DE69413240T2

DE69413240T2 - 5-arylindolderivate

Info

Publication number: DE69413240T2
Application number: DE69413240T
Authority: DE
Inventors: John E. Salem Ct 06420 Macor
Original assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Inc
Priority date: 1993-08-31
Filing date: 1994-07-04
Publication date: 1999-02-04
Anticipated expiration: 2014-07-05
Also published as: BR9407402A; CN1129933A; US6093822A; ES2122289T3; EP0716649B1; FI943976A7; KR100191973B1; NO960818D0; WO1995006636A1; EP0716649A1; IL110773A0; JPH08511032A; US5942524A; US5849739A; PL177604B1; JP2860603B2; DK0716649T3; CA2169179C; FI113536B; CA2169179A1

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Indolderivate, Verfahren und Zwischenprodukte für ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten und deren medizinische Verwendung. Die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung sind bei der Behandlung von Migräne und anderen Erkrankungen verwendbar.
US-A-4 839 377 und 4 855 314 und EP-A-313 397 betreffen 5-substituierte 3-Aminoalkylindole. Von den Verbindungen wird mitgeteilt, daß sie bei der Behandlung von Migräne verwendbar sind.
GB-A-040 279 betrifft 3-Aminoalkyl-1H-indol-5-thioamide und -carboxamide. Von den Verbindungen wird mitgeteilt, daß sie bei der Behandlung von Hypertension, Raymond'scher Erkrankung und Migräne verwendbar sind.
EP-A-303 506 betrifft 3-Polyhydropyridyl-5-substituierte 1H-Indole. Von diesen Verbindungen wird mitgeteilt, daß sie 5-HT&sub1;-Rezeptoragonist- und Vasoconstriktoraktivität aufweisen und bei der Behandlung von Migräne verwendbar sind.
EP-A-354 777 betrifft N-Piperidinyl : Indolyl : Ethylalkansulfonamidderivate. Von diesen Verbindungen wird mitgeteilt, daß sie 5HT&sub1;-Rezeptoragonist- und Vasoconstriktoraktivität aufweisen und bei der Behandlung von Kopfschmerz verwendbar sind.
EP-A-438 230, 494 774 und 497 512 betreffen Indolsubstituierte, fünfgliedrige, heteroaromatische Verbindungen. Von den Verbindungen wird mitgeteilt, daß sie 5-HT&sub1;-ähnliche Rezeptoragonistenaktivität aufweisen und bei der Behandlung von Migräne und anderen Erkrankungen, für die ein selektiver Agonist für diese Rezeptoren ausgewiesen ist, verwendbar sind.
EP-A-313 397 betrifft 5-heterocyclische Indolderivate. Von den Verbindungen wird mitgeteilt, daß sie außerge wöhnliche Eigenschaften für die Behandlung und Prophylaxe von Migräne, Clusterkopfschmerz und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Erkrankungen, aufweisen. Von diesen Verbindungen wird ebenfalls mitgeteilt, daß sie einen außergewöhnlichen "5-HT&sub1;-ähnlichen" Rezeptoragonismus aufweisen.
Die Internationale Patentanmeldung PCT/GB91/00908 und die Internationale Patentanmeldung WO91/18897 betrifft 5-heterocyclische Indolderivate. Von den Verbindungen wird mitgeteilt, daß sie außergewöhnliche Eigenschaften für die Behandlung und Prophylaxe von Migräne, Clusterkopfschmerz und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Erkrankungen, aufweisen. Von dieser Verbindung wird ebenfalls mitgeteilt, daß sie einen außergewöhnlichen "5-HT&sub1;-ähnlichen" Rezeptoragonismus aufweisen.
EP-A-457 701 betrifft Aryloxyaminderivate mit hoher Affinität für 5-HT1D-Serotoninrezeptoren. Von diesen Verbindungen wird mitgeteilt, daß sie bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit Serotoninrezeptordysfunktion, beispielsweise Migräne, verwandt sind, verwendbar sind.
EP-A2-497 512 betrifft eine Klasse von Imidazol-, Triazol- und Tetrazolderivaten, die selektive Agonisten für 5-HT&sub1;-ähnliche Rezeptoren darstellen. Von diesen Verbindungen wird mitgeteilt, daß sie bei der Behandlung von Migräne und damit verbundenen Erkrankungen verwendbar sind.
Die Internationale Patentanmeldung WO9300086 beschreibt eine Reihe von Tetrahydrocarbazonderivaten als 5- HT&sub1;-Rezeptoragonisten, die bei der Behandlung von Migräne und verwandten Zuständen verwendbar sind.
Y. Yang et al. beschreiben die Synthese von 5-Arylindolen in Heterocycles, Band 34, 1395 (1992) über Palladiumkatalysierte Kreuzkupplungsreaktionen.

Kurzdarstellung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
worin A, B, D, E und F jeweils unabhängig Stickstoff oder Kohlenstoff darstellen; R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (CH&sub2;)nR&sub7; oder C&sub1;-C&sub3;-Alkylaryl darstellt, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, C&sub1;-C&sub3;- Alkylaryl, Halogen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Jod), Cyano, Nitro, -(CH&sub2;)mNR&sub8;R&sub9;, -(CH&sub2;)mOR&sub9;, -SR&sub9;, -SO&sub2;NR&sub8;R&sub9;, -(CH&sub2;)mNR&sub8;SO&sub2;R&sub9;, -(CH&sub2;)mNR&sub8;CO&sub2;R&sub9;, -(CH&sub2;)mNR&sub8;COR&sub9;, -(CH&sub2;)mCONR&sub7;R&sub9; oder -(CH&sub2;)mCO&sub2;R&sub9; darstellen, R&sub2; und R&sub3;, R&sub3; und R&sub4;, R&sub4; und R&sub5; und R&sub5; und R&sub6; zusammengenommen einen fünfbis siebengliedrigen Alkylring, einen sechsgliedrigen Arylring, einen fünf- bis siebengliedrigen Heteroalkylring mit 1 Heteroatom von N, O oder S, oder einen fünf- bis sechsgliedrigen Heteroarylring mit 1 oder 2 Heteroatomen von N, O oder S bilden können; R&sub7; -OR&sub1;&sub0;, -SR&sub1;&sub0;, -SO&sub2;NR&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1;, -NR&sub1;&sub0;SO&sub2;R&sub1;&sub1;, -NR&sub1;&sub0;CO&sub2;R&sub1;&sub1;, -NR&sub1;&sub0;COR&sub1;&sub1;, -CONR&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1; oder -CO&sub2;R&sub1;&sub0; darstellt, R&sub8;, R&sub9;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Al- kyl oder C&sub1;-C&sub3;-Alkylaryl darstellen; m 0, 1 oder 2 ist; n 2, 3 oder 4 ist und die vorstehenden Arylgruppen, und die Arylreste der vorstehenden Alkylarylgruppen jeweils unabhängig eine Phenyl- oder eine substituierte Phenylgruppe darstellen, wobei die substituierte Phenylgruppe mit ein bis drei Resten von C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Halogen (beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Jod), Hydroxy, Cyano, Carboxamido, Nitro oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiert sein kann und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon. Diese Verbindungen sind starke 5-HT&sub1;-Agonisten mit Selektivität für den 5-HT1D-Rezeptor und sind bei der Behandlung von Migräne und anderen Erkrankungen verwendbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen alle optischen Isomeren der Formel I (beispielsweise R- und S-Stereozentrum an beliebiger chiraler Stelle) und deren racemische, diastereomere und epimere Gemische ein.
Sofern nicht anders ausgewiesen, können die Alkyl- und Alkenylgruppen, auf die hierin Bezug genommen wird, sowie die Alkylreste der anderen Gruppen, auf die hierin Bezug genommen wird (beispielsweise Alkoxy), linear oder verzweigt sein, und sie können ebenfalls cyclisch (beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl) sein oder linear oder verzweigt sein und cyclische Reste enthalten.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin B oder E Stickstoff darstellt, A oder F Kohlenstoff darstellt, R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder -(CH&sub2;)&sub2;OCH&sub3; darstellt.
Die nachstehenden Verbindungen sind besonders bevorzugt:
3-(N-Methylpyrrolidin-3-yl)-5-(pyrimid-5-yl)-1H-indol;
5-(Pyrimid-5-yl)-3-(pyrrolidin-3-yl)-1H-indol;
3-[N-(2-Methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(pyrimid-5- yl) -iH-indol;
3-(N-Ethylpyrrolidin-3-yl)-5-(pyrimid-5-yl)-1H-indol;
5-(3-Cyanopyrid-5-yl)-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-1Hindol;
5-(3-Cyanopyrid-5-yl)-3-(pyrrolidin-3-yl)-1H-indol;
5-(3-Cyanopyrid-5-yl)-1H-3-[N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-indol und
3-(N-Methylpyrrolidin-3-yl)-5-(1,2,4-triazin-3-yl)- 1H-indol.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine Verbindung der Formel
worin X Halogen [Chlor, Brom, Jod] oder -OSO&sub2;CF&sub3; darstellt und R&sub1;&sub2; Wasserstoff, Methyl oder Benzyl darstellt. Diese Verbindungen sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendbar.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Zustands, ausgewählt aus Hypertension, Depression, Beklemmung, Eßstörungen, Fettleibigkeit, Arzneimittelmißbrauch, Clusterkopfschmerz, Migräne, Schmerz und chronischem paroxysmalem Halbseitenkopfschmerz und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Erkrankungen, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, das bei der Behandlung eines solchen Zustands wirksam ist und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, ausgewählt aus Hypertension, Depression, Beklemmung, Eßstörungen, Fettleibigkeit, Arzneimittelmißbrauch, Clusterkopfschmerz, Migräne, Schmerz und chronischem paroxysmalem Halbseitenkopfschmerz und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Erkrankungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die aus mangelnder serotonerger Neurotransmission (beispielsweise Depression, Beklemmung, Eßstörungen, Fettleibigkeit, Arzneimittelmißbrauch, Clusterkopfschmerz, Migräne, Schmerz und chroni schem paroxysmalem Halbseitenkopfschmerz und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Erkrankungen) erwachsen.

Beschreibung der Erfindung im einzelnen

Die Verbindungen der Formel I können über das nachfolgende Reaktionsschema hergestellt werden:
Die Verbindungen der Formel III, worin X Halogen [Chlorid, Bromid, Jodid] oder -OSO&sub2;CF&sub3; darstellt und R&sub1;&sub2; Wasserstoff, Methyl oder Benzyl darstellt, können über die Kon densation einer Verbindung der Formel IV, worin X wie vorstehend für eine Verbindung der Formel V definiert ist, wobei R&sub1;&sub2; wie vorstehend definiert ist, in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete inerte Lösungsmittel schließen C&sub1;-C&sub3;-Alkohole, Essigsäure, Ameisensäure und N,N- Dimethylformamid ein. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Essigsäure. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa 65ºC bis etwa 154ºC, vorzugsweise etwa 100ºC bis etwa 110ºC, ausgeführt.
Die Verbindungen der Formel II, worin X und R&sub1;&sub2; wie vorstehend definiert sind, können über die Reduktion einer Verbindung der Formel III, worin R&sub1;&sub2; wie vorstehend definiert ist, in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Reduktionsmittel schließen Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid und Diboran ein. Lithiumaluminiumhydrid ist das bevorzugte Reduktionsmittel. Geeignete inerte Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether und andere Ether ein. Tetrahydrofuran ist das bevorzugte Lösungsmittel. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa 25ºC bis etwa 100ºC, vorzugsweise bei etwa 65ºC, ausgeführt.
Verbindungen der Formel VI, worin A, B, D, E, F, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie vorstehend definiert sind, können aus einer Verbindung der Formel VII, worin A, B, D, E, F, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie vorstehend definiert sind, und Z Halogen [Chlorid, Bromid, Jodid] oder -OSO&sub2;CF&sub3; darstellt, über eine Übergangsmetall-katalysierte Einschubsreaktion unter Verwendung von Hexamethyldizinn in einem inerten Lösungsmittel, gewöhnlich in Anwesenheit einer Base, Lithiumchlorid und butyliertem Hydroxytoluol [das heißt 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol, BHT] hergestellt werden. Geeignete Katalysatoren stammen von den Palladium(II)- und Palladium(0)-Formen, wie Palladium(II)acetat, Palladium(II)chlorid, Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(0). Der bevorzugte Katalysator ist Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0). Geeignete inerte Lösungsmittel schließen Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidin-2-on ein. Dioxan ist das bevorzugte inerte Lösungsmittel. Geeignete Basen schließen tertiäre Amine, Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat ein. Die bevorzugte Base ist Triethylamin. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen etwa 70ºC und etwa 210ºC, vorzugsweise zwischen etwa 90ºC und 154ºC, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel Ia, worin A, B, D, E, F, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub1;&sub2; wie vorstehend definiert sind, können durch Übergangsmetall-katalysierte Kreuzkupplungsreaktion zwischen einer Verbindung der Formel II, worin X und R&sub1;&sub2; wie vorstehend definiert sind, und einer Verbindung der Formel VI, worin A, B, D, E, F, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie vorstehend definiert sind, in einem inerten Lösungsmittel, gewöhnlich in Anwesenheit einer Base, Lithiumchlorid und butyliertem Hydroxytoluol [das heißt 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol, BHT] hergestellt werden. Geeignete Katalysatoren sind Palladium(II)- und Palladium(0)-Formen, wie Palladium- (II)acetat, Palladium(II)chlorid, Bis(triphenylphosphin)-palladium(II)chlorid, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0). Der bevorzugte Katalysator ist Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid. Geeignete inerte Lösungsmittel schließen Acetonitril, N,N-Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidin-2-on ein. N,N-Dimethylformamid ist das bevorzugte inerte Lösungsmittel. Geeignete Basen schließen tertiäre Amine, Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat ein. Die bevorzugte Base ist Triethylamin. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen etwa 70ºC und etwa 210ºC, vorzugsweise zwischen etwa 90ºC und 154ºC, ausgeführt.
Verbindungen der Formel Ib, worin A, B, D, E, F, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie vorstehend definiert sind, können aus einer Verbindung der Formel Ia, worin R&sub1;&sub2; Benzyl darstellt, und A, B, D, E, F, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie vorstehend definiert sind, über eine reduktive Aminierung, unter Verwendung eines Aldehyds der Formel R&sub1;&sub3;CHO, worin R&sub1;&sub3; C&sub1;-C&sub5; Alkyl, -(CH&sub2;)sR&sub7; oder C&sub1;-C&sub2;-Alkylaryl darstellt, s 1, 2 oder 3 ist und R&sub7; wie vorstehend definiert ist, zusammen mit einem Übergangsmetallkatalysator und einer Wasserstoffquelle, in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Ka talysatoren schließen Palladium-auf-Kohle, Raney-Nickel, Platinoxid und Palladiumhydroxid-auf-Kohle ein. Der bevorzugte Katalysator ist Palladiumhydroxid-auf-Kohle. Geeignete Wasserstoffquellen schließen Wasserstoffgas, Ammoniumformiat und Ameisensäure ein. Wasserstoffgas bei einem Druck von etwa einer bis etwa drei Atmosphären ist die bevorzugte Wasserstoffquelle. Drei Atmosphären Wasserstoffgas ist der bevorzugte Druck. Geeignete Lösungsmittel schließen C&sub1;-C&sub4;-Alkohole, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidin ein. Ethanol ist das bevorzugte Lösungsmittel. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von etwa 25ºC bis etwa 100ºC, vorzugsweise etwa 25ºC bis etwa 50ºC, ausgeführt.
Verbindungen der Formel IV, Formel V und der Formel VII sind entweder kommerziell erhältlich oder können unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden. Aldehyde der Formel R&sub1;&sub3;CHO, worin R&sub1;&sub3; wie vorstehend definiert ist, sind entweder kommerziell erhältlich oder können unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
Sofern nicht anders ausgewiesen, ist der Druck von jeder der vorstehenden Reaktionen nicht kritisch. Im allgemeinen werden die Reaktionen bei einem Druck von etwa einer bis etwa drei Atmosphären, vorzugsweise bei Umgebungsdruck (etwa einer Atmosphäre) durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I, die basischer Natur sind, sind in der Lage, eine breite Vielzahl unterschiedlicher Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren zu bilden. Obwohl solche Salze zur Verabreichung an Tiere pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es oft in der Praxis erwünscht, anfänglich eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch nicht verträgliches Salz zu isolieren und anschließend einfach das Letztere zurück in die freie Basenverbindung durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz umzuwandeln und danach die freie Base in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Basenverbindungen dieser Erfindung werden leicht durch Behandeln der Basenverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässerigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Nach der vorsichtigen Verdampfung des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz erhalten.
Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Basenverbindungen dieser Erfindung verwendet werden, sind jene, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden, das heißt Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen, wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder saure Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat- und Pamoat-[das heißt 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]- salze bilden.
Jene Verbindungen der Formel I, die ebenfalls saurer Natur sind, beispielsweise worin R&sub2; eine Carboxylatgruppe enthält, können Basensalze mit verschiedenen pharmakologisch verträglichen Kationen bilden. Beispiele für solche Salze schließen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze ein. Diese Salze werden alle durch übliche Verfahren hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagenzien zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Basensalze der Erfindung verwendet werden, sind jene, die mit den hierin beschriebenen sauren Verbindungen der Formel I nichttoxische Basensalze bilden. Diese nichttoxischen Basensalze schließen -jene, abgeleitet von solchen pharmazeutisch verträglichen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, usw. ein. Diese Salze können leicht durch Behandeln der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässerigen Lösung, die die gewünschten, pharmakologisch verträglichen Kationen enthält, und anschließend Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, hergestellt werden. Alternativ können sie durch Vermischen von niederalkanolischen Lösungen mit den sauren Verbindungen und dem gewünschten Alkalimetallalkoxid und anschließend Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne in der gleichen Weise wie vorstehend, hergestellt werden. In jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reagenzien angewendet, um die Vollständigkeit der Reaktion bei maximaler Produktausbeute des gewünschten Endprodukts zu sichern.
Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon (nachstehend ebenfalls als die Wirkstoffe der Erfindung bezeichnet) sind als Psychotherapeutika und als starke Serotonin-(5-HT&sub1;)-Agonisten mit Selektivität für den 5-HT1D-Rezeptor verwendbar und können bei der Behandlung von Depression, Beklemmung, Eßstörungen, Fettleibigkeit, Arzneimittelmißbrauch, Clusterkopfschmerz, Migräne, chronischem paroxysmalem Halbseitenkopfschmerz und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Erkrankungen, Schmerz und anderen Störungen, die aus Mangel an serotonerger Neurotransmission erwachsen, verwendet werden. Die Verbindungen können ebenfalls als zentral wirkende Antihypertensiva und Vasodilatoren verwendet werden. Die Wirkstoffe der Erfindung können als Antimigränemittel durch Testen des Ausmaßes, zu dem sie Sumatriptan beim Kontrahieren des aus dem Hund isolierten Wadenvenenstreifens nachahmen, bestimmt werden [P. P. A. Humphrey et al., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Diese Wirkung kann durch Methiothepin, einen bekannten Serotoninantagonisten, blockiert werden. Sumatriptan wird bekanntlich bei der Behandlung von Migräne verwendet und erzeugt beim anästhesierten Hund eine selektive Erhöhung des carotischen vasculären Widerstands. Es wurde vorgeschlagen [W. Fenwick et al., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)], daß dies die Grundlage seiner Wirksamkeit ist.
Die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung können ebenfalls über die Plasmaproteinextravasationsreaktion innerhalb der Dura mater von Meerschweinchen, gefolgt von unilateraler elektrischer, trigeminaler Ganglionstimulierung, wie in Markowitz et al., J. Neurosci., 7 (12), 4129-4136 (1987) beschrieben, bewertet werden. Das Ausmaß, zu dem sie Sumatriptan nachahmen, sowohl bezüglich Stärke als auch Wirksamkeit, wird in diesem Assay bestimmt.
Die Serotonin 5-HT&sub1;-Agonistenaktivität wird in in vitro-Rezeptorbindungsassays, wie für 5-HT1A-Rezeptor, unter Verwendung von Rattencortex als der Rezeptorquelle und [³H]- 8-OH-DPAT als Radioligand [D. Hoyer et al. Eur. J. Pharm., Band 118, 13 (1985)] beschrieben und wie für 5-HT1D-Rezeptor beschrieben, unter Verwendung von Rindercaudat als Rezeptorquelle und [³H]Serotonin als Radioligand [R. E. Heuring und S. J. Peroutka, J. Neuroscience, Band 7, 894 (1987)], gemessen. 5-HT-Agonistenaktivität wird als Mittel mit Affinitäten (IC&sub5;&sub0; s) von 250 nM oder weniger bei jedem Bindungsassay definiert.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in üblicher Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern formuliert werden. Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur oralen, buccalen, intranasalen, parenteralen (beispielsweise intravenösen, intramuskulären oder subkutanen) oder rektalen Verabreichung oder in einer Form, geeignet zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation, verabreicht werden.
Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln, hergestellt durch übliche Verfahren, mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie Bindemitteln (beispielsweise vorgelierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Gleitmittel (beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum oder Kieselgel); Sprengmitteln (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat); oder Netzmitteln (beispielsweise Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Tabletten können durch Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen, oder sie können als ein trockenes Produkt zur Zubereitung mit Wasser oder anderen geeigneten Trägern vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Zubereitungen können durch übliche Maßnahmen mit pharmazeutisch verträglichen Additiven, wie Suspendiermitteln (beispielsweise Sorbit sirup, Methylcellulose oder hydrierten eßbaren Fetten); Emulgatoren (beispielsweise Lecithin oder Acacia); nichtwässerigen Trägern (beispielsweise Mandelöl, öligen Estern und Ethylalkohol) und Konservierungsmitteln (beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäuren) hergestellt werden.
Zur buccalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen, die in üblicher Weise formuliert wurden, annehmen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, einschließlich unter Verwendung üblicher Katheterisierungsverfahren oder Infusion, formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosierungsform, beispielsweise in Ampullen oder in Mehrfachdosierungsbehältern, mit einem zugegebenen Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Trägern, annehmen und können Formulierungsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform oder zum Wiederaufbau mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können ebenfalls in rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren, die beispielsweise übliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten, formuliert werden.
Zur intranasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpspraybehälter, der vom Patienten gepreßt oder gepumpt wird, oder als Aerosolspraydarreichung aus einem unter Druck stehenden Behälter oder Sprüher, unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder anderem geeigneten Gas, freigesetzt. Im Fall eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils zur Freisetzung einer gemessenen Menge bestimmt werden. Der unter Druck stehende Behälter oder Sprüher kann eine Lösung oder Suspension des Wirkstoffes enthalten. Kapseln und Kartuschen (beispielsweise aus Gelatine hergestellt) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, die ein Pulvergemisch einer Verbindung der Erfindung und eine geeignete Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemäßen Wirkstoffe zur oralen, parenteralen oder buccalen Verabreichung an einen erwachsenen Patienten zur Behandlung der vorstehend erwähnten Zustände (beispielsweise Migräne) ist 0,1 bis 200 mg des Wirkstoffes pro Einheitsdosierung, die beispielsweise 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden könnte.
Aerosolformulierungen zur Behandlung der vorstehend erwähnten Zustände (beispielsweise Migräne) bei einem durchschnittlichen erwachsenen Patienten werden vorzugsweise so arrangiert, daß jede gemessene Dosis oder "Stoß" des Aerosols 20 ug bis 1000 ug der erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Die tägliche Gesamtdosis mit einem Aerosol wird innerhalb des Bereichs von 100 ug bis 1 mg liegen. Die Verabreichung kann einige Male täglich, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 8-mal, gegeben beispielsweise 1, 2 oder 3 Dosierungen jedes Mal, sein.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Kommerzielle Reagenzien werden ohne weitere Reinigung verwendet. Schmelzpunkte sind unkorrigiert. NMR-Daten werden in parts per million (d) angegeben und werden auf das Deuteriumsignal (deuterium lock signal) aus dem Probenlösungsmittel bezogen. Spezifische Drehungen werden bei Raumtemperatur unter Verwendung der Natrium-D-Linie (589 nm) gemessen. Sofern nicht anders ausgewiesen, wurden alle Massenspektren unter Verwendung von Elektronenstoß (El, 70 eV)-Bedingungen ausgeführt. Chromatographie betrifft Säulenchromatographie, ausgeführt unter Verwendung von 32-63 um Kieselgel und ausgeführt unter Stickstoffdruck (Flashchromatographie)-Bedingungen. Raumtemperatur betrifft 20-25ºC.

Beispiel 1

3-(N-Methylpyrrolidin-3-yl)-5-(pyrimid-5-yl)-1H-indol

Ein Gemisch von 5-Brom-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)- 1H-indol (0,450 g, 1,86 mMol), 5-Trimethylstannylpyrimidin (0,518 g, 1,86 mNol), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)- chlorid (0,100 g), Triethylamin (0,84 ml, 6,03 mMol, 3,2 Äquiv.), Lithiumchlorid (0,254 g) und 2,6-Di-tert-butyl-4- methylphenol (3,0 g) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (8 ml) wurde unter Stickstoff 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgel (ungefähr 25 g) und Elution mit 9 : 1 : 0,1 [Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid] Säulen-chromatographiert unter Bereitstellung der Titelverbindung (0,089 g, 0,32 mNol, 17%) als weißlicher Feststoff: Fp. 140,0-143,0ºC; DC Rf = 0,20 in 9 : 1 : 0,1 [Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid]; ¹H NMR (CD&sub3;OD) δ 9,05 (s, 2H), 9,03 (s, 1H), 7,87 (d, = 1,1 Hz, 1H) 7,47 (d, = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, = 1,6 und 8,5 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,90 (s, 1 austauschbares H), 3,78-3,66 (m, 1H), 3,16 (t, = 8,7 Hz, 1H), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,72-2,59 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,42-2,33 (m, 1H), 2,10-1,99 (m, 1H); ¹³C NMR (CD&sub3;OD) d 156,6, 155,9, 138,9, 137,7, 129,0, 125,4, 123,2, 121,4, 119,7, 118,7, 113,6, 63,5, 57,1, 42,6, 36,3, 33,2; FAB LRMS (m/z relative Intensität) 279 ([MH]&spplus;, 100); HRMS berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub4; 278,1533, gefunden 278,1520.

Beispiel 2

5-(5-Cyanopyrid-3-yl)-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol

Ein Gemisch von 5-Brom-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)- 1H-indol (0,500 g, 1,79 mNol), 5-Cyano-3-trimethylstannylpyridin (0,525 g, 1,97 mMol, 1, 1 Äquiv.), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (0,628 g, 0,90 mNol, 0,5 Äquiv.), Triethylamin (1,19 ml, 8,59 mMol, 4,8 Äquiv.), Lithiumchlorid (0,235 g, 5,55 mMol, 3,1 Äquiv.) und 2,6-Di-tert-butyl-4- methylphenol (40 mg) in wasserfreiem Acetonitril (5 ml) wurde unter Stickstoff für 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde unter Verwendung von Kie selgel (ungefähr 50 g) und Elution mit 9 : 1 : 0,1 [Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid] Säulen-chromatographiert unter Bereitstellung der Titelverbindung (0,060 g, 0,20 mMol, 11%) als klares, schwachbraunes Öl: LRMS (m/z, relative Intensität) 302 (M+, 29), 245 (8), 57 (100); HRMS berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub4; 302,1528, gefunden 302,1533.

Beispiel 3

5-Brom-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-1H-indol

Zu einem gerührten Gemisch von Lithiumaluminiumhydrid (1,10 g, 29,0 mNol, 2, 2 Äquiv.) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml) bei 0ºC wurde 3-(5-Bromindol-3-yl)-N-methylsuccinimid (4,00 g, 13,02 mNol) portionsweise vorsichtig gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, und Natriumsulfatdecahydrat (ungefähr 20 g) wurde langsam und vorsichtig zugegeben, gefolgt von Zugabe von Wasser (ungefähr 2 ml) und Essigsäureethylester (200 ml). Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 2 Stunden gerührt und anschließend durch CeliteR filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, unter Bereitstellung der Titelverbindung (2,64 g, 9,46 mNol, 73%) als weißlichen Feststoff: Fp. 163,0-164,0ºC; DC Rf 0,30 in 9 : 1 : 0,1 [Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid]; ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) 5 11,0 (br m, NH), 7,74 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (br s, 1H), 7,15 (dd, J = 1,7 und 8,6 Hz, 1H), 3,55-3,45 (m, 1H), 2,88 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,62-2,42 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,-28-2,21 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d&sub6;) d 135,4, 128,2, 123,4, 122,9, 121,1, 118,3, 113,5, 110,8, 62,6, 56,0, 42,1, 34,4, 32,2; HRMS berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;BrN&sub2; 278,0415, gefunden 278,0355.

Beispiel 4

3-(5-Bromindol-3-yl)-N-methylsuccinimid

Eine Lösung von 5-Bromindol (4,00 g, 20,40 mMol) und N-Methylmaleimid (5,00 g, 45,00 mNol, 2, 2 Äquiv.) in Eisessig (50 ml) wurde unter Stickstoff 120 Stunden unter Rückfluß er hitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde heftig in einer Lösung von Ether/Methylenchlorid (9 : 1, 200 ml) 2 Stunden gerührt. Ungelöster Feststoff wurde filtriert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (4,34 g, 14,13 mMol, 69%) als schwachgelber Feststoff: Fp. 196,0-197,0ºC; DC Rf = 0,3 in Diethylether; ¹H NMR (CDCl&sub3;) 6 8,35 (br m, NH), 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 1,7 und 8,6 Hz, 1HO), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,08 (br 5, 1H), 4,26 (dd, J = 5,1 und 9,4 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 9,4 und 18,3 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,87 (dd, J = 5,1 und 18,3 Hz, 1H); FAB LRMS (m/z, relative Intensität, NH&sub4;&spplus; als Ionisationsquelle) 326 ([M(mit &sup8;¹Br)NH&sub4;]&spplus;, 100), 324 ([M(mit &sup7;&sup9;Br)NH&sub4;]&spplus;, 96), 309 ([M(mit &sup8;¹Br)H]&spplus;, 21), 307 ([M(mit &sup7;&sup9;Br)H]+, 20). Analyse berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;BrN&sub2;O&sub2;: C, 50,84; H, 3,61; N, 9,12. Gefunden: C, 50,67; H, 3,43; N, 9,00.

Beispiel 5

5-Trimethylstannylpyrimidin

Ein Gemisch von 5-Brompyrimidin (4,00 g, 25,16 mMol), Hexamethyldizinn (9,06 g, 27,67 mMol, 1, 1 Äquiv.), Lithiumchlorid (1,27 g, 30,19 mMol, 1, 2 Äquiv.), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,13 g, 0,98 mMol, 0,04 Äquiv.) und 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol (0,08 g) in wasserfreiem 1,4-Dioxan (45 ml) wurde unter Stickstoff 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde direkt unter Verwendung von Kieselgel (ungefähr 250 g) und Elution mit Essigsäureethylester/Hexanen (1 : 1) Säulen-chromatographiert unter Bereitstellung der Titelverbindung (4,75 g, 19,6 miViol, 78%) als klare, schwachgelbe Flüssigkeit: DC Rf = 0,6 in 1 : 1 Essigsäureethylester/Hexane; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 9,11 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 0,38 (s, 9H).

Beispiel 6

5-Cyano-3-trimethylstannylpyridin
Ein Gemisch von 3-Brom-5-cyanopyridin (0,58 g, 3,17 mMol) [C. Zwart und J. P. Wibaut, Rec. trav. chim., 74, 1062 (1955)], Lithiumchlorid (0,161 g, 3,80 mMol), 1, 2 Äquiv.), 2, 6-Di-tert-butyl-4-methylphenol (12 mg), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,145 g, 0,13 mMol, 0,04 Äquiv.) und Hexamethyldizinn (1,14 g, 3,49 mMol, 1, 1 Äquiv.) in wasserfreiem Dioxan (6 ml) wurde unter Stickstoff 4, 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgel (ungefähr 50 g) und Elution mit 3 : 1 [Hexane/Ether] Säulen-chromatographiert unter Bereitstellung der Titelverbindung (0,68 g, 2,55 mMol, 80%) als weißer Feststoff: Fp. 77,0-79,0ºC; IR (KBr) 2231 cm&supmin;¹; Rf = 0,4 in Diethylether; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 8,79-8,77 (m, 2H), 8,01 (dd, = 2,1 und 1,5 Hz, 1H), 0,38 (s, 9H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 158,4, 151,7, 146,4, 138,3, 117,1, 110,3, 3,0.

Claims

1. Verbindung der Formel

worin A, B, D, E und F jeweils unabhängig Stickstoff oder Kohlenstoff darstellen; R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (CH&sub2;)nR&sub7; oder C&sub1;-C&sub3;-Alkylaryl darstellt, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, C&sub1;-C&sub3;- Alkylaryl, Halogen, Cyano, Nitro, -(CH&sub2;)mNR&sub8;R&sub9;, -(CH&sub2;)mOR&sub9;, -SR&sub9;, -SO&sub2;NR&sub8;R&sub9;, -(CH&sub2;)mNR&sub8;SO&sub2;R&sub9;, -(CH&sub2;)mNR&sub8;CO&sub2;R&sub9;, -(CH&sub2;)mNR&sub8;COR&sub9;, -(CH&sub2;)mCONR&sub7;R&sub9; oder -(CH&sub2;)mCO&sub2;R&sub9; darstellen, R&sub2; und R&sub3;, R&sub3; und R&sub4;, R&sub4; und R&sub5; und R&sub5; und R&sub6; zusammengenommen einen fünf- bis siebengliedrigen Alkylring, einen sechsgliedrigen Ary ring, einen fünf- bis siebengliedrigen Heteroalkylring mit 1 Heteroatom von N, O oder S. oder einen fünf- bis sechsgliedrigen Heteroarylring mit 1 oder 2 Heteroatomen von N, O oder S bilden können; R&sub7; -OR&sub1;&sub0;, -SR&sub1;&sub0;' SO&sub2;NR&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1;, NR&sub1;&sub0;SO&sub2;R&sub1;&sub1;, NR&sub1;&sub0;CO&sub2;R&sub1;&sub1;, -NR&sub1;&sub0;COR&sub1;&sub1;, -CONR&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1; oder -CO&sub2;R&sub1;&sub0; darstellt, R&sub8;, R&sub9;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub3;-Alkylaryl darstellen; m 0, 1 oder 2 ist; n 2, 3 oder 4 ist und die vorstehenden Arylgruppen, und die Arylreste der vorstehenden Alkylarylgruppen jeweils unabhängig eine Phenyl- oder eine substituierte Phenylgruppe darstellen, wobei die substituierte Phenylgruppe mit ein bis drei Resten von C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxamido, Nitro oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substi tuiert sein kann und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei B oder E Stickstoff darstellt; A oder F Kohlenstoff darstellt; R&sub1; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder -(CH&sub2;)&sub2;OCH&sub3; darstellt.

3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus:

3-(N-Methylpyrrolidin-3-yl)-5-(pyrimid-5-yl)-1H-indol;

5-(Pyrimid-5-yl)-3-(pyrrolidin-3-yl)-1H-indol;

3-[N-(2-Methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-(pyrimid-5- yl)-1H-indol;

3-(N-Ethylpyrrolidin-3-yl)-5-(pyrimid-5-yl)-1H-indol;

5-(3-Cyanopyrid-5-yl)-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-1Hindol;

5-(3-Cyanopyrid-5-yl)-3-(pyrrolidin-3-yl)-1H-indol;

5-(3-Cyanopyrid-5-yl)-3-[N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-1H-indol und

3-(N-Methylpyrrolidin-3-yl)-5-(1,2,4-triazin-3-yl)- 1H-indol.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 3, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.

5. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 3, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, zur Verwendung als Arzneimittel.

6. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 3, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die aus einem Mangel an serotonerger Neurotransmission erwachsen.

7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 3, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 4, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, ausgewählt aus Hypertension, Depression, Beklemmung, Eßstörungen, Fettleibigkeit, Arzneimittelmißbrauch, Clusterkopfschmerz, Migräne, Schmerz und chronischem paroxysmalem Halbseitenkopfschmerz und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Erkrankungen.