DE69426771T2

DE69426771T2 - Dopaminreinkorporationshemmer zur behandlung des parkinsonschen syndroms

Info

Publication number: DE69426771T2
Application number: DE69426771T
Authority: DE
Inventors: Kazunori Harada; Masato Inazu; Nobuyuki Kawakatsu; Makoto Kimura; Kenichi Kishii; Masaki Mitani; Toshihiro Morimoto; Takayuki Namiki; Mariko Onoda; Takeshi Yamamoto; Kyoko Yamasaki; Masayuki Yanagi; Yuji Yoshiko
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Orbis Holdings Inc
Priority date: 1993-06-25
Filing date: 1994-04-28
Publication date: 2001-06-13
Anticipated expiration: 2014-04-29
Also published as: KR100307660B1; JP3062249B2; AU6689194A; DE69426771D1; ATE199318T1; AU674955B2; ES2157258T3; EP0706796B1; GR3035688T3; EP0706796A1; PT706796E; DK0706796T3; WO1995000149A1; US5747493A; CA2163986A1; EP0706796A4; KR960702310A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Dopamin-Wiederaufnahmehemmers für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und die Verwendung eines therapeutischen Mittels für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Parkinson-Syndroms.

STAND DER TECHNIK

Dopamin (im Folgenden als DA abgekürzt) ist einer der Hauptneurotransmitter mit verschiedenen physiologischen Funktionen im zentralen und peripheren Nervensystem. Es ist bekannt, dass die zentrale Wirkung des Dopamins viele Rollen in der Motorfunktion eines extrapyramidalen Systems, der emotionalen Kontrolle in einem limbischen System und der Sekretion von Hormonen in dem Pituitaria-System spielt. Daher sind ein DA-Mangel und eine Abnahme der dopaminergen Nervenaktivität die Ursache kritischer Krankheiten.
Beispielsweise ist das Parkinson-Syndrom eine Krankheit, die hauptsächlich ein Symptom zeigt, bei dem oft unfreiwillige labile Bewegungen auftreten. Es wird angenommen, dass diese Krankheit durch Störungen des dopaminergen Transmissionssystems verursacht wird, die durch Mangel an Catecholaminen, insbesondere DA, hervorgerufen werden.
Beispielsweise ist ebenfalls bekannt, dass DA-Mangel eine der Ursachen einer Psychose ist, die mit der Verringerung der spontanen Bewegung einhergeht.
Für solche Krankheiten, die durch Mangel an DA hervorgerufen werden, sind bereits Mittel, wie Amantadin, zur Beschleunigung der Freisetzung von DA zu den Nervenenden hin, Mittel, wie Biperidin, für die Wiederherstellung des kollabierten Gleichgewichts zwischen einem DA System und einem Acetylcholin-System, das durch Antagonisierung von Acetylcholin hervorgerufen wird, und Mittel wie Bromocriptin, zur Bindung an einen DA-Rezeptor zur Manifestierung der DA-ähnlichen Aktion, um den Mangel an DA auszugleichen, zur Verwendung auf dem Markt. Obgleich all diese Mittel in der Lage sind, den Zustand des Patienten in gewissem Ausmaß zu erleichtern, ist keines von ihnen in der Lage, die Krankheit vollständig zu heilen. Zusätzlich treten in beachtlichem Ausmaß Nebenwirkungen, wie Vertigo und Kopfschmerz, auf, und somit waren diese Mittel nicht vollständig zufriedenstellend.
In der EP-A-0 549 796 werden Diphenylpiperazinderivate beschrieben, aber die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung des Parkinson-Syndroms wird weder angegeben noch nahegelegt.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, die Verwendung eines neurergischen Mittels, welches nicht irgendwelche Nebenwirkungen ergibt, sicher ist und potente Aktivitäten besitzt, die Wiederaufnahme von DA zu hemmen, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung des Parkinson-Syndroms zur Verfügung zu stellen.
Im Hinblick darauf haben die genannten Erfinder ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt. Als Ergebnis wurde gefunden, dass eine Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt wird, die im Folgenden beschrieben wird, sicher ist und eine ausgezeichnete Wirkung bei der Inhibierung der DA Wiederaufnahme besitzt, was so zur Fertigstellung der vorliegenden Erfindung geführt hat.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines DA-Wiederaufnahmehemmers, umfassend eine Verbindung, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (1), oder ein physiologisch annehmbares Salz davon als aktiven Bestandteil:
worin R¹ und R², die gleich oder unterschiedlich voneinander sein können, individuell ein Wasserstoff oder Halogenatom bedeuten, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe bedeutet, R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Acyl-, Alkylsulfonyl- oder gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe bedeutet, Ar eine Phenyl- oder Stickstoff-enthaltende monocyclische heteroaromatische Gruppe, die 1 bis 3 Substituenten enthalten kann, ausgewählt aus Halogenatomen, und Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino und Hydroxylgruppen, bedeutet, m für eine Zahl von 1 bis 5 steht und n für eine Zahl von 0 bis 5 steht, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung des Parkinson-Syndroms.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung eines therapeutischen Mittels, umfassend die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (1), oder ein physiologisch annehmbares Salz davon als aktiven Bestandteil für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung des Parkinson-Syndroms.

BESTE ART DER DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG

In der zur Durchführung der vorliegenden Erfindung nützlichen Verbindung; , die durch die allgemeine Formel (1) dargestellt wird, bedeuten die Gruppen, die durch R³, R&sup4; oder Ar in der Formel dargestellt werden, folgendes: die Alkylgruppe ist bevorzugt eine mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Acylgruppe ist bevorzugt eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Alkylsulfonylgruppe ist bevorzugt eine mit einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die Alkoxygruppe ist bevorzugt eine mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, die Alkylaminogruppe ist bevorzugt eine mit C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen und die stickstoffenthaltende monocyclische heteroaromatische Gruppe ist bevorzugt eine Pyridylgruppe. Außerdem ist m bevorzugt 1 bis 5 und n ist bevorzugt 0 bis 4.
Die Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (1) dargestellt werden, die die aktiven, bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Bestandteile sind, sind bekannte Verbindungen, und es ist bereits bekannt, dass sie Calciumantagonismus zeigen (WO 92/0516.5).
Es ist bekannt, dass diese Verbindungen leicht, entsprechend beispielsweise dem folgenden Reaktionsschema (WO 92/05165) hergestellt werden können.
worin R¹, R², R&sup4;, m und n die gleichen Bedeutungen besitzen, wie sie oben definiert wurden, und R³' eine Alkyl- oder Acylgruppe bedeutet.
Spezifischer wird, wenn ein Diphenylpiperazinderivat (2) mit Epichlorhydrin in Anwesenheit eines alkalischen Katalysators unter Bildung eines Epoxids (3) umgesetzt wird, und der Epoxyring dieser Verbindung mit einem Amin (4) geöffnet wird, die Verbindung (1-1), worin R3 in der Verbindung (1) ein Wasserstoffatom bedeutet, erhalten. Wenn eine Verbindung (4) mit Epichlorhydrin in Anwesenheit eines alkalischen Katalysators unter Bildung eines Epoxids (5) umgesetzt wird und der Epoxyring dieser Verbindung mit der Verbindung (2) geöffnet wird, wird die Verbindung (1-1) ebenfalls erhalten. Wenn die Verbindung (1-1) mit einem Alkylhalogenid, Acylhalogenid oder Säureanhydrid in Anwesenheit eines alkalischen Katalysators umgesetzt wird, wird eine Verbindung (1-2), worin R³ in der Verbindung, die durch die allgemeine Formel (1) dargestellt wird, Alkyl oder Acyl bedeutet, erhalten.
Die Eigenschaften dieser Verbindungen variieren entsprechend der Art und der Anzahl der Substituenten. Sie sind farblose oder schwachgelbe Flüssigkeiten, amorph oder fest. Hinsichtlich ihrer Löslichkeit sind sie im Allgemeinen kaum in Wasser löslich, aber in organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Chloroform und Benzol, leicht löslich. Diese Verbindungen können entsprechend üblichen Verfahren, wie Säulenchromatographie auf Silicagel und Umkristallisation gereinigt werden.
Die so erhaltene Verbindung (1) kann nach einem üblichen Verfahren, wie durch Mischen mit einer Säure in einem organischen Lösungsmittel, in ein Salz umgewandelt werden. In diesem Falle gibt es keine besondere Beschränkung für die verwendete organische Säure, solange sie physiologisch zulässig ist. Beispiele davon umfassen Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure, und organische Säuren, wie Citronensäure, Oxalsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Malonsäure und Methansulfonsäure. Jedoch sind im Hinblick auf die Handhabung, den Profit und die physikalischen Eigenschaften Chlorwasserstoffsäure und Maleinsäure bevorzugt.
Die Eigenschaften des so erhaltenen Salzes der Verbindung (1) sind wie folgt: es ist im Allgemeinen ein farbloser Feststoff und besitzt, verglichen mit der Verbindung (1), die keine Salze mit den oben erwähnten Säuren bildet, eine verbesserte Wasserlöslichkeit und Stabilität.
Als Beispiele für spezifische Verbindungsnamen der Verbindung (1), die der aktive Bestandteil gemäß der Erfindung ist, können die Verbindungen 1 bis 25, die in den folgenden Tabellen 1-1 bis 1-5 aufgeführt sind, angegeben werden. Tabelle 1-1 Tabelle 1-2 Tabelle 1-3 Tabelle 1-4 Tabelle 1-5
Alle diese Verbindungen und ihre Salze besitzen einen LD&sub5;&sub0;-Wert, der so hoch ist wie mindestens 1000 mg/kg bei Mäusen (WO 92/05165) und sind daher hinsichtlich ihrer Sicherheit ausgezeichnet, und sie besitzen weiterhin pharmakologische Wirkungen auf das Nervensystem, wie eine ausgezeichnete DA-Wiederaufnahmehemmungswirkung, und ausgezeichnete spontane Bewegungsverstärkungswirkung. Sie sind daher sehr nützlich zur Behandlung von Krankheiten, die durch DA-Mangel verursacht werden, einschließlich des Parkinson-Syndroms.
Der erfindungsgemäß verwendete DA-Wiederaufnahmehemmer enthält die Verbindung (1) oder Salze davon als aktiven Bestandteil. Eine solche Verbindung kann oral oder parenteral durch Vermischen mit pharmazeutischen Hilfskomponenten, beispielsweise einem Vehikel, einem Bindemittel, einem Verdünnungsmittel, einem Solubilisierungsmittel und Dispersionsmittel, usw. vermischt werden, wobei irgendwelche möglichen Formen, wie Pulver, Granulate, Tabletten, Kapseln, Lösung oder Injektion, hergestellt werden.
Die Dosis eine solchen Präparats variiert entsprechend dem Alter, dem Gewicht, dem Geschlecht und dem Zustand des Patienten, der behandelt wird. Jedoch beträgt die Dosis geeigneterweise 10 bis 1000 mg, ausgedrückt als Verbindung für einen Erwachsenen bei der oralen Verabreichung, oder 1 bis 500 mg pro Erwachsener für die parenterale Verabreichung. Die Dosis pro Tag kann einmal oder in Portionen verabreicht werden. Je nach Bedarf kann die erfindungsgemäß verwendete Verbindung mit einem anderen Mittel vermischt werden und als Gemisch verabreicht werden.

BEISPIELE

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Jedoch ist die Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Beispiel 1:

Nachdem ein kalter 50 mM Tris-Citratpuffer (pH 7,4, enthaltend 120 mM NaCl und 4 mM MgCl&sub2;) zu einem Corpus striatum, herausgenommen aus männlichen Wistar-Ratten im Alter von 12 bis 13 Wochen, unter Eiskühlung zugegeben wurde, wurde das entstehende Gemisch homogenisiert, das Homogenat wurde zweimal unter Kühlung während 20 Minuten bei 48.000 g zentrifugiert. Der erhaltene End-Sedimentationsrückstand wurde erneut in dem gleichen Puffer, wie er oben verwendet wurde, suspendiert, und dann wurde die Suspension bei -80ºC konserviert.
Nach dem Auftauen dieser gefrorenen Suspension wurde die aufgetaute Suspension auf ein Tausendstel der Menge an Gewebe mit dem gleichen Puffer, wie er oben verwendet wurde, verdünnt. Zu 0,8 ml dieser rohen Membranprobe wurden [³H] GBR12935 (Endkonzentration: 1 nM) und die individuellen Testsubstanzen und Amantidin, welches derzeit klinisch verwendet wird (Entwicklung der Konzentration innerhalb eines Bereichs von 10&supmin;³ bis 10&supmin;&sup9; M) zu 1 ml insgesamt gegeben. Jedes der entstehenden Probengemische wurde bei 4ºC 80 Minuten in einem Kunststoffrohr inkubiert. Nach der Inkubation wurde das Gemisch durch Absaugen durch ein Glasfilter (Whatman GP/B) filtriert, in 0,1% BSA eingeweicht, und das Filter wurde dreimal mit 3 ml kaltem 0,9% NaCl gewaschen. Das so erhaltene Filter wurde in eine Ampulle gegeben, und 10 ml Aquasol-2 wurden zur Konservierung des Filters über Nacht zugegeben. Danach wurde die Radioaktivität der Probe mit einem Flüssigkeitsszintillationszähler gemessen. Der IC&sub5;&sub0;-Wert und der Hill-Koeffizient wurden aus der erhaltenen Aufnahme-Hemmkurve für jede der Testproben gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2 ICso-Werte (nM) und Hill-Koeffizienten der individuellen Mittel bei der 1 nM [³H]-GBR12935-Bindung in rohen Ratten-striatalen Membranen

Beispiel 2

Untersuchung hinsichtlich der [³H]-DA-Wiederaufrahme:

Corpus-striatum-Proben von Sprague-Dawley-Ratten (SD-Ratten) wurden zur Untersuchung der Hemmung der [³H]-DA-Wiederaufnalune verwendet.
Genauer wurde, nachdem eine SD-Ratte (Alter 8 Wochen, männlich) getötet wurde, ihr Corpus striatum herausgenommen und auf Eis gelegt. Ein Krebs-Henseleit-Puffer in der zehnfachen Menge, bezogen auf den Corpus striatum, wurde zugegeben, um das entstehende Gemisch mittels einer Teflon-Homogenisierungsvorrichtung zu homogenisieren, wobei ein Homogenat erhalten wurde. Zu diesem Homogenat wurde Nialamid als Monoaminoxidasehemmer, Ascorbinsäure als Antioxidans und ein Testmittel zur Präinkubation des entstehenden Gemisches bei 37ºC während 5 Minuten zugegeben. Danach wurde [³H]-DA zugegeben, um eine Reaktion während 2 Minuten durchzuführen und Kokain wurde zur Beendigung der Reaktion zugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch mittels einer Zellenentnahmevorrichtung filtriert wurde, in die ein Filter eingesetzt war, wurde das Filter zweimal mit physiologischer Salzlösung gewaschen. Das gewaschene Filter wurde in eine Ampulle gegeben, und 10 ml Aquazol-2 wurde zugegeben, um das Filter über Nacht stehenzulassen. Danach wurde die Radioaktivität der Probe mit einem Flüssigkeitsszintillationszähler gemessen.
Es wurde die Verbindung 1, die zur Herstellung des Arzneimittels für die Behandlung des Parkinson-Syndroms erfindungsgemäß verwendet wurde, als Testmittel verwendet. Das Testmittel wurde in einer 10&supmin;²-M-Lösung in Dimethylsulfoxid hergestellt, und die Lösung wurde mit einem Krebs-Henseleit-Puffer vor ihrer Verwendung verdünnt. Mit den Konzentrationen der Testsubstanzen wurden 11 Punkte innerhalb eines Bereichs von 10&supmin;¹&sup0; M bis 10&supmin;&sup5; M ausgewählt, um die Konzentration gegen die Menge an DA-Wiederaufnahme grafisch darzustellen. Aus dieser grafischen Darstellung wurde der IC&sub5;&sub0;-Wert bestimmt. Der IC&sub5;&sub0;-Wert betrug 6,79 nM, und die Mengen an DA-Wiederaufnahme und die Konzentrationen der Mittel sind in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3
Aus den obigen Ergebnissen ist erkennbar, dass die Verbindung 1, die erfindungsgemäß zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung des Parkinson-Syndroms verwendet wurde, potente Aktivitäten bei der Inhibierung der DA-Wiederaufnahme zeigt.

Beispiel 3

Bestimmung der Quantifizierung der spontanen Bewegung:

7 Wochen alte Wistar-Ratten (männlich) wurden verwendet, um die Wirkung der Verbindung 1 auf die spontane Bewegung zu bestätigen. Genauer wurden die Ratten, nachdem eine Lösung oder Dispersion des Testmittels in physiologischer Salzlösung den Ratten intraperitoneal verabreicht wurde, 3 Stunden mit einer Video-Kamera beobachtet, um die Quantität der Bewegung festzustellen. Die Zahl, wie oft Bodenabschnitte überquert wurden, und die Zahl, wie oft ein Aufstehen beobachtet wurde, wurden als Indices für die Quantität der Bewegung genommen. Das Testmittel wurde in Dosismengen von 0,1 mmol/kg bis zu 0,01 mmol/kg verwendet. Außerdem wurde physiologische Salzlösung alleine als Vergleich verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben. Es ist offensichtlich, dass das Hydrochlorid der Verbindung 1 die Quantität der spontanen Bewegung in ausgeprägtem Ausmaß verbessert. Tabelle 4

INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT

Die DA-Wiederaufnahmehemmer, die erfindungsgemäß zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Parkinson-Syndroms verwendet werden, ergeben keine Nebenwirkungen und sind sicher. Sie besitzen potente Aktivitäten zur Inhibierung der DA-Wiederaufnahme und verstärken die Quantität der spontanen Bewegung und sind sehr nützlich zur Behandlung des Parkinson-Syndroms, von dem angenommen wird, dass es eine Krankheit ist, die durch DA- Mangel hervorgerufen wird.

Claims

1. Verwendung eines Dopamin-Wiederaufnahmehemmers, umfassend eine Verbindung, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I), oder ein physiologisch annehmbares Salz davon als aktiven Bestandteil:

worin R¹ und R², die gleich oder verschieden voneinander sein können, individuell ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe bedeutet, R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Acyl-, Alkylsulfonyl- oder gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe bedeutet, Ar eine Phenyl- oder Stickstoff-enthaltende monocyclische heteroaromatische Gruppe, die 1 bis 3 Substituenten enthalten kann, ausgewählt aus Halogenatomen, und Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-Alkylamino- und Hydroxylgruppen, bedeutet, m für eine Zahl von 1 bis 5 steht und n für eine Zahl von 0 bis 5 steht, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung des Parkinson-Syndroms.

2. Verwendung eines therapeutischen Mittels, umfassend eine Verbindung, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (1), oder ein physiologisch annehmbares Salz davon als aktiven Bestandteil:

worin R¹ und R² identisch oder verschieden voneinander sein können und individuell ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe bedeutet, R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Acyl-, Alkylsulfonyl- oder gegebenfalls veresterte Carboxylgruppe bedeutet, Ar eine Phenyl- oder Stickstoffenthaltende monocyclische heteroaromatische Gruppe bedeutet, die 1 bis 3 Substituenten enthalten kann, ausgewählt aus Halogenatomen und Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino-, Alkylamino- und Hydroxylgruppen, m für eine Zahl von 1 bis 5 steht und n für eine Zahl von 0 bis 5 steht, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung des Parkinson- Syndroms.

3. Verwendung eines Dopamin-Wiederaufnahmeinhibitors nach Anspruch 1, wobei die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (1), mindestens eine Verbindung ist, ausgewählt aus 1-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-(2- hydroxy-3-phenylaminopropyl)piperazin, 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-(2-hydroxy-3-phenylaminopropyl)piperazin, 1- [4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-(2-hydroxy-3-phenylmethylaminopropyl)piperazin, 1-[3-(N-Acetyl-N-phenylamino)-2- hydroxypropyl]-4-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)butyl]piperazin, 1-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3-(N-methylsulfonyl-N-phenylamino)propyl]piperazin, 1-[4,4-Bis(4- fluorphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3-(N-methyl-N-phenylamino)propyl]piperazin, 1-(2-Acetoxy-3-phenylaminopropyl)-4- [4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]piperazin, 1-[4,4-Bis(4- fluorphenyl)butyl]-4-(2-methoxy-3-phenylaminopropyl)piperazin, 1-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[3-(4-fluorphenylamino)-2-hydroxypropyl]piperazin, 1-[4,4-Bis(4- fluorphenyl)butyl]-4-[3-(4-chlorphenylamino)-2-hydroxypropyl]piperazin, 1-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[2- hydroxy-3-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)propyl]piperazin, 1-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[3-(3,4-dichlorphenylamino)-2-hydroxypropyl]piperazin, 1-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-(2-hydroxy-3-(4-methoxyphenylamino)propyl]piperazin, 1-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[2- hydroxy-3-(4-methylphenylamino)propyl]piperazin, 1-[4,4- Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3-(4-pyridylamino)propyl]piperazin, 1-[3,3-Bis(4-fluorphenyl)propyl]-4-(2- hydroxy-3-phenylaminopropyl)piperazin, 1-(2,2-Diphenylethyl)-4-(2-hydroxy-3-phenylaminopropyl)piperazin, 1-[4,4- Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3-(4-nitrophenylamino)propyl]piperazin, 1-[5,5-Bis(4-fluorphenyl)pentyl]- 4-(2-hydroxy-3-phenylaminopropyl)piperazin, 1-[4,4-Bis(4- fluorphenyl)butyl]-4-[3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylamino)-2-hydroxypropyl]piperazin, 1-[3-(4-Aminophenylamino)-2-hydroxypropyl]-4-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)- butyl]piperazin, 1-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[3-(4- dimethylaminophenylamino)-2-hydroxypropyl]piperazin und 1- [4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyphenylamino)propyl]piperazin.

4. Verwendung des therapeutischen Mittels nach Anspruch 2, wobei die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (1), mindestens eine Verbindung ist, ausgewählt aus 1-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-(2-hydroxy-3- phenylaminopropyl)piperazin, 1-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-4-(2-hydroxy-3-phenylaminopropyl)piperazin, 1-[4,4- Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-(2-hydroxy-3-phenylmethylaminopropyl)piperazin, 1-[3-(N-Acetyl-N-phenylamino)-2- hydroxypropyl]-4-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)butyl]piperazin, 1-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3-(N-methylsulfonyl-N-phenylamino)propyl]piperazin, 1-[4,4-Bis(4- fluorphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3-(N-methyl-N-phenylamino)propyl]piperazin, 1-(2-Acetoxy-3-phenylaminopropyl)-4- [4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]piperazin, 1-[4,4-Bis(4- fluorphenyl)butyl]-4-(2-methoxy-3-phenylaminopropyl)piperazin, 1-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[3-(4-fluorphenylamino)-2-hydroxypropyl]piperazin, 1-[4,4-Bis(4- fluorphenyl)butyl]-4-[3-(4-chlorphenylamino)-2-hydroxypropyl]piperazin, 1-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)-butyl]-4-[2- hydroxy-3-(3,4,5-trimethoxyphenylamino)propyl]piperazin, 1-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl-4-[3-(3,4-dichlorphenylamino)-2-hydroxypropyl]piperazin, 1-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-(2-hydroxy-3-(4-methoxyphenylamino)propyl]piperazin, 1-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[2- hydroxy-3-(4-methylphenylamino)propyl]piperazin, 1-[4,4- Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3-(4-pyridylamino)propyl]piperazin, 1-[3,3-Bis(4-fluorphenyl)propyl)-4-(2- hydroxy-3-phenylaminopropyl)piperazin, 1-(2,2-Diphenylethyl)-4-(2-hydroxy-3-phenylaminopropyl)piperazin, 1-[4,4- Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3-(4-nitrophenylamino)propyl]piperazin, 1-[5,5-Bis(4-fluorphenyl)pentyl]- 4-(2-hydroxy-3-phenylaminopropyl)piperazin, 1-[4,4-Bis (4- fluorphenyl)butyl]-4-[3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylamino)-2-hydroxypropyl]piperazin, 1-[3-(4-Aminophenylamino)-2-hydroxypropyl]-4-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)- butyl]piperazin, 1-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[3-(4- dimethylaminophenylamino)-2-hydroxypropyl]piperazin und 1- [4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyphenylamino)propyl]piperazin.