welche man einer alkalischen Hydrolyse unterwirft, um eine Verbindung der Formel III zu erhalten, worin R'p ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt·

Die Verbindungen der Formel V, worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, können nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man· den Methylester der 5-Benzyloxy-3-indol-essigsäure der Formel IX

CH₂-O

COO-CH-

mit einem Alkyloxalat kondensiert, um eine Verbindung der Formel X

0 = C-COO-AIk

zu erhalten, worin Alk die bereits angegebene Bedeutung hat, und man anschließend die Verbindung der Formel X hydrolysiert und decarboxyliert, um eine Verbindung der Formel V zu erhalten, worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Ί/1183

Die Verbindung der Formel III, worin R'~ einen Benzyloxyrest darstellt, kann als Sekundärprodukt bei der Herstellung der Verbindungen der Formel V isoliert werden.

Falls es erwünscht ist, eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin R- einen Benzyloxyrest darstellt, verwendet man vorzugsweise dieses letztere Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es, neue industrielle Verbindungen herzustellen, die insbesondere für die Herstellung der Derivate der Formel I wertvoll sind, nämlich die 5-Chlor-3-indol-brenztraubensäure und die Verbindungen der Formel VIII

VIII

worin R"~ ein Halogenatom, einen Hydroxylrest oder einen AIkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.

Beispiel 1

Hydrochlorid des 1-(5^r-Methoxy-3'-indoly!methyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-[9h]-pyrido[3,4-b]indols

Unter einer Stickstoffatoraosphäre werden 2,74 g 5-Methoxytryptamin und 14,4 cm In-Chlorwasserstoffsäure in 70 cm n-Butanol eingebracht, und man gibt 3_r7 g 5-Methoxy-3-indolbrenztraubensäure hinzu.

Man erhitzt unter Rühren 48 Stunden bei 95 C, gibt 7 cm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzu, rührt 5 Stunden bei 95 C und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man sammelt 7 g

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des Rohprodukts, das man durch Chromatpgraphie über Siliciumdioxydgel bzw. Siliciumdioxyd reinigt. Nach der Eluierung mit einer Chloroform/Methanol-Mischung (8/2) erhält man 2,7 g des Produkts, das man in 10 cm Äthylacetat kristallisiert.

Nach dem Absaugen sammelt man 2 g des Produkts, das man in

3 3

40 cm Methanol löst, wonach filtriert wird und 40 cm Äthylacetat zugegeben werden und auf 30 cm konzentriert wird. Nach dem Absaugen erhält man 1,55 g des Hydrochlorids des l-(5'-Methoxy-3'-indolylmethyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido-[3,4-b]indols in Form eines weißen kristallisierten Produkts. F = 225 bis 23O°C.

Analyse: C₂₂H₂₃N₃O₂-HCl = 397,89

Berechnet: -C 66,41 H 6,08 N 10,56 Cl 8,91 %
Gefunden: 66,1 6,1 10,3 8,9 %

Beispiel 2

l-(5'-Methoxy-3'-indolylmethyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol

Unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt man 10 g 5-Methoxy-3-indol-brenztraubensäure, 14,7 g Serotonin-Kreatinin-sulfat, 150 cm n-Butanol und 150 cm Wasser 5 Tage bei 100°C, gibt 30 cm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzu, rührt 5 Stunden bei 100°C und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man sammelt 27 g des Rohprodukts, welches man durch
Chromatographie über Siliciumdioxydgel reinigt. Nach dem EIuieren mit einer Chloroform/Methanol-Mischung (7/3) erhält man 6 g des Produkts, welches man in 160 cm Wasser von 80 C löst. Man filtriert ab, kühlt ab und neutralisiert durch Zugabe von Natriumbicarbonat. Man läßt 15 Stunden stehen und saugt ab.
Man erhält 3,9 g l-(5^f-Methoxy-3•-indolyl-methyl)-6-hydroxyl,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol, das man aus Methanol umkristallisiert. Man erhält ein gelbes kristallines Produkt. F « 170°C.

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Analyse: C₂₁H₂₁N₃O₃ = 347,40

Berechnet: C 72,60 H 6,09 N 12,10 %
Gefunden: 72,6 6,0 12,1 %

Beispiel 3

Hydrochloric! des 1-(3'-Indolyl-methyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b jindols

Man löst unter einer Stickstoffatmosphäre 14,3 g 5-Methoxy-

3 3

tryptamin in 75 cm In-Chlorwasserstoffsäure, 100 cm Wasser und 75 cm n-Butanol auf und gibt 15,3 g 3-Indol-brenztraubensäure hinzu. Man erhitzt unter Rühren 54 Stunden auf 100°C und gibt 25 cm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzu. Man rührt 2 l/2 Stunden bei 100°C und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 32 g eines Rohprodukts, welches man durch Chromatographie über Siliciumdioxydgel reinigt. Nach dem Elu— leren mit einer Chloroform/Methanol-Mischung (7/3) erhält man 10 g des Produkts, das man in 30 cm Äthylacetat kristallisiert.

Nach dem Absaugen isoliert man 8,8 g des Produkts, welches man

3 3

in 140 cm Methanol löst, wonach filtriert wird und 150 cm Äthylacetat zugegeben werden und konzentriert wird. Nach dem Absaugen erhält man 7,8 g des Hydrochlorids des 1-(3'-Indolylmethyl )-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido-3,4-b]indols in Form eines gelben kristallinen Produkts. F - 250 C.

Analyse: C₂₁H₂₁N₃O-HCl = 367,87

Berechnet: C 68,56 H 6,03 N 11,42 Cl 9,64 % Gefunden: 68,3 6,1 11,7 9,8 %

Beispiel 4

Hydrochlorid des l-(5'-Chlor-3'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indols

Man löst unter einer Stickstoffatmosphäre 9,5 g 5-Chlor-3-indolbrenztraubensäure und 7,8 g Tryptamin-hydrochlorid in 50 cm

3
n—Butanol und 50 cm Wasser auf.

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Man rührt 55 Stunden bei 100°C, gibt 10 cm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzu und rührt weitere 4 Stunden bei 1OO°C. Man destilliert im Vakuum zur Trockne, kristallisiert das erhaltene Produt in 50 cm Isopropanol und saugt ab. Man erhält 4 g des Produkts. F = 27O^C-.

Man chromatographiert die Mutterlaugen über Siliciumdioxydgel unter Eluierung mit einer Chloroform/Methanol-Mischung (7/3). Man sammelt 3 g des Produkts, welches man in Isopropanol kristallisiert. Man erhält 2,2 g des Produkts (F = 27O°C), denen man die vorstehend erhaltenen 4 g hinzugibt, löst das Ganze in 600 cm Methanol unter Rückfluß auf, filtriert und konzentriert

3 3

auf 100 cm . Man gibt 300 cm Methylenchlorid hinzu und konzentriert auf 100 cm . Nach dem Absaugen erhält man 4,2 g des Hydrochlorids des l-(5'-Chlor-3'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indols in Form eines kristallisierten farblosen Produkts. F ~ 27O°C.

Analyse: C₂₀H₁₈ClN₃-HCl = 372,28

Berechnet: C 64,52 H 5,14 Cl 19,05 N 11,29 % Gefunden: 64,5 5,4 19,1 11,2 %

Die S-Chlor-S-indol-brenztraubensäure kann wie folgt hergestellt werden:

In einem Bad von 135°C und unter Stickstoff rührt man 30 Minu-

3 ten 23,8 g 5-Chlor-3-formylindol, 13,2 g Hydantoin und 25 cm

3 3

Piperidin. Man gibt 50 cm Wasser und 25 cm Essigsäure hinzu. Man läßt abkühlen und saugt ab. Man erhält 30,8 g des Produkts, welches man so, wie es ist, in der folgenden Stufe einsetzt.

Man rührt 5 Stunden unter Rückfluß und unter Stickstoff 30,8 g des vorstehend hergestellten Produkts in 700 cm Natronlauge mit 20 g NaOH pro 100 cm . Man kühlt ab, extrahiert mit Äther, säuert die wäßrige Phase mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Äthylacetat. Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 8,7 g 5-Chlor-3-

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indo!-brenztraubensäure in Form eines kristallisierten gelben Produkts. F * 180°C.

Beispiel 5

Hydrochlorid des l-(5'-Methoxy-3'-indoIyI-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indols

8,6 g Tryptamin-hydrochlorid und 10,2 g 5-Methoxy-3-indolbrenztraubensäure werden unter Rühren und unter einer Stickstof f atmosphäre 64 Stunden in 370 cm Wasser auf 100 C erhitzt.

3
Man gibt 37 cm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzu. Man erhitzt erneut 5 Stunden bei 100 C, destilliert im Vakuum zur Trockne und erhält 21 g des Rohprodukts, welches man durch Chromatogrpahie über Siliciumdioxydgel reinigt. Man erluiert mit einer Chloroform/Methanol-Mischung (7 3) und erhält 5,8 g des Produkts, welches man aus Isopropanol kristallisiert. Nach dem Absaugen erhält man 3,2 g l-(5'-Methoxy-3'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol-hydrochlorid, das man nacheinander aus Isorpopanol, einer Methanol/Äthylacetat-Mischung (5θ/5θ) und anschließend erneut aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält ein farbloses kristallines Produkt. F = 27O°C.

Analyse: C₂₁H₂₁N₃O-HCl = 367,87

Berechnet: C 68,56 H 6,O3 N 11,42 Cl 9,64 % Gefunden: 68,8 6,1 11,1 9,6 %

Beispiel 6

Fumarat des 6-Hydroxy-l-(3'-indolyl-methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indoIs

15 g 3-Indol-brenztraubensäure, 24 g Kreatininsulfat des 5-Hydroxytryptamins, 150 cm Wasser und 150 cm Butanol werden 68 Stunden bei 90°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Man gibt 30 cm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzu und rührt 5 Stunden bei 100°C. Man destilliert im Vakuum zur Trockne und erhält 42 g des Rohprodukts, welches man durch Chromatographie über Siliciumdioxydgel reinigt. Man eluiert

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mit einer Chloroform/Methanol-Mischung (7/3) und erhält 12 g des Produkts, welches man in 1 1 Wasser unter Rückfluß auflöst« Man filtriert, kühlt ab und macht durch Zugabe von Natriumbicarbonat alkalisch. Man extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Äthylacetat, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne.

Man erhält 7 g 6-Hydroxy-l-(3 ·-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol in Form eines braunen Öls.

Herstellung des Fumarats

Man .löst 7 g 6-Hydroxy-l-(3·-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro~[9H]-pyrido[3,4-b]indol in 50 cm Isopropanol auf und gibt tropfenweise 2,56 g Fumarsäure, gelöst in einem Minimum an Methanol, hinzu.

Man saugt ab und erhält 7 g des Produkts, welches man aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,5 g des Fumarats des 6-Hydroxy-l-(3'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9h]-pyrido[3,4-blindols in Form eines kristallinen farblosen Produkts. F ^ 27O°C.

Analyse; C₂₀H₁₉N₃O-C₄H₄O₄ = 433,45

Berechnet: C 66,50 H 5,35 N 9,70 %
Gefunden: 66,3 5,4 9,6%

Beispiel 7

6-Chlor-l-(3'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido-[3,4-b]indol

Unter einer Stickstoffatm.osphäre werden 10 g 5-Chlortryptaminhydrochlorid in 200 cm Wasser gelöst, wonach innerhalb von 4 Tagen 13 g 3-Indol-brenztraubensäure zugegeben werden (4 g zu Beginn, 2 g nach 8 Stunden, 2 g nach 24 Stunden, 2 g nach 2 Tagen, 2 g nach 3 Tagen und 1 g nach 4 Tagen).

Man rührt 6 Stunden bei 100°C, gibt 20 cm konzentrierte Chlorwasserstoff säure hinzu und rührt erneut 5 Stunden bei 110°C.

B C) 984 3/1183

Man destilliert im Vakuum zur Trockne und erhält 26 g des Roh produkts, welches man durch Chromatographie über Siliciumdioxydgel reinigt. Man eluiert mit einer Chloroform/Methanol-Mischung (7/3) und erhält 10 g eines Produkts, welches man erneut durch Chromatographie unter denselben Bedingungen reinigt. Man kristallisiert das erhaltene Produkt in Äthylacetat und erhält 2,3 g des Hydrochlorids des 6-Chlor-l-(3'-indolylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indols. Man kristallisiert das Hydrochlorid aus Isopropanol um. F = 255°C.

Herstellung der Base

Man löst 2,6 g 6-Chlor-l-(3'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol—hydrochlorid in 400 cm Wasser von 80 C auf, kühlt ab, filtriert und macht durch Zugabe einer Natriumbicarbonatlösung alkalisch. Man saugt ab und trocknet im Vakuum. Man erhält 2 g 6-Chlor-l-(3'-indolylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol in Form eines kristallinen farblosen Produkts. F = 120°C.

Analyse: C₃₀H₁₈ClN₃ = 335,82

Berechnet: C 71,53 H 5,40 N 12,51 Cl 10,56 % Gefunden: 71,4 5,6 12,7 10,9 %

Beispiel 8

Hydrochlorid des 1-(5'-Benzyloxy-3'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indols^:

Stufe A: l-(5'-Benzyloxy-3'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetra-

hydro-l-[9H]-pyrido[3,4-b]indol-carbonsäureäthylester

233 mg 5-Benzyloxy-3-indox-brenztraubensäureäthylester und 333 mg Tryptamin-hydroChlorid werden in 23 cm absolutem Äthanol 5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Man destilliert im Vakuum zur Trockne.

Man chromatographiert das erhaltene Rohprodukt über Siliciumdioxydgel. Man eluiert mit einer Chloroform/Methanol-Mischung (9/1) und erhält 320 mg des amorphen Produkts mit dem R_f-Wert

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von 0,65. Man kristallisiert das erhaltene Produkt in einer Mindestmenge Äther, saugt ab und wäscht mit Isopropyläther. Man kristallisiert das Produkt aus Isopropyläther um und erhält 225 mg l-(5'-Benzyloxy-3•-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro—l-[ 9H]-pyrido[3,4-b]indol-carbonsäureäthylester in Form eines kristallinen hellgelben Produkts. F = 120 bis 125°C (langsames F um 75 bis 80°C).

Analyse: ^c _3o ^H29^N3°3 = ⁴⁷9,56

Berechnet: C 75,13 H 6,10 N 8,76 % Gefunden: 75,2 6,4 8,9 %

Stufe B: Hydrochlorid des l-(5'-Benzyloxy-3'-indolyl-methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indols

4,8 g 1-(5'-Benzyloxy-3'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-[9H]-pyrido[3,4-b]indol-carbonsäureäthylester werden 45 Minuten unter Rückfluß in 150 cm Äthanol und 20 cm In-Natronlauge gerührt. Man gibt 5 cm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzu. Man setzt den Rückfluß weitere 5 Stunden fort und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 5,1 g des kristallinen Rohprodukts, welches man in Isopropyläther wieder aufnimmt und absaugt.

Man erhält 3,5 g des Hydrochlorids des 1-(5'-Benzyloxy-3'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indols in Form eines beigefarbenen kristallinen Produkts vom F = bis 280°C.

Analyse: C₂₇H₂₅N₃O^Cl = 443,96

Berechnet: C 73,04 H 5,90 N 9,46 Cl 7,99 % Gefunden: 73,0 5,9 9,4 8,1%

Der S-Benzyloxy-S-indol-brenztraubensäureäthylester kann wie folgt hergestellt werden:

0 9 8 4 3/1183

Stufe A: S-Benzyloxy-g-methoxycarbonyl^—indol-brenztraubensäureäthylester

3
Man führt 2,55 g Natrium in 80 cm absoluten Äthanols ein. Man rührt bei Raumtemperatur bis zum Verschwinden des Natriums und gibt anschließend auf einmal 16,1 g Äthyloxalat hinzu. Man rührt 5 Minuten bei Raumtemperatur und gibt danach in 15 Minuten die aus 29,5 g des Methylesters der 5-Benzyloxy-3-indolessigsäure in 150 cm wasserfreien Äthers gebildete Lösung hinzu. Man rührt weitere 3 Stunden bai Raumtemperatur, gießt suf 600 cm Wasser, extrahiert die neutrale Fraktion mit Äther, säuert die Mutterlaugen mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert mit Methylenchlorid.

Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 33,2 g 5-Benzyloxy-a-methoxycarbonyl-3-indol-brenztraubensäureäthylester in Form eines braunen Öls." Man verwendet die Verbindung als solche in der folgenden Stufe.

Stufe B: 5-Benzyloxy-3-indol-brenztraubensäureäthylester

Man löst 14,8 g 5—Benzyloxy— oc-methoxycarbonyl—3-indol-brenz-

3 3

traubensaureathylester in 75 cm Essigsäure und 7,5 cm Wasser

Man rührt 4 Stunden und 15 Minuten unter Rückfluß. Man destilliert im Vakuum zur Trockne, nimmt das Produkt in Benzol auf, saugt ab und erhält 3,1 g 5-Benzyloxy-3-indol-brenztraubensäureäthylester in Form eines beigefarbenen Produkts, welches man aus Äther umkristallisiert. F = 169 bis 170°C.

Die Dünnschichtchromatographie des Reaktionsprodukts (vor der Umkristallisation aus Äther) zeigt die Anwesenheit der 5-Benzyloxy-3-indol-brenztraubensäure (R_f = 0,15) neben dem 5-Benzyloxy-3-indol-brenztraubensäureäthylester (R_f = 0,70).

6 0 9 8 4 3/1183

Beispiel 9

Hydrochloric? des l-(5 '-Hydroxy-3 '-indolyl-methyl )-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indols

Man suspendiert 4,6 g des Hydrochlorids des l-(5'-Benzyloxy-

(erhalten in Beispiel 8) in 460 cm absoluten Äthanols und gibt 2,3 g 10%-iges Palladium auf Kohlenstoff hinzu.

Man hydriert unter Rühren während 5 Stunden (absorbiertes Wasserstoff-Volumen: 200 cm ). Man filtriert, spült mit Äthanol und anschließend mit Methanol. Man destilliert im Vakuum zur Trockne und erhält 3,7 g des Rohprodukts, welches man aus Äthylacetat kristallisiert.

Nach dem Absaugen erhält 3,4 g Hydrochlorid des 1—(5·—Hydroxy-3'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indols, welches man aus Methanol umkristallisiert. Man erhält ein hellbeigefarbenes kristallisiertes Produkt vom F = 28O°C.

Analyse; C₂₀H₁₉N₃O-HCl = 353,84

Berechnet: C 67,88 H 5,70 N 11,87 Cl 10,O2 % Gefunden: 67,8 5,7 11,6 10,2 %

Beispiel 10

Hydrochlorid des 1-(5'-Benzyloxy-3'-indolyl-methyl)-6-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indols

Stufe A: l-(5'-Benzyloxy-3'-indolyl-methyl)-6-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-[9H]-pyrido[3,4-b]indol-carbonsäureäthylester

Herstellung des 5-Benzyloxy-tryptainin-hydrochlorids

Man löst 10 g 5-Benzyloxy—tryptamin in 200 cm Isopropanol bei 20 C und gibt eine gesättigte Chlorwasserstoffsäurelösung in Äthylacetat bis zu einem p„-Wert von 1 bis 2 hinzu.

6 0 9843/1183

-20- 2 6 i ^ 6 ? 3

Man saugt ab, wäscht mit Äthylacetat und trocknet im Vakuum. Man erhält 11,3 g S-Benzyloxy-tryptamin-hydrochlorid. F = 25O°C.

Kondensation

Man führt 9 g 5-Benzyloxy-3-indol-brenzraubensäureäthylester

und 9 g 5-Benzyloxy-tryptamin-hydrochlorid in 250 cm absoluten Äthanols ein.

Man rührt 3 Tage am Rückfluß und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält 17 g des Rohprodukts, welches man über Siliciumdioxydgel chromatographiert. Man eluiert mit einer Chloroform/Methanol-Mischung (9/l) und erhält 12 g des Rohprodukts, welches man nach Behandlung mit Aktivkohle in Äther kristallisiert. Man erhält 10,3 g l-(5'-Benzyloxy-3'-indolylmethyl )-6-benzyloxy-l, 2, 3 ,4-tetrahydro-l-[ 9H]-pyrido[ 3, 4-b]-indol-carbonsäureäthylester in Form eines beigefarbenen Produkts vom F = 125°C.

Analyse: ^C37^H35^N3°4 = 585,67

Berechnet: C 75,87 H 6,02 N 7,18 % Gefunden: 75,8 5,8 6,8 %

Stufe B: Hydrochlorid des l-(5'-Benzyloxy-3'-indolyl-methyl)-6-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]-

indoIs

Man suspendiert 10,3 g l-(5'-Benzyloxy-3'-indolyl-methyl)-6-benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-[9H]-pyrido[3,4-b]indol-carbon-

3 -- 3

säureäthylester in 103 cm Äthanol und 34 cm In-NaOH.

Man rührt 30 Minuten unter Rückfluß und gibt anschließend auf einmal 9,7 cm konzentrierte Chlorv-'asserstoff säure hinzu. Man erhitzt weitere 6 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt ab, saugt ab, wäscht mit Wasser und anschließend mit Äthanol.

Man erhält 8,3 g des Rohprodukts, welches man in 2 1 Methanol unter Rückfluß auflöst, gibt 1 1 Wasser hinzu, filtriert und

fiO9343/1183

261 ^ 6 ? 3

konzentriert auf etwa 400 cm . Man läßt über Nacht stehen, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 6,9 g des Hydrochlorids des l-(5'-Benzyloxy-3'-indolylinethyl )-6-benzyloxy-l, 2, 3 ,4-tetrahydro-[ 9H]-pyrido[ 3 , 4-b] indols in Form eines hellgelben kristallisierten Produkts. F = 252 bis 254°C.

Analyse: C₃₄H₃₁N₃O₂-HCl = 550,08

Berechnet: C 74,23 H 5,86 N 7,64 Cl 6,45 % Gefunden: 74,1 5,9 7,4 6,3 %

Beispiel 11

Hydrochlorid des l-(5'-Hydroxy—3'-indolyl-methyl)-6-hydroxyl,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indols

Man wäscht 1,5 g 10%-iges Palladium auf Kohlenstoff mit 3 χ

3 3

20 cm 0,5n-Chlorwasserstoffsäure und dann mit 4 χ 50 cm Wasser und schließlich mit 4 χ 50 cm Methanol.

Man gibt anschließend 3OO cm wasserfreies Methanol und dann 3 g des Hydrochlorids des l-(5'—Benzyloxy-3'-indolyl-methyl)-6-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indols hinzu.

Man hydriert unter Rühren (Absorption von 260 cm Wasserstoff in 1 Stunde).

Man filtriert die Mischung in einem Kolben mit einer Spur Butylhydroxyanisol, spült mit Methanol und destilliert im Vakuum zur Trockne.

Man erhält 2 g des Hydrochlorids des l-(5'-Hydroxy-3'-indolylmethyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indols in Form eines rosafarbenen Pulvers. F - 25O°C. Man bewahrt das erhaltene Produkt unter Inertgas auf.

1 183

- 22 - 2 6 1 S 6 ? 3

Beispiel 12

Man stellt Tabletten her, die der folgenden Formulierung entsprechen:

l-(5'-Methoxy-3·-indolyl-methyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indolhydrochlorid ............ 5 mg

Excipient, quantum satis für eine fertige Tablette von 100 mg (Excipient: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat)

Beispiel 13

Man stellt Tabletten her, die der folgenden Formulierung entsprechen:

l_(5'_Methoxy-3·-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol-hydrochlorid .... 5 mg Excipient, quantum satis für eine fertige Tablette von 100 mg (Excipient: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat)

Beispiel 14

Man stellt Tabletten her, die der folgenden Formulierung entsprechen:

l-(5'-Hydroxy-3'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol-hydrochlorid . . » . 5 mg Excipient, quantum satis für eine fertige Tablette von 100 mg (Excipient: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat)

6 Π q 8 4 3 / 1 1 8 3

-23- 2 61 S 6;- 3

Pharmakoloqische Untersuchung

A. Untersuchung der Tranquilizer-Eigenschaften

1.) Antagonismus bezüglich der Toxizität der Arnphetaminqruppe

Der Antagonismus bezüglich der Toxizität der Amphetainingruppe wird an Gruppen von 10 gruppierten männlichen Mäusen untersucht.

Eine Dosis von 15 mg/kg Dexamphetaminsulfat wird intraperitoneal injiziert, 1 Stunde nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung auf demselben Wege.

Die Mortalität pro Gruppe wird 4 Stunden nach der Dexamphetaminsulf at- Injektion global gezählt.

Man bestimmt die wirksame Dosis 50 (DE₁--.), d.h. die Dosis, die die Mortalität der Tiere um 50 % verringert.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I angegeben.

Tabelle I

I Verbindung • des Beispiels

( 6

( 7

( 9

DE,- in mg/kg )

35 ) )

20 ) )

50 )

Die erhaltenen Ergebnisse zeigen insbesondere, daß die Verbindungen der Beispiele 6 und 7 einen wesentlichen Antagonismus bezüglich der Toxizität der Amphetamingruppe ausüben.

B(J 9 8 A 'M 1 1 8 3

2.} Potenzierunq der Schlafzeit

Die Ptenzierung der Schlafzeit wurde mit Hilfe des Tests mit Amytal (5-Äthyl-5-isoamyl-barbitursäure) bestimmt.

Dieser Test wird an Gruppen von weiblichen Mäusen von 18 bis 22 g, die während des ganzen Versuchs bei 25 C gehalten werden, durchgeführt. Die untersuchte Verbindung wird intraperitoneal in verschiedenen Dosen 1 Stunde vor der intravenösen Injektion von 80 mg/kg Amytal verabreicht. Man bestimmt die Schlafzeit, die die Zeit ist, während der der Aufriehtungsreflex der Maus negativ ist. Man bestimmt die minimale Dosis, die die Schlafzeit signifikant verlängert.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II angegeben.

Tabelle II

Verbindung des Beispiels

1 2 4 5 6 7

DE₅₀ in mg/kg

10 50 50 50 20 10

Die erhaltenen Ergebnisse zeigen insbesondere, daß die Verbindungen der Beispiele 1 und 7 eine sehr wesentliche neurosedative Aktivität aufweisen.

609843/1183

-25- 261S623

3.) Antagonismus gegenüber Reserpin-Riqidität

Der Antagonismus der Verbindungen gegenüber der Reserpin-Rigidität (I. Jurna, "Arch.Phartnak.Exp.Path.", 1968, 260, 80-88) wird an der Ratte untersucht.

Der Test besteht darin, daß man mit Hilfe von Elektroden die auf den Muskeln der Vorderloge (löge anterieure) einer der Hinterpfoten des Tieres angebracht sind, das Elektromyogramm (E.M.G.) aufnimmt, welches durch einen dorsalen Pfotenschlag hervorgerufen wird.

Man verabreicht intravenös eine Dosis von 10 mg/kg Reserpin. Anschließend verabreicht man 30 Minuten später, wenn der Muskelhypertonus maximal ist, die zu untersuchende Verbindung auf demselben Wege in einer Dosis von 20 mg/kg.

Die erhaltenen elektromyographischen Reaktionen vor und nach der Behandlung werden hinsichtlich der Intensität und Dauer verglichen.

Die am Elektromyogramm beobachtete Inhibierung stellt ein Maß für den Antagonismus der untersuchten Verbindung gegenüber der durch Reserpin hervorgerufenen Rigidität dar. Sie wird mit einer ansteigenden Anzahl der Zeichen + ausgedrückt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III angegeben.

R0 9843/1183

.26- 2615673

Tabelle III

* Verbindung » ι4ββ Ro-i em" αϊ

des Beispiels

Antagonismus gegenüber der durch . Reserpin hervorgerufenen Rigidität '

( 1

( 3

( 5

Die erhaltenen Ergebnisse zeigen insbesondere, daß die Verbindungen der Beispiele 1 und 5 bei einer Dosis von 20 rag/kg sehr wirksam sind_o

B. Untersuchung der Anti-Serotonin-Aktivität

Das Serotonin ruft die Kontraktion einer bestimmten Anzahl von glatten Fasern hervor, und insbesondere derjenigen des Meerschweinchen-Ileums.

Die Anti-Serotonin-Aktivität wird in vitro am isolierten Meerschweinchen-Ileum untersucht, das in eine oxygenierte Tyrode-Flüssigkeit von 37°C eingetaucht ist.

Man mißt die Aktivität eines Antagonisten durch die Konzentration des letzteren, die nach einer Kontaktzeit von 1 Minute um etwa 50 % die Kontraktion eines Fragments des Ileums, wenn man dem Bad eine Standard-Serotonin-Dosis zugegeben hat, verringert.

Die erreichte inhibierende Konzentration 50 (CL₅₀) wird in jug/ml ausgedrückt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle IV angegeben.

609843/1183

Tabelle IV

Verbindung
des Beispiels

1 2

3 5 6

7 9

0,5 0,5 - 1

1-2 0,1 - 0,2

Die erhaltenen Ergebnisse zeigen insbesonder, daß die Verbindung des Beispiels 9 eine wesentliche Anti-SerotoηinAktivität aufweist.

C. Untersuchung der Plättchenaqqreqation

a) Prinzip

Die Aggregation der Plättchen erfolgt mit Hilfe des Aggregometers nach Mustard gemäß der turbidimetrischen Methode von Born ("J.Physiol.", 1963, 168, 178-195).

Diese Methode besteht darin, daß man die Veränderung der Transmission bzw. Durchlässigkeit eines Strahlenbündels durch ein Rohr bzw. Reagensglas, das ein plättchenreiches Plasma enthält, mißt. Wenn sich die Plättchen bilden, ist die Menge des durchgelassenen Lichtes größer, und die optische Dichte nimmt ab.

b) Die verwendeten Plättchen werden ausgehend von einem Kaninchen-Plasma erhalten.

Das Mittel zur Induktion der Aggregation ist Kollagen (40 jag/ml).

•6 09843/1183

261^62 3

— 2ο —

Man bestimmt für jede untersuchte Verbindung die inhibie rende Konzentration 50 (CL₅₀), d.h. die Konzentration, die die durch Kollagen induzierte Aggregation um 50 % in hibiert.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle V angegeben.

Tabelle V

\ Verbindung ; des Beispiels

( 5

( 6

( 9

in Mol/l ) )

IO ^J - 10 ^u )

-O ^}

10 )

Die erhaltenen Ergebnisse zeigen insbesondere, daß die Verbindungen der Beispiele 6 und 9 eine wesentliche Aktivität gegenüber der durch Kollagen hervorgerufenen Plättchenaggregation aufweisen.

D. Untersuchung der akuten Toxizität

Man bewertet die Dosis letalis 50 (DL₅ ) der verschiedenen getesteten Verbindungen nach intraperitonealer Verabreichung an der Maus. Die Mortalität wird 48 Stunden nach der Verabreichung der Verbindungen bestimmt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle VI angegeben.

609843/1 183

Tabelle VI

Verbindung des Beispiels

^s Angenäherte
^: Dosis DL₅₀ in,
mg/kg i.p.

1 2 3

150
200
350

J Y Y Y Y Y

	4 :	)
		)
€	fm	)
C		)
C	6 \	Y
	7 :	Y
{	10 :	)
I		)
: 500

ί 150

150
: 150
3OO

6Π9843/1183

Claims

Patentansprüche

[9H]-*-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate und deren Säureadditionssalze, wobei die Derivate der allgemeinen Formel I

entsprechen, worin R. und R₂, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Hydroxylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest darstellen, wobei jedoch R~ nicht einen Hydroxylrest darstellen kann, wenn R^ ein Halogenatom, einen Alkoxyrest mit 1. bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest darstellt.
2. Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I R^ und Rp, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff atom, ein Chloratom,, einen Hydroxylrest, einen Methoxyrest oder einen Benzyloxyrest darstellen, wobei jedoch R₂ keinen Hydroxylrest darstellen kann, wenn R^ ein Chloratom, einen Methoxyrest oder einen Benzyloxyrest darstellt.
3. l-(5'-Methoxy-3'-indolyl-methyl)-6-methoxy—1,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol und sein Hydrochloride
4. α-(5 '-Methoxy-3'-indolyl-methyD-1,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol und sein Hydrochlorid.

183
5. 6-Hydroxy-l-(3'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol und sein Futnarat.
6. 6-Chlor-l-(3'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]indol und sein Hydrocnlorid.
7. !-(S'-Hydroxy-S'-indolyl-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-[9H] ' pyrido[3,4-b]indol und sein Hydrochlorid.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen . Formel I gemäß Anspruch 1, worin R^ die angegebene Bedeutung besitzt und Rp ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, leinen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest darstellt, sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Tryptamin der Formel II

worin R^. die angegebene Bedeutung hat, mit einem Derivat der 3-Indol-brenztraubensäure der Formel III

COOH

worin R'- ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest darstellt, umsetzt, um ein Derivat der Formel·IV

609843/ 1183

26 Ϊ S623

zu erhalten, worin R^ und R¹- die angegebene Bedeutung haben, man anschließend dieses letztere decarboxyliert, um ein Derivat der allgemeinen Formel I zu erhalten, worin R, die angegebene Bedeutung hat und Rp ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest darstellt, und man gegebenenfalls das genannte Derivat mit einer Mineralsäure oder organischen Säure zur Bildung des Salzes umsetzt.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß

a) die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung III in wäßrigem oder wasserfreiem Medium, gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkanols mit niedrigem Molekulargewicht bei einer Temperatur zwischen 50 C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung während 48 Stunden bis zu 7 Tagen durchgeführt wird und

b) die Decarboxylierung der Verbindung der Formel IV mit Hilfe einer starken Mineralsäure unter Erhitzen während einiger Stunden durchgeführt wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R. ein Wasserstoffatom oder einen Benzyl— oxyrest darstellt, wenn Rp einen Benzyloxyrest darstellt, oder R ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxylrest darstellt, wenn R- einen Hydroxylrest darstellt, sowie deren Additionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Tryptamin der Formel II'

b IiH H h 3/1183

261^623

(II¹)

worin R' ein Wasserstoffatom oder einen Benzyloxyrest darstellt, mit einer Verbindung der Formel V

(V)

COO-AIk

worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, zur Bildung einer Verbindung der Formel VI

O-CH.

(VI)

worin R'^ und Alk die angegebene Bedeutung haben, umsetzt, man anschließend diese letztere hydrolysiert und decarboxyliert, um ein Derivat der Formel I'

O-CH

(I¹)

H Π H H 4 3 / 1 1 8 3

_ 34 - 2 6 1 -S 6 ? 3

zu erhalten, worin R'. ein Wasserstoffatom oder einen Benzyloxyrest darstellt, und man

entweder das so erhaltene genannte Derivat der Formel I, worin R^ ein Wasserstoffatom oder einen Benzyloxyrest darstellt und Rp einen Benzyloxyrest darstellt, isoliert und gegebenenfalls in die Salzform überführt

oder das Derivat der Formel I¹ einer Hydrogenolyse unterwirft, um ein Derivat der Formel I zu erhalten, worin R. ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxylrest darstellt und

dieses

R„ einen Hydroxylrest darstellt,/isoliert und gegebenenfalls in die Salzform überführt.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß

a) die Reaktion des Tryptamins der Formel II· mit der Verbindung der Formel V in Gegenwart eines Alkanols von niedrigem Molekulargewicht bei einer Temperatur zwischen 50 C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung während 48 Stunden bis zu 7 Tagen durchgeführt wird und

b) die Decarboxylierung der Verbindung der Formel VI mit Hilfe eines Alkalihydroxyds, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, in Gegenwart eines Alkanols von niedrigem Molekulargewicht bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt wird und

c) die Hydrogenolyse des Derivats der Formel I¹ mit Hilfe von gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt wird.
12. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens ein Derivat des [9h]-Pyrido[3,4-b]indols der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder mindestens eines der Additions salze der genannten Derivate mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren enthalten.

R 0 !π β 4 Ί / 1 Ί 8 3
13. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eines der Derivate des [9H]-Pyrido[3,4-b]indols gemäß den Ansprüchen 2 bis 7 oder mindestens eines der Additionssalze der genannten Derivate mit den pharmazeutisch verträglichen Säuren enthalten.
14. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das Hydrochlorid des l-(5'-Hydroxy-3·-indoly1-methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-[9H]-pyrido[3,4-b]-indols enthalten.
15. S-Chlor-S-indol-brenztraubensäure.
16. Verbindungen der Formel VIII R"

(viii)

worin R"„ ein Halogenatom, einen HydroxyIrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
17. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eines der Derivate des [9H]-Pyrido[3,4-b]indols der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 oder mindestens eines der Additionssalze der genannten Derivate mit den pharma zeutisch verträglichen Säuren als Wirkstoff in eine für die therapeutische Anwendung geeignete Form überführt.

609843/ 1 1 83