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DE69415554T2 - Diaminocyclobuten-3,4-dione mit einer entspannenden wirkung auf glatte muskeln - Google Patents

Diaminocyclobuten-3,4-dione mit einer entspannenden wirkung auf glatte muskeln

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DE69415554T2
DE69415554T2 DE69415554T DE69415554T DE69415554T2 DE 69415554 T2 DE69415554 T2 DE 69415554T2 DE 69415554 T DE69415554 T DE 69415554T DE 69415554 T DE69415554 T DE 69415554T DE 69415554 T2 DE69415554 T2 DE 69415554T2
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Germany
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cyclobut
ylamino
amino
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DE69415554T
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Schuyler Adam Plainsboro Nj 08536 Antane
John Anthony Clarksburg Nj 08510 Butera
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Wyeth LLC
Original Assignee
American Home Products Corp
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Publication date
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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue. 1,2-Diamino-Derivate von Cyclobuten-3,4-dionen mit pharmakologischer Wirksamkeit, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und ihre Verwendung bei der Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Störungen, die mit Kontraktionen glatter Muskeln assoziiert sind, über eine Kaliumkanal-Modulation. Derartige Störungen schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Harninkontinenz, Hypertension, Asthma, vorzeitige Wehen, Reizkolon, kongestives Herzversagen, Angina und zerebrale Gefäßerkrankungen.
  • Stemp et al. offenbaren eine Klasse Amino-substituierter Cyclobutendion-Derivate von Chromanen, von denen in der EP-426 379-A2 beschrieben wird, daß sie blutdrucksenkende Wirksamkeit und bronchodilatatorische Wirksamkeit aufweisen. Von Algieri et al. werden im US-Patent 4 390 701 einige Serien von 1-Amino-2-phenylalkylaminocyclobuten-3,4-dionen als H-2-Rezeptor-Antagonisten angegeben. Von Nohara et al. werden im US-Patent 4 673 747 einige verwandte 1-Amino-2-phenoxyalkylamino- Derivate geoffenbart.
  • Die Synthesen verschieden substituierter 1,2-Diaminocyclobuten-3,4-dione werden in den folgenden Veröffentlichungen beschrieben: Tietze et al., Chem. Ber. 1991, 124, 1215; Tietze et al., Bioconjugate Chem. 1991, Z, 148; Ehrhardt et al., Chem. Ber. 1977, 110, 2506, und Neuse et al., Liebigs Ann. Chem. 1973, 619. Neuse et al. offenbaren beispielsweise 1-Phenylamino-2-dimthylaminocyclubut-1-en-3,4-dion. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterschieden sich von der Verbindung von Neuse et al. dadurch, daß sie an der Phenylamino-Gruppe substituiert sind, und daß sie als Relaxanzien für glatte Muskeln verwendbar sind.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Demgemäß offenbart die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I):
  • worin:
  • R&sub1; und R&sub2;, unabhängig voneinander, Wasserstoff, geradkettiges C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, verzweigtes C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder cyclisches oder bicyclisches C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkyl bedeuten;
  • A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
  • worin:
  • R&sub3; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Perfluoralkoxy, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Dialkylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonamido, Alkylcarboxamido mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Carboxyl darstellt;
  • oder A eine substituierte Phenyl-Gruppe der folgenden Formel ist:
  • worin:
  • R&sub4; und R&sub5;, unabhängig voneinander, aus den folgenden ausgewählt sind: Cyano, Nitro, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Perfluoralkoxy, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Dialkylamino, Sulfamoyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonamido, C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Arylsulfonamido; Alkylcarboxamido mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Arylcarboxamido mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Perfluoralkylsulfonyl, C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Arylsulfonyl, Chlor, Brom, Fluor, Iod, 1-Imidazolyl, Carboxyl oder Wasserstoff, mit der Maßgabe, daß R&sub4; und R&sub5; nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können;
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.
  • Ein bevorzugter Aspekt dieser Erfindung schließt Verbindungen der Formel (I) ein, worin:
  • R&sub1; und R&sub2; wie oben angegeben sind;
  • A ausgewählt ist aus den folgenden:
  • wobei R&sub3; wie oben angegeben ist;
  • oder A eine substituierte Phenyl-Gruppe der folgenden Formel darstellt:
  • worin:
  • R&sub4; und R&sub5;, unabhängig voneinander, aus den folgenden ausgewählt sind: Cyano, Nitro, Amino, Chlor, Brom, Fluor, Iod, 1-Imidazolyl, Carboxyl oder Wasserstoff, mit der Maßgabe, daß R&sub4; und R&sub5; nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.
  • Der am meisten bevorzugte Aspekt der Erfindung schließt Verbindungen der Formel (I) ein, worin:
  • R&sub1; und R&sub2; wie oben angegeben sind;
  • A ausgewählt ist aus den folgenden:
  • wobei R&sub3; wie oben angegeben ist;
  • oder A eine substituierte Phenyl-Gruppe der folgenden Formel darstellt:
  • worin:
  • R&sub4; und R&sub5;, unabhängig voneinander, aus den folgenden ausgewählt sind: Cyano, Nitro, Amino, Chlor, Brom, Fluor, Iod, 1-Imidazolyl, Carboxyl oder Wasserstoff, mit der Maßgabe, daß R&sub4; und R&sub5; nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können;
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.
  • Es ist klar, daß die Definition der Verbindungen der Formel (I), wenn R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; oder R&sub5; asymmetrische Kohlenstoffe enthalten, alle möglichen Stereoisomere und Mischungen hievon umfassen, welche die nachstehend diskutierte Wirksamkeit aufweisen. Insbesondere umfaßt sie racemische Modifikationen und alle optischen Isomere, welche die angegebene Wirksamkeit haben. Optische Isomere können in reiner Form durch Standard-Trenntechniken erhalten werden. In dieser gesamten Beschreibung werden die Verbindungen dieser Erfindung äquivalent als 3,4-Dione oder 1,2-Dione bezeichnet. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der basischen Verbindungen dieser Erfindung sind jene, die von organischen oder anorganischen Säuren abgeleitet werden, wie Milch-, Citronen-, Essig-, Wein-, Bernstein-, Malein-, Äpfel-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Methansulfon- und ähnlichen bekannten annehmbaren Säuren. Wenn R&sub3;, R&sub4; oder R&sub5; eine Carboxyl-Gruppe bedeutet, können Salze der Verbindungen dieser Erfindung mit Basen, wie Alkalimetallen (Na, K, Li) oder den Erdalkalimetallen (Ca oder Mg), gebildet werden.
  • Die vorliegende Erfindung sieht auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) vor. Insbesondere können die Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIa):
  • worin X eine Abgangsgruppe, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Halogen oder eine ähnliche Abgangsgruppe, darstellt, und A&sub1; A, wie vorstehend definiert, oder eine in dieses überführbare Atom-Gruppe bedeutet; mit einer Verbindung der Formel (IV):
  • worin Ra1 und Ra2 R&sub1; bzw. R&sub2;, wie vorstehend definiert, oder eine in diese überführbare Atom-Gruppe bedeuten; und, wenn geeignet, Überführen von A&sub1; in A oder Überführen von Ra1 in R&sub1; oder Überführen von Ra2 in R&sub2;, und, wenn gewünscht, Überführen einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon oder Überführen eines Salzes einer Verbindung der Formel (I) in eine Verbindung der Formel (I).
  • Die Verbindungen der Formel (IIa) können hergestellt werden durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
  • worin X wie vorstehend definiert ist; mit einer Verbindung der Formel (III):
  • A&sub1; - NH&sub2; (III),
  • worin A&sub1; wie oben definiert ist. Die Verbindungen der Formel (IIa) sind neue Zwischenverbindungen, die von dieser Erfindung vorgesehen werden.
  • Die oben angegebenen Reaktionen können in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden.
  • Es wurde gefunden, wie vorstehend angegeben, daß die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze glatte Muskeln entspannen. Sie sind daher verwendbar bei der Behandlung von Störungen, die mit Kontraktionen glatter Muskeln assoziiert sind, Störungen, die assoziiert sind mit einer übermäßigen Kontraktion der glatten Muskeln des Harntraks (wie Inkontinenz) oder des Gastrointestinaltrakts (wie Reizkolon), Asthma und Haarausfall. Ferner sind die Verbindungen der Formel (I) als Kaliumkanal-Aktivatoren wirksam, wodurch sie zur Behandlung von peripheren Gefäßerkrankungen, Hypertension, kon gestivem Herzversagen, Schlaganfall, Anxietas, zerebraler Anoxie und anderen neurodegenerativen Störungen verwendbar werden.
  • Demgemäß sieht die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, welche eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon in Kombination oder Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. Insbesondere sieht die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
  • Die Zusammensetzungen sind vorzugsweise zur oralen Verabreichung geeignet. Sie können jedoch auch für andere Verabreichungsarten geeignet sein, beispielsweise parenterale Verabreichung bei Patienten, die an Herzversagen leiden.
  • Um eine konsistente Verabreichung zu erreichen, wird es bevorzugt, daß eine Zusammensetzung der Erfindung in Form einer Einheitsdosis vorliegt. Geeignete Einheitsdosisformen schließen Tabletten, Kapseln und Pulver in Sachets oder Phiolen ein. Derartige Einheitsdosisformen können 0,1 bis 100 mg einer Verbindung der Erfindung und vorzugsweise 2 bis 50 mg enthalten. Noch mehr bevorzugte Einheitsdosierungsformen enthalten 5 bis 25 mg einer Verbindung der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze könne oral in einem Dosisbereich von etwa 0,01 bis 100 mg/kg oder vorzugsweise in einem Dosisbereich von 0,1 bis 10 mg/kg verabreicht werden. Derartige Zusammensetzungen können 1- bis 6-mal täglich, üblicher 1- bis 4-mal täglich verabreicht werden.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können mit herkömmlichen Exzipienten, wie einem Füllstoff, einem Desintegriermittel, einem Bindemittel, einem Gleitmittel, einem Geschmacksstoff und dgl., formuliert werden. Sie werden auf herkömmliche Weise, beispielsweise auf eine Weise ähnlich der für bekannte Antihypertensiva, Diuretika und β-Blocker verwendeten, formuliert.
  • Die vorliegende Erfindung sieht ferner eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon zur Verwendung als aktive therapeutische Substanz vor. Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere bei der Induktion einer Relaxation glatter Muskeln verwendbar.
  • Die vorliegende Erfindung sieht ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen glatter Muskeln bei Säugern, einschließlich Menschen, vor.
  • Die folgenden Beispiele werden zur Erläuterung und nicht zur Einschränkung der Verfahren zur Herstellung repräsentativer Verbindungen der Erfindung angegeben.
    • Beispiel 1: 3-(Pyridin-4-ylamino)-4-(1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion Schritt 1) Herstellung von 3-(Pyridin-4-ylamino)-4-ethoxycyclobut-3-en-1,2-dion
  • Einer Lösung von 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (5,00 g, 29,4 mmol) in absolutem Ethanol (100 ml) wurde eine Suspension von 4-Aminopyridin (2,77 g, 29,4 mmol) in Ethanol (50 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h lang am Rückfluß gehalten, dann konzentriert, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde. Chromatographie (EtOAc) ergab 0,632 g (10%) eines weißen Feststoffs: Fp. 120-125ºC.
    • Schritt 2) Herstellung von 3-(Pyridin-4-ylamino)-4-(1,2,2- trimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion
  • Dem obigen Squarat (0,332 g, 1,52 mmol) in Acetonitril (30 ml) wurde 2-Amino-3,3-dimethylbutan (0,200 ml, 1,52 mmol) zugesetzt. Unter Rühren über Nacht bildete sich ein Niederschlag. Die rohe Reaktionsmischung wurde vakuumfiltriert, und der Niederschlag wurde im Vakuum getrocknet, wobei 0,328 g (79%) eines blaßgelben Feststoffs erhalten wurden: Fp. 255- 257ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,80 (s, 1H), 8,42 (dd, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,45 (dd, 2H), 3,96-4,00 (m, 1H), 1,18 (s, 3H), 0,91 (s, 9H). IR (KBr): 3200, 1800, 1675, 1600 cm&supmin;¹; MS (m/z)274 (MH&spplus;).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2;
  • Berechnet: C, 65,91; H, 7,01; N, 15,37
  • Gefunden: C, 65,91; H, 6,96; N, 15,22
    • Beispiel 2: (exo)-3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylamino)-4-(pyridin-4- ylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion
  • Dem Produkt von Beispiel 1, Schritt 1 (0,332 g, 1,52 mmol) in Acetonitril (30 ml) wurde (±)-exo-2-Aminonorbornan (0,180 ml, 1,52 mmol) zugesetzt. Unter Rühren über Nacht bildet sich ein Niederschlag. Die Reaktionsmischung wurde vakuumfiltriert, und der Niederschlag wurde im Vakuum getrocknet, wobei 0,350 g (81%) eines blaßgelben Feststoffs erhalten wurden: Fp. 268-270ºC (Zers.); ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9.70 (s, 1H), 8,40 (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 3,90-3,95 (m, 1H), 2,23-2,31 (m, 2H), 1,78-1,84 (m, 1H), 1,09-1,54 (m, 7H). IR (KBr): 3200, 1795, 1670, 1600 cm&supmin;¹; MS (m/z) 283 (M&spplus;).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2;
  • Berechnet: C, 67,83; H, 6,05; N, 14,83
  • Gefunden: C, 67,48; H, 6,03; N, 14,66
    • Beispiel 3: 3-(Pyridin-3-ylamino)-4-(1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion Schritt 1) Herstellung von 3-(Pyridin-3-ylamino)-4-ethoxycyclobut-3-en-1,2-dion
  • Einer Lösung von 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (5,00 g, 29,4 mmol) in absolutem Ethanol (100 ml) wurde eine Suspension von 3-Aminopyridin (2,77 g, 29,4 mmol) in Ethanol (50 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 h lang auf Rückfluß erhitzt, dann konzentriert. Chromatographie (4:1 EtOAc/Hexan) ergab 3,15 g (49%) eines weißen Feststoffs: Fp. 140-145ºC.
    • Schritt 2) Herstellung von 3-(Pyridin-3-ylamino)-4-(1,2,2- trimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion
  • Dem obigen Squarat (0,328 g, 1,50 mmol) in Acetonitril (30 ml) wurde 2-Amino-3,3-dimethylbutan (0,200 ml, 1,52 mmol) zugesetzt. Unter Rühren über Nacht bildet sich ein Niederschlag. Die rohe Reaktionsmischung wurde vakuumfiltriert, und der Niederschlag wurde im Vakuum getrocknet, wobei 0,27 g (66%) eines weißen Feststoffs erhalten wurden: Fp. 243-245ºC;
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,67 (s, 1H), 8,58 (d, 1H),7,98 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 3,96-4,00 (m, 1H), 1,18 (s, 3H), 0,95 (s, 9H); IR (KBr): 3200, 1800, 1665, 1600 cm&supmin;¹. MS (m/z) 273 (M&spplus;).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2;
  • Berechnet: C, 65,91; H, 7,01; N, 15,37
  • Gefunden: C, 65,92; H, 6,95; N, 15,24
    • Beispiel 4: 3-(2-Methylethylamino)-4-(pyridin-3-ylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion
  • Dem Produkt von Beispiel 3, Schritt 1 (0,180 g, 0,825 mmol) in Acetonitril (100 ml) wurde Isopropylamin (20 ml, 235 mmol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann konzentriert. Durch Zerreiben mit Ethylacetat/Diethylether wurden 0,135 g (71%) eines weißen Feststoffs erhalten: Fp. 258-260ºC; ¹H NMR
  • (DMSO-d&sub6;): δ 9,62 (br s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,94 (br d, 1H), 7,73 (br s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 4,20 (br m, 1H), 1,25 (d, 6H). IR (KBr): 3200, 1800, 1660,. 1610 cm&supmin;¹; MS (m/z) 231(M&spplus;).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2;
  • Berechnet: C, 62,32; H, 5,66; N, 18,17
  • Gefunden: C, 62,86; H, 5,79; N, 18,53
    • Beispiel 5: 3-Dimethylamino-4-(pyridin-3-ylamino)-cyclobut-3-en- 1,2-dion
  • Das Produkt von Beispiel 3, Schritt 1 (0,330 g, 1,51 mmol) in Acetonitril (200 ml) wurde in einen Strom von Dimethylamingas (15 min) eingebracht. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann konzentriert und mit Dichlormethan/Diethylether zerrieben, wobei 0,278 g (85%) eines weißen Feststoffs erhalten wurden:
  • Fp. 235-237ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,50 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H). IR (KBr): 1790, 1685, 1600 cm&supmin;¹; MS (m/z) 217 (M&spplus;).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub2;
  • Berechnet: C, 60,82; H, 5,10; N, 19,34
  • Gefunden: C, 60,71; H, 5,07; N, 19,46
    • Beispiel 6: 3-Amino-4-(pyridin-3-ylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion
  • Das Produkt von Beispiel 3, Schritt 1 (0,330 g, 1,51 mmol) in Acetonitril (200 ml) wurde in einen Strom von Ammoniakgas eingebracht, bis die Lösung trüb wurde. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Niederschlag wurde vakuumfiltriert und getrocknet, wobei 0,266 g (93%) eines weißen Feststoffs erhalten wurden: Fp. 297ºC (Zers.);
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 8,56 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,37 (m, 1H). IR (KBr): 3200, 1800, 1670, 1625 cm&supmin;¹; MS (m/z) 189 (M&spplus;).
  • Elementaranalyse für C&sub9;H&sub7;N&sub3;O&sub2;
  • Berechnet: C, 57,14; H, 3,73; N, 22,21
  • Gefunden: C, 57,18; H, 3,69; N, 22,10
    • Beispiel 7: 3-tert.Butylamino-4-(pyridin-3-ylamino)-cyclobut-3- en-1,2-dion
  • Das Produkt von Beispiel 3, Schritt 1 (2,60 g, 11,9 mmol) wurde in tert.Butylamin (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde 3 h lang am Rückfluß gehalten, abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Durch Zerreiben mit Diethylether wurden 1,05 g (36%) eines weißen Feststoffs erhalten:
  • Fp. 250-252ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 8,57 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,37 (m, 1H) 1,43 (s,9H). IR (KBr): 1790, 1685, 1600 cm&supmin;¹; MS (m/z) 245 (M&spplus;).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2;
  • Berechnet: C, 63,66; H, 6,16; N, 17,13
  • Gefunden: C, 63,28; H, 6,22; N, 17,07
    • Beispiel 8: 3-tert.Butylamino-4-(isochinolin-5-ylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion Schritt 1) Herstellung von 3-(Isochinolin-5-ylamino)-4- ethoxycyclobut-3-en-1,2-dion
  • Einer Lösung von 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (5,00 g, 29,4 mmol) in absolutem Ethanol (100 ml) wurde eine Suspension von 5-Aminoisochinolin (4,24 g, 29,4 mmol) in Ethanol (50 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf Rückfluß erhitzt und dann filtriert, wobei 2,30 g (29%) eines Feststoffs erhalten wurden. Fp. 182ºC (Zers.).
    • Schritt 2) Herstellung von 3-tert.Butylamino-4-(isochinolin-5-ylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dionachtelhydrat
  • Das obige Squarat (0,300 g, 1,12 mmol) wurde in tert.Butylamin (50 ml) gelöst und 3 h lang am Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde abgekühlt, konzentriert und mit Diethylether zerrieben, wobei 0,120 g (39%) der Titelverbindung als weißer Feststoff, Achtelhydrat, erhalten wurden:
  • Fp. 268-270ºC (Zers.); ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,75 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 1,47 (s, 9H). IR (KBr): 3200, 1785, 1670, 1600 cm&supmin;¹; MS (m/z) 295 (M&spplus;).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2; · 0,125 (H&sub2;O).
  • Berechnet: C, 68,61; H, 5,84; N, 14,12
  • Gefunden: C, 68,08; H, 5,78; N, 13,75
    • Beispiel 9: 3-Amino-4-(isochinolin-5-ylamino)-cyclobut-3-en-1,2- dion
  • Eine Suspension des Produkts von Beispiel 8, Schritt 1 (0,190 g, 0,700 mmol) in Ethanol (3,5 ml) wurde mit Ammoniak gesättigt, mit einer Kappe verschlossen und 3 h lang auf 45ºC erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, konzentriert und mit Diethylether zerrieben. Das Rohprodukt wurde aus Dimethylformamid/ Wasser umkristallisiert, wobei 0,129 g (77%) der Titelverbindung als blaßgelber Feststoff, Achtelhydrat, erhalten wurden: Fp. 215ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,87 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,40-8,60 (breites Signal, NH2), 8,02 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,68 (t, 1H). IR (KBr): 3200, 1800, 1690, 1650 cm&supmin;¹; MS (m/z) 240(MH&spplus;).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub9;N&sub3;O&sub2; · 0,125 (H&sub2;O)
  • Berechnet: C, 64,66; H, 3,86; N, 17,40
  • Gefunden: C, 64,10; H, 3,74; N, 16,99
    • Beispiel 10: 3-(Chinolin-8-ylamino)-4-(1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion Schritt 1) Herstellung von 3-(Chinolin-8-ylamino)-4-ethoxycyclobut-3-en-1,2-dion
  • Einer Lösung von 8-Aminochinolin (1,00 g, 6,94 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (1,03 ml, 6,94 mmol) zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde 24 h lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Ethanol verdünnt und filtriert. Das Rohprodukt wurde mit Chloroform/Hexanen zerrieben, dann durch Chromatographie gereinigt (EtOAc/Hexan), wobei 1,31 g (70%) Produkt erhalten wurden:
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,75 (br m, 1H), 886 (dd, 1H), 8,26 (br m, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,53 (dd, 1H), 4,95 (q, 2H), 1,59 (t, 3H).
    • Schritt 2) Herstellung von 3-(Chinolin-8-ylamino)-4-(1,2,2- trimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion
  • Dem obigen Squarat (0,300 g, 1,12 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde 2-Amino-3,3-dimethylbutan (0,18 ml, 1,34 mmol) zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde über Nacht auf 45ºC erhitzt, mit Hexanen verdünnt und filtriert, wobei 0,294 g (81%) eines gelben Feststoffs erhalten wurden:
  • Fp. 244-245ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 10,45 (s, 1H), 8,97 (dd, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,6 (m, 3H), 4,10 (m, 1H), 1,21 (d, 3H), 0,94 (s, 9H). IR (KBr): 3280, 2960, 1790, 1670 cm&supmin;¹; MS (m/z) 323 (MH&spplus;).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2;
  • Berechnet: C, 70,56; H, 6,54; N, 12,99
  • Gefunden: C, 70,38; H, 6,51; N, 12,94
    • Beispiel 11: 3-Methylamino-4-(chinolin-8-ylamino)-cyclobut-3-en- 1,2-dion
  • Dem Produkt von Beispiel 10, Schritt 1 (0,64 g, 2,38 mmol) wurde ethanolisches Methylamin (8,03 M, 13 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde 6 h lang bei 25ºC gerührt. Diethylether wurde zugesetzt, und der erhaltene Feststoff wurde filtriert und mit weiterem Ether gewaschen. Chromatographie (EtOAc/Hexane), gefolgt von Zerreiben mit Dimethylsulfoxid/Wasser, ergab 0,398 g (66%) Produkt als gelben Feststoff: Fp.
  • 236-237ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 10,32 (s, 1H), 8,95 (dd, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,68-7,54 (m, 3H), 3,27 (d, 3H). IR (KBr) 3200, 1795, 1610 cm&supmin;¹; MS (m/z) 253 (Mi), 155(100%).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub2;
  • Berechnet: C, 66,39; H, 4,38; N, 16,59
  • Gefunden: C, 66,13; H, 4,43; N, 16,48
    • Beispiel 12: 3-Amino-4-(chinolin-8-ylamino)-cyclobut-3-en-1,2- dion
  • Ammoniakgas wurde durch eine Aufschlämmung des Produkts von Beispiel 10, Schritt 1 (0,640 g, 2,38 mmol) in Ethanol (13 ml) bei -35ºC geperlt. Nach 6 h wurde die Mischung mit Diethylether verdünnt und filtriert. Chromatographie (EtOAc/Hexane), gefolgt von Zerreiben mit Dimethylsulfoxid/Wasser, ergab 0,342 g (60%) Produkt als gelben Feststoff, Viertelhydrat:
  • Fp. 263ºC (Zers.); ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 10,35 (s, 1H), 895 (dd, 1H), 8,45 (br s, 2H), 8,40 (dd, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,66-7,55 (m, 3H). IR (KBr) 3260, 1800 cm&supmin;¹; MS (m/z) 239 (M&spplus;), 211, 183, 155, 129 (100%).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub9;N&sub3;O&sub2; · 0,25 (H&sub2;O)
  • Berechnet: C, 64,06; H, 3,72; N, 17,24
  • Gefunden: C, 63,28; H, 3,85; N, 16,99
    • Beispiel 13: 3-(Chinolin-3-ylamino)-4-(1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion Schritt 1) Herstellung von 3-(Chinolin-3-ylamino)-4-ethoxycyclobut-3-en-1,2-dion
  • Einer Lösung von 3-Aminochinolin (2,12 g, 14,69 mmol) in Ethanol (60 ml) wurde 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (2,50 g, 14,69 mmol) zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde 24 h lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert, und das Produkt wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 3,14 g (80%) eines gelben Feststoffs erhalten wurden, der ohne Reinigung verwendet wurde:
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 11,14 (s, 1H), 8,92 (dd, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,63 (m, 2H).
    • Schritt 2) Herstellung von 3-(Chinolin-3-ylamino)-4-(1,2,2- trimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion
  • Dem obigen Squarat (0,30 g, 1,12 mmol) in Ethanol (8 ml) wurde 2-Amino-3,3-dimethylbutan (0,18 ml, 1,34 mmol) zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde über Nacht auf 50ºC erhitzt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 0,30 g (83%) Produkt als heller gelbbrauner Feststoff erhalten wurden: Fp. 242-246ºC;
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,93 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,38 (br s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,75-7,55 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 1,20 (d, 3H), 0,94 (s, 9H). IR (KBr) 3160, 2960, 1795, 1650 cm&supmin;¹; MS (m/z) 324 (MH&spplus;).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2;
  • Berechnet: C, 70,57; H, 6,55; N, 12,99
  • Gefunden: C, 70,97; H, 6,41; N, 13,04
    • Beispiel 14: 3-tert.Butylamino-4-(chinolin-3-ylamino)-cyclobut- 3-en-1,2-dion
  • Dem Produkt von Beispiel 13, Schritt 1 (0,30 g, 1,12 mmol) in Ethanol (8 ml) wurde tert.Butylamin (0,35 ml, 3,36 mmol) zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde über Nacht auf 60ºC erhitzt. Die Mischung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Der Zusatz von Hexanen induzierte die Ausfällung des Produkts, das filtriert und mit Diethylether/ Hexanen zerrieben wurde. Durch Filtration und Trocknen wurden 0,28 g (85%) der Titelverbindung als gelber Feststoff, Dreiviertelhydrat, erhalten: Fp. 257-260ºC;
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 10,00 (br d, 1H), 8,9 (d, 1H), 8,4 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,96 (br d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,66-7,54 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). IR (KBr) 3400, 3200, 2980, 1785, 1680 cm&supmin;¹; MS (m/z) 296 (MH&spplus;).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2; · 0,75 (H&sub2;O)
  • Berechnet: C, 66,11; H, 6,04; N, 13,61
  • Gefunden: C, 66,08; H, 5,86; N, 13,36
    • Beispiel 15: 3-(Chinolin-3-ylamino)-4-(1,1-dimethylpropylamino)- cyclobut-3-en-1,2-dion
  • Dem Produkt von Beispiel 13, Schritt 1 (0,30 g, 1,12 mmol) in Ethanol (7 ml) wurde tert.Butylamin (0,39 ml, 3,35 mmol) zugesetzt. Nach 48 h Rühren bei 45ºC wurde eine zusätzliche aliquote Menge an Amin (0,39 ml) zugesetzt. Nach 3 h wurde die Mischung konzentriert, und der Rückstand wurde mit Hexan/Diethylether zerrieben, wobei 0,328 g (95%) Produkt als cremefarbener Feststoff, Dreiviertelhydrat, erhalten wurden: Fp. 234- 236ºC; ¹H NMR (DMSO-d6) δ 10,04 (br s, 1H), 8, 9 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 786, (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 1,78 (q, 2H), 1,40 (s, 6H), 0,89 (t, 3H). IR (KBr) 3370, 3240, 2960, 1785, 1680 cm&supmin;¹; MS (m/z) 309 (M&spplus;).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2; · 0,75 (H&sub2;O)
  • Berechnet: C; 66,96; H, 6,40; N, 13,01
  • Gefunden: C, 67,11; H, 6,26; N, 13,05
    • Beispiel 16: 3-(6-Methoxychinolin-8-ylamino)-4-(1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion Schritt 1) Herstellung von 3-(6-Methoxychinolin-8-ylamino)- 4-ethoxycyclobut-3-en-1,2-dion
  • In einem Verfahren identisch mit Beispiel 10, Schritt 1, wurde 8-Amino-6-methoxychinolin (2,00 g, 11,48 mmol) mit 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (1,70 ml, 11,48 mmol) umgesetzt, wobei 0,99 g (29%) Produkt erhalten wurden:
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 10,21 (s, 1H), 8,75 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 4,76 (q, 2H), 3> 90 (s, 3H), 1,40 (t, 3H).
    • Schritt 2) Herstellung von 3-(6-Methoxychinolin-8-ylamino)- 4-(1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion
  • In einem Verfahren identisch mit Beispiel 10, Schritt 2, wurden das obige Squarat (0,25 g, 0,839 mmol) und 2-Amino-3,3- dimethylbutan (0,13 ml, 1,01 mmol) umgesetzt, wobei 0,21 g (71%) der Titelverbindung als cremefarbener Feststoff erhalten wurden: Fp. 243-245ºC; ¹H NMR
  • (DMSO-d&sub6;) δ 10,43 (br s, 1H), 8,78 (dd, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,20 (d, 3H), 0,94 (s, 9H). IR (KBr) 3400, 3220, 2950, 1780 cm&supmin;¹; MS (m/z) 353 (M&spplus;).
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;
  • Berechnet: C, 67,96; H, 6,55; N, 11,88
  • Gefunden: C, 67,72; H, 6,56; N, 11,74
    • Beispiel 17: 3-(6-Methoxychinolin-8-ylamino)-4-methylaminocyclobut-3-en-1,2-dion
  • Dem Produkt von Beispiel 16, Schritt 1 (0,25 g, 0,839 mmol) wurde 8 N ethanolisches Methylamin (7 ml) zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 4 h lang gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde aus Dimethylsulfoxid/Wasser. umkristallisiert, wobei 0,12 g (50%) Produkt als gelber Feststoff erhalten wurden: Fp. > 275ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ 10,29 (br s, 1H), 8,75 (dd, 1H), 8,68 (br q, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,00 (d; 1H), 3,88 (s, 3H), 3,26 (d, 3H). IR (KBr) 3240, 1795 cm-¹; MS (m/z) 283 (M+), 185 (100%).
  • Elementaranalyse für; C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub3;
  • Berechnet: C, 63,59; H, 4,62; N, 14,83
  • Gefunden: C, 63,30; H, 4,58; N, 14,70
    • Beispiel 18: 3-tert.Butylamino-4-(chinolin-6-ylamino)-cyclobut- 3-en-1,2-dion
  • Einer Lösung von 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (5,00 g, 29,4 mmol) in absolutem Ethanol (100 ml) wurde eine Suspension von 6-Aminochinolin (4,24 g, 29,4 mmol) in Ethanol (50 ml) zugesetzt. Die Mischung würde 18 h lang auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt und vakuumfiltriert, wobei 6,64 g (84%) Rohprodukt erhalten wurden (Fp. 185-187ºC, Zers.), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Eine aliquote Menge (3,00 g, 11,2 mmol) wurde in tert.Butylamin (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde 3 h lang am Rückfluß gehalten, abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde 2 · aus Ethanol umkristallisiert, dann mit Diethylether zerrieben, wobei 1,05 g (31%) der Titelverbindung als blaßgelber Feststoff, Viertelhydrat, erhalten wurden:
  • Fp. 234-236ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,92 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 1,45 (s, 9H). IR (KBr): 1780, 1665, 1610 cm&supmin;¹; MS (m/z) 295 (M&spplus;).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2; · 0,25 (H&sub2;O)
  • Berechnet: C, 68,10; H, 5,88; N, 14,01
  • Gefunden: C, 67,63; H, 5,92; N, 13,96
    • Beispiel 19: 3-tert.Butylamino-4-(1H-indazol-6-ylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion
  • Einer Lösung von 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (4,51 g, 26,5 mmol) in absolutem Ethanol (100 ml) wurde eine Suspension von 6-Aminoindazol (3,53 g, 29,4 mmol) in Ethanol (50 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde 18 h lang am Rückfluß gehalten, abgekühlt und vakuumfiltriert, wobei 3,60 g (53%) Rohprodukt erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Eine aliquote Menge (2,00 g, 7,77 mmol) wurde in tert.Butylamin (50 ml) gelöst, und die erhaltene Mischung wurde 3 h lang am Rückfluß gehalten, abgekühlt und konzentriert. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei 0,45 g (19%) der Titelverbindung als weißer Feststoff, Dihydrat, erhalten wurden: Fp. 183-185ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 13,00 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 1,44 (s, 9H). IR (KBr): 3200, 1790, 1655, 1600 cm&supmin;¹; MS (m/z) 284 (M&spplus;).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2; · 2(H&sub2;O)
  • Berechnet: C, 56,24; H, 6,29; N, 17,49
  • Gefunden: C, 56,06; H, 6,29; N, 17,43
    • Beispiel 20: 3-(Isochinolin-5-ylamino)-4-methylaminocyclobut-3- en-1,2-dion
  • Einer Lösung von 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (5,00 g, 29,4 mmol) in absolutem Ethanol (100 ml) wurde eine Suspension von 5-Aminoisochinolin (4,24 g, 29,4 mmol) in Ethanol (50 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde 18 h lang auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt und vakuumfiltriert, wobei 2,30 g (29%) Rohprodukt (Fp. 182ºC, Zers.) erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Einer aliquoten Menge (0,335 g, 1,25 mmol) des Squarats in Ethanol (1,5 ml) wurde 33% Methylamin in Ethanol (1,4 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde 15 min lang auf 40ºC erhitzt, abgekühlt und konzentriert. Durch Zerreiben mit Diethylether wurde das Rohprodukt erhalten, das aus einer minimalen Menge an Methanol kristallisiert wurde, um 0,149 g (47%) als blaßgelben Feststoff zu ergeben: Fp.245-250ºC
  • (zers.); ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,79 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,76 (br d, 1H), 7,66 (t, 1H), 776 (br s, 1H). IR (KBr): 3200, 1800, 1680, 1605 cm&supmin;¹; MS (m/z) 253 (M&spplus;).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub2;
  • Berechnet: C, 66,40; H, 4,38; N, 16,59
  • Gefunden: C, 66,06; H, 4,35; N, 16,32
    • Beispiel 21: 4-[3,4-Dioxo-2-(1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-1-enylamino]-benzonitril Schritt 1) Herstellung von 4-(3,4-Dioxo-2-ethoxycyclobut-1- enylamino)-benzonitril
  • 4-Aminobenzonitril (3,47 g, 29,4 mmol) wurde einer Lösung von 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (5,00 g, 29,4 mmol) in abolutem Ethanol (100 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, und der erhaltene gelbe Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gesammelt. Ausbeute: 2,60 g (37%): Fp. 218-222ºC.
    • Schritt 2) Herstellung von 4-[3,4-Dioxo-2-(1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-1-enylamino]-benzonitril
  • Dem obigen Squarat (1,00 g, 4,13 mmol) in Acetonitril (250 ml) wurde 2-Amino-3,3-dimethylbutan (0,600 ml, 4,48 mmol) zugesetzt. Unter Rühren über Nacht bildet sich ein Niederschlag. Die rohe Reaktionsmischung wird vakuumfiltriert. Der Feststoff wird mit Diethylether zerrieben, um 0,620 g (50%) Produkt als gelben Feststoff zu ergeben: Fp.
  • 241-243ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,89 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 3,95-4,00 (m, 1H), 1,18 (d, 3H), 0,91 (s, 9H). IR (KBr): 3200, 1790, 1660, 1600 cm&supmin;¹; MS (m/z) 297 (M&spplus;).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2;
  • Berechnet: C, 68,67; H, 6,44; N, 14,13
  • Gefunden: C, 68,63; H, 6,15; N, 14,30
    • Beispiel 22: (exo)-4-[2-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylamino)-3,4-dioxocyclobut-1-enylamino]-benzonitril
  • Dem Produkt von Beispiel 21, Schritt 1 (0,368 g, 1,52 mmol) in Acetonitril (30 ml) wurde (±)-exo-2-Aminonorbornan (0,180 ml, 1,52 mmol) zugesetzt. Unter Rühren über Nacht bildet sich ein Niederschlag. Die rohe Reaktionsmischung wurde vakuumfiltriert und mit Diethylether zerrieben, wobei 0,370 g (79%) eines gelben Feststoffs erhalten wurden: Fp. 288-290ºC;
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,79 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,58 (d, 2H), 3,90-3,98 (m, 1H); 2,22-234 (m, 2H), 1,76-1,86 (m, 1H), 1,08-1,56 (m, 7H). IR (KBr): 2220, 1790, 1650, 1600 cm&supmin;¹; MS (m/z) 307 (M&spplus;).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2;
  • Berechnet: C, 70,34; H, 5,57; N, 13,67
  • Gefunden: C, 70,17; H, 5,50; N, 13,96
    • Beispiel 23: 4-[3,4-[3,4-Dioxo-2-(1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-1-enylamino]-benzolsulfonamid
  • Einer Aufschlämmung von Sulfanilamid (1,72 g, 10,0 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (2,43 g, 14,3 mmol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt, und ein gelber Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gesammelt. Ausbeute: 2,60 g (98%): Fp. 210-212ºC.
  • Dem obigen Squarat (0,750 g, 2,84 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde 2-Amino-3,3-dimethylbutan (0,380 ml, 2,84 mmol) zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht auf Rückfluß erhitzt, dann konzentriert. Der Rückstand wurde in Aceton/Ethylacetat (1:1) gelöst und durch einen Silikagel-Stopfen filtriert, wobei 0,200 g (20%) der Titelverbindung als weißer Feststoff, Hemihydrat, erhalten wurden: Fp. 233-235ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,87 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,25 (s, 2H); 4,00 (m, 1H), 1,18 (d, 3H), 0,92 (s, 9H). IR (KBr): 1790, 1670, 1600 cm&supmin;¹; MS (m/z) 351 (M&spplus;).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4;S · 1/2H&sub2;O
  • Berechnet: C, 53,32; H, 6,15; N, 11,66
  • Gefunden: C, 52,89; H, 5,81; N, 11,42
    • Beispiel 24: (+ )-(R)-4-[3,4-Dioxo-2-(1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-1-enylamino]-3-ethylbenzonitril Schritt 1) Herstellung von 4-(2-Ethoxy-3,4-dioxocyclobut-1- enylamino)-3-ethylbenzonitril
  • 4-Amino-3-ethylbenzonitril (0,86 g, 5,88 mmol) und 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (1,0 g, 5,88 mmol) in Acetonitril (2 ml) wurden in einem Ölbad 21 h lang auf 110ºC erhitzt. 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (0,5 g, 2,9 mmol) wurde der Reaktionsmischung zugesetzt, und die Temperatur des Ölbades wurde auf 150ºC erhöht. Nach 48 h wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, dann mit Ethylacetat verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und der erhaltene Feststoff wurde in Ethylacetat (5 ml) aufgenommen und beschallt. Durch Filtration wurden 0,54 g (34%) eines hellbraunen Feststoffs erhalten: ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 10,56 (br, s, 1H), 7,70 (br s überlappend ein Dublett bei δ 7,69, 2H), 7,30 (d, 1H), 4,71 (q, 2H), 2,74 (q, 2H), 1,37 (t, 3H), 1,15 (t, 3H).
    • Schritt 2) (+ )-(R)-4-[3,4-Dioxo-2-(1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-1-enylamino]-3-ethylbenzonitril
  • 4-(2-Ethoxy-3,4-dioxocyclobut-1-enylamino)-3-ethylbenzonitril (1,26 g, 4,66 mmol) und eine Lösung von (R)-1,2,2-Trimethylpropylamin (9,3 mmol) in Ethanol (58 ml) wurden 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene gelbe Lösung wurde zu einem gelben Öl konzentriert, das in Acetonitril (20 ml) gelöst und bei Raumtemperatur gerührt wurde. Der erhaltene gelbe Feststoff wurde filtriert und mit Ethylacetat gespült, wobei 0,79 g (52%) eines cremefarbenen Feststoffs erhalten wurden: Fp. 235- 237ºC;
  • [α]²&sup5;D = + 68,20º (DMSO, c 0,0072); ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 8,04 (br, s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,69-7,57 (m, 3H), 4,05 (m, 1H), 2,71 (q, 2H), 1,27-1,16 (überlappendes Dublett und Triplett, 6H), 0,91 (s, 9H). IR (KBr): 3278, 2959, 2222, 1793, 1674, 1598, 1576, 1522 cm&supmin;¹; MS (m/z) 325 (M&spplus;).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2;
  • Berechnet: C, 70,13; H, 7,12; N, 12,91
  • Gefunden: C, 69,82; H, 7,17; N, 12,99
    • Beispiel 25: (+ )-(R)-4-[3,4-Dioxo-2-(1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-1-enylamino]-3-methoxybenzonitril Schritt 1) Herstellung von 4-(2-Ethoxy-3,4-dioxocyclobut-1- enylamino)-3-methoxybenzonitril
  • Einer gekühlten Lösung von 3-Methoxybenzonitril (10 g, 75 mmol) in Essigsäureanhydrid (150 ml) wurde 70% Salpetersäure (60 ml) bei einer Rate zugesetzt, welche die Reaktionsmischung unter 50ºC hielt. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung auf Eis (400 cm³) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Durch Konzentrieren unter vermindertem Druck und Chromatographie mit Ethylacetat/Hexanen wurden 2,69 g (20%) 3-Methoxy-4-nitrobenzonitril erhalten: ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 8,04 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 3,97 (s, 3H). 3-Methoxy-4- nitrobenzonitril (2,6 g, 14,6 mmol) wurde in Ethanol (100 ml) suspendiert und einer Mischung von 5% Platin-auf-Kohlenstoff (250 mg) in Ethanol (150 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter einem Wasserstoffgasdruck gerührt. Nach 24 h wurde die Reaktionsmischung filtriert, konzentriert und chromatographiert (Ethylacetat/Hexane, 25/75), wobei 1,3 g (60%) 4-Amino- 3-methoxybenzonitril erhalten wurden: ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7,1 (m, 2H), 6,65 (d, 1H), 5,77 (br s, 2H), 3,79 (s, 3H). 4-Amino-3- methoxybenzonitril (1,3 g, 8,77 mmol) und 3,4-Diethoxy-3-cyclobuten-1,2-dion (1,5 g, 8,82 mmol) in Ethanol (50 ml) würden in einem Ölbad 3 Tage lang auf 110 bis 115ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde heiß filtriert, und das Filtrat wurde auf die Hälfte seines Volumens reduziert. Durch Filtration wurden 0,58 g (24%) eines gelben Feststoffs erhalten:
  • Fp. 159-161ºC; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 10,42 (br s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 4,70 (q, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,36 (t, 3H). IR (KBr): 3413, 3026, 2650, 2576, 2439, 1719, 1630, 1548 cm&supmin;¹; MS (m/z) 272 (M&spplus;).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub4; · 0,2 H&sub2;O
  • Berechnet: C, 60,95; H, 4,53; N, 10,15
  • Gefunden: C, 60,96; H, 4,32; N, 10,23
    • Schritt 2) (+ )-(R)-4-[3,4-Dioxo-2-(1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-1-enylamino]-3-methoxybenzonitril
  • 4-(2-Ethoxy-3,4-dioxocyclobut-1-enylamino)-3-methoxybenzonitril (0,58 g, 2,1 mmol) und eine Lösung von (R)-1,2,2-Trimethylpropylamin (4,2 mmol) in Ethanol (21 ml) wurden 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde zu einem Schaum konzentriert, der in Acetonitril (10 ml) gelöst wurde. Beim Stehenlassen bei Raumtemperatur bildeten sich flockige blaßgelbe Nadeln. Diese wurden filtriert und mit etwas Acetonitril gespült, wobei 0,46 g (67%) blaßgelbe Nadeln erhalten wurden:
  • Fp. 273-277ºC (Zers.); [α]²&sup5;D = + 62,86º (DMSO, c 0,010); ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,49 (br s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 743 (dd, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,18 (d, 3H), 0,90 (s, 9H). MS (m/z) 327 (M&spplus;).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;
  • Berechnet: C, 66,04; H, 6,47; N, 12,84
  • Gefunden: C, 66,02; H, 6,39; N, 12,61
  • Die relaxierende Wirksamkeit der Verbindungen dieser Erfindung auf glatte Muskeln wurde gemäß pharmazeutisch anerkannten Standard-Testverfahren bei repräsentativen Verbindungen wie folgt nachgewiesen:
  • Sprague-Dawley-Ratten (150 bis 200 g) werden durch CO&sub2;- Asphyxie betäubt und dann durch Genickbruch getötet. Die Blase wird in warme (37ºC) physiologische Salzlösung (PSS) mit der folgenden Zusammensetzung (mM) gegeben: NaCl, 118,4; KCl, 4,7; CaCl&sub2;, 2,5; MgSO&sub4;, 4,7; H&sub2;O, 1,2; NaHCO&sub3;, 24,9; KH&sub2;PO&sub4;, 1,2; Glucose, 11,1; EDTA, 0,023; begast mit 95% O&sub2;; 2/5% CO&sub2;; pH 7,4. Die Blase wird geöffnet und dann in Streifen mit einer Breite von 1 bis 2 mm und einer Länge von 7 bis 10 mm geschnitten. Anschließend werden die Streifen in einem 10 ml Gewebebad unter einer Ausgangsruhespannung von 1,5 g suspendiert. Die Streifenwerden mit zwei chirurgischen Klammern fixiert, von denen eine an einem festen Haken angebracht ist, und die andere an einem isometrischen Kraftwandler angebracht ist. Die Zubereitungen, die üblicherweise geringe spontane Kontraktionen zeigen, werden während eines Zeitraums von 1 h vor der 0,1 uM Carbachol- Exposition erholen gelassen. Dann wird das Carbachol ausgewaschen und das Gewebe auf seinen Aktivitätsruhewert entspannen gelassen. Nach einem weiteren 30 min Erholungszeitraum werden weitere 15 mM KCl in das Gewebebad eingebracht. Diese Erhöhung der KCl-Konzentration führt zu einer starken Erhöhung der Amplitude spontaner Kontraktionen (und zur Initiation von Kontraktionen in vorher ruhenden Streifen), die über eine geringe Erhöhung des Basaltonus gelegt sind. Nach einer Stabilisierung dieses verstärkten Werts kontraktiler Aktivität werden inkrementale Erhöhungen der Konzentration von Testverbindung oder Träger in das Gewebebad eingebracht. Die kontraktile Aktivität wird für jede Konzentration der Verbindung oder des Trägers während der letzten Minute einer 30 min Exposition gemessen.
  • Die von den Blasenstreifen entwickelte isometrische Kraft wird unter Verwendung einer Konzentration gemessen, die erforderlich ist, um eine 50% Inhibierung der kontraktilen Aktivität vor dem Arzneimittel auszulösen (IC&sub5;&sub0; Konzentration), und wird aus dieser Konzentrations-Reaktions-Kurve berechnet. Die maximale prozentuelle Inhibierung der kontraktilen Aktivität, die durch eine Testverbindung hervorgerufen wird, wird auch für Konzentrationen der Testverbindung von kleiner oder gleich 30 um aufgezeichnet.
  • Die Ergebnisse dieser Untersuchung werden in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Inhibierung von Kontraktionen in isolierten Ratten- Blasenstreifen
  • Somit haben die Verbindungen dieser Erfindung eine ausgeprägte Wirkung auf die Kontraktilität glatter Muskeln und sind bei der Behandlung von Harninkontinenz, Reizblase und Reizkolon, Asthma, Hypertension, Schlaganfall und ähnlichen Erkrankungen, wie oben angegeben, die auf eine Behandlung mit Kaliumkanal- Aktivatorverbindungen ansprechen, durch orale, parenterale Verabreichung oder durch Aspiration bei einem diese benötigenden Patienten verwendbar.

Claims (16)

1. Verbindung der Formel
worin:
R&sub1; und R&sub2;, unabhängig voneinander, Wasserstoff, geradkettiges C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, verzweigtes C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, oder cyclisches oder bicyclisches C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkyl bedeuten;
A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
worin:
R&sub3; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Perfluoralkoxy, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Dialkylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonamido, Alkylcarboxamido mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Carboxyl darstellt;
oder A eine substituierte Phenyl-Gruppe der folgenden Formel ist:
worin:
R&sub4; und R&sub5;, unabhängig voneinander, aus den folgenden ausgewählt sind: Cyano, Nitro, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Perfluoralkoxy, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Dialkylamino, Sulfamoyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonamido, C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Arylsulfonamido, Alkylcarboxamido mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Arylcarboxamido mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Perfluoralkylsulfonyl, C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Arylsulfonyl, Chlor, Brom, Fluor, Iod, 1-Imidazolyl, Carboxyl oder Wasserstoff, mit der Maßgabe, daß R&sub4; und R&sub5; nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.
2. Verbindung nach an Anspruch 1, worin A aus den folgenden ausgewählt ist:
oder A eine substituierte Phenyl-Gruppe der folgenden For mel darstellt:
worin:
R&sub4; und R&sub5;, unabhängig voneinander, aus den folgenden ausgewählt sind: Cyano, Nitro, Amino, Chlor, Brom, Fluor, Iod, 1-Imidazolyl, Carboxyl oder Wasserstoff, mit der Maßgabe, daß R&sub4; und R&sub5; nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin A aus den folgenden ausgewählt ist:
oder A eine substituierte Phenyl-Gruppe der folgenden Formel darstellt:
worin:
R&sub4; und R&sub5;, unabhängig voneinander, aus den folgenden ausgewählt sind: Cyano, Nitro, Amino, Chlor, Brom, Fluor, Iod, 1-Imidazolyl, Carboxyl oder Wasserstoff, mit der Maßgabe, daß R&sub4; und R&sub5; nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.
4. 3-Alkylamino-4-[(substituiertes Phenyl)-amino]-cyclobut-3- en-1,2-dion, worin die Alkyl-Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und die Phenyl-Gruppe durch 1 oder 2 Cyano-, Nitro-, Amino-, Halogen- oder Carboxyl-Gruppen substituiert ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich:
3-(Pyridin-4-ylamino)-4-(1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion;
(exo)-3-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylamino)-4-(pyridin-4-ylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion;
3-(Pyridin-3-ylamino)-4-(1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion;
3-(Methylethylamino)-4-(pyridin-3-ylamino)-cyclobut-3-en- 1,2-dion;
3-Dimethylamino-4-(pyridin-3-ylamino)-cyclobut-3-en-1,2- dion;
3-Amino-4-(pyridin-3-ylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion; oder
3-tert.Butylamino-4-(pyridin-3-ylamino)-cyclobut-3-en-1,2- dion.
6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich:
3-tert.Butylamino-4-(isochinolin-5-ylamino)-cyclobut-3-en- 1,2-dion;
3-Amino-4-(isochinolin-5-ylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion;
3-(Chinolin-8-ylamino)-4-(1,2,2-trimethylpropylamino)- cyclobut-3-en-1,2-dion;
3-Methylamino-4-(chinolin-8-ylamino)-cyclobut-3-en-1,2- dion;
3-Amino-4-(chinolin-8-ylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion;
3-(Chinolin-3-ylamino)-4-(1,2,2-trimethylpropylamino)- cyclobut-3-en-1,2-dion;
3-tert.Butylamino-4-(chinolin-3-ylamino)-cyclobut-3-en-1,2- dion;
3-(Chinolin-3-ylamino)-4-(1,1-dimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion;
3-(6-Methoxychinolin-8-ylamino)-4-(1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-3-en-1,2-dion;
3-(6-Methoxychinolin-8-ylamino)-4-methylaminocyclobut-3-en- 1,2-dion;
3-tert.Butylamino-4-(chinolin-6-ylamino)-cyclobut-3-en-1,2- dion; oder
3-(Isochinolin-5-ylamino)-4-methylaminocyclobut-3-en-1,2- dion.
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich:
3-tert.Butylamino-4-(1H-indazol-6-ylamino)-cyclobut-3-en- 1,2-dion;
(exo)-4-[2-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylamino)-3,4-dioxocyclobut-1-enylamino]-benzonitril; oder
4-[3,4-Dioxo-2-(1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-1- enylamino]-benzolsulfonamid.
8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-[3,4-Dioxo-2-(1,2,2- trimethylpropylamino)-cyclobut-1-enylamino]-benzonitril.
9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (+)-(R)-4-[3,4-Dioxo-2- (1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-1-enylamino]-3-ethylbenzonitril.
10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (+)-(R)-4-[3,4-Dioxo-2- (1,2,2-trimethylpropylamino)-cyclobut-1-enylamirio]-3-methoxybenzonitril.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in Kombination oder Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, welches umfaßt: Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIa):
worin A&sub1; A, wie in Anspruch 1 definiert, oder eine in dieses überführbare Atom-Gruppe bedeutet, und X eine Abgangsgruppe darstellt; mit einer Verbindung der Formel (IV):
worin Ra1 und Ra2 R&sub1; bzw. R&sub2;, wie in Anspruch 1 definiert, oder eine in diese überführbare Atom-Gruppe bedeuten; und, wenn geeignet, Überführen von A&sub1; in A oder Überführen von Ra1 in R&sub1; oder Überführen von Ra2 in R&sub2;, und, wenn gewünscht, Überführen einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon oder Überführen eines Salzes einer Verbindung der Formel
(I) in eine Verbindung der Formel (I).
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung als Pharmazeutikum.
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen, die mit Kontraktionen glatter Muskeln assoziiert sind.
15. Verbindung der Formel (IIa)
worin X eine Abgangsgruppe bedeutet, und A&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
worin:
R&sub3; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Perfluoralkoxy, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl amino, C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Dialkylamino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonamido, Alkylcarboxamido mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Carboxyl darstellt;
oder A&sub1; eine substituierte Phenyl-Gruppe der folgenden Formel ist:
worin:
R&sub4; und R&sub5;, unabhängig voneinander, aus den folgenden ausgewählt sind: Cyano, Nitro, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Perfluoralkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Perfluoralkoxy, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Dialkylamino, Sulfamoyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonamido, C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Arylsulfonamido, Alkylcarboxamido mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Arylcarboxamido mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, C&sub1;-C&sub6;-Perfluoralkylsulfonyl, C&sub6;-C&sub1;&sub2;-Arylsulfonyl, Chlor, Brom, Fluor, Iod, 1-Imidazolyl, Carboxyl oder Wasserstoff, mit der Maßgabe, daß R&sub4; und R&sub5; nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können.
16. Verbindung nach Anspruch 15, worin X Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy oder Halogen bedeutet.
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