DE69413554T2

DE69413554T2 - IMIDAZO [1,5-a] CHINOLINE ZUR BEHANDLUNG VON ANGSTZUSTÄNDEN UND SCHLAFSTÖRUNGEN

Info

Publication number: DE69413554T2
Application number: DE69413554T
Authority: DE
Inventors: Eric Jon Plainwell Mi 49080 Jacobsen; Ruth Elizabeth Richland Mi 49083 Ten Brink
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co; Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1993-11-19
Filing date: 1994-10-27
Publication date: 1999-03-18
Anticipated expiration: 2014-10-28
Also published as: ES2123836T3; DK0729469T3; CN1067684C; EP0729469B1; JP3516453B2; CA2174106A1; KR100365082B1; US5594140A; CN1135753A; DE69413554D1; KR960705823A; USRE35840E; AU683507B2; CA2174106C; JPH09505291A; AU8089694A; WO1995014020A1; EP0729469A1; SI0729469T1; NZ275314A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

1. Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft als Arzneimittel zur Behandlung von Angst, Schlafstörungen, Panikzuständen, Krämpfen und Muskelstörungen geeignete Imidazo[1,5-a]chinoline.

2. Beschreibung des Standes der Technik

Die EP-283 162 beschreibt als Antikonvulsiva und angstlösende Mittel geeignete Imidazo[1,5-a]chinoline mit lediglich Phenyl in C&sub5;-Stellung des Chinolins. Diese Verbindungen enthalten keine Carbonylgruppe in 5-Stellung. Die der vorlie-genden Erfindung hinsichtlich ihrer chemischen Struktur nächstkommende Verbindung gemäß der EP-283 162 ist 3-(3- Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-phenylimidazo[1,5-a]- chinolin, der es jedoch vollständig an einer Affinität für den Benzodiazepinrezeptor fehlt.
"J. Het. Chem." 28, 1715 (1991) beschreibt Imidazo- [1,5-a]chinoline mit Estern, Säuren oder Amiden in 3-Stellung. Die 5-Stellung ist unsubstituiert (5-H).
Die internationale Veröffentlichung WO92/22552 beschreibt Imidazo[1,5-a]chinoxaline, die zur Behandlung von Angst und Schlafstörungen ein Stickstoffatom in 5-Stellung erfordern. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen in 5- Stellung keinen Stickstoff.
Die US-A-4 838 925 beschreibt Imidazo[1,5-a]chinoxaline, die in 5-Stellung ein Stickstoffatom erfordern und sich als landwirtschaftliche Chemikalien eignen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen in 5-Stellung keinen Stickstoff auf.
Bekannt sind auch die Imidazo[1,2-a]chinoline. Diese Verbindungen repräsentieren jedoch eine unterschiedliche Kernstruktur des 5-gliedrigen Imidazorings. Weiterhin weisen sie in 5-Stellung ein Carbonyl auf. Wegen ihrer Kernstrukturunterschiede können sie in 3-Stellung keine Ester-, Aryl- oder Oxadiazolgruppen aufweisen, da sie an dieser Stelle einen Imidazolstickstoff enthalten.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Beschrieben werden Imidazo[1,5-a]chinoline der Formel (I)
worin
(I) R&sub3; =
(A) -CO-OR&sub3;&submin;&sub1;, worin R&sub3;&submin;&sub1; ist
(1) -H,
(2) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
(3) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
(4) -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl,
(5) -(CH&sub2;)n-CH&sub3; mit n = 0 bis 4,
(6) -(CH&sub2;)n-CHF&sub2; mit n in der angegebenen Bedeutung,
(7) -(CH&sub2;)n-CH&sub2;F mit n in der angegebenen Bedeutung,
(8) -ø, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch
(a) -F,
(b) -Cl,
(c) -Br,
(d) -I,
(e) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
(f) -NR&sub3;&submin;&sub2;R&sub3;&submin;&sub3;, worin R&sub3;&submin;&sub2; und R&sub3;&submin;&sub3;, die gleich oder verschieden sind, aus der Gruppe:
(i) -H,
(ii) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
(iii) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
(iv) -(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl
ausgewählt sind und R&sub3;&submin;&sub2; und R&sub3;&submin;&sub3; zusammen mit dem daran hängenden Stickstoffatom eine heterocyclische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Piperidinyl, bilden;
(B) -CO-R&sub3;&submin;&sub5;, worin R&sub3;&submin;&sub5; ist
(1) -H
(2) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
(3) -ø, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch
(a) -F,
(b) -Cl,
(c) -Br,
(d) -I,
(e) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
(f) -NR&sub3;&submin;&sub2;R&sub3;&submin;&sub3; mit R&sub3;&submin;&sub2; und R&sub3;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung;
(C) Aryl, wobei Aryl ist
(1) Phenyl
mit w = 1 oder 2 und R&sub3;&submin;&sub6; gleich
(a) -H,
(b) -F,
(c) -Cl,
(d) -Br,
(e) -I,
(f) -CN,
(9) -NO&sub2;,
(h) -O-CO-R&sub3;&submin;&sub1; mit R&sub3;&submin;&sub1; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(i) -(CH&sub2;)n-CH&sub3; mit n in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(j) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
(k) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
(l) -(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl,
(m) -NR&sub3;&submin;&sub2;R&sub3;&submin;&sub3; mit R&sub3;&submin;&sub2; und R&sub3;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(n) -(CH&sub2;)n-O-R&sub3;&submin;&sub1; mit R&sub3;&submin;&sub1; und n in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(o) -(CH&sub2;)n-S-R&sub3;&submin;&sub1; mit R&sub3;&submin;&sub1; und n in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(p) -(CH&sub2;)n-CO-O-R&sub3;&submin;&sub1; mit R&sub3;&submin;&sub1; und n in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(q) -NR&sub3;&submin;&sub1;-CO-R&sub3;&submin;&sub1;, worin die Reste R&sub3;&submin;&sub1; gleich oder verschieden sein können und der zuvor angegebenen Bedeutung genügen,
(r) -SO&sub2;-NR&sub3;&submin;&sub2;R&sub3;&submin;&sub3; mit R&sub3;&submin;&sub2; und R&sub3;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(s) -CO-R&sub3;&submin;&sub5; mit R&sub3;&submin;&sub5; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(t) -NH-SO&sub2;-CH&sub3;,
(u) -CO-N(R&sub3;&submin;&sub4;)&sub2;, wobei die Reste R&sub3;&submin;&sub4; gleich oder verschieden sein können und für -H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl stehen,
(2) 5-substituiertes 1,2,4-Oxadiazol-3-yl
worin R&sub3;&submin;&sub6; die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, (3) 3-substituiertes 1,2,4-Oxadiazol-5-yl
worin R&sub3;&submin;&sub6; die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, (4) 4- oder 5-substituiertes Isoxazol-3-yl
worin w und R&sub3;&submin;&sub6; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, (5) 3- oder 4-substituiertes Isoxazol-5-yl
worin w und R&sub3;&submin;&sub6; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;
(II) R&sub4; =
(A) -H,
(B) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
(C) -CH&sub3;;
(III) R&sub5; =
(A) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
(B) -ø, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch
(1) -F,
(2) -Cl,
(3) -Br,
(4) I,
(5) -CN,
(6) -NO&sub2;,
(7) -O-CO-R&sub5;&submin;&sub1; mit R&sub5;&submin;&sub1; gleich
(a) -H
(b) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
(c) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
(d) -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl,
(e) -(CH&sub2;)b-CH&sub3; mit b = 0 bis 4,
(f) -(CH&sub2;)b-CHF&sub2; mit b in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(g) -(CH&sub2;)b-CH&sub2;F mit b in der zuvor angegeben Bedeutung,
(8) -(CH&sub2;)b-CH&sub3; mit b in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(9) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
(10) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
(11) -(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl,
(12) -NR&sub5;&submin;&sub2;R&sub5;&submin;&sub3; mit R&sub5;&submin;&sub2; und R&sub5;&submin;&sub3;, die gleich oder verschieden sein können, in der zuvor angege-benen Bedeutung,
(13) -(CH&sub2;)b-O-R&sub5;&submin;&sub1; mit R&sub5;&submin;&sub1; und b in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(14) -(CH&sub2;)b-S-R&sub5;&submin;&sub1; mit R&sub5;&submin;&sub1; und b in der zuvor Be angegebenen Bedeutung,
(15) -(CH&sub2;)b-CO-O-R&sub5;&submin;&sub1; mit R&sub5;&submin;&sub1; und b in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(16) -NR&sub5;&submin;&sub1;-CO-R&sub5;&submin;&sub1;, worin die Reste R&sub5;&submin;&sub1; gleich oder verschieden sind und der zuvor angege-benen Bedeutung genügen,
(17) -SO&sub2;-NR&sub5;&submin;&sub2;R&sub5;&submin;&sub3; mit R&sub5;&submin;&sub2; und R&sub5;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(18) -CO-R&sub5;&submin;&sub4; mit R&sub5;&submin;&sub4; gleich
(a) -H,
(b) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
(c) -N(R&sub5;&submin;&sub1;)2, worin die Reste R&sub5;&submin;&sub1; gleich oder verschieden sind und der zuvor angegebenen Bedeutung genügen,
(C) -O-R&sub5;&submin;&sub5;, worin R&sub5;&submin;&sub5; =
(1) -H,
(2) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
(3) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
(4) -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl,
(5) -(CH&sub2;)b-CH&sub3; mit b in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(6) -(CH&sub2;)b-CHF&sub2; mit b in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(7) -(CH&sub2;)b-CH&sub2;F mit b in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(8) -ø, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch
(a) -F,
(b) -Cl,
(c) -Br,
(d) -I,
(e) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl
(f) -NR&sub5;&submin;&sub2;R&sub5;&submin;&sub3; mit R&sub5;&submin;&sub2; und R&sub5;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(D) -NR&sub5;&submin;&sub6;R&sub5;&submin;&sub7;, worin R&sub5;&submin;&sub6; und R&sub5;&submin;&sub7; gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe:
(1) -H,
(2) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
(3) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
(4) -(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl ausgewählt sind und wobei R&sub5;&submin;&sub6; und R&sub5;&submin;&sub7; zusammen mit dem daran hängenden Stickstoffatom eine heterocyclische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe
worin m = 1 bis 4, p = 0 bis 4 und R&sub5;&submin;&sub8; ausgewählt ist aus der Gruppe
(i) -H,
(ii) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
(iii) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
(iv) -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl,
(v) -(CH&sub2;)b-CH&sub3; mit b in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(vi) -(CH&sub2;)b-CHF&sub2; mit b in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(vii) -(CH&sub2;)b-CH&sub2;F mit b in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(viii) -4, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch
(I) -F,
(II) -Cl,
(III) -Br,
(IV) -I,
(V) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
(VI) -NH&sub2;,
(VII) -CO-NH&sub2;,
(VIII) -SO&sub2;NH&sub2;,
(IX) -NH-SO&sub2;-CH&sub3;,
worin m und R&sub5;&submin;&sub8; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
worin q = 1 oder 2, p und R&sub5;&submin;&sub8; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen und R&sub5;&submin;&sub9; =
(A) -H
(B) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
(C) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
(D) -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl,
(E) -(CH&sub2;)b-CH&sub3; mit b in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(F) -(CH&sub2;)b-CHF&sub2; mit b in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(G) -(CH&sub2;)b-CH&sub2;F mit b in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(H) -ø gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch
(1) F,
(2) -Cl,
(3) -Br,
(4) -I,
(5) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
(6) -NH&sub2;,
worin m, q, R&sub5;&submin;&sub8; und R&sub5;&submin;&sub9; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
worin R&sub5;&submin;&sub8; und R&sub5;&submin;&sub9; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
worin m, R&sub5;&submin;&sub8; und R&sub5;&submin;&sub9; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, bilden,
(IV) R&sub6; =
(A) -H,
(B) F,
(C) -Br,
(D) -I,
(E) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
(F) -CN,
(G) -NO&sub2;
(H) -(CH&sub2;)g-CH&sub3; mit g = 0 bis 4,
(I) -(CH&sub2;)g-OR&sub6;&submin;&sub1; mit R&sub6;&submin;&sub1; gleich
(1) -H,
(2) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
(3) -ø, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch
(a) -F,
(b) -Cl,
(c) -Br,
(d) -I,
(e) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
(f) -NR&sub6;&submin;&sub2;R&sub6;&submin;&sub3;, worin R&sub6;&submin;&sub2; und R&sub6;&submin;&sub3; gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe
(i) -H,
(ii) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
(iii) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
(iv) -(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl ausgewählt sind und wobei R&sub6;&submin;&sub2; und R&sub6;&submin;&sub3; zusammen mit dem daranhängenden Stickstoffatom eine heterocyclische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Piperidinyl, bilden,
(J) -CO-O-R&sub6;&submin;&sub4; mit R&sub6;&submin;&sub4; gleich
(1) -H,
(2) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
(3) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
(4) -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl,
(5) -(CH&sub2;)g-CH&sub3; mit g in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(6) -(CH&sub2;)g-CHF&sub2; mit g in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(7) -(CH&sub2;)g-CH&sub2;F mit g in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(8) -ø, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch
(a) -F,
(b) -Cl,
(c) -Br,
(d) -I,
(e) -C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
(f) -NR&sub6;&submin;&sub2;R&sub6;&submin;&sub3; mit R&sub6;&submin;&sub2; und R&sub6;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(K) -CO-NR&sub6;&submin;&sub2;R&sub6;&submin;&sub3; mit R&sub6;&submin;&sub2; und R&sub6;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(L) -(CH&sub2;)g-NR&sub6;&submin;&sub2;R&sub6;&submin;&sub3; mit g, R&sub6;&submin;&sub2; und R&sub6;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(M) -NH-CO-R&sub6;&submin;&sub4; mit R&sub6;&submin;&sub4; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(N) -SO&sub2;-NR&sub6;&submin;&sub2;R&sub6;&submin;&sub3; mit R&sub6;&submin;&sub2; und R&sub6;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(O) -N&sub3;;
(V) R&sub7; = (A) -H,
(B) -F oder -Cl,
(C) -Br,
(D) -I,
(E) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
(F) -CN,
(G) -NO&sub2;,
(H) -(CH&sub2;)g-CH&sub3; mit g = 0 bis 4,
(I) -(CH&sub2;)g-OR&sub7;&submin;&sub1; mit R&sub7;&submin;&sub1; gleich
(1) -H,
(2) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
(3) -ø, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch
(a) -F,
(b) -Cl,
(c) -Br,
(d) I,
(e) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
(f) -NR&sub7;&submin;&sub2;R&sub7;&submin;&sub3;, worin R&sub7;&submin;&sub2; und R&sub7;&submin;&sub3; gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe
(i) -H,
(ii) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
(iii) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
(iv) -(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl
ausgewählt sind und wobei R&sub7;&submin;&sub2; und R&sub7;&submin;&sub3; zusammen mit dem daran hängenden Stickstoffatom eine heterocyclische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Piperidinyl, bilden;
(J) -CO-O-R&sub7;&submin;&sub4; mit R&sub7;&submin;&sub4; gleich
(1) -H,
(2) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
(3) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,
(4) -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl,
(5) -(CH&sub2;)g-CH&sub3; mit g in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(6) -(CH&sub2;)g-CHF&sub2; mit g in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(7) -(CH&sub2;)g-CH&sub2;F mit g in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(8) -ø, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch
(a) -F,
(b) -Cl,
(c) -Br,
(d) I,
(e) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
(f) -NR&sub7;&submin;&sub2;R&sub7;&submin;&sub3; mit R&sub7;&submin;&sub2; und R&sub7;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(K) -CO-NR&sub7;&submin;&sub2;R&sub7;&submin;&sub3; mit R&sub7;&submin;&sub2; und R&sub7;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(L) -(CH&sub2;)g-NR&sub7;&submin;&sub2;R&sub7;&submin;&sub3; mit g, R&sub7;&submin;&sub2; und R&sub7;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(M) -NH-CO-R&sub7;&submin;&sub4; mit R&sub7;&submin;&sub4; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(N) -SO&sub2;-NR&sub7;&submin;&sub2;R&sub7;&submin;&sub3; mit R&sub7;&submin;&sub2; und R&sub7;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,
(O) N&sub3;;
sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze, die sich zur Behandlung von Angst, Schlafstörungen, Panikzuständen, Krämpfen und Muskelstörungen eignen.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Bestimmte Verbindungen der Formel (I) werden bevorzugt. Zweckmäßigerweise steht R&sub3; für 5-(R&sub3;&submin;&sub6;-substituiertes)-1,2,4- Oxadiazol-3-yl oder -CO-OR&sub3;&submin;&sub1;; vorzugsweise steht R&sub3;&submin;&sub6; für C&sub3;-Cycloalkyl oder R&sub3;&submin;&sub1; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und R&sub3;&submin;&sub6; für C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkyl. Vorzugsweise steht R&sub4; für H oder Methyl, insbesondere H. Vorzugsweise steht R&sub5; für -NR&sub5;&submin;&sub6;R&sub5;&submin;&sub7;. Insbesondere steht -NR&sub5;&submin;&sub6;R&sub5;&submin;&sub7; für die heterocyclische Einheit (a), (b) oder (d). In diesem Zusammenhang bedeuten vorzugsweise q 1, R&sub5;&submin;&sub8; H oder Methyl und R&sub5;&submin;&sub9; H oder Methyl. Vorzugsweise steht R&sub6; für H oder F, insbesondere H. Vorzugsweise steht R&sub7; für H, F, Cl, CF&sub3; oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, insbesondere H oder Cl.
Die Imidazo[1,5-a]chinoline (I) werden je nach den beteiligten variablen Substituenten, insbesondere solchen in den Stellungen 3, 4, 5, 6 und 7, nach einer Reihe von Verfahren hergestellt. In sämtlichen Fällen kann das Verfahren zur Herstellung der Imidazo[1,5-a]chinoline (I) - wie noch näher erläutert werden wird - als zweistufiges Verfahren angesehen werden. Der erste Teil besteht in der Umwandlung der in geeigneter Weise substituierten Isatinverbindung in ein bicyclisches Amid oder Keton (VI oder X). Der zweite Teil ist die Addition der in geeigneter Weise substituierten Imidazogruppe durch Kondensation mit einem Isocyanidreagens (IX). Da die Imidazo[1,5-a]chinoline (I) neue Verbindungen darstellen, ist auch das chemische Gesamtverfahren neu. Die einzelnen Stufen sind allerdings dem Fachmann bekannt. Die Kombination einer bekannten Verfahrenschemie auf eine neuartige Weise führt zu den neuen Imidazo[1,5-a]chinolinen.
Das Reaktionsschema B beschreibt eines der allgemeinen Verfahren zur Umwandlung von Isatin (III) in ein Amid oder Keton (VI) und die anschließende Überführung dieser Verbindung in ein Imidazo[1,5-a]chinolin (I). Die substituierten Isatinvorläufer (III) sind entweder im Handel erhältlich oder dem Fachmann bekannt. Dem allgemeinen Verfahren von Camp ("Arch. Pharm." 237, 687 (1899)) folgend wurde das in geeigneter Weise substituierte Isatin (III) mit entweder Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid zu einem Isatinamid (IV) acyliert. Im allgemeinen werden diese Umsetzungen in einem Lösungsmittel, wie THF, in Gegenwart von Dimethylaminopyridin zwischen 20-25º und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsystems durchgeführt. Die Umsetzung des Isatinamids (IV) mit 1 N Natriumhydroxid oder 1 N Kaliumhydroxid bei Rückflußtemperatur in Gegenwart oder Abwesenheit von THF liefert die in geeigneter Weise substituierte 2-Hydroxychinolin-4-carbonsäure (V). Andererseits kann die substituierte 2- Hydroxychinolin-4-carbonsäure (V) durch Reaktion des Isatins (III) mit Malonsäure in THF bei Rückflußtemperatur und anschließende Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck sowie Erwärmen des Rohmaterials in Wasser bei Rückflußtemperatur direkt aus Isatin (III) gebildet werden. Dies stellt das bevorzugte Verfahren dar, wenn R&sub4; und R&sub6; für Wasserstoff stehen und R&sub7; -Cl darstellt. Die Umsetzung der Säure (V) mit Thionylchlorid bei Rückflußtemperatur liefert beim Konzentrieren ein Säurechloridzwischenprodukt (V-A). Das Einwirkenlassen des gewünschten Amins auf dieses Säurehalogenidrohprodukt (V-A) in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder THF, in Gegenwart eines Säurefängers, wie Hunig'scher Base oder Triethylamin, zwischen 0 und 25º liefert das gewünschte Amidzwischenprodukt (VI).
Die Bildung des gewünschten Imidazo[1,5-a]chinolins (I) aus dem Amid (VI) läßt sich nach einem von zwei Verfahren bewerkstelligen. Die Behandlung des Amids (VI) mit Kaliumtert.-butoxid und anschließend Diethylchlorphosphat in einem Lösungsmittel, wie THF oder DMF, bei niedrigen Temperaturen (zwischen -78 und 0º) liefert ein Phosphonatiminzwischenprodukt (VII), das in typischer Weise ohne Isolierung in Gegenwart eines zusätzlichen Äquivalents Kalium-tert.-butoxid (bei -78º bis Raumtemperatur (20-25º)) mit einem geeigneten Iso cyanidreagens (IX) zu dem Imidazo[1,5-a]chinolin (I) umgesetzt wird. Diese allgemeine imidazolringbildende Maßnahme ist bekannt (vgl. "J. Med. Chem.", 32, 2282 (1989)). Ein Alternatiwerfahren zur Herstellung eines Imidazo[1,5-a]- chinolins (I) besteht in der Umsetzung des Amids (VI) mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin. Das Triflatzwischenprodukt (VIII) läßt sich isolieren und sogar durch übliche Maßnahmen, z. B. durch Blitzchromatoγraphie, reinigen. Die Umsetzung des Triflats (VIII) mit dem Isocyanidreagens (IX) in THF oder DMF in Gegenwart von Kalium-tert.-butoxid liefert das Imidazo[1,5-a]chinolin (I). Beide Verfahren arbeiten gut, wenn R&sub3; aromatisch ist. Wenn jedoch R&sub3; einen Estersubstituenten darstellt, stellt die Umsetzung über das Triflatzwischenprodukt (VIII) die beste Maßnahme dar.
Das Reaktionsschema C beschreibt eine zur Herstellung des Imidazo[1,5-a]chinolins (I) brauchbare alternative Schrittfolge. Die Umsetzung der Säure (V) mit Thionylchlorid bei Rückflußtemperatur in Gegenwart einer katalytischen Menge DMF liefert beim Abkühlen und Einengen das Dichloridzwischenprodukt (VB). Dieses Zwischenpodukt (VB) wird im allgemeinen ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Die Umsetzung des rohen Dichloridzwischenprodukts (VB) mit einem Amin in Gegenwart eines Säurefängers, z. B. Hunig'scher Base, in Methylenchlorid bei 0-25º entsprechend Reaktionsschema B liefert das gewünschte Amid (X). Die Umsetzung dieses Amids (X) mit dem Isocyanidreagens (IX) in Gegenwart von Kalium-tert.-butoxid in THF oder DMF entsprechend Reaktionsschema B führt zu dem gewünschten Imidazo[1,5-a]chinolin (I). Diese Maßnahme stellt das bevorzugte Verfahren dar, wenn die Gruppe R&sub5; ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom (OH, NH, SH) enthält. Dieses Verfahren arbeitet auch gut, wenn R&sub3; für einen Estersubstituenten steht.
In einigen Fällen kann der R&sub5;-Substituent mit einer Schutzgruppe versehen werden. Wie aus Reaktionsschema D hervorgeht, erhält man das geschützte Piperazin (XII, n = 1) durch Umsetzen der Säure (V) mit Thionylchlorid und DMF und anschließende Behandlung mit einem geschützten Piperazin (XI) in ähnlicher Weise, wie in Reaktionsschema C dargestellt, zur Bildung von (XI-A) und abschließende Cyclisierung mit Isocyanid (IX) zur Bildung von (XII). Geeignete Schutzgruppen sind CBZ und tert.-BOC-Derivate. Bei der Entschützung nach dem Fachmann für die gewünschte Schutzgruppe bekannten üblichen Verfahren erhält man das Imidazo[1,5-a]chinolin (I). Diese Schrittfolge eignet sich auch für andere R&sub5;-Gruppen (Ketone, Ester) mit ebenfalls einer Schutzgruppe.
Das Reaktionsschema E beschreibt eine alternative Schrittfolge zur Herstellung von Imidazo[1,5-a]chinolinen (I) mit einem polymethylierten Piperazin für R&sub5;. Entsprechend den allgemeinen Verfahrensmaßnahmen gemäß Reaktionsschema C liefert die Säure (V) bei der Umsetzung mit Thionylchlorid und DMF und nachgeschaltetem Einwirkenlassen des geschützten Amins (XIV) in Methylenchlorid in Gegenwart von Hunig'scher Base bei 0-25º das Carbamat (XIII). Geeignete Schutzgruppen sind CBZ und tert.-BOC-Derivate. Die Entschützung des Carbamats (XIII) durch Behandeln mit Trifluoressigsäure (für tert.-BOC) in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei 0º liefert den Aminoalkohol (XV). Der Aminoalkohol (XV) wurde durch Behandeln mit Diethylazodicarboxylat (DEAD) in THF in Gegenwart von Triphenylphosphin zu dem Amid (X) mit R&sub5; gleich einem polymethylierten Piperazin cyclisiert. Diese letztere Maßnahme eignet sich besonders gut zur Synthese von trans- 3,5-Dimethylpiperazinamidanalogen in racemischer oder enantiomerer Form. Das Amid (X) wird, wie zuvor in den Reaktionsschemata B und C beschrieben, in das Imidazo[1,5-a]- chinolin (I) überführt.
Das Reaktionsschema F beschreibt, wie das in Reaktionsschema E verwendete erforderliche Amin (XIV) hergestellt wird. Die Umsetzung des tert.-BOC-Alanins (XVI, R oder S) mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI) als Kondensationsmittel in einem inerten Lösungsmittel, wie THF oder Methylenchlorid, mit nachgeschalteter Behandlung mit dem Aminoalkohol (XVII, Racemat oder R- oder S-Enantiomer) bei 20-25º liefert das Amid (XVIII). Die Reduktion des Amids (XVIII) unter Verwendung eines Reduktionsmittels, z. B. eines Boran-Dimethylsulfidkomplexes in THF bei 20-25º mit anschließender Zugabe von wäßrigem Kaliumhydroxid und Erwärmen auf Rückflußtemperatur liefert das Amin (XIV), das entsprechend Reaktionsschema E eingesetzt wird.
Das Reaktionsschema G beschreibt die Herstellung von geschützten 2-Methylpiperazinen (XXIII) in enantiomerer Form. Obwohl 2-Methylpiperazin bereits aufgetrennt wurde ("J. Med. Chem." 33, 1645 (1990)), hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die Verbindung direkt aus enantiomeren reinen Ausgangsstoffen in geschützter Form (zur leichteren Kopplung) herzustellen. Die Aktivierung von tert.-BOC-Alanin (XVI, R oder S) mit CDI in THF oder Methylenchlorid und anschließend N-Benzylethanolamin bei 20-25º liefert das Amid (IXX). Die Entschützung der tert.-Butylcarbamatgruppe dieses Amids (IXX) mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid bei 0º und anschließende Cyclisierung des Aminoalkoholzwischenprodukts unter Verwendung von DEAD und Triphenylphosphin in THF bei 20 - 25º entsprechend Reaktionsschema E liefern das Piperazin-2-on (XX). Die Reduktion des Piperazin-2-on-Zwischenprodukts (XX) mit Lithiumaluminiumhydrid in THF zwischen 20-25º und 80º führt zu 1-Benzyl-3-methylpiperazin (XXI). Der BOC-Schutz dieses Piperazins (XXI) durch Umsetzen mit Di-tert.-butyldicarbonat in THF oder Methylenchlorid bei 20-25º liefert das bisgeschützte Piperazin (XXII). Bei der Hydrierung des bisgeschützten Piperazins (XXII) mittels Pearlman'schem Katalysator in Ethanol bei 20-25º erhält man das gewünschte geschützte 2-Methylpiperazin (XXIII) in enantiomerer Form.
Imidazo[1,5-a]chinoline mit Keton- oder Estergruppen an R&sub5; erhält man in höchst bequemer Weise entsprechend Reaktionsschema H. Die Umsetzung der Säure (V) mit Thionylchlorid und DMF bei Rückflußtemperatur mit nachgeschalteter Hydrolyse des Säurehalogenidzwischenprodukts mit wäßrigem Natriumhydroxid liefert die Säure (XXIV). Bei der Cyclisierung der Säure (XXIV) mit dem Isocyanidreagens (IX) in Gegenwart von mindestens 2,0 Äq Kalium-tert.-butoxid in DMF (vgl. Reaktionsschema B) erhält man die Imidazo[1,5-a]chinolinsäüre (XXV). Die erneute Bildung des Säurehalogenids der Imidazo[1,5-a]- chinolinsäure (XXV) erfolgt in der geschilderten Weise mit Thionylchlorid. Das Säurehalogenid wird dann entweder mit einem Amin oder Alkoxid in THF oder Methylenchlorid, erforderlichenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, zur Umsetzung gebracht. Andererseits kann das rohe Säurechlorid auch mit einem Alkyl- oder Arylcuprat, Organolithium oder einem Grignard-Reagens zu einem Imidazo[1,5-a]chinolin (I) mit R&sub5; gleich einer Alkyl- oder Arylgruppe umgesetzt werden. Man kann das Säurehalogenid auch mit einer Lewis-Säure, wie Aluminiumtrichlorid, in Benzol oder einer in geeigneter Weise substituierten aromatischen Verbindung zur Bildung des Imidazo[1,5-a]chinolins (I) umsetzen.
Das Reaktionsschema I beschreibt die Herstellung beider Enantiomerer von 2,6,6-Trimethylpiperazin (XXXI). Der Schutz des 1,1-Dimethylethylendiamins (XXVI) mit Tritylchlorid in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, in Gegenwart eines Säurefängers, wie Triethylamin, liefert das geschützte Diamin (XXVII). Die Alkylierung des geschützten Diamins (XXVII) mit dem Triflat des gewünschten Enantiomers von Methyllactat (XXVIII) in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, liefert den Ester (XXIX). Bei der Cyclisierung des Esters (XXIX) in Essigsäure bei 25-100º erhält man das Lactam (XXX). Die Reduktion des Lactams (XXX) mit Lithiumaluminiumhydrid in THF bei 20-25º liefert das Trimethylpiperazin (XXXI), das in höchst bequemer Weise als das Dihydrochloridsalz isoliert wird.
Die Imidazo[1,5-a]chinoxaline (I) stellen Amine dar. Zahlreiche (derselben) bilden keine Salze, einige tun dies. Wenn Salze hergestellt werden können, wird ihre Herstellung bevorzugt, da sie sich durch eine erhöhte Wasserlöslichkeit auszeichnen. Wenn Salze der Imidazo[1,5-a]chinoxaline (I) hergestellt werden, erfolgt dies durch Umsetzung mit Säuren ausreichender Stärke. Pharmazeutisch akzeptable Salze sind die Salze sowohl anorganischer als auch organischer Säuren. Die bevorzugten pharmazeutisch akzeptablen Salze sind die Salze der folgenden Säuren: Methansulfon-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Benzoe-, Zitronen-, Wein-, Fumar- und Maleinsäure sowie CH&sub3;-(CH&sub2;)n- COOH mit n = 0 bis 4 und HOOC-(CH&sub2;)n-COOH mit n in der zuvor angegebenen Bedeutung.
Die erfindungsgemäßen Imidazo[1,5-a]chinoxaline (I) besitzen eine relativ stärkere angstlösende und schwächere sedierende Aktivität als andere bekannte angstlösende Verbindungen, wie Diazepam, und eignen sich folglich als angstlösende Mittel in geringeren Dosen und Sedativa in höheren Dosen.
Die Imidazo[1,5-a]chinoxaline (I) sind oral oder parenteral aktiv. Oral lassen sich die Imidazo[1,5-a]chinoxaline (I) in fester Dosisform, z. B. als Tabletten oder Kapseln, oder in flüssiger Dosisform, als Elixiere, Sirupe oder Suspensionen, in dem Fachmann bekannter Weise verabreichen. Vorzugsweise werden die Imidazo[1,5-a]chinoxaline (I) in fester Dosisform, d. h. als Tabletten, verabreicht.
Zur Angstlösung sollten die Imidazo[1,5-a]chinoxaline (I) in einer Menge von etwa 0,125 mg bis etwa 100 mg/Person ein- bis dreimal pro Tag, vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,25 mg bis etwa 50 mg/Tag in Teildosen verabreicht werden.
Für eine sedierende/schlaffördernde Wirkung sollten die Imidazo[1,5-a]chinoxaline (I) in einer Menge von etwa 0,125 mg bis etwa 500 mg/Person, vorzugsweise zur Bettzeit oder wenn eine Sedierung erforderlich ist, gegeben werden. Vorzugsweise beträgt die sedierende/schlaffördernde Dosis etwa 0,25 mg bis etwa 50 mg/Person.
Die genaue Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung hängen von dem speziell verwendeten Imidazo[1,5-a]chinoxalin (I), dem zu behandelnden speziellen Zustand, der Schwere des zu behandelnden Zustands, dem Alter, dem Gewicht, dem allgemeinen physischen Zustand des speziellen Patienten, einer sonstigen Medikation des jeweiligen Patienten in dem Fachmann bekannter Weise ab. Durch Messen des Blutspiegels oder der Konzentration der Imidazo[1,5-a]chinoxaline (I) im Blut des Patienten und/oder durch Ermittlung des Ansprechens des Patienten auf den speziell zu behandelnden Zustand lassen sie sich noch genauer bestimmen.

DEFINITIONEN UND ÜBEREINKÜNFTE

Die im folgenden angegebenen Definitionen und Erläuterungen für verwendete Ausdrücke gelten für dieses gesamte Dokument einschließlich der Beschreibung und Ansprüche.

1. ÜBEREINKÜNFTE BEZÜGLICH FORMELN UND DEFINITIONEN VON VARIABLEN

Die chemischen Formeln, durch die in der Beschreibung und in den Ansprüchen die verschiedensten Verbindungen oder Molekülbruchstücke dargestellt sind, können neben den aus drücklich festgelegten Strukturmerkmalen variable Substituenten enthalten. Diese variablen Substituenten werden durch einen Buchstaben oder einen Buchstaben mit tiefstehender Zahl, beispielsweise "Z&sub1;" oder "Ri" mit "i" gleich einer ganzen Zahl, identifiziert. Diese variablen Substituenten sind entweder ein- oder zweiwertig, d. h. sie repräsentieren eine an die Formel durch eine oder zwei chemische Bindung(en) gebundene Gruppe. Eine Gruppe Z&sub1; steht beispielsweise für eine zweiwertige Variable, wenn sie an die Formel wie folgt CH&sub3;- C( = Z&sub1;)H gebunden ist. Die Gruppen Ri und Rj stehen für einwertige variable Substituenten, wenn sie an die Formel wie folgt CH&sub3;-CH&sub2;-C(Ri)(Rj)-H gebunden sind. Wenn chemische Formeln - wie oben - linear dargestellt sind, sind die in Klammern gehaltenen variablen Substituenten an das Atom unmittelbar zur Linken des in Klammern geschriebenen variablen Substituenten gebunden. Wenn zwei oder mehr aufeinanderfolgende variable Substituenten in Klammern gesetzt sind, ist jeder der aufeinanderfolgenden variablen Substituenten an das zur Linken unmittelbar vorhergehende Atom, das nicht in Klammern steht, gebunden. So sind in der angegebenen Formel beide Reste Ri und Rj an das vorhergehende Kohlenstoffatom gebunden. Für irgendein Molekül mit einem etablierten System einer Kohlenstoffatomnumerierung, z. B. Steroide, werden ferner diese Kohlenstoffatome als Ci mit "i" gleich einer ganzen Zahl entsprechend der Kohlenstoffatomnummer bezeichnet. So bezeichnet beispielsweise C&sub6; die 6-Stellung oder Kohlenstoffatomnummer in dem Steroidkern in der dem Fachmann auf dem Gebiet der Steroidchemie geläufigen traditionellen Bezeichnung. In gleicher Weise steht der Ausdruck "R&sub6;" für einen variablen Substituenten (entweder einwertig oder zweiwertig) in C&sub6;- Stellung.
Chemische Formeln oder Teile derselben in linearer Anordnung bezeichnen Atome in einer linearen Kette. Das Symbol "-" steht im allgemeinen für eine Bindung zwischen zwei Atomen in der Kette. So bezeichnet CH&sub3;-O-CH&sub2;-CH(Ri)-CH&sub3; eine 2- substituierte 1-Methoxypropanverbindung. In ähnlicher Weise steht das Symbol " = " für eine Doppelbindung, beispielsweise CH&sub2; = C(Ri)-O-CH&sub3;. Das Symbol " " steht für eine Dreifachbindung, beispielsweise HC = C-CH(Ri)-CH&sub2;-CH&sub3;. Carbonylgruppen werden auf eine von zwei Arten dargestellt: -CO- oder -C(=O)-, wobei erstere aus Gründen der Einfachheit bevorzugt wird.
Chemische Formeln von cyclischen (Ring-)Verbindungen oder Molekülfragmenten lassen sich in linearer Weise darstellen. So kann die Verbindung 4-Chlor-2-methylpyridin in linearer Weise durch N*=C(CH&sub3;)-CH=CCl-CH=C*H mit der Übereinkunft dargestellt werden, daß die mit einem Stern (*) markierten Atome aneinander unter Ringbildung gebunden sind. In ähnlicher Weise kann das cyclische Molekülfragment 4-(Ethyl)-1- piperazinyl durch -N*-(CH&sub2;)&sub2;-N(C&sub2;H&sub5;)-CH&sub2;-C*H&sub2; dargestellt werden.
Eine starre zyklische (Ring-)Struktur für irgendeine der vorliegenden Verbindungen legt für die an jedem Kohlenstoffatom der starren zyklischen Verbindung hängenden Substituenten eine Orientierung in bezug auf die Ringebene fest. Bei gesättigten Verbindungen mit zwei an ein einen Teil eines cyclischen Systems darstellendes Kohlenstoffatom gebundenen Substituenten -C(X&sub1;)(X&sub2;)- können sich die beiden Substituenten entweder in axialer oder äquitorialer Stellung relativ zum Ring befinden und sich zwischen axial und äquatorial verändern. Die Position der beiden Substituenten relativ zum Ring und zueinander bleibt jedoch fest. Obwohl einer der beiden Substituenten zeitweilig eher in der Ringebene (äquatorial) als über oder unter der Ebene (axial) liegen kann, ist ein Substituent immer über dem anderen. In derartige Verbindungen darstellenden chemischen Strukturformeln wird ein Substituent (X&sub1;), der sich "unter" einem anderen Substituenten (X&sub2;) befindet, als in alpha (α)-Konfiguration befindlich identifiziert und durch eine unterbrochene, gestrichelte oder gepunktete Bindungslinie zu dem Kohlenstoffatom, d. h. durch das Symbol "- - -" oder "....", angegeben. Der entsprechende Substituent (X&sub2;) der "oberhalb" des anderen Substituenten (X&sub1;) gebunden ist, wird als in beta (β)-Konfiguration befindlich bezeichnet und durch eine durch eine nichtunterbrochene Linie dargestellte Bindung an das Kohlenstoffatom angegeben.
Wenn ein variabler Substituent zweiwertig ist, können die Valenzen bei der Definition der Variablen zusammengenommen und/oder getrennt genommen werden. Wenn beispielsweise eine Variable Ri an einem Kohlenstoff wie folgt -C(=Ri)- hängt, könnte sie zweiwertig sein und als Oxo oder Keto (also eine Carbonylgruppe (-CO-) bildend) bezeichnet werden oder für zwei getrennt gebundene einwertige variable Substituenten α-Ri-j und β-Ri-k stehen. Wenn eine zweiwertige Variable Ri derart definiert ist, daß sie aus zwei einwertigen variablen Substituenten besteht, besitzt die zur Definition der zweiwertigen Variablen benutzte Übereinkunft die Form "α-Ri-j:β-Ri-k" oder irgendeine Variante hiervon. In einem solchen Fall sind beide Reste α und β-Ri-k wie folgt -C(α-Ri-j)(β-Ri-k)- an das Kohlenstoffatom gebunden. Wenn beispielsweise für die zweiwertige Variable R&sub6;, -C(=R&sub6;)-, definiert ist, daß sie aus zwei einwertigen variablen Substituenten besteht, sind die beiden einwertigen variablen Substituenten α-R&sub6;&submin;&sub1;:β-R&sub6;&submin;&sub2;, .... α-R&sub6;&submin;&sub9;:β-R&sub6;&submin;&sub1;&sub0; und dergleichen unter Bildung von -C(α-R&sub6;&submin;&sub1;)(β-R&sub6;&submin;&sub2;)-, ... -C(α-R&sub6;&submin;&sub9;)(β-R&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)- und dergleichen. In gleicher Weise sind für die zweiwertige Variable R&sub1;&sub1;, -C(=R&sub1;&sub1;)-, zwei einwertige variable Substituenten α-R&sub1;&sub1;&submin;&sub1;:β-R&sub1;&sub1;&submin;&sub2;. Für einen Ringsubstituenten, für den getrennte α- und β-Orientierungen nicht existieren (beispielsweise infolge der Anwesenheit einer C-C- Doppelbindung im Ring), und für einen an ein Kohlenstoffatom, das keinen Teil eines Rings bildet, gebundenen Substituenten gilt die angegebene Übereinkunft ebenfalls, wobei die α- und β-Bezeichnungen weggelassen werden.
Genauso wie eine zweiwertige Variable als zwei getrennte einwertige variable Substituenten definiert werden kann, können zwei getrennte einwertige variable Substituenten auch zusammen eine zweiwertige Variable bildend definiert werden. So können beispielsweise in der Formel -C&sub1;(Ri)H-C&sub2;(Rj)H- (C&sub1; und C&sub2; stehen willkürlich für ein erstes bzw. zweites Kohlenstoffatom) Ri und Rj derart definiert werden, daß sie zusammen
(1) eine zweite Bindung zwischen C&sub1; und C&sub2; oder
(2) eine zweiwertige Gruppe, z. B. Oxa (-O-), bilden, und die Formel demnach ein Epoxid umschreibt. Wenn Ri und Rj zusammengenommen eine komplexere Einheit, z. B. die Gruppe -X-Y-, bilden, ist die Orientierung der Einheit derart, daß C&sub1; in der angegebenen Formel an X und C&sub2; an Y gebunden sind. Übereinkunftgemäß bedeutet folglich die Bezeichnung "... Ri und Rj zusammen -CH&sub2;-CH&sub2;-O-CO-..." ein Lacton, in dem das Carbonyl an C&sub2; gebunden ist. Die Bezeichnung "... Rj und Ri bilden zusammen -CH&sub2;-CH&sub2;-O-CO-" bedeutet jedoch ein Lacton, in dem das Carbonyl an C&sub1; gebunden ist.
Der Kohlenstoffatomgehalt variabler Substituenten wird auf eine von zwei Arten angegeben. Die erste Art benutzt ein Präfix zu dem gesamten Namen der Variablen, z. B. "C&sub1;-C4", wobei sowohl "1" als auch "4" ganze Zahlen entsprechend der Mindestzahl und Höchstzahl von Kohlenstoffatomen in der Variablen bedeuten. Das Präfix ist von der Variablen durch einen (durch Bindestrich gebildeten) Abstand getrennt. So steht beispielsweise "C&sub1;-C&sub4; Alkyl" für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (einschließlich isomerer Formen hiervon, sofern nicht ausdrücklich etwas Gegenteiliges gesagt ist). Wenn dieses einzige Präfix angegeben ist, steht es für den gesamten Kohlenstoffatomgehalt der zu definierenden Variablen. So steht C&sub2;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl für eine Gruppe CH&sub3;-(CH&sub2;)n-O-COmit n = 0, 1 oder 2. Durch die zweite Art wird der Kohlenstoffatomgehalt lediglich jeden Teils der Definition getrennt angegeben, indem die Bezeichnung "Ci-Cj" eingeklammert und unmittelbar vor (ohne Zwischenraum) den Teil der festzulegenden Definition gesetzt wird. Aufgrund dieser gewählten Übereinkunft besitzt (C&sub1;-C&sub3;)Alkoxycarbonyl dieselbe Bedeutung wie C&sub2;-C&sub4;- Alkoxycarbonyl, da der Ausdruck "C&sub1;-C&sub3;" sich lediglich auf den Kohlenstoffatomgehalt der Alkoxygruppe bezieht. In ähnlicher Weise legen zwar sowohl C&sub2;-C&sub6; Alkoxyalkyl als auch (C&sub1;-C&sub3;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub3;)alkyl Alkoxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen fest, doch unterscheiden sich beide Definitionen, da es erstere Definition ermöglicht, daß entweder der Alkoxy- oder Alkylteil alleine 4 oder 5 Kohlenstoffatome enthält, während letztere Definition beide Gruppen auf 3 Kohlenstoffatome beschränkt.
Wenn die Ansprüche einen recht komplexen (cyclischen) Substituenten enthalten, findet sich am Ende der diesen speziellen Substituenten nennenden/bezeichnenden Passage ein Hinweis (in Klammern), der demselben Namen/derselben Bezeichnung in einer der Reaktionsschemata, in denen sich auch die chemische Strukturformel dieses speziellen Substituenten findet, entspricht.

II. DEFINITIONEN

Sämtliche Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
THF bedeutet Tetrahydrofuran.
BOC bedeutet tert.-Butylcarbamat, (CH&sub3;)&sub3;C-O-CO-.
DMF bedeutet Dimethylformamid.
Pearlman'scher Katalysator ist Palladiumhydroxid-auf- Kohle.
Hunig'sche Base ist Diisopropylethylamin, (CH&sub3;)&sub2;CH-N-CH&sub2;CH&sub3;.
Chromatographie (Säulen- und Blitzchromatographie) bezeichnet die Reinigung/Trennung von Verbindungen und wird durch (Träger; Eluiermittel) ausgedrückt. Selbstverständlich werden geeigente Fraktionen gesammelt und eingeengt, um die gewünschte(n) Verbindung(en) zu erhalten.
DMAP bezeichnet Dimethylaminopyridin, (CH&sub3;)&sub2; N-Pyridin-1- yl.
TFA bezeichnet Trifluoressigsäure, CH&sub3;-COOH.
CDI bezeichnet 1,1'-Carbonyldiimidazol.
Salzlake bezeichnet eine gesättigte wäßrige Natriumchloridmischung.
IR steht für Infrarotspektroskopie.
NMR steht für magnetische Kern(Protonen)resonanzspektroskopie. Chemische Verschiebungen sind in ppm (δ) von Tetramethylsilan zu tieferem Feld angegeben.
-ø bezeichnet Phenyl (C&sub6;H&sub5;).
[α]D²&sup5; bezeichnet den Drehungswinkel von plantpolarisiertem Licht (spezifische optische Drehung) bei 25º mit der Natrium-D-Linie (589A).
MS bezeichnet Massenspektrometrie, ausgedrückt als m/e bzw. Masse/Ladungseinheit. [M + H]&spplus; bezeichnet das positive Ion einer Ausgangsverbindung plus eines Wasserstoffatoms. EI steht für Elektronenstoß. CI steht für chemische Ionisierung. FAB steht für Beschuß mit schnellen Atomen.
Ether bezeichnet Diethylether.
Pharmazeutisch akzeptabel bezeichnet diejenigen Eigenschaften und/oder Substanzen, die für den Patienten aus pharmakologischen/toxikologischen Gesichtspunkten und für den mit der Herstellung befaßten Arzneimittelchemiker aus physikalischen/chemischen Gesichtspunkten hinsichtlich Zusammenset zung, Rezeptur, Stabilität, Akzeptanz für den Patienten und biologischer Verfügbarkeit akzeptabel sind.
Bei Verwendung von Lösungsmittelpaaren sind die verwendeten Lösungsmittelverhältnisse als Volumen/Volumen (v/v) angegeben. Wenn die Löslichkeit eines Feststoffs in einem Lösungsmittel angegeben wird, ist das Verhältnis Feststoff/Lösungsmittel als Gewicht/Volumen (g/v) angegeben.

BEISPIELE

Es wird angenommen, daß ein Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet ohne weitere Anstrengungen unter Verwendung der obigen Beschreibung die vorliegende Erfindung in ihrem vollen Umfang auszuführen vermag. Die folgenden detaillierten Beispiele beschreiben die Herstellung der verschiedensten Verbindungen und/oder die Durchführung der verschiedensten erfindungsgemäßen Verfahren. Für den Fachmann dürften sich geeignete Abwandlungen der Verfahrensmaßnahmen sowohl hinsichtlich der Reaktionsteilnehmer als auch der Reaktionsbedingungen und -techniken ohne weiteres ergeben.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 1

1-[(2S)-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]]propylamino]amino- (2R)-propanol (XIV)

Stufe I. 1-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]-L-alanyl]amino- (2R)-propanol

1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI, 3,44 g) wird zu einem Gemisch aus BOC-(L)-Alanin (XVI, 4,00 g) und Methylenchlorid (64 ml) zugegeben, worauf das Gemisch 1 h bei 20-25º gerührt und dann mit (R)-1-Amino-2-propanol (XVII, 2,5 ml) versetzt wird. Nach 16-stündigem Rühren bei 20-25º wird das Gemisch eingeengt. Die Reinigung durch Blitzchromatographie (Silicagel; Ethylacetat) liefert das Amid (XVIII) als Öl. IR (blank) 3308, 2978, 1694, 1659, 1530, 1368, 1250, 1170 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3; 6,45-6, 6, 4,85-5,0, 4,13, 3,9-4,0, 3,35-3,5, 3,05- 3,2, 1,45, 1,38, 1,19 δ; MS (EI) 202, 173, 144, 102, 88.

Stufe II. 1-[(2S)-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]]- propylamino]amino-(2R)-propanol (XIV)

Ein Boran-Methylsulfidkomplex (4,70 ml, 10,0 M) wird zu einem Gemisch aus dem Amid (XVIII, 4,54 g) und THF (110 ml) zugegeben, worauf das Gemisch 16 h lang bei 20-25º gerührt und dann langsam mit 10%iger Salzsäure gequericht wird. Nach Zugabe von Wasser (40 ml) und Kaliumhydroxid (10,0 g) wird das Gemisch 26 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 20-25º werden die organischen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und dann mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt, wobei die Titelverbindung in zur Weiterverarbeitung ausreichend reiner Rohform erhalten wird. Eine kleine Portion wird aus heißem Ether/Hexan umkristallisiert, wobei ein Feststoff eines Fp von 77-78º erhalten wird.
[α]²&sup5;D -28º (CHCl&sub3;); IR (Mineralöl) 3374, 1683, 1525, 1177, 1160, 1093 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 4,45-4,65, 3,65-3,9, 2,5-2,85, 2,40, 2,05-2,5, 1,45, 1,15, 1,14 δ; MS (EI) 214, 187, 159, 141, 131, 115 und 88.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 2

1-[(2R)-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]]propylamino]amino- (2S)-propanol (XIV)

Das R,S-Enantiomer wird in ähnlicher Weise mit identischen Spektraldaten hergestellt Fp: 72-74º); [α]²&sup5;D +28º (CHCl&sub3;).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 3

tert.-Butyl-(2R)-methyl-1-piperazincarboxylat (XXIII)

Stufe I. 1-N-Benzyl-1-[N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-Dalanyl]amino-2-ethanol (IXX)

CDI (6,88 g) wird zu einem Gemisch aus BOC-(D)-Alanin (XVI, 8,00 g) und THF (128 ml) zugegeben, worauf das Gemisch 1 h bei 20-25º gerührt und dann mit einem Gemisch aus N- Benzylethanolamin (6,66 g) und THF (20 ml) versetzt wird. Nach 16-stündigem Rühren bei 20-25º wird das Gemisch eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Blitzchromatographie (Si licagel; Ethylacetat/Hexan = 1,5/1), wobei das Amid (IXX) erhalten wird. IR (blank) 1705, 1638, 1452, 1367 und 1168 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 7,15-7,45, 5,2-5,4, 5,01, 4,6-4,9, 4,33, 3,55- 3,85, 3,25-3,55, 1,44, 1,43, 1,35 und 1,2-1,3 δ; MS (EI) 322, 292, 266, 249, 178, 150 und 120.

Stufe II. 1-Benzyl-(3R)-methylpiperazin-2-on (XX)

Trifluoressigsäure (50 ml) wird in ein Gemisch aus einem Amid (IXX, 11,1 g) und Methylenchlorid (100 ml) bei 0º eingetragen. Nachdem das Gemisch 1,75 h lang bei 0º gerührt worden war, wird es eingeengt. Durch Verteilen des Rückstands zwischen Methylenchlorid (4 · 60 ml) und Natriumhydroxid (25%ig), Trocknen der vereinigten organischen Schichten über Magnesiumsulfat und Einengen erhält man das entschützte Amin, das als Rohprodukt weiterverarbeitet wird. NMR (CDCl&sub3;) 7,15- 7,4, 4,68, 4,65, 3,95-4,1, 3,45-3,9, 3,15-3, 3, 2,8-2,9, 2,35, 1,37 und 1,28 δ. Diethylazodicarboxylat (DEAD, 17,0 ml) wird zu einem Gemisch aus dem rohen Amin, Triphenylphosphin (12,1 g) und THF (200 ml) zugegeben, worauf das Gemisch 16 h lang bei 20-25º gerührt und dann eingeengt wird. Beim Reinigen durch Blitzchromatographie (Silicagel; Ethylacetat/Methanol = 4/1) erhält man 1-Benzyl-(3R)-methylpiperazin-2-on (XX). IR (blank) 1637, 1496, 1453 und 702 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 7,2-7,4, 4,60, 3,62, 3,3-3,45, 3,1-3,25, 2,95-3,1, 1,66 und 1,45 δ; MS (EI) 204, 161, 113 und 91.

Stufe III. 1-Benzyl-(3R)-methylpiperazin (XXI)

Ein Gemisch aus 1-Benzyl-3R-methylpiperazin-2-on (XX, 4,36 g), Lithiumaluminiumhydrid (LAH, 2,33 g) und THF (125 ml) wird 16 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 20-25º wird das Gemisch langsam mit Wasser (2,3 ml), Natriumhydroxid (10%, 3,5 ml) und Wasser (5,7 ml) gequericht. Der Rückstand wird mit Ether (100 ml) verdünnt und 1 h lang verrührt. Die Feststoffe werden abfiltriert und sukzessive mit Ether, Methylenchlorid und Ether gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei 1-Benzyl-(3R)-methylpiperazin (XXI) in zur Weiterverarbeitung als Rohprodukt ausreichend reiner Form erhalten wird. NMR (CDCl&sub3;) 7,2-7,4, 3,49, 2,7- 3,0, 1,95-2,1, 1,66, 1,3-1,7 und 1,01 δ.

Stufe IV. tert.-Butyl-4-benzyl-(2R)-methyl-1-piperazincarboxylat (XXII)

Ein Gemisch aus Di-tert.-butyldicarbonat (4,60 g) und Methylenchlorid (16 ml) wird innerhalb von 10 min in ein Gemisch aus 1-Benzyl-(3R)-methylpiperazin (XXI, 3,56 g) und Methylenchlorid (55 ml) eintropfen gelassen. Nach 16-stündigem Rühren bei 20-25º wird der Rest zwischen Methylenchlorid (3 · 40 ml) und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und durch Blitzchromatographie (Silicagel; Hexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt, wobei tert.- Butyl-4-benzyl-(2R)-methyl-1-piperazincarboxylat (XXII) erhalten wird. [α]D +45º (Ethanol); IR (blank) 1695, 1411, 1365, 1177 und 1161 cm&supmin;¹: NMR (CDCl&sub3;) 7,2-7,4, 4,1-4,25, 3,80, 3,47, 3,05-3,2, 2,77, 2,59, 2,12, 1,95-2,1, 1,45 und 1,24 δ; MS (EI) 290, 233, 160, 146 und 134.

Stufe V. tert.-Butyl-(2R)-methyl-1-piperazincarboxylat (XXIII)

Ein Gemisch aus tert.-Butyl-4-benzyl-(2R)-methyl-1-piperazincarboxylat (XXII, 5,40 g), Ethanol (200 ml) und Pearlman's Katalysator (1,36 g) wird 16 h lang bei 20-25º in einem Parr-Kolben hydriert (36 psi). Das Gemisch wird filtriert. Die abfiltrierten Feststoffe werden sukzessive mit Ethanol, Methylenchlorid und Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingeengt, mit Methylenchlorid verdünnt, filtriert und eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Diese verfestigt sich beim Stehenlassen. Fp 33 - 36º; [α]²&sup5;D -59º (CHCl&sub3;); IR (Mineralöl) 1695, 1408, 1363, 1301, 1226, 1173 und 1095 cm&supmin;¹: NMR (CDCl&sub3;) 4,1-4,3, 3,7- 3,85, 2,6-3,05, 1,84, 1,46 und 1,22 δ; MS (EI) 200, 144, 127, 99, 70 und 57.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 4

tert.-Butyl-(2S)-methyl-1-piperazincarboxylat (XXIII)

Das (S)-Enantiomer wird in identischer Weise mit identischen Spekraldaten hergestellt. [α]²&sup5;D +67º (CHCl&sub3;).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 5

2,2,6(R)-Trimethylpiperazin (XXXI)

Stufe I. 1-N-(Triphenylmethyl)-1,2-diamino-2-methylpropan (XXVII) 27622 JWM-15

Ein Gemisch aus 1,2-Diamino-2-methylpropan (XXVI, 10 ml) und Triethylamin (20 ml) in Methylenchlorid (400 ml) wird auf -40º gekühlt. Nach tropfenweiser Zugabe von Tritylchlorid (26 g) in Methylenchlorid (75 ml) darf sich das Reaktionsgemisch auf 20-25º erwärmen und wird dann 40 h lang gerührt. Nach üblicher basischer Aufarbeitung (Methylenchlorid, Natriumbicarbonat und Magnesiumsulfat) wird der Rest chromatographiert (Silicagel; Ethylacetat/Methanol = 9/1), wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird. Fp 97-98º; IR (Mineralöl) 2956, 2925, 2869, 2855, 1487, 1462, 1449, 747 und 708 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 7,51, 7,27, 7,17, 1,94-2,01, 1,71-1,82 und 1,12 δ; MS (m/e) 273, 258, 243, 165 und 58.

Stufe II. Methyl-N-[2-methyl-3-(triphenylmethylamin)-2- propyl]-(R)-alanin (XXIX)

Ein Gemisch aus Methyl-(S)-(-)-lactat (XXVIII, 2,53 ml) in Methylenchlorid (130 ml) wird auf 0º gekühlt und mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (4,9 ml) versetzt. Während eines 10-minütigen Rührens wird das Reaktionsgemisch mit 2,6- Lutidin (3,55 ml) versetzt. Nach weiterem 10-minütigen Rühren bei 0º wird ein Gemisch aus 1-N-(Triphenylmethyl)-1,2-diamino-2-methylpropan (XXVII, Stufe I, 7 g) und Triethylamin (4,2 ml) in Methylenchlorid (50 ml) zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch 1 h lang bei 0º und 4 h lang bei 20-25º gerührt. Nach üblichem basischem Aufarbeiten (Methylenchlorid, Natriumbicarbonat, Salzlake und Magnesiumsulfat) wird der Rest chromatographiert (Silicagel; Hexan/Ethylacetat = 4/1), wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird. Fp 78 - 80º; IR (Mineralöl) 2954, 2924, 2853, 1734, 1457, 1451, 1197 und 709 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 7,50, 7,24-7,29, 7,17, 3,60, 1,71- 2,93, 1,92-2,05, 1,13, 1,08 und 1,00 δ; MS (m/e) 243, 165, 144 und 84.

Stufe III. 3(R),5,5-Trimethylpiperazin-2-on (XXX)

Ein Gemisch aus Methyl-N-[2-methyl-3-(triphenylmethylamin)-2-propyl]-(R)-alanin (XXIX, Stufe II, 4,32 g) und Essigsäure (15 ml) wird 1 h lang gerührt, mit 15 ml Wasser versetzt und 2 h lang auf 100º erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 20-25º wird weiteres Wasser (10 ml) zugegeben. Das hierbei ausgefallene Triphenylcarbinol wird abfiltriert. Beim Entfernen der Essigsäure und des Wassers aus dem Filtrat unter vermindertem Druck erhält man die gewünschte Verbindung als Feststoff. Fp 145-150º: IR (Mineralöl) 2974, 2962, 2926, 1670, 1649, 1492, 1340, 1060 und 864 cm&supmin;¹: NMR (CDCl&sub3;) 6,45, 3,60, 3,26, 3,08, 1,38, 1,30 und 1,19; MS (m/e) 142, 127, 99, 84, 70 und 58.

Stufe IV. 2, 2,6(R)-Trimethylpiperazindihydrochlorid (XXXI)

3(R),5,5-Trimethylpiperazin-2-on (XXX, Stufe III, 0,91 g) wird portionsweise in ein Gemisch aus Lithiumaluminiumhydrid (0,45 g) in THF (40 ml) eingetragen, worauf das Gemisch 1 h lang bei 20-25º und weitere 2 h lang bei Rückflußtemperatur gerührt wird. Nach dem Abkühlen auf 20-25º wird die Reaktion durch sukzessive Zugabe von Wasser (0,5 ml), Natriumhydroxid (15%ig, 0,5 ml) und Wasser (1,5 ml) abgeschreckt. Nach 30-minütigem Rühren werden die Feststoffe abfiltriert. Das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Gemisch mit methanolischer Salzsäure (5 ml) versetzt und dann 1 h lang gerührt. Danach wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Der feste Rückstand wird mit Ether verrieben, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Fp > 250º; IR (Mineralöl) 2994, 2986, 2978, 2923, 1580, 1390 und 990 cm&supmin;¹; NMR (CD&sub3;OD) 3,80-3,93, 3,52-3,65, 3,15-3,30, 1,59, 1,56 und 1,45 δ; MS (m/e) 128, 113 und 841 [α]²&sup5;D -9º (Methanol).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 6

2,2,6(S)-Trimethylpiperazin (XXXI)

Entsprechend den Maßnahmen des Herstellungsbeispiels 5 und unter Durchführung unkritischer Änderungen wird ausgehend von Methyl-(R)-(-)-lactat (XXVIII) die Titelverbindung (das S-Enantiomer der Verbindung aus Herstellungsbeispiel 5) mit identischen Spektraldaten erhalten. [α]²&sup5;D +9º (Methanol).

Beispiel 1

Pyrrolidino-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)imidazo- [1,5-a]chinolin-5-carboxamid (I)

Stufe I. Methyl-2-hydroxychinolin-4-carboxylat (VI)

Zu 2-Hydroxychinolin-4-carbonsäure (V, 5,52 g) wird innerhalb von 5 Tagen in aliquoten Teilen von 50 ml ein gesättigtes Methanol/Salzsäure-Gemisch zugegeben. Nach Entfernen der methanolischen Salzsäure unter vermindertem Druck wird der Rückstand sorgfältig mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung behandelt. Wenn die wäßrige Schicht als basisch getestet wird, wird der (ausgefallene) Feststoff gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei Methyl-2-hydroxychinolin-4-carboxylat (VI) eines Fp von 240-241º erhalten wird.

Stufe II. Pyrrolidino-2-hydroxychinolin-4-carboxamid (VI)

Ein Gemisch aus Methyl-2-hydroxychinolin-4-carboxylat (VI, 0,286 g) und Pyrrolidin (1,5 ml) in THF (2 ml) wird 3 h auf 80º und dann über Nacht auf 20-25º erwärmt. Dann wird das Gemisch zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 2-Hydroxychinolin-4-carboxamid (VI) eines Fp von 221-222º und eines Fp von 227-229º nach der Kristallisation aus Dichlormethan/Aceton erhalten wird.

Stufe III. Pyrrolidino-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3- yl)imidazo[1,5-a]chinolin-5-carboxamid (I)

Auf 0º gekühltes Pyrrolidino-2-hydroxychinolin-4-carboxamid (VI, 0,313 g) in trockenem DMF (2,5 ml) wird tropfenweise innerhalb von 5 min mit Kalium-tert.-butoxid in THF (1 M, 1,42 ml) versetzt. Nach Entfernen des Eisbades wird das Gemisch 25 min lang gerührt und dann erneut auf 0º gekühlt. Nach Zugabe von Diethylchlorphosphat (0,205 ml) und 30-minütigem Rühren darf sich das Gemisch auf 20-25º erwärmen. Nach 30-minütigem Stehenlassen bei 20-25º wird das das Zwischenprodukt VII enthaltende Gemisch erneut auf 0º gekühlt und mit 3-Isocyanomethyl-5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol (IX, 0,231 g) und danach mit Kalium-tert.-butoxid in THF (1 M, 1,55 ml) versetzt. Nachdem das Gemisch über Nacht bei 5º gerührt worden war, wird es zwischen Ethylacetat und Salzlake verteilt. Die organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographiert (Silicagel; Methanol (20%)/Dichlormethan (80%)/ Ethylacetat = 2/98), wobei die Titelverbindung erhalten wird. Bei der Kristallisation aus Dichlormethan/Ethylacetat/Hexan erhält man die Titelverbindung eines Fp von 233-235º. MS (m/z) bei 373; IR (Mineralöl) 1566, 1638, 1625, 1476 und 3086 cm&supmin;¹.

Beispiel 2

Dimethylamino-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)- imidazo[1,5-a]chinolin-5-carboxamid (I)

Stufe I. 2-Hydroxychinolin-4-oylchlorid (V-A)

Ein Gemisch aus 2-Hydroxychinolin-4-carbonsäure (V, 2,89 g) und Thionylchlorid (25 ml) wird 12 h lang bei 80º gerührt und dann abkühlen gelassen. Überschüssiges Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt, worauf der Rückstand mit Dichlormethan versetzt wird. Danach wird das Dichlormethan entfernt. Die Maßnahmen werden zur Entfernung von Spuren Thionylchlorids wiederholt. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 2-Hydroxychinolin-4-oylchlorid (V-A) als Feststoff erhalten wird. Dieser wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Fp (unter Schrumpfung und Aufschmelzen): etwa 260-275º.

Stufe II. Dimethylamino-2-hydroxychinolin-4-carboxamid (VI)

Zu 2-Hydroxychinolin-4-oylchlorid (V-A, 0,90 g) in Dichlormethan (20 ml) werden (zunächst) Dimethylaminhydrochlorid (0,52 g) und dann Diisopropylethylamin (1,12 ml) zugegeben. Nach 5-stündigem Rühren wird eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Danach wird das Gemisch mehrere Male mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographiert (Silicagel; Methanol/Dichlormethan = 2/98 bis 4/96), wobei Dimethylamino-2-hydroxychinolin-4-carboxamid (VI, 0,73 g) eines Fp von 219-220º erhalten wird.

Stufe III. Dimethylamino-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3- yl)imidazo[1,5-a]chinolin-5-carboxamid (I)

Entsprechend den Maßnahmen des Beispiels 1 (Stufe III) und unter Durchführung unkritischer Änderungen wird ausgehend von Dimethylamino-2-hydroxychinolin-4-carboxamid (VI, 0,73 g) die Titelverbindung eines Fp von 235,0-235,5º (nach der Kristallisation aus Dichlormethan/Hexan) erhalten. MS (m/z) bei 347; IR (Mineralöl) 1624, 1568, 758, 1409 und 771 cm&supmin;¹.

Beispiel 3

tert.-Butyl-4-[(pyrrolidino)carbonyl]imidazo[1,5-a]chinolin- 3-carboxylat (I)

Stufe I. Pyrrolidino-2-trifluormethansulfonatochinolin-4- carboxamid (VIII)

Zu Pyrrolidino-2-hydroxychinolin-4-carboxamid (VI, Beispiel 1 - Stufe I, 5,00 g) und Pyridin (1,84 ml) in Dichlormethan (35 ml) wird bei 0º Trifluormethansulfonsäureanhydrid (3,82 ml) zugegeben. Während des Rührens über Nacht darf sich das Gemisch langsam auf 20-25º erwärmen. Durch Verteilung zwischen Dichlormethan, Wasser und Salzlake, anschließendes Trocknen über Natriumsulfat sowie durch Chromatographieren (Silicagel; Ethylacetat/Dichlormethan = 15/85) erhält man einen Gummi, der aus Ether kristallisiert wird. Hierbei wird Pyrrolidino-2-trifluormethansulfonatochinolin-4-carboxamid (VIII) eines Fp von 94-96º erhalten.

Stufe II. tert.-Butyl-4-[(pyrrolidino)carbonyl]imidazo- [1,5-a]chinolin-3-carboxylat (I)

Zu auf -78º gekühltem tert.-Butylisocyanoacetat (IX, 0,662 g) in THF (10 ml) wird Kalium-tert.-butoxid in THF (1 M, 4,69 ml) zugegeben. Nach 20-minütigem Rühren wird Pyrrolidino-2-trifluormethansulfonatochinolin-4-carboxamid (VIII, Stufe I, 1,596 g) in THF (5 ml) zugegeben. Das Gemisch wird 5 h lang bei -78º gerüht und sich dann langsam innerhalb von 1 h auf 20-25º erwärmen gelassen. Dann wird das Gemisch mit einigen Tropfen Essigsäure gequericht und zwischen Ethylacetat und Salzlake verteilt. Die organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und chromatographiert (Silicagel; Methanol/Dichlormethan = 4/96). Beim Kristallisieren aus Dichlormethan/Hexan erhält man die Titelverbindung eines Fp von 216,5-217,5º. MS (m/z) bei 365; IR (Mineralöl) 1630, 1688, 1128, 1454 und 1159 cm&supmin;¹.

Beispiel 4

Pyrrolidino-3-[5-(1-methylethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]- imidazo[1, 5-a]chinolin-5-carboxamid (I)

Entsprechend den Maßnahmen des Beispiels 3 (Stufe II) und unter Durchführung unkritischer Änderungen werden Pyrrolidino-2-trifluormethansulfonatochinolin-4-carboxamid (VIII, Beispiel 3 - Stufe I, 1,446 g) und 3-Isocyanomethyl-5-(1-methylethyl)-1,2,4-oxadiazol (IX, 0,642 g) in die Titelverbindung umgewandelt. Fp 225-227; MS (m/z) bei 375; IR (Mineralöl) 1569, 1637, 1625, 1455 und 1443 cm&supmin;¹.

Beispiel 5

Pyrrolidino-3-[5-(1,1-dimethylethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]- imidazo[1,5-a]chinolin-5-carboxamid (I)

Entsprechend den Maßnahmen des Beispiels 3 (Stufe II) und unter Durchführung unkritischer Änderungen werden Pyrrolidino-2-trifluormethansulfonatochinolin-4-carboxamid (VIII, Beispiel 3 - Stufe I, 1,104 g) und 5-(1,1-Dimethylethyl)-3- isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol (IX, 0,487 g) in die Titelverbindung überführt. Fp 228-2290; MS (FAB, M + H) bei 390; IR (Mineralöl) 1625, 1584, 1476, 1606 und 1432 cm&supmin;¹.

Beispiel 6

Pyrrolidino-3-phenylimidazo[1,5-a]chinolin-5-carboxamid (I)

Ein Gemisch aus Pyrrolidino-2-trifluormethansulfonatochinolin-4-carboxamid (VIII, Beispiel 3 - Stufe I, 0,882 g) und Benzylisocyanid (IX, 0,331 g) in THF (4 ml) wird bei -78º gerührt und dann innerhalb von 10 min tropfenweise mit Kalium-tert.-butoxid in THF (1 M, 2,83 ml) versetzt. Nach 40- minütigem Rühren bei -78º wird das Gemisch mit einigen Tropfen Essigsäure gequericht. Das Gemisch wird zwischen Ethylacetat und Salzlake verteilt. Die organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird chromatographiert (Silicagel; Me thanol/Dichlormethan = 2/98), wobei ein Feststoff erhalten wird. Dieser wird aus Dichlormethan/Ether/Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Fp 188 - 191º; MS (m/z) bei 341; IR (Mineralöl) 1613, 1440, 1597, 1482 und 1435 cm&supmin;¹.

Beispiel 7

Morpholino-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)imidazo- [1,5-a]chinolin-5-carboxamid (I)

Stufe I. Morpholino-2-hydroxychinolin-4-carboxamid (VI)

Entsprechend den Maßnahmen des Beispiels 2 (Stufe II) und unter Durchführung unkritischer Änderungen werden 2- Hydroxychinolin-4-oylchlorid (V-A, Beispiel 2, Stufe I, 0,947 g) und Morpholin (2 ml) zu Morpholino-2-hydroxychinolin-4-carboxamid (VI) eines Fp von 193-194º umgesetzt.

Stufe II. Morpholino-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)- imidazo[1,5-a]chinolin-5-carboxamid (I)

Auf -15º gekühltes Morpholino-2-hydroxychinolin-4-carboxamid (VI, Stufe I, 0,47 g) in THF (15 ml) und trockenem DMF (2 ml) wird mit Kalium-tert.-butoxid in THF (1 M, 1,82 ml) versetzt. Nach 15-minütigem Rühren wird das Gemisch mit p- Toluolsulfonylchlorid (0,347 g) versetzt. Nachdem das Ganze 40 min lang verrührt worden war, werden (zuerst) 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol (IX, 0,300 g) und danach Kalium-tert.-butoxid (1 M, 2,00 ml) zugegeben. Das Gemisch wird dann weitere 2 h lang gerührt, mit einigen Tropfen einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gequericht und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der hierbei angefallene Rückstand wird chromatographiert (Silicagel; Methanol/ Dichlormethan = 2/98), wobei das Produkt erhalten wird. Dieses wird aus Dichlormethan/Ether/Hexan zur Kristallisation gebracht, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Fp 250-252º; MS (m/z) bei 389; IR 1628, 1584, 1115, 1249 und 1274 cm&supmin;¹.

Beispiel 8

tert.-Butyl-4-methyl-5-[(pyrrolidino)carbonyl]imidazo- [1,5-a]chinolin-3-carboxylat (I)

Stufe I. Isatinpropionamid (IV)

Ein Gemisch aus Isatin (III, 10,206 g), Propionsäureanhydrid (10,83 ml) und THF (25 ml) wird 24 h lang bei 80º gerührt, worauf weiteres Propionsäureanhydrid (1 ml) zugegeben wird. Dann wird das Gemisch weitere 12 h lang bei 80º gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der erhaltene Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Beim Umkristallisieren aus Ether und Hexan erhält man Isatinpropionamid (IV). Fp 139 - 140º; NMR (CDCl&sub3;) 1,28, 3,15, 7,34, 7,72,. 7,78 und 8,45 δ.

Stufe II. 2-Hydroxy-3-methylchinolin-4-carbonsäure (V)

Ein Gemisch von Isatinpropionamid (IV, Stufe I, 10,16 g) in Kaliumhydroxid (1 N, 150 ml) wird 6,5 h lang bei 100º gerührt, dann abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Nach Zugabe von Natriumchlorid bis zur Sättigung wird das Gemisch zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird verworfen. Die wäßrige Schicht wird auf etwa das halbe Volumen eingeengt. Der hierbei ausgefallene Feststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei 2-Hydroxy-3-methylchinolin-4-carbonsäure (V) erhalten wird. Fp > 310º; NMR (DMSO-d&sub6;), 1,96, 7,05, 7,21, 7,33, 7,52 und 11,42 δ.

Stufe III. Pyrrolidino-2-hydroxy-3-methylchinolin-4- carboxamid (VI)

Ein Gemisch aus 2-Hydroxy-3-methylchinolin-4-carbonsäure (V, Stufe II, 5,11 g) und Thionylchlorid (35 ml) wird 3,5 h lang bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und erneut unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Die Dichlormethanzugabe/-entfernung unter vermindertem Druck wird zweimal wiederholt. Dann wird der Rückstand unter stark vermindertem Druck 1 h lang getrocknet, um auch die letzten Spu ren Thionylchlorid zu entfernen. Hierbei wird 2-Hydroxy-3- methylchinolin-4-oylchlorid (V-A) erhalten. Dieses wird in 30-40 ml Dichlormethan aufgenommen und auf 0º gekühlt. Nach Zugabe von Triethylamin (3,50 ml) wird Pyrrolidin (4,19 ml) zugegeben. Nach 5-10 min wird das Eisbad entfernt. Nach 3- stündigem Rühren wird das Gemisch zwischen Dichlormethan und wäßriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Das Gemisch wird durch Natriumsulfat filtriert und zu einem Rückstand eingeengt. Dieser wird chromatographiert (Silicagel; Methanol/Dichlormethan = 4/96), wobei Pyrrolidino-2-hydroxy-3-methylchinolin-4-carboxamid (VI) eines Fp von 175-176º bzw. 223 - 227º (nach dem Kristallisieren aus Aceton) erhalten wird.

Stufe IV. Pyrrolidino-3-methyl-2-trifluormethansulfonatochinolin-4-carboxamid (VIII)

Ein Gemisch aus Pyrrolidino-2-hydroxy-3-methylchinolin- 4-carboxamid (VI, Stufe III, 4,64 g), Pyridin (1,61 ml) und Dichlormethan (35 ml) wird bei 0º gerührt und dann mit Difluormethansulfonsäureanhydrid (3,35 ml) versetzt. Nachdem sich das Gemisch beim Rühren über Nacht langsam auf 20-25º erwärmen gelassen wurde, wird es zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohmaterial wird chromatographiert (Silicagel; Ethylacetat/Dichlormethan = 10/90), wobei Pyrrolidino-3-methyl-2-trifluormethansulfonatochinolin-4- carboxamid (VIII) als Gummi erhalten wird. Dieser verfestigt sich bei Zugabe von Ether. Fp: 111-112º.

Stufe V. tert.-Butyl-4-methyl-5-[(pyrrolidino)carbonyl]- imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat (I)

Kalium-tert.-butoxid (1 M in THF, 5,96 ml) wird in ein auf -78º gekühltes Gemisch aus tert.-Butylisocyanoacetat (IX, 0,84 g) in THF (10 ml) eingetragen. Nach 30-minütigem Rühren wird ein Gemisch aus Pyrrolidino-3-methyl-2-trifluormethansulfonatochinolin-4-carboxamid (VIII, Stufe IV, 1,93 g) in THF (10 ml) zugegeben. Nach 5-stündigem Rühren bei -78º darf sich das Gemisch auf 20-25º erwärmen. Nach dem Stehenlassen in einem Gefrierschrank über das Wochenende wird das Gemisch zwischen Chloroform und Salzlake verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wird chromatographiert (Silicagel; Methanol/Di chlormethan = 2/98), wobei - nach dem Kristallisieren aus Dichlormethan/Ethylether/Hexan - die Titelverbindung erhalten wird. Fp 206,0 - 207,5º; MS (m/z) bei 379; IR (Mineralöl) 1640, 1128, 1440, 1714 und 1034 cm&supmin;¹.

Beispiel 9

Pyrrolidino-4-methyl-3-[5-(1-methylethyl)-1,2,4-oxadiazol-3- yl]imidazo[1,5-a]chinolin-5-carboxamid (I)

Entsprechend den Maßnahmen des Beispiels 8, Stufe V, und unter Durchführung unkritischer Änderungen wird ausgehend von 3-Methyl-2-trifluormethansulfonatochinolin-4-(pyrrolidino)- carboxamid (VIII, Beispiel 8, Stufe IV) und 3-Isocyanomethyl- 5-(1-methylethyl)-1,2,4-oxadiazol (IX, 0,88 g) das Produkt hergestellt. Beim Kristallisieren aus Dichlormethan/Hexan und Umkristallisieren aus Ethylacetat erhält man die Titelverbindung. Fp 173-174º; MS (m/z) bei 389; IR (Mineralöl) 1621, 1580, 759, 1481 und 1445 cm&supmin;¹.

Beispiel 10

Dimethylamino-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4- methylimidazo[1,5-a]chinolin-5-carboxamid (I)

Stufe I. Dimethylamino-2-hydroxy-3-methylchinolin-4- carboxamid (VI)

Diisopropylethylamin (0,82 ml) wird in ein Gemisch aus 2-Hydroxy-3-methylchinolin-4-oylchlorid (V-A, Beispiel 8, Stufe III, 0,521 g) und Dimethylaminhydrochlorid (0,383 g) in Dichlormethan (4 ml) eingetragen. Nach 1,5 h wird das Gemisch zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und chromatographiert (Silicagel; Ethylacetat), wobei Dimethylamino- 2-hydroxy-3-methylchinolin-4-carboxamid (VI) erhalten wird. Ein aliquoter Teil wird aus Dichlormethan/Hexan zur Kristallisation gebracht und besitzt dann einen Fp von 187-188º.

Stufe II. Dimethylamino-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol- 3-yl)-4-methylimidazo[1,5-a]chinolin-5-carboxamid (I)

Kalium-tert.-butoxid (1 M in THF, 2,20 ml) wird in auf -10º gekühltes Dimethylamino-2-hydroxy-3-methylchinolin-4- carboxamid (VI, 0,483 g) in THF (12 ml) eingetragen. Nach 25- minütigem Rühren wird Diethylchlorphosphat (0,32 ml) zugesetzt. Nachdem das Gemisch 1 h lang bei -10 bis 0º gerührt worden war, werden zunächst 5-Cyclopropyl-3-isocyanomethyl- 1,2,4-oxadiazol (IX, 0,344 g) und dann Kalium-tert.-butoxid (1 M in THF, 2,31 ml) zugegeben. Dann wird das Gemisch 4 h lang bei 0º gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand zwischen Dichlormethan und wäßriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird chromatographiert (Silicagel; Methanol/Dichlormethan = 2/98) und aus Dichlormethan/ Hexan zur Kristallisation gebracht. Hierbei wird Dimethylamino-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4-methylimidazo[1,5-a]chinolin-5-carboxamid erhalten. Fp 190-192º; MS (m/z) bei 361; IR 1630, 1564, 755, 1410 und 1449 cm&supmin;¹.

Beispiel 11

Pyrrolidino-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4- methylimidazo[1,5-a]chinolin-5-carboxamid (I)

Entsprechend den Maßnahmen des Beispiels 8 und unter Durchführung unkritischer Änderungen wird ausgehend von Pyrrolidino-2-hydroxy-3-methylchinolin-4-carboxamid (VI, 0,555 g) die Titelverbindung erhalten. Fp 206-209º; MS (m/z) bei 387; IR (Mineralöl) 1634, 1557, 1623, 1447 und 1476 cm&supmin;¹.

Beispiel 12

Morpholino-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-7- fluorimidazo[1, 5-a]chinolin-5-carboxamid (I)

Stufe I. 5-Fluorisatinacetamid (IV)

Ein Gemisch aus 5-Fluorisatin (III, 0,803 g), Essigsäureanhydrid (0,546 g), Dimethylaminopyridin (0,0059 g) und THF (25 ml) wird 1,25 h lang bei 20-25º gerührt. Nach Entfernen des THF wird Dichlormethan zugegeben. Die beim Stehenlassen ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und getrocknet, wobei 5-Fluorisatinacetamid (IV) erhalten wird.

Stufe II. Morpholino-6-fluor-2-hydroxychinolin-4- carboxamid (VI)

Ein Gemisch aus 5-Fluorisatinacetamid (IV), THF (2 ml) und 1 N Kaliumhydroxidlösung (7,9 ml) wird unter Abdestillierenlassen des THF bei 95º gerührt. Nach 1,5 h wird das Gemisch vom Heizbad entfernt und unter vermindertem Druck eingeengt. Nachdem Salzsäure (4 N, 1,9 ml) zugegeben worden war, wird das Gemisch erneut unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der hierbei angefallene Rückstand (V) wird dann bei Rückflußtemperatur in Thionylchlorid (10 ml) 3,5 h lang gerührt. Nach dem Abkühlen wird überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck entfernt. Nach Zugabe von Dichlormethan wird das Gemisch erneut unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, um jegliches restliche Thionylchlorid zu entfernen. Der hierbei erhaltene Feststoff wird mit Dichlormethan (10 ml) versetzt, worauf das Gemisch bei Eisbadtemperatur gerührt wird. Nach Zugabe von Diisopropylethylamin (0,55 ml) und anschließend Morpholin (0,55 ml) wird das Eisbad weggenommen und das Gemisch 30 min lang bei 20-25º gerührt. Danach wird das Gemisch zwischen Dichlormethan und wäßriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird chromatographiert (Silicagel; Methanol/Dichlormethan = 2/98 bis 4/96), wobei Morpholino-6- fluor-2-hydroxychinolin-4-carboxamid (VI) erhalten wird. Fp 260-261º; MS (m/z) bei 276; IR (Mineralöl) 1665, 1633, 1424, 1253, 1119, 1450 cm&supmin;¹.

Stufe III. Morpholino-6-fluor-2-trifluormethansulfonatochinolin-4-carboxamid (VIII)

Entsprechend den Maßnahmen des Beispiels 3, Stufe I, und unter Durchführung unkritischer Änderungen wird, ausgehend von Morpholino-6-fluor-2-hydroxychinolin-4-carboxamid (VI), Morpholino-6-fluor-2-trifluormethansulfonatochinolin-4-carboxamid (VIII) erhalten.

Stufe IV. Morpholino-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3- yl)-7-fluorimidazo[1,5-a]chinolin-5-carboxamid (I)

Entsprechend den Maßnahmen des Beispiels 3, Stufe II, und unter Durchführung unkritischer Änderungen wird ausgehend von Morpholino-6-fluor-2-trifluormethansulfonatochinolin-4- carboxamid (VIII, Stufe III) die Titelverbindung erhalten. Fp 245-246,50; IR (Mineralöl) 1630, 1476, 1583, 1203 und 1104 cm&supmin;¹.

Beispiel 13

tert.-Butyl-5-[(cis-3,5-dimethylpiperazino)carbonyl]- imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat (I)

Stufe I. cis-3,5-Dimethylpiperazino-2-chlorchinolin-4- carboxamid (X)

Ein Gemisch aus 2-Hydroxychinolin-4-carbonsäure (V, 1,25 g), Thionylchlorid (8,3 ml) und DMF (1 Tropfen) wird 1 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nachdem sich das Gemisch auf 20 - 25º abkühlen gelassen wurde, wird es eingeengt. Nach Zusatz von Toluol (25 ml) wird das Gemisch konzentriert. Zu einem Gemisch aus dem rohen Säurechlorid, Methylenchlorid (35 ml) und Diisopropylethylamin (1,66 ml) wird bei 0º Dimethylpiperazin (906 mg) zugegeben. Das Gemisch wird 1 h lang bei 0º und dann 16 h lang bei 20-25º gerührt. Nach der Verteilung zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung wird die vereinigte organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Bei der Kristallisation aus Ether/ Hexan erhält man 3,5-Dimethylpiperazino-2-chlorchinolin-4- carboxamid (X). Fp 305º (Zersetzung); IR (Mineralöl) 1646, 1639, 1556, 1445, 1098, 774 cm&supmin;¹. NMR (CDCl&sub3;) 8,08, 7,55- 7,95, 7,2-7,4, 4,7-4,9, 2,4-3,2, 1,5-1,9, 1,15-1,35, 0,93 und 0,87 δ; MS (EI, m/e) 303, 259, 207, 190, 162, 127, 113, 101 und 84.

Stufe II. tert.-Butyl-5-[(cis-3,5-dimethylpiperazino)- carbonyl]imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat (I)

Kalium-tert.-butoxid (2,6 ml, 1,0 M in THF) wird bei -78º in ein Gemisch aus cis-3,5-Dimethylpiperazino-2-chlorchinolin-4-carboxamid (X, 704 mg), tert.-Butylisocyanoacetat (IX, 390 mg) und DMF (10 ml) eingetragen, worauf das Gemisch 1 h bei -78º gerührt wird. Über mehrere Stunden darf sich das Gemisch dann auf 20-25º erwärmen. Nach 16-stündigem Rühren bei 20-25º wird Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird mehrere Male mit Ethylaceat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein Gemisch aus Produkt und Ausgangsmaterial erhalten wird. Dieses wird erneut den angegebenen Bedingungen (THF anstelle von DMF) unterworfen. Bei der Reinigung des erhaltenen Rohmaterials durch Blitzchromatographie (Silicagel; Ethylacetat/Methanol = 4/1) erhält man das Produkt. Die gewünschte Titelverbindung erhält man beim Umkristallisieren aus heißem Ethylacetat/Hexan. Fp 233-234º; IR (Mineralöl) 1719, 1615, 1607, 1388, 1270, 1128 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 8,67, 7,95-8,15, 7,65-7,9, 7,54, 4,7-4,85, 3,35-3,55, 2,4-3,1, 1,68, 1,22 und 0,85-1,05 δ; MS (EI, m/e) 408, 351, 335, 307, 239, 195 und 113.

Beispiel 14

tert.-Butyl-7-fluor-5-[(3,5-dimethylpiperazino)carbonyl]- imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat (I)

Stufe I. 5-Fluorisatinacetamid (IV)

4-Dimethylaminopyridin (0,296 g) wird in ein Gemisch aus 5-Fluorisatin (III, 10,0 g), Essigsäureanhydrid (6,29 ml) und THF (90,0 ml) eingetragen, worauf das Reaktionsgemisch 1,25 h lang bei 20-25º gerührt wird. Beim Einengen und Verreiben (Ether, Methylenchlorid/Hexan = 1/1) erhält man 5-Fluorisatinacetamid (IV). Fp 142-144º; IR (Mineralöl) 1781, 1753, 1713, 1707, 1478, 1325, 1299, 1234, 1164 und 852 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 8,45-8,55, 7,35-7,5 und 2,74 δ; MS (EI, m/e) 207, 165, 164, 108 und 43.

Stufe II. 6-Fluor-2-hydroxychinolin-4-carbonsäure (V)

Kaliumhydroxid (1 N, 100,0 ml) wird in ein Gemisch aus 5-Fluorisatinacetamid (IV, 8,44 g) und THF (33 ml) eingetragen, worauf das Gemisch unter Abdestillierenlassen des THF auf Rückflußtemperatur erwärmt wird. Dann wird das Gemisch auf 5º gekühlt und mit Methylenchlorid (3 · 50 ml) extrahiert. Die basische Schicht wird mit Salzsäure (4 N, 16,3 ml) neutralisiert. Die hierbei ausgefallenen Feststoffe werden gesammelt und mit Wasser (200 ml) und Methylenchlorid (100 ml) gewaschen, wobei 6-Fluor-2-hydroxychinolin-4-carbonsäure (V) erhalten wird. Fp > 293º; IR (Mineralöl) 1714, 1648, 1623, 1508, 1436, 1261, 1255, 1244, 1234 und 1222 cm&supmin;¹; NMR (d&sub6;- DMSO) 12,20, 8,04, 7,35-7,60 und 7,00 S. MS (EI, m/e) 207, 162, 135 und 107.

Stufe III. cis-3,5-Dimethylpiperazino-2-chlor-6-fluorchinolin-4-carboxamid (X)

DMF (2 Tropfen) wird in eine Suspension aus 6-Fluor-2- hydroxychinolin-4-carbonsäure (V, 1,25 g) und Thionylchlorid (7,6 ml) gegeben, worauf das Gemisch 1 h auf Rückflußtemperatur erwärmt wird. Nach dem Abkühlen auf 20-25º wird das Gemisch eingeengt, mit Toluol verdünnt und mehrere Male eingeengt, um jegliches überschüssige Thionylchlorid zu entfernen. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Nach Zugabe von cis-2,6-Dimethylpiperazin (0,76 g) zu einem Gemisch aus dem Säurechlorid, Methylenchlorid (30 ml) und Diisopropylethylamin (1,44 ml) wird das Gemisch 1 h lang bei 0º und 17 h lang bei 20-25º gerührt. Durch Verteilen des Rückstands zwischen Natriumbicarbonat und Methylenchlorid, Trocknen der vereinigten organischen Schichten über Natriumsulfat, Filtrieren, Einengen und Reinigen durch Blitzchromatographie (Silicagel; Methanol/Ethylacetat = 5/95) erhält man cis-3,5-Dimethylpiperazino-2-chlor-6-fluorchinolin-4-carboxamid (X). Fp 133-134º; IR (Mineralöl) 1631, 1560, 1445, 1320, 1295, 1264, 1226, 1140, 1096 und 830 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 8,07, 7,2-7,65, 4,65-4,85, 2,5-3,2, 1,58, 1,20, 0,94 und 0,89 δ; MS (EI, m/e) 321, 277, 208, 180, 145, 113, 84 und 70.

Stufe IV. tert.-Butyl-7-fluor-5-[(cis-3,5-dimethylpiperazino)carbonly]imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat (I)

Kalium-tert.-butoxid (1,0 M in THF, 5,3 ml) wird bei -78º langsam in ein Gemisch aus cis-3,5-Dimethylpiperazino-2- chlor-6-fluorchinolin-4-carboxamid (X, 1,50 g), tert.-Butylisocyanat (IX, 0,82 g) und THF (19 ml) eingetragen, worauf das Gemisch 1 h lang bei -78º gerührt wird. Nachdem es sich auf 20-25º erwärmt hatte, wird es 26 h lang bei 20-25º gerührt. Dann wird die Reaktion mit Wasser (20 ml) beendet. Das Gemisch wird mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und durch Kristallisation (Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Fp 198-199º: IR (Mineralöl) 1718, 1618, 1568, 1480, 1441, 1394, 1271, 1152, 1140 und 1128 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 8,62, 8,0-8,15, 7,3-7,6, 4,7-4,85, 3,35-3,55, 2,4-3,1, 1,68, 1,20 und 0,85-1,0 δ; MS (EI, m/e) 426, 369, 353, 325, 213, 113, 72 und 70.

Beispiel 15

tert.-Butyl-7-chlor-5-[(cis-3,5-dimethylpiperazino)carbonyl]- imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat (I)

Stufe I. 5-Chlorisatinacetamid (IV)

Festes 4-Dimethylaminopyridin (102 mg) wird bei 20-25º in ein gerührtes Gemisch aus 5-Chlorisatin (III, 3,80 g), Essigsäureanhydrid (2,2 ml) und THF (30 ml) eingetragen, worauf das erhaltene Gemisch 1 h lang gerührt wird. Danach wird das Gemisch eingeengt, mit Methylenchlorid (30 ml) versetzt und erneut eingeengt. Die erhaltenen Feststoffe werden 30 min in Methylenchlorid (30 ml) verrieben, abfiltriert, mit Methylenchlorid/Hexan (1/1) gewaschen und getrocknet, wobei 5-Chlorisatinacetamid (VI) eines Fp von 162-164º erhalten wird. Das Filtrat wird eingeengt. Die hierbei erhaltenen Feststoffe werden 30 min in Methylenchlorid (15 ml) verrieben, abfiltriert und mit Methylenchlorid/Hexan (1/1) gewaschen, wobei weiteres Produkt erhalten wird. IR (Mineralöl) 1765, 1749, 1721, 1599, 1308, 1290, 1260 und 1163 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 8,42, 7,75, 7,69 und 2,75 δ; MS (EI, m/e) 223, 180, 153 und 124.

Stufe II. 6-Chlor-2-hydroxychinolin-4-carbonsäure (V)

Ein Gemisch aus 5-Chlorisatinacetamid (IV, 5,00 g), Kaliumhydroxid (1 N, 56 ml) und THF (18 ml) wird unter Abdestillierenlassen des THF 1 h auf Rückflußtemperatur erwärmt und sich dann auf 20-25º abkühlen gelassen. Das basische Gemisch wird auf 0º gekühlt und mit Salzsäure (4 N) auf einen pH-Wert von 5,5 (pH-Papier) angesäuert. Die hierbei gebildeten Feststoffe werden abfiltriert, mit Wasser und Methylenchlorid gewaschen, getrocknet und über Nacht in Methylenchlorid (200 ml, zur Entfernung einer geringen Menge 5-Chlorisatinnebenprodukt) verrieben. Dann werden die Feststoffe abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet, wobei 6-Chlor-2-hydroxychinolin-4-carbonsäure (V) erhalten wird. Fp > 300º; IR (Mineralöl) 1711, 1645, 1430, 1221, 1179, 887 und 881 cm&supmin;¹: NMR (d&sub6;-DMSO) 12,25, 8,30, 7,62, 7,38 und 7,00 δ; MS (EI, m/e) 223, 178 und 151.

Stufe II (Alternatives Verfahren) 6-Chlor-2-hydroxychinolin-4-carbonsäure (V)

Ein Gemisch aus 5-Chlorisatin (III, 1,00 g), Malonsäure (0,860 g) und THF (15 ml) wird 16 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nachdem sich das Gemisch auf 20-25º abkühlen gelassen wurde, wird es eingeengt. Der hierbei erhaltene Feststoff wird als Rohprodukt weiterverarbeitet. NMR (d&sub6;-DMSO) 7,41, 7,24, 6,79, 6,20, 2,96 δ. Der Rückstand wird mit Wasser (20 ml) vereinigt, worauf das Ganze 6 h auf Rückflußtemperatur erwärmt und sich dann auf 20-25º abkühlen gelassen wird. Der hierbei gebildete Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung mit zu den angegebenen Daten (Stufe II) identischen Spektraldaten erhalten wird.

Stufe III. cis-3,5-Dimethylpiperazino-2,6-dichlorchinolin-4- carboxamid (X)

Ein Gemisch aus feinvermahlener 6-Chlor-2-hydroxychinolin-4-carbonsäure (V, 2,44 g), Thionylchlorid (40 ml) und DMF (2 Tropfen) wird 1 h auf Rückflußtemperatur erwärmt und sich dann auf 20-25º abkühlen gelassen. Nach Zugabe von Toluol (50 ml) wird das Gemisch eingeengt. Zweimal wird weiteres Toluol (50 ml) zugegeben und das Gemisch eingeengt. Das Säurechlorid wird in Methylenchlorid (25 ml) aufgeschlämmt und tropfenweise bei 0º in ein gerührtes Gemisch aus cis-2,6-Dimethylpiperazin (1,62 g), Diisopropylethylamin (2,9 ml) und Methylenchlorid (50 ml) eingetragen. Nachdem sich das Gemisch langsam erwärmt hatte, wird es über Nacht bei 20-25º gerührt. Nach Zugabe von Wasser (5 ml) wird das Gemisch eingeengt. Durch Verteilung des Rückstands zwischen Ethylacetat und Natriumbicarbonatlösung, Trocknen der vereinigten organischen Schichten über Magnesiumsulfat, Filtrieren, Einengen und Reinigen durch Blitzchromatographie (Methanol/Methylenchlorid = 5/95 mit 0,5% Ammoniumhydroxid) erhält man einen Feststoff. Dieser liefert beim Umkristallisieren aus Ethylacetat/Hexan cis-3,5-Dimethylpiperazino-2,6-dichlorchinolin- 4-carboxamid (X). FP 169-170º: IR (Mineralöl) 1644, 1431, 1100, 888 und 826 cm&supmin;¹: NMR (CDCl&sub3;) 8,01, 7,6-7,9, 7,2-7,4, 4,65-4,85, 2,4-3,2, 1,56, 1,1-1,35 und 0,8-1,05 δ; MS (EI, m/e) 337, 293, 224, 196, 161, 127, 113, 99, 84, 70 und 41.

Stufe IV. tert.-Butyl-7-chlor-5-[(cis-3,5-dimethylpiperazino)carbonyl]-imidazo[1,5-a]chinolin-3- carboxylat (I)

Ein Gemisch aus cis-3,5-Dimethylpiperazino-2,6-dichlorchinolin-4-carboxamid (X, 1,20 g) und THF (18 ml) wird auf -78º gekühlt und zunächst mit tert.-Butylisocyanat (IX, 0,65 ml) und dann tropfenweise innerhalb von einigen Minuten mit Kalium-tert.-butoxid (1,0 N in THF, 4,4 ml) versetzt. Das Gemisch darf sich langsam erwärmen und wird dann 4 Tage bei 20-25º gerührt. Nach dem Abschrecken mit Wasser (5 ml) wird das Gemisch eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und durch Blitzchromatographie (Silicagel; Methanol/Ethylacetat = 15/85) gereinigt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Dieser liefert beim Umkristallisieren aus Ethylacetat/Hexan die Titelverbindung. Fp 208-210º; IR (Mineralöl) 1689, 1638, 1262, 1256, 1158, 1136 und 814 Cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 8,63, 8,09, 8,0-8,1, 7,81, 7,6-7, 7, 4,65-4,85, 3,35-3,55, 2,4-3,1, 1,68, 1,21 und 0,9- 1,05 δ; MS (EI, m/e) 442, 385, 369, 341, 315, 303, 273, 229, 174, 113, 84 und 72.

Beispiel 16

tert.-Butyl-7-chlor-5-[(3,3,5,5-tetramethylpiperazino)- carbonyl]-imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat (I)

Stufe I. 3,3,5,5-Tetramethylpiperazino-2,6-dichlorchinolin- 4-carboxamid (X)

Ein Gemisch aus der feinvermahlenen 6-Chlor-2-hydroxychinolin-4-carbonsäure (V, 408 mg), Thionylchlorid (15 ml) und DMF (2 Tropfen) wird 2 h auf Rückflußtemperatur erwärmt und sich dann auf 20-25º abkühlen gelassen. Nach Zugabe von Toluol (15 ml) wird das Gemisch zu einem Feststoff eingeengt. Dieser wird zwei weitere Male aus Toluol (15 ml) konzentriert. Das Säurechlorid wird in Methylenchlorid (15 ml) gelöst und tropfenweise bei 0º in ein gerührtes Gemisch aus 2,2,6,6-Tetramethylpiperazin ("Bull. Chem. Soc. Jpn." 45, 1855 (1972), 300 mg), Diisopropylethylamin (0,45 ml) und Methylenchlorid (15 ml) eingetragen. Nachdem sich das Gemisch langsam erwärmt hatte, wird es über Nacht bei 20-25º gerührt. Nach Zugabe von Wasser (2 ml) wird das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Blitzchromatographie (Methanol/Ethylacetat = 10/90) gereinigt, wobei 3,3,5,5-Tetramethylpiperazino-2,6-dichlorchinolin-4-carboxamid (X) erhalten wird. Fp 171-1720; IR (Mineralöl) 3312, 1630, 1451, 1431, 1265, 886, 877 und 827 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 8,01, 7,7-7, 8, 7,36, 3,64, 2,94, 1,31, 1,30, 1,12 und 0,95 δ; MS (EI, m/e) 365, 307, 224, 196, 161, 98, 84, 58 und 41.

Stufe II. tert.-Butyl-7-chlor-[(3,3,5,5-Tetramethylpiperazino)carbonyl]imidazo[1,5-a]chinolin-3- carboxylat (I)

Ein Gemisch aus 3,3,5,5-Tetramethylpiperazino-2,6-dichlorchinolin-4-carboxamid (X, 310 mg) und THF (5 ml) wird auf -78º gekühlt und dann mit tert.-Butylisocyanat (IX, 0,148 ml) und anschließend tropfenweise innerhalb von einigen Minuten mit Kalium-tert.-butoxid (1,0 N in THF, 1 ml) versetzt. Nachdem sich das Gemisch langsam erwärmt hatte, wird es 3 Tage bei 20-25º gerührt. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und mit Ether verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wird. Dieser wird durch Blitzchromatographie (Silicagel; Methanol/Ethylacetat = 5/95) gereinigt. Beim Umkristallisieren aus Ethylacetat/Hexan erhält man die Titelverbindung. Die Mutterlaugen aus dem Verreiben und der Umkristallisation werden vereinigt, durch Blitzchromatographie (dasselbe System) gereinigt und aus Ether/Hexan umkristallisiert, wobei weiteres Produkt erhalten wird. Fp 241-242º; IR (Mineralöl) 1694, 1642, 1421, 1393, 1172, 1159 und 1133 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 8,63, 8,07, 8,03, 7,74, 7,66, 3,5-3,75, 3,15, 1,66, 1,31, 1,17 und 0,99 δ; MS (EI, m/e) 470, 413, 397, 369, 356, 338, 312, 273, 229, 201, 174, 155, 98, 84 und 58.

Beispiel 17

tert.-Butyl-7-chlor-5-[(piperazino)carbonyl]imidazo[1,5-a]- chinolin-3-carboxylat (I)

Stufe I. [4-(tert.-Butyloxycarbonyl)piperazino]-2,6-dichlorchinolin-4-carboxamid (X)

Ein Gemisch aus der feinvermahlenen 6-Chlor-2-hydroxychinolin-4-carbonsäure (v, 2,00 g), Thionylchlorid (40 ml) und DMF (2 Tropfen) wird 2 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 20-25º werden die verbliebenen Feststoffe abfiltriert. Nach Zugabe von Toluol (40 ml) zu dem Filtrat wird dieses zu einem gelben Feststoff eingeengt. (Dieser wird noch weitere zweimal aus 40 ml Toluol konzentriert). Ein Gemisch aus dem Säurechlorid, Diisopropylethylamin (2,3 ml) und Methylenchlorid (60 ml) wird auf 0º gekühlt und portionsweise über einige Minuten hinweg mit tert.-Butyl- 1-piperazincarboxylat (2,00 g) versetzt. Nachdem sich das Gemisch langsam erwärmen durfte, wird es über Nacht bei 20 - 25º gerührt. Nach Zugabe von Wasser (5 ml) wird das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und aus heißem Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei [4-(tert.-Butyloxycarbonyl)piperazino]-2,6-dichlorchinolin-4-carboxamid (X) erhalten wird. Fp 180-1810; IR (Mineralöl) 1695, 1638, 1406, 1365, 1242, 1175, 1126 und 886 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 8,01, 7,7-7, 8, 7,34, 3,8-4,0, 3,62, 3,3- 3,45, 3,1-3, 3 und 1,47 δ; MS (EI, m/e) 409, 353, 336, 309, 279, 266, 254, 224, 196, 161, 135, 85, 69, 57 und 40.

Stufe II. tert.-Butyl-7-chlor-5-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)- piperazino]imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat (XII)

Ein Gemisch aus [4-(tert.-Butyloxycarbonyl)piperazino]- 2,6-dichlorchinolin-4-carboxamid (X, 1,40 g) und THF (15 ml) wird auf -78º gekühlt und dann mit tert.-Butylisocyanoacetat (IX, 0,60 ml) und anschließend tropfenweise innerhalb von einigen Minuten mit Kalium-tert.-butoxid (4,1 ml, 1,0 N in THF) versetzt. Nachdem sich das Gemisch langsam erwärmen gelassen worden war, wird es 3 Tage bei 20-25º gerührt. Dann wird das Gemisch mit Wasser (25 ml) verdünnt. Das THF wird unter vermindertem Druck entfernt. Die hierbei gebildeten Feststoffe werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Methanol/Methylenchlorid (5/95) gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Filtrieren und Einengen erhält man rohes tert.-Butyl-7-chlor-5-[4-(tert. -butyloxycarbonyl)-piperazino]imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat (XII). Dieses wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe weiterverarbeitet. IR (Mineralöl) 1698, 1699, 1641, 1419, 1392, 1367, 1257, 1243, 1163 und 1136 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 8,63, 8,07, 8,04, 7,75, 7,66, 3,8-4,0, 3,3-3,7, 1,68 und 1,48 δ; MS (EI, m/e) 514, 273, 246, 229 und 85.

Stufe III. tert.-Butyl-7-chlor-5-[(piperazino)carbonyl]- imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat (I)

Trifluoressigsäure (10 ml) wird tropfenweise bei 20 - 250 in ein Gemisch aus tert.-Butyl-7-chlor-5-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperazino]imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat (XII, 1,76 g) in 10 ml Methylenchlorid eingetragen. Nachdem das Gemisch 20 min lang gerührt worden war, wird es eingeengt. Bei der Verteilung des Gemischs zwischen Ethylacetat (50 ml) und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (30 ml) wurde ein festes Nebenprodukt erhalten, das abfiltriert wird. Die organische Schicht wird verworfen. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumhydroxid (50%ig, 5 ml) versetzt und dann mehrere Male mit Methylenchlorid und anschließend Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Dieser liefert beim Umkristallisieren aus Methanol/Methylenchlorid/Ethylacetat die Titelverbindung. Das konzentrierte Filtrat wird durch Blitzchromatographie (Methanol/Ethylacetat = 5/95) gereinigt, wobei weiteres Produkt erhalten wird. Beim Umkristallisieren der vereinigten Partien aus Ethylacetat/Hexan erhält man die Titelverbindung. Fp 239-240º; IR (Mineralöl) 1674, 1623, 1442, 1394, 1304, 1168, 1163 und 1144 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 8,63, 8,0-8,1, 7,77, 7,65, 3,8-4,05, 3,3-3,55, 3,0-3,1, 2,7-2,95 und 1,68 δ; MS (EI, m/e) 414, 341, 303, 290, 274, 246, 229, 202, 85, 56 und 44.

Beispiel 18

tert.-Butyl-7-chlor-5-[(4-cyclopropylpiperazino)carbonyl]- imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat (I)

Stufe I. 4-Cyclopropylpiperazino-2,6-dichlorchinolin-4- carboxamid (X)

Ein Gemisch aus 6-Chlor-2-hydroxychinolin-4-carbonsäure (V, 1,25 g), Thionylchlorid (7,0 ml) und DMF (1 Tropfen) wird 1 h auf Rückflußtemperatur erwärmt, dann sich auf 20-25º abkühlen gelassen und schließlich eingeengt. Nach Zusatz von Toluol (20 ml) wird das Gemisch eingeengt. Ein Gemisch aus dem rohen Säurechlorid, Methylenchlorid (28 ml) und Diisopropylethylamin (2,70 ml) wird bei 0º mit 1-Cyclopropylpiperazindihydrochlorid (1,45 g) versetzt, worauf das Ganze 1 h lang bei 0º und 16 h lang bei 20-25º gerührt wird. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Beim Verreiben des Rückstands mit Ether/Hexan und Filtrieren erhält man 4-Cyclopropylpiperazino-2,6-dichlorchinolin-4-carboxamid (X). Fp 200-202º; IR (Mineralöl) 1639, 1432, 1361, 884 und 824 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 8,00, 7,78, 7,72, 7,34, 3,75-4,0, 3,0-3, 3, 2,7-2,9, 2,4-2,65, 1,4-1,8 und 0,3- 0,6 δ; MS (EI, m/e) 349, 224, 196, 161, 135, 125 und 96.

Stufe II. tert.-Butyl-6-chlor-5-[(4-cyclopropylpiperazino)- carbonyl]imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat (I)

Kalium-tert.-butoxid (1,0 M in THF, 3,7 ml) wird bei - 78º in ein Gemisch aus 4-Cyclopropylpiperazino-2,6-dichlorchinolin-4-carboxamid (X, 1,24 g), tert.-Butylisocyanoacetat (IX, 600 mg) und THF (12 ml) eingetragen, worauf das Ganze 1 h lang bei -78º gerührt und sich dann innerhalb einiger h auf 20-25º erwärmen gelassen wird. Nach 16-stündigem Rühren bei 20-25º wird der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und durch Blitzchromatographie (Silicagel; Ethylacetat/Hexan = 2/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung als Feststoff erhalten wird. Eine weitere Menge Gemisch von Ausgangsmaterial und Produkt wird isoliert. Dieses wird in die geschilderte Aufarbeitung rückgeführt, wobei nach dem Chromatographieren eine weitere Menge Produkt erhalten wird. Beim Umkristallisieren der vereinigten Partien aus heißem Ethylacetat/Hexan erhält man die Titelverbindung. Fp 229-2330; IR (Mineralöl) 1694, 1643, 1473, 1441, 1423, 1391, 1367, 1253, 1159 und 1139 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 8,62, 8,06, 8,03, 7,77, 7,65, 3,8-3,95, 3,25-3,5, 2,7-2,85, 2,4-2,7, 1,68, 1,5-1,8 und 0,35-0,55 δ. MS (EI, m/e) 454, 273, 229, 124 und 96.

Beispiel 19

tert.-Butyl-7-chlor-5-[((3R)-methylpiperazino)carbonyl]- imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat (I)

Stufe I. [4-(tert.-Butyloxycarbonyl)-(3R)-methylpiperazino]- 2,6-dichlorchinolin-4-carboxamid (X)

Ein Gemisch aus 6-Chlor-2-hydroxychinolin-4-carbonsäure (V, 1,25 g), Thionylchlorid (7,0 ml) und DMF (1 Tropfen) wird 1 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nachdem sich das erhaltene Gemisch auf 20-25º abkühlen gelassen worden war, wird es eingeengt. Nach Zusatz von Toluol (20 ml) wird das Gemisch konzentriert. Zu einem Gemisch aus dem rohen Säurechlorid, Methylenchlorid (30 ml) und Diisopropylethylamin (1,35 ml) wird bei 0º ein Gemisch aus tert.-Butyl-(2R)-methyl-1-piperazincarboxylat (XXIII, Herstellungsbeispiel 3, 1,23 g) und Methylenchlorid (2,0 ml) zugegeben, worauf das Ganze 1 h lang bei 0º und 16 h lang bei 20-25º gerührt wird. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und aus Ether/Hexan kristallisiert, wobei [4-(tert.-Butyloxycarbonyl) - (3R)-methylpiperazino]-2,6-dichlorchinolin-4-carboxamid (X) erhalten wird. Fp 209-210º; IR (Mineralöl) 1689, 1643, 1422, 1287 und 1228 cm&supmin;¹; MS (EI, m/e) 424, 423, 367, 322, 266, 224, 196 und 161.

Stufe II. tert.-Butyl-7-chlor-5-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)- (3R)-methylpiperazino]-imidazo[1,5-a]chinolin-3- carboxylat (XII)

Kalium-tert.-butoxid (1,0 M in THF, 4,0 ml) wird bei - 78º in ein Gemisch aus [4-(tert.-Butyloxycarbonyl)-(3R)-methylpiperazino]-2,6-dichlorchinolin-4-carboxamid (X, 1,48 g), tert.-Butylisocyanoacetat (IX, 615 mg), THF (14 ml) und DMF (1,0 ml) eingetragen, worauf das Gemisch 1 h lang bei -78º gerührt und sich dann innerhalb von einigen h auf 20-25º erwärmen gelassen wird. Nach 16-stündigem Rühren bei 20-25º wird der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Konzentrat wird aus heißem Ethylacetat/Methanol kristallisiert, wobei tert.-Butyl-7-chlor-5-[4-(tert. -butyloxycarbonyl) - (3R)-methylpiperazino]imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat (XII) eines Fp von 246-247º erhalten wird. Beim Reinigen des Filtrats durch Blitzchromatographie (Silicagel; Ethylacetat/ Hexan = 1/1) erhält man weiteres Produkt. IR (Mineralöl) 1686, 1646, 1419, 1412, 1389, 1365, 1157 und 1138 cm&supmin;¹; MS (EI, m/e) 529, 528, 399, 371, 273 und 229.

Stufe II. tert.-Butyl-7-chlor-5-[((3R)-methylpiperazino)- carbonyl]imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat (I)

Trifluoressigsäure (15 ml) wird bei 0º in ein Gemisch aus tert.-Butyl-7-chlor-5-[4-(tert.-butyloxycarbonyl)-(3R)- methylpiperazino]imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat (XII, 1,33 g) und Methylenchlorid (20 ml) eingetragen, worauf das Gemisch 1 h lang bei 0º gerührt und dann eingeengt wird. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Konzentrat wird aus Ethylacetat/Hexan zur Kristallisation gebracht, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Fp 166º (Zersetzung) [α]²&sup5;D +11º (CHCl&sub3;); IR (Mineralöl) 1684, 1645, 1443, 1420, 1392, 1304, 1273, 1246, 1159, 1138 und 1060 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 8,64, 7,95-8,15, 7,6-7,9, 4,65-4,85, 2,6-3,65, 1,68, 1,23 und 0,9-1,05 δ; MS (EI, m/e) 428, 371, 355, 327, 315, 273 und 229.

Beispiel 20

tert.-Butyl-7-chlor-5-[((3S)-methylpiperazino)carbonyl]- imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat (I)

Entsprechend den Maßnahmen des Beispiels 19 und unter Durchführung unkritischer Änderungen wird ausgehend von tert.-Butyl-(2S)-methyl-1-piperazincarboxylat (XXIII, Herstellungsbeispiel 3) und 6-Chlor-2-hydroxychinolin-4-carbon säure (V, Beispiel 15, Stufe II) die Titelverbindung eines Fp von 163-168º hergestellt. [α]²&sup5;D -11º (CHCl&sub3;).

Beispiel 21

tert.-Butyl-7-chlor-5-((trans-(3S),(5S)-dimethylpiperazino)- carbonyl]imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat (I)

Stufe I. [1-[(2S)-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbohyl]]propylamino)-1-((2R)-propanol)amino]-2,6-dichlorchinolin- 4-carboxamid (XIII)

Ein Gemisch aus 6-Chlor-2-hydroxychinolin-4-carbonsäure (V, 1,57 g), Thionylchlorid (9,0 ml) und DMF (1 Tropfen) wird 1 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt, sich dann auf 20 - 25º abkühlen gelassen und eingeengt. Nach Zusatz von Toluol (25 ml) wird das Gemisch konzentriert. Zu einem Gemisch aus dem rohen Säurechlorid, Methylenchlorid (30 ml) und Diisopropylethylamin (1,65 ml) wird bei 0º der Aminoalkohol (XIV, Herstellungsbeispiel 1, 1,73 g) zugegeben, worauf das Ganze 1 h bei 0º und 16 h bei 20-25º gerührt wird. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und durch Blitzchromatographie (Silicagel; Hexan/Ethylacetat = 1/1) gereinigt, wobei das Carbamat (XIII) erhalten wird. Dieses wird als Rohprodukt weiterverarbeitet. Fp 81º (Zersetzung); IR (Mineralöl) 1710, 1693, 1627, 1555, 1367, 1247, 1166 und 885 cm&supmin;¹; MS (EI, m/e) 455, 312, 255, 196, 113 und 88.

Stufe II. [1-[(2S)-Propylamino]-1-((2R)-propanol)amino]-2,6- dichlorchinolin-4-carboxamid (XV)

Ein Gemisch aus dem Carbamat (XIII, Stufe I, 1,82 g), Methylenchlorid (20 ml) und TFA (20 ml) wird 1 h lang bei 0º gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei der Aminoalkohol (XV) erhalten wird. Fp 75-80º (Zersetzung); IR (Mineralöl) 1633, 1555, 1377, 1080 und 884 cm&supmin;¹; MS (EI, m/e) 356, 355, 338, 312, 292, 225, 197, 88 und 70.

Stufe III. trans-(3S),(5S)-Dimethylpiperazino-2,6-dichlorchinolin-4-carboxamid (X)

Diethylazodicarboxylat (DEAD, 0,71 ml) wird in ein Gemisch aus dem rohen Aminoalkohol (XV, Stufe II, 1,26 g), Triphenylphosphin (1,24 g) und THF (31 ml) eingetragen, worauf das Gemisch 16 h lang bei 20-25º gerührt und dann eingeengt wird. Das Konzentrat wird durch Blitzchromatographie (Silicagel; Ethylacetat/Methanol = 4/1) gereinigt, wobei trans- (3S),(5S)-Dimethylpiperazino-2,6-dichlorchinolin-4-carboxamid (X) erhalten wird. Dieses wird als Rohprodukt weiterverarbeitet. IR (Mineralöl) 1629, 1433 und 885 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 8,01, 7,65-7,85, 7,32, 3,85-4,1, 3,05-3,7, 2,89, 1,45-1,85, 1,15-1,35, 1,06 und 0,94; MS (EI, m/e) 338, 337, 293, 224, 196 und 113.

Stufe IV. tert.-Butyl-7-chlor-5-[(trans-(3S),(5S)-dimethylpiperazino)carbonyl]imidazo[1,5-a]chinolin-3- carboxylat (I)

Kalium-tert.-butoxid (1,0 M in THF, 1,95 ml) wird bei 0º in ein Gemisch aus trans-(3S),(5S)-Dimethylpiperazino-2,6-dichlorchinolin-4-carboxamid (X, Stufe III, 441 mg), tert.-Butylisocyanoacetat (IX, 0,29 ml) und THF (7,0 ml) eingetragen, worauf das Gemisch 1 h lang bei 0º gerührt und sich dann innerhalb von einigen h auf 20-25º erwärmen gelassen wird. Nach 16-stündigem Rühren bei 20-25º wird der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und durch Blitzchromatographie (Silicagel; Methylenchlorid/Methanol = 20/1) gereinigt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Beim Umkristallisieren aus heißem Ethylacetat/Methanol/Hexan/Ether erhält man die Titelverbindung. Fp 171-174º; [α]²&sup5;D -16º (CHCl&sub3;); IR (Mineralöl) 1685, 1642, 1421, 1390, 1159 und 1137 cm&supmin;¹; NMR (300 MHz) (CDCl&sub3;) 8,63, 7,95-8,15, 7,7-7,85, 7,67, 3,9-4,1, 3,3-3,65, 3,0-3, 3, 1,67, 1,2-1,35 und 0,9-1,2 δ; MS (EI, m/e) 442, 341, 273, 229 und 113.

Beispiel 22

tert.-Butyl-7-chlor-5-[(trans-(3R),(5R)-dimethylpiperazino)- carbonyl]imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat (I)

Entsprechend den Maßnahmen des Beispiels 21 (S. S-Enantiomer) und unter Durchführung unkritischer Änderungen wird ausgehend von 1-[(2R)-[N-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]]- propylamino]amino-(2S)-propanol (XIV, Herstellungsbeispiel 2) und 6-Chlor-2-hydröxychinolin-4-carbonsäure (V, Beispiel 15, Stufe II) die Titelverbindung (das R,R-Enantiomer) erhalten. Fp 175-180º: [α]²&sup5;D +16º (CHCl&sub3;).

Beispiel 23

tert.-Butyl-7-methyl-5-[(cis-3,5-dimethylpiperazino)- carbonly]imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat (I)

Stufe I. 5-Methylisatinacetamid (IV)

Festes 4-Dimethylaminopyridin (151 mg) wird bei 20-25º in ein gerührtes Gemisch aus 5-Methylisatin (III, 5,00 g), Essigsäureanhydrid (3,2 ml) und THF (44 ml) eingetragen, worauf das erhaltene Gemisch 75 min lang gerührt wird. Nach dem Einengen des Gemischs werden 50 ml Methylenchlorid zugegeben. Dann wird das Gemisch erneut eingeengt. Die erhaltenen Feststoffe werden 30 min in Methylenchlorid/Hexan (3/1, 100 ml) verrieben, abfiltriert, mit Methylenchlorid/Hexan (3/1) gewaschen und getrocknet, wobei 5-Methylisatinacetamid (IV) erhalten wird. Fp 171-172º; IR (Mineralöl) 1770, 1738, 1720, 1586, 1487, 1308, 1269 und 1164 cm&supmin;¹; NMR (d&sub6;-DMSO) 8,15, 7,55-7,6, 2,58 und 2,35 δ; MS (EI, m/e) 203, 160, 133, 104, 77 und 43.

Stufe II. 2-Hydroxy-6-methylchinolin-4-carbonsäure (V)

Ein Gemisch aus 5-Methylisatinacetamid (IV, Stufe I, 2,00 g), Kaliumhydroxid (1 N, 25 ml) und THF (8 ml) wird unter Abdestillieren des THF 75 min auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nachdem sich das Gemisch auf 20-25º abkühlen gelassen worden war, wird es mit Methylenchlorid (2 · 30 ml) und anschließend Ethylacetat (2 · 30 ml) gewaschen. Die basische Schicht wird mit Salzsäure (4 N) auf pH 5,5 (pH-Papier) angesäuert. Die hierbei gebildeten Feststoffe werden abfiltriert, mit Wasser und Hexan gewaschen und getrocknet, wobei 2-Hydroxy-6-methylchinolin-4-carbonsäure (V) erhalten wird. Fp > 300º; IR (Mineralöl) 3001, 1714, 1645, 1620, 1538, 1435, 1217 und 887 cm&supmin;¹; NMR (d&sub6;-DMSO) 12,02, 7,93, 7,40, 7,28, 6,84 und 2,36 δ; MS (EI, m/e) 203, 158, 130, 103, 77 und 44.

Stufe III. cis-3,5-Dimethylpiperazino-2-chlor-6-methylchinolin-4-carboxamid (X)

Ein Gemisch aus 2-Hydroxy-6-methylchinolin-4-carbonsäure (V, Stufe II, 700 mg), Thionylchlorid (20 ml) und DMF (2 Tropfen) wird 1 h auf Rückflußtemperatur erwärmt und sich dann auf 20-25º abkühlen gelassen. Nach Zugabe von Toluol (20 ml) wird das Gemisch eingeengt. Das Konzentrat wird noch weitere zwei Male aus Toluol (20 ml) konzentriert. Das Säurechlorid wird in Methylenchlorid (20 ml) gelöst, worauf die erhaltene Lösung bei 0º in ein gerührtes Gemisch aus cis-2,6- Dimethylpiperazin (511 mg), Diisopropylethylamin (0,90 ml) und Methylenchlorid (20 ml) eintropfen gelassen wird. Nachdem sich das Gemisch langsam erwärmt hatte, wird es über Nacht bei 20-25º gerührt. Nach Zusatz von Waser (2 ml) wird das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und durch Blitzchromatographie (Silicagel; Methanol/Ethylacetat = 1/9) gereinigt, wobei cis-3,5-Dimethylpiperazino-2-chlor-6-methylchinolin-4-carboxamid (X) erhalten wird. Fp 75-85º; IR (Mineralöl) 1639, 1559, 1432, 1318, 1296, 1293 und 1099 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 7,96, 7,55-7,65, 7,43, 7,2-7,3, 4,7-4,85, 2,4-3,2, 2,53, 1,55, 1,15-1,25, 0,93 und 0,88 δ; MS (EI, m/e) 317, 273, 204, 176, 140, 113, 84 und 70.

Stufe IV. tert.-Butyl-7-methyl-5-[(cis-3,5-dimethylpiperazino)carbonyl]imidazo[1,5-a]chinolin-3- carboxylat (I)

Ein Gemisch aus cis-3,5-Dimethylpiperazino-2-chlor-6-methylchinolin-4-carboxamid (X, Stufe III, 1,04 g) und THF (15 ml) wird auf -78º gekühlt und mit tert.-Butylisocyanoacetat (IX, 0,58 ml) und anschließend Kalium-tert.-butoxid (1,0 N in THF, 4,0 ml) tropfenweise innerhalb von einigen min versetzt. Nachdem sich das Gemisch langsam erwärmt hatte, wird es 3 Tage lang bei 20-25º gerührt. Nach dem Verdünnen mit Wasser (25 ml) wird das THF unter vermindertem Druck entfernt. Die ausgefallenen Feststoffe werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Methanol/Ethanol (5/95) gelöst, getrocknet (Magnesiumsulfat), abfiltriert und eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Beim Umkristallisieren aus Ethylacetat erhält man die Titelverbindung. Fp 244-245º; IR (Mineralöl) 1719, 1708, 1621, 1389, 1269, 1160, 1141 und 1134 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 8,62, 7,95-8,05, 7,60, 7,51, 7,43, 4,7-4,85, 3,45-3,55, 2,4- 3,1, 2,50, 1,68, 1,21, 0,96 und 0,92 δ; MS (EI, m/e) 422, 365, 349, 321, 295, 253, 226, 209, 179, 154, 113, 70 und 42.

Beispiel 24

tert.-Butyl-4-methyl-5-[(cis-3,5-dimethylpiperazino)- carbonyl]imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat (I)

Stufe I. cis-3,5-Dimethylpiperazino-2-chlor-3-methylchinolin-4-carboxamid (X)

Ein Gemisch aus 2-Hydroxy-3-methylchinolin-4-carbonsäure (V, 1,62 g), Thionylchlorid (10,0 ml) und DMF (1 Tropfen) wird 1 h auf Rückflußtemperatur erwärmt, sich dann auf 20 - 25º abkühlen gelassen und eingeengt. Nach Zugabe von Toluol (35 ml) wird das Gemisch (nochmals) eingeengt. Ein Gemisch aus dem rohen Säurechlorid, Methylenchlorid (40 ml) und Diisopropylethylamin (1,90 ml) wird bei 0º mit cis-2,6-Dimethylpiperazin (1,19 g) versetzt, worauf das Gemisch 1 h lang bei 0º und dann 16 h lang bei 20-25º gerührt wird. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt, mit Ethylacetat/Hexan verrieben und filtriert, wobei cis-3,5-Dimethylpiperazino-2-chlor-3-methylchinolin-4-carboxamid (X) erhalten wird. Fp 198-200º; IR (Mineralöl) 1628, 1440, 1321, 1275 und 769 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 8,03, 7,65-7, 8, 7,5-7,65, 4,75-4,9, 2,9-3,1, 2,4-2,9, 2,52, 2,44, 1,3-1,8, 1,15-1,25, 0,92 und 0,85 δ; MS (EI, m/e) 317, 204, 140, 127 und 113.

Stufe II. tert.-Butyl-4-methyl-5-[(cis-3,5-dimethylpiperazino)carbonyl]imidazo[1,5-a]chinolin-3- carboxylat (I)

Kalium-tert.-butoxid (1,0 M in THF, 3,3 ml) wird bei -78º in eine Gemisch aus cis-3,5-Dimethylpiperazino-2-chlor- 3-methylchinolin-4-carboxamid (X, Stufe I, 1,00 g), tert.- Butylisocyanoacetat (IX, 520 mg) und THF (10,3 ml) eingetragen, worauf das Gemisch 1 h lang bei -78º gerührt und dann sich über mehrere h hinweg auf 20-25º erwärmen gelassen wird. Nach 16-stündigem Rühren bei 20-25º wird der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und durch Blitzchromatographie (Silicagel; Ethylaceat/Methanol = 4/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Diese wird aus Ether/Hexan zur Kristalliation gebracht. Fp 228-232º; NMR (CDCl&sub3;) 8,67, 8,05, 7,55-7, 7, 7,4-7,55, 4,87, 3,25-3, 4, 2,95-3,1, 2,45-2,8, 2,73, 2,64, 1,68, 1,22 und 0,89 δ; MS (EI, m/e) 422, 351, 307, 227, 209, 113 und 70.

Beispiel 25

tert.-Butyl-7-fluor-4-methyl-5-[(3,5-dimethylpiperazino)- carbonyl]imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat (I)

Stufe I. 5-Fluorisatinpropionamid (IV)

Ein Gemisch aus 5-Fluorisatin (III, 10,4 g), Propionsäureanhydrid (12,0 ml), THF (20 ml) und DMAP (20 mg) wird 6 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt und sich dann auf 20 - 25º abkühlen gelassen. Das Gemisch wird eingeengt, mit Ether/ Hexan (1/1) verrieben, filtriert und getrocknet, wobei 5- Fluorisatinpropionamid (IV) erhalten wird. Fp 142-145º; IR (Mineralöl) 1781, 1752, 1711, 1708, 1482, 1290, 1133 und 850 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 8,45-8,55, 7,4-7,5, 3,14 und 1,27 δ; MS (EI, m/e) 221, 164, 108 und 57.

Stufe II. 6-Fluor-2-hydroxy-3-methylchinolin-4-carbonsäure (V)

Ein Gemisch aus 5-Fluorisatinpropionamid (IV, Stufe I, 8,25 g) und und Kaliumhydroxid (1 N, 108 ml) wird 6,5 h auf Rückflußtemperatur erwärmt und sich dann auf 20-25º abkühlen gelassen. Das Gemisch wird mit Ethylacetat (150 ml) extrahiert, um 5-Fluorisatin (III) zu entfernen. Die basische Schicht wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und dann 1 h in einem Eisbad gekühlt. Die gebildeten Feststoffe werden abfiltriert, gewaschen (20 ml) und getrocknet, wobei 6-Fluor-2-hydroxy-3-methylchinolin-4- carbonsäure (V) erhalten wird. Fp > 305º; IR (Mineralöl) 1681, 1506, 1263 und 1192 cm&supmin;¹; NMR (d&sub6;-DMSO) 12,10, 7,3-7,5, 7,15 und 2,09 δ; MS (EI, m/e) 221, 177 und 148.

Stufe III. cis-3,5-Dimethylpiperazino-2-chlor-6-fluor-3- methylchinolin-4-carboxamid (X)

Ein Gemisch aus 6-Fluor-2-hydroxy-3-methyl-4-chinolincarbonsäure (V, 2,50 g), Thionylchlorid (17,0 ml) und DMF (2 Tropfen) wird 2 h auf Rückflußtemperatur erwärmt, sich dann auf 20-25º abkühlen gelassen und eingeengt. Nach Zugabe von Toluol (25 ml) wird das Gemisch konzentriert. Das Gemisch aus dem rohen Säurechlorid, Methylenchlorid (50 ml) und Diisopropylethylamin (2,70 ml) wird bei 0º mit cis-2,6- Dimethylpiperazin (1,55 g) versetzt, dann 1 h lang bei 0º und schließlich 16 h lang bei 20-25º gerührt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und durch Blitzchromatographie (Silicagel; Ethylacetat/Methanol = 4/1) gereinigt, wobei cis-3,5-Dimethylpiperazino-2-chlor-6-fluor-3- methylchinolin-4-carboxamid (X) erhalten wird. Dieses wird als Rohprodukt weiterverarbeitet. Fp 189-191º; IR (Mineralöl) 1629, 1315, 1213, 1029 und 825 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 8,03, 7,45-7,55, 7,34, 7,18, 4,75-4,9, 2,9-3,1, 2,4-2,9, 2,52, 2,44, 1,4-1,8, 1,22, 1,21, 0,93 und 0,87 δ; MS (EI, m/e) 335, 320, 291, 277, 222, 158, 127, 113 und 70.

Stufe IV. tert.-Butyl-7-fluor-4-methyl-5-[(cis-3,5-dimethylpiperazino)carbonyl]imidazo[1,5-a]chinolin-3- carboxylat (I)

Kalium-tert.-butoxid (1,0 M in THF, 4,5 ml) wird bei 0º in ein Gemisch aus cis-3,5-Dimethylpiperazino-2-chlor-6- fluor-3-methylchinolin-4-carboxamid (X, 1,00 g), tert.-Butylisocyanoacetat (IX, 0,67 ml) und THF (16 ml) eingetragen, worauf das Gemisch 2 h lang bei 0º und anschließend 16 h lang bei 20-25º gerührt wird. Danach wird das Gemisch auf 0º gekühlt und mit weiterem Isocyanid (IX, 0,67 ml) und Kaliumtert.-butoxid (4,50 ml) versetzt. Dann wird das Gemisch 1 h lang bei 0º und 16 h lang bei 20-25º gerührt. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und durch Blitzchromatographie (Silicagel; Methylenchlorid/Methanol = 20/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Diese wird aus heißem Ethylacetat/Methanol/Hexan umkristallisiert. Fp 254-256º; IR (Mineralöl) 1717, 1628, 1479, 1280, 1255 und 1156 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 8,62, 8,02, 7,25-7,4, 7,13, 4,83, 3,25-3, 4, 2,9-3,1, 2,45-2,85, 2,73, 2,64, 1,67, 1,22, 1,15-1,3, 0,95 und 0,90 δ; MS (EI, m/e) 440, 369, 325, 253 und 70.

Beispiel 26

tert.-Butyl-7-fluor-4-methyl-5-[(cis-3,5-dimethylpiperazino)carbonyl]imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat (I)

Stufe I. 5-Chlorisatinpropionamid (IV)

Ein Gemisch aus 5-Chlorisatin (III, 10,0 g), Propionsäureanhydrid (10,0 ml), THF (20 ml) und DMAP (20 mg) wird 16 h auf Rückflußtemperatur erwärmt und sich dann auf 20-25º abkühlen gelassen. Das Gemisch wird eingeengt, mit Ether/Hexan (1/1) verrieben, filtriert und getrocknet, wobei 5-Chlorisatinpropionamid (IV) erhalten wird. Fp 112º (Zersetzung); IR (Mineralöl) 1790, 1743, 1737, 1706, 1301, 1286, 1167 und 1137 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 8,44, 7,75, 7,68, 3,14 und 1,27 δ; MS (EI, m/e) 237, 180 und 124.

Stufe II. 6-Chlor-2-hydroxy-3-methylchinolin-4-carbonsäure (V)

Ein Gemisch aus 5-Chlorisatinpropionamid (IV, Stufe I, 8,89 g) und Kaliumhydroxid (1 N, 120 ml) wird 6,5 h auf Rückflußtemperatur erwärmt und sich dann auf 20-25º abkühlen gelassen. Das Gemisch wird mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert, um das 5-Chlorisatin zu entfernen. Die basische Schicht wird mit 10%iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und dann in einem Eisbad 1 h lang gekühlt. Die hierbei ausgefallenen Feststoffe werden abfiltriert, gewaschen (20 ml) und getrocknet, wobei 6-Chlor-2-hydroxy-3- methylchinolin-4-carbonsäure (V) erhalten wird. Fp 278º (Zersetzung); IR (Mineralöl) 1709, 1678 und 1620 cm&supmin;¹; NMR (d&sub6;-DMSO) 12,15, 7,57, 7,3-7,45, 3,38 und 2,09 δ; MS (EI, m/e) 237, 207, 193, 181, 164, 153 und 126.

Stufe III. cis-3,5-Dimethylpiperazino-2,6-dichlor-3-methylchinolin-4-carboxamid (X)

Ein Gemisch aus 6-Chlor-2-hydroxy-3-methylchinolin-4- carbonsäure (V, Stufe II, 1,44 g), Thionylchlorid (9,0 ml) und DMF (1 Tropfen) wird 2 h auf Rückflußtemperatur erwärmt, sich dann auf 20-25º abkühlen gelassen und eingeengt. Nach Zugabe von Toluol (25 ml) wird das Gemisch konzentriert. Ein Gemisch aus dem rohen Säurechlorid, Methylenchlorid (30 ml) und Diisopropylethylamin (1,46 ml) wird bei 0ºC mit cis-2,6- Dimethylpiperazin (831 mg) versetzt und dann 1 h lang bei 0º und 16 h lang bei 20-25º gerührt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und durch Blitzchromatographie (Silicagel; Ethylacetat/Methanol = 6/1) gereinigt, wobei cis- 3,5-Dimethylpiperazino-2,6-dichlor-3-methylchinolin-4-carboxamid (X) erhalten wird. Fp 177-180º; IR (Mineralöl) 1635, 1317, 1268 und 1002 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 7,97, 7,6-7,75, 7,53, 4,83, 2,4-3,1, 2,51, 2,43, 1,4-1,7, 1,22, 1,21, 0,94 und 0,88 δ; MS (EI, m/e) 352, 351, 307, 238, 127 und 113.

Stufe IV. tert.-Butyl-7-chlor-4-methyl-5-[(cis-3,5-dimethylpiperazino)carbonyl]imidazo[1,5-a]chinolin- 3-carboxylat (I)

Kalium-tert.-butoxid (1,0 M in THF, 3,9 ml) wird bei 0º in ein Gemisch aus cis-3,5-Dimethylpiperazino-2,6-dichlor-3- methylchinolin-4-carboxamid (X, 911 mg), tert.-Butylisocyanoacetat (IX, 0,58 ml) und THF (14 ml) eingetragen, worauf das Gemisch 1 h lang bei 0º gerührt und sich dann innerhalb von einigen h auf 20-25º erwärmen gelassen wird. Nach 16- stündigem Rühren bei 20-25º wird das Gemisch auf 0º gekühlt und mit weiterem Isocyanid (IX, 0,58 ml) und tert.-Butoxid (3,9 ml) versetzt. Dann darf sich das Gemisch schrittweise auf 20-25º erwärmen und es wird weitere 3 Tage lang gerührt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die vereinigte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und durch Blitzchromatographie (Silicagel; Methylenchlorid/Methanol = 20/1) gereinigt, wobei das Produkt erhalten wird. Beim Umkristallisieren aus heißem Ethylacetat/Methanol/Hexan erhält man die Titelverbindung. Fp 264-267º; IR (Mineralöl) 1716, 1626, 1479, 1462, 1160 und 1142 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 8,63, 7,98, 7,55- 7,65, 7,42, 4,85, 3,2-3,35, 2,8-3,1, 2,45-2,8, 2,73, 2,63, 1,67, 1,22, 1,21, 0,95 und 0,90 δ; MS (EI, m/e) 456, 385, 341, 269, 243, 127, 113 und 70.

Beispiel 27

Pyrrolidino-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-7-chlorimidazo[1,5-a]chinolin-5-carboxamid (I)

Entsprechend den Maßnahmen des Beispiels 12 und unter Durchführung unkritischer Änderungen wird unter Verwendung von 5-Chlorisatin (III) in Stufe I und unter Verwendung von Pyrrolidin anstelle von Morpholin in Stufe II die Titelverbindung erhalten. NMR (CDCl&sub3;) 8.72, 8.12, 8.01, 7.84, 7.63, 3.79, 3.39, 2.30, 2.06, 1.95, 1.40 und 1.28 δ.

Beispiel 28

tert.-Butyl-7-chlor-5-[((3R),5,5-trimethylpiperazino)- carbonyl]imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat (I)

Stufe I. [(tert.-Butyloxycarbonyl)-(3R),5,5-trimethylpiperazino]-2,6-dichlorchinolin-4-carboxamid (X)

Ein Gemisch aus (2R),6,6-Trimethylpiperazindihydrochlorid (XXXI, 258 mg) und Methylenchlorid (5 ml) wird bei 0º gerührt und mit Diisopropylethylamin (0,74 ml) versetzt. Dann wird das Gemisch 15 min lang bei 0º und 30 min lang bei 20 - 25º gerührt. Nach dem Abkühlen des Gemischs auf 0º wird das Säurechlorid (VB, hergestellt entsprechend Beispiel 15, Stufe III, 318 mg) zugegeben. Das Gemisch darf sich langsam erwärmen und wird 12-24 h lang bei 20-25º gerührt. Beim basischen Aufarbeiten (Ethylacetat, Natriumbicarbonat und Magnesiumsulfat) und der Reinigung durch Blitzchromatographie (Methanol/Ethylacetat = 10/90) erhält man die Titelverbindung als Feststoff (X). Fp 86-87º; IR (Mineralöl) 1636, 1629, 1555, 1432, 1295 und 885 cm&supmin;¹: MS (EI, m/e) 351, 293, 196, 161, 141, 127 und 84.

Stufe II. tert.-Butyl-7-chlor-5-[((3R),5,5-trimethylpiperazino)carbonyl] imidazo[1,5-a]chinolin-3- carboxylat (I)

Eine Lösung aus Amid (X, 369 mg), tert.-Butylisocyanoacetat (IX, 0,18 ml) und THF (4 ml) wird auf 0º gekühlt, mit Kalium-tert.-butoxid (1,0 M in THF, 1,3 ml) versetzt, sich erwärmen gelassen und 4 h lang bei 20-25º gerührt. Beim basischen Aufarbeiten (Ethylacetat, Natriumbicarbonat und Magnesiumsulfat), Blitzchromatographieren (Methanol/Ethylacetat = 10/90) und Kristallisieren aus Ethylacetat/Hexan erhält man die Titelverbindung (I) als Feststoff. Fp 225-226º; [α]²&sup5;D -3º (Chloroform); IR (Mineralöl) 1719, 1627, 1616, 1388, 1154 und 1132 cm&supmin;¹; MS (EI, m/e) 456, 399, 383, 355, 273, 229, 174, 141, 127 und 84.

Beispiel 29

tert.-Butyl-7-chlor-5-[((3S),5,5-trimethylpiperazino)- carbonyl]imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat (I)

Entsprechend den Maßnahmen des Beispiels 28 und unter Durchführung unkritischer Änderungen wird ausgehend von (2S),6,6-Trimethylpiperazin (XXXI)-dihydrochlorid und 6- Chlor-2-hydroxychinolin-4-carbonsäure (V, Beispiel 15, Stufe II) die Titelverbindung erhalten. Fp 225-226º; [α]²&sup5;D +3º (Chloroform). SCHEMA A REAKTIONSSCHEMA B REAKTIONSSCHEMA B (Fortsetzung) REAKTIONSSCHEMA C REAKTIONSSCHEMA D REAKTIONSSCHEMA E REAKTIONSSCHEMA E (Fortsetzung) REAKTIONSSCHEMA F REAKTIONSSCHEMA G REAKTIONSSCHEMA G (Fortsetzung) REAKTIONSSCHEMA H REAKTIONSSCHEMA I

Claims

1. Imidazo[1,5-a]chinoline der Formel (I)

worin

(I) R&sub3; =

(A) -CO-OR&sub3;&submin;&sub1;, worin R&sub3;&submin;&sub1; ist

(1) -H,

(2) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

(3) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,

(4) -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl,

(5) -(CH&sub2;)n-CH&sub3; mit n = 0 bis 4,

(6) -(CH&sub2;)n-CHF&sub2; mit n in der angegebenen Bedeutung,

(7) -(CH&sub2;)n-CH&sub2;F mit n in der angegebenen Bedeutung,

(8) -ø, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch

(a) -F,

(b) -Cl,

(c) -Br,

(d) -I,

(e) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,

(f) -NR&sub3;&submin;&sub2;R&sub3;&submin;&sub3; worin R&sub3;&submin;&sub2; und R&sub3;&submin;&sub3;, die gleich oder verschieden sind, aus der Gruppe:

(i) -H,

(ii) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

(iii) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,

(iv) -(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl

ausgewählt sind und R&sub3;&submin;&sub2; und R&sub3;&submin;&sub3; zusammen mit dem daran hängenden Stickstoffatom eine heterocyclische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Piperidinyl, bilden;

(B) -CO-R&sub3;&submin;&sub5;, worin R&sub3;&submin;&sub5; ist

(1) -H

(2) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

(3) -ø gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch

(a) -F,

(b) -Cl,

(c) -Br,

(d) I,

(e) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,

(f) -NR&sub3;&submin;&sub2;R&sub3;&submin;&sub3; mit R&sub3;&submin;&sub2; und R&sub3;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung;

(C) Aryl, wobei Aryl ist

(1) Phenyl

mit w = 1 oder 2 und R&sub3;&submin;&sub6; gleich

(a) -H,

(b) -F,

(c) -Cl,

(d) -Br,

(e) I,

(f) -CN,

(g) -NO&sub2;,

(h) -O-CO-R&sub3;&submin;&sub1; mit R&sub3;&submin;&sub1; in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(i) (CH&sub2;)n-CH&sub3; mit n in der zuvor ange gebenen Bedeutung,

(j) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

(k) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,

(l) -(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl,

(m) -NR&sub3;&submin;&sub2;R&sub3;&submin;&sub3; mit R&sub3;&submin;&sub2; und R&sub3;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(n) -(CH&sub2;)n-O-R&sub3;&submin;&sub1; mit R&sub3;&submin;&sub1; und n in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(o) -(CH&sub2;)n-S-R&sub3;&submin;&sub1; mit R&sub3;&submin;&sub1; und n in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(p) -(CH&sub2;)n-COOR&sub3;&submin;&sub1; mit R&sub3;&submin;&sub1; und n in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(q) -NR&sub3;&submin;&sub1;-CO-R&sub3;&submin;&sub1;, worin die Reste R&sub3;&submin;&sub1; gleich oder verschieden sein können und der zuvor angegebenen Bedeutung genügen,

(r) -SO&sub2;-NR&sub3;&submin;&sub2;R&sub3;&submin;&sub3; mit R&sub3;&submin;&sub2; und R&sub3;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(s) -CO-R&sub3;&submin;&sub5; mit R&sub3;&submin;&sub5; in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(t) -NH-SO&sub2;-CH&sub3;,

(u) -CO-N(R&sub3;&submin;&sub4;)&sub2;, wobei die Reste R&sub3;&submin;&sub4; gleich oder verschieden sein können und für -H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl stehen,

(2) 5-substituiertes 1,2,4-Oxadiazol-3-yl

worin R&sub3;&submin;&sub6; die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, (3) 3-substituiertes 1,2,4-Oxadiazol-5-yl

worin R&sub3;&submin;&sub6; die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, (4) 4- oder 5-substituiertes Isoxazol-3-yl

worin w und R&sub3;&submin;&sub6; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,

(5) 3- oder 4-substituiertes Isoxazol-5-yl

worin w und R&sub3;&submin;&sub6; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen;

(II) R&sub4; =

(A) -H,

(B) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,

(C) -CH&sub3;;

(III) R&sub5; =

(A) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

(B) -ø gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch

(1) -F,

(2) -Cl,

(3) -Br,

(4) -I,

(5) -CN,

(6) -NO&sub2;,

(7) -O-CO-R&sub5;&submin;&sub1; mit R&sub5;&submin;&sub1; gleich

(a) -H,

(b) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

(c) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,

(d) -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl,

(e) -(CH&sub2;)b-CH&sub3; mit b = 0 bis 4,

(f) -(CH&sub2;)b-CHF&sub2; mit b in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(g) -(CH&sub2;)b-CH&sub2;F mit b in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(8) -(CH&sub2;)b-CH&sub3; mit b in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(9) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

(10) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,

(11) -(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl,

(12) -NR&sub5;&submin;&sub2;R&sub5;&submin;&sub3; mit R&sub5;&submin;&sub2; und R&sub5;&submin;&sub3;, die gleich oder verschieden sein können, in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(13) -(CH&sub2;)b-O-R&sub5;&submin;&sub1; mit R&sub5;&submin;&sub1; und b in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(14) -(CH&sub2;)b-S-R&sub5;&submin;&sub1; mit R&sub5;&submin;&sub1; und b in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(15) -(CH&sub2;)b-CO-O-R&sub5;&submin;&sub1; mit R&sub5;&submin;&sub1; und b in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(16) -NR&sub5;&submin;&sub1;-CO-R&sub5;&submin;&sub1;, worin die Reste gleich oder verschieden sind und der zuvor angegebenen Bedeutung genügen,

(17) -SO&sub2;-NR&sub5;&submin;&sub2;R&sub5;&submin;&sub3; mit R&sub5;&submin;&sub2; und R&sub5;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(18) -CO-R&sub5;&submin;&sub4; mit R&sub5;&submin;&sub4; gleich

(a) -H,

(b) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

(c) -N(R&sub5;&submin;&sub1;)&sub2;, worin die Reste R&sub5;&submin;&sub1; gleich oder verschieden sind und der zuvor angegebenen Bedeutung genügen,

(C) -O-R&sub5;&submin;&sub5;, worin R&sub5;&submin;&sub5; =

(1) -H,

(2) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

(3) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,

(4) -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl,

(5) -(CH&sub2;)b-CH&sub3; mit b in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(6) -(CH&sub2;)b-CHF&sub2; mit b in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(7) -(CH&sub2;)b-CH&sub2;F mit b in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(8) -ø gegebenenfalls ein- oder zweifach substitutiert durch

(a) -F,

(b) -Cl,

(c) -Br,

(d) z,

(e) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl

(f) -NR&sub5;&submin;&sub2;R&sub5;&submin;&sub3; mit R&sub5;&submin;&sub2; und R&sub5;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(D) -NR&sub5;&submin;&sub6;R&sub5;&submin;&sub7;, worin R&sub5;&submin;&sub6; und R&sub5;&submin;&sub7; gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe:

(1) -H,

(2) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

(3) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,

(4) -(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl,

ausgewählt sind und wobei R&sub5;&submin;&sub6; und R&sub5;&submin;&sub7; zusammen mit dem daran hängenden Stickstoffatom eine heterocyclische Einheit, ausgewält aus der Gruppe

worin m = 1 bis 4, p = 0 bis 4 und R&sub5;&submin;&sub8; ausgewählt ist aus der Gruppe

(i) -H,

(ii) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

(iii) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,

(iv) -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl,

(v) -(CH&sub2;)b-CH&sub3; mit b in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(vi) -(CH&sub2;)b-CHF&sub2; mit b in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(vii) -(CH&sub2;)b-CH&sub2;F mit b in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(viii) -ø gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch

(I) F,

(II) -Cl,

(III) -Br,

(IV) -I,

(V) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,

(VI) -NH&sub2;,

(VII) -CO-NH&sub2;,

(VIII) -SO&sub2;NH&sub2;,

(IX) -NH-SO&sub2;-CH&sub3;,

worin m und R&sub5;&submin;&sub8; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,

worin q = 1 oder 2, p und R&sub5;&submin;&sub8; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen und R&sub5;&submin;&sub9; = (A) -H

(B) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

(C) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,

(D) -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl,

(E) -(CH&sub2;)b-CH&sub3; mit b in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(F) -(CH&sub2;)b-CHF&sub2; mit b in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(G) -(CH&sub2;)b-CH&sub2;F mit b in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(H) -ø gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch

(1) -F,

(2) -Cl,

(3) -Br,

(4) I,

(5) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,

(6) -NH&sub2;,

worin m, q, R&sub5;&submin;&sub8; und R&sub5;&submin;&sub9; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,

worin R&sub5;&submin;&sub8; und R&sub5;&submin;&sub9; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,

worin m, R&sub5;&submin;&sub8; und R&sub5;&submin;&sub9; die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, bilden,

(IV) R&sub6; =

(A) -H,

(B) -F,

(C) -Br,

(D) I,

(E) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,

(F) -CN,

(G) -NO&sub2;

(H) -(CH&sub2;)g-CH&sub3; mit g = o bis 4,

(I) -(CH&sub2;)g-OR&sub6;&submin;&sub1; mit R&sub6;&submin;&sub1; gleich

(1) -H,

(2) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

(3) -ø gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch

(a) -F,

(b) -Cl,

(c) -Br,

(d) -I,

(e) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,

(f) -NR&sub6;&submin;&sub2;R&sub6;&submin;&sub3;, worin R&sub6;&submin;&sub2; und R&sub6;&submin;&sub3; gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe

(i) -H,

(ii) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

(iii) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,

(iv) -(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl

ausgewählt sind und wobei R&sub6;&submin;&sub2; und R&sub6;&submin;&sub3; zusammen mit dem daran hängenden Stickstoffatom eine heterocyclische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Piperidinyl, bilden,

(J) -CO-O-R&sub6;&submin;&sub4; mit R&sub6;&submin;&sub4; gleich

(1) -H,

(2) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

(3) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,

(4) -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl,

(5) -(CH&sub2;)g-CH&sub3; mit g in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(6) -(CH&sub2;)g-CHF&sub2; mit g in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(7) -(CH&sub2;)g-CH&sub2;F mit g in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(8) -ø gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch

(a) -F,

(b) -Cl,

(c) -Br,

(d) I,

(e) -C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,

(f) -NR&sub6;&submin;&sub2;R&sub6;&submin;&sub3; mit R&sub6;&submin;&sub2; und R&sub6;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(K) -CO-NR&sub6;&submin;&sub2;R&sub6;&submin;&sub3; mit R&sub6;&submin;&sub2; und R&sub6;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(L) -(CH&sub2;)g-NR&sub6;&submin;&sub2;R&sub6;&submin;&sub3; mit g, R&sub6;&submin;&sub2; und R&sub6;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(M) -NH-CO-R&sub6;&submin;&sub4; mit R&sub6;&submin;&sub4; in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(N) -SO&sub2;-NR&sub6;&submin;&sub2;R&sub6;&submin;&sub3; mit R&sub6;&submin;&sub2; und R&sub6;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(O) -N&sub3;;

(V) R&sub7; =

(A) -H,

(B) -FX oder -Cl,

(C) -Br,

(D) I,

(E) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,

(F) -CN,

(G) -NO&sub2;,

(H) -(CH&sub2;)g-CH&sub3; mit g = 0 bis 4,

(I) -(CH&sub2;)g-OR&sub7;&submin;&sub1; mit R&sub7;&submin;&sub1; gleich

(1) -H,

(2) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

(3) -ø gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch

(a) -F,

(b) -Cl,

(c) -Br,

(d) -I,

(e) C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,

(f) -NR&sub7;&submin;&sub2;R&sub7;&submin;&sub3;, worin R&sub7;&submin;&sub2; und R&sub7;&submin;&sub3; gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe

(i) -H,

(ii) -C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

(iii) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,

(iv) -(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl

ausgewählt sind und wobei R&sub7;&submin;&sub2; und R&sub7;&submin;&sub3; zusammen mit dem daran hängenden Stickstoffatom eine heterocyclische Einheit, ausgewählt aus der Gruppe Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Piperidinyl, bilden;

(J) -CO-O-R&sub7;&submin;&sub4; mit R&sub7;&submin;&sub4; gleich

(1) -H,

(2) C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

(3) C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl,

(4) -(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-C&sub3;-C&sub7;-cycloalkyl,

(5) -(CH&sub2;)g-CH&sub3; mit g in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(6) (CH&sub2;)g-CHF&sub2; mit g in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(7) -(CH&sub2;)g-CH&sub2;F mit g in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(8) -ø gegebenenfalls ein- oder zweifach sub stituiert durch

(a) -F,

(b) -Cl,

(c) -Br,

(d) -I,

(e) -C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,

(f) -NR&sub7;&submin;&sub2;R&sub7;&submin;&sub3; mit R&sub7;&submin;&sub2; und R&sub7;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(K) -CO-NR&sub7;&submin;&sub2;R&sub7;&submin;&sub3; mit R&sub7;&submin;&sub2; und R&sub7;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(L) -(CH&sub2;)g-NR&sub7;&submin;&sub2;R&sub7;&submin;&sub3; mit g, R&sub7;&submin;&sub2; und R&sub7;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(M) -NH-CO-R&sub7;&submin;&sub4; mit R&sub7;&submin;&sub4; in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(N) -SO&sub2;-NR&sub7;&submin;&sub2;R&sub7;&submin;&sub3; mit R&sub7;&submin;&sub2; und R&sub7;&submin;&sub3; in der zuvor angegebenen Bedeutung,

(O) N&sub3;; und deren pharmazeutisch akzeptable Salze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub3; für 5-(R&sub3;&submin;&sub6;-substituiertes)-1,2,4-Oxadiazol-3-yl oder -CO-OR&sub3;&submin;&sub1; steht.

3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R&sub3;&submin;&sub6; für C&sub3;-Cycloalkyl steht.

4. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R&sub3;&submin;&sub1; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und R&sub3;&submin;&sub6; für C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl stehen.

5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub4; für H oder Methyl steht.

6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R&sub4; für H steht.

7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub5; für -NR&sub5;&submin;&sub6;R&sub5;&submin;&sub7; steht.

8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei -NR&sub5;&submin;&sub6;R&sub5;&submin;&sub7; für die heterocyclische Einheit (a), (b) der (d) steht.

9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei q = 1, R&sub5;&submin;&sub8; für H oder Methyl steht und R&sub5;&submin;&sub9; H oder Methyl darstellt.

10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub6; für H oder F steht.

11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub6; für H steht.

12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub7; für H, F, Cl, CH&sub3; oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht.

13. Verbindung nach Anspruch 12, wobei R&sub7; für H oder Cl steht.

14. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus Pyrrolidino-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)- imidazo[1,5-a]chinolin-5-carboxamid, Dimethylamino-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)- imidazo[1,5-a]chinolin-5-carboxamid, tert.-Butyl-4-[(pyrrolidino)carbonyl]imidazo[1,5-a]- chinolin-5-carboxylat, Pyrrolidino-3-[5-(1-methylethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)- imidazo[1,5-a]chinolin-5-carboxamid, Pyrrolidino-3-[5-(1,1-dimethylethyl)-1,2,4-oxadiazol-3- yl)imidazo[1,5-a]chinolin-5-carboxamid, Pyrrolidino-3-phenylimidazo[1,5-a]chinolin-5-carboxamid, Morpholino-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)- imidazo[1,5-a]chinolin-5-carboxamid, tert.-Butyl-4-methyl-5-[(pyrrolidino)carbonyl]imidazo- [1,5-a]chinolin-5-carboxylat, Pyrrolidino-4-methyl-3-[5-(1-methylethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)imidazo[1,5-a]chinolin-5-carboxamid, Dimethylamino-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4- methylimidazo[1,5-a]chinolin-5-carboxamid, Pyrrolidino-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4- methylimidazo[1,5-a]chinolin-5-carboxamid, tert.-Butyl-5-[(cis-3,5-dimethylpiperazino)carbonyl]- imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat, tert.-Butyl-7-fluor-5-[(3,5-dimethylpiperazino)- carbonyl]-imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat, tert.-Butyl-7-chlor-5-[(cis-3,5-dimethylpiperazino)- carbonyl]-imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat, tert.-Butyl-7-chlor-5-[(3,3,5,5-tetramethylpiperazino)- carbonyl]-imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat, tert.-Butyl-7-chlor-5-[(piperazino)carbonyl]- imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat, tert.-Butyl-7-chlor-5-[(4-cyclopropylpiperazino)- carbonyl]-imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat, tert.-Butyl-7-chlor-5-[((3R)-methylpiperazino)carbonyl]- imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat, tert.-Butyl-7-chlor-5-[((3S)-methylpiperazino)carbonyl]- imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat, tert.-Butyl-7-chlor-5-[(trans-(3S),(5S)-dimethylpiperazino)carbonyl]-imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat, tert.-Butyl-7-chlor-5-[(trans-(3R),(5R)-dimethylpiperazino)carbonyl]-imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat, tert.-Butyl-7-methyl-5-[(cis-3,5-dimethylpiperazino)- carbonyl]-imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat, tert.-Butyl-4-methyl- 5-[(cis-3,5-dimethylpiperazino)carbonyl]-imidazo- [1,5-a]chinolin-3-carboxylat, tert.-Butyl-7-fluor-4-methyl-5-[(cis-3,5-dimethylpiperazino)carbonyl]-imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat, tert.-Butyl-7-chlor-4-methyl-5-[(cis-3,5-dimethylpiperazino)carbonyl]-imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat, Pyrrolidino-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-7- chlorimidazo[1,5-a]chinolin-5-carboxamid, tert.-Butyl-7-chlor-5-[((3R),5,5-trimethylpiperazino)- carbonyl]-imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat, tert.-Butyl-7-chlor-5-[((3S), 5,5-trimethylpiperazino)carbonyl]-imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat.

15. Verbindung nach Anspruch 14, nämlich tert.-Butyl-7- chlor-5-[(cis-3,5-dimethylpiperazino)carbonyl]- imidazo[1,5-a]chinolin-3-carboxylat.

16. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Angst, Schlafstörungen, Panikzuständen, Krämpfen oder Muskelstörungen.