DE69423990T2

DE69423990T2 - Tabletten mit verbesserter Verschleissfestigkeit und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE69423990T2
Application number: DE69423990T
Authority: DE
Inventors: Junichi Kikuta; Hiroyoshi Koyama; Hiroshi Matoba
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-02-10
Filing date: 1994-02-07
Publication date: 2000-08-17
Anticipated expiration: 2014-02-08
Also published as: NO940373L; EP0610854A1; ATE191846T1; DE69423990D1; CN1106652A; US5456920A; KR940019294A; FI940585L; CA2115308C; NO940373D0; TW272942B; FI940585A0; FI940585A7; CA2115308A1; EP0610854B1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft eine unbeschichtete Tablette mit einer verbesserten Verschleissfestigkeit und brauchbar in einer Reihe von Gebieten, wie Nahrungsmitteln und Arzneimitteln, und ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Tablette.

VORGESCHICHTE DER ERFINDUNG

Tabletten können in zwei Hauptkategorien klassifiziert sein, d. h. (i) einer unbeschichteten Tablette, hergestellt durch Formpressen feiner Körnchen, Körnchen oder eines Mischpulvers und (ii) einer beschichteten Tablette, hergestellt durch Beschichten einer unbeschichteten Tablette mit einem Film oder Zucker. Wenn die unbeschichtete Tablette eine gekrümmte Oberfläche hat, kann sie Probleme mit der Bildsamkeit haben. Daher ist die unbeschichtete Tablette üblicherweise in einer flachen Form geformt, um die Produktivität und die Behandlungswirksamkeit sicherzustellen.
Weil die beschichtete Tablette eine glatte und mechanisch stabile Oberfläche hat, ist infolge von Abrieb oder Verschleiss kein Pulver ausgebrochen. Daher hat die beschichtete Tablette Vorteile insofern, als sie in einer visuellen Untersuchungsmaschine mit einer hohen Bearbeitungs- und Verpackungswirksamkeit verwendet werden kann, als auch in einer automatischen Verbundmaschine in einem Krankenhaus oder in einer Apotheke mit einer ausgezeichneten Bearbeitungswirksamkeit. Die Überzugsschicht der beschichteten Tablette unterdrückt jedoch den Zerfall der Tablette und die Auflösung eines aktiven Bestandteils, daher ist sie für eine pharmazeutische Herstellung, worin schneller Zerfall oder Auflösung erforderlich sind, ungeeignet. Überdies hat die beschichtete Tablette Nachteile von hohen Kosten angesichts einer großen Anzahl der Produktionsstufen.
Obwohl die vorstehend erwähnte unbeschichtete Tablette vorteilhafterweise mit Leichtigkeit und Einfachheit und mit geringen Produktionskosten hergestellt sein kann, ist im Gegenteil die Oberfläche derselben im Herstellungs- und Transportverfahren abgegriffen oder abgeschliffen, und das so hergestellte Pulver ist gebunden oder an der Oberfläche der unbeschichteten Tablette angehängt oder bleibt in einer Verpackung. Auf diese Weise ist der kommerzielle Wert der Produkte erheblich reduziert. Ferner können, weil das Pulver an der Tablette befestigt oder angehängt ist, der Nutzeffekt in einer visuellen Untersuchungsmaschine und die Verpackungswirksamkeit reduziert sein. Außerdem konfrontiert die unbeschichtete Tablette auch mit einer niedriger arbeitenden Wirksamkeit in einer automatischen Verbundmaschine.
Hinsichtlich des Verfahrens zur Beseitigung einer solchen Entwicklung des Pulvers wegen der Abnutzung und des Abschleifens einer unbeschichteten Tablette offenbart die Japanese Patent Publication No. (JP-B) 25926/1992 ein Beschichtungsverfahren, welches das Herstellen einer Suspension oder Dispersion umfaßt, enthaltend einen höheren Fettsäureester mit einem hohen Schmelzpunkt von 70ºC oder darüber, ein Cellulose-Derivat, löslich in einem hydrophilen Lösungsmittel und das hydrophile Lösungsmittel und Beschichtung der Oberfläche einer unbeschichteten Tablette mit der erwähnten Suspension oder Dispersion in einem Verhältnis von 0,02 bis 0,8 Gew.-% an der Trockenbasis.
Diese Arbeitsweise erfordert jedoch eine Anzahl von Stufen, d. h. eine Stufe für die Herstellung von zuvor unbeschichteten Tabletten durch Formpressen, eine Stufe für die Herstellung der erwähnten Suspension oder Dispersion durch Emulgieren oder Dispergieren des erwähnten höheren Fettsäureesters in einem hydrophilen Lösungsmittel unter Verwendung, falls erforderlich, eines Tensids, und eine Beschichtungsstufe für die Beschichtung der Tabletten mit der erwähnten Suspension oder Dispersion. Ferner sind, da die Arbeitsweise eine Art des Beschichtungsverfahrens für das Beschichten der Oberfläche der Tabletten ist, die Herstellungsstufen kompliziert und eine zusätzliche Einrichtung für das Beschichten ist ferner erforderlich, um in der Herstellungsreihe der Tabletten angeordnet zu sein.
Es sollte im allgemeinen, wie in der oben erwähnten Literatur beschrieben, verstanden werden, daß sogar wenn eine ein Schmiermittel enthaltende Zusammensetzung verdichtet und zu einer Tablette gepreßt wird, unbeschichtete Tabletten, die eine praktisch zufriedenstellende Verschleissfestigkeit haben, nicht erhalten werden können.
Die Europäische Patentanmeldung No. EP-546358 A2 offenbart eine stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung für die orale Verwendung, welche durch Formpressen einer Zusammensetzung erhalten wird, umfassend die Benzimidazol-Verbindung und eine ölige Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt, um die Zersetzung einer Benzimidazol-Verbindung als einen aktiven Bestandteil infolge der Deformation von Kristallen, verursacht durch beispielsweise Druck, abzubremsen.
Die US-Patentschrift 5 055 304, entsprechend der offengelegten Japanischen Patentanmeldung No. (JP-A) 308231/1989, offenbart eine stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung, welche durch Zusammenpressen und Formen einer Zusammensetzung erhalten wird, umfassend Dinatriumadenosintriphosphat und eine ölige Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt, um die Zersetzung von Dinatriumadenosintriphosphat abzubremsen.
In diesen Literaturstellen werden die erwähnten öligen Substanzen mit niedrigeren Schmelzpunkten für das Stabilisieren der aktiven Bestandteile verwendet, und Verbesserungen in einer Verschleissfestigkeit einer unbeschichteten Tablette wurden niemals durch Mittel der Zugabe einer öligen Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt gelehrt.

ÜBERSICHT ÜBER DIE ERFINDUNG

Demzufolge ist es ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, eine unbeschichtete Tablette mit einer verbesserten Verschleissfestigkeit ohne eine Beschichtungsschicht einer Beschichtungszusammensetzung und ein Verfahren zur Herstellung derselben, vorzusehen.
Es ist ein anderer Gegenstand der Erfindung, eine unbeschichtete Tablette vorzusehen, die eine hohe Verschleissfestigkeit hat und fähig zum Unterdrücken der Entwicklung von Pulver infolge von Verschleiss oder Abrieb ist, trotz einer ausgesprochen geringen Menge eines Additivs und eines Verfahrens zur Herstellung einer solchen Tablette.
Noch ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine unbeschichtete Tablette vorzusehen, welche leicht zersetzende und/oder auflösende Eigenschaften mit hoher verliehener Verschleissfestigkeit aufrechterhält und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Es ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung, ein Verfahren für wirksames Herstellen einer unbeschichteten Tablette vorzusehen, die eine verbesserte Verschleissfestigkeit mit einem leichten und einfachen Arbeitsvorgang hat und das keine komplizierten Stufen erfordert.
Ein noch weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren der Verbesserung der Verschleissfestigkeit einer unbeschichteten Tablette durch Verleihen einer verbesserten oder erhöhten Verschleissfestigkeit zur erwähnten unbeschichteten Tablette vorzusehen.
Nach einem großen Forschungsversuch zur Gewinnung einer unbeschichteten Tablette mit den Vorteilen von sowohl einer unbeschichteten Tablette und einer wie oben erwähnten beschichteten Tablette, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung festgestellt, daß, wenn eine druckformbare Zusammensetzung, enthaltend eine ölige oder fettige Substanz mit einem Schmelzpunkt von 20º bis 90ºC, mit der Fähigkeit, zu einem feinen Pulver pulverisiert zu sein, ohne Beschichtung verdichtet und zu einer Tablet te geformt ist, die resultierende unbeschichtete Tablette eine signifikant verbesserte Verschleissfestigkeit hat, selbst dann, wenn eine geringe Menge der erwähnten öligen oder fettigen Substanz verwendet wird. Daher wurde die vorliegende Erfindung auf Basis der obigen Ermittlungen auf diese Weise durchgeführt.
Demgemäß enthält eine unbeschichtete Tablette, die eine verbesserte Verschleissfestigkeit der vorliegenden Erfindung hat, einen aktiven Bestandteil, einen Träger und eine ölige oder fettige Substanz mit einem Schmelzpunkt von 20º bis 90ºC, und die fähig ist, zu einem feinen Pulver pulverisiert zu sein. Die erwähnte ölige oder fettige Substanz enthält beispielsweise eine hydrophile oder wasserlösliche Substanz und eine fettlösliche oder wasserunlösliche Substanz. Der Schmelzpunkt der erwähnten öligen oder fettigen Substanz beträgt 20º bis 90ºC. Der Gehalt der erwähnten öligen oder fettigen Substanz ist beispielsweise aus etwa 0,01 bis 10 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der unbeschichteten Tablette, abhängig von den Gegenständen, ausgewählt, und sogar wenn das Verhältnis der erwähnten Substanz so klein wie 0,1 Gew.-% oder mehr und kleiner als 0,5 Gew.-% ist, kann die Verschleissfestigkeit der unbeschichteten Tablette bemerkenswert verbessert sein.
Gemäß dem Verfahren der Erfindung kann eine unbeschichtete Tablette, verbessert in einer Verschleissfestigkeit, durch Inkorporieren einer öligen oder fettigen Substanz hergestellt sein, mit einem Schmelzpunkt von 20º bis 90ºC, und mit der Fähigkeit, zu einem feinen Pulver in eine druckformbare Zusammensetzung pulverisiert zu werden. Das erwähnte Verfahren schließt, zum Beispiel, (1) ein Verfahren ein, welches das Verdichten und Formen der druckformbaren Zusammensetzung umfaßt, einschließend ein granuliertes Pulver, enthaltend einen aktiven Bestandteil und einen Träger, und die erwähnte ölige oder fettige Substanz mit einem Schmelzpunkt von 20º bis 90ºC, und (2) ein Verfahren, welches das Verdichten und Formen der druckformbaren Zusammensetzung umfaßt, enthaltend ein granuliertes Pulver, umfassend einen aktiven Bestandteil, einen Träger und die ölige oder fettige Substanz. In dem Verfahren (1) kann die ölige oder fettige Substanz in pulve riger oder granulierter Form verwendet werden. Das erwähnte granulierte Pulver kann beispielsweise durch eine Naß-Granulation erhalten worden sein.
Ferner sieht die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren für die Verbesserung einer Verschleissfestigkeit einer unbeschichteten Tablette zum Zwecke der Inkorporierung einer öligen oder fettigen Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt in einen aktiven Bestandteil vor. Das erwähnte Verfahren kann Kompressionsformung einer formbaren Zusammensetzung umfassen, enthaltend 0,1 Gew.-% oder mehr und weniger als 0,5 Gew.-% der erwähnten öligen oder fettigen Substanz, basierend auf dem Gesamtgewicht der unbeschichteten Tablette, zur Verbesserung der Verschleissfestigkeit der Tablette.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Wie in dieser Beschreibung angewandt, bedeutet der Ausdruck "granuliertes Pulver" auch den Einschluß von zerstückeltem Pulver, erhältlich durch Feinzerkleinern oder Mahlen von granulierten Präparaten, wie feinen Körnchen und Körnchen in einer herkömmlichen Weise, wie Feinzerkleinerung und Klassifizierung. In Fällen, bei denen der ölige oder fettige Bestandteil keine einzelne Verbindung, sondern eine Mischung ist, zeigt die Substanz keinen deutlichen Schmelzpunkt, erweicht jedoch bei einer spezifischen Temperatur. Der Ausdruck "Schmelzpunkt", wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, schließt, innerhalb der Bedeutung desselben, den Erweichungspunkt einer solchen Mischung ebenso ein.
Die ölige oder fettige Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt kann aus einer Vielzahl von Substanzen mit einer hohen Betriebssicherheit ausgewählt sein, zum Beispiel aus Verbindungen, die als pharmazeutische Additive allgemein bewährt sind. Unter diesen schließen bevorzugterweise Beispiele der öligen oder fettigen Substanz eine ölige oder fettige Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt ein und neigen dazu, unter einem Preßdruck plastisch deformiert oder dehnbar zu sein. Die wesent lich bevorzugte ölige oder fettige Substanz enthält eine Substanz, die fähig ist, zu feinem Pulver pulverisiert zu sein.
Der Schmelzpunkt der erwähnten öligen oder fettigen Substanz ist 20º bis 90ºC, und bevorzugterweise etwa 20º bis 80ºC, und bevorzugter etwa 20º bis 60ºC. Der Schmelzpunkt der öligen oder fettigen Substanz ist häufig etwa 40º bis 75ºC. Wenn der Schmelzpunkt der erwähnten Substanz niedriger als 20ºC ist, wird die Festigkeit der unbeschichteten Tablette dann und wann in Abhängigkeit von einer Menge der erwähnten zuzusetzenden Substanz reduziert, und, umgekehrt, wenn der Schmelzpunkt der erwähnten Substanz 90ºC überschreitet, kann die Verschleissfestigkeit der unbeschichteten Tablette nicht so ausserordentlich erhöht sein im Falle des Pressens unter einem herkömmlichen Kompression-Preßdruck.
Die ölige oder fettige Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt kann eine hydrophile oder wasserlösliche Substanz sein, wie ein Polymeres eines Alkylenoxids und ein Derivat eines Poly(alkylenoxids), wie nachstehend erwähnt, oder eine fettlösliche oder wasserunlösliche Substanz, wie ein Kohlenwasserstoff, ein Wachs und ein Fettsäureester.
Da Beispiele der öligen oder fettigen Substanz einen niedrigeren Schmelzpunkt haben, können ein Kohlenwasserstoff, eine höhere Fettsäure oder ein Salz derselben, ein höherer Alkohol, ein Wachs, ein gehärtetes Öl, ein Fettsäureester, ein höherer Alkoholether eines mehrwertigen Alkohols, ein Homopolymeres oder ein Copolymeres eines Alkylenoxids, und dergleichen, erwähnt sein.
Der Kohlenwasserstoff schließt einen aliphatischen Kohlenwasserstoff von etwa 17 bis 60 Kohlenstoffatomen ein, zum Beispiel geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffe, wie n-Heptadecan, n-Octadecan, n-Nonadecan, n-Icosan, n-Henicosan, n-Docosan, n-Tricosan, n-Tetracosan, n-Pentacosan, n-Triacontan, n-Tetracontan, n-Pentacontan und n-Hexacontan; eine Mischung von diesen Kohlenwasserstoffen.
Die höhere Fettsäure kann eine gesättigte Fettsäure oder eine ungesättigte Fettsäure sein. Als Beispiele der höheren Fett säure können erwähnt sein eine gesättigte Fettsäure, wie Caprylsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachinsäure, Behensäure, Lignocerinsäure, Cerotinsäure und Montansäure; eine ungesättigte Fettsäure, wie Elaidinsäure, Isoölsäure und Erukasäure; eine höhere Fettsäure, erhältlich aus einem natürlich auftretenden Fett und Öl; und eine Mischung der erwähnten Fettsäuren. Die höhere Fettsäure kann beispielsweise etwa 10 bis 40 Kohlenstoffatome und bevorzugterweise etwa 10 bis 30 Kohlenstoffatome haben und eine gesättigte höhere Fettsäure von etwa 12 bis 22 Kohlenstoffatomen ist genau genommen unter diesen bevorzugt.
Die höhere Fettsäure kann auch als ein Salz verwendet werden, zum Beispiel ein Salz mit einem Alkalimetall, wie Natrium und Kalium, ein Salz mit einem Erdalkalimetall, wie Calcium, und anderen.
Der höhere Alkohol schließt einen gesättigten Alkohol und einen ungesättigten Alkohol ein. Beispiele der Arten des höheren Alkohols schließen Laurylalkohol, Tetradecylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Arachylalkohol, höhere Alkohole, sammelbar aus natürlich vorkommenden Fetten und Ölen, und eine Mischung dieser Alkohole, ein. Der höhere Alkohol kann beispielsweise etwa 10 bis 35 Kohlenstoffatome enthalten. Unter diesen kann praktisch ein gesättigter höherer Alkohol von etwa 16 bis 22 Kohlenstoffatomen verwendet werden.
Beispiele von dem Wachs schließen Paraffinwachs, Carnaubawachs, Candelillawachs, Bienenwachs, Montanwachs, Spermacetwachs, Schellackwachs, mikrokristallines Wachs, Petrolatum und so weiter, ein.
Als Beispiele des gehärteten Öls kann ein gehärtetes pflanzliches Öl, wie Rizinusöl, Rübsamenöl, Baumwollsamenöl, Sojaöl, Kokosnußöl, Palmkernöl und Palmöl erwähnt sein; ein gehärtetes Tieröl, wie Rinderöl und Walfischtran; und dergleichen.
Der Fettsäureester kann ein Ester eines einwertigen höheren Alkohols mit einer Fettsäure (Wachsester), wie Cetylpalmitat, Cerylpalmitat, Myricylpalmitat, Cerylcerotat und Melissylmelissat, sein. Als der Fettsäureester ist häufig ein Ester eines mehrwertigen Alkohols mit zwei oder mehreren Hydroxylgruppen in dem Molekül, mit einer Fettsäure, verwendet. Beispiele des erwähnten mehrwertigen Alkohols umfassen Alkylenglykole, wie Ethylenglykol und Propylenglykol; Poly(alkylenglykol), wie Diethylenglykol, Triethylenglykol, Poly(ethylenglykol), Dipropylenglykol, Tripropylenglykol, Poly(propylenglykol) und Copolymere dieser Glykole; mehrwertige Alkohole, wie Glycerin, Polyglycerin und Pentaerythrit; Zucker, wie Sorbit, Saccharose und Raffinose; intramolekulare Dehydrate, abgeleitet von Sorbit, wie 1,4-Sorbitan, 1,4-Sorbit und 3,6-Sorbitan; Di- oder Trialkanolamine, wie Diethanolamin und Triethanolamin. Die erwähnte Fettsäure ist beispielhaft erläutert als gesättigte Fettsäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Pelargonsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Heptadecylsäure, Stearinsäure, Behensäure, Nonadecansäure und Undecylsäure; und ungesättigte Fettsäure, wie Ölsäure, Sorbinsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure und Stearolsäure.
Typische Beispiele der Fettsäureester von mehrwertigem Alkohol schließen Sorbitan-Fettsäureester mit einem Molekulargewicht von etwa 400 bis 900 ein (zum Beispiel Sorbitanmonostearat, Sorbitantristearat, Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquistearat, Sorbitanmonopalmitat, etc.); Polyoxyalkylensorbitan-Fettsäureester mit einem Molekulargewicht von etwa 1000 bis 1500 (z. B. Polyoxyethylensorbitan-Tripalmitat, etc.); Polyoxyalkylensorbitol-Fettsäureester, wie Polyoxyethylensorbitol-Hexastearat, Polyoxyethylensorbitol-Hexaleat, Polyoxyethylensorbitol-Tristearat, Polyoxyethylensorbitol-Tetralaurat und andere; Polyoxyalkylensorbitol-Bienenwachsderivate, wie Polyoxyethylensorbitol-Bienenwachsderivate und andere; Polyoxyalkylen-wässerige Lanolinderivate, wie Polyoxyethylen-Lanolinderivate, etc.; Alkylenglykolfettsäureester, einschließend Propylenglykolfettsäureester mit Molekulargewichten von etwa 200 bis 700 (zum Beispiel Propylenglykolmonopalmitat, Propylenglykolmonostearat, Propylenglykoldilaurat, Propylenglykoldimyristat, Propylenglykoldipalmitat, Propylenglykoldistearat, etc.) und Ethylenglykolfettsäureester mit Molekulargewichten von etwa 500 bis 1200 (z. B. Ethylengly kolmonolaurat, Ethylenglykolmonopalmitat, Ethylenglykolmonomargarat, Ethylenglykolmonostearat, Ethylenglykoldilaurat, Ethylenglykoldimyristat, Ethylenglykoldipalmitat, Ethylenglykoldimargarat und dergleichen); Polyoxyalkylen-Rizinusöl-Derivate mit Molekulargewichten von etwa 3500 bis 4000 (zum Beispiel Polyoxyethylen-Rizinusöl-Derivate, etc.); Polyoxalkylenfettsäureester mit Molekulargewichten von etwa 1900 bis 2200 (z. B. Polyoxyethylenstearat, Polyoxyethylenoleat, Polyoxyethylenpalmitat, Polyoxyethylenlinoleat, und so weiter); Glycerinfettsäureester mit Molekulargewichten von etwa 300 bis 600 (beispielsweise Glycerinmonofettsäureester, wie Glycerinmonoacetat, Glycerinmonopropionat, Glycerinmonocaprylat, Glycerinmonolaurat, Glycerinmonomyristat, Glycerinmonopalmitat, Glycerinmonostearat, Glycerinmonooleat und Glycerinmonolinoleat; Glycerin-difettsäureester, wie Glycerindicaprylat, Glycerindilaurat, Glycerindimyristat, Glycerindipalmitat und Glycerindistearat; und Glycerin-trifettsäureester, wie Glycerintricaprylat, Glycerintrilaurat, Glycerintrimyristat, Glycerintripalmitat und Glycerintristearat); Polyglycerin-Fettsäureester; Saccharose-Fettsäureester mit einem Molekulargewicht von etwa 400 bis 1300 (z. B. Saccharosemonolaurat, Saccharosemonomyristat, Saccharosemonopalmitat, Saccharosemonostearat, Saccharosedistearat, Saccharosetrimyristat, Saccharosetripalmitat, Saccharosetristearat, etc.); und dergleichen.
Der höhere Alkohol-Ether von mehrwertigem Alkohol schließt beispielsweise Ether ein, gebildet durch Etherifizierung eines mehrwertigen Alkohols (erklärt als Alkoholkomponenten der Fettsäureester von oben erwähntem mehrwertigen Alkohol) mit einem höheren Alkohol (zum Beispiel den oben erwähnten höheren Alkoholen, als auch Oleylalkohol, Octylalkohol, Decylalkohol und dergleichen).
Typische Beispiele des oben erwähnten Ethers schließen Polyoxyethylen-höherer Alkohol-Ether ein (z. B. Polyoxyethylen- Laurylalkohol-Ether, Polyoxyethylen-Cetylalkohol-Ether, Polyoxyethylen-Stearylalkohol-Ether, Polyoxyethylen-Oleylalkohol- Ether, Polyoxyethylen-Octylalkohol-Ether, Polyoxyethylen-Decyl alkohol-Ether, etc.), ein; Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-höherer Alkohol-Ether (z. B. Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Cetylalkohol-Ether, Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Stearylalkohol- Ether, Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Oleylalkohol-Ether, Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Octylalkohol-Ether, Polyoxypropylen- Polyoxyethylen-Laurylalkohol-Ether, etc.).
Das Polymere von Alkylenoxid kann Homopolymere von Alkylenoxiden sein, wie Ethylenoxid, Propylenoxid, Trimethylenoxid und Tetrahydrofuran, oder Copolymere von Alkylenoxiden. Bevorzugtes Alkylenoxid schließt Ethylenoxid ein.
Wie bei dem Homopolymeren von Alkylenoxid ist Verwendung bei denjenigen gemacht, die ein Molekulargewicht von etwa 1000 bis 50 000, und bevorzugterweise etwa 1500 bis 30 000 (z. B. Polyethylenglykol 6000), und so weiter, haben.
Das Copolymere eines Alkylenoxids schließt beispielsweise ein Copolymeres von zwei oder mehreren Arten der oben erwähnten Alkylenoxide ein, welches ein Molekulargewicht von etwa 1000 bis 50 000 hat. Das erwähnte Copolymere von Alkylenoxid kann ein statistisches Copolymeres oder ein Blockcopolymeres sein. Als das Copolymere kann ein Copolymeres, enthaltend eine Oxyethylen-Einheit, erhältlich durch Copolymerisieren von Ethylenoxid und anderem Alkylenoxid, praktischerweise ein Copolymeres, gebildet mit Ethylenoxid und Propylenoxid, verwendet werden. Beispiele von dem erwähnten Copolymeren schließen ein Poly(ethylenoxid-propylenoxid)-Copolymeres [zum Beispiel PEP-101 (Handelsname, Freund Industrial Co., Ltd.; Japan) und Pullronic F68 (Handelsname, Asahi Denka Co., Ltd.; Japan)] und dergleichen, ein. Der Gehalt der Oxyethylen-Einheit in dem Copolymeren ist beispielsweise etwa 50 bis 95 Gew.-%, bevorzugterweise etwa 60 bis 90 Gew.-%.
Bevorzugte Beispiele des Alkylenoxid-Polymeren schließen ein Homo- oder Copolymeres von Ethylenoxid, insbesondere Polyethylenglykol, ein.
Diese öligen oder fettigen Substanzen mit niedrigeren Schmelzpunkten können einzeln oder in Kombination verwendet werden. Wenn zwei oder mehrere Arten von öligen oder fettigen Substanzen, die niedrigere Schmelzpunkte haben, als eine Mischung verwendet werden, kann eine oder mehrere der öligen oder fettigen Substanzen Schmelzpunkte von weniger als 20ºC oder mehr als 90ºC haben, bis die erwähnte Mischung in dem vorgeschriebenen Schmelzpunkt von 20º bis 90ºC fest zurückbleibt.
Die praktisch bevorzugte ölige oder fettige Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt schließt eine höhere Fettsäure, ein Wachs, einen Fettsäureester, einen höheren Alkoholether eines mehrwertigen Alkohols, ein Homopolymeres oder Copolymeres von einem Alkylenoxid, ein. Unter diesen Substanzen können ein Homopolymeres oder Copolymere eines Alkylenoxids vorteilhaft verwendet werden.
Wenn eine fettlösliche oder wasserunlösliche ölige oder fettige Substanz verwendet wird, kann die unterstützte Lösbarkeit des aktiven Bestandteils dazu neigen, sich zu entfalten. Im Gegensatz verbessert sich die Verwendung einer hydrophilen oder wasserlöslichen öligen oder fettigen Substanz außerordentlich, selbst dann, wenn die Menge der erwähnten Substanz gering, die Verschleissfestigkeit der unbeschichteten Tablette mit hoher Zersetzung und Löslichkeit ist, so daß die Wirkungen des aktiven Bestandteils leicht gezeigt werden können. Wenn daher eine unbeschichtete Tablette verlangt wird, welche hohe Zersetzungseigenschaften und Löslichkeit aufrechterhält und fähig ist, leicht zu funktionieren, kann die unbeschichtete Tablette bevorzugterweise eine hydrophile ölige oder fettige Substanz enthalten, insbesondere eine wasserlösliche ölige oder fettige Substanz.
Die hydrophile oder die wasserlösliche ölige oder fettige Substanz enthält beispielsweise einen höheren Alkoholether eines mehrwertigen Alkohols, ein Alkylenoxid-Derivat, gebildet durch Umsetzen eines Fettsäureesters mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen, mit einem Alkylenoxid (insbesondere Ethylenoxid), einem Homo- oder Copolymeren eines Alkylenoxids und anderen. Bevorzugte Beispiele der öligen oder fettigen Substanz schließen eine ölige oder fettige Substanz mit einer Oxyalkylen-Einheit, wie einer Oxyethylen-Einheit, ein. Insbesondere wird eine wasserlösliche ölige oder fettige Substanz, wie ein mehrwertiger Alkohol, insbesondere ein Homo- oder Copolymeres eines Alkylenoxids mit einer Oxyethylen-Einheit, bevorzugt. Als die wasserlösliche ölige oder fettige Substanz kann Polyethylenglykol vorteilhafterweise verwendet werden.
Der Gehalt der öligen oder fettigen Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt in der unbeschichteten Tablette ist abhängig von einer Art des aktiven Bestandteils oder der Eigenschaften des Additivs, und ist zum Beispiel von etwa 0,01 bis 10 Gew.-%, bevorzugterweise von etwa 0,1 bis 5 Gew.-%, und bevorzugter von etwa 0,1 bis 3 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Tablette. Die Verschleissfestigkeit der unbeschichteten Tablette würde nicht so stark verbessert sein, wenn der Gehalt der öligen oder fettigen Substanz niedriger als 0,01 Gew.-% ist, und, im Gegensatz, die physikalischen oder chemischen Eigenschaften der unbeschichteten Tablette und die Auflösungseigenschaften des aktiven Bestandteils nachteilig beeinflußt sein würden, wenn der Gehalt der öligen oder fettigen Substanz 10 Gew.-% übersteigt.
Wie oben erwähnt, sind zur Verbesserung der aufrechterhaltenen Lösbarkeit Tabletten, enthaltend eine große Menge eines Lipids, wie eines Fettsäureesters, wohlbekannt. Noch immer ist die unbeschichtete Tablette der vorliegenden Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß sie eine ausgezeichnete Verschleissfestigkeit vermittels der Zugabe einer geringen oder unbedeutenden Menge der öligen oder fettigen Substanz, die einen niedrigeren Schmelzpunkt hat, aufweist. Folglich kann eine unbeschichtete Tablette in der Verschleissfestigkeit verbessert sein mit der Entwicklung von Pulver, die erheblich abgebremst sein kann, wenn der Gehalt der öligen oder fettigen Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt, basierend auf dem Gesamtgewicht der Tablette, äußerst gering ist, zum Beispiel 0,1 Gew.-% oder mehr und weniger als 0,5 Gew.-% (bevorzugterweise etwa 0,1 bis 0,45 Gew.-%, und bevorzugter etwa 0,2 bis 0,4 Gew.-%). Wenn ferner eine geringe Menge einer hydrophilen oder wasserlöslichen öligen oder fettigen Substanz in die Tablette inkorporiert ist, sind der Zerfall der unbeschichteten Tablette und die Auflösung des aktiven Bestandteils nicht unterdrückt.
Die vorliegende Erfindung kann auf unbeschichtete Tabletten in einer Reihe von Gebieten angewandt sein, einschließend Arzneimittel für menschliche Wesen, wie Medikamente (Drogen) und Quasidrogen; tierische Drogen, Agrochemikalien, enthaltend beispielsweise ein Bakterizid, ein Insektizid, ein Herbizid, ein Rattenbekämpfungsmittel, ein Repellent, einen Pflanzenwuchs-Regulator, etc., als einen aktiven Bestandteil; eine Diät, enthaltend eine Aminosäure, ein Peptid, eine Nukleinsäure, eine organische Säure oder andere als einen aktiven Bestandteil; und so weiter. Daher ist der in der vorliegenden Erfindung verwendete aktive Bestandteil nicht kritisch eingeschränkt.
Beispiele der Arzneimittel schließen Zentralnerven-Arzneimittel ein, wie antipyretische, analgetische und/oder antiinflammatorische Mittel, Schlafförderungs- und Beruhigungsmittel, psychotropische und neuropharmazeutische Mittel, Mittel für periphere Nerven; periphere Nerven-Arzneimittel, wie Skelettmuskel-Relaxantien und autonome Arzneimittel; Kreislauf-Arzneimittel, wie Herztonika, antiarrhythmische Mittel, Diuretika und Vasodilatoren; Atmungsorgan-Arzneimittel, wie Bronchodilatoren und Hustenreiz mildernde Mittel; Verdauungsorgan-Arzneimittel, wie die Verdauung anregende Mittel, Darmfunktion-kontrollierende Mittel und Säure-bindende Mittel; Hormone; Antihistamine; Stoffwechsel- Arzneimittel, wie Vitamine; Antiulkus-Arzneimittel; Antibiotika, chemotherapeutische Mittel; und so weiter.
Unter solchen Arzneimitteln für Ärzte und Pharmazie wird ein Arzneimittel mit einer verhältnismäßig hohen Stabilität für Umweltfaktoren, wie Licht, oder ohne Erfordernis von Korrigens und anderem, häufig als eine unbeschichtete Tablette verabreicht. Die vorliegende Erfindung kann geeigneterweise auf solche Arzneimittel angewandt sein.
Beispiele von aktiven Bestandteilen in solchen Arzneimitteln und dergleichen umfassen Delapril.Hydrochlorid, Ipriflavon, Manidipin.Hydrochlorid, Dexamethason, Alprazolam, Diazepam, Amlexanox, Natriumliothyronin, Perlapin, Prednisolon, Griseofulvin, Estazolam, Vinpocetin, Labetalol.Hydrochlorid, Idebenon, Fursul tiamin, Chlordiazepoxid, Pyridoxalphosphat, Ranitidin.Hydrochlorid, Nifedipin, Lovastatin, Cefaclor, Cimetidin, Fluoxetin.Hydrochlorid, Enalapril.Maleat, Naproxen, Captopril, Terfenadin, Atenolol, Verapamil.Hydrochlorid, Ciprofloxacin.Hydrochlorid, Diclofenac.Natrium, Piroxicam, Pravastatin.Natrium, Famotidin, Nicardipin.Hydrochlorid, Ticlopidin.Hydrochlorid, Teprenon, Ofloxacin, Ketotifen.Fumarat, Oxatomid, Azulen, Mecobalamin, Cefixim, Indeloxazin.Hydrochlorid, Nicergorin, Loxoprofen.Natrium, Alfacalcidol, Diltiazem.Hydrochlorid, Bifemelan.Hydrochlorid, Azelastin.Hydrochlorid, Domperidon, Fluconazol, Norfloxacin, (±)-7- (3,5,6-Trimethyl-1,4-benzochinon-2-yl)-7-phenylheptansäure, (E)-7-Phenyl-7-(3-pyridyl)-6-heptensäure, 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-carbonylmethylisoindolin-1-on (anschließend als Verbindung A abgekürzt), (+ )-1L-[1(OH),2,4,5/3]-5-[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-amino-1-C-(hydroxymethyl)-1,2,3,4-cyclohexantrol oder N-(1,3-Dihydroxy-2-propyl)-valiolamin (Voglibose, anschließend abgekürzt als Verbindung B), (±)-3,4-Dihydro-2,8-diisopropyl-3-thioxo-2H-1,4- benzoxazin-4-essigsäure, 5-[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)-ethoxy]-benzyl]-2,4-thiazolidindion.Hydrochlorid, 3-[1-(Phenylmethyl)-piperidin-4-yl]-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl)-1-propanon.Fumarat, 2-(6-Brom-7-chlor-2,2-dimethyl-2H-1,3-benzoxazin- 4-yl)-pyridin-1-oxid, 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)-2-pyridyl]-methyl]-thio]-benzimidazol, N-[4-(2-Chlorphenyl)-7,8-dihydro-6H-cyclopenta[g]-chinolin-3-yl]-N'-(2,4-dichlorphenyl)-harnstoff, Natrium-1-hydroxy-2-(3-pyridinyl)-ethylidynbisphosphonat, 2-Ethyl-2-[(7-methyl-[1,2,4]-triazolo-[1,5-b]- pyridazin-6-yl)-oxymethyl]-butansulfonamid, Indomethacin, Salicylsäure, Trepibuton, Amoxanox, Aspirin, Valpronsäure, Ketoprofen, Ibuprofen, Probenecid, Isosorbid.Dinitrat, Chinidin, Morphin, Dihydrocodein.Phosphat, Ephedrin, Scopolamin, Chlorpromazin, Phenylpropanolamin.Hydrochlorid, Chlorpheniramin.Maleat, Sulfanilamid, Molsidomin, Sulfadiazin, Acetaminophen, Theophylin, Coffein, Cephalexin, Ampicillin, Sulfisoxazol, Cefotiamhexetil.Hydrochlorid, Cyclandelat, Propranolol, Haloperidol, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Sucralfat, Vitamine, wie Ribo flavin, Ascorbinsäure, etc., Mineralien, Aminosäuren, Peptide oder Proteine (zum Beispiel Insulin, Vasopressin, Interferon, IL-2, Urokinase, Serratiopeptidase, Somatostatin, Wachstumshormon und Wachstumsfaktoren), und dergleichen.
Der Anteil des in der unbeschichteten Tablette der vorliegenden Erfindung zu enthaltenden aktiven Bestandteils kann geeigneterweise aus einer ausgedehnten Menge ausgewählt sein, abhängig von den Arten des aktiven Bestandteils oder anderen, und ist, beispielsweise, etwa 0,001 bis 90 Gew.-%, bevorzugterweise etwa 0,01 bis 50 Gew.-%, und noch bevorzugter etwa 0,1 bis 25 Gew.-%, auf Basis des Gesamtgewichts der Tablette.
Die unbeschichtete Tablette der vorliegenden Erfindung enthält gewöhnlich einen Träger außer der öligen oder fettigen Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt und dem aktiven Bestandteil. Als Beispiele des Trägers können Lactose, Stärke, Maisstärke, kristalline Cellulose [z. B. Avicel PH101 (Handelsname, Asahi Kasei Co., Ltd.) etc.], Pulverzucker, granulierter Zucker, Mannit, leichtes Kieselsäureanhydrid, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, L-Cystein, und so weiter, erwähnt sein. Diese Träger können unabhängig oder in Kombination verwendet werden. Der Gehalt des Trägers kann sich beispielsweise von etwa 25 bis 99,5 Gew.-%, bevorzugterweise von etwa 40 bis 99 Gew.-%, und noch bevorzugter von etwa 50 bis 96 Gew.-%, erstrecken.
Die unbeschichtete Tablette der vorliegenden Erfindung kann ferner herkömmliche Wirkstoffe enthalten, verwendbar in festen pharmazeutischen Präparaten. Solche Wirkstoffe enthalten beispielsweise Bindemittel (z. B. Saccharose, Gelatine, Gummi arabicum, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Pullulan, Dextrin, etc.); Desintegratoren (z. B. Calciumcarboxymethylcellulose, Natriumcroscarmellose [zum Beispiel Acdisol (Handelsname, Asahi Kasei Co., Ltd.)], vernetztes unlösliches Polyvinylpyrrolidon [z. B. Colidone CL (Handelsname, BASF Ltd.)], niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose, partielle α-Stärke, etc.; Darmpolymere (zum Beispiel Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Cellulo seacetatphthalat, Carboxymethylethylcellulose, und so weiter); wasserunlösliche Polymere (z. B. Aminoalkylmethacrylat-Copolymere, Methacrylsäure-Copolymere, etc.); Schmierstoffe (zum Beispiel Magnesiumstearat, Talk, und dergleichen); Tenside (z. B. anionische Tenside, wie Natriumalkylsulfate, etc. und nichtionische Tenside, wie Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester, Polyoxyethylen-Fettsäureester, Polyoxyethylen-Rizinusöl-Derivate, etc.); Farbstoffe (zum Beispiel Teerpigmente, Karamel, Eisenrotoxid, Titanoxid, Riboflavin, etc.); Korrigentien (z. B. Süßungsmittel, Aromastoffe, und dergleichen); Adsorbentien; Schutzpräparate; Netzmittel; antistatische Mittel; Zerfall-Verzögerer; und andere.
Die unbeschichtete Tablette der vorliegenden Erfindung kann häufig aus dem Bindemittel bestehen. Die Menge des zu verwendenden Bindemittels ist zum Beispiel etwa 0,5 bis 30 Gew.-%, und bevorzugterweise etwa 1 bis 10 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Tablette.
In der unbeschichteten Tablette der Erfindung ist die ölige oder fettige Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt wahrscheinlich in der unbeschichteten Tablette dispergiert und ist erweitert (ausgedehnt) und zumindest an der Oberfläche der Tablette entwickelt. In einer solchen unbeschichteten Tablette kann die ölige oder fettige Substanz, die einen niedrigeren Schmelzpunkt hat, unabhängig oder in Kombination mit anderen Bestandteilen, wie dem aktiven Bestandteil und dem Träger, dispergiert sein. Die ölige oder fettige Substanz kann auch erweitert und/oder entwickelt sein, nicht nur an der Oberfläche, sondern auch über die Gesamtheit der Tablette, einschließend die Nachbarschaft der Oberfläche der Tablette.
Ferner kann die ölige oder fettige Substanz, die einen niedrigeren Schmelzpunkt hat, typischerweise in der Tablette in der pulverigen oder körnigen Form dispergiert sein. Es wird angenommen, daß in einer solchen Tablette die pulverige oder körnige, ölige oder fettige Substanz zumindest an der Oberfläche der Tablette vermittels des Formpreßdrucks (Verdichtungsdrucks) expandiert oder ausgedehnt sein würde.
Die unbeschichtete Tablette der vorliegenden Erfindung hat ein hervorragendes Merkmal durch eine hohe Verschleissfestigkeit ohne Beschichten einer Überzugszusammensetzung. Das heißt, gemäß der Erfindung, ist die Reibungskraft der Tablette durch eine äußere Kraft reduziert durch die ölige oder fettige Substanz, und die Verschleissfestigkeit der Tablette kann vergrössert sein. Auf diese Weise ist der Verschleiß oder die Abnützung der erwähnten Tablette erheblich reduziert und die Entwicklung von Pulver kann unterdrückt sein. Ferner ist die Festigkeit der Tablette nicht vermindert, wahrscheinlich weil die plastischdeformierte ölige oder fettige Substanz einen niedrigeren Schmelzpunkt durch Preßform-befestigte umgebende Teilchen hat. Wenn daher die Tablette oral verabreicht wird, sind der Abbau der Tablette und die Auflösung des aktiven Bestandteils nicht unterstützt, so daß leicht-wirkende Tabletten ebenfalls erhalten sein können. Außerdem hat die Tablette einen hohen Nutzeffekt im Betrieb einer automatischen Kompoundiermaschine in einem Spital oder einer Apotheke ohne Entwicklung von Pulver in einer Verteilungsstufe, wodurch folglich der kommerzielle Wert der Tablette erhöht sein kann.
Wie aus dem Verschleissfestigkeit-Test der unten erwähnten Beispiele ersichtlich, zeigt die unbeschichtete Tablette der Erfindung einen Reflexionsgrad von etwa 0,01 bis 0,3, bevorzugterweise etwa 0,01 bis 0,2, und noch bevorzugter etwa 0,03 bis 0,1, unter der Bedingung, daß 50 g der unbeschichteten Tabletten in einer hellen Flasche (Innenvolumen von 80 ml) für 30 Minuten bei einer Schüttelrate von 220 mal pro Minute und einer Amplitude von 40 mm geschüttelt werden, und der Reflexionsfaktor bei einer Wellenlänge von 500 nm als ein Ausmaß oder als ein Grad der Hauchbildung (Trübung) am Boden der Flasche bestimmt wird. Im Gegenteil beträgt der Reflexionsfaktor einer unbeschichteten Tablette, enthaltend keine ölige oder fettige Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt, 0,4 oder mehr.
Die in der Verschleissfestigkeit verbesserte unbeschichtete Tablette der vorliegenden Erfindung kann durch Inkorporieren der öligen oder fettigen Substanz in den aktiven Bestandteil, spezifischerweise in eine druckformbare Zusammensetzung, enthaltend den erwähnten aktiven Bestandteil, beispielsweise vermittels Vermengung, Mischen oder Granulierung, gefolgt von Unterwerfen der Mischung einer Formung, hergestellt sein. Die unbeschichtete Tablette kann gewöhnlich durch Formpressen einer formbaren Zusammensetzung hergestellt sein, enthaltend den oben-erwähnten aktiven Bestandteil, den Träger, die ölige oder fettige Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt, und, falls notwendig, Wirkstoffe wie oben. Daher kann eine verbesserte und/oder erhöhte Verschleissfestigkeit der unbeschichteten Tablette durch Inkorporieren der öligen oder fettigen Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt in den aktiven Bestandteil durch eine inkorporierende Maßnahme, wie Vermengen, Mischen, Kombinieren, Zusetzen oder Granulieren, realisiert werden.
Die unbeschichtete Tablette kann auch durch Unterwerfen der erwähnten druckformbaren Zusammensetzung, enthaltend die ölige oder fettige Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt, direkt zu einem Druckpressen (Formpressen) hergestellt sein. Auf solche Weise kann die ölige oder fettige Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt als Flüssigkeit oder Feststoff zugesetzt sein. Die ölige oder fettige Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt kann gewöhnlich als pulverige oder körnige Form, zum Beispiel mit einer mittleren Teilchengröße von etwa 1000 um oder kleiner, bevorzugterweise etwa 0,1 bis 750 um, und bevorzugter etwa 1 bis 500 um, zugesetzt sein. Wenn pulverige oder körnige ölige oder fettige Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt verwendet wird, kann eine ausgeprägt unbeschichtete Tablette, wie oben erwähnt, auf eine solche einfache und bequeme Weise der Vermengung oder des Mischens und des Formpressens erhalten werden.
Gemäß dem Verfahren der Erfindung kann eine formpreßbare Zusammensetzung, einschließend ein gekörntes Pulver, enthaltend den aktiven Bestandteil und den Träger, und die ölige oder fettige Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt (bevorzugterweise pulverartige oder gekörnt ölige oder fettige Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt) ebenfalls verdichtet und zu unbeschichteten Tabletten geformt sein. Das erwähnte Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß die ölige oder fettige Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt zu dem gekörnten Pulver zugesetzt, und die Mischung zu Tabletten zusammengepreßt und geformt ist, während die ölige oder fettige Substanz nicht für die Granulation verwendet wird. Wohingegen Lipide, wie ein Fettsäureester und ein herkömmlicherweise als eine Komponente von Tabletten verwendetes Wachs, in der Granulation üblicherweise verwendet werden.
Das granulierte Pulver kann durch eine herkömmliche Weise hergestellt sein, wie durch eine Naß-Granulation und eine Trocken-Granulation, mit der Verwendung eines Bindemittels. Das granulierte Pulver kann bevorzugterweise durch Naß-Granulierverfahren erhalten sein, wie eine Rühr-Granulation und eine Fließbett- Granulation, worin die Granulation ohne die Verwendung der öligen oder fettigen Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt durchgeführt werden kann, oder, falls verwendet, mit nur einer geringen Menge der erwähnten Substanz. Die typischen Beispiele des granulierten Pulvers schließen üblicherweise feine Körnchen, Körnchen und zerkleinertes Pulver ein, erhältlich aus granulierten Präparaten. Die durchschnittliche Teilchengröße des granulierten Pulvers ist beispielsweise etwa 0,1 bis 10 000 um, bevorzugter etwa 10 bis 2000 um, und besonders bevorzugt etwa 74 bis 1 400 um.
Die Zusammensetzung, einschließend ein solches granuliertes Pulver und die ölige oder fettige Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt, kann durch eine herkömmliche Weise hergestellt sein, wie Vermengen oder Mischen, und die so erhaltene druckformbare Zusammensetzung ist in unbeschichtete Tabletten druckverformt.
Wenn die ölige oder fettige Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt löslich oder dispergierbar in Wasser, ein hydrophiles Lösungsmittel (z. B. Alkohole, wie Methanol und Isopropanol, Aceton und dergleichen), oder ein hydrophobes Lösungsmittel (z. B. Hexan, Ether, wie Diethylether, Ester, wie Ethylacetat, etc.) ist, kann die erwähnte ölige oder fettige Substanz als eine Lösung oder Dispersion verwendet werden. Die bevorzugten Bei spiele des Lösungsmittels schließen ein hydrophiles Lösungsmittel ein, und Wasser kann vorteilhafterweise verwendet werden. Die bevorzugte ölige oder fettige Substanz enthält eine hydrophile ölige oder fettige Substanz, fähig der Auflösung oder Dispergierung in dem bevorzugten Lösungsmittel wie oben, insbesondere eine wasserlösliche ölige oder fettige Substanz.
Wenn die Lösung oder die Dispersion, enthaltend die ölige oder fettige Substanz mit einem niedrigen Schmelzpunkt verwendet wird, ist das granulierte Pulver, enthaltend den aktiven Bestandteil, den Träger und die ölige oder fettige Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt durch ein naß-granulierendes Mittel, wie eine Rühr-Granulation und eine Fließbett-Granulation, erhältlich.
Die druckverformbare Zusammensetzung kann ferner andere Additive, wie Desintegratoren und Schmiermittel, außer den obenerwähnten Komponenten, enthalten.
Der Preßdruck (Formpreßdruck) kann aus dem Bereich ausgewählt sein, worin die Verschleissfestigkeit der unbeschichteten Tablette nicht nachteilig beeinflußt ist, und beträgt üblicherweise etwa 100 bis 5000 kg/cm² und bevorzugter etwa 500 bis 3000 kg/cm².
Typischerweise schließen bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens der vorliegenden Erfindung (1) ein Verfahren ein, welches Druckformen der formbaren Zusammensetzung umfaßt, einschließend das granulierte Pulver, enthaltend den aktiven Bestandteil, Träger und andere, und die pulverige oder körnige, ölige oder fettige Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt, (2) ein Verfahren, welches Druckformen der formbaren Zusammensetzung, enthaltend das granulierte Pulver, einschließend den aktiven Bestandteil, den Träger und die ölige oder fettige Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt, und dergleichen, umfaßt. In diesen Verfahren kann die formbare Zusammensetzung, insbesondere das granulierte Pulver, häufig ferner das Bindemittel enthalten.
Daher kann die unbeschichtete Tablette der vorliegenden Erfindung erheblich in der Verschleissfestigkeit mit geringerer Wahrscheinlichkeit der Entstehung von Pulver verbessert sein, daher kann der Nutzeffekt und/oder die Verpackungswirksamkeit in einer visuellen Untersuchungsmaschine und einer automatischen Compoundmaschine extrem erhöht sein.
Gemäß der vorliegenden Erfindung erhöht eine geringe Menge der öligen oder fettigen Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt die Verschleissfestigkeit der unbeschichteten Tablette ohne Beschichtung signifikant, daher kann, sogar wenn eine Reibungs- oder Schlagkraft auf die Tablette in der Herstellung, dem Transport, der Versetzung oder den anderen Verfahren einwirkt, die Entwicklung oder das Auftreten von feinem Pulver oder Pulverstaub infolge des Abriebs oder des Verschleisses wirksam inhibiert sein. Ferner ist die unbeschichtete Tablette auch herrlich in Tabletten-Eigenschaften, wie Wirkungskraft, Zerfallseigenschaften und Löslichkeit. Außerdem kann, sogar wenn die erwähnte ölige oder fettige Substanz in die Tablette in einer äußerst geringen Menge inkorporiert ist, die unbeschichtete Tablette in der Verschleissfestigkeit völlig verbessert und die Entwicklung von Pulver oder Pulverstaub wirksam unterdrückt sein. Wenn eine wasserlösliche ölige oder fettige Substanz als die ölige oder fettige Substanz verwendet wird, können die Zersetzungseigenschaften und/oder Auflösungseigenschaften ebenfalls erhöht sein.
Gemäß dem Verfahren der Erfindung kann die unbeschichtete Tablette mit solchen ausgezeichneten Eigenschaften wie oben wirksam durch ein einfaches Verfahren und eine leichte Art des Formpressens hergestellt sein, ohne Beschichtung einer Beschichtungszusammensetzung und eines komplizierten Verfahrens. Ferner kann eine erhöhte Verschleissfestigkeit an die unbeschichtete Tablette durch Inkorporieren einer geringen Menge der öligen oder, fettigen Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt erteilt sein.
Die folgenden Beispiele sind dafür bestimmt, die vorliegende Erfindung mehr im Detail zu beschreiben und sollten auf keinen Fall als Definition des Umfangs der Erfindung ausgelegt werden.

BEISPIELE

Beispiele 1 bis 6

Ein Fließbett-Granulator (Modell: FD-3S, hergestellt von Powrex Corporation, Japan) wurde mit 32,0 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-carbonylmethylisoindolin-1-on (Verbindung A), 756,8 g Lactose und 144,0 g Maisstärke beschickt, und die Beschickung im Fließbett granuliert, während 451,2 g einer wässerigen Lösung von 6 Gew.-% Hydroxypropylcellulose bei einer zugeführten Lufttemperatur von 70ºC aufgesprüht wurden, unter einem Druck von 1,0 kg/cm² und bei einer Rate von 10 g pro Minute, und die Granulationsprodukte wurden getrocknet und auf eine Temperatur von 45ºC mit Auflockerung oder Flotation gekühlt. Die entstehenden Körner wurden mit einer Mühle (Power Mill, mit einem Sieb von 1,2 mm φ, Showa Chemical Ltd., Japan) zur Herstellung von feingepulvertem Pulver pulverisiert. Das Herstellungsverfahren wie oben wurde ferner wiederholt, um 6 Beschickungen von feingepulvertem Pulver zu erhalten.
Anschließend wurden unter Verwendung des so erhaltenen feingepulverten Pulvers gemischte Pulver hergestellt, jedes enthaltend eine verschiedene Menge von Polyethylenglykol 6,000. Das heißt, eine Mischung von 2,8 g Magnesiumstearat, eine vorherbestimmte Menge eines pulverisierten Produkts von Polyethylenglykol 6,000 [gemahlen mit einem Zerstäuber (Fuji Paudal Co., Ltd.); Siebweite: 1 mm φ] und Maisstärke wurden mit einem Rundsieb No. 30 (Sieböffnung 500 um) gesiebt, und das Gesiebte wurde mit 840,0 g des feingepulverten Pulvers in einem Tumbler Mixer (Modell: TM-15, Showa Chemical Ltd., Japan) für 5 Minuten zur Herstellung von 910 g eines gemischten Pulvers gemischt.
Die Menge an in jedem Beispiel zuzusetzenden Polyethylenglykol 6,000 war, bzw., 0,9 g (Beispiel 1, entsprechend 0,1 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht), 1,8 g (Beispiel 2, 0,2 Gew.-%), 3,6 g (Beispiel 3, 0,4 Gew.-%), 5,5 g (Beispiel 4, 0,6 Gew.-%), 9,1 g (Beispiel 5, 1,0 Gew.-%) und 27,3 g (Beispiel 6, 3,0 Gew.-%) und Maisstärke wurde zugesetzt, um das Gesamtgewicht auf 910 g einzustellen.
Diese gemischten Pulver wurden formgepreßt mit einer Drehtablettiermaschine (Clean Press Correct 19K, Kikusui Seisakusho Co., Ltd., Japan) mit einem Prägestempel von 7 mm φ bei einem Preßdruck von 1000 kg pro Prägestempel und einer Dicke der Tablette von etwa 2,5 mm, zur Herstellung unbeschichteter Tabletten (Gewicht: 130,0 mg pro Tablette).
Die erwähnten Tabletten enthalten, pro Tablette, 120,0 mg des feingepulverten Pulvers (enthaltend 4,0 mg der Verbindung A, 94,6 mg Lactose, 18,0 mg Maisstärke und 3,4 mg Hydroxypropylcellulose), 0,4 mg Magnesiumstearat, etwa 0,13 bis 3,9 mg Polyethylenglykol 6,000 und etwa 9,5 bis 5,7 mg Maisstärke.

VERGLEICHSBEISPIEL 1

Eine unbeschichtete Tablette wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Maisstärke an Stelle von Polyethylenglykol 6,000 verwendet wurde. Die so erhaltenen Tabletten enthalten 120,0 mg des feingepulverten Pulvers, erhalten in Beispiel 1, 9,6 mg Maisstärke und 0,4 mg Magnesiumstearat, pro Tablette (130,0 mg).

VERGLEICHSBEISPIEL 2

Ein feingepulvertes Pulver wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme der Verwendung von Lactose an Stelle des aktiven Bestandteils von Beispiel 1. Die Mischung wurde nämlich unter Verwendung von 788,8 g Lactose, 144,0 g Maisstärke und 451,2 g einer wässerigen Lösung von 6 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose Fließbett-granuliert und getrocknet, und die getrockneten Körnchen wurden pulverisiert, zur Herstellung eines feingepulverten Pulvers in der gleichen Weise wie in Beispiel 1.
Maisstärke (67,2 g) und Magnesiumstearat (2,8 g) wurden zu 840,0 g des so erhaltenen feingepulverten Pulvers zugegeben und 910 g der resultierenden Mischung wurden wie in Beispiel 1 tablettiert, um unbeschichtete Tabletten bereitzustellen.
Die unbeschichteten Tabletten enthalten, pro Tablette (130,0 mg), 120,0 mg des feingepulverten Pulvers (zusammengesetzt aus 98,6 mg Lactose, 18,0 mg Maisstärke und 3,4 mg Hydroxypropylcellulose), 9,6 mg Maisstärke und 0,4 mg Magnesiumstearat.

Beispiel 7

Der gleiche Fließbett-Granulator, wie in Beispiel 1 verwendet, wurde mit 820,8 g Lactose und 160,0 g Maisstärke beschickt, und die Beschickung Fließbett-granuliert, während 510,4 g einer wässerigen Lösung von 6 Gew.-% Hydroxypropylcellulose, enthaltend 1,6 g (+)-1L-[1(OH),2,4,5/3]-5-[2-hydroxy-1- (hydroxymethyl)-ethyl]-amino-1-C-(hydroxymethyl)-1,2,3,4-cyclohexantrol, nämlich N-(1,3-Dihydroxy-2-propyl)-valiolamin (Voglibose, Verbindung B) bei einer zugeführten Lufttemperatur von 70,0ºC, bei einem Druck von 1,0 kg/cm² und einer Rate von 10 g pro Minute aufgesprüht waren, und das Granulationsprodukt getrocknet und bis 45ºC mit Auflockerung oder Flotation getrocknet und gekühlt war. Die entstehenden Körner wurden mit der gleichen Mühle (Power Mill), wie in Beispiel 1 verwendet, vermahlen, zur Herstellung eines feingepulverten Pulvers.
Zu 886,2 g des so erhaltenen feingepulverten Pulvers wurden 17,5 g Maisstärke, 2,8 g Magnesiumstearat und 3,5 g Polyethylenglykol 6,000 (etwa 0,38 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht) mit dem in Beispiel 1 verwendeten Zerstäuber gemahlen und ein gemischtes Pulver (910 g) wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 erhalten. Das gemischte Pulver wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 zur Erzeugung von unbeschichteten Tabletten formgepreßt.
Die unbeschichteten Tabletten enthalten, pro Tablette (130 mg), 126,6 mg des feingepulverten Pulvers (enthaltend 0,2 mg der Verbindung B, 102,6 mg Lactose, 20,0 mg Maisstärke und 3,8 mg Hydroxypropylcellulose), 2,5 mg Maisstärke, 0,4 mg Magnesiumstearat und 0,5 mg Polyethylenglykol 6,000.

VERGLEICHSBEISPIEL 3

Zu dem in Beispiel 7 erhaltenen feingepulverten Pulver wurden 21,0 g Maisstärke und 2,8 g Magnesiumstearat zugegeben und ein gemischtes Pulver (910 g) in dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. Das gemischte Pulver wurde gepreßt und in unbeschichteten Tabletten in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 geformt.
Die erhaltenen unbeschichteten Tabletten schließen 126,6 mg des in Beispiel 7 erhaltenen feingepulverten Pulvers, 3,0 mg Maisstärke und 0,4 mg Magnesiumstearat pro Tablette (130,0 mg) ein.

BEISPIEL 8

Maisstärke (58,1 g), Magnesiumstearat (2,8 g) und 9,1 g (1,0 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht) pulverförmiger Stearinsäure (Fp.: 56º bis 72ºC) als eine ölige oder fettige Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt wurden zu 840 g des feingepulverten Pulvers, enthaltend Verbindung A, erhalten in Beispiel 1, zugegeben, und 910 g eines gemischten Pulvers wurden gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt. Die pulverige Stearinsäure wurde durch Pulverisieren von Stearinsäure mit einem Mörser und Sieben mit einem Rundsieb Nr. 100 hergestellt.
Unbeschichtete Tabletten wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 unter Verwendung des so erhaltenen Mischpulvers hergestellt. Die Tabletten enthalten, pro Tablette (130,0 mg), 120,0 mg des feingepulverten Pulvers, hergestellt in Beispiel 1, 8,3 mg Maisstärke, 0,4 mg Magnesiumstearat und 1,3 mg Stearinsäure.

BEISPIEL 9

Die Verfahren von Beispiel 8 wurden wiederholt mit der Ausnahme, daß 9,1 g (1,0 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht) Carnaubawachs (Handelsname: Polishing Wax-103, Freund Industries Ltd., Fp.: 80º bis 86ºC) als eine ölige oder fettige Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt an Stelle von Stearinsäure verwendet wurde. So wurden unbeschichtete Tabletten erhalten.

BEISPIEL 10

Außer für die Verwendung von 9,1 g (1,0 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht) Ethylenoxid-Propylenoxid-Copolymere (Handesname: PEP-101, Freund Industrial Co., Ltd., Fp.: 50º bis 54ºC), feingepulvert mit einem Mörser und durchpassiert durch ein Rundsieb Nr. 100 als eine ölige oder fettige Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt statt Stearinsäure, wurde das Verfahren von Beispiel 8 wiederholt, um unbeschichtete Tabletten zu erzeugen.

BEISPIEL 11

Eine unbeschichtete Tablette wurde in den gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 erhalten mit der Ausnahme, daß 9,1 g (1,0 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht) Polyoxyethylen [160]-Polyoxypropylen [30] (Handelsname: Pullronic F68, Asahi Denka Ltd., Japan, Fp.: 46º bis 56ºC), pulverisiert mit einem Mörser und gesiebt mit einem Rundsieb Nr. 100, an Stelle von Stearinsäure als eine ölige oder fettige Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt verwendet wurde.

BEISPIEL 12

Dem Beispiel 1 wurde gefolgt mit der Verwendung von 840 g des feingepulverten Pulvers, enthaltend Verbindung A, hergestellt gemäß Beispiel 1, 63,7 g Maisstärke, 2,8 g Magnesiumstearat und 3,5 g (angenähert 0,38 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht) Polyethylenglykol 4,000 (Fp.: 53º bis 57ºC), gemahlen mit dem in Beispiel 1 verwendeten Zerstäuber, als eine ölige oder fettige Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt, zur Herstellung von 910 g eines gemischten Pulvers. Das resultierende gemischte Pulver (910 g) wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 zum Erzeugen unbeschichteter Tabletten tablettiert.
Jede so erhaltene Tablette (Gewicht: 130,0 mg) enthält 120,0 mg des feingepulverten Pulvers, erhalten in Beispiel 1, 9,1 mg Maisstärke, 0,4 mg Magnesiumstearat und 0,5 mg Polyethylenglykol 4,000.

BEISPIEL 13

Die Verfahren von Beispiel 1 wurden wiederholt unter Verwendung von 840 g des zerkleinerten Pulvers, enthaltend Verbindung A, erhalten gemäß Beispiel 1, 63,7 g Maisstärke, 2,8 g Magnesiumstearat und 3,5 g (etwa 0,38 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht) Polyethylenglykol 20,000 (Fp.: 56º bis 64ºC), gemahlen mit dem in Beispiel 1 verwendeten Zerstäuber, zur Herstellung eines gemischten Pulvers (910 g). Dann wurde das gemischte Pulver (910 g) zusammengepreßt und in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 zu unbeschichteten Tabletten geformt.
Die Formulierung von jeder Tablette (Gewicht: 130,0 mg) ist 120,0 mg des zerkleinerten Pulvers, erhalten in Beispiel 1, 9,1 mg Maisstärke, 0,4 mg Magnesiumstearat und 0,5 mg Polyethylenglykol 20,000.

BEISPIEL 14

Ein zerkleinertes Pulver wurde in dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten mit der Ausnahme, daß der in Beispiel 1 verwendete Fließbett-Granulator mit 800,0 g Lactose und 160,0 g Maisstärke beschickt war, und daß 510,4 g einer wässerigen Lösung von 6 Gew.-% Hydroxypropylcellulose, enthaltend 1,6 g der Verbindung B und 20,8 g Polyethylenglykol 6,000, pulverisiert mit dem Zerstäuber, für die Fließbett-Granulation gesprüht war.
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 wurden 910 g eines gemischten Pulvers aus 886,2 g des zerkleinerten Pulvers, 21,0 g Maisstärke und 2,8 g Magnesiumstearat hergestellt. Das gemischte Pulver wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 formgepreßt, um unbeschichtete Tabletten vorzusehen.
Die so erhaltenen Tabletten enthalten, pro Tablette (130,0 mg), 126,6 mg des zerkleinerten Pulvers (enthaltend 0,2 mg der Verbindung B, 100,0 mg Lactose, 20,0 mg Maisstärke, 2,6 mg Polyethylenglykol 6,000 (2,0 Gew.-%) und 3,8 mg Hydroxypropylcellulose), 3,0 mg Maisstärke und 0,4 mg Magnesiumstearat.
Der Verschleissfestigkeit der in den Beispielen und Vergleichsbeispielen erhaltenen Tabletten, und die Menge des Arzneimittels, in Pulverform entwickelt oder durch Abnützen oder Verschleissen der Tabletten von Beispiel 6 und Vergleichsbeispiel 1 hergestellt, wurden wie folgt bestimmt.

(1) Prüfung der Verschleissfestigkeit

Eine helle Flasche mit einem Innenvolumen von 80 ml wurde mit 50 g der unbeschichteten Tabletten beschickt und abgedichtet. Anschließend wurde die Flasche vertikal in einem Schüttelapparat (Handelsname: Reciproshaker, Taiyo Kagaku Co., Ltd., Japan) installiert und für 30 Minuten bei einer Schüttelrate von 220 mal pro Minute und mit einer Amplitude von 40 mm geschüttelt.
Nach Beendigung des Schüttelns wurden die unbeschichteten Tabletten aus der Flasche mit Aufmerksamkeit herausgenommen und ein Ausmaß (Grad) von angeschlossenem oder angehängtem Pulver an der Oberfläche der Tablette durch Abnützen oder Verschleiss wurde aufgrund der folgenden Kriterien bewertet. Ferner wurde nach Herausnahme der Tabletten das Ausmaß der Trübung (Anlaufen) des Innenbodens der hellen Flasche infolge des durch Abnützen oder Verschleiss entwickelten Pulvers mit einem Spektrophotometer in Absorptiometrie (Reflexionsfakter bei einer Wellenlänge von 500 nm) bestimmt. Die Werte der Extinktionen wurden durch eine Extinktion der hellen Flasche für sich korrigiert, welche vorläufig bestimmt war.
Als ein Ergebnis einer vorläufigen Überprüfung wurde eine Beziehung zwischen Kriterien der Trübung durch visuelle Auswer tung und den Ergebnissen der Absorptiometrie wie folgt beobachtet:
Kriterien der Trübung Absorptiometrie (Reflexionsfaktor bei 500 nm)
+: Pulver wurde in einer großen Menge hergestellt 0,25 oder mehr
+/-: Pulver wurde in einer kleinen Menge hergestellt 0,15 bis 0,25
-: Pulver wurde knapp hergestellt 0,15 oder weniger

(2) Untersuchung der Menge des Arzneimittels, eingebaut innerhalb der Flasche

Die Verbindung A wurde in Acetonitril aufgelöst, die Lösung bis zu einer vorherbestimmten Konzentration verdünnt, und eine Eichkurve durch Bestimmen der Saugfähigkeit der Lösung mit einem Spektrophotometer bei 208 nm erhalten.
Für die Tabletten von Beispiel 6 und die Tabletten von Vergleichsbeispiel 1, wurde das Pulver, anhaftend an der Flasche und zurückgeblieben nach dem oben erwähnten (1) Verschleissfestigkeit-Test in Acetonitril aufgelöst, und die Lösung filtriert. Die Extinktion des Filtrats wurde in der gleichen Weise wie oben bestimmt und der Gehalt des Arzneimittels in dem Pulver wurde unter Verwendung der Eichkurve berechnet. Der bestimmte Wert des Gehalts des Arzneimittels wurde durch die Extinktion der Additive anders als das vorläufig bestimmte Arzneimittel verbessert.
Die Ergebnisse der Verschleissfestigkeit und der Gehalt des Arzneimittels in dem Pulver der unbeschichteten Tabletten, erhalten in Beispielen und Vergleichsbeispielen, sind in der Tabelle I gezeigt. Tabelle I
Der Vergleich der Beispiele 1 bis 14 mit den Vergleichsbeispielen 1 bis 3 in Tabelle I zeigt deutlich, daß, unbeschadet der Arten des Arzneimittels, das Vorkommen von Pulver signifikant unterdrückt war und wesentliche Verbesserungen in der Verschleissfestigkeit durch eine geringe Menge der öligen oder fettigen Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt beobachtet wurden. Wenn ferner, wie aus den Ergebnissen des Beispiels 14 ersichtlich, das zerkleinerte Pulver, hergestellt durch Naß-Granulation, verwendend die ölige oder fettige Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt, verwendet wurde, war selbst dann die Verschleissfestigkeit der Tablette ebenfalls spezifisch verbessert, wie andere Beispiele.
Hinsichtlich der Menge des an der Innenseite der Flasche durch den Verschleissfestigkeit-Test anhaftenden Arzneimittels, war die Menge des Arzneimittels der in Beispiel 6 erhaltenen Tabletten um einen Faktor von fünf kleiner als diejenige der im Vergleichsbeispiel 1 erhaltenen Tabletten.

TESTBEISPIEL

Eine Tablettenschachtel (TK-50) einer Compoundmaschine (automatische Tablettenverpackungsmaschine, ATC-System, hergestellt von Sanyo, Co., Ltd., Japan) wurde mit den unbeschichteten Tabletten von Beispiel 3 und bzw. den unbeschichteten Tabletten des Vergleichsbeispiels 1 beschickt, und die Tabletten wurden kontinuierlich eine nach der anderen bei einer Rate von 150 Tabletten pro Minute aus der Maschine ausgeladen. Das Verschleissausmaß (Grad) der Oberfläche der Tablette wurde in der folgenden Weise bewertet.
Es wurde nämlich eine helle Flasche in der Tabletten-Entladungsöffnung der Tablettenschachtel angeordnet, die unbeschichteten Tabletten wurden ausgeladen und durch Abnützung oder Verschleiss entwickeltes Pulver wurde mit den ausgeladenen Tabletten regeneriert. Nur die unbeschichteten Tabletten wurden aus der Flasche herausgenommen, und der Gehalt der Verbindung A wurde in dem zurückgebliebenen Pulver bestimmt. Die Menge des Arz neimittels wurde während des Zeitablaufs bestimmt und als eine angehäufte Arzneimittelmenge (ug pro Tablette) bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle II angegeben. Tabelle II
Wie in der Tabelle II deutlich gezeigt, war die Verschleiss- oder Abnützungsmenge der unbeschichteten Tablette von Beispiel 3, trotz einer extrem geringen Menge der öligen oder fettigen Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt, signifikant reduziert und die Verschleissfestigkeit war um das Zweiundeinhalbfache so viel wie die Tablette des Vergleichsbeispiels 1 verbessert.

Claims

1. Eine unbeschichtete Tablette mit einer verbesserten Verschleissfestigkeit, welche einen aktiven Bestandteil, einen Träger und eine ölige oder fettige Substanz mit einem Schmelzpunkt von 20º bis 90ºC enthält und fähig ist, zu einem feinen Pulver pulverisiert zu werden.

2. Die unbeschichtete Tablette nach Anspruch 1, worin die erwähnte ölige oder fettige Substanz einen Schmelzpunkt von 20º bis 80ºC hat.

3. Die unbeschichtete Tablette nach Anspruch 1, worin der Gehalt der erwähnten öligen oder fettigen Substanz 0,01 bis 10 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der unbeschichteten Tablette, beträgt.

4. Die unbeschichtete Tablette nach Anspruch 1, worin der Gehalt der erwähnten öligen oder fettigen Substanz 0,1 bis 5 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der unbeschichteten Tablette, beträgt.

5. Die unbeschichtete Tablette nach Anspruch 1, worin die erwähnte ölige oder fettige Substanz zumindest ein Teil ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Kohlenwasserstoff, einer höheren Fettsäure oder einem Salz derselben, einem höheren Alkohol, einem Wachs, einem gehärteten Öl, einem Fettsäureester, einem höheren Alkoholether eines mehrwertigen Alkohols und einem Homo- oder Copolymeren eines Alkylenoxids.

6. Die unbeschichtete Tablette nach Anspruch 1, worin die erwähnte ölige oder fettige Substanz eine hydrophile oder wasserlösliche, ölige oder fettige Substanz ist.

7. Die unbeschichtete Tablette nach Anspruch 1, worin die erwähnte ölige oder fettige Substanz ein Homo- oder Copolymeres eines Alkylenoxids ist.

8. Die unbeschichtete Tablette nach Anspruch 7, worin das erwähnte Alkylenoxid Ethylenoxid ist.

9. Die unbeschichtete Tablette nach Anspruch 7, worin das erwähnte Homo- oder Copolymere eines Alkylenoxids ein Polyethylenglykol ist.

10. Die unbeschichtete Tablette nach Anspruch 6, worin der Gehalt der erwähnten öligen oder fettigen Substanz 0,1 Gew.-% oder mehr und weniger als 0,5 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der unbeschichteten Tablette, beträgt.

11. Die unbeschichtete Tablette nach Anspruch 1, welche eine wirksame Menge des aktiven Bestandteils, 25 bis 99,5 Gew.-% des Trägers und 0,1 bis 0,45 Gew.-% der öligen oder fettigen Substanz, basierend auf dem Gesamtgewicht der Tablette, enthält.

12. Die unbeschichtete Tablette nach Anspruch 11, worin die erwähnte ölige oder fettige Substanz eine hydrophile oder wasserlösliche, ölige oder fettige Substanz mit einem Schmelzpunkt von 40º bis 75ºC ist und eine Oxyalkylen-Einheit hat.

13. Die unbeschichtete Tablette nach Anspruch 12, worin die erwähnte wasserlösliche Substanz ein Homo- oder Copolymeres von Ethylenoxid ist.

14. Die unbeschichtete Tablette nach Anspruch 11, welche ferner 0,5 bis 30 Gew.-% eines Bindemittels, basierend auf dem Gesamtgewicht der Tablette, enthält.

15. Die unbeschichtete Tablette nach Anspruch 1, in welcher, wenn 50 g der erwähnten Tablette in einer Flasche mit Innenvolumen von 80 ml während 30 Minuten bei einer Schüttelrate von 220 mal pro Minute und mit einer Amplitude von 40 mm geschüttelt sind, und ein Reflexionsfaktor bei einer Wellenlänge von 500 nm als der Grad der Trübung des Bodens der Flasche bestimmt ist, die erwähnte Tablette den erwähnten Reflexionsfaktor von 0,01 bis 0,3 hat.

16. Die unbeschichtete Tablette nach Anspruch 1, welche durch Formpressen einer formpreßbaren Zusammensetzung, umfassend ein granuliertes Pulver, enthaltend den aktiven Bestandteil, den Träger und ein Bindemittel, und 0,1 Gew.-% oder mehr und weniger als 0,5 Gew.-% der erwähnten öligen oder fettigen Substanz, basierend auf dem Gesamtgewicht der unbeschichteten Tablette, erhältlich ist.

17. Die unbeschichtete Tablette nach Anspruch 1, welche durch Formpressen einer formpreßbaren Zusammensetzung, umfassend ein granuliertes Pulver, enthaltend den aktiven Bestandteil, den Träger, ein Bindemittel und 0,1 Gew.-% oder mehr und weniger als 0,5 Gew.-% der erwähnten öligen oder fettigen Substanz, basierend auf dem Gesamtgewicht der unbeschichteten Tablette, erhältlich ist.

18. Ein Verfahren zur Herstellung einer unbeschichteten Tablette mit einer verbesserten Verschleissfestigkeit, welche das Inkorporieren einer öligen oder fettigen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 20º bis 90ºC, in eine formpreßbare Zusammensetzung, umfaßt.

19. Das Verfahren der Herstellung einer unbeschichteten Tablette nach Anspruch 18, welches ferner das Formpressen einer formpreßbaren Zusammensetzung, umfassend ein granuliertes Pulver, enthaltend einen aktiven Bestandteil und einen Träger, und die ölige oder fettige Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt, umfaßt.

20. Das Verfahren der Herstellung einer unbeschichteten Tablette nach Anspruch 19, worin die erwähnte ölige oder fettige Substanz in pulveriger oder körniger Form ist.

21. Das Verfahren der Herstellung einer unbeschichteten Tablette nach Anspruch 19, worin die mittlere Teilchengröße der öligen oder fettigen Substanz 1000 um oder kleiner ist.

22. Das Verfahren der Herstellung einer unbeschichteten Tablette nach Anspruch 19, welches das Formpressen der formpreßbaren Zusammensetzung, umfassend das granulierte Pulver, enthaltend eine wirksame Menge des aktiven Bestandteils, 25 bis 99,5 Gew.-% des Trägers und 0,5 bis 30 Gew.-% eines Bindemittels, basierend auf dem Gesamtgewicht der Tablette, und 0,1 Gew.-% oder mehr und weniger als 0,5 Gew.-% der pulverigen oder körnigen, öligen oder fettigen Substanz, basierend auf dem Gesamtgewicht der Tablette, umfaßt.

23. Das Verfahren der Herstellung einer unbeschichteten Tablette nach Anspruch 22, worin die erwähnte ölige oder fettige Substanz eine pulverige oder körnige, hydrophile oder wasserlösliche, ölige oder fettige Substanz ist, enthaltend ein Homo- oder Copolymeres eines Alkylenoxids.

24. Das Verfahren der Herstellung einer unbeschichteten Tablet te nach Anspruch 19, worin das erwähnte granulierte Pulver ein durch eine Naß-Granulation erhältliches Pulver ist.

25. Das Verfahren der Herstellung einer unbeschichteten Tablette nach Anspruch 18, welches ferner das Formpressen der formpreßbaren Zusammensetzung umfaßt, enthaltend ein granuliertes Pulver, worin das erwähnte granulierte Pulver einen aktiven Bestandteil, einen Träger und die erwähnte ölige oder fettige Substanz, enthält.

26. Das Verfahren der Herstellung einer unbeschichteten Tablette nach Anspruch 25, worin eine formpreßbare Zusammensetzung, enthaltend das granulierte Pulver, bestehend aus einer wirksamen Menge des aktiven Bestandteils, 25 bis 99,5 Gew.-% des Trägers, 0,5 bis 30 Gew.-% eines Bindemittels und 0,1 Gew.-% oder mehr und weniger als 0,5 Gew.-% der öligen oder fettigen Substanz, basierend auf dem Gesamtgewicht der Tablette, verdichtet und zu einer Tablette geformt ist.

27. Das Verfahren der Herstellung einer unbeschichteten Tablette nach Anspruch 25, worin das erwähnte granulierte Pulver ein durch eine Naß-Granulation erhältliches Pulver ist.

28. Ein Verfahren des Verbesserns einer Verschleissfestigkeit einer unbeschichteten Tablette, welches das Inkorporieren einer öligen oder fettigen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 20º bis 90ºC in einen aktiven Bestandteil, umfaßt.

29. Das Verfahren des Verbesserns einer Verschleissfestigkeit einer unbeschichteten Tablette nach Anspruch 28, worin eine formpreßbare Zusammensetzung, enthaltend eine wirksame Menge des aktiven Bestandteils und 0,1 Gew.-% oder mehr und weniger als 0,5 Gew.-% der erwähnten öligen oder fettigen Substanz, basierend auf dem Gesamtgewicht der Tablette, gepreßt und zu einer Tablette geformt ist.

30. Das Verfahren des Verbesserns einer Verschleissfestigkeit einer unbeschichteten Tablette nach Anspruch 28, worin eine formpreßbare Zusammensetzung, enthaltend, basierend auf dem Gesamtgewicht der Tablette, eine wirksame Menge des aktiven Bestandteils und 0,1 bis 0,45 Gew.-% einer hydrophilen oder wasserlöslichen, öligen oder fettigen Substanz mit einem niedrigeren Schmelzpunkt und mit einer Oxyalkylen-Einheit, gepreßt und geformt ist.

31. Das Verfahren des Verbesserns einer Verschleissfestigkeit einer unbeschichteten Tablette nach Anspruch 29, worin die erwähnte formpreßbare Zusammensetzung bei einem Formpreß-Druck von 100 bis 5000 kg/cm² verdichtet und geformt ist.

32. Eine unbeschichtete Tablette nach Anspruch 1, worin die ölige oder fettige Substanz einen Schmelzpunkt von 40º bis 90ºC hat.