DE69426062T2

DE69426062T2 - Zusammensetzungen von ergolinderivaten zur behandlung des glaukoms

Info

Publication number: DE69426062T2
Application number: DE69426062T
Authority: DE
Inventors: De Santis, Jr.; Manoj L. Maniar; Marsha A. Mclaughlin; Vemey L. Sallee
Original assignee: Alcon Laboratories Inc
Current assignee: Alcon Vision LLC
Priority date: 1993-08-18
Filing date: 1994-08-10
Publication date: 2001-03-22
Anticipated expiration: 2014-08-11
Also published as: AU680539B2; ATE196734T1; CA2146006C; AU7560594A; DE69426062D1; EP0664705A1; EP0664705B1; ES2152329T3; JPH08502759A; US5705510A; WO1995005176A1; CA2146006A1

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Glaukom durch Steuerung des Hauptsymptoms dieser Erkrankung, erhöhten Augeninnendrucks, geeignet sind. In genaueren Worten betrifft die Erfindung Zusammensetzungen bestimmter dopaminerger Verbindungen, welche geeignet sind den Augeninnendruck ("IOP", intraocular pressure) zu steuern und dadurch progressiven Blickfeldverlust und andere Manifestationen von Glaukom zu verhindern oder zumindest vorzubeugen.
Glaukom ist eine progressive Erkrankung, die eine Schädigung des Sehnervs (d. h. glaukomatöse optische Neuropathie) und letztlich einen partiellen oder vollständigen Blickfeldverlust hervorruft. Der Blickfeldverlust ist eine Folgeerscheinung der Degeneration optischer Nervenfasern, die den Sehnerv ausmachen. Die Ursachen dieser Erkrankung waren über viele Jahre hinweg Gegenstand ausgedehnter Untersuchungen, werden aber immer noch nicht vollständig verstanden. Es ist jedoch bekannt, daß ein Hauptrisikofaktor für glaukomatöse optische Neuropathie ein abnormal hoher IOP 'ist, welcher durch einen Überschuß an Intraokularfluid (d. h. Kammerwasser) innerhalb des Auges hervorgerufen wird.
Die übliche Ursache für einen erhöhten IOP ist eine Beeinträchtigung des Ausflusses von Kammerwasser aus dem Auge. Obwohl Hypersekretion von Kammerwasser nicht als ein üblicher Faktor für erhöhten IOP erachtet wird, kann der Druck durch Inhibition der Produktion (d. h. Einfluß, Sekretion oder Bildung) von Kammerwasser durch die Ziliarprozesse des Auges verringert werden. Beta- Adrenorezeptorenblocker und Carbonatdehydrasehemmer sind Beispiele für Arzneimittelklassen, welche den Augeninnendruck durch Inhibition des Einflusses von Kammerwasser erniedrigen. Andere Klassen von Arzneimitteln erniedrigen den IOP durch Erhöhung des Ausflusses von Kammerwasser aus dem Auge. Beispiele für diese Arzneimittelklassen umfassen Miotica wie etwa Pilokarpin und und Karbachol, und Adrenergika oder Sympathikomimetika, wie etwa Epinephrin.
Obwohl die Verwendung der oben angegebenen Arzneimittelklassen bei der medizinischen Therapie von Glaukom übliche Praxis ist, ist sie nicht ohne Nebenwirkungen. Jede Klasse ist dahingehend nachteilig, daß sie ein bestimmtes Set an lokalen und/oder systemischen Nebenwirkungen verursacht, welches mit den pharmakologischen Wirkungen dieser Klasse in Beziehung steht. Beispielsweise können Betablocker durch Blockierung von beta-Adrenorezeptoren im Herz Bradykardie oder Herzschlagverlangsamung hervorrufen, und können durch Blockierung von beta-Adrenorezeptoren in den Bronchien Bronchialverengerung hervorrufen. Miotica können Veränderungen der visuellen Anpassung hervorrufen, wobei verschwommenes Sehen und Stirnschmerzen erzeugt werden. Systemische Carbonatdehydrasehemmer können Unwohlsein, Kopfschmerzen und andere subjektive Symptome hervorrufen, welche den Patienten von ihrer Verwendung abhalten. Da eine Medikation von Glaukom über die gesamte Lebensdauer eines Patienten eingenommen werden muß, ist es günstig Nebenwirkungen zu minimieren, um Compliance mit der verschriebenen Therapie zu ermutigen.
Die vorliegende Erfindung ist auf die Verwendung einer Klasse von Verbindungen, die als Ergolinderivate bezeichnet werden können, um den IOP zu steuern, gerichtet. Es wird angenommen, daß diese Verbindungen den IOP über eine Wirkung auf dopaminerge Rezeptoren steuert.
Die Verwendung von Verbindungen mit dopaminerger Wirkung zur Steuerung des Augeninnendrucks ist bekannt. Beispielsweise beschreibt US-Patent Nr. 4,774,243 (Baldwin) die Verwendung bestimmter Dopaminagonisten zur Steuerung von erhöhtem IOP.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung ist auf ophthalmologische Zusammensetzungen, die zur Steuerung von Augeninnendruck geeignet sind, gerichtet. Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen steuern wirksam erhöhten Augeninnendruck, ohne viele der Nebenwirkungen hervorzurufen, welche mit existierenden Klassen von therapeutischen Mitteln, die bei der Behandlung von Glaukom verwendet werden, assoziiert sind. Beispielsweise wirken die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nicht auf die Iris oder die Ziliarmuskeln des Auges, und beeinträchtigen daher nicht die Sehschärfe in einer Weise wie bei der Verwendung von Miotica aus dem bekannten Stand der Technik beobachtet. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung stellen auch eine Verbesserung dar gegenüber bestimmten, im bekannten Stand der Technik verwendeten Betablockern, insbesondere Timolol, da die vorliegenden Verbindungen keine Bronchialverengerung in Lungenpatienten hervorrufen. Schließlich haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu bestimmten anderen, bisher zur Behandlung von Glaukom verwendeten Mitteln eine relativ lange Wirkungsdauer, und neigen in Dosierungen, die eine geeignete Verringerung des Augeninnendrucks erzeugen, weniger dazu, Nebeneffekte hervorzurufen, die mit dem zentralen Nervensystem in Zusammenhang stehen.

Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen

Die Ergolinderivate der vorliegenden Erfindung haben die nachstehende allgemeine Formel:
wobei: R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, R&sub2; ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, eine Methyl- oder Formylgruppe oder eine Gruppe der Formel S-R&sub7; oder SO-R&sub7; darstellt, worin R&sub7; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt, R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt,
R&sub4; eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenethyl darstellt, und
X gleich OH oder NR&sub5;CONHR&sub6; ist, wobei R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder eine säure- und wasserlösliche Gruppe wie etwa (CH&sub2;)nN(CH&sub3;)&sub2;, wobei
n eine ganze Zahl ist, darstellen,
mit der Maßgabe, daß R&sub5; und R&sub6; nicht beide eine solche säure- und wasserlösliche Gruppe sein können,
und die pharmazeutisch akzeptablen organischen oder anorganischen Salze und Ester davon. Die möglichen Halogensubstituenten sind Chlor, Brom und Fluor, Chlor und Brom sind bevorzugt. In der Definition von R&sub5; und R&sub6; ist n bevorzugt 1, 2, 3 oder 4. In der Definition von R&sub4; soll eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen Alkyl-, Cycloalkyl- und (sowohl ethylenisch als auch acetylenisch) ungesättigte Gruppen umfassen. Repräsentative Reste umfassen Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Vinyl, Allyl und Propargyl.
Die wellenförmige Linie (-) in Formel (I) deutet an, daß der Substituent in 8-Position entweder in der α-Konfiguration, d. h. unterhalb der Ringebene, oder in der β- Konfiguration, d. h. oberhalb der Ringebene, oder in beiden, d. h. einem Gemisch davon wie etwa einem racemischen Gemisch, vorliegen kann. Bevorzugt liegt der Substituent in 8-Position in der β-Konfiguration vor.
Die Verbindungen nach Formel (I) sind bekannt. Siehe beispielsweise US-Patent Nr. 4,526,892 (Salvati et al.). Die Verbindungen können nach den Lehren des oben genannten Patents synthetisiert werden. Die am meisten bevorzugte Verbindung ist Cabergolin, welches die nachstehende Struktur hat:
Cabergolin kann auch als 1-((6-Allylergolin-8β-yl)carbonyl]-1-(3- (dimethylamino)propyl]-3-ethylharnstoff identifiziert werden. Cabergolin ist bekanntermaßen ein wirksamerer und länger anhaltender D&sub2;-Agonist als Bromocriptine oder Pergolide (Hutton, G. T. et al., Neurology 43, 613-616 (1993)).
Eine oder mehrere der Verbindungen können, wenn in einem geeigneten ophthalmologischen Vehikel enthalten, topisch auf das bzw. die betroffenen Augen aufgebracht werden, um den Augeninnendruck zu steuern. Eine Bestimmung des am meisten geeigneten Zusammensetzungstyps für bestimmte Verbindungen erfordert eine Abwägung verschiedener Faktoren, umfassend den Verteilungskoeffizienten, Wasserlöslichkeit und Zersetzungskinetik der Verbindungen. Beispielsweise ist Cabergolin hydrolytisch instabil. Es zeigt in einer wässrigen Umgebung bei neutralem pH-Wert einen signifikanten Zersetzungsgrad (d. h. seine T90 bei pH 7,0 und Raumtemperatur beträgt weniger als 24 Stunden). Bei einem pH-Wert von 3 bis 5 ist es relativ besser löslich und stabil (d. h. es wurde festgestellt, daß es bei einem pH- Wert von 3 bis zu 16 Tage relativ stabil ist), aber Zusammensetzungen mit saurem pH-Wert können bei Aufbringen auf das Auge ein Brennen hervorrufen und sind daher nicht bevorzugt.
Angesichts der relativen Instabilität von Cabergolin ist es nicht möglich, diese Verbindung in wässrigen Lösungen und anderen Typen von wässrigen Zusammensetzungen aufzunehmen, welche vor Verwendung relativ lange Zeit (d. h. mehrere Monate oder länger) gelagert werden können. Es wird angenommen, daß andere Verbindungen nach Formel (I) eine ähnliche Instabilität aufweisen können. Obwohl diese Verbindungen in Triglyceriden mittlerer Kettenlänge, wie etwa Miglyol, löslich sind, sind Formulierungen, welche auf der Verwendung eines Öls als dem Vehikel für den Wirkstoff basieren, nicht ideal. Unter anderem kann das Öl das Sehvermögen des Patienten beeinträchtigen, wodurch die Compliance des Patienten ungünstig beeinflußt wird, und der hohe Öl/Wasser-Verteilungskoeffizient der Verbindungen kann die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels inhibieren.
Die jetzigen Erfinder haben herausgefunden, daß ophthalmologische Zusammensetzungen, die als "Mikroemulsionen" bekannt sind, besonders gut geeignet sind, um Cabergolin und andere Verbindungen nach Formel (I) mittels topischer Aufbringung dem Auge zu verabreichen. Die bevorzugten Mikroemulsion- Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine nicht-wässrige interne Phase und eine externe Phase. Die interne Phase ist eine polare, pharmazeutisch akzeptable sauerstoffhaltige Flüssigkeit, wie etwa mehrwertige C&sub2;- C&sub3;&sub0;, bevorzugt C&sub2;-C&sub2;&sub0;- Alkohole, Poly(ethylen oder propylen)glykole mit 4 bis 200 Wiederholungseinheiten, und die C&sub1;-C&sub5; Ether- oder C&sub2; C&sub3;&sub0;, bevorzugt C&sub2;-C&sub2;&sub0; Esterderivate von jedem der vorgenannten. Beispiele solcher Materialien umfassen: Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol 200, 400, 600, 1500, 4000 und 6000, Ethylenglykoldimethylether und Tetraethylenglykoldimethylether.
Die bevorzugten polaren Lösungsmittel für die interne Phase umfassen Propylenglykol ("PG"), Glycerin, Ethylenglykol und Polyethylenglykol. Manche dieser Lösungsmittel, wie etwa PG, wirken auch als Penetrationsverstärker. Die Verwendung derartiger Lösungsmittel in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung dient somit auch dazu, um die Penetration des Arzneimittels in das Auge zu verbessern und dadurch die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels zu verstärken. Die Mikroemulsionen enthalten die interne Phase in einer Menge von etwa 1 bis etwa 30 Gewichtsprozent ("Gew.-% "), bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, bevorzugt von etwa 5 bis etwa 20 Gew.-%.
Die externe Phase der Mikroemulsion kann einen Niederalkylester einer C&sub8;&submin;&sub2;&sub2; Fettsäure, wie etwa Ethylpalmitat, Isopropylmyristat ("IPM"), oder Triglyceride mittlerer Kettenlänge, wie etwa Miglyole, umfassen. IPM ist gegenüber den anderen Estern wie etwa Ethyllaurat und Ethylcapronat aufgrund deren charakteristischen Gerüche bevorzugt. IPM hat bei topischer Aufbringung jedoch eine leicht brennende Wirkung. Somit sind hochgereinigte Pflanzenöle, wie etwa Erdnuß- und Maisöl, als die externe Phase bevorzugt. Diese Öle sind kristallklar und sind gegenüber Wärmezersetzung besser beständig als herkömmliche Öle. Die Mikroemulsionen enthalten die externe Phase in einer Menge von etwa 31 bis etwa 70 Gew.-%, bevorzugt von etwa 40 bis etwa 60 Gew.-%.
Die Mikroemulsionen enthalten einen Emulgator in einer Menge von etwa 10 bis etwa 60 Gew.-%, bevorzugt von etwa 10 bis etwa 40 Gew.-%. Der bevorzugte Emulgator ist Lecithin, es kann entweder Ei- oder Sojalecithin verwendet werden. Verschiedene andere Typen von oberflächenaktiven Mitteln können jedoch ebenso als der Emulgator verwendet werden.
Die Mikroemulsion umfaßt bevorzugt auch ein Monoglycerid, wie etwa Monomyristylglycerin, Glycerinmonooleat oder Glycerinmonolinoleat, in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 5 Gew.-%, bevorzugt von etwa 2 bis etwa 5 Gew.-%. Der Vorteil der Zugabe einer begrenzten Menge an Monoglycerid zu der Formulierung (d. h. bis zu etwa 5 Gew.-%) besteht darin, daß die Formulierung bei Verdünnung mit einem wässrigen Fluid, wie etwa Tränen, eine Phasenänderung durchmacht, die stark viskos ist. Die erhöhte Viskosität dient dazu, die Zusammensetzung besser auf dem Auge zu halten, und erhöht dadurch die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels. Bei Zugabe von mehr als 5 Gew.-% des Monoglycerids zu der Zusammensetzung steigt die Viskosität der Mikroemulsion sehr rasch an, und die Zusammensetzung bildet eine halbfeste Masse, welche nicht einfach aus einer herkömmlichen Tropfvorrichtung zu tropfen ist.
Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Mikroemulsionen der vorliegenden Erfindung besteht darin, zunächst den Emulgator in der externen Phase aufzulösen, und danach eine oder mehrere Verbindungen nach Formel (I) zu der internen Phase zuzugeben. Danach werden die interne und die externe Phase kombiniert und sachte gemischt, wobei eine klare Mikroemulsion gebildet wird.
Die Verwendung von Mikroemulsionen wie den vorstehend beschriebenen zur oralen Verabreichung von Arzneimitteln ist in US-Patent Nr. 5,110,606 (Geyer at al.) beschrieben. Es kann auf das Patent '606 von Geyer at al. bezüglich weiterer Einzelheiten, betreffend die Zusammensetzung und Herstellung derartiger Mikroemulsionen verwiesen werden. Der gesamte Inhalt des Patents '606 von Geyer at al., betreffend die vorstehend beschriebenen Mikroemulsionen, wird hiermit in die vorliegende Beschreibung durch Bezugnahme aufgenommen. Die Verwendung derartiger Mikroemulsionen für die topische ophthalmologische Verabreichung von Arzneimitteln ist in dem Patent '606 von Geyer at al. nicht offenbart.
Die nicht-wässrigen Mikroemulsionen, welche gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, werden durch die nachfolgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

1 g Eilecithin wurde durch Beschallen in 8 g Isopropylmyristat aufgelöst. Eine 1% w/w Lösung (1 g) von Cabergolin in Propylenglykol wurde unter konstantem Rühren zu der Isopropylmyristatlösung zugegeben, wobei eine klare Mikroemulsion erhalten wurde. Es wurde festgestellt, daß die Stabilität von Cabergolin in dieser Formulierung, verglichen zu der Stabilität von Cabergolin in einer wässrigen, bei pH 7,0 gepufferten Lösung, um einen Faktor von 70 verbessert war.

Beispiel 2

1 g Eilecithin wurde durch Beschallen in 8 g Isopropylmyristat aufgelöst. Danach wurden 500 mg Monomyristolglycerin (MMG) zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde fünf Minuten bei 50ºC erwärmt. Das erwärmte Gemisch wurde danach auf Raumtemperatur gebracht und 1 g einer 1% w/w Lösung von Cabergolin in Propylenglykol wurde unter konstantem Rühren zugegeben, wobei eine klare Mikroemulsion erhalten wurde. Diese Formulierung macht bei Verdünnung mit Wasser eine sofortige Phasenänderung durch und wird stark viskos. Die bei Zugabe von verschiedenen Wassermengen beobachtete Viskositätsänderung wurde unter Verwendung eines Brookfield Viskosimeters, Model LV und Spindel CP52, bei 100 UpM gemessen. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
a: gemessen bei 0,6 UpM
b: Phasentrennung trat auf

Beispiel 3

Brij 96 und Monoolein sind beides Feststoffe. Bei Mischen im Verhältnis von 10 : 90 bilden sie ein eutektisches Gemisch. Diese Lösung bildet ein Gel, wenn sie mit Wasser in Kontakt kommt. Somit stabilisiert eine 0,2% Lösung von Cabergolin in dem obigen Gemisch das Arzneimittel nicht nur, sondern stellt bei Aufbringen auf das Auge auch eine lang anhaltende Freisetzung des Arzneimittels bereit.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch in lyophilisierter Form (d. h. gefiergetrocknet) bereitgestellt werden. Das lyophilisierte Arzneimittel wird dann direkt vor Verwendung mittels Auflösen in einem wässrigen Vehikel rekonstituiert. Sobald das Arzneimittel in Lösung gebracht worden ist, unterliegt es den gleichen Zersetzungsproblemen wie vorstehend beschrieben. Die Zusammensetzung kann daher nach Rekonstitution nur während eines relativ kurzen Zeitraums verwendet werden. Die Länge des Zeitraums, währenddessen die Zusammensetzung noch verwendet werden kann, hängt von der relativen Stabilität der ausgewählten Verbindung und dem pH-Wert der Zusammensetzung ab.
Derartige Zusammensetzungen werden im allgemeinen jedoch nur über einen Zeitraum von ein bis zwei Wochen haltbar sein. Dieser Typ einer rekonstituierten Zusammensetzung wird näher erläutert in dem nachfolgenden Beispiel, welches die Formulierung einer Zusammensetzung zeigt, die gebildet wurde durch Kombinieren eines ersten Teils in lyophilisierter Form, der das Cabergolin und mindestens einen Teil des Mannitols enthält, und eines zweiten Teils in Form einer wässrigen Zusammensetzung, der die restlichen Bestandteile enthält:

Beispiel 4

Bestandteil Menge (Gew.-%)
Cabergolin 0,25
Zitronensäure, Monohydrat 0,1
Mannitol 4,5
Dinatrium EDTA 0,01
Benzalkoniumchlorid 0,01
Natriumhydroxid und/oder Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts auf 3,0
Wasser ad 100
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch als wässrige Lösungen mit physiologischem pH-Wert formuliert werden, vorausgesetzt, daß die Zusammensetzung innerhalb eines kurzen Zeitraums (d. h. bevorzugt 24 Stunden oder darunter) nach der Herstellung verwendet wird. Danach kann, aufgrund der Zersetzung der darin enthaltenen Verbindungen nach Formel (I), der therapeutische Nutzen der Zusammensetzungen verloren gegangen oder zumindest vermindert sein. Dieser Typ von kurzzeitig haltbaren Zusammensetzungen wird in dem nachfolgenden Beispiel näher erläutert:

Beispiel 5

Bestandteil Menge (Gew.-%)
Cabergolin 0,25
Benzalkoniumchlorid 0,01
Natriumedetat 0,05
Natriumchlorid (zur isoomotischen Einstellung)
Salzsäure und/oder Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)
reines Wasser ad 100 Vol.-%
Zusätzlich zu einer oder mehreren Verbindungen nach Formel (I) können die ophthalmologischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung auch verschiedene andere Bestandteile, wie etwa Puffer, Konservierungsmittel, Co- Lösungsmittel und viskositätserhöhende Mittel, umfassen.
Es kann ein geeignetes Puffersystem (z. B. Natriumphosphat oder Natriumacetat oder Natriumborat) zugegeben werden, um eine pH-Verschiebung unter Lagerbedingungen zu verhindern.
Ophthalmologische Produkte werden typischerweise in einer Vielfachdosis-Form abgepackt. Somit sind Konservierungsmittel erforderlich, um eine mikrobielle Kontamination während der Verwendung zu verhindern. Geeignete Konservierungsmittel umfassen: Benzalkoniumchlorid, Thimerosal, Chlorbutanol, Methylparaben, Propylparaben, Phenylethylalkohol, Dinatriumedetat, Sorbinsäure, Onamer M, oder andere dem Fachmann bekannte Mittel. Derartige Konservierungsmittel werden typischerweise in einer Menge von 0,001 Gew.-% bis 1,0 Gew.-% verwendet.
Manche der Verbindungen nach Formel (I) können eine begrenzte Löslichkeit in Wasser aufweisen und daher ein oberflächenaktives Mittei oder ein anderes geeignetes Co-Lösungsmittel in der Zusammensetzung benötigen. Derartige Co- Lösungsmittel umfassen: Polysorbat 20, 60 und 80, Pluronic F-68, F-84 und P-103, Cyclodextrin, oder andere dem Fachmann bekannte Mittel. Derartige Co- Lösungsmittel werden typischerweise in einer Menge von 0,01 Gew.-% bis 2 Gew.-% verwendet.
Eine höhere Viskosität als die von einfachen wässrigen Lösungen kann erwünscht sein, um Absorption des Wirkstoffs am Auge zu verbessern, um Variabilität bei der Dosierung der Formulierungen zu erniedrigen, um physikalische Auftrennung von Komponenten einer Formulierung in Form einer Suspension oder Emulsion zu verringern, und/oder um die ophthalmologische Formulierung anderweitig zu verbessern. Derartige viskositätserhöhende Mittel umfassen beispielsweise Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, oder andere dem Fachmann bekannte Mittel. Derartige Mittel werden typischerweise in einer Menge von 0,01 Gew.-% bis 2 Gew.-% verwendet.
Die Erstellung eines spezifischen Dosierungsplans für jeden einzelnen Patienten wird dem Ermessen der Ärzte überlassen. Die Menge an verabreichter Verbindung liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 0,3 bis etwa 3.600 Mikrogramm pro Dosis, bevorzugt von etwa 3 bis etwa 1.200 Mikrogramm pro Dosis. Im allgemeinen werden Verbindungen nach Formel (I) verabreicht durch topisches Aufbringen von einem oder zwei Tropfen einer Lösung oder einer vergleichbaren Menge einer Mikroemulsion, Suspension, festen oder halbfesten Dosierungsform auf das bzw. die betroffenen Augen einmal bis viermal pro Tag. Die Konzentration der Verbindungen nach Formel (I) in derartigen Zusammensetzungen variiert in Abhängigkeit vom Typ der verwendeten Zusammensetzung. Es kann beispielsweise möglich sein, eine · relativ niedrigere Konzentration der Verbindungen zu verwenden, wenn Zusammensetzungen, die für eine lang anhaltende Freisetzung der Verbindungen sorgen, oder Zusammensetzungen, die einen Penetrationsverstärker enthalten, verwendet werden. Die Konzentrationen liegen im allgemeinen im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 12 Gew.-%, bevorzugt von etwa 0,01 bis 4 Gew.-%.
Die Fähigkeit der Verbindungen nach Formel (I), Augeninnendruck zu steuern, wurde mittels Laborexperimenten unter Verwendung von Tiermodellen gezeigt. Das Potential in bezug auf Augenirritation und Nebenwirkungen auf das zentrale Nervensystem wurde ebenfalls bewertet.

Beispiel 6

Der Augeninnendruck (IOP) wurde bestimmt in Augen von Cynomolgusaffen, die zuvor mit Argonlaser-Trabekuloplastie behandelt worden waren, um Augenüberdruck zu induzieren. Die Wirkung der Testverbindung auf den IOP wird ausgedrückt als prozentuale Verringerung ausgehend vom Basislinie-IOP, gemessen vor Arzneimittelbehandlung. Die Behandlung erfolgte durch topische Verabreichung von zwei 25 Mikroliter Aliquots der in Beispiel 5 beschriebenen Formulierung an das Auge; die Konzentration des Arzneimittels in der Formulierung wurde nach Bedarf modifiziert, um die in der nachfolgenden Tabelle angegebene Gesamtdosis pro Auge bereitzustellen:
Die vorstehenden Daten zeigen, daß eine Behandlung mit entweder 0,1% (50 ug) oder 1% (500 ug) Cabergolin eine signifikante Verringerung des IOP hervorrief, während niedrigere Konzentrationen keine Wirkung auf den IOP hatten. Es wurden in diesen Tieren keine Nebenwirkungen beobachtet, obwohl die Gesamtdosis das 15- bis 20-fache der Dosis pro Kilogramm Körpergewicht darstellte, welche in veröffentlichten Studien im Hinblick auf potentielle systemische Verwendungen dieser Verbindung Menschen verabreicht worden war.
Cabergolin wurde auch getestet in bezug auf akute Augenirritation in Kaninchen nach topischer Verabreichung von zwei Tropfen der Formulierung von Beispiel 6 auf das Auge alle 30 Minuten, für insgesamt 10 Dosen. Die Ergebnisse in bezug auf Augenirritation waren unbeachtlich, wobei mit diesem übertriebenen Dosierungsschema lediglich eine moderate Iritis beobachtet wurde.

Claims

1. Topische ophthalmologische Zusammensetzung, die zur Behandlung von Glaukom geeignet ist, umfassend eine zur Steuerung von Augeninnendruck wirksame Menge einer Verbindung der nachstehenden Formel:

wobei: R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, R&sub2; ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, eine Methyl- oder Formylgruppe oder eine Gruppe der Formel S-R&sub7; oder SO-R&sub7; darstellt, worin R&sub7; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt,

R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt,

R&sub4; eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenethyl darstellt, und

X gleich OH oder NR5CONHR6 ist, wobei R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder eine säure- und wasserlösliche Gruppe darstellen, mit der Maßgabe, daß R&sub5; und R&sub5; nicht beide eine solche säure- und wasserlösliche Gruppe sein können,

und ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel dafür.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die säure- und wasserlösliche Gruppe gleich (CH&sub2;)nH&sub3;)&sub2; ist, worin n gleich 1, 2, 3 oder 4 ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei X gleich NR&sub5;CONHR&sub6;ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung Cabergolin umfaßt.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das pharmazeutisch akzeptable Vehikel eine nicht-wässrige Mikroemulsion umfaßt.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die Mikroemulsion eine interne Phase, eine externe Phase und einen Emulgator umfaßt, wobei die interne Phase ein nicht-wässriges sauerstoffhaltiges pharmazeutisch akzeptables polares Lösungsmittel umfaßt und die externe Phase einen Niederalkylester einer C&sub8;&submin;&sub2;&sub2; Fettsäure, ein Triglycerid mittlerer Kettenlänge oder ein hochgereinigtes Pflanzenöl umfaßt.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die Mikroemulsion weiterhin ein Monoglycerid in einer Menge umfaßt, welche ausreichend ist um die Viskosität der Mikroemulsion bei topischer Aufbringung auf ein Auge zu verbessern.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das Monoglycerid Monomyristoylglycerin umfaßt.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei das polare Lösungsmittel aus Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, und Polyethylenglykol ausgewählt ist und die externe Phase ein hochgereinigtes Pflanzenöl, ausgewählt aus Erdnußöl und Maisöl, umfaßt.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung einen ersten Teil und einen zweiten Teil umfaßt, der erste Teil die Verbindung in Form eines lyophilisierten Pulvers umfaßt, und der zweite Teil das pharmazeutisch akzeptable Vehikel in Form einer wässrigen gepufferten Lösung umfaßt.