DE3149710A1 - Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Description

DR. BERG". _DIPC.-fNG.··STAPF DIPL.-ING. SCHWABE--"- -DR. UR?SANDMAIR 3 1 49710

PATENTANWÄLTE Postfach 860245 · 8000 München 86

Case: A 629
Anwaltsakte: 31977

THE WELLCOME FOUNDATION London N.W.1/Großbritannien

-jf, Verfahren zu .ihrer Herstellung. -jj&H=«—¥*#wa»dbni$ und sie enthaltende pharma^ zeutische Zubereitungen

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Beschreibung

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, die heterocyclische Verbindungen als Wirkstoffe enthalten, die darin enthaltenen heterocyclischen Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als antiinflanunatorische oder antiallergische Mittel oder als Mittel zur Verhinderung von Gewebeabstoßungen.

Bei ihren Untersuchungen über die Reaktion von Diazoniumsalzen mit 1-Aryl-2-pyrazolinen haben Duffin und Kendall (J. Chem. Soc. (1954), 408 bis 415) 3-Äthylamino-1-phenyl-2-pyrazolin bei Untersuchungen hergestellt, um das Produkt einer früheren Reaktion zu identifizieren (Seiten 4 09 und 413). Es wurde nunmehr überraschenderweise gefunden, daß ähnlich aufgebaute Verbindungen der nachstehend definierten allgemeinen Formel I in vitro sowohl den Lipoxygenase-Weg als auch den Cyclooxygenase-Weg des Arachidonsäure-Stoffwechsels inhibieren und nützliche antiinflammatorische oder antiallergische Mittel darstellen und somit als Mittel zur Verhinderung von Gewebeabstoßungen und zur Behandlung von anderen medizinischen Zuständen eingesetzt werden können, die durch die Inhibierung der Arachidonsäure-Oxidation gelindert oder geheilt werden können.

Gegenstand der Erfindung sind daher die heterocyclischen Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze:

(D 35

3H9710 »·

in der

Ar einen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen, die aus der Kohlenstoffatome und Stickstoffatome umfassenden Gruppe ausgewählt sind, welcher aromatische Rest gegebenenfalls an irgendeiner Stellung des Rings durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist; R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe, die ihrerseits an irgendeiner Stellung des Rings durch einen geeigneten Substituenten substituiert sein kann, und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist), eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylgruppe;

R ein Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe, die ihrerseits an irgendeiner Stelle des Rings durch einen geeigneten Substituenten substituiert seih kann, und/oder.eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist), eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylgruppe; und

■ 5
R und R , die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen erhebliehe Vorteile in ihrer antiinflammatorischen (und ähnlichen) Wirkung gegenüber bisher bekannten antiinflammatorischen Verbindungen. Da sie den Cyclo-oxygenase-Weg des Arachidonsäure-Stoffwechseis inhibieren, entfalten die Verbindungen der allgemeinen Formel I einige der Wirkungen der kein Steroidgerüst aufweisenden (oder Aspirin-artigen) antiinflammatorischen Wirkstoffe, wie eine Verminderung von Erythemen, Ödemen und des Schmerzes, wie sie bei Prostaglandinen auftreten und die zu einer guten Symptomerleichterung führen.Jedoch sind die Aspirin-artigen Wirkstoffe nicht wirksam gegen leukozytenbedingte chronische

Entzündungszustände.

Antiinflaminatorisch wirksame Corticosteroide inhibieren indirekt die Bildung sowohl der Prostaglandine als auch der Leukotriene, die ihrerseits für deren überlegene therapeutische Wirksamkeit verantwortlich sind. Die Stcroidbehandlung ist jedoch mit schweren lokalen oder systemischen Nebeneffekten verbunden und ihre längere Verabreichung ist bei vielen Entzündungszuständen kontraindiziert.

Demzufolge befriedigt die vorliegende Erfindung ein Bedürfnis für eine Nicht-Steroid-Verbindung, die die Synthese von Leukotrienen und Prostaglandinen inhibiert und frei ist von der Toxizität der Steroide. Weiterhin werden erfindungsgemäß Verbindungen geschaffen, die trotz der Tatsache, daß sie beide Wege des Arachidonsäure-Stoffwechsels inhibieren, eine stärkere Selektivität bei der Inhibierung des Lipoxygenase-Wegs als bei der Inhibierung des Cyclooxygenase-Wegs zeigen (siehe Tabelle I).

Weiterhin werden 'erf indungsgemäß Verbindungen geschaffen, die chemisch stabiler sind und einen breiteren therapeutischen Anwendungsbereich besitzen als ähnliche antiinflammatorisch wirksame Verbindungen.

Die im Hinblick auf die Definition der obigen allgemeinen Formel I angesprochenen "Alkylgruppen", "Alkenylgruppen" und "Alkinylgruppen" enthalten jeweils 1 bis 6 Kohlenstoff atome.

Beispiele für aromatische Reste sind Phenylgruppen, Naphthylgruppen, Chinolylgruppen'und Pyridylgruppen. Besonders bevorzugte aromatische Gruppen sind Phenylgruppen und Pyridylgruppen, insbesondere 2-Pyridylgruppen und 4-Pyridylgruppen. Der aromatische Ring ist vorzugsweise substituiert; Beispiele für geeignete Substituenten sind

3U9710 .:.

Halogenatome, Alkylgruppen (die ihrerseits gegebenenfalls durch Halogenatome substituiert sein können), Carboxygruppen, Alkoxygruppen, Aminogruppen (die ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein können), Hydroxylgruppen und Alkylsulfonylgruppen (deren Alkylrest seinerseits gegebenenfalls durch Halogenatome substituiert sein kann). Beispiele für besonders geeignete Substituenten der Gruppe Ar sind Halogenatome (d. h. Fluoratome, Chloratome,- Bromatome und Jodatome), tert.-Butylgruppen und Trifluormethylgruppen. Wenn die Gruppe Ar für eine Phenylgruppe steht, sind die bevorzugten Stellungen des Rings für Substituenten die 2-, 3-, 4-, 3,4- und 2,6-Stellungen. Beispielsweise kann die Gruppe Ar eine 3-Trifluormethylphenylgruppe, eine 4-Trifluormethylphenylgruppe, eine 4-Fluorphenylgruppe, eine 4-Chlorphenylgruppe, eine 4-Bromphenylgruppe, eine 3-Trifluormethyl-4-fluorphenylgruppe, eine 3-Trifluormethyl-4-chlorphenylgruppe oder eine 3-Trifluormethyl-4-bromphenylgruppe sein. Wenn die Gruppe Ar für eine Pyridylgruppe steht, sind die bevorzugten Stellungen des Rings für Substituenten die 5- und die 6-Stellung. Beispielsweise kann die Gruppe Ar eine 5-Ghlor-2-pyridylgruppe, eine 5-Brom-2-pyridylgruppe oder eine 5-Jod-2-pyridylgruppe sein.

4 5
Die Gruppen R und R stellen vorzugsweise Wasserstoff-

atome oder Methylgruppen dar. Die Gruppe R ist vorzugsweise eine Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe. ■ Die Gruppe R ist vorzugsweise aus der Wasserstoffatome, Alkyl-' gruppen und Benzy!gruppen und noch bevorzugter aus der Wasserstoffatome und Alkylgruppen umfassenden Gruppe ausgewählt. Beispielsweise sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom und R eine Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe, darstellen, be-

1 sonders bevorzugt. Die Gruppen R oder R können auch 1-

Phenyläthylgruppen oder Benzylgruppen sein, die durch einen Substituenten der Art substituiert sind, wie sie oben bezüglich der "aromatischen Reste" angegeben sind, vorzugsweise durch ein Chloratom oder eine Methoxygruppe. 5

Beispiele für Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind:

3-(Methylamino)-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin, 3-(Äthylamino)-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin, 3-(n-Propylamino)-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin, 3-(Isopropylamino)-1 -(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin, 3-(n-Butylamino)-1 -(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin, 3-(sec-Butylamino) -1-(3-trif luormethylphenyl) -2-pyrazolin, 3-(tert.-Butylamino)-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin, 3-(Benzylamino)-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin, 3-(N,N-Dimethylamino)-1 -(4-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin,

3-(N-Methyl-N-äthylamino)-1-(4-chlorphenyl)-2-pyrazolin, 3-(Methylamino)-1-(4-fluorphenyl)-5-methyl-2-pyrazolin, 3-(Benzylamino)-1-(4-brompheny1)-4-methyl)-2-pyrazolin, 3-(Äthylamino)-1 -(3-trifluormethyl-4-fluorphenyl)-2-pyrazolin,

3-(tert.-Butylamino)-1-(3-trifluormethyl-4-bromphenyl)-2-pyrazolin,

3-(Isopropylamino)-1-(5-chlor-2-pyridyl)-2-pyrazolin, 3-(Methylamino)-1-(5-brom-2-pyridyl)-2-pyrazolin, 3-(Benzylamino)-1-(5-jod-2-pyridyl)-2-pyrazolin, 3-(Allylamino)-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin, 3-(Cyclohexylmethylamino)-1 -(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin,

3-Methylamino-i-(5-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin, 3-Methylamino-1-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin, 3-Äthylamino-i-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin, 3-Methylamino-T-(3-chinolyl)-2-pyrazolin, 3-Methylamino-1-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin,

3U9710 ·^:·

3-Methylamine»-1 - (5-brom-6-methyl-2-pyridyl) -2-pyrazolin, 3-(N,N-Dimethylamino)-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin,

3-Äthylamino-5-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin, 3-Butylamino-5-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin, 3-(1-Phenyläthylamino)-1-(3-trifluormethylphenyl·)-2-pyrazolin,

3-(2-Butenylamino)-1-(2-naphthyl)-2-pyrazolin, S-Attryaamino^-methyl·-'!- (3-trif luormethylphenyl) -2-pyrazolin, '

3-Benzylamino-1-(3-tert.-butyl·phenyl)-2-pyrazolin, 3-Benzylamino-1-(3-carboxyphenyl)-2-pyrazolin, 3-Methylamino-1-(2-chlorphenyl·)-2-pyrazolin, 3-Benzyiamino-1-(4-methoxyphenyi)-2-pyrazolin, 3-(4-Chlorbenzylamino)-1 -(4-chlorphenyl)-2-pyrazolin, und
3-(4-Methoxybenzylamino) -1.- (4-brom-3-trifluormethyl·phenyl) 2-pyrazolin.

Eine neue Unterklasse von Verbindungen der a^gemeinen Formel· I umfaßt die Verbindungen der nachstehenden meinen Formel· IA:

■'■".".

XIA)

4 5
RR

in der

Ar einen monocyclischen aromatischen Rest (der von einer Phenylgruppe verschieden ist) oder eine bicyciischen aromatischen Rest mit jeweiis 5 bis 10 Ringatomen aus der Kohlenstoffatome und Stickstoffatome umfassenden

3U9710

- 23 -

Gruppe, welcher aromatische Rest gegebenenfalls an irgendeiner Stellung des Rings durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist;

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe, die ihrerseits substituiert sein kann, wie es im Hinblick auf die allgemeine Formel I angegeben ist, und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist), eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylgruppe;

R eine Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe, die ihrerseits substituiert sein kann, wie es im Hinblick auf die allgemeine Formel I angegeben ist, und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist), eine Alkylgruppe oder eine Alkinylgruppe und

5
R und R , die gleichartig oder verschieden sein können,

Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen. 20

Eine weitere neue Unterklasse von Verbindungen der allgemeinen Formel I umfaßt die Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel IB

(IB)

in der

2
Ar einen manocyclischen aromatischen Rest aus der Phenylgruppen,die an irgendeiner Stellung des Rings durch einen oder mehrere' Substituenten substituiert sind, umfassenden Gruppe;

3U9710 ·^:

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe ( die gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe, die ihrerseits substituiert sein kann, wie es bezüglich der allgemeinen Formel I angegeben ist, und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist) , eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylgruppe;

R eine Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe, die ihrerseits substituiert sein kann, wie es im Hinblick auf die allgemeine Formel I angegeben ist, und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist), eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylgruppe; und

5
R und R , die gleichartig oder verschieden sein können, " Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten; sowie die Säureadditxonssalze dieser Verbindungen.

Eine weitere neue Unterklasse von Verbindungen der allgemeinen Formel I umfaßt die Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel IC

Öi (ίο

■ in der

3
Ar ein unsubstituierte Phenylgruppe; R eine Alkylgruppe (die durch eine Phenylgruppe, die ihrerseits substituiert sein kann, wie es bezüglich der allgemeinen Formel 7- angegehen ist, und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 3, bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist), eine Alkenylgruppe oder eine Alkiny!gruppe;

R eine Alkylgruppe (die durch eine Phenylgruppe, die ihrerseits substituiert sein kann, wie es bezüglich der allgemeinen Formel I angegeben ist, und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
substituiert ist), eine Alkenylgruppc oder eine Alkinylgruppe; und

4 5
R und R , die gleichartig oder verschieden sein können,

Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten;
sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formeln IA, IB oder IC sind jene, in denen R und R jeweils von Alkylgruppen (durch substituierte Phenylgruppen substituiert) verschieden sind; diese Verbindungen sind derartig definiert, daß sie unter die Definitionen der allgemeinen Formel IE, IF bzw. IG fallen.

Eine bevorzugte Unterklasse von Verbindungen der allgemeinen Formel I innerhalb der Unterklassen der Formeln IA oder IE und IB oder IF sind die Verbindungen der
nachstehenden allgemeinen Formel ID

. ^A^ - N ^C- N _(ID)

in der

4
Ar eine monocyclischen aromatischen Rest aus der Pyridylgruppen, die gegebenenfalls an irgendeiner Stellung des Rings durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, und Phenylgruppen·, die an
irgendeiner Stellung des Rings durch einen oder
mehrere Substituenten substituiert sind, umfassen-

3MWH0

den Gruppe;

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituiert ist);

R eine Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituiert ist); und

4 5

R und R ,die gleichartig oder verschieden sind, Wasserstoff atome oder Alkylgruppen bedeuten; und deren Säureadditionssalze.

Wenn die Säureadditionssalze einer Verbindung der allgemeinen Formel I in der Medizin verwendet werden, sollten sie pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sein; nicht annehmbare Salze können jedoch zur Herstellung von Basen solcher annehmbaren Salze verwendet werden und fallen demzufolge ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Die annehmbaren Salze können von organischen Säure, insbesondere Dicarbonsäuren, abgeleitet sein. Solche pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbaren Salze schließen jene ein, die aus den folgenden Säuren hergestellt sind: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Fumarsäure/ Maleinsäure, Glykolsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Toluol-psulfonsäure, Weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäue, Ameisensäure, Benzoesäure, Malonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure und Benzolsulfonsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können- mit Hilfe irgendwelcher Verfahrensweisen hergestellt werden, die bekannten Verfahrensweisen analog verlaufen, beispielsweise analog der Methode von G.F. Duffin und J.D. Kendall, wie sie in J. Chem. Soc. (1954) 408 bis 415 beschrieben ist. Andere Methoden schließen die folgenden ein:

3 1437 ΊΟ

(1) Eine Methode zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I umfaßt eine Cyclisierung und Wasserstoffabspaltung einer Verbindung der allgemeinen Formel II und gegebenenfalls deren Umwandlung in irgendeine andere gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I:

Ar ¹⁰

14 5

in der R, R , R , R und Ar die oben bezüglich der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen. Ein geeignetes Mittel für die Durchführung dieser Umsetzung ist Phosphoroxidchlorid (POCl₃).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II kann man ihrerseits durch Umsetzen entsprechender Verbindungen der allgemeinen Formel III mit entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV

Ar - NH - NH, (III) CH = C - CO - NRR¹ (IV)

' 4 ' 5 R⁴ R^

14 5

erhalten, in denen Ar, R, R , R· und R die oben bezüglich der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die Umsetzung ist dann bevorzugt, wenn entweder R von Wasserstoff verschieden ist oder wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet und sterisch durch eine Gruppe R gehindert ist, bei der es sich demzufolge um eine Gruppe handelt·, wie eine tert.-Bu ty !gruppe.

(2) Eine weitere.Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der k ein Wasserstoffatom darstellt und R von einer Gruppe verschieden ist, die ein endständiges acetylenisches Wasserstoffatom aufweist, umfaßt die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII

Ar - N^ ^NC - N = CR⁶R⁷ \ / (VII)

4 ^l5
^ R^D

8 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RY,

4 5
worin Ar, R und R die bezüglich der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen; Y ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetallhalogenid darstellt und die

£\ 7 R 1

Gruppe der Formel -CR R R eine Gruppe der Formel R darstellt, wie sie bezüglich der allgemeinen Formel I definiert wurde. Beispielsweise handelt es sich bei der

Verbindung der Formel R Y um ein Alkyl-erdalkalimetallhalogenid, wie ein Grignard-Reagens, beispielsweise Methylmagnesiumjodid; oder ein Alky!alkalimetall·, wie Butyllithium. Beispielsweise umfaßt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Isopropylgruppe darstellt, die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, in der R ein ' Wasserstoffatom und R eine Methylgruppe darstellen, mit Methylmagnesiumjodid. Vorzugsweise weist die Gruppe Ar keine Carboxylgruppe auf.

(3) Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, umfaßt die Reduktion von Verbindungen der

4 5 allgemeinen Formel VII, in der Ar, R. und R die bezug-

lieh der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, während die Gruppe der Formel -CHR R die Bedeutung der Gruppe R hat, wie sie bezüglich der allgemeinen Formel I definiert wurde. Geeignete Reduktionsmittel sind dem Fachmann bekannt und schließen Natriumborhydrid oder andere metallische Reduktionsmittel, wie Natriumcyanborhydrid ein; man kann jedoch auch dann, wenn R keine Gruppen der Formel -C=C- oder -C=C- umfaßt, auch eine katalytische Reaktion durchführen, bei der man beispielsweise Platin oder Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator verwendet; oder man kann schließlich dann, wenn Ar ein Halogenatom aufweist, nichtkatalytische Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid, verwenden.

(5) Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,in der R ein Wasserstoff-

atom darstellt, und R eine an das Stickstoffatom angrenzende Methylengruppe aufweist und vorzugsweise keine Al-

'20 kinylgruppe einschließt, umfaßt die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel X

% ₉

^Ar - N C -NCOR* (χ)

4\ 5

R R

in der

4 5

Ar, R und R die bezüglich der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und entweder die Gruppe

9 1

der Formel -CH₃R eine Gruppe R bedeutet, wie sie bezüglich der allgemeinen Formel I definiert wurde (beispielsweise stellt dann, wenn die Gruppe R eine Methyl-

9
■ gruppe darstellt, R ein Wasserstoffatom dar oder, wenn

die Gruppe R eine Äthylgruppe darstellt, stellt die

9 9

Gruppe R eine Methylgruppe dar), oder die Gruppe R kann, wenn die Gruppe R eine Methylgruppe darstellt, eine Alkoxygruppe, beispielsweise eine Äthoxygruppe, sein. Geeignete Reduktionsmittel sind dem Fachmann bekannt und umfassen Diboran und Lithiumaluminiumhydrid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Behandlung oder Bekämpfung von rheumatischer Arthritis,, rheumatischer Spondylitis, der Osteoarthritis, der gichtigen Arthritis und anderen Arthritiszuständen, entzündeten Gelenken, Ekzemen und anderen Hautentzündungszuständen, Hautentzündungszuständen einschließlich Conjunctivitis, Pyresis und anderen mit Entzüngungen und Schmerzen verknüpften Krankheitszuständen verwendet werden. Solche mit Entzündungen verknüpfte Krankheitszustände schließen die Verminderung der Gewebenekrose bei chronischen Entzündungszuständen, die Unterdrückung der Gewebeabstoßung nach der Transplantationschirurgie und die ulcerative Colitis ein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch zur Behandlung oder Prophylaxe von allergischen und anderen über die Atmungswege auftretenden Entzündungszuständen, wie Asthma und Asthma nicht allergenen Ursprungs und Bronchitis eingesetzt werden. Man kann diese Verbindungen auch als antispasmogene Mittel verwenden.

Die Menge, in der man die Verbindungen der allgemeinen Formel I (nachfolgend als Wirkstoff bezeichnet) zur Erzielung des therapeutischen Effekts einsetzen muß, hängt natürlich sowohl von der betreffenden Verbindung, dem Verabreichungsweg und dem zu behandelnden Säuger ab. Eine geeignete Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel I zur Behandlung von Säugern, die an Entzündungszu-

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ständen, Schmerzzuständen oder Fieberzuständen leiden, wie sie oben definiert worden sind, beträgt 0,5 bis 500 mg der Base pro kg Körpergewicht, bevorzugter 0,5 bis 50 mg/kg pro kg des Körpergewichts des Säugers und insbesondere 5 bis 25 mg/kg, welche Dosis zwei- oder dreimal täglich verabreicht wird.

Im Fall der Behandlung oder der Prophylaxe von Entzündungszuständen des Atmungstrakts beträgt eine geeignete antiasthmatische Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel I 1 mg bis 10 mg der Base pro kg Körpergewicht, bevorzugter 1 bis 5 mg/kg des Körpergewichts des Säugers und noch bevorzugter 1 bis 2 mg/kg.

Wenngleich es möglich ist, den Wirkstoff als solchen als reine Chemikalie zu verabreichen, ist es bevorzugt, ihn im Rahmen einer pharmazeutischen Zubereitung oder eines Arzneimittelpräparats zu geben. Im allgemeinen macht der Wirkstoff 0,1 bis 99,9 Gew.-% der Formulierung oder der Zubereitung aus. Üblicherweise enthalten Einheitsdosierungen dieser pharmazeutischen Zubereitungen zwischen 0,1 mg und 1 g des Wirkstoffs. Für topische Anwendungszwecke macht der Wirkstoff vorzugsweise 1 bis 2 Gew.-% der Zubereitung aus, wenngleich er auch bis zu 10 % (Gewicht/Gewicht) betragen kann. Für die nasale und die bukkale Verabreichung geeignete Präparate (wie die nachstehend näher erläuterten Pulveraerosolsprühpräparate) können 0,1 bis 20 % (Gewicht/Gewicht), beispielsweise etwa 2 % (Gewicht/Gewicht) des Wirkstoffs enthalten.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sowohl für die veterinärmedizinische als auch die humanmedizinische Anwendung enthalten den Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial, Bindemittel

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und/oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Bestandteilen. Die Trägermaterialien, Bindemittel und/oder Hilfsstoffe müssen "annehmbar" sein, d. h. mit den anderen Bestandteilen der Zubereitungen verträglich und für den Patienten nicht schädlich sein.

Die Zubereitungen schließen Verabreichungsformen ein, die für die orale Verabreichung, die Augenbehandlung, die rektale Verabreichung, die parenterale.Verabreichung (einschließlich subkutaner, intramuskulärer und intravenöser Verabreichung), die intraartikulare Verabreichung, die topische Verabreichung, die nasale oder die bukkale Verabreichung geeignet sind.

Die Formulierungen können bequemerweise in Einheitsdosisform vorliegen und" können mit Hilfe der an sich gut bekannten Methoden der Pharmazie und der Galenik hergestellt werden. Sämtliche Methoden umfassen das Vermengen des Wirkstoffs mit dem Trägermaterial, welches eines oder mehrere Bindemittel und/oder Hilfsstoffe enthalten kann. Im allgemeinen bereitet man die Zubereitungen durch gleichmäßiges und inniges Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen Trägermaterial oder einem feinteiligen festen Trägermaterial oder beidem und dann gegebenenfalls durch Formen des Produkts zu der gewünschten Zubereitung.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen für die orale Verabreichung können in Form von diskreten Einheiten, wie Kapseln, Cachets, Tabletten oder Lutschtabletten vorliegen, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten; sie können auch in Form eines Pulvers oder eines Granulats, in Form einer Lösung oder einer Suspension in einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeit oder in

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Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-Öl-Emulsion vorliegen. Der Wirkstoff kann auch in Form eines Bolus, eines Latwergs oder einer Paste vorliegen.

Die Tabletten kann man dadurch herstellen, daß man den Wirkstoff gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Hilfsstoffen preßt oder formt. Die gepreßten Tabletten kann man dadurch herstellen, daß man den Wirkstoff in freifließender Form, beispielsweise in Form eines Pulvers oder eines Granulats, welches man gegebenenfalls mit einem Bindemittel, einem Schmiermittel, einem inerten Verdünnungsmittel, einem oberflächenaktiven Mittel oder einem Dispergiermittel vermischt hat, in einer geeigneten Vorrichtung verpreßt. Die Formtabletten kann man dadurch herstellen, daß man eine Mischung aus dem pulverförmigen Wirkstoff und einem geeigneten Trägermaterial, welches mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet worden ist, in einer geeigneten Vorrichtung formt.

Die Zubereitungen für die rektale Verabreichung können in Form eines Suppositoriums, welches den Wirkstoff und ein Trägermaterial, wie Kakaobutter umfaßt, oder in Form eines Einlaufpräparats vorliegen.

Die für die parenterale Verabreichung geeigneten Zubereitungen umfassen im allgemeinen ein steriles wäßriges Präparat des Wirkstoffs, welches vorzugsweise in bezug auf das Blut des zu behandelnden Patienten isotonisch ist.

Die für die intraartikulare Verabreichung geeigneten Zubereitungen können in Form eines sterilen wäßrigen Präparats des Wirkstoffs vorliegen, welcher in mikrokristalliner Form, beispielsweise in Form einer wäßrigen Suspension des mikrokristallinen Wirkstoffs vorliegen kann.

3H9710-

Um den Wirkstoff sowohl auf intraartikularem Wege als auch zur Augenbehandlung geeignet zu machen, kann man liposomale Zubereitungen oder biologisch abbaufähige polymere Systeme anwenden.
'.

Die für die topische Anwendung geeigneten Zubereitungen schließen flüssige oder halbflüssige Präparate, wie Linimente, Lotionen, Applikationen; Öl-in-Wasser- oder " Wasser-in-Öl-Emulsionen, wie Cremes, Salben oder Pasten; oder Lösungen oder Suspensionen, wie Tropfen, ein. Beispielsweise kann man für die Augenbehandlung den Wirkstoff in Form von wäßrigen Augentropfen, beispielsweise in Form einer 0,1 bis 1,0 %-igen Lösung, einsetzen.

Die Zubereitungen für die Verabreichung über die Nase oder den Mundraum schließen Pulver, Aerosolpräparate und Sprühpräparate, wie Aerosol- und Zerstäuber-Produkte ein. Die dispergierten Zubereitungen besitzen vorzugsweise eine Teilchengröße im Bereich von 10 bis 200 μπι.

Solche Zubereitungen liegen vorzugsweise in Form eines feinteiligen Pulvers zur Verabreichung über die Lungen über eine Pulverinhalationsvorrichtung oder unter Anwendung einer Pulveraerosolverabreichungsvorrichtung vor, bei denen der Wirkstoff in Form eines feinverteilten Pulvers bis zu 99,9 % (Gewicht/Gewicht) der Zubereitung ausmachen kann. Im Fall von Aerosollösungen und Sprühpräparaten kann der Effekt entweder durch die Auswahl eines Ventils mit den gewünschten Sprüheigenschaften (das somit in der Lage sein muß, einen Sprühnebel der gewünschten Teilchengröße zu erzeugen) oder dadurch erreicht werden, daß man den Wirkstoff in Form eines suspendierten Pulvers der gewünschten Teilchengröße anwendet. Somit wird die Zubereitung statt in die Lungen einzudringen, überwiegend im Nasenraum festgehalten. Die

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Aerosolpräparate können entweder Pulverpräparate oder Zubereitungen sein, die den Wirkstoff in Form von Tröpfchen einer Lösung oder einer Suspension abgeben.

Die Pulveraerosol-Sprühpräparate enthalten vorzugsweise dispergierte Teilchen des festen Wirkstoffs und ein flüssiges Treibmittel mit einem Siedepunkt bei Atmosphärendruck von unterhalb 18⁰C. Das flüssige Treibmittel kann irgendein für die medizinische Anwendung geeignetes Treibmittel sein und kann einen oder mehrere niedrigmolekulare Alkylkohlenwasserstoffe oder niedrigmolekulare halogenierte Arylkohlenwasserstoffe oder Mischungen davon umfassen, wobei chlorierte und fluorierte niedrigmolekulare Arylkohlenwasserstoffe besonders bevorzugt sind. Im allgemeinen macht das Treibmittel 50 bis 99,9 % (Gewicht/Gewicht) der Zubereitung aus, während der Wirkstoff 0,1 bis 20 % (Gewicht/Gewicht), beispielsweise etwa 2 % (Gewicht/Gewicht) der Zubereitung ausmacht.

Der pharmazeutisch annehmbare Träger für solche Aerosolpräparate kann neben dem Treibmittel auch andere Bestandteile umfassen, insbesondere oberflächenaktive Mittel oder feste Verdünnungsmittel oder beides. Oberflächenaktive Mittel sind erwünscht, da sie eine Agglomeration der Wirkstoffteilchen verhindern und den Wirkstoff in Suspension halten. Besonders wertvoll sind flüssige nichtionische oberflächenaktive Mittel und feste anionische oberflächenaktive Mittel oder Mischungen davon. Geeignete flüssige nichtionische oberflächenaktive Mittel sind solche, die einen HLB-Wert (Hydrophilic Lipophilic Balance, siehe Journal of the Society of Cosmetic Chemists, Vol. 1 (1949) 311 bis 326) von weniger als 10 aufweisen, insbesondere Ester und Teilester von Fettsäuren und aliphatischen mehrwertigen Alkoholen,

z. B. Sorbitanmonooleat und Sorbitantrioleat (die im

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Handel unter den Bezeichnungen "Span 80" und "Span 85" bekannt sind). Die flüssigen nichtionischen oberflächenaktiven Mittel können 0,01 bis zu 20 % (Gewicht/Gewicht) der Zubereitung ausmachen, wenngleich sie vorzugsweise weniger als 1 % (Gewicht/Gewicht) der Zubereitung betragen. Geeignete feste anionische oberflächenaktive Mittel schließen Alkalimetall-, Ammonium- und Aminsalze von Dialkylsulfosuccinat (wobei die Alkylgruppen 4 bis 12 Kohlenstoffatome aufweisen) und Alkylbenzolsulfonsäure (deren Alkylgruppen 8 bis 14 Kohlenstoffatome aufweisen) ■ ein- Die festen anionischen oberflächenaktiven Mittel können in einer Menge von 0,01 bis 20 % (Gewicht/Gewicht) in der Zubereitung enthalten sein, wenngleich vorzugsweise weniger als 1 % (Gewicht/Gewicht) fester Verdünnungsmittel, bezogen auf die Zubereitung, in solche Aerosolpräparate eingebracht werden, wenn die Dichte des .Wirkstoffs sich wesentlich von der Dichte des Treibmittels unterscheidet, wenngleich sie auch in diesem Fall die Suspension des Wirkstoffs begünstigen. Das feste Verdünnungsmittel wird in Form eines feinteiligen Pulvers verwendet, welches vorzugsweise eine Teilchengröße gleicher Größenordnung besitzt wie die Wirkstoffteilchen. Geeignete feste Verdünnungsmittel sind Natriumchlorid, Natriumsulfat und Zucker.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können auch in Form eines Aerosolpräparats vorliegen, in dem der Wirkstoff in Lösung vorliegt. Solche Aerosolpräparate können den Wirkstoff, ein Treibmittel und ein Co-Lösungsmittel und mit Vorteil einen Stabilisator mit Antioxidanswxrkung enthalten. Als Treibmittel kann man eines der oben erwähnten Treibmittel einsetzen. Die Co-Lösungsmittel werden im Hinblick auf ihre Löslichkeit in dem Treibmittel und die Fähigkeit, den Wirkstoff zu lösen und dahingehend ausgewählt, daß sie den niedrigsten Siedepunkt auf-

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weisen, der bei Erfüllung der anderen Eigenschaften möglich ist. Geeignete Co-Lösungsmittel sind niedrigmolekulare Alkylalkohole und Äther und Mischungen davon. Das Co-Lösungsmittel kann 5 bis 40 % (Gewicht/Gewicht), vorzugsweise weniger als 20 % (Gewicht/Gewicht) der Zubereitung ausmachen. Man kann den Stabilisator mit Äntioxidanswirkung in solche Losungsformulxerungen einarbeiten, um die Zersetzung des Wirkstoffs zu verhindern, wozu man vorzugsweise Alkalimetallascorbate oder Bisulfite verwendet. Sie sind vorzugsweise in einer Menge von bis zu 0,25 % (Gewicht/Gewicht) der Zubereitung vorhanden.

Solche Aerosolpräparate kann man unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen herstellen. Beispielsweise vermischt man den Wirkstoff (entweder in Form der oben definierten Teilchen in Suspension in einer geeigneten Flüssigkeit oder in Form einer bis zu 20 %-igen (Gewicht/Volumen) Lösung in einem geeigneten Co-Lösungsmittel) mit den anderen Bestandteilen eines pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial. Die erhaltene Mischung wird abgekühlt, in einen geeigneten gekühlten Behälter eingeführt, wonach das Treibmittel in flüssiger Form zugesetzt und der Behälter verschlossen werden. Alternativ kann man solche Aerosolpräparate dadurch herstellen, daß man den Wirkstoff entweder in Form der oben definierten Teilchen oder in Form einer 2 bis 20 ·%-igen (Gewicht/ Volumen) Lösung in Alkohol oder Wasser mit den restlichen Bestandteilen des pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterials exklusive des Treibmittels vermischt, die erhaltene Mischung, gegebenenfalls unter Zugabe einer gewissen Treibmittelmenge, in einen geeigneten Behälter einführt und das Treibmittel unter Druck bei Umgebungstemperatur über ein Ventil, welches einen Teil des Behälters ausmacht und als Abgabeventil der Zubereitung verwendet wird, in den Behälter einführt. Gegebenen-

» ft β

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- 38 -

falls spült man den Behälter an einer geeigneten Stelle bei der Herstellung des Aerosol-Sprühpräparats zur Entfernung von Luft.

Geeignete Behälter zur Aufnahme von Aerosol-Sprühpräparaten sind jene, die ein handbetätigbares Ventil aufweisen und aus Aluminium, rostfreiem Stahl oder verstärktem Glas bestehen. Das Ventil sollte natürlich eines sein, das die gewünschten Sprüheigenschaften im Hinblick auf die oben definierte Teilchengröße aufweist. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Ventil um ein solches, welches eine festgelegte Menge der Zubereitung bei jeder Betätigung des Ventils abgibt, welche Menge beispielsweise etwa' 50 bis 100 μΐ der Zubereitung beträgt.

■ Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können auch in Form von wäßrigen oder verdünnten alkoholischen Lösungen, gegebenenfalls sterilen Lösungen des Wirkstoffs, vorliegen , die in einer Inhaliervorrichtung oder einer Sprühvorrichtung' verwendet werden, in der ein beschleunigter Luftstrom dazu verwendet wird, einen feinen Nebel zu bilden, der kleine Tröpfen der Lösung enthält. Solche Zubereitungen enthalten im allgemeinen einen Aromastoff wie Saccharinnatrium und ein flüchtiges öl. In solche Zubereitungen kann man auch einen Puffer, wie Natriummetabisulfit, und ein oberflächenaktives Mittel einarbeiten, wobei die Zubereitung auch ein Konservie- · rungsmittel, wie Hydroxybenzoesäuremethylester, enthalten sollte.

Andere Zubereitungen für die nasale Verabreichung schließen grobe Pulver mit einer Teilchengröße von 20 bis 500 μΐη ein, die durch Schnupfen aufgenommen werden, d. h. durch schnelles Einziehen der Luft über den Nasengang aus einem das Pulver enthaltenden Behälter,

der in die Nähe der Nase gehalten wird.

Neben den oben angesprochenen Bestandteilen können die erfindungsgemäßen Zubereitungen einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile/ wie Verdünnungsmittel, Puffer, Aromastoffe, Duftstoffe, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdicker, Schmiermittel, Konservierungsmittel, beispielsweise Hydroxybenzoesäuremethylester (einschließlich Antioxidantien), Emulgatoren und dergleichen enthalten.

Als weiteren therapeutischen Bestandteil kann man einen oder mehrere Vertreter aus der Antibiotika, Antimykotika (gegen Pilze gerichtete Mittel) und antivirale Mittel umfassenden Gruppe verwenden.

Gegenstand der Erfindung sind somit

(a) die neuen'Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze;

(b) ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I;

(c) pharmazeutische Zubereitungen, die eine nichttoxische, die Arachidonsäure-Oxidation in wirksamer Weise inhibierende Menge' einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen dafür geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen;

(d) ein Verfahren zur Herstellung solcher' Zubereitungen ;

(e) die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bei der Prophylaxe oder Behandlung von Entzündungszuständen bei Säugern, einschließlich Menschen, durch Verabreichung einer nichttoxischen, antiinflammatorisch wirksamen Menge dieser Verbindüngen;

3Ί497Ί0

(f) die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bei der Prophylaxe oder Behandlung des Schmerzes bei Säugern, einschließlich Menschen, durch Verabreichung einer nichttoxischen, analgetisch wirksamen Menge dieser Verbindungen;

(g) die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bei der Prophylaxe oder Behandlung von Fieberzuständen bei Säugern, einschließlich Menschen, durch Verabreichung einer nichttoxischen, antipyretisch wirksamen Menge dieser Verbindungen;

(h) die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bei der Prophylaxe oder Behandlung von Asthma bei Säugern,einschließlieh Menschen, durch die Verabreichung einer nichttoxischen, antiasthmatisch wirksamen Menge dieser Verbindungen;

(i) die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon bei der Inhibierung des Lipogenase- oder Cyclo-oxygenase-Wegs des Arachidonsäure-Stoffwechseis durch die Verabreichung einer nichttoxischen, inhibierenden Menge dieser Verbindungenΐ und

(j) die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in Arzneimitteln zur Inhibierung des Lipoxygenäse- oder Cyclo-'oxygenase-Wegs des Arachidonsäure-Stoffwechsels.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
30

Beispiel 1

Herstellung von 3-Methylamino-1-(3-trifluormethy!phenyl) 2-pyrazolin

Man verrührt 3-Formamido-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-

pyrazolin (2,4 g) mit trockenem Diäthyläther (60 ml) unter Bildung einer Aufschlämmung, die man nach und nach unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten, eisgekühlten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,0 g) in trockenem Diäthyläther (75 ml) zugibt. Die Zugabe erfolgt im Verlaufe von etwa 20 Minuten und wird von einer heftigen Reaktion begleitet. Die letztlich erhaltene Reaktionsmischung rührt man dann während weiterer 15 Minuten, wonach man sie vorsichtig und langsam durch die Zugabe von Wasser (30 ml) zersetzt. Dann dekantiert man die Ätherschicht ab und wäscht den wäßrigen Schlamm zweimal mit Diäthyläther. Man trocknet die vereinigten Ätherlösungen über Kaliumcarbonat, filtriert und dampft ein. Durch Verreiben mit Benzol und Umkristallisation aus Petroläther erhält man 3-Methylamino-i-(3-trifluormethylphenyl) -2-pyrazolin in Form eines farblosen kristallinen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 93,1⁰C in einer Ausbeute von 1,8 g. Man kristallisiert das Hydrochlorid durch Ausfällen aus Methanol mit Äther und Petroläther um. F = 206 bis 207⁰C.

Beispiel 2

Herstellung von 3-Äthylamino-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin

Analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise reduziert man 3-Acetamido-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin mit Lithiumaluminiumhydrid unter Verwendung von Tetrahydrofuran anstelle von Diäthyläther. Man kristallisiert das Hydrochlorid des gebildeten 3-Äthylamino-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolins aus Isopropylalkohol und Diäthyläther um. F = 171,5 ⁰C.

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Beispiel 3

Herstellung von 3-Propylamino-i-(3-trifluormethylphenyl) 2-pyrazolin
5

Ausgehend von Propionsäureanhydrid und 3-Amino-1-(3-trifluormethylphenyl) -2-pyrazolin bildet man in siedendem Chloroform am Rückfluß 3-Propionamido-1-(3-trifluormethylphenyl) -2-pyrazolin, welches man aus Methanol umkristallisiert. F = 175/2⁰C. Dann reduziert man das" Material nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 mit Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther und erhält 3-Propylamino-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin, welches als Hydrochlorid umkristallisiert wird. F = 151,2⁰C.

·

Be. ispiel4

Herstellung von 3-Butylamino-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin

' Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 reduziert man 3-Butyramido-1 - (3-trif luormethylphenyl) -2-pyrazoiin mit Lithiumaluminiumhydrid unter Bildung von 3-Butylamino-1-(3-trifiuormethyl·phenyl)-2-pyrazölin, welches in Form eines Harzes (Ausbeute = 2,4 g) anfällt und als Hydrochlorid umkristallisiert wird (Ausbeute = 1,65 g). F = 173,4°C.

Beisp. iel5
30

Herstellung von 3-Benzylamino-1-(3-trifiuormethyl·phenyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid

Man löst 3-Amino-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin (460 mg) und Benzaldehyd (220 mg) in Äthanol (2 ml) und

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erhitzt die Lösung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß . Beim Abkühlen scheidet sich 3-Benzylidenamino-i-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin ab, welches gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert wird. F = 159 bis 160⁰C.

Man suspendiert das 3-Benzylidenamino-i-(3-trifluormethylphenyl) -2-pyrazolin (1,6 g) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre in Äthanol (10 ml).

1.0 Dann rührt man die Mischung und gibt Natriumborhydrid (2,0 g) zu. Nach etwa 2-stündigem Rühren bildet sich eine klare hellgelbe Lösung, die man in Eis und Diäthyläther gießt. Man trennt die wäßrige Phase ab und wäscht die Diäthylätherlösung mit frischem Wasser und dann mit einer 2n Chlorwasserstoffsäurelösung. Es scheidet sich ein kristalliner Feststoff ab, der gesammelt, mit frischem Diäthyläther und dann mit frischer 2n Chlorwasserstoff säurelösung gewaschen wird. Das erhaltene 3-Benzylamino-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin-hydrochlo- rid wird aus Methanol, Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert. F = 190,3⁰C (Ausbeute = 890 mg) .

Beispiel '6
Herstellung des Ausgangsmaterials von Beispiel 1

Man löst 3-Amino-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin (1,907 g) in Ameisensäure (20 ml). Man rührt die· Lösung bei 60⁰C und gibt dann tropfenweise Essigsäureanhydrid (2,4 ml) zu. Man erhitzt die Mischung während 1 Stunde auf 60⁰C, gießt dann in Wasser und rührt zur Zersetzung des überschüssigen Anhydrids. In dieser Weise erhält man 3-Formamido-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin in Form eines kristallinen Feststoffs. F = 128 bis 129⁰C.

Man verwendet diese Verbindung dann zur Herstellung der

I 3U9710

I - 44 -

I Verbindung von Beispiel 1 nach der oben beschriebenen ? Verfahrensweise.

t Beispiel 7

* Herstellung von 3-Methylamino-l-(5-methyl-2-pyridyl)-2-

j pyrazolin-hydrobromid.

I Beispiel 7A: 3-Amino-1-(5-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin-

10* ' hydrochlorid-monohydfat

i Zu einer Lösung von Natrium (0,915 g) in Äthanol (85 ml)

j gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren und unter Stick-

I stoff 5-Methyl-2-pyridylhydrazin (9,34 g). Man kühlt die

15i Mischung auf -10⁰C ab und gibt langsam unter Rühren Acryl-

I nitril (5 g) zu. Dann läßt man die Mischung sich auf Raum-

§ temperatur erwärmen und erhitzt schließlich während 5,5

* Stunden auf 80⁰C. Man gibt konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu, bis der pH-Wert der Mischung·5 beträgt, wonach

2CS man die Mischung filtriert, abkühlt und mit Äther behan-

ί delt, um das rohe Produkt auszufällen. Die Umkristalli-

4 sation aus Propan-2-ol ergibt 3-Amino-l-(5-methyl-2-py-

f ridyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid-monohydrat. F = 277 bis

\ 278°C. .

j Durch Behandeln des Hydrochlorids mit 0,880 Ammoniak in

I Gegenwart von Äther erhält man die Base.

I Beispiel 7B: 3-Formamido-l-(5-methyl-2-pyridyl)-2-pyra-ί
zolin

s -

I Man löst 3-Amino-l-(5-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin

I (2,02 g) in 98 %-iger Ameisensäure (15 ml) und erhitzt

I unter einer Stickstoffatmosphäre auf 60⁰C. Dann gibt

3$ man tropfenweise Essigsäureanhydrid (3 ml) zu. Nach dem 1

Erhitzen während 1 Stunde auf 60⁰C dampft man die Mischung im Vakuum ein. Das zurückbleibende gelbe Öl wird in Wasser gelöst und mit 0,880 Ammoniak neutralisiert unter Bildung von 3-Formamido~l-(5-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin, welches nach der Umkristallisation aus Toluol bei 170 bis\ 171⁰C schmilzt. '■■

Beispiel 7C: 3-Methylamino-l-(5-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin-hydrobromid

Man gibt eine Suspension von 3-Formamido-l-(5-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin (1,49 g) in trockenem Äther (20 ml) portionsweise zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,05 g) in trockenem Äther (50 ml) und rührt un-

ter Stickstoff bei Raumtemperatur. ».

Man rührt die Mischung während weiterer 2 Stunden und zersetzt dann durch tropfenweise Zugabe von Wasser. Man trennt die Ätherlösung von den anorganischen Salzen ab, trocknet über wasserfreiem Kaliumcarbonat unter Stickstoff und filtriert. Die Behandlung der Ätherlösung mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure ergibt 3-Methylamino-l-(5-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin-hydrobromid, welches man aus Äthanol umkristallisiert. F = 310⁰C.

Beispiele

Herstellung von 3-Methylamino-1-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin

Beispiel 8A: 3-Amino-l-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin-

hydrochlorid

Man gibt 6-Methyl-2-pyridylhydrazin (13,06 g) unter Rühren bei Raumtemperatur und unter Stickstoff zu einer Lö-

sung von Natrium (1,28 g) in Äthanol (120 ml). Man kühlt die Lösung auf -5⁰C ab und gibt langsam unter Rühren Acrylnitril (7g) zu. Man läßt sich Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und erhitzt dann während 5 Stunden auf 80⁰C.

Man versetzt die heiße Reaktionsmischung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (12'ml), entfernt das ausgefällte Natriumchlorid durch Filtration und kühlt das FiI-trat und behandelt es mit Diäthyläther zur Ausfällung des rohen 3-Amino-l-(6¹imethyl-2-pyridyl )-2-pyrazolin-hydrochlorids, welches man aus Isopropylalkohol umkristallisiert. F = 261 bis 263°C.

Die Behandlung des Hydrochlorids mit 0,880 Ammoniak in Gegenwart von Äther ergibt die Base.

Beispiel 8B: 3-Formamido-l-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin

Man löst 3-Amino-l-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin (3,3 g) in 98 %-iger Ameisensäure (24 ml), erhitzt unter einer Stickstoffatmosphäre auf 60⁰C und behandelt die Lösung tropfenweise mit Essigsäureanhydrid (5 ml). Man erhält die gebildete Lösung während 3 Stunden bei 60⁰C, wonach man im Vakuum eindampft. Das erhaltene braune Öl wird in Methanol gelöst und im Vakuum eingedampft. Dann löst man das rohe Produkt in Wasser und neutralisiert die Lösung durch die Zugabe von 0,880 Ammoniak.

Das in dieser Weise erhaltene 3-Formamido-l-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin wird aus Toluol umkristallisiert. F = 172 bis 173°C.

, - 47 -

Beispiel 8C: 3-Methylamino-l-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin-hydrobromid-dihydrat.

Man gibt 3-Formamido-l-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin (2,21 g), welches man in trockenem Äther (30 ml) suspendiert hat, portionsweise unter Stickstoff bei 0⁰C zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,23 g) in trockenem Äther (70 ml). Man rührt die Reaktionsmischung während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur und zersetzt dann durch tropfenweise Zugabe von Wasser. Man filtriert die Ätherlösung unter Stickstoff, trocknet über wasserfreiem Kaliumcarbonat und filtriert erneut.

Durch die Zugabe von konzentrierter Bromwasserstoffsäure zu der Ätherlösung erhält man das 3-Methylamino-l-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin-hydrobromid-dihydrat in Form eines hellgelben Feststoffs. F = 245⁰C.

Beispiel 9
20

Herstellung von 3-Äthylamino-l-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin-hydrobromid

Beispiel 9A: 3-Acetamido-l-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin

Man löst 3-Amino-l-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin (3,82 g) in Chloroform (33 ml), rührt'unter Stickstoff und- behandelt •tropfenweise mit Essigsäureanhydrid (4,5 ml). Man erhitzt die Mischung während 2,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß.

Nach dem Kühlen gibt man Äthanol (4,5 ml) zu und rührt die Lösung während 30 Minuten..Dann extrahiert man die Lösung gut mit einer 2n Natriumhydroxidlösung und trocknet die organische Schicht über wasserfreiem Kaliumcarbonat, be-

vor man im Vakuum eindampft. Man löst den Rückstand in heißem Äther, behandelt zur Entfärbung mit Aktivkohle, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein, wobei man 3-Acetamido-l-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin erhält. F = 171°C.

Beispiel 9B: 2-Ä'thylamino-l-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin-hydrobromid-monohydrat

Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1 g) in trockenem Äther (80 ml), die man unter Stickstoff bei Raumtemperatur rührt, gibt man portionsweise eine Suspension von 3-Acetamido-l-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin.

Man erhitzt die Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt auf 0⁰C und zersetzt langsam durch tropfenweise Zugabe von Wasser. Man dekantiert die Ätherlösung ab und trocknet unter Stickstoff über wasserfreiem Kaliumcarbonat. Man trennt das Trocknungsmittel durch Filtration ab und behandelt das Filtrat tropfenweise mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure unter Bildung eines gelben Feststoffs.

Man löst das rohe Produkt in Wasser, fällt erneut mit einer gesättigten Kaliumbromidlösung aus und kristallisiert schließlich aus einer Propan-2-ol/Äthylacetat-Mischung um und erhält 3-Äthylamino-l-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin-hydrobromid (Monohydrat) mit einem Schmelzpunkt von 153°C.

Beispiel 10

Herstellung von 3-Methylamino-1-(3-chinolyl)-2-pyrazolin Beispiel 1OA: 3-Amino-l-(3-chinolyl)-2-pyrazolin

Man gibt 3-Hydrazinochinolin (5 g) unter einer Stickstof f atmosphäre bei O⁰C und unter Rühren zu einer Lösung von Natrium (0,7 g) in trockenem Äthanol (25 ml). Dann gibt man langsam bei 0⁰C und unter Stickstoff Acrylnitril (1,8 g) zu. Man erhitzt die erhaltene Mischung zum Sieden am Rückfluß, wobei sich schnell ein Feststoff ausscheidet. Nach 45 Minuten wird die halbfeste Masse abgekühlt und der ausgeschiedene Feststoff abfiltriert, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 3-Amino-l-(3-chinolyl)-2-pyrazolin. in Form eines dunkelgelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 207⁰C.

Beispiel 1OB: 3-Formamido-l-(3-chinolyl)-2-pyrazolin

Man gibt 3-Amino-l-(3-chinolyl)-2-pyrazolin (1,5 g) (welches man nach der Verfahrensweise von Beispiel 1OA hergestellt hat) bei 60⁰C unter Rühren und unter Stickstoff zu wasserfreier Ameisensäure (9 ml). Dann gibt man tropfenweise im Verlaufe von 20 Minuten bei 60⁰C Essigsäureanhydrid (2,2 ml) zu. Man rührt die erhaltene Mischung während weiterer 30 Minuten bei 6O⁰C und behandelt dann bei Raumtemperatur langsam mit Wasser. Man sammelt den erhaltenen Feststoff, wäscht mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum unter Erhalt von 3-Formamido-l-(3-chinolyl)-2-pyrazolin.

Beispiel IOC: 3-Methylamino-l-(3-chinolyl)-2-pyrazolin. Man gibt eine Suspension von 3-Formamido-l-(3-chinolyl)-2-

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pyrazolin (4,44 g) in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) langsam in einer Stickstoffatmosphäre im Verlaufe von 20 Minuten bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (63 ml). Man hält die Mischung während weiterer 45 Minuten bei Raumtemperatur und zersetzt dann unter Eiskühlung mit Wasser (8 ml) und einer 5n Natriumhydroxidlösung (2 ml). Man dekantiert die überstehende organische Lösung von dem anorganischen Schlamm, welchen man wiederholt mit Äther wäscht, ab. Dann dampft man die veroinigi.on organischen Schichten im Vakuum ein und reinigt das zurückbleibende 3-Methylamino-l-(3-chinolyl)-2-pyrazolin durch wiederholte Umkristallisation aus wäßrigem Methanol. F = 169 bis 172°C.

Beispiel 11

Herstellung von l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-3-methylamino-2-pyrazolin ·

Beispiel HA: 1-(4-Chlor-3-trif luormethylphenyl )-3-formamido-2-pyrazolin

Man gibt 3-Amino-l-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin (1 g) (hergestellt nach Beispiel 10 der Europäischen Patentanmeldung Nr.22-578 der Anmelderin) bei 60⁰C unter Stickstoff und unter Rühren zu Ameisensäure. Dann gibt man langsam ini Verlaufe von 20 Minuten bei 60⁰C Es— sigsäureanhydrid (1,2 ml) zu und kühlt nach weiteren 15 Minuten die Mischung in Eis und zersetzt langsam mit Wasser. Das erhaltene l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-3-formamido-2-pyrazolin.fällt in Form eines kristallinen Feststoffs an. F-= 160 bis 167°C. Ausbeute = 1 g. Das Material ist dünnschichtchromatographisch homogen.

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Beispiel HB: l-( 4-Chlor-3-trif luormethylphenyl )-3-methylamino-2-pyrazolin-hydrochlorid

Das gemäß Beispiel HA hergestellte Amid (1 g) gibt man in Form einer Suspension in trockenem Äther im Verlaufe von etwa 20 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (370 mg) in trockenem Äther (12 ml). Nach weiteren 4 5 Minuten zersetzt man die Mischung in üblicher Weise bei 60⁰C mit Wasser (1,5 ml) und einer 5n Natriumhydroxidlösung (0,4 ml). Dann dekantiert man die Ätherschicht ab, wäscht den zurückbleibenden Schlamm mit frischem Äther, setzt die vereinigten organischen Extrakte mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (0,28 ml) um und dampft die Mischung im Vakuum ein.

Das zurückbleibende l-(4-Chlor-3-trifluormethylphenyl)-3-methylamino-2-pyrazolin wird durch vorsichtige Ausfällung aus einer Lösung in Methanol mit Äther kristallisiert. F = 176 bis 178°C.

Beispiel 12

Herstellung von l-(5-Brom-6-methyl-2-pyridyl)-3-methylamino-2-pyrazolin

Beispiel 12A: l-(5-Brom-6-methyl-2-pyridyl)-2-formamido-2-pyrazolin

Man rührt eine Mischung von 3-Amino-l-(5-brom-6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin (12,5 g) und Ameisensäure (53 ml) bei 60⁰C unter Stickstoff währenddem man im Verlaufe von etwa 20 Minuten Essigsäureanhydrid (14,3 ml) zugibt. Dann hält man die Mischung während weiterer 90 Minuten bei 60⁰C und dampft dann im Vakuum ein. Das zurückblei-

bende l-(5-Brom-6-methyl-2-pyridyl) ^-formamido^-pyrazolin wird aus Methanol umkristallisiert. F = 204 bis 207°C.

Beispiel 12B: l-(5-Brom-6-me,thyl-2-pyridyl)-3-methylamino-. 2-pyrazolin-hydrochlorid

Man gibt eine Suspension des gemäß Beispiel 12A hergestellten Amids (2g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) langsam unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatür zu 1 molarem Diboran in Tetrahydrofuran (42,4 ml). Nach weiteren 15 Minuten bei Raumtemperatur gibt man im Verlaufe von 30 Minuten bei einer Innentemperatur von etwa 25 bis 35°C Aluminiumchlorid (5,64 g) portionsweise, zu. Die erhaltene Mischung wird während 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend während 3,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Dann gibt man unter Stickstoff eine 6n Chlorwasserstoffsäurelösung (7,76 ml) zu und destilliert das' Tetrahydrofuran bei Atmosphärendruck ab. Dann versetzt man den Rückstand bei 0⁰C mit Wasser (20 ml) und anschließend mit überschüssiger 1On Natriumhydroxidlösung. Man extrahiert das gebildete l-(5-Brom-6-methyl-2-pyridyl)-3-methylamino-2-pyrazolin mit einer Chloroform/Isopropylalkohol-Mischung (1/1). Man trocknet die Lösung und dampft sie ein. Die zurückbleibende Base wird durch Chromatographie über einer mit Aluminiumoxid beschickten Säule gereinigt, wobei man mit einer Äthylacetat/Petroläther (Siedepunkt 60⁰C bis 80⁰C)-Mischung (1/2).eluiert. Die geeignete Fraktion wird im Vakuum eingedampft, worauf man den Rückstand (1 g) mit Oxalsäure (500 mg) in Äthanol (5 ml) umsetzt, wobei man das annähernd reine l-(5-Brom-6-methy1-2-pyridyl )^-methylamino^-pyrazolin-hydrogenoxalät erhält. Man kristallisiert das Material aus einer Äthanol/Methanol-Mischung unter Bildung von gelben Kristallen um.

35F= 108 bis 109⁰C. Ausbeute = 750 mg. Man wandelt das

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Oxalat durch Umsetzen mit überschüssiger wäßriger Chlorwasserstoff säure gefolgt von dem Eindampfen und der Umkristallisation durch Ausfällen aus Äthanol und Äther in das Hydrochlorid um, wobei gelbe Nadeln anfallen. F = 184 bis 185°C.

Beispiel 13

Herstellung von 3-Dimethylamino-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin

Beispiel 13A: 3-N-Methylformamido-l-(3-trifluormethylphenyl )-2-pyrazolin

Man gibt das gemäß Beispiel 1 hergestellte 3-Methylaminol-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin (1 g) zu Ameisensäure (6 ml), wonach man im Verlaufe von 10 Minuten bei 60⁰C tropfenweise Essigsäureanhydrid (1,5 ml) zusetzt. Dann gibt man frisches Essigsäureanhydrid zu und rührt die Mischung während weiterer 10 Minuten bei 60⁰C, wonach' man Wasser unter Eiskühlung zusetzt, das ausgefällte 3-N-Methylformamido-l-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin sammelt und aus Äthanol und Wasser umkristallisiert. F 121 bis 122°C.

Beispiel 13B: 3-Dimethylamino-l-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin

Man gibt das gemäß Beispiel 13A hergestellte Amid (4,25 g) nach und nach zu einer 1 molaren Diboranlösung in Tetrahydrofuran (90,1 ml). Dann gibt man nach etwa 10-minütigem Rühren Aluminiumchlorid (12 g) zu.Man hält die Mischung während 15 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzt sie dann während 3,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Schließlich kühlt man die Mischung,gibt eine 6n Chlor-

3HS71Q

Wasserstoffsäurelösung (17 ml) zu und destilliert das Tetrahydrofuran bei Atmosphärendruck ab. Dann versetzt man den Rückstand mit Wasser und kühlt die Mischung,währenddem man mit konzentriertem Natriumhydroxid basisch stellt.

Man extrahiert das rohe Produkt mit einer Chloroform/Isopropylälkohol-Mischung (1/1), trocknet die Extrakte über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Man reinigt den Rückstand chromatographisch über einer mit Aluminiumoxid beschickten Säule unter Verwendung einer Äthylacetat/Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80⁰C)-Mischung (1/4) als Elutionsmittel. Das reine Produkt verfestigt sich und wird aus Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80⁰C) umkristallisiert. F = 85 bis 86⁰C. Über die Elementaranalyse und das Massenspektrum läßt sich das Material als 3-Dimethylamino-l-( 3-trif luorinethylpheny] )-2-pyrazolin identifizieren.

Beispiel" 14

Herstellung von 3-Äthylamino-5-methyl-l~phenyl-2-pyrazolin

Man setzt 3-Airiino-5-methyl-l-phenyl-2-pyrazolin (das man nach dem Vergleichsbeispiel 14 der Europäischen Patentanmeldung Nr. 22-578 der Anmelderin hergestellt hat) nach der Verfahrensweise des Vergleichsbeispiels 32 dieser Europäischen Patentanmeldung mit Essigsäureanhydrid zu 3-Acetamido~5-methyl-l-phenyl-2-pyrazolin um. F = J34 bis 136 ⁰C. .,

Diese Acetamidoverbindung wird dann nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 mit Lithiumaluminiumhydrid zu 3-Äthylamino-5-methyl-l-phenyl-2-pyrazolin. reduziert. Siedepunkt 125 bis 127°C/0,07 mbar (0,05 mmHg).

3U9710

- 5'λ -

Beispiel 15

Herstellung von 3-Butylamino-5-methyl-l-phenyl-2-pyrazolin

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 reduziert man das gemäß Beispiel 33 der Europäischen Patentanmeldung Nr. 22-578 hergestellte 3-Butyramido-5-methyl-l-phenyl-2-pyrazolin zu 3-Butylamino-5-methyl-l-phenyl-2-pyrazolin. F = 73 bis 75°C.'

Beispiel 16

Herstellung von 3-(1-Phenyläthylamino)-1-(3-trifluormethylphenyl )-2-pyrazolin-hydrochlorid

■ Zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid, die man aus Magnesiumdrehspänon (0,97 q) und Methyl jod id (^r>, 7 q) in trockenem Äther (20 ml) hergestellt, hat, gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur und unter Stickstoff eine Suspension von 3-Benzylidenamino-l-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin (3,17 g) in trockenem Äther (110 ml). Man erhitzt die erhaltene Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt auf Raumtemperatur und gießt in eine Mischung aus Eis und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (10 ml). Man trennt die Ätherschicht ab, dampft sie im Vakuum ein und behandelt das zurückbleibende Harz mit einer 2n Chlorwasserstoffsäurelösung unter Bildung von 3-(l-Phenyläthylamino)-l-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid, welches man aus einer Äthanol/Petroläther-Mischung umkristallisiert. F = 192 bis 193⁰C.

- 56 -

Beispiel -17

Herstellung von 3-(2-Butenylamino)-l-(2-naphthyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid.
5

Beispiel 17A: 3-( 2-Butenylidenamino)-l-(2-naphthyl)-2-pyrazolin

Man erhitzt 3-Amino-1-(2-naphthyl)-2-pyrazolin (1 g) (das

ECtTl-O »ö'f S Ck*

man nach dem Beispiel 8A rirr ttowHrhnin Pni-onf nnmrirlHrig NrßA MP. .^?k'* (Case Nr. A631/A641) hergestellt hat) und Crotonaldehyd (3,3 g) auf 100⁰C bis zur Bildung einer homogenen Mischung. Der beim Abkühlen sich ausscheidende Feststoff wird gesammelt und aus 1-Propanol umkristallisiert, wobei man 3-(2-Butenylidenamino)-l-(2-naphthyl)-2-pyrazolin erhält. ·

Beispiel 17B: 3-(2-Butenylamino)-l-(2-naphthyl)-2-pyrazolin-

hydrochlorid
20

Man suspendiert 3-(2-Butenylidenamino)-l-(2-naphthyl) —2-pyrazolin (620 mg) in Methanol (15 ml) und behandelt portionsweise mit Natriumhydroxid (600 mg).

Das hellgrüne feste Produkt wird abfiltriert, in Methanol gelöst und mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Durch Eindampfen der Lösung erhält man 3-(2-Butenylamino)-l-(2-naphthyl)-2-p"yrazolin-hydrochlorid, welches nach der Umkristallisation aus einer Isopropylalkohol/Diäthyläther-Mischung einen Schmelzpunkt von 184 bis 185°C aufweist.

Beispiel 18

Herstellung von S-Äthylamino-^-inethyl-l- ( 3-trif luormethylphenyl )-2-pyrazolin-hydrochlorid
5

Beispiel 1.8A: 3-Acetylamino-4-methyl-l-( 3-trif luormethylphenyl )-2-pyrazolin

Man gibt l_f6n Butyllithium (15,5 ml) tropfenweise bei -40⁰C zu einer Lösung von 3-Amino-4-methyl-l-(3-trifluormethylphenyl )-2-pyrazolin (6 g) (welches man nach Beispiel 12 der Europäischen Patentanmeldung Nr. 22-578 hergestellt hat) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) und rührt unter Stickstoff. Nach 10 Minuten gibt man Äthylacetat (10 ml) zu und läßt die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Man dampft die Mischung dann ein und verreibt den Rückstand mit Äther unter Bildung eines Feststoffs, der abfiltriert wird. P = 173 bis 174°C.

Beispiel 18B: 3-Äthylamino-4-methyl-l-(3-trifluormethylphenyl ) -2-pyrazolin-hydrochlorid

Man gibt eine Suspension von 3-Acetylamino-4-methyl-l-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin (650 mg) in trockenem Äther (10 ml) portionsweise zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (330 mg) in trockenem Äther (30 ml) und rührt unter trockenem Stickstoff bei Raumtemperatur. Dann rührt man die erhaltene Mischung während 30 Minuten, erhitzt während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß, kühlt auf 0⁰C ab und zerstört das Lithiurnalununiumhydrid durch vorsichtige Zugabe von Wasser. Die Ätherlösung wird von den ausgefällten anorganischen Salzen abdekantiert und unter Stickstoff über Kaliumcarbonat getrocknet. Man filtriert das Trocknungsmittel ab, dampft das Piltrat im Vakuum ein, löst die harzartige Base in Methanol und neu-

3U9710

tralisiert mit Chlorwasserstoffsäure. Durch Eindampfen der neutralen Lösung erhält man ein kristallines Produkt, welches man unter Äthylacetat vermahlt und sammelt, wobei man 3-Äthylamino-4-methyl-l-(3-trifluormethylphenyl)· 2-pyrazolin-hydrochlorid erhält. F = 141 bis 142°C.

Beispiel 19

Herstellung von 3-Benzylamino-l-(3-tert.-butylphenyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid

Man behandelt eine gerührte Suspension von 3-Benzylidenamino-l-( 3-tert.-butylphenyl J-^-pyrajzolin (100 mg) (welches man nach Beispiel 13 der Patentanmeldung Nr.8446A^FiVt(CaSe A631/A641 der Anmelderin hergestellt hat) in Methanol (1 ml) bei Raumtemperatur mit Natriumborhydrid (50 mg).

Nach 45 Minuten haben sich die gesamten suspendierten Feststoffe gelöst und die rote Färbung ist verschwunden. Man dampft die erhaltene Lösung im Vakuum ein, verrührt den Rückstand mit Wasser und extrahiert das ausgeschiede ne Öl mit Äther. Man trocknet die Ätherextrakte über was serfreiem Kaliumcarbonat, filtriert und dampft im Vakuum ein. Man löst die rohe Base in Methanol, neutralisiert mit Chlorwasserstoffsäure, dampft im Vakuum ein und erhält 3-Benzylaminb-l-(3-tert.-butylphenyl)-2-pyrazolinhydrochlorid, welches nach der Umkristallisation aus einer Isopropylalkohol/diäthyläther-Mischung einen Schmelzpunkt von 185 bis 190⁰C aufweist.

3H9710

Beispiel 20

Herstellung von 3-Benzylamino-l-(3-carboxyphenyl)-2-pyrazolin
5

Beispiel 2OA: 3-Benzylidenamino-l-(3-carboxyphenyl)-2-pyrazolin

Man behandelt 3-Amino-l-(3-carboxyphenyl)-2-pyrazolin (850 mg) in Methanol (10 ml) mit Benzaldehyd (870 mgT und Eisessig (1 Tropfen). Dann erhitzt man die Mischung während 7 Stunden zum Sieden am Rückfluß und läßt dann über Nacht abkühlen. Das erhaltene Produkt wird abfiltriert und aus n-Propanol umkristallisiert, wobei man 3-Benzylidenamino-l-(3-carboxyphenyl)-2-pyrazolin erhält. F = 185°C.

Beispiel 2OB: 3-Benzylamino-l-(3-carboxyphenyl)-2-pyrazolin.

Man hydriert eine Suspension von 3-Benzylidenamino-l-(3-carboxyphenyl)-2-pyrazolin (523 mg) in"Methanol (150 ml) bei Raumtemperatur mit Wasserstoff unter Druck über einem Platinoxidkatalysator (10 mg). Nach 50 Minuten ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Man filtriert den Katalysator ab und engt das Filtrat im Vakuum auf ein geringes Volumen ein. Bei der Zugabe von Wasser kristallisiert ein festes Produkt aus, welches abfiltriert und aus einer Äthanol/Wasser-Mischung umkristallisiert wird unter Bildung von 3-Benzylamino-l-(3-carboxyphenyl)-2-pyrazolin mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 190⁰C. 30

Beispiel 21

Herstellung von 3-Cyclohexylmethylamind-l-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin.
35

Man erhitzt eine Lösung von 3-Amino-l-(3-trifluormethyl-

3U9710

phenyl)-2—pyrazolin (9,2 g) (hergestellt nach dem Vergleichsbeispiel 1 der Europäischen Patentanmeldung Nr. 22-578 der Anmelderin) und Cyclohexancarbonsäureanhydrid (8,8 g) in Chloroform (50 ml) während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann dampft man die erhaltene Mischung im Vakuum zu einem Harz ein, welches man mit einer überschüssigen wäßrigen 2n Natriumhydroxidlösung rührt'. Man dekantiert den wäßrigen Anteil ab und nimmt das zurückbleibende Harz in Äther auf. Dann wäscht man die erhaltene Lösung zweimal mit Wasser und zweimal mit einer"4n Chlorwasserstoffsäure und dann erneut mit Wasser. Man. trocknet die zurückbleibende Ätherlösung über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum ein. Dann führt man eine Lösung des erhaltenen Harzes in einer 2/1-Mischung aus Petrοlather (Siedepunkt 40 bis 60⁰C) und Äthylacetat durch eine mit Aluminiumoxid gefüllte Säule. Die erste Fraktion wird eingedampft und ergibt einen kristallinen Feststoff, den man aus einer sehr geringen Menge Äthylacetat- und Petroläther umkristallisiert, wobei man 3-Cyclohex.incarbonamido-l-( 3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin in Form von farblosen Plättchen erhält. F = bis 144⁰C.

Man gibt das Amid (2,5 g) langsam in einer Stickstoffatmosphäre bei "0⁰C zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (2,0 g) in getrocknetem Tetrahydrofuran (28 ml).Man erhitzt die erhaltene Mischung nach und nach während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß", wonach man auf 0⁰C abkühlt und nach und nach in üblicher Weise mit Wasser zersetzt. Man isoliert das gebildete

3-Cyclohexylmethylamino-l-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin in üblicher Weise mit Äther und kristallisiert das Hydrochlorid des Materials aus einer Isopropylalkohol/ Äther-Mischung um. F = 163 bis 164°C. 35

- 61 -

Beispiel 22

Herstellung von 3-Methylamino-l-(2-chlorphenyl)-2-pyrazolin und dessen Hydrochlorid

Man setzt 3-Amino-l-(2-chlorphenyl)-2-pyrazolin (welches man nach dem Vergleichsbeispiel Nr. 5 der Europäischen Patentanmeldung Nr. 22-578 der Anmelderin hergestellt hat) mit einer Ameisensäure/Essigsäureanhydrid-Mischung bei60⁰C zu 3-Formamido-l-(2-chlorphenyl)-2-pyrazolin um. F = 124 bis 126°C.

Die Reduktion dieser Verbindung in üblicher Weise mit Lithiumaluminiumhydrid in trockenem Äther unter Stickstoff liefert 3-Methylamino-1-(2-chlorphenyl)-2-pyrazolin in Form eines Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 79 bis 83°C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 194 bis 196°C.

Beispiel 23
20

Herstellung von 3-Benzylamino-l-(4-methoxyphenyl)-2-pyrazolin

Man suspendiert 3-Benzylidenamino-l-(4-methoxyphenyl)-2-pyrazolin (100 mg) (hergestellt gemäß Beispiel 19 der feÖfe P ¥.W !ft:*. Case A631/A641

der Anmelderin) unter Rühren in Äthanol (3 ml), währenddem man Natriumborhydrid zusetzt. Nach 1 Stunde gibt man weitere 50 mg Natriumborhydrid zu. Nach etwa 90 Minuten filtriert man die annähernd farblose Lösung zur Entfernung der Spuren unlöslichen Materials und behandelt das Filtrat vorsichtig mit Wasser zur Ausfällung von reinem 3-Benzylamino-l-(4-methoxyphenyl)-2-pyrazolin. F = 87,5 bis 88°C.

Beispiel 24

Herstellung von 3-(4-Chlorbenzylamino)-l-(4-chlorphenyl)-2-pyrazolin

Man suspendiert 3-(4-Chlorbenzylidenamino)-l-(4-chlorphenyl)-2-pyrazolin (100 mg) (hergestellt gemäß Beispiel 10 der fe^te^atentanmeldung Ί> t&M }*& A Case A631/ A641 der Anmelderin) in Äthanol (2 ml) und gibt unter Rühren Natriumborhydrid (100 mg) zu. Die dunkelorange Färbung verschwindet im Verlaufe von 30 Minuten. Nach der Zugabe von Wasser erhält man 3-(^-ChiorbenzylaininoJ-l-H-chlorphenylJ-^-pyrazolin in Form eines Öls, welches anschließend kristallisiert. F= 105⁰C.

'

Beispiel 25

Herstellung von l-(4-Brom-3-triflüormethylphenyl)-3-( 4-methoxybenzylamino)-2-pyrazolin und dessen Hydrochlorid

Man gibt Natriumborhydrid (5 mg) zu einer gerührten Suspension von l-(4-Brom-3-triflüormethylphenyl)-3-(4-methoxybenzylidenamino)-2-pyrazolin (100 mg) (hergestellt gemäß Beispiel 12 der Deutschen Patentanmeldung P

Case A631/A6"41 der Anmelderin) in Isopropylalkohol (20 ml). Nach 24 Stunden bzw. nach 48 Stunden gibt man zwei weitere Chargen Natriumborhydrid (jeweils 5 mg) zu. 24 Stunden nach der letzten Zugabe (gesamte Reaktionszeit = 72 Stunden) filtriert man die unterdessen farblose Mischung und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Man extrahiert den Rückstand mit Äther und dampft die Ätherlösung unter Bildung von l-(4-Brom-3-triflüormethylphenyl)-3-(4-methoxybenzylamino)-2-pyrazolin ein, welches über das Hydrochlorid gereinigt wird. F = 138⁰C.

• - 63 -

Beispiel 26

Herstellung von 3-Methylamino-l-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin-p-toluolsulfonat

Man setzt 3-Methylamino-l-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin (243 mg) (hergestellt gemäß Beispiel 1) in einer Stickstoffatmosphäre mit p-Toluolsulfonsäure (210 mg) in Isopropylalkohol (5 ml) um. Man dampft die erhaltene Lösung im Vakuum ein und vermahlt den Rückstand mit einer Äthylacetat/Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80°C)-Mischung und erhält 3-Methylamino-l-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin-p-toluolsulf onat. F = 155 bis 156°C.

B e i s ρ i e 1 27

Man löst 3-Amino-l-(4-chlorphenyl)-2-pyrazolin (1,8 g) (hergestellt gemäß dem Vergleichsbeispiel 5 der Europäischen Patentanmeldung Nr. 22-578) in einer Stickstoffatmosphäre in wasserfreier Ameisensäure (10 ml). Dann gibt man tropfenweise im Verlaufe von 5 Minuten unter Stickstoff Essigsäureanhydrid (2,66 ml) zu und erhitzt wäh-" rend 15 Minuten unter Stickstoff auf 60⁰C. Dann gibt man bei etwa 20⁰C Wasser zu, bis sich ein kristalliner Feststoff abscheidet.Das gebildete 3-Formamido-l-(4-chlorphenyl )-2-pyrazolin wird gesammelt und aus Methanol umkristallisiert. F = 154 bis 155⁰C. Ausbeute = 1,425 g.

	Analyse:	C10	H10ClN3O	H	4	,51	N	18	,79
30	berechnet:	C	53,	H	4	,51	N	18	,48
	gefunden:	C	53,
r70
,89

Man gibt eine Lösung der Formamido-Verbindung (1,425 g) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) in einer Stickstoffatmosphäre bei 0⁰C zu einer gerührten Suspension

ν.οη Lithiumaluminiumhydrid (1,74 g) in trockenem Tetrahydorfuran (1,74 g). Man rührt die erhaltene Mischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur und zersetzt sie dann in üblicher Weise unter Stickstoff vorsichtig mit Wasser.

Man trennt die organische Schicht ab und extrahiert den zurückbleibenden wäßrigen Schlamm zweimal mit Äther. Man trocknet die vereinigten organischen Schichten über Kaliumcarbonat und dampft ein. Den Rückstand setzt man mit einem geringfügigen Überschuß konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in Äthanol um und erhält durch Eindampfen 3-Methyl amino-1—(4-chlorphenyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid, welches aus Isopropylalkohol umkristallisiert wird. F = 168 bis 169°C. Ausbeute = 1,187 g.

Analyse: C₁₀H₁₂y

berechnet: C 48,8 H 5,32 N 17,07 % gefunden: C 48,15 H 5,41 N 17,10 %

Beispiel 28
20

Man gibt 3-Amino-l-(2-pyridyl)-2-pyrazolin (1,5 g) (hergestellt gemäß Beispiel 25 der Europäischen Patentanmeldung Nr. 22-578) in einer Stickstoffatmosphäre bei 60⁰C zu Ameisensäure (22 ml). Man rührt die Mischung währenddem man tropfenweise Essigsäureanhydrid (2,3' ml) zusetzt.

Dann erhitzt man die Mischung während 1 Stunde auf 100⁰C, bevor man sie im Vakuum einengt, wobei 3-Fo.rmamido-l-(2-pyridyl )-2*pyrazolin anfällt,. welches aus Isopropylalkohol umkristallisiert wird. F = 182 bis 183°C. Ausbeute =1,17 g.

Man gibt eine Lösung der Formamidoverbindung (1,15 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) tropfenweise in einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,65 g) in trockenem Tetrahydrofuran (16,5 ml). Nach dem Rühren während etwa 1 Stunde

bei Raumtemperatur erhitzt man die erhaltene Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß bevor man sie in üblicher Weise mit Wasser zersetzt. Dann trennt man die organische Schicht ab, wäscht den Rückstand zweimal mit frischem Äther, trocknet die vereinigten organischen Schichten über Kaliumcarbonat, filtriert und dampft ein. Die erhaltene rohe Base wird mit Methanol aufgenommen und mit einem geringfügigen Überschuß einer 2n Chlorwasserstoff säurelösung (3,1 ml) versetzt. Das Eindampfen ergibt ein klebriges Produkt, welches sich beim Verreiben mit Isopropylalkohol verfestigt. Das 3-Methylamino-l-(2-pyridyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid fällt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 263⁰C (Ausbeute =200 mg) an.

Analyse;	C9H13	ClN4	82	H	6,	16	N	26,	34	Cl	16	,67
berechnet	: C	50,	36	H	6,	29	N	25,	87	Cl	16	,25
gefundenι	C	50,

B e i s ρ i e 1 29

Man gibt Isobuttersäureanhydrid (5 ml) zu einer Lösung von 3-Amino-l-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin (5 g) (hergestellt gemäß dem Vergleichsbeispiel 1 der Europäisehen Patentanmeldung Nr. 22-578) in Chloroform (30 ml) und erhitzt die Mischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Dann zersetzt man das überschüssige Anhydrid durch Zugabe von Äthanol (5 ml) und erhitzt während weiterer 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Man extrahier^ die abgekühlte Mischung mit einer 2n Natriumhydroxidlösung, trocknet über Kaliumcarbonat und dampft ein unter Bildung eines dunke.lbraunen Harzes, welches im Verlaufe einiger Tage kristallisiert. Durch Verreiben mit Äther erhält man einen dunkel gefärbten Feststoff (2,265 g) mit einem Schmelzpunkt von 164°C, der aun Pdröläthör

- 66 -

(Siedepunkt 80 bis 100⁰C) umkristallisiert wird, wobei 3-Isobutyramido-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin (1,77 g) anfällt. F =167 bis 168°C.

Man gibt eine Lösung der Isobutyramido-Verbindung (1,72 g) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) tropfenweise bei 0°C und in einer Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml). Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 2 Stunden erhitzt man die Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann kühlt man ab und zersetzt in üblicher Weise mit Wasser. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht den zurückbleibenden Schlamm zweimal mit Äther, trocknet die vereinigten Extrakte über Kaliumcarbonat, filtriert und dampft ein. Man setzt den Rückstand mit einem geringfügigen Überschuß einer 2n Chlorwasserstoffsäurelösung zu 3-(3-Methylpropylamino)-l-(3-trifluormethylphenyl )-2-pyrazolin-hydrochlorid um. F = 143 bis 144°C. Ausbeute = 1,0 g.

Analyse:	C14H	18F	3N3	- H	5,	95	N	13	,06
berechnet	: C	50	,26	H	6,	04	N	13	r00
gefunden:	C	52	,53

B e i s p- i e 1 30

Herstellung des Ausgangsmaterials von Beispiel 9A

Man erhitzt eine Mischung aus 2-Brom-6-methyl-pyridin (36,2 mg), Butanol (36 ml) und Hydfazinhydrat (110 ml) während 5 Stunden in einem Ölbad auf 130 bis 135°C. Durch Eindampfen im Vakuum erhält man einen Rückstand, den man mit einer überschüssigen 1On Natriumhydroxidlösung (50 ml) unter Bildung eines Öls behandelt. Dieses Öl wird in üblicher-Weise isoliert und ergibt 6-Methyl-2-pyridyl-hy-

3U9710 .:.-^:

drazin, welches durch Destillation gereinigt wird (Siedepunkt 90 bis 100°C/0,7 mbar (0,5 mmHg)) und anschließend kristallisiert wird. F = 51,2°C.

Man gibt 6-Methyl-2-pyridyl-hydrazin (13,06 g) in einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Lösung von Natrium (1,28 g) in Äthanol (120 ml). Man läßt diese Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und erhitzt sie nach weiteren 30 Minuten während 5 Stunden auf 80°C. Dann gibt man zu dem noch heißen Material konzentrierte Chlorwasserstoff säure und filtriert das ausgefällte Natriumchlorid ab. Durch Zugabe von Äther zu dem abgekühlten FiI-trat erhält man 3-Amino-1-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolinhydrochlorid, welches nach dem Trocknen bei 100⁰C im Vakuum bei 261 bis 263°C schmilzt. Ausbeute = 8,2 g.

Beispiel A: Tabletten

Zur Herstellung einer Tablette verwendet man die folgenden Bestandteile:

Wirkstoff 5,0 mg

Lactose 82,0 mg

Stärke 10,0 mg

Povidone ■ 2,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg

Man vermischt den Wirkstoff mit Lactose und Stärke. Dann granuliert man die Pulver unter Verwendung einer Lösung von Povidone in gereinigtem Wasser. Man trocknet die Granulate,gibt Magnesiumstearat zu und preßt zu Tabletten mit einem Gewicht von 100 mg.

Beispiel B: Salbe

Wirkstoff Weißes weiches Paraffin

1/0 g ad 100,0 g

Man dispergiert den Wirkstoff in einem geringen Volumen des Trägermaterials. Dann arbeitet man die Dispersion in die Hauptmenge unter Bildung eines glatten, homogenen Produkts, welches man in Salbentuben füllt.

Beispiel C: Creme für die topische Anwendung

Wirkstoff Polawax GP

15* Wasserfreies Lanolin ι

' Weißes Bienenwachs

* Hydroxybenzoesäuremethylester

■ Destilliertes Wasser

1,0g

20,0 g

2,0 g

2,5 g

0,1 g

ad 100,0 g

20 Man erhitzt das Polawax, das Bienenwachs und das Lanolin

ί auf 60⁰C, gibt dann eine Lösung des Hydroxybenzoesäureme-

■ thy1esters zu und homogenisiert durch Rühren mit hoher

: Drehzahl. Dann läßt man die Temperatur auf 50⁰C absinken,

\ gibt den Wirkstoff zu, dispergiert ihn und läßt unter

2$ langsamem Rühren abkühlen, f

Beispiel D: Lotion für die topische Anwendung

Wirkstoff Sorbitanmonolaurat Polysorbat Cetostearylalkohol Glycerin Hydroxybenzoesäuremethylester

1,0 g 0,6 g 0,6 g 1,2 g 6,Og 0,2 g

Gereinigtes Wasser für Arzneimittelzwecke ad 100,00 ml

Man löst Hydroxybenzoesauremethylester und Glycerin in 70 ml Wasser bei 75⁰C. Dann verschmilzt man Sorbitanmonolaurat, Polysorbat 20 und Getostearylalkohol bei 75°C und gibt die Schmelze zu der wäßrigen Lösung. Die erhaltene Emulsion wird homogenisiert und unter ständigem Rühren abgekühlt, worauf man den Wirkstoff in Form einer Suspension in dem restlichen Wasser zusetzt. Dann rührt man das Ganze bis zur Bildung eines homogenen Produkts.

Beispiel E: Augentropfen

Wirkstoff 0,5 g

Hydroxybenzoesäuremethylester 0,01 g Hydroxybenzoesäurepropylester 0,04 g

Gereinigtes Wasser für Arzneimittelzwecke ad 100,00 ml

Man löst Hydroxybenzoesäuremethylester und Hydroxybenzoesäurepropylester bei 75⁰C in 70 ml gereinigtem Wasser und läßt die erhaltene Lösung abkühlen. Dann gibt man den Wirkstoff zu und füllt die Lösung mit gereinigtem Wasser auf 100 ml auf. Man sterilisiert die Lösung durch Filtration durch ein Membranfilter mit einer Porengröße von 0,22 μΐη und verpackt das Material aseptisch in geeignete sterile Behälter.

Beispiel. F .: Injektionslösung

Wirkstoff 10,0 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 1,0 ml 30

Man löst den Wirkstoff in der Hälfte des Wassers für Injektionszwecke, füllt dann auf das Volumen auf und sterilisiert durch Filtration. Die erhaltene Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt.

3U9710 ·^:·-"

- 70 -

Beispiel I: Inhibierung von Lipoxygenase und

■ Cyclo-oxygenase

Bei einer Enzymanalyse nach der Methode von G. Blackwell und R. J. Flower (Br. J. Pharmac. 63 (1978) 360P)zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen die in der nachstehenden Tabelle I angegebenen IC_5Q-Werte (μΜ) bezüglich der Inhibierung von Lipoxygenase bzw. Cyclo-oxygenase.

	TABELLE I	(μΜ) .
Verbindung	IC50	Lipoxygenase
Beispiel	Cyclo-oxygenase	0,4
1	■ 1,7 .	■ 0,7
2	0,8	0,1
3	0,1	0,3
4	0,3	0,3
5	0,3	3 '
7	>10	5
8	40	> 10
9	5	> 10
10	>10	~ 0,1
11	20,2	0,6
12	. 0,3	10
13	5	• < 1
14	- l'	> 10 -
• 15	>10	2
16	2	0,025
17	0,1	. < 1
18	^ 1	40
20	>100	< 1
21	~ 1	9
22	> 10	<10
23	<ε 10

- 71 -

TABELLE I (Fortsetzung)

24 0,3 <0,1

25 <1 . <1 ■

Beispiel II : In vivo-Wirkung

Die Verbindung des Beispiels 1 wurde auf ihre in vivo-Wirkung untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II als ED,-_n-Werte (mg/kg) bei der oralen Verabreichung angegeben.

TABELLE II

Untersuchung Verbindung von Beispiel 1

ED₅₀-Wert (mg/kg)

Prostaglandinbildung

(Ratte) 20,0

Leukozytenmigration

(Ratte) 20,0

Carrageeninödem (Ratte) 26,0

PBQ-Writhing-Test (Maus). 20,0

Beispiel III : Lokale Wirkung bei der Augenbehandlung

Man vergleicht die anti infl animator is ehe Wirkung der Verbindung des Beispiels 1 am Rattenauge mit derjenigen von Dexamethason, Flurbiprofen, Indomethacin und Oxyphenbutazon. Die Entzündungsreaktion bei diesem Test wird durch die Injektion des Endotoxins einer gram-negativen Bakterie in das Rattenpfotenkissen verursacht (Rosenbaum et al. _f Nature 286 (1980) 611 bis 613). Man behandelt die Ratten durch dreimalige tägliche topische Anwendung und bestimmt die Gefäßerweiterung nach 24 Stunden bzw. 48 Stunden unter Verwendung einer Schlitzlampe. Die Ratten wer-

den dann getötet, wonach man das Kanunerwasser zur Bestimmung der Proteinkonzentration und der Gesamtleukozytenzahl absaugt. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III als ED^-Werte ^g/Auge) angegeben.·

TABELLE III

Verbindung Inhibierung der Inhibierung der Gefäßerweiterung Leukozytenzufuhr

Von Beispiel 1 5,5 2,6 **

Dexamethason 0,42 0,17

Flurbiprofen >10,0 2,1 *

Indomethacin >10,0 >10,0

Oxyphenbutazon >25,0 12,0

* Bei hohen Dosierungen von Flurbiprofen kehrt sich die Wirkung um.

** Bei hohen Dosierungen (beispielsweise 10 μg/Auge) der Verbindung von Beispiel 1 bleibt der Effekt bestehen.

•Beispiel IV : Antispasmogene Wirkung

In Gegenwart von Indomethacin (2,8 μΜοΙ) ergibt Arachidonsäure (3 bis 100 μΜοΙ) in vitro eine konzentrationsabhängige Kontraktion der Lüftröhrenringe von Meerschweinchen. Die Konzentration der Verbindung von Beispiel 1, die eine 5 0 %-ige Inhibierung der durch die Verabreichung von Arachidonsäure (100 μΜοΙ) verursachten Kontraktionen unter den angegebenen Bedingungen bewirkt, beträgt etwa 8 μΜοΙ.

Beispiel V: Toxizität
5 A. Es hat sich gezeigt, daß der LD₁-»-Wert der Verbin-

J··· _t» _β·· ·* α

· β

- 73 -

J- dung von Beispiel 1 bei der Ratte 500 mg/kg und bei der

j' Maus 500 mg/kg beträgt. Die LD,-_n-Dosis der Verbindung

j von Beispiel 1 ist daher sowohl bei Ratten als auch bei

{· Mäusen mindestens 25-mal so groß wie die therapeutische I 5 Dosis.

i B. Die Verbindung von Beispiel 1 inhibiert die Prosta-

I glandinbildung im Magen nicht und ist auch bei Dosierun-

{ gen bis zu 100 mg/kg bei Ratten nicht ulcerogen.

' 10

! C Die wiederholte orale Verabreichung der Verbindung

S von Beispiel 1 (L25 mg/kg/Tag) an Kaninchen führt zu kei-

] . nerlei signifikanten Änderungen des Blutbildes»

Claims (32)

3H9710 Patentansprüche

1. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend einen Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Bindemittel und/oder Hilfsstoff, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I

(I)

iri der

Ar einen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen, die aus der Kohlenstoffatome und Stickstoffatome umfassenden Gruppe ausgewählt sind, welcher aromatische Rest gegebenenfalls an irgendeiner Stellung des Rings durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist; R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe, die ihrerseits . an irgendeiner Stellung des Rings durch einen geeigneten Substituenten substituiert sein kann, und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist), eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylgruppe;

R eine Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe, die ihrerseits an irgendeiner Stellung des Rings durch einen geeigneten Substituenten substituiert sein kann, und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Koh!eni;toffatomcn substituiert ist), eine Alkenylgruppe oder eine Alkinyl-

gruppe; und

4 5
R und R , die gleichartig oder verschieden sein können,

Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten; oder ein Säureadditionssalz einer solchen Verbindung enthält.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß in der allgemeinen Formel I R ein Wasserstoffatorn, eine Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist), eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylgruppe und R eine Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen subtituiert ist), eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylgruppe bedeuten.

3. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß in der allgemeinen Formel I Ar eine Phenylgruppe, eine Chinolylgruppe _r eine Naphthylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeutet, die gegebenen- , falls an irgendeiner Stellung des Rings durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind.

4. Zubereitung nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel·· I Ar einen monocyciisehen oder bicyclischen aromatischen Rest mit 5 bis 10.Ringatomen, die aus der Kohlenstoffatome und Stickstoffatome umfassenden Gruppe ausgewählt sind, bedeutet, weicher aromatische Rest an irgendeiner Stellung des Rings durch einen aus der Halogenatome, Alkylgruppen (die gegebenenfalls durch Halogenatome ' substituiert sind), Carboxygruppen, Alkoxygruppen, Aminogruppen (die gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome substituiert sind), Hydroxylgruppen und Alkylsulfonylgruppen (deren Alkylrest gegebenenfalls

durch Halogenatome substituiert ist) umfassenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert ist.

5. Zubereitung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch, gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe und R eine Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeuten.

6. Zubereitung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet , daß der Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, die 3-Methylamino-i-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin,
3-Äthylamino-1-(3-trifluormethylpheny1)-2-pyrazolin, 3-Propylamino-1~(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin, 3-Butylamino-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin, 3-Benzylamino-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid,
3-(N,N-Dimethylamino)-1-(4-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin,

3-(N-Methyl-N-äthylamino)-1-(4-chlorphenyl)-2-pyrazolin, 3-(Methylamino)-1-(4-fluorphenyl)-5-methyl-2-pyrazolin, 3-(Benzylamino)-1 -(4-bromphenyl)-4-methyl-2-pyrazolin, 3-(Äthylamino)-1-(3-trifluormethyl-4-fluorphenyl)-2-pyrazolin,

3-(tert.-Butylamino)-1-(3-trifluormethyl-4-bromphenyl)-2-pyrazolin,

3-(Isopropylamino)-1-(5-chlor-2-pyridyl)-2-pyrazolin, 3-(Methylamino)-1 -(5-brom-2-pyridyl)-2-pyrazolin, 3-(Benzylamino)-1-(5-jod-2-pyridyl)-2-pyrazolin, 3-(Allylamino)-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin, 3-(Cyclohexylmethylamino)-1 -(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin,

3-Methylamino-1-(5-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin, 3-Methylamino-1-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin,

3-Äthylamino-1-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin, 3-Methylamino-1-(3-chinolyl)-2-pyrazölin, 3-Methylamino^1-(4-chlor-3-trifluormethylpheny1)-2-pyrazolin,

3-Methylamino-1-(5-brom-6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin, 3-(Ν,Ν-Dimethylamino)-1 -(3-trifluormethylpheny1)-2-pyrazolin,

3-Äthylamino-5-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin, 3-Butylamino-5-methyl-1 -phenyl-2-pyrazolin, 3-(1-Phenylathylamino)-1-(3-trifluormethylphenyl)-2~pyrazolin,

3- (2-Butenylamino)-1-(2-naphthyl)-2-pyrazolin, 3-Äthylamino-4-methyl-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin,

3-Benzylamino-1-(3-tert.-butylphenyl)-2-pyrazolin, 3-Benzylamino-1-(3-carboxyphenyl)-2-pyrazolin, 3-Methylamino-1-(2-chlorphenyl)-2-pyrazolin, 3-Benzylamino-1-(4-methoxyphenyl)-2-pyrazolin, 3-(4-Chlorbenzylamino)-1-(4-chlorphenyl)-2-pyrazolin, und

3-(4-Methoxybenzylamino)-1-(4-brom-3-trifluormethylphenyl) 2-pyrazolin

umfaßt.

7. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend einen Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial, Bindemittel und/oder Hilfsstoff, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff 3-(Methylamino)-1 -(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureaddition ssalζ davon enthält.

8. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie in der Form von Kapseln, Tabletten, Suppositorien, eines

Liniments, einer Lotion, einer Creme, einer Salbe, von Tropfen oder eines Aerosols vorliegt.

9. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer zur Augenbehandlung geeigneten Form vorliegt.

■ 10. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie in der Form von wäßrigen Augentropfen vorliegt.

11. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben dem Wirkstoff einen weiteren therapeutischen Wirkstoff mit antibiotischer, antiviraler Wirkung und/oder Wirkung gegen Pilze enthält.

12. Verbindungen der allgemeinen Formel I 20

Ar-N ""C-N' 1 (I)

in der

Ar einen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen, die aus der Kohlenstoffatome und Stickstoffatome umfassenden Gruppe ausgewählt sind, welcher aromatische Rest gegebenenfalls an irgendeiner Stellung des Rings durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist; R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe, die ihrerseits an irgendeiner Stellung des Rings durch exnen geeig-

""••^:" ···* ···· . 3U9710

neten Substituenten substituiert sein kann, und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist), eine Alkenylgruppe oder eine Al-

kinylgruppe;
-i
R eine Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe, die ihrerseits an irgendeiner Stellung des Rings durch einen geeigneten Substituenten substituiert sein kann, und/öder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist), eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylgruppe; und

5
R und R , die gleichartig oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit der Maßgabe bedeuten, daß, wenn Ar eine unsubstituierte Phenylgruppe darstellt und

entweder (a) R eine Methylgruppe bedeutet, R von einer Methylgruppe verschieden ist, oder Cb) R eine Äthylgruppe bedeutet, R von einem Wasserstoffatom und einer Äthylgruppe verschieden ist;
sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

13. Verbindungen nach Anspruch 12 der allgemeinen Formel IA

in der Ar einen monocyclischen aromatischen (von einer Phenylgruppe verschiedenen) Rest oder einen bicyclischen aromatischen Rest mit jeweils 5 bis 10 Ringatomen aus der Kohlenstoffatome und Stickstoffatome umfassenden Gruppe, welcher aromatische Rest gegebenenfalls an irgendeiner

3U9710

Stellung des Rings durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist;

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe, die ihrerseits an irgendeiner Stellung des Rings durch einen geeigneten Substituenten substituiert sein kann, und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist), eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylgruppe; R eine Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe, die ihrerseits an irgendeiner Stellung des Rings durch einen geeigneten Substituenten substituiert sein kann, und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist), eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylgruppe; und

4 5
R und R , die gleichartig oder verschieden sein können,

- Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten; sowie die Säureaddxtionssalze dieser Verbindungen.

14. Verbindungen nach Anspruch 12 der allgemeinen Formel IB

(IB)

\ / ^u¹ 25

in der

Ar einen monocyclischen aromatischen Rest aus der Phenylgruppen, die an irgendeiner Stellung des Rings durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, umfassenden Gruppe;

R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe, die ihrerseits an irgendeiner Stellung des Rings durch einen geeigneten Substi-

3H9710

tuenten substituiert sein kann, und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist), eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylgruppe; R eine Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch eine Pheny!gruppe, die ihrerseits an irgendeiner Stellung des Rings durch einen geeigneten Substituenten substituiert sein kann, und/oder eine Cycloalky!gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist), eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylgruppe; und

4 5

R und R , die gleichartig oder verschieden sind, Wasserstoff a tome oder Alkylgruppen bedeuten; sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

15. Verbindungen nach Anspruch 12 der allgemeinen Formel IC

in der

Ar eine unsubstituierte Phenylgruppe; R eine Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe, die ihrerseits an irgendeiner Stellung des Rings durch einen geeigneten Substituenten substituiert sein kann, und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist), eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylgruppe;

R eine Alkylgruppe (die durch eine Phenylgruppe, die ihrerseits an irgendeiner Stellung des Rings durch einen geeigneten Substituenten substituiert sein kann, und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist) , eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylgrup-

" '··" ·^:· 31 497 1 O

- 3

pe; und

4 5

R und R , die gleichartig oder verschieden sind, Wasserstoff atome oder Alkylgruppen bedeuten; sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen. 5

16. Verbindungen nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß R ein

• Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist), eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylgruppe und R eine Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist), eine Alkenylgruppe oder eine Alkinylgruppe bedeuten.

17. Verbindungennach Anspruch 12 der allgemeinen Formek ID

Ar⁴ - η X - Nl

■R^{1 (ID)}

in der

Ar einen monocyclischen aromatischen Rest aus der Pyridylgruppen, die gegebenenfalls an irgendeiner Stellung des Rings durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, und Phenylgruppen, die an irgendeiner Stellung des Rings durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, umfassenden Gruppe; R ein Wasserstöffatom oder eine Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituiert ist); R eine Alkylgruppe (die gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituiert ist); und

"-"· '-' ·» 3 U 9710

- ■ . AO

R und R , die gleichartig oder verschieden sind, Wasserstoff a tome oder Alkyigruppen bedeuten; sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

18. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch ge· kennzeichnet , daß Ar aus der Naphthylgruppen, Chinolylgruppen und Pyridylgruppen umfassenden Gruppe ausgewählt ist, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls an irgendeiner Stellung des Rings durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind.

19. Verbindungen nach einem der Ansprüche 12 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß der aromatische Rest an irgendeiner Stellung des Rings durch einen Substituenten substituiert ist, der aus der Halogenatome, Alkyigruppen (die gegebenenfalls durch Halogenatome substituiert sind), Carboxygruppen, Alkoxygruppen, Aminogruppen (die gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkyigruppen substituiert sind), Hydroxylgruppen und Alkylsulfonylgruppen (deren Alkylrest gegebenenfalls durch Halogenatome substituiert ist) umfassenden Gruppe ausgewählt ist.

20. Verbindungen nach Anspruch 19, dadurch

gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe und R eine Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeuten.

21. Verbindung aus der

3-Methylamino-i-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin, 3-Äthylamino-i-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin, 3-Propylamino-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin, 3-Butylamino-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin, 3-Benzylamino-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid,

A9710

3-(N,N-Dimethylamino)-1-(4-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin,

3-(N-Methyl-N-äthylamino)-1 -(4-chlorphenyl)-2-pyrazolin, 3-(Methylanri.no)-1-(4-fluorphenyl)-5-methyl-2-pyrazolin, 3-(Benzylamino)-1-(4-bromphenyl)-4-methyl-2-pyrazolin, 3-(Äthylamino)-1-(3-trifluormethyl-4-fluorphenyl)-2-pyrazolin,

3-(tert.-Butylamino)-1-(3-trifluormethyl-4-bromphenyl) 2-pyrazolin,

3- (Isopropylaitiino) -1- (5-chlor-2-pyridyl) -2-pyrazolin; 3-(methylamino)-1-(5-brom-2-pyridyl)-2-pyrazolin, 3-(Benzylamino)-1 -(5-jod-2-pyridyl)-2-pyrazolin, 3-(Allylamino)-1 -(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin, 3-(Cyclohexylmethylamino)-1 -(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin,

3-Methylamino-1-(5-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin, 3-Methylamino-1-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin, 3-Äthylamino-1-(6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin, 3-Methylamino-1-(3-chinolyl)-2-pyrazolin, 3-Methylamino-1-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin,

3-Methylamino-1-(5-brom-6-methyl-2-pyridyl)-2-pyrazolin, 3-(N,N-Dimethylamino)-1 -(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin,

3-Äthylamino-5-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin, 3-Butylamino-5-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin, 3-(1-Phenyläthylamino)-1-(3-tri fluormethylphenyl)-2-pyrazoliri,
3-(2-Butenylamino)-1-(2-naphthyl)-2-pyrazolin, 3-Äthylamino-4-methyl-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin,

3-Benzylamino-1-(3-tert.-butylphenyl)-2-pyrazolin, 3-Benzylamino-1-(3-carboxyphenyl)-2-pyrazolin, 3-Methylamino-1-(2-chlorphenyl)-2-pyrazolin, 3-Benzylamino-1-(4-methoxyphenyl)-2-pyrazolin,

3U9710

- γί -

3-(4-Chlorbenzylamino)-1 -(4-chlorphenyl)-2-pyrazolin, und

3-(4-Methoxybenzylamino)-1-(4-brom-3-trifluormethylphenyl) 2-pyrazolin
umfassenden Gruppe.

22. Säureadditionssalz von 3-(Methylamino)-1-(3-trifluormethylphenyl·)-2-pyrazolin.

23. 3-(Methylamino)-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin.

24. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen

12 bis 23 bei der Prophylaxe oder der Behandlung von En.tzündungszuständen.

25. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 12 bis 23 bei der Prophylaxe oder der Behandlung von arthritischen Krankheitszuständen, Hautentzündungen, Augenentzündungen, Gewebenekrosen, Gewebeabstoßungen nach chirurgischen Transplantationen, des Schmerzes, des Fiebers und des Asthmas.

26. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 12 bis 23 bei der Inhibierung des Lipoxygenase- oder Cyclooxygenase-Wegs des Arachidonsäure-Stoffwechseis.

27. Verwendung von 3-Methyl·amino-1 -(3-trifiuormethylphenyl·) -^-pyrazolin bei der Prophyiaxe oder der Behandlung von Entzündungszuständen des Auges.

28. Verfahren zur Herstel^ng der Verbindungen der ailgemeinen Formel· I, wie sie in Anspruch 12 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man

- vtf

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

JH.

/^L2

- N PDNRR (II)

^J Ar-N CONRR

RR

1 4 5
in der R, R , R , R und Ar die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,

unter Wasserabspaltung cyclisiert; oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

^ t 7

Ar-N C- N=CR R

(VII)

4
R⁴

4 5

in der Ar, R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R⁸Y

in der Y für ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall-

6 7 8
halogenid steht; und -CR R R die Bedeutungen der Grup-

1
pe R aufweist, wie sie in Anspruch 1 angegeben sind, umsetzt; oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII, in der Ar,

4 5
R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und die Gruppe der Formel -CHR R die Bedeutungen von R besitzt, wie sie in Anspruch 1 angegeben sind, reduziert; oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel X

- ve -

\ H ₉ Ar-N C -NCOR

IT R^{5 (X)}

4 5
in der Ar, R und R die in Anspruch 1 angegebenen Be-

9 deutungen besitzen und die Gruppe der Formel -CH₉R ent-

weder die Bedeutungen von R besitzt, wie sie in An-

9 ' spruch 1 angegeben sind, oder R eine Alkoxygruppe darstellt, wenn R für eine Methylgruppe steht; und ' · gegebenenfalls die in dieser Weise gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel I in irgendeine andere Verbindung der allgemeinen Formel I umwandelt.

29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch g e kennzeichnet, daß man die Verbindung der in Anspruch 28 angegebenen allgemeinen Formel X mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

30. Verfahren nach Anspruch 28 d) oder Anspruch 29, dadurch geke'nn zeich net, daß man 3-Formamido-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin unter Bildung von 3-Methylamino-1-(3-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin reduziert.

31. Verbindungen der allgemeinen Formel II

Ar-N CONRR¹ (II)

14 5

in der R, R , R , R und Ar die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
35

3U9710 &'"

- να -

32. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
5

ArNH-NH₂ (III)

in der Ar die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV '

' CH = C - CONRR¹ (IV)

4
⁴

14 5
in der R, R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.