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DE69427289T2 - Naphtalinderivate - Google Patents

Naphtalinderivate

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DE69427289T2
DE69427289T2 DE69427289T DE69427289T DE69427289T2 DE 69427289 T2 DE69427289 T2 DE 69427289T2 DE 69427289 T DE69427289 T DE 69427289T DE 69427289 T DE69427289 T DE 69427289T DE 69427289 T2 DE69427289 T2 DE 69427289T2
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DE
Germany
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naphthalene
mmol
alkyl
ethyl acetate
formula
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DE69427289T
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L. Chenard
E. Macor
E. Segelstein
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Pfizer Corp Belgium
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Pfizer Inc
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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Naphthalinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten und deren medizinische Verwendung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind selektive Agonisten und Antagonisten von Serotonin 1 (5-HT&sub1;)-Rezeptoren und als solche beim Behandeln von Migräne und anderen Erkrankungen, für die ein 5-HT&sub1;-Agonist oder -Antagonist angezeigt ist, verwendbar.
  • Die Europäische Patentanmeldung 434 561-A beschreibt 7-Alkyl-, Alkoxy- und Hydroxy-substituierte 1-(4-substituierte 1-Piperazinyl)naphthaline. Von den Verbindungen wird angegeben, dass sie als 5-HT&sub1; -Agonisten und -Antagonisten zur Behandlung von Migräne, Depression, Beklemmung, Schizophrenie, Stress und Schmerz verwendbar sind. EP 434 561-A offenbart den durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Typ von 7-substituierten 1-(1-Piperazinyl)naphthalinen jedoch nicht und schlägt ihn nicht vor.
  • Die Europäische Patentanmeldung 343 050-A1 beschreibt in der Therapie als 5-HTIA-Liganden verwendbare 7-unsubstituierte, halogenierte und Methoxy-substituierte 1-(4-substituierte 1-Piperazinyl)naphthaline. EP 343 050-A1 offenbart den durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Typ von 7- substituierten 1-(1-Piperazinyl)naphthalinen jedoch nicht und schlägt ihn nicht vor.
  • Drug Res. Dev., 1991, 22, 25, beschreibt 7-Methoxy-1- (1-piperazinyl)naphthalin als einen 5-HT&sub1;-Liganden. Diese Veröffentlichung offenbart den durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Typ nicht und schlägt ihn auch nicht vor.
  • Somit wurden Liganden mit hoher Affinität für die 5- HT&sub1;-Rezeptoren als therapeutisch wertvoll zur Behandlung von Zuständen, die durch ein Serotoninungleichgewicht beim Menschen verursacht werden, erkannt.
    • Kurzdarstellung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
  • worin R&sub1; die Formeln
  • oder
  • oder
  • aufweist,
  • R&sub2; -R&sub4;, -O-R&sub4;, -O-S(O)&sub2;-R&sub4;, -NR&sub4;R&sub5;, R&sub4;-(CH&sub2;)b- NH(C=X)(CH&sub2;)c, R&sub4;-(CH&sub2;)b-O(C=O)NH-(CH&sub2;)c-(C=O)NH-, R&sub4;(C=O)NH-(C=O)NH-, -(CH&sub2;)b-NH(C=X)-(CH&sub2;)c-R&sub4;, R&sub4;-(CH&sub2;)b- O(C=O)-(CH&sub2;)c-, -(CH&sub2;)b-O(C=O)-(CH&sub2;)c-R&sub4;, -NH(C=X)NH-R&sub4;, R&sub4;- O(C=O)O-, -O(C=O)NH-R&sub4;, R&sub4;-O(C=O)NH-, (CH&sub2;)b-(C=O)-(CH&sub2;)c- R&sub4;, -NH-S(O)&sub2;-R&sub4;, -C(OH)R&sub4;R&sub5;, -CH(OH)-R&sub4;, -(C=O)-NR&sub4;R&sub5;, -CN,
  • -NO&sub2;, substituiertes C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C&sub1; bis C&sub6;-Alkenyl oder substituiertes oder unsubstituiertes C&sub1; bis C&sub6;-Alkinyl darstellt, wobei substituierte Einheiten mit einer Einheit der Formeln -R&sub4;, -R&sub4;R&sub5;, -O- R&sub4; oder -S(O)d-R&sub4; substituiert sind;
  • R&sub3; Wasserstoff, CH&sub3;OCH&sub2;CH&sub2;, C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl, C&sub1; bis C&sub6;-Alkylaryl oder Aryl darstellt;
  • R&sub4; und R&sub5; jeweils unabhängig
  • Wasserstoff, C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl, C&sub1; bis C&sub6;-Alkylaryl darstellen, mit der Maßgabe, dass wenn R² -R&sup4; oder -OR&sup4; darstellt, R&sub4; nicht Wasserstoff oder C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl darstellt;
  • R&sub6;, R&sub7;, R&sup8;, R&sub9;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4;, R&sub1;&sub5;, R&sub1;&sub6;, R&sub1;&sub7; und Rlg jeweils unabhängig H, Halogen, -CF&sub3;, -(C=O)R&sub2;&sub0;, -CN, -O0R&sub2;&sub0;, -NR&sub2;&sub0;R&sub2;&sub1;, -NR&sub2;&sub0;SO&sub2;R&sub2;&sub2;, -NR&sub2;&sub0;CO&sub2;R&sub2;&sub2;, -N=CH-N(CH&sub3;)&sub2;, -S(O)OR&sub2;&sub0;, -SO&sub2;NR&sub2;&sub0;R&sub2;&sub1;, -NO&sub2;, Aryl, C&sub1; bis C&sub6;- Alkylaryl, -(C=O)OR&sub2;&sub0;, -(C=O)NR&sub2;&sub0;R&sub2;&sub1;, C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl, C&sub1; bis C&sub6;-Alkenyl und C&sub1; bis C&sub6;-Alkinyl darstellen;
  • R&sub6; und R&sub7;, R&sub7; und R&sub8;, R&sub8; und R&sub9;, R&sub9; und R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4;, R&sub1;&sub5; und R&sub1;&sub6;, R&sub1;&sub6; und R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub8; unter Bildung eines fünf- bis siebengliedrigen Alkylrings, eines sechsgliedrigen Arylrings, eines fünf- bis siebengliedrigen Heteroalkylrings mit einem Heteroatom von N, O oder S oder eines fünf- bis sechsgliedrigen Heteroarylrings mit 1 oder 2 Heteroatomen von N, O oder S zusammengenommen werden können;
  • R&sub1;&sub9; Wasserstoff oder C&sub1; bis C&sub3;-Alkyl darstellt;
  • R&sub2;&sub0; und R&sub2;&sub1; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl, Aryl oder C&sub1; bis C&sub6;-Alkylaryl darstellen oder unter Bildung eines C&sub4; bis C&sub7;-Alkylrings zusammengenommen werden können;
  • R&sub2;&sub2; C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl, Aryl oder C&sub1; bis C&sub6;-Alkylaryl darstellt;
  • A, B, D, E und F jeweils unabhängig voneinander C, N oder (C=O) darstellen;
  • G, I, J und K jeweils unabhängig voneinander C, N, O, S oder (C=O) darstellen, mit der Maßgabe, dass höchstens ein Rest von O, (C=O) oder S pro Ring vorliegt;
  • L und Z jeweils unabhängig C oder N darstellen;
  • M C, N oder (C O) darstellt;
  • X O oder S darstellt,
  • a 0, 1 oder 2 ist,
  • e 0, 1 oder 2 ist,
  • d 0, 1 oder 2 ist,
  • b und c jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 sind, wobei b + c höchstens 6 sind;
  • eine unterbrochene Linie die Gegenwart von gegebenenfalls einer Bindung ausweist und die vorstehend genannten Arylgruppen und die Aryleinheiten der vorstehend genannten Alkylarylgruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl und substituiertem Phenyl, wobei das substituierte Phenyl mit ein bis drei Gruppen, ausgewählt aus C&sub1; bis C&sub4;- Alkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxamido, Nitro und C&sub1; bis C&sub4;-Alkoxy, substituiert sein kann und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen alle optischen Isomeren der Formel I (beispielsweise R- und S-Enantiomere) und deren racemische und diastereomere Gemische ein. Wenn R&sub1;
  • darstellt, sind die R-Enantiomeren an dem chiralen Kohlenstoff, der in Formel I durch einen Stern gekennzeichnet ist, bevorzugt.
  • Sofern nicht anders ausgewiesen, können die Alkyl- und Alkenylgruppen, auf die hierin Bezug genommen wird, sowie die Alkyleinheiten anderer Gruppen, auf die hierin Bezug genommen wird (beispielsweise Alkoxy), linear oder verzweigt sein, und sie können auch cyclisch sein (beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl) oder linear oder verzweigt sein und cyclische Einheiten enthalten. Sofern nicht anders ausgewiesen, schließt Halogen Fluor, Chlor, Brom und Jod ein.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen jene ein,
  • worin R&sub1; Formel II darstellt, R&sub2; -R&sub4;, -OR&sub4;, R&sub4;- (CH&sub2;)b-NH(C=X)-(CH&sub2;)c oder -(CH&sub2;)b-NH(C=O)-(CH&sub2;)c-R&sub4; darstellt; R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl darstellt; R&sub4; Formel XV oder Formel XVII darstellt; A, B, D, E und F jeweils unabhängig voneinander C oder N darstellen; R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub5;, R&sub1;&sub6;, R&sub1;&sub7;, R&sub1;&sub8; und R&sub1;&sub9; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, -CN oder -OR&sub2;&sub0; darstellen und R&sub2;&sub0; C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl darstellt;
  • worin R&sub1; Formel III darstellt, R&sub2; -R&sub4;, -OR&sub4;, R&sub4;- (CH&sub2;)bNH(C=X)-(CH&sub2;)c- oder -(CH&sub2;)b-NH(C=O)-(CH&sub2;)c-R&sub4; darstellt; R&sub4; Formel XV oder Formel XVII darstellt; R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl darstellt; A, B, D, E und F jeweils unabhängig voneinander C oder N darstellen; R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub5;, R&sub1;&sub6;, R&sub1;&sub7;, R&sub1;&sub8; und R&sub1;&sub9; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, -CN oder -OR&sub2;&sub0; darstellen und R&sub2;&sub0; C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl darstellt;
  • worin R&sub1;
  • darstellt, R&sub2; -R&sub4;, -OR&sub4;, R&sub4;-(CH&sub2;)b-NH(C=X)-(CH&sub2;)c- oder -(CH&sub2;)b-NH(C=O)-(CH&sub2;)c-R&sub4; darstellt; R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl darstellt; R&sub4; Formel XV oder Formel XVII darstellt; A, B, D, E und F jeweils unabhängig voneinander C oder N darstellen; R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub5;, R&sub1;&sub6;, R&sub1;&sub7;, R&sub1;&sub8; und Rlg jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, -CN oder -OR&sub2;&sub0; darstellen und R&sub2;&sub0; C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl darstellt;
  • worin R&sub1; Formel II, Formel III oder Formel IV darstellt; R&sub2; -R&sub4; darstellt; R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl darstellt; R&sub4; Formel XVI darstellt; G, I, J und K jeweils unabhängig C, N oder Ö darstellen; L C darstellt; R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl oder C&sub1; bis C&sub6;-Alkylaryl darstellen.
    • Die nachstehenden Verbindungen sind bevorzugt
  • 7-Benzamido-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin;
  • 7-(1-Naphthylcarboxamido)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin;
  • 7-Benzamido-1-(1-piperazinyl)naphthalin;
  • 7-Acetamido-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin;
  • 7-Hexanamido-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin;
  • 7-(Phenylaminocarbonylamino)-1-(4-methyl-1-piperazinyl) naphthalin;
  • 7-(Benzyloxycarbonylamino)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin;
  • 7-(3-Nitro-2-pyridinylamino)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin;
  • 7-(5-Nitro-2-pyridylamino)-1-(4-methyl-1-piperazinyl) naphthalin;
  • 7-(3-Hydroxy-3-methyl-1-butinyl)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin;
  • 7-(2-Ethylsulfonyl)ethenyl-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin;
  • 7-(4-Chlorbenzyloxy)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)-
  • naphthalin;
  • 7-(3-Methylaminosulfonylphenyl)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin;
  • 7-(3-Methylsulfonylaminophenyl)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin;
  • 7-Benzoyl-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin;
  • 7-(3-Methoxycarbonylphenyl)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin;
  • 7-(3-Fluorphenyl)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin;
  • 7-(Benzyloxy)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin;
  • 7-(4-Chlorbenzoyloxy)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin;
  • 7-(Imidazolo[4,5-b]pyridin-1-yl)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin;
  • 7-(Benzimidazol-1-yl)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin;
  • 7-(5-Cyanobenzimidazol-1-yl)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin;
  • 7-(1,2,3-Triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl)-1-(4-methyl-1- piperazinyl)naphthalin;
  • 7-(5-Trifluormethylbenzimidazol-1-yl)-1-(4-methyl-1- piperazinyl)naphthalin;
  • 7-(6,7-Dichlorbenzimidazol-1-yl)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin;
  • 2-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl)naphthalin-2-yloxymethyl]chinolin;
  • 1-Methyl-4-{7-[2-(4-chlorphenyl)thiazol-5-ylmeth- oxy]naphthalin-1-yl}piperazin;
  • 1-Methyl-4-[7-(5-chlorthiophen-2-ylmethoxy)naph- thalin-1-yl]piperazin;
  • 8-(4-Methylpiperazin-1-yl)naphthalin-2-carbonsäurephenylamid;
  • 7-Amino-1-(1-methyl-4-piperidinyl)naphthalin;
  • 7-(3-Nitro-2-pyridylamino)-1-(1-methyl-4-piperidinyl)naphthalin;
  • 7-(Imidazolo[4,5-b]pyridin-1-yl)-1-(1-methyl-4-piperidinyl)naphthalin;
  • 7-(4-Chlorbenzamido)-1-(1-methyl-4-piperidinyl)- naphthalin;
  • 7-Amino-1-(1-methyl-3-piperidinyl)naphthalin;
  • 7-(3-Nitro-2-pyridylamino)-1-(1-methyl-3-piperidinyl)naphthalin;
  • 7-(Imidazolo[4,5-b]pyridin-1-yl)-1-(1-methyl-3-piperidinyl)naphthalin;
  • 7-Benzamido-1-(1-methyl-3-piperidinyl)naphthalin;
  • 7-(4-Chlorbenzamido)-1-(4-methoxyethyl-1-piperazinyl)naphthalin;
  • 7-(4-Chlorbenzamido)-1-(4-propyl-1-piperazinyl)- naphthalin;
  • 7-(4-Chlorbenzamido)-1-(4-ethyl-1-piperazinyl)- naphthalin;
  • 7-Amino-1-(1-methyl-3-pyrrolidinyl)naphthalin;
  • 7-Benzamido-1-(1-methyl-3-pyrrolidinyl)naphthalin;
  • 7-Formamido-1-(pyrrolidin-2-(R)-ylmethyl)naphtha- linhydrochlorid;
  • 7-Amino-1-(1-piperazinyl)naphthalin;
  • 7-(Imidazolo[4,5-b]pyridin-1-yl)-1-(1-piperazinyl)- naphthalin und
  • 7-(1,2,3-Triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl)-1-(1-piperazinyl)naphthalin.
  • Die nachstehenden Verbindungen sind besonders bevorzugt:
  • 7-(Imidazolo[4,5-b]pyridin-1-yl)-1-(1-methylpyrrolidin-3-yl)naphthalin;
  • 7-(4-Chlorbenzamido)-1-(pyrrolidin-2-(R)-ylmethyl)- naphthalin;
  • 2-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl)naphthalin-2-yloxy]nicotinonitril;
  • 1-(4-Methylpiperazin-1-yl)-7-pyrimidin-5-yl)naphthalin;
  • 7-(5-Cyanopyridin-3-yl)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)- naphthalin;
  • 1-(Piperazin-1-yl)-7-(pyrimidin-5-yl)naphthalin;
  • 7-(4-Chlorbenzamido)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)- naphthalin;
  • 7-(3-Methoxyphenyl)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)- naphthalin;
  • 7-(Imidazolo[4,5-b]pyridin-1-yl)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)naphthalin;
  • 8-(4-Methylpiperazin-1-yl)naphthalin-2-carbonsäure-4- chlorbenzylamid;
  • 7-Pyrimidin-2-yloxy-1-(4-methylpiperazin-1-yl)- naphthalin;
  • 7-(4-Methoxyphenyl)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)- naphthalin;
  • 7-(Benzimidazol-1-yl)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)- naphthalin und
  • 8-(1-Methylpiperidin-4-yl)naphthalin-2-carbonsäure-4- chlorbenzylamid.
  • Andere Verbindungen, von denen angenommen wird, dass sie besonders bevorzugt sind, sind die nachstehenden:
  • 1-{7-[3-(4-Chlorbenzyl)-[1.2.4]oxadiazol-5-yl]- naphthalin-1-yl}-4-methylpiperazin;
  • 4-{7-[3-(4-Chlorbenzyl)-[1.2.4]oxadiazol-5-yl]- naphthalin-1-yl-1-1-methylpiperidin;
  • 7-(3-Methoxyphenyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)- naphthalin und
  • 7-(4-Methoxyphenyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)- naphthalin.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Zustands, ausgewählt aus Bluthochdruck, Depression, Beklemmung, Essstörungen, Fettsucht, Arzneimittelmissbrauch, Cluster-Kopfschmerz, Migräne, Alzheimerkrankheit, Schmerz und chronischer paroxysmaler halbseitiger Migräne und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Erkrankungen, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, die bei der Behandlung eines solchen Zustands wirksam ist und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen, die aus mangelnder serotonerger Neurotransmission erwachsen (beispielsweise: Bluthochdruck, Depression, Beklemmung, Essstörungen, Fettsucht, Arzneimittelmissbrauch, Cluster-Kopfschmerz, Migräne, Schmerz und chronische paroxysmale halbseitige Migräne und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Erkrankungen), umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, die bei der Behandlung eines solchen Zustands wirksam ist und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die aus dem Mangel an serotonerger Neurotransmission erwachsen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, ausgewählt aus Bluthochdruck, Depression, Beklemmung, Essstörungen, Fettsucht, Arzneimittelmissbrauch, Cluster-Kopfschmerz, Migräne, Alzheimerkrankheit, Schmerz und chronischer paroxysmaler halbseitiger Migräne und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Erkrankungen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Verbindung der Formel
  • worin R&sub1; die Formeln
  • oder
  • oder
  • aufweist;
  • R&sub2; (Methyl)&sub3;Sn- oder (Butyl)&sub3;Sn- darstellt;
  • R&sub3; Wasserstoff, C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl, C&sub1; bis C&sub6;-Alkylaryl oder Aryl darstellt; a 0, 1 oder 2 ist und die unterbrochene Linie die Anwesenheit gegebenenfalls einer Bindung ausweist und die vorstehend genannten Arylgruppen und die Aryleinheiten der vorstehend genannten Alkylarylgruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl und substituiertem Phenyl, wobei das substituierte Phenyl mit ein bis drei Gruppen, ausgewählt aus C&sub1; bis C&sub4;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxamido, Nitro und C&sub1; bis C&sub4;-Alkoxy, substituiert sein kann.
  • Diese Verbindungen schließen alle optischen Isomeren der Formel I (beispielsweise R- und S-Enantiomere) und deren racemische und diastereomere Gemische ein. Wenn R&sub1;
  • darstellt, sind die R-Enantiomeren an dem chiralen Kohlenstoff, die durch einen Stern in Formel I gekennzeichnet sind, bevorzugt. Diese Verbindungen sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendbar.
    • Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
  • Die Verbindungen der Formel I dieser Erfindung, worin R&sub1; von Formel II ist, werden durch die nachstehende Reaktion eines α-Tetralons von Formel V mit einem geeigneten Piperazin von Formel VI hergestellt.
  • Die sogenannten Enamine der Formel VII werden im Allgemeinen durch diese Reaktion in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure oder Titantetrachlorid, hergestellt. Falls erwünscht, kann das als ein Nebenprodukt der Reaktion gebildete Wasser, wenn es gebildet ist, durch die Verwendung eines Reagenz, wie Molekularsiebe oder Calciumsulfat, oder durch azeotropes Entfernen mittels Anwenden einer Dean-Stark-Falle mit einem unter Rückfluss erhitzten Lösungsmittel wirksam aus der Reaktion entfernt werden. Die Reaktion verläuft im Allgemeinen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa -78ºC bis etwa 150ºC. Wenn Titantetrachlorid als Säurekatalysator verwendet wird, ist die bevorzugte Temperatur für die Reaktion etwa -78ºC bis etwa 25ºC. Wenn azeotrope Wassertrennung angewendet wird, ist die bevorzugte Reaktionstemperatur die Siedetemperatur des jeweiligen Reaktionslösungsmittels.
  • Im Allgemeinen sind die a-Tetralone der Formel V, beispielsweise worin R&sub2; -OH, -NO&sub2; oder -NHZ darstellt, in der Literatur bekannt und können leicht durch den Fachmann hergestellt werden, wie beispielsweise 7-Amino-α-tetralon (J. Med. Chem., 1976, 19, 472) und 7-Hydroxy-α-tetralon (Tetrahedron Lett., 1981, 22, 603). Andere α-Tetralone der Formel V können unter Verwendung der Alkylierungs-, Acylierungs- und Organometallreaktionen, die hierin und in Standardsynthesewerken, beispielsweise Organic Synthesis, Wiley, New York, beschrieben werden, hergestellt werden. Die Piperazine der Formel VI sind kommerziell erhältlich oder können unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die Enamine der Formel VII können durch ein Oxidationsverfahren zu Verbindungen der Formel I umgewandelt werden. Die Reaktion kann unter Verwendung einer Vielzahl von auf dem Fachgebiet bekannter Verfahren ausgeführt werden. Unter den annehmbaren Oxidationsmitteln sind Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium oder Platin auf aktiviertem Kohlenstoff, falls erwünscht Chloranil und Schwefel. Die Reaktionen können in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, vorzugsweise Toluol oder Xylol, ausgeführt werden, jedoch ist ein Lösungsmittel nicht immer notwendig, insbesondere für Oxidationen, die mit elementarem Schwefel ausgeführt werden. Die Oxidationsreaktionen verlaufen im Allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 250ºC. Bevorzugte Temperaturen für die Oxidation hängen von dem besonderen Oxidanten bei der Verwendung ab und betragen etwa 60ºC bis etwa 150ºC für katalytische Edelmetalloxidation, etwa 150ºC bis etwa 250ºC für Schwefeloxidation und etwa 0ºC bis etwa 100ºC für Chloraniloxidation. Von 1 bis 5 Äquivalenten, vorzugsweise 2 bis 4 Äquivalenten, eines Additivs, wie Dicyclopentadien oder [2.2.2]Bicycloocten, können zu der Reaktion gegeben werden, um die Mengen der Enaminreduktionsnebenprodukte zu vermindern, die kokurrierend mit dem gewünschten Naphthalinprodukt gebildet werden können.
  • Weitere Verbindungen der Formel I können auch unter Verwendung von chemischen Standardumwandlungen von anderen Verbindungen der Formel I gebildet werden. Wenn beispielsweise R&sub2; R&sub4;(C=O)NH- oder R&sub4;(C=O)O- darstellt, können diese Gruppen in Gegenwart von wässeriger Säure oder Base unter Bildung von Gruppen -NHz bzw. -OH hydrolysiert werden. Diese Standardhydrolysereaktionen können in Wasser mit einer Vielzahl von Säuren oder Basen (beispielsweise HCl, HBr, NaOH oder KOH, vorzugsweise Säure für Amidhydrolyse und Base für Esterhydrolyse) ausgeführt werden und zur Förderung der Auflösung von I in dem Medium kann, falls erwünscht, ein Colösungsmittel (beispielsweise Methanol oder Tetrahydrofuran), verwendet werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 150ºC ausgeführt werden. Die bevorzugte Reaktionstemperatur ist etwa 20ºC bis etwa 40ºC für basische Hydrolyse und etwa die Siedetemperatur des Gemisches für saure Hydrolyse.
  • Weitere Verbindungen der Formel I können durch eine Reaktion unter Verwendung eines Alkylierungs- oder Acylierungsmittels (Alkylhalogenid, Mesylat, Triflat, usw. oder Arylalkylhalogenid, Mesylat, Triflat, usw. oder ein Alkyl- oder Arylanhydrid, oder ein Alkyl- oder Arylcarbonsäurechlorid, usw.) mit Verbindungen der Formel I, worin R&sub2; = -NHz oder -OH, hergestellt werden. Geeignete Alkylierungsmittel könnten Verbindungen der Formeln R&sub4;-(CH&sub2;)b-Y oder R&sub5;-(CH&sub2;)b-Y, worin b 0 bis 3 ist und Y eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Br, I oder Triflat, darstellt, einschließen. Geeignete Acylierungsmittel könnten Säurechloride (beispielsweise R&sub4;-(CH&sub2;)b-(C=O)-Cl oder R&sub5;-(CH&sub2;)b-(C=O)-Cl) oder Säureanhydride (beispielsweise (R&sub4;-(CH&sub2;)b-(C=O))&sub2;-O oder (R&sub5;-(CH&sub2;)b- (C=O))&sub2;-O, worin b 0 bis 3 ist) einschließen. Die Reaktion kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Dichlorethan, für die Alkylierungs- und Acylierungsreaktionen ausgeführt werden. Bevorzugte Lösungsmittel hängen von der Löslichkeit der Reagenzien ab und deren Auswahl würde dem Fachmann bekannt sein. Diese Alkylierungs- oder Acylierungsreaktionen werden bei Temperaturen zwischen etwa 0ºC bis etwa 200ºC, in Abhängigkeit von der Natur der Reaktion, ausgeführt. Bevorzugte Temperaturen liegen zwischen etwa 0ºC bis etwa 75ºC für die Acylierungsreaktionen und zwischen etwa 25ºC bis etwa 100ºC für die Alkylierungsreaktionen.
  • Zusätzliche Verbindungen der Formel I können durch die gut bekannte reduktive Alkylierungsreaktion von Verbindungen der Formel I, worin R&sub2; -NH&sub2; darstellt, mit Aldehyden und Ketonen in Gegenwart von Wasserstoffgas und einem Platin- oder Palladiumkatalysator oder in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid, hergestellt werden.
  • Andere Verbindungen der Formel I können unter Verwendung einer aktivierten aromatischen oder heterocyclischen Verbindung, die entweder kommerziell erhältlich ist oder unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannter Verfahren hergestellt werden kann, synthetisiert werden. Um die zusätzlichen Verbindungen zu bilden, werden diese Reaktanten mit Verbindungen der Formel I, worin R&sub2; OH oder NH&sub2; darstellt, umgesetzt. Wie nachstehend gezeigt, beinhaltet der Begriff aktivierte aromatische oder heterocyclische Verbindung eine Ringverbindung der Formeln VIII oder IX,
  • worin Y eine geeignete Abgangsgruppe (beispielsweise Halogen oder Trifluormethansulfonyloxy) darstellt und der Ring für den nucleophilen Angriff durch die Gegenwart von einem oder mehreren Stickstoffatomen in dem Ring oder durch Gegenwart von einer oder mehreren Elektronen-ziehenden Gruppen (in anderen Worten, eine oder mehrere von R&sub6;, R&sub7;, R&sub5;, R&sub9;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3; oder R&sub1;&sub4; sind Halogen, -CF&sub3;, Nitro, Cyano, Alkoxycarbonyl, Amidocarbonyl, usw.), die an den Ring gebunden sind, zugänglich gemacht wird. Werte für A, B, D, E, F, G, I, J, K und R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; können aus jenen, vorstehend beschriebenen, ausgewählt sein. Zur Verwendung mit aktivierten aromatischen oder heterocyclischen Verbindungen geeignete Lösungsmittel schließen beispielsweise Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidinon oder Methylenchlorid und eine Base (beispielsweise Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, Natrium- oder Kaliumcarbonat) ein, und Natriumhydrid kann verwendet werden, um das Verfahren, falls erwünscht, zu erleichtern. Bevorzugte Lösungsmittel hängen von der Löslichkeit der Reagenzien ab und deren Auswahl würde dem Fachmann bekannt sein. Diese Alkylierungs- oder Acylierungsreaktionen können bei Temperaturen zwischen etwa 0ºC bis etwa 200ºC, in Abhängigkeit von der Natur der Reaktion, ausgeführt werden. Bevorzugte Temperaturen für diese Reaktionen liegen zwischen etwa 50ºC bis etwa 125ºC.
  • Die vorstehend beschriebenen Alkylierungs- und Acylierungsverfahren können ebenfalls bei der Synthese von Zwischenprodukten der Formel V verwendbar sein.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R&sub2; eine der beanspruchten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyleinheiten darstellt, können durch Reaktion von Verbindungen der Formel I, worin R&sub2; CF&sub3;SO&sub3; darstellt, mit einer geeigneten Olefin- oder Acetylenverbindung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators hergestellt werden. Die Auswahl von geeignetem Olefin oder Acetylen hängt von der in dem Endprodukt gewünschten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyleinheit ab, wie durch den Fachmann eingeschätzt werden würde. Die Alkenyl- und Alkinyl-substituierten Verbindungen können unter Verwendung des nachstehenden Reaktionsschemas hergestellt werden:
  • Der Katalysator kann aus jenen, die im Allgemeinen für die sogenannte Heck-Reaktion (beispielsweise Palladiumacetat, Palladiumchlorid, Bis(acetonitril)palladiumchlorid) angewendet werden, ausgewählt werden. Die Reaktion wird unverdünnt oder in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidinon, ausgeführt. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei 20ºC bis 160ºC, vorzugsweise 60ºC bis 130ºC, ablaufen. Die Einzelheiten für Reaktionen von diesem Typ sind in der Literatur gut beschrieben (Organic Reactions 1982, 27, 345).
  • Die Synthese von Verbindungen mit den beanspruchten Alkyleinheiten erfordert den weiteren Schritt der Reduktion des in vorstehendem Absatz erörterten Reaktionsprodukts. Die Reduktion wird unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren durchgeführt.
  • Die Heck-Reaktion kann ebenfalls bei der Synthese von Zwischenprodukten der Formel V, wie im Stand der Technik bekannt, verwendbar sein.
  • Die Verbindungen der Formeln I und Zwischenprodukte der Formel V, worin R&sub2; CF&sub3;SO&sub3; darstellt, können durch Umsetzen der entsprechenden R&sub2;-substituierten Hydroxyverbindungen der Formeln I oder V mit einer aktivierten Form von Trifluormethansulfonsäure, beispielsweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid, -säurechlorid, N-Phenyltrifluormethansulfonimid, vorzugsweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid, im Allgemeinen in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin, vorzugsweise Triethylamin, hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa -78ºC bis etwa 25ºC, vorzugsweise unterhalb etwa 0ºC, ablaufen. Dieses Verfahren ist im Stand der Technik bekannt, wie beispielsweise in J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 5478, gezeigt.
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R&sub2; R&sub4; oder R&sub4;(CH&sub2;)b(C=O)(CH&sub2;)c- darstellt, wird durch Umsetzen von Verbindungen der Formel I, worin R&sub2; Trimethylstannyl oder Tributylstannyl darstellt, mit einem Aryl- oder Vinylhalogenid oder einem Aryl- oder Vinyltriflat oder einem Aryl- oder Alkylsäurechlorid oder einem Heteroarylhalogenid oder -triflat in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium oder Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, durchgeführt und wird in dem nachstehenden Reaktionsschema gezeigt:
  • Die Verfahren und Bedingungen, um diese Reaktion auszuführen, sind dem Fachmann bekannt, beispielsweise in Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508. Die Triflatvariante dieser Reaktion ist auf dem Fachgebiet auch bekannt, beispielsweise in J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 5478. Eine weitere Variation dieses Verfahrenstyps, der ein Alkyl- oder Arylhalogenid in Gegenwart von Kohlenmonoxidgas und einem Palladiumkatalysator anwendet, ist ebenfalls, beispielsweise aus J. Amer. Chem. Soc., 1988, 110, 1557, bekannt.
  • Es wird durch den Fachmann erkannt, dass die vorstehend beschriebenen Kupplungsreaktionen ebenfalls verwendet werden können, um die Zwischenprodukte der Formel V herzustellen.
  • Die Stannanverbindungen I und V können aus der Verbindung I (R&sub2; ist CF&sub3;SO&sub3;) gemäß in der Literatur bekannter Verfahren (J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 5478) hergestellt werden.
  • Ein Verfahren, um Verbindungen der Formel I, worin R&sub2; R&sub4; darstellt, herzustellen, wird durch Umsetzen von Verbindungen der Formel I, worin R&sub2; Brom, Jod oder -OSO&sub2;CF&sub3; darstellt, mit Arylstannan, Arylboronsäure, Heteroarylboronsäure oder Heteroarylstannan in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt und wird in dem nachstehenden Reaktionsschema gezeigt:
  • Das Verfahren und die Bedingungen zum Ausführen dieser Reaktion sind dem Fachmann bekannt, beispielsweise in Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508. Die Triflatvariante dieser Reaktion ist ebenfalls auf dem Fachgebiet bekannt, beispielsweise in J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5478. Die erforderlichen Arylstannane oder Heteroarylstannane sind durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, beispielsweise in J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5478, erhältlich. Das Verfahren und die Bedingungen für Boronsäurekupplungen werden in J. Org. Chem., 1993, 58, 2208, beschrieben.
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Zwischenprodukten der Formel V, worin R&sub2; -O-R&sub4; darstellt, ist die Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formel I oder Zwischenprodukte der Formel V, worin R&sub2; -OH darstellt, mit Alkoholen, beispielsweise Ethanol oder Benzylalkohol, in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat in einer Mitsunobu-Reaktion. Mitsunobu-Reaktionen sind auf dem Fachgebiet bekannt, wie beispielsweise in Synthesis 1981, 1, offenbart.
  • Weitere Verbindungen der Formel I, worin R&sub2; R&sub4;(CH&sub2;)b O-(C=O)-(CH&sub2;)c- oder R&sub4;(CH&sub2;)b-NH-(C=X)-(CH&sub2;)c- darstellt und c 0 ist, können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel I, worin R&sub2; OSO&sub2;CF&sub3; darstellt, mit einem Alkohol oder einem Amin und Kohlenmonoxid in Gegenwart -eines Palladiumkatalysators hergestellt werden. Die Hydrolyse der erhaltenen Ester oder Amide zu den entsprechenden Säuren und die Behandlung gemäß den allgemeinen Verfahren sind in EP 0 438 230 A2, die weiterhin die Herstellung von zusätzlichen Verbindungen der Formel I erlauben, worin R&sub2; -R&sub4; darstellt und R&sub4; von Formel XVI [beispielsweise ein (1,2,4-Oxadiazol-5-yl)naphthalin] darstellt, angegeben.
  • Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls unter Anwendung üblicher Verfahren zur Manipulation funktioneller Gruppen, die auf dem Fachgebiet bekannt sind und die in verschiedenen Standard-Synthesechemiewerken offenbart sind, hergestellt werden. Beispiele für diese werden nachstehend erläutert.
  • Wenn R&sub2; R&sub4;(CH&sub2;)b(C=O)(CH&sub2;)c- darstellt, kann es mit einem Reduktionsmittel umgesetzt werden, um den entsprechenden Alkohol zu ergeben. Standardverfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, können verwendet werden. Verwendbare Reduktionsmittel schließen Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Boran (oder beliebige von seinen Komplexen) ein.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin der Substituent R&sub2; eine Keton- oder Estercarbonyleinheit einschließt, können mit Organometallreagenzien, wie Alkyl- und Aryllithium oder Grignard-Reagenzien unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren behandelt werden. Bei dieser Reaktion sind die erhaltenen Verbindungen tertiäre Alkohole (R&sub2; = -C(OH)R&sub4;R&sub5;).
  • Wenn R&sub2; eine Amidgruppe enthält, erzeugt die Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Boran, unter Verwendung bekannter Verfahren die entsprechend alkylierten (oder aralkylierten) sekundären oder tertiären Amine.
  • Ein weiteres Beispiel für die gegenseitige Umwandlung von Verbindungen der Formel I ist die Reduktion einer Nitrogruppe eines Substituenten R&sub2;, einschließlich einer Nitrophenyl- oder Nitropyridylgruppe, zu dem entsprechenden Amin. Beispielsweise wie nachstehend gezeigt,
  • worin R&sub1; und Z wie vorstehend definiert sind, kann die Reaktion unter Verwendung bekannter Nitrogruppen-reduzierender Mittel und Verfahren, beispielsweise Hydrierung über Edelmetallkatalysatoren (Palladium oder Platin auf einem Träger, wie Kohlenstoff, falls erwünscht), oder durch Reduktion auflösender Metalle ausgeführt werden.
  • In einem weiteren Beispiel der gegenseitigen Umwandlung von Verbindungen der Formel I kann das Produkt des vorstehenden Reaktionsschemas beispielsweise mit Dimethylformamid, Dimethylacetal oder Orthoameisensäuretriethylester, unter Herstellung von kondensierten Imidazolverbindungen der Formel I, wie nachstehend gezeigt, cyclisiert werden.
  • Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, Ethanol oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise Dimethylformamid, ausgeführt werden. Die Reaktion verläuft bei einer Temperatur von etwa 20ºC bis etwa 125ºC. Falls erwünscht, kann auch ein Säurekatalysator, wie p-Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure, vorzugsweise p- Toluolsulfonsäure, verwendet werden, um die Reaktion zu erleichtern. In einigen Fällen können die Amidinverbindungen der Formel I isoliert werden, insbesondere, wenn der Säurekatalysator nicht verwendet wird.
  • Ein weiteres Verfahren zur Ausführung der Reaktion, das in dem vorangehenden Schema gezeigt wird, wendet Ethoxymethylenmalonsäurediethylester, Ethoxymethylenmalonitril oder verwandte Reagenzien, vorzugsweise Ethoxymethylenmalonitril, als Cyclisierungsreagenz an. Diese Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Essigsäure, Ethanol oder Isopropanol, vorzugsweise Isopropanol oder Essigsäure, ablaufen. Die Reaktionstemperatur sollte etwa 25ºC bis etwa 150ºC betragen. Die bevorzugte Temperatur ist zweckmäßigerweise die Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, auch um die Reaktionszeit zu senken.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R&sub1; Tetrahydropyridin, Piperidin oder Azacycloalkylmethyl darstellt, können aus 8-Brom-β-tetralon, das im Stand der Technik bekannt ist, beispielsweise in US-Patent Nr. 4 897 405, wie in dem nachstehenden Reaktionsschema gezeigt, hergestellt werden:
  • Das 8-Brom-β-tetralon wird zuerst mit einem Amin, beispielsweise Dibenzylamin, umgesetzt, um ein Enamin X unter Verwendung des gleichen Verfahrens, das vorstehend offenbart wurde, zu bilden. Das Enamin X kann, wie vorstehend beschrieben, dehydriert werden, wobei Chloranil das bevorzugte Reagenz mit diesen besonderen Reaktanten ist, um 1-Brom-7-aminsubstituierte Naphthaline XI zu ergeben. Die Auswahl eines geeigneten Amins für den Enamin bildenden Schritt ist dem Fachmann geläufig, beispielsweise Diallylamin und Dibenzylamine. Verbindungen XI können dann mit Vinylstannanen, beispielsweise 1-BOC-4-Trimethylstannyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (BOC= tert-Butyl-oxycarbonyl), gezeigt in vorstehendem Schema, in Gegenwart eines Katalysators behandelt werden.
  • Palladium ist der bevorzugte Katalysator, beispielsweise (Ph&sub3;P)&sub4;Pd oder Pd&sub2;(Dba)&sub3; und die Reaktion folgt dem gleichen Verfahren wie vorstehend beschrieben, worin R&sub1; Tetrahydropyridin darstellt, in einer sogenannten Stille- und Heck- Reaktion.
  • Die Verbindungen der Formel I·, worin R&sub1; Piperidin darstellt, können durch katalytische Hydrierung des Tetrahydropyridins aus dem vorangehenden Absatz unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Standardverfahren, im Allgemeinen mit Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator, hergestellt werden. Verbindungen I, worin R&sub1; Piperidin oder Tetrahydropyridin darstellt, können zum Beispiel durch Entfernen der Benzylgruppen (wenn R&sub2; Dibenzylamino darstellt) durch katalytische Hydrogenolyse unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, wie Palladiumhydroxid, Palladium-auf- Kohlenstoff oder Platin auf-Kohlenstoff, vorzugsweise Palladiumhydroxid, hergestellt werden. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethanol oder Essigsäureethylester, entweder mit oder ohne eine protische Säure, wie Essigsäure oder HCl, gebildet. Die bevorzugte Säure ist Essigsäure. In diesem Fall sind die erhaltenen Verbindungen der Formel I, jene; worin R&sub2; Amino darstellt. Die Aminogruppe kann unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Standardtechniken und wie vorstehend beschrieben derivatisiert werden, um weitere Verbindungen der Formel I mit substituierten Aminen zu liefern.
  • Die Verbindungen der Formel XI aus dem vorangehenden Reaktionsschema können ebenfalls mit Alkyllithiumreagenzien, zum Beispiel Butyllithium, sec-Butyllithium oder tert-Butyllithium, vorzugsweise Butyllithium, in einem inerten Lösungsmittel, wie nachstehend gezeigt, behandelt werden.
  • Geeignete Lösungsmittel schließen beispielsweise Ether oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Tetrahydrofuran, ein. Die Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von etwa -110ºC bis etwa 0ºC. Die Zwischenprodukt-Lithiumanionen der so gebildeten Formel XII können dann mit einem geeigneten Elektrophil, dessen Auswahl von dem gewünschten Substituenten an der R&sub1;-Stellung abhängt, gebildet werden. Geeignete Elektrophile, um Verbindungen I herzustellen, worin R&sub1; Formel III oder IV darstellt, schließen beispielsweise Carbonylderivate oder Alkylierungsmittel (beispielsweise 1-BOC-4-Piperidon, 1-BOC-Prolinal oder 1-FMOC-2-Chlormethylpyrrolidin (FMOC = Fluorenylmethoxycarbonyl)) ein.
  • In dem Fall, wenn ein Aldehyd oder Keton als das Elektrophil verwendet wird, erfordern die gebildeten Zwischenprodukte XIII, XIV oder XX, dass die Hydroxygruppe entfernt wird, damit die Verbindungen der Formel I, wie nachstehend gezeigt, erhalten werden.
  • Dieser Schritt kann durch eines von verschiedenen Standardverfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, ausgeführt werden. Beispielsweise kann ein Thiocarbonylderivat (z. B. ein Xanthat) hergestellt und durch ein Radikal- Verfahren entfernt werden, wobei beide davon dem Fachmann bekannt sind. Alternativ kann die Hydroxylgruppe durch Reduktion mit einer Hydridquelle, wie Triethylsilan, unter sauren Bedingungen, unter Verwendung von beispielsweise Trifluoressigsäure oder Bortrifluorid, entfernt werden. Die Reduktionsreaktion kann unverdünnt oder in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, durchgeführt werden. Eine weitere Alternative würde zuerst die Hydroxylgruppe zu einer geeigneten Abgangsgruppe, wie einem Tosylat oder Chlorid, unter Verwendung von Standardverfahren umwandeln. Die Abgangsgruppe wird dann mit einem nukleophilen Hydrid, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, entfernt. Diese letzte Reaktion wird im Allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Ether oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Auch kann ein reduzierendes Mittel verwendet werden, um den Benzylsubstituenten reduktiv zu entfernen. Geeignete reduzierende Mittel schließen beispielsweise Raney- Nickel in Ethanol oder Natrium oder Lithium in flüssigem Ammoniak ein. Ein weiteres alternatives Verfahren zur Entfernung der Hydroxylgruppe besteht darin, zuerst den Alkohol XIII, XIV oder XX mit einem Reagenz, wie Burgess-Salz (J. Org. Chem., 1973, 38, 26) zu einem Olefin zu dehydrieren, gefolgt von katalytischer Hydrierung der Doppelbindung unter Standardbedingungen mit einem Katalysator, wie Palladium-auf- Kohlenstoff. Der Alkohol kann ebenfalls durch Behandlung mit einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, zu dem Olefin dehydratisiert werden. Für XIII ist das freie radikalische Verfahren bevorzugt, weil es die stereochemische Integrität des chiralen Zentrums beibehält. Für XIV oder XX sind das Burgess- Salz- oder Säuredehydratationsverfahren bevorzugt.
  • Im Fall, in dem R&sub2; beispielsweise Dibenzylamino darstellt, können weitere Verbindungen der Formel I durch Hydrogenolyse und Derivatisierung, wie vorstehend beschrieben, hergestellt werden.
  • Früher erörtertes 8-Brom-β-tetralon kann ebenfalls verwendet werden, um andere Verbindungen der Formel I, wie nachstehend gezeigt, zu bilden.
  • 8-Brom-β-tetralon wird zuerst zu 1-Brom-7-hydroxynaphthalin dehydratisiert, unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie beispielsweise elementarem Schwefel, wie vorstehend beschrieben, oder N-Brom-succinimid. Eine geeignete Schutzgruppe wird dann verwendet, um die Hydroxylgruppe, falls erwünscht, zu schützen, wobei Bildung und Auswahl innerhalb des Wissens des Fachmanns liegen (beispielsweise Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, Wiley, New York, 1991). Dem folgt anschließend Austausch des Bromsubstituenten unter Verwendung von vorstehend auf Seiten 16 bis 18 beschriebenen Verfahren. Nach Austausch des Bromsubstituenten kann die Hydroxylschutzgruppe unter Verwendung von Standardchemie entfernt werden und die freie Hydroxylgruppe kann wie vorstehend auf Seiten 10 bis 14 beschrieben derivatisiert werden, unter Bereitstellung von Verbindungen der Formel I, worin R&sub2; an den Naphthalinring über ein Kohlenstoff- oder Sauerstoffatom gebunden ist. In einigen Fällen kann die Schutzgruppe ebenfalls als eine aktivierende Gruppe für weitere Umwandlungen, CF&sub3;SO&sub3; beispielsweise, wie bereits beschrieben, dienen oder kann einfach die fertige R&sub2;- Einheit sein.
  • Sofern nicht anders ausgewiesen, ist der Druck bei den vorstehenden Reaktionen nicht kritisch. Im Allgemeinen werden die Reaktionen bei einem Druck von etwa einer bis etwa drei Atmosphären, vorzugsweise bei Umgebungsdruck (etwa eine Atmosphäre), durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel I, die basischer Natur sind, können eine breite Vielzahl von unterschiedlichen Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl solche Salze zur Verabreichung an Tiere pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es häufig in der Praxis erwünscht, anfänglich eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch nicht verträgliches Salz zu isolieren und dann Letzteres einfach durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz zurück zu der freien Basenverbindung umzuwandeln und anschließend die freie Base zu einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der Basenverbindungen dieser Erfindung werden leicht durch Behandeln der Basenverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässerigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Bei vorsichtigem Verdampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz erhalten.
  • Die Säuren, die verwendet werden, um die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Basenverbindungen dieser Erfindung herzustellen, sind jene, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden; das heißt Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen, wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder saure Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat- und Pamoat- [das heißt 1,1'-Methylenbis(2-hydroxy-3-naphthoat)]- Salze bilden.
  • Jene Verbindungen der Formel I, die ebenfalls saurer Natur sind, worin beispielsweise R&sub2; ein Carboxylat enthält, können Basensalze mit verschiedenen pharmakologisch verträglichen Kationen bilden. Beispiele für solche Salze schließen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze ein. Diese Salze werden alle durch übliche Techniken hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagenzien zum Herstellen der pharmazeutisch verträglichen Basensalze dieser Erfindung verwendet werden, sind jene, die nichttoxische Basensalze mit den hierin beschriebenen sauren Verbindungen der Formel I bilden. Diese nichttoxischen Basensalze schließen jene, abgeleitet von solchen pharmakologisch verträglichen Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium usw., ein. Diese Salze können leicht durch Behandeln der entsprechenden Säureverbindungen mit einer wässerigen Lösung, die die gewünschten pharmakologisch verträglichen Kationen enthält, und anschließend Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, hergestellt werden. Alternativ können sie ebenfalls dürch Vermischen von niederalkanolischen Lösungen der sauren Verbindungen und des gewünschten Alkalimetallalkoxids miteinander und anschließend Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne, in der gleichen Weise wie vorstehend, hergestellt werden. In jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reagenzien angewendet, um die Vollständigkeit der Reaktion bei maximalen Produktausbeuten des gewünschten Endprodukts zu sichern.
  • Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon (nachstehend auch als die Wirkstoffe der Erfindung bezeichnet) sind als Psychotherapeutika verwendbar und sind starke Serotonin-(5-HT&sub1;)-Agonisten und -Antagonisten und können bei der Behandlung von Depression, Beklemmung, Essstörungen, Fettsucht, Arzneimittelmissbrauch, Cluster-Kopfschmerz, Migräne, Schmerz und chronischer paroxysmaler halbseitiger Migräne und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Erkrankungen, verwendet werden. Die Verbindungen können auch als zentral wirkende Antihypertensiva oder Vasodilatoren angewendet werden.
  • Die Affinitäten der Verbindungen dieser Erfindung für verschiedene Serotonin-1-Rezeptoren werden unter Verwendung von Standard-Radioliganden-Bindungsassays, wie in der Literatur beschrieben, bewertet. Die 5-HT1A-Affinität wird unter Verwendung des Verfahrens von Hoyer et al. (Brain Res., 1986, 376, 85) gemessen. Die 5-HT1C-Affinität wird unter Verwendung des Verfahrens von Pazos et al. (Eur. J. Pharmacol., 1985, 106, 539) gemessen. Die 5-HT1D-Affinität wird unter Verwendung des Verfahrens von Heuring und Peroutka (J, Neurosci., 1987, 7, 894) gemessen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in üblicher Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern formuliert werden. Somit können die Wirkstoffe der Erfindung zur oralen, bukkalen, intranasalen, parenteralen (beispielsweise intravenösen, intramuskulären oder subkutanen) oder rektalen Verabreichung oder in einer zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeigneten Form, formuliert werden.
  • Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln annehmen, die in üblicher Weise mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, wie Bindemitteln (beispielsweise vorgelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Gleitmitteln (beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum oder Siliziumdioxid); Sprengmitteln (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycolat); oder Netzmittel (beispielsweise Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Tabletten können durch im Stand der Technik bekannte Verfahren beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen, oder sie können als Trockenprodukt zum Aufbau mit Wasser oder anderem geeigneten Träger vor der Verwendung konfektioniert werden. Solche flüssigen Zubereitungen können durch übliche Mittel mit pharmazeutisch verträglichen Additiven, wie Suspendiermittel (beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierte genießbare Fette); Emulgatoren (beispielsweise Lezithin oder Acacia); nichtwässerige Träger (beispielsweise Mandelöl, ölige Ester oder Ethylalkohol) und Konservierungsmittel (beispielsweise p-Hydroxybenzoesäureme- thyl- oder -propylester oder Sorbidsäure) hergestellt werden.
  • Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder von in üblicher Weise formulierten Pastillen annehmen.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, einschließlich unter Verwendung üblicher Katheterisierungstechniken oder Infusion, formuliert werden. Die Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosierungsform, beispielsweise in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern, mit einem zugegebenen Konservierungsmittel dargereicht werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in öligen oder wässerigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel, wie suspendierende, stabilisierende und/oder dispergierende Mittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff vor der Verwendung in Pulverform für den Aufbau mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem Pyrogen-freiem Wasser, vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können auch in rektalen Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistier, beispielsweise enthaltend übliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, formuliert werden.
  • Zur intranasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe geeigneterweise in Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpsprühbehälter, der durch den Patienten gedrückt oder gepumpt wird oder als eine Aerosolspraydarreichung aus einem unter Druck gesetzten Behälter oder einem Zerstäuber, unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder anderes geeignetes Gas, ausgegeben. Im Fall eines unter Druck gesetzten Aerosols kann die Einheitsdosierung durch Bereitstellen eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der unter Druck gesetzte Behälter oder Zerstäuber kann eine Lösung oder Suspension des Wirkstoffs enthalten. Kapseln und Patronen (beispielsweise aus Gelatine hergestellt) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können so formuliert werden, dass sie ein Pulvergemisch einer Verbindung der Erfindung und einer geeignete Pulvergrundlage, wie Lactose oder Maisstärke, enthalten.
  • Eine vorgeschlagene Dosis von erfindungsgemäßen Wirkstoffen zur oralen, parenteralen oder bukkalen Verabreichung an einen erwachsenen menschlichen Patienten zur Behandlung der vorstehend erwähnten Zustände (beispielsweise Migräne) ist 0,1 bis 200 mg des Wirkstoffs pro Einheitsdosis, die verabreicht werden könnte, beispielsweise 1- bis 4-mal pro Tag.
  • Aerosolformulierungen zur Behandlung der vorstehend erwähnten Zustände (beispielsweise Migräne) bei einem durchschnittlichen erwachsenen Patienten sind vorzugsweise so angeordnet, dass jede abgemessene Dosis oder "Sprühstoß" Aerosol 20 ug bis 1000 ug der erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Die tägliche Gesamtdosis mit einem Aerosol wird innerhalb des Bereichs 100 ug bis 10 mg liegen. Die Verabreichung kann verschiedene Male täglich, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 8-mal, zum Beispiel jeweils 1, 2 oder 3 Dosen, sein.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. NMR-Daten werden in parts per million (δ) angegeben und sind auf das Deuterium-Lock-Signal aus dem Probenlösungsmittel (Deuterochloroform, sofern nicht anders ausgewiesen) bezogen. Spezifische Drehungen wurden bei Raumtemperatur unter Verwendung der Natrium-D-Linie (589 nm) gemessen. Kommerzielle Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. THF bezieht sich auf Tetrahydrofuran. DMF bezieht sich auf Dimethylformamid. Chromatographie bezieht sich auf Säulenchromatographie, die unter Verwendung von 32-63 um Kieselgel erfolgt und unter Stickstoffdruck (Flashchromatographie)- Bedingungen durchgeführt wird. Raum- oder Umgebungstemperatur bezieht sich auf 20-25ºC. Alle nichtwässerigen Reaktionen wurden zweckmäßigerweise und zum Maximieren der Ausbeuten unter Stickstoffatmosphäre ausgeführt. Das Konzentrieren unter vermindertem Druck impliziert die Verwendung eines Rotationsverdampfers.
  • Die Begriffe 1-Piperazinyl und Piperazin-1-yl, 1- Piperidinyl und Piperidin-1-yl und 3-Pyrrolidinyl und Pyrrolidin-3-yl werden innerhalb dieser Unterlagen untereinander austauschbar verwendet. Triflat bezieht sich auf -OSO&sub2;CF&sub3; oder CF&sub3;SO&sub3;.
    • Beispiel 1 7-Benzamido-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin
  • 7-Amino-α-tetralon (42,15 g, 0,262 Mol) wurde in THF (1000 ml) gelöst und Triethylamin (38,3 ml, 0,288 Mol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt und Benzoylchlorid (33,4 ml, 0,288 Mol) wurde tropfenweise mit einer THF- Spülung (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht mechanisch gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter einem Stickstoffstrom entfernt. Die Rückstände wurden in Methylenchlorid aufgenommen und mit 1 N HCl, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Calciumsulfat weiterhin getrocknet und zu einer festen Masse konzentriert. Umkristallisation aus Ethanol (650 ml) ergab 52 g 7-Benzamido-α-tetralon. Die Konzentrierung der Mutterlaugen ergab weitere 6 g für eine Gesamtausbeute von 58,9 g (85%): Fp. 153-156ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;NO&sub2;: C 77,25; H 5,34; N 5,30. Gefunden; C 77,05; H 5,57; N 5,30.
  • 7-Benzamido-α-tetralon (5,0 g, 18,95 mMol) wurde in trockenem THF (107 ml) gelöst und N-Methylpiperazin (6,3 ml, 56,8 mMol) wurden zugegeben. Die Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt und Titantetrachlorid (2,5 ml, 22,75 mMol) in Methylenchlorid (30 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und während dieser Zeit bildete sich ein feiner grüner Niederschlag. Das Lösungsmittel wurde unter einem Stickstoffstrom entfernt und der Rückstand wurde in einem Gemisch von Essigsäureethylester und 5N Ammoniumhydroxid 2 Stunden heftig gerührt. Der sich bildende Feststoff wurde gesammelt, mit Essigsäureethylester und anschließend Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Filtrat wurde verworfen. Der Feststoff wurde mit 1 N Natriumhydroxid (100 ml) und Methylenchlorid (100 ml) 2 Stunden heftig gerührt. Der Feststoff, der sich nicht löste, wurde durch Filtration entfernt. Die Phasen wurden von dem Filtrat abgetrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert, unter Gewinnung von 1,01 g Produkt. Der Feststoff wurde nun mit Dimethylsulfoxid (DMSO, 150 ml) 2 Stunden gerührt und erneut filtriert. Das nicht gelöste Material würde verworfen. Das DMSO wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Diese organische Lösung wurde mit Salzlösung behandelt, die die letzten Spuren von DMSO aus der organischen Phase entfernte und sofortige Ausfällung von 2,29 g weiterem Produkt veranlasste, das gesammelt und getrocknet wurde. Die Phasen wurden von dem Filtrat getrennt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, unter Hinterlassen von 2,13 g hellbraunem, festem Produkt. Auf diese Weise wurden 5,43 g, 83%, 7-Benzamido-1- (4-methyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydronaphthalin erhalten; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,88 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 2H), 7,77 (br s, 1H), 7,59 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,56-7,46 (m, 4H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,32 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,88 (br s, 4H), 2,69-2,55 (m, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,27-2,17 (m, 2H).
  • Ein Gemisch von Xylol (500 ml) und 10% Palladium-auf- Kohlenstoff (2,0 g) wurde über Nacht unter azeotropem Entfernen von Wasser mit Hilfe einer Dean-Stark-Falle, die Molekularsiebe 4 Å enthielt, unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 7-Benzamido-1-(4- methyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydronaphthalin (5,44 g, 15,67 mMol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und durch eine Lage Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und durch Kieselgel-Flashchromatographie (1,5 · 4 inch) gereinigt. Elution mit 50 bis 85% Essigsäureethylester/Hexan ergab 7- Benzamido-α-tetralon (0,636 g). Fortgesetzte Elution mit 95% Essigsäureethylester/Hexan und reinem Essiqsäureethylester ergab 1,37 g des Titelprodukts, gefolgt von 1,95 g eines 2 : 1- Gemisches des Titelprodukts und 7-Benzamido-1-(4-methylpiperazinyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin. Das 1,95 g Gemisch wurde wie vorstehend erneut chromatographiert, unter Gewinnung von 1,0 g weiterem reinem Titelprodukt. Auf diese Weise wurden 2,37 g, 43%, erhalten: Fp. 173-175ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub3;O: C 76,49; H 6,71; N 12,16. Gefunden: C 75,94; H 6,39; N 11,95.
    • Beispiel 2 7-Amino-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin
  • 7-Benzamido-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin (das Produkt von Beispiel 1, 3,75 g, 10,87 mMol) wurde in 6 N HCl (ein Gemisch aus konzentrierter HCl (25 ml) und Ethanol (25 ml)) (50 ml) aufgeschlämmt und 3,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit 1 N Natriumhydroxid auf pH 10 gebracht. Das wässerige Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert, unter Gewinnung von 2,44 g (92%) des Titelprodukts, das zur Verwendung in weiteren Reaktionen ohne Reinigung geeignet war. Eine Probe wurde aus Isopropylalkohol zur Analyse umkristallisiert: Fp. 157-159ºC; ¹H NMR δ 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (d mit Long-Range-Kupplung, J = 7 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 3,88 (br s, 3H), 3,12 (br s, 4H), 2,42 (s, 3H). Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N&sub3;: C 74,65; H 7,94; N 17,41. Gefunden: C 74,79; H 8,14; N 17,41.
    • Beispiel 3 7-(2-Naphthylcarboxamido)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin
  • Eine Lösung, von 7-Amino-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin (0,197 g, 0,817 mMol) und Triethylamin (0,217 ml, 1,63 mMol) in Acetonitril (10 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und 2-Naphthoylchlorid (0,311 g, 1,63 mMol) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Das Gemisch wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat 2 Stunden heftig gerührt und die Phasen abgetrennt. Die organische Schicht wurde über Calciumsulfat getrocknet und zu einem braunen Schaum konzentriert, der durch Flashchromatographie an Kieselgel (1 · 3 inch) gereinigt wurde. Essigsäureethylester/Hexan-Gradientenelution von 25 : 75 bis 75 : 25, gefolgt von Essigsäureethylester und schließlich 5% Ethanol/Essigsäureethylester ergab 0,31 g leicht gelben Schaum. Verreiben mit Hexan ergab 0,235 g (72%) des Titelprodukts als ein amorpher Feststoff: Fp. 95-130ºC. Hochauflösendes Massenspektrum (HRMS) m/e berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub3;O : 395, 1994. Beobachtetes m/e: 395, 1981.
    • Beispiel 4 7-(3-Nitrobenzamido)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin
  • Das Titelprodukt wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 aus 7-Amino-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin (0,15 g, 0,622 mMol) und Triethylamin (0,09 ml, 0,68 mMol) und 3-Nitrobenzoylchlorid (0,127 ml, 0,684 mMol) in Acetonitril (10 ml) mit Erhitzen unter Rückfluss über Nacht hergestellt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Flashchromatographie, gefolgt von Umkristallisation aus Essigsäureethylester gereinigt, unter Gewinnung von 0,116 g (47%) des Titelprodukts: Fp. 182-184ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;: C 67,68; H 5,68; N 14,35. Gefunden: C 67,47; H 5,64; N 14,08.
    • Beispiei 5 7-(1-Naphthylcarboxamido)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin
  • Das Titelprodukt wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 aus 7-Amino-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin (0,227 g, 0,94 mMol) und Triethylamin (0,133 ml, 0,1,32 mMol) und 1-Naphthalincarbonsäurechlorid (0,25 g, 1,32 mMol) in Acetonitril (10 ml) unter Rühren über Nacht bei Raumtemperatur hergestellt. Das Produkt wurde gereinigt und nach Chromatographie und Umkristallisation aus Essigsäureethylester ergaben sich 0,213 g (57%) der Titelverbindung und hatte einen Fp. von 217-218ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub3;O: C 78,96; H 6,37; N 10,62. Gefunden: C 78,66; H 6,33; N 10,48.
    • Beispiel 6 7-(3-Chlorbenzamido)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin
  • Das Titelprodukt wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 aus 7-Amino-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin (0,24 g, 0,995 mMol) und Triethylamin (0,146 ml, 1,09 mMol) und 3-Chlorbenzoylchlorid (0,138 ml, 1,09 mMol) in Acetonitril (10 ml) unter Rühren über Nacht bei Raumtemperatur hergestellt. Das Produkt wurde unter Verwendung von Flashchromatographie und Verreiben aus Hexan und Umkristallisation aus Essigsäureethylester (mit einem Impfkristall) isoliert unter Gewinnung von 0,076 g (20%) der Titelverbindung: Fp. 147-148ºC. HRMS m/e berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;ClN&sub3;O : 379, 1448. Beobachtetes m/e: 379, 14473. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;ClN&sub3;O: C 69,56; H 5,84; N 11,06. Gefunden: C 68,95; H 5,81; N 10,96.
    • Beispiel 7 7-(3,5-Dinitrobenzamido)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin
  • Das Titelprodukt wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 aus 7-Amino-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin (0,15 g, 0,622 rnNol) und Triethylamin (0,09 ml, 0,68 mMol) und 3,5-Dinitrobenzoylchlorid (0,158 g, 0,684 mMol) in Acetonitril (10 ml) unter Rühren über Nacht bei Raumtemperatur hergestellt. Das Produkt wurde unter Verwendung von Chromatographie und Umkristallisation aus Acetonitril gereinigt, unter Gewinnung von 0,17 g (63%) der Titelverbindung: Fp. 254-256ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub5;: C 60,68; H 4,86; N 16,08. Gefunden: C 60,59; H 4,73; N 15,88.
    • Beispiel 8 7-(4-Chlorbenzamido)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin
  • Das Titelprodukt wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 aus 7-Amino-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin (0,249 g, 1,03 mMol) und Triethylamin (0,151 ml, 1,14 mMol) und 4-Chlorbenzoylchlorid (0,241 g, 1,14 mMol) in Acetonitril (10 ml) unter Rühren über Nacht bei Raumtemperatur hergestellt. Das Produkt wurde unter Verwendung von Chromatographie und Umkristallisation aus Essigsäureethylester gereinigt, unter Gewinnung von 0,17 g (43%) der Titelverbindung als weißer Feststoff, Fp. 174-175ºC. HRMS m/e berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;ClN&sub3;O : 379, 1448. Beobachtetes m/e: 379, 1465. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;ClN&sub3;O: C 69,56; H 5,84; N 11,06. Gefunden: C 69,38; H 5,80; N 10,96.
    • Beispiel 9 7-(3-Cyanobenzamido)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin
  • Das Titelprodukt wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 aus 7-Amino-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin (0,213 g, 0,883 mMol) und Triethylamin (0,258 ml, 1,94 mMol) und 3-Cyanobenzoylchlorid (0,322 g, 1,94 mMol) in Acetonitril (10 ml) unter Rühren unter Rückfluss für 2 Stunden und anschließend bei Raumtemperatur über Nacht hergestellt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit 0,5 N Natriumhydroxid gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Flashchromatographie und Umkristallisation aus Isopropylalkohol isoliert, unter Gewinnung von 0,184 g (60%) der Titelverbindung: Fp. 220-222ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub4;O: C 74,57; H 5,99; N 15,12. Gefunden: C 74,4 2; H 5,78; N 14,96.
    • Beispiel 10 7-(4-Hydroxybenzamido)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin
  • Ein Gemisch von 7-Amino-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin (0,118 g, 0,489 mMol) und Triethylamin (0,13 ml, 0,98 mMol) in Acetonitril (10 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und 4-Triisopropylsilyloxybenzoylchlorid (0,16 g, 0,51 mMol), gelöst in Methylenchlorid, wurde auf einmal zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht mild unter Rückfluss erhitzt, dann wurden 7-Amino-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin (0,038 g, 0,16 mMol), 4-Triisopropylsilyloxybenzoylchlorid (0,5 g, 1,6 miviol) und Triethylamin (0,13 ml, 0,93 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat verteilt und 5 Stunden heftig gerührt. Die Phasen wurden abgetrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und zu einem braunen Schaum, der durch Flashchromatographie an Kieselgel (1 · 3,5 inch) gereinigt wurde, konzentriert. Elütion mit 25% Essigsäureethylester/Hexan entfernte ungewogenes, gewonnenes Säurechlorid. Fortgesetzte Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gradienten aus 1 : 3 bis 3 : 1, gefolgt von 100% Essigsäureethylester, ergab 0,238 g 7-(4-Triisopropylsilyloxybenzamido)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin als viskoses, braunes Öl.
  • Das Produkt von der vorstehenden Reaktion wurde in trockenem THF (10 ml) gelöst und Tetrabutylammoniumfluorid (0,47 ml, 0,47 mMol, 1M in THF-Lösung) tropfenweise zugegeben. Die Lösung verdunkelte sich und wurde 2 Stunden gerührt, gefolgt von Zugabe von 0,2 ml weiterem Tetrabutylammoniumfluorid. Nach Rühren für weitere 3 Stunden wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Diese organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert zu einem weißen Schaum. Dieser Schaum wurde an Kieselgel (1 · 4 inch) flashchromatographiert. Gradientenelution mit Essigsäureethylester/Hexan aus 1 : 3 bis 3 : 1 ergab nichts. Fortgesetzte Elution mit 5% Ethanol/Essigsäureethylester ergab zunächst das Titelprodukt (0,04 g), das etwa 80% rein war, gefolgt von weiteren 0,02 g reinem Produkt. Die Probe von 0,02 g wurde mit Ether/Hexan verrieben und ergab 0,006 g (1,9%) des Titelprodukts als braunen Feststoff: Fp. 156- 160ºC. HRMS m/e berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2; : 361, 1789. Beobachtetes m/e: 361, 1787.
    • Beispiel 11 7-Benzamido-1-(1-piperazinyl)naphthalin
  • Das Titelprodukt von Beispiel 1 (0,50 g, 1,45 mMol) wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Chlorameisensäure-1-chlorethylester (0,156 ml, 1,45 mMol) wurde über eine Spritze zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und dann 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Weiterer Chlorameisensäure-1-chlorethylester (0,1 ml, 0,93 mMol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde weiterhin über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Methanol (10 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und mit 1 N NaOH und Salzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, über Kieselgel konzentriert und flashchromatographiert (1 · 4 inch Kieselgel). Gradientenelution mit Essigsäureethylester/Hexan 1 : 1 bis 100% Essigsäureethylester, gefolgt von Elution mit 2 bis 10% Ethanol/0,1% Ammoniumhydroxid/Essigsäureethylester ergab gewonnenes, ungewogenes Ausgangsmaterial. Fortgesetzte Elution mit 15% Methanol/0,1% Ammoniumhydroxid/Essigsäureethylester ergab 0,32 g des Titelprodukts als ein klares, farbloses Öl, das teilweise beim Stehen kristallisierte. Verreiben mit Ether ergab 0,13 g (27%) der Titelverbindung als weiße Kristalle: Fp.
  • 141,5-144ºC. ¹H NMR δ 8,58 (br s, 1H), 8,04 (br s, 1H), 7,95 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,62-7,49 (m, 4H), 7,37 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,32-3,22 (m, 5H), 3,16 (br s, 3H), 2,40 (br s, 1H, ausgetauscht mit D&sub2;O). HRMS m/e berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub3;O : 331, 1680. Beobachtetes m/e: 331, 1682.
    • Beispiel 12 7-(4-Chlorbenzamido)-1-(1-piperazinyl)nanhthalin
  • Das Titelprodukt von Beispiel 8 (1,69 g, 4,62 mMol) und 1,8-Bis(dimethylamino)naphthalin (3,47 g, 16,2 mMol) wurden in Dichlorethan (160 ml) gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Chlorameisensäure-1-chlorethylester (0,8 ml, 7,4 mMol) wurde zugegeben und die Lösung wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert und an Kieselgel (2 · 3 inch) flashchromatographiert. Elution mit 10 bis 25% Essigsäureethylester/Hexan ergab ungewogene Verunreinigungen und dann 1,56 g eines Gemisches von 1,8-Bis(dimethylamino)- naphthalin und dem Urethan-Zwischenprodukt (1 : 1,2-Verhältnis). Das Gemisch wurde in Methylenchlorid gelöst und wiederholt mit pH 5,8-Puffer extrahiert. Die organische Schicht wurde über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert, unter Gewinnung von 0,98 g basenfreiem Urethan-Zwischenprodukt, das für die anschließende Reaktion geeignet ist.
  • Das Zwischenprodukt wurde in Methanol (40 ml) gelöst und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde konzentriert und die Rückstände wurden in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wurde mit 0,5 N NaOH und Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel (1 · 2 inch) flashchromatographiert. Elution mit 5 bis 15% Methanol/0,1% Ammoniumhydroxid/Essigsäureethylester ergab 0,667 g öligen Feststoff. Dieser Halbfeststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, unter Gewinnung von 0,54 g (32%) der Titelverbindung als braune Kristalle in zwei Chargen: Fp. 210-211ºC. HRMS m/e berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;ClN&sub3;O: 365, 1290. Beobachtetes m/e: 365, 1294.
    • Beispiel 13 7-(1-Naphthylmethylamino)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin
  • Zu einem kalten Gemisch (-78ºC) von Lithiumaluminiumhydrid (0,012 g, 0,316 mMol) in THF (5 ml) wurde das Produkt von Beispiel 5 (0,10 g, 0,256 mMol) auf einmal gegeben. Das Gemisch würde auf Umgebungstemperatur erwärmen lassen und 5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt und weiteres Lithiumaluminiumhydrid (0,014 g, 0,368 mMol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde weitere 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde wieder auf 0ºC abgekühlt und vorsichtig mit Wasser gestoppt und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und an Kieselgel (1 · 2,5 inch) flashchromatographiert. Elution mit einem Gradienten von 50 bis 85% Essigsäureethylester/Hexan ergab 0,05 g Titelprodukt. Umkristallisation aus Ether ergab 0,018 g (18,5%) des Titelprodukts als weißen Feststoff: Fp. 140-141ºC. HRMS m/e berechnet für C26H&sub2;&sub7;N3 : 381, 2199. Beobachtetes m/e: 381, 2217.
    • Beispiel 14 7-(Benzylamino)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin
  • Das Titelprodukt von Beispiel 1 (0,12 g, 0,348 mMol) wurde in Toluol (4 ml) gelöst und Borandimethylsulfid (0,3 ml, 3 mMol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und abgekühlt. 6 N HCl und Essigsäureethylester wurden zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss erhitzt, bis alle Feststoffe sich gelöst hatten. Die organische Phase wurde abgetrennt und verworfen. Die wässerige Phase wurde mit 4 N NaOH basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Diese organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (0,5 · 4 inch) gereinigt. Elution mit 50% und dann mit 75% Essigsäureethylester/Hexan ergab 0,053 g Produkt. Dieses Material wurde durch Verreiben mit Hexan weiter gereinigt, unter Bereitstellung von 0,03 g (26%) des Titelprodukts als braunes Pulver: Fp. 115-117ºC; ¹H NMR δ 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46-7,24 (m, 6H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,00 (ss, J = 1, 7,5 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 4,50 (br s, 2H), 4,34 (br m, 1H), 3,01 (br s, 4H), 2,53 (br s, 4H), 2,38 (s, 3H). Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub3; · 0,5 H&sub2;O: C 77,61; H 7,70; N 12,34. Gefunden: C 77,78; H 7,48; N 12,07.
    • Beispiel 15 7-Trifluoracetamido-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin
  • Eine Lösung von 7-Amino-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin (0,25 g, 1,04 mMol) und Triethylamin (0,15 ml, 1,14 mMol) in trockenem THF wurde auf 0ºC abgekühlt und mit Trifluoressigsäureanhydrid (0,16 ml, 1,14 mMol) behandelt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen lassen und über Nacht gerührt. Triethylamin (0,25 ml, 1,88 mMol) und Trifluoressigsäureanhydrid (0,16 ml, 1,14 mMol) wurden zugegeben und die Lösung wurde weitere 24 Stunden gerührt. Triethylamin (0,15 ml, 1,14 mMol) wurde zugegeben und die Lösung wurde weitere 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat- und Salzlösung gewaschen, dann wurde sie über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Flashchromatographie (1 · 2 inch) gereinigt. Essigsäureethylester/Hexan-Gradientenelution von 1 : 1 bis 3 : 1 ergab 0,15 g öliges Produkt. Verreiben mit Hexan ergab 0,11 g (31%) des Titelprodukts. Eine aus Methylcychlohexan umkristallisierte Probe wurde der Analyse unterzogen: Fp. 15 6-16 0%. HRMS m/e berechne t für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;F&sub3;N&sub3;O: 337,1400. Beobachtetes m/e: 337,13867. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;F&sub3;N&sub3;O: C 60,53; H 5,38; N 12,46. Gefunden: C 60,04; H 5,27; N 12,05.
    • Beispiel 16 7-Acetamido-1-(4-methyl-1-piperazinvl)naohthalin
  • Eine Lösung von 7-Amino-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin (0,238 g, 0,986 mMol) und Triethylamin (0,144 ml, 1,08 mMol) in Acetonitril (12 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und Acetylchlorid (0,077 ml, 1,08 mMol) wurde auf einmal zugesetzt. Das Gemisch wurde 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. (DC mit 40% Methanol/Essigsäureethylester wies aus, dass die Reaktion vollständig war.) Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat- und Salzlösung extrahiert, dann wurde sie über Calciumsulfat getrocknet und zu einem hellbraunen Feststoff (0,115 g) konzentriert. Verreiben mit Hexan ergab 0,09 g (33%) des Titelprodukts als braunen Feststoff: Fp. 173-177ºC. Eine aus Essigsäureethylester umkristallisierte Probe wurde der Analyse unterzogen: Fp. 177-180ºC. HRMS m/e berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub3;O: 283, 1682. Beobachtetes m/e: 283, 1678.
    • Beispiel 17 7-Hexanamido-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin
  • Das Titelprodukt wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 aus 7-Amino-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin (0,182 g, 0,755 mMol) und Triethylamin (0,201 ml, 1,51 mMol) und Hexanoylchlorid (0,211 ml, 1,51 mMol) in Acetonitril (10 ml) unter Rückfluss über Nacht hergestellt. Das Produkt wurde durch Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan gereinigt unter Gewinnung von 0,097 g (37%) der Titelverbindung: Fp. 144-146ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub3;O: C 74,30; H 8,61; N 12,38. Gefunden: C 73,91; H 8,52; N 12,22.
    • Beispiel 18 7-(p-Toluolsulfonamido)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin
  • Eine Lösung von 7-Amino-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin (0,205 g, 0,85 mMol) und Triethylamin (0,124 ml, 0,935 mMol) in trockenem THF (3 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und para-Toluolsulfonylchlorid (0,178 g, 0,935 rnNol) wurde auf einmal zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und über Nacht gerührt (DC mit 40% Methanol/Essigsäureethylester wies aus, dass die Reaktion vollständig war.). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat- und Salzlösung extrahiert, dann wurde sie über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert. Flashchromatographie an Kieselgel (1 · 3 inch) mit Essigsäureethylester/Hexan-Gradientenelution aus 50% bis 100% ergab 0,21 g eines hellbraunen Feststoffs. Der Feststoff wurde durch zwei Umkristallisationen aus Essigsäureethylester weiter gereinigt, unter Gewinnung von 0,07 g (20%) des Titelprodukts: Fp.
  • 180-181, 5ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub2;S: C 66,81; H 6,37; N 10,62. Gefunden: C 66,55; H 6,31; N 10,20.
    • Beispiel 19 7-(Phenylaminocarbonylamino)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin
  • 7-Amino-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin (0,216 g, 0,896 mMol) und Phenylisocyanat (0,222 g, 1,86 mMol) wurden in Acetonitril (14 ml) vereinigt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Phenylisocyanat (0,106 g, 0,896 mMol) wurde zugegeben und die Reaktion wurde weitere 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen fiel ein brauner Feststoff aus, der gesammelt und aus Methanol/Essigsäureethylester umkristallisiert wurde, unter Gewinnung von 0,202 g (62%) des Titelprodukts; Fp. 213-214ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub4;O: C 73,31; H 6,71; N 15,54. Gefunden: C 73,03; H 6,55; N 15,22.
    • Beispiel 20 7-(Benzyloxycarbonylamino)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin
  • 7-Amino-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin (0,225 g, 0,933 nMol), Chlorameisensäurebenzylester (0,147 ml, 1,03 mMol) und Kaliumcarbonat (0,142 g, 1,03 mMol) wurden in einem Zwei-Phasen-Gemisch von Methylenchlorid (10 ml) und Wässer (3 ml) vereinigt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Chlorameisensäurebenzylester (0,147 ml, 1,03 mMol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt und die Phasen wurden abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl konzentriert, das an Kieselgel (1 · 4 inch) flashchromatographiert wurde. Gradientenelution mit Essigsäureethylester/Hexan von 50% bis 100%, gefolgt von Gradientenelution Ethanol/Essigsäureethylester von 5% bis 10% ergab 0,29 g eines braunen Schaums. Dieser Rückstand wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert, ünter Gewinnung von 0,095 g (27%) des Titelprodukts in zwei Chargen: Fp. 143-144ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub2;: C 73,58; H 6,71; N 11,19. Gefunden: C 73,46; H 6,71; N 11,05.
    • Beispiel 21 7-[(2-Benzyloxycarbonylamino)acetamido]-1-(4-methyl- 1-piperazinyl)naphthalin
  • N-Benzyloxycarbonylglycin (0,69 g, 3,32 mMol) wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst und Carbonyldiimidazol (0,54 g, 3,32 mMol) wurde zugegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden gerührt, dann wurde 7-Amino-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin (0,2 g, 0,83 mMol) zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wässeriger Kaliumcarbonat- und Salzlösung extrahiert, über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert, unter Gewinnung weißer Kristalle. Umkristallisation aus Essigsäureethylester ergab 0,187 g (52%) des Titelprodukts als weiße Kristalle: Fp. 187-188ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;: C 69,42; H 6,52; N 12,95. Gefunden: C 69,21; H 6,50; N 12,79.
    • Beispiel 22 7-(Benzoylaminothiocarbonylamino)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin
  • Zu einem Gemisch von Ammoniumthiocyanat (0,376 g, 4,94 mMol) in Aceton (5 ml) wurde Benzoylchlorid (0,57 ml, 4,94 mMol) tropfenweise gegeben. Das Gemisch (weißer Niederschlag) wurde 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt, was eine gelbe, heterogene Lösung ergab. Eine Lösung von 7-Amino-1-(4- methyl-1-piperazinyl)naphthalin (1,0 g, 4,14 mMol) in Aceton (25 ml) wurde tropfenweise (10 ml Acetonspülung ebenfalls zugegeben) zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und über Nacht bei Umgebungstemperatur rühren lassen. Das Gemisch wurde an Kieselgel konzentriert und flashchromatographiert (2 · 3,5 inch). Gradientenelution mit Essigsäureethylester/Hexan von 50% bis 100% ergab ungewogenen Vorlauf. Fortgesetzte Gradientenelution mit 10 bis 40% Ethanol/Essigsäureethylester ergab 1,3 g (77%) des Titelprodukts als gelben Schaum, der zur Verwendung ohne weitere Reinigung geeignet war. Die Verbindung wurde als sich langsam zersetzend bei Raumtemperatur gefunden. Eine Probe wurde aus Essigsäureethylester/Methylenchlorid zur Analyse umkristallisiert: Fp. 160-250ºC. ¹H NMR (DMSO d&sub6;, D&sub2;O) δ 8,74 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,70-7,51 (m, 5H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,11 (m, 4H), 2,79 (br s, 4H), 2,39 (s, 3H). HRMS m/e berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub4;OS: 404, 1661. Beobachtetes m/e: 404, 1633.
    • Beispiel 23 7-(Aminothiocarbonylamino)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin
  • Das Titelprodukt von Beispiel 22 (1,09 g, 2,7 mMol) wurde in Ethanol (10 ml) aufgeschlämmt und eine Lösung von 1,4 g NaOH in Wasser (14 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann wurde das Ethanol mit einem Stickstoffstrom entfernt. Der wässerige Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert, unter Hinterlassen von 0,39 g (48%) des Titelprodukts. Eine Probe wurde aus Acetonitril zur Analyse umkristallisiert: Fp. 194-195ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub4;S · CH&sub3;CN · 0,5 H&sub2;O: C 62,96; H 6,67; N 19,32. Gefunden: C 62,86; H 6,71.; N 19,69.
    • Beispiel 24 4-Benzyl-2-[-1-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-naphthylamino]thiazol
  • Ein Gemisch des Titelprodukts von Beispiel 23 (0,225 g, 0,75 mMol) und 1-Chlor-3-phenylaceton (0,188 g, 1,12 mMol) in Isopropanol (6 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonat- und Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und über Kieselgel (1 x 3 inch) zur Flashchromatographie konzentriert. Gradientenelution mit 50% bis 100% Essigsäureethylester/Hexan ergab einen ungewogenen Vorlauf. Fortgesetzte Elution mit Essigsäureethylester ergab 0,283 g eines gelben Schaums. Verreiben mit Essigsäureethylester ergab 0,137 g (44%) des Titelprodukts als gelbe Kristalle: Fp. 157-160ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub4;S: C 72,43; H 6,32; N 13,51. Gefunden: C 72,55; H 6,51; N 13,72.
    • Beispiel 25 7-(3-Nitro-2-pyridinylamino)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin
  • 7-Amino-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin (0,247 g, 1,02 mMol), 2-Chlor-3-nitropyridin (0,325 g, 2,05 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,062 g, 0,51 taNol) wurden in trockenem DMF (0,15 ml) vereinigt. Eine Lösung wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann wurden weitere 0,5 ml DMF zugegeben und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht rühren lassen. 2-Chlor-3-nitropyridin (0,105 g, 0,69 rnNol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,062 g, 0,51 mMol) wurden zugegeben und das Gemisch wurde weitere 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Diese organische Phase wurde mit 0,5 N Natriumhydroxid und Salzlösung gewaschen, dann wurde sie über Calciumsulfat getrocknet und zu einem roten Öl konzentriert, das an Kieselgel (1 · 4 inch) flashchromatographiert wurde. Gradientenelution mit 50% bis 75% Essigsäureethylester/Hexan, gefolgt von Elution mit 100% Essigsäureethylester ergab ein dunkel gefärbtes Öl, das bei Zugabe von Ether (2 ml) kristallisierte, unter Gewinnung von 0,19 g (51%) als ein dunkelroter Feststoff: Fp. 127,5-129ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub2;: C 66,10; H 5,82; N 19,27. Gefunden: C 66,04; H 5,81; N 19,02.
    • Beispiel 26 7-(2,4-Dinitrophenylamino)-1-(4-methyl-1-piperazinvl)naphthalin
  • Ein Gemisch von 7-Amino-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin (0,05 g, 0,207 mMol) und 2,4-Dinitrochlorbenzol (0,75 g, 0,373 mMol) in trockenem DMF (2 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumbicarr bonat- und Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ether umkristallisiert, unter Gewinnung von 0,045 g (54%) der Titelverbindung: Fp. 153-154ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub4;: C 61,91; H 5,20; N 17,19. Gefunden: C 61,42; H 5,10; N 16,79.
    • Beispiel 27 7-(5-Nitro-2-pyridylamino)-1-(4-methyl-1-piperazinvl)naphthalin
  • Ein Gemisch von 7-Amino-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin (0,212 g, 0,88 mMol), 5-Nitro-2-chlorpyridin (0,314 g, 1,98 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,085 g, 0,7 mMol) in trockenem DMF (2 ml) wurde 8 Stunden unter Rückflüss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigter 0,5 N NaOH- und Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel (1 · 4 inch) flashchromatographiert. Gradientenelution mit 50% bis 90% Essigsäureethylester/Hexan ergab einen ungewogenen Vorlauf. Fortgesetzte Elution mit Essigsäureethylester ergab 0,136 g oranges Öl. Umkristallisation aus Isopropanol, gefolgt von Umkristallisation aus Nitromethan ergab 0,005 g (1,4%) des Titelprodukts als orange Kristalle: Fp. 121-125ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub2; · H&sub2;O: C 62,98; H 6,08; N 18,36. Gefunden: C 62,86; H 5,84; N 18,13.
    • Beispiel 28 7-(2-Nitrophenylamino)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin
  • Das Titelprodukt wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 27 durch Umsetzen von 7-Amino-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin (0,225 g, 0,93 mMol), 2-Fluornitrobenzol (0,255 g, 1,8 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,167 g, 1,37 mMol) in trockenem DMF (5 ml) unter Rückfluss über Nacht erhalten. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Flashchromatographie und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Ether isoliert, unter Gewinnung von 0,024 g (7%) der Titelverbindung als orange Kristalle: Fp. 87-94ºC. ¹H NMR δ 9,70 (br s, 1H), 8,26 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57 (s, J = 8 Hz, 1H), 7, 44- 7,32 (m, 4H), 7,16 (dd, J = 1, 7,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2, 6,5, 8,5 Hz, 1H), 3,15 (br s, 4H), 2,70 (br s, 4H), 2,41 (s, 3H). HRMS m/e berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2; : 362, 1738. Beobachtetes m/e: 362, 1736.
    • Beispiel 29 7-(3-Amino-2-pyridylamino)-1-(4-methyl-1-piperazinvl)naphthalin
  • Zu einer Aufschlämmung von 10% Palladium-auf-KOH- lenstoff (0,56 g) in Ethanol (30 ml) wurde das Titelprodukt von Beispiel 25 (3,38 g, 9,3 mMol) gegeben, das in einem Gemisch von Ethanol (20 ml), Methanol (50 ml) und Essigsäureethylester (100 ml) gelöst wurde. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 50 psi hydriert. Insgesamt 36 psi H&sub2; wurden aufgenommen (35 psi ist die Theorie). Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und die Filterlage wurde gut mit Essigsäureethylester gespült. Das Filtrat wurde konzentriert, unter Gewinnung von 3,4 g (100%) brauner Kristalle, die ein Ethanolat des Titelprodukts darstellten, das für die weitere Reaktion ohne Reinigung geeignet war. Eine Probe wurde aus Ethanol zur Analyse umkristallisiert: Fp. 198-200ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub5;: C 72,04; H 6,95; N 21,00. Gefunden: C 71,72; H 6,87; N 20,84.
    • Beispiel 30 7-(3-Benzamido-2-pyridylamino)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin
  • Das Titelprodukt von Beispiel 29 (0,2 g, 0,6 mMol) und Triethylamin (0,15 ml, 1,1 mMol) wurden in THF (8 ml) gelöst und die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt. Benzoylchlorid (0,09 ml, 0,78 mMol) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wurde mit 1 N NaOH- und Salzlösung gewaschen, dann wurde sie durch Phasentrennpapier getrocknet und über Kieselgel (1 · 3,5 inch) zur Flashchromatographie konzentriert. Elution mit Methylenchlorid, dann 3% Methanol/Methylenchlorid war nicht produktiv. Fortgesetzte Elution mit 6% Methanol/Methylenchlorid ergab erstens 0,108 g einer Verunreinigung und zweitens 0,128 g Produkt als brauner Schaum. Der Schaum wurde durch Umkristallisation aus Essigsäureethylester weiter gereinigt, unter Gewinnung von 0,078 g (30%) des Titelprodukts als braune Kristalle: Fp. 205-207ºC, Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;N&sub5;O: C 74,12; H 6,22; N 16,01. Gefunden: C 73,59; H 5,93; N 15,54.
    • Beispiel 31 7-13-Acetamido-2-pyridylamino)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 30 aus dem Produkt von Beispiel 29 (0,25 g, 0,75 miviol), Acetylchlorid (0,045 ml, 0,80 mMol) und Triethylamin (0,11 ml, 0,803 mMol) in Tetrahydrofuran (8 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur für 3 Stunden hergestellt. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie und Umkristallisation aus Methylenchlorid isoliert, unter Gewinnung von 0,18 g (64%) der Titelverbindung: Fp. 110-114ºC (Zersetzung). ¹H NMR (DMSO d&sub6;) δ 9,47 (s, 1H), 8,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 5,8 Hz, 1H), 3,07 (br s, 4H), 2,63 (br s, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). HRMS m/e berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub5;O : 375, 2054. Beobachtetes m/e: 375, 2023.
    • Beispiel 32 1-(4-Methyl-1-piperazinyl)-7-(1-pyridotriazolo)- naphthalin
  • Das Titelprodukt von Beispiel 29 (0,219 g, 0,657 mMol) wurde in 5%iger Schwefelsäure (1,5 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Natriumnitrit (0,048 g, 0,69 mMol) wurde in Wasser (0,25 ml) gelöst und tropfenweise mit einer Wasserspülung (2 · 0,25 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht rühren lassen. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen und mit 1 N NaOH neutralisiert. Das wässerige Gemisch wurde 3-mal mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigte organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat- und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde durch Phasentrennpapier getrocknet und zu einem braunen Schaum konzentriert. Der Schaum wurde aus Methanol umkristallisiert, unter Bereitstellung von 0,124 g (55%) des Titelprodukts als braune Kristalle: Fp. 162-164ºC. ¹H NMR δ 9,28 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,82 (dd, d = 1,5, 4,5 Hz, 1H), 8,52 (dd, d = 1,5, 8,5 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,27 (br s, 4H), 2,80 (br s, 4H), 2,45 (s, 3H). Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub6;: C 69,75; H 5,85; N 24,40. Gefunden: C 69,69; H 5,72; N 24,15.
    • Beispiel 33 7-(Imidazol-2-on-[4,5-b]pyridin-1-yl)-1-(4-methyl-1- piperazinyl)naphthalin
  • Ein Gemisch des Titelprodukts von Beispiel 29 (0,260 g, 0,78 mMol) und Triethylamin (0,21 ml, 1,56 mMol) in Methylenchlorid (12 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und Triphosgen (0,09 g, 0,30 mMol) wurde auf einmal zugesetzt. Das Gemisch wutde homogen und wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Weiteres Triphosgen (0,02 g, 0,07 mMol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zusätzlich 4 Stunden gerührt. Gesättigtes Natriumbicarbonat wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt, um jegliches nicht umgesetztes Triphosgen zu zersetzen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und durch Phasentrennpapier getrocknet. Die Lösung wurde konzentriert und an Kieselgel (1 · 4 inch) flashchromatographiert. Gradientenelution mit 60% bis 100% Methylenchlorid/Hexan war nicht produktiv. Fortgesetzte Elution mit einem Gradienten von 2 bis 4% Methanol/Methylenchlorid ergab 0,032 g eines Öls, das verworfen wurde. Weitere Elution mit einem Gradienten von 4 bis 7% Methanol/Methylenchlorid ergab 0,23 g kristallines, festes Produkt. Der Feststoff wurde mit Methylenchlorid verrieben und filtriert, unter Bereitstellung von 0,079 g (28%) des Titelprodukts als weißes Pulver: Fp. 260- 262ºC (Zersetzung). ¹H NMR (DMSO d&sub6;) δ 11,44 (br s, 1H), 8,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,64 (d, ±2 = 8 Hz, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 2H), 3,10 (br s, 4H), 2,58 (br s, 4H), 2,25 (s, 3H). HRMS m/e berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub5;O: 359, 1742. Beobachtetes m/e: 359, 1705. Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub5;O · H&sub2;C: C 68,46; H 6,02; N 19,01. Gefunden: C 68,38; H 5,47; N 18,66.
    • Beispiel 34 1-(4-Methyl-1-piperazinyl)-7-(3-(3,3-dimethylformamidino)-2-pyridylamino)naphthalin
  • Zu einer Lösung des Titelprodukts von Beispiel 29 (0,453 g, 1,36 mMol) in trockenem Dimethylformamid (5 ml) wurde Dimethylformamiddimethylacetal (5 ml, 35,4 mMol) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur rühren lassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde an Kieselgel (1 · 7 inch) flashchromatographiert. Gradientenelution mit 50 bis 100% Essigsäureethylester/Hexan, dann einem Gradienten von 1 bis 6% Methanol/Essigsäureethylester ergab 0,352 g (67%) des Titelprodukts als gelben Schaum, der zur weiteren Reaktion geeignet war. Eine aus Ether umkristallisierte Probe ergab das hellgelbe kristalline Titelprodukt zur Analyse: Fp. 108-111ºC. ¹H NMR δ 9,00 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,03-7,97 (m, 2H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,53-7,42 (symm. m, 2H), 7,23 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,05-6,98 (symm. m, 2H), 6,69 (dd, J = 5, 7,5 Hz, 1H), 3,24 (br s, 4H), 3,13 (br s, 6H), 2,80 (br s, 4H), 2,46 (s, 3H). Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub6;: C 71,10; H 7,26; N 21,63. Gefunden: C 71,16; H 7,17; N 21,59.
    • Beispiel 35 7-(Imidazolo[4.5-b]pyridin-1-yl)-1-(4-methyl-1-pipiperazinyl)naphthalin
  • Das Titelprodukt von Beispiel 34 (0,25 g, 0,64 mMol) wurde in Toluol aufgeschlämmt und eine katalytische Menge para-Toluolsulfonsäure (ein paar Kristalle) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und mit gesättigter Natriumbicarbonat- und Salzlösung gewaschen; dann wurde er über Calciumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl (0,165 g) konzentriert. Das Öl wurde durch Umkristallisation aus Ether weiter gereinigt, unter Bereitstellung von 0,057 g (26%) des Titelprodukts als gelbe Kristalle: Fp. 107-112ºC; ¹H NMR δ 8,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,52-8,48 (m, 2H), 8,21 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,36 (dd, 1 = 5, 8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,24 (br s, 4H), 2,75 (br s, 4H), 2,43 (s, 3H). Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub5; · H&sub2;O: C 71,57; H 6,29; N 19,87. Gefunden: C 71,32; H 6,32; N 19,44.
    • Beispiel 36 7-(Imidazolo[4.5-b]pyridin-1-yl)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin
  • Das Titelprodukt von Beispiel 29 (0,217 g, 0,65 mMol) wurde in Essigsäure (3 ml) gelöst und Ethoxymethylenmalonsäurediethylester (0,138 ml, 0,68 mMol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei 55ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und Ethoxymethylenmalonsäurediethylester (0,04 ml, 0,2 mMol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf 100ºC. erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und mit eiskaltem, gesättigtem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Calciumsulfat getrocknet, konzentriert und an Kieselgel (1 · 2,5 inch) flashchromatographiert. Elution mit Methylenchlorid und dann 2% Methanol/0,05% Ammoniumhydroxid/Methylenchlorid ergab ungewogenen Vorlauf. Fortgesetzte Elution mit 4% Methanol/0,05% Ammoniumhydroxid/Methylenchlorid ergab ein braunes Öl, das nach Kratzen kristallisierte. Die Kristalle wurden gesammelt, mit Ether gespült und getrocknet, unter Bereitstellung von 0,066 g (30%) der Titelverbindung: Fp. 107-112ºC; ¹H NMR δ 8,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,52-8,48 (m, 2H), 8,21 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,24 (br s, 4H), 2,75 (br s, 4H), 2,43 (s, 3H).
    • Beispiel 37 7-(Benzimidazol-1-yl)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin
  • Zu einer Aufschlämmung von 10% Palladium-auf-KOH- lenstoff (0,022 g) in Ethanol (5 ml) wurde das Produkt von Beispiel 28 (0,091 g, 0,25 mMol in 25 ml Dioxan) gegeben. Methanol (5 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 6 Stunden bei 50 psi hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und konzentriert unter Bereitstellung eines Rückstands, der ohne Reinigung verwendet wurde.
  • Der vorstehende Rückstand wurde in Essigsäure (1,5 ml) gelöst und Ethoxymethylenmalonsäurediethylester (0,058 ml, 0,29 mMol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 95ºC gerührt. Das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt und mit 1 N NaOH neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert und diese organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, durch Phasentrennpapier getrocknet und zur Flashchromatographie an Kieselgel (1 · 2 inch) konzentriert. 50 bis 100% Essigsäureethylester/Hexan-Gradientenelution war nicht produktiv. Fortgesetzte Elution mit 1 und 2% Ethanol/Essigsäureethylester ergab einen ungewogenen Vorlauf. Weitere Elution mit einem Gradienten von 4 bis 15% Ethanol/Essigsäureethylester ergab 0,083 g eines braunen Öls. Das Öl wurde aus Ether umkristallisiert, unter Gewinnung von 0,039 g (47%) der Titelverbindung als braune Kristalle: Fp.
  • 148-150ºC. ¹H NMR δ 8,35 (dt J = 2 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (symm. m, 1H), 7,69-7,60 (m, 3H), 7, 52 (t, 7 = 8 Hz, 1H), 7,38 (symm. m, 2H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,19 (br s, 4H), 2,70 (br s, 4H), 2,40 (s, 3H).
  • HRMS m/e berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub4; : 342, 1840. Beobachtetes m/e: 342, 1863.
    • Beispiel 38 7-(3-Hydroxy-3-methyl-1-butinyl)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin-p-toluolsulfonat
  • 7-Trifluormethylsulfonyloxy-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin (0,285 g, 0,761 mMol), 3-Hydroxy-3-methylbutin (0,12 ml, 1,24 mMol), Triethylamin (0,52 ml, 3,73 mMol) und Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid (0,03 g, 0,04 mMol) wurden in trockenem Dimethylformamid (3 ml) vereinigt und auf 70 bis 80ºC erhitzt. Nach 40 Minuten wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 30 ml 1 N wässeriges Lithiumchlorid gegossen und mit Ether (3 · 15 ml) extrahiert. Die vereinigte Etherschicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann wurde sie über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem orangen Öl konzentriert. Das Öl wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (1 · 6 inch) gereinigt. Elution mit einem Gradienten von Essigsäureethylester und Hexan, gefolgt von 100% Essigsäureethylester, ergab 0,15 g oranges öliges Produkt (65%). Das Öl wurde in Ether (5 ml) gelöst und p-Toluolsulfonsäure (0,093 g, 0,489 mMol in Ether) wurde zugegeben. Ein oranger Feststoff bildete sich, der gesammelt, gut mit Ether und Essigsäureethylester gespült wurde. Umkristallisation aus Ethanol/Ether ergab 0,113 g (30%) des Titelprodukts als einen dunkel orangen Feststoff: Fp. 194,5-195,5ºC. 13C NMR (DMSO d&sub6;) δ 147,46, 145,70, 137,86, 133,54, 128,99, 128,66, 128,17, 127,75, 126,90, 125,59, 125,53, 124,23, 120,07, 116,59, 96,66, 81,06, 63,78, 53,02, 42,33, 31,70, 20,80.
    • Beispiel 39 7-(2-Ethylsulfonyl)ethenyl-1-(4-methyl-hpiperazinyl)naphthalin-(L)-tartrat
  • Das Titelprodukt wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 aus 7-Trifluormethylsulfonyloxy-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin (0,25 g, 0,67 mMol), 2-Ethylsulfonyl-1- chlorethan (0,11 g, 0,7 mMol), Triethylamin (0,47 ml, 3,37 mMol) und Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid (0,025 g, 0,036 mMol) in Dimethylformamid (10 ml) hergestellt, wobei die Reaktion 4 Stundeh unter Rückfluss, gefolgt von Rühren bei Umgebungstemperatur über Nacht, ausgeführt wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (1 · 4 inch) gereinigt. Elution mit 50 und 75% Essigsäureethylester/Hexan ergab wiedergewonnenes Ausgangsmaterial (0,07 g, 28%). Fortgesetzte Elution mit Essigsäureethylester und dann 10% Methanol/Essigsäureethylester ergab 0,06 g (26%) Produkt; ¹H NMR δ 8,31 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,85-7,77 (m, 2H), 7,62-7,44 (m, 3H), 7,15 (dd, J = 1,3, 7,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 3,19-3,10 (m, 6H), 2,75 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Das (L)-Tartratsalz wurde in Methanol mit 1 Äquivalent (L)-Weinsäure gebildet. Konzentrieren der methanolischen Lösung und Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Ether ergab 0,035 g von leicht gelbem, hygroskopischem, festem Titelprodukt: Fp. 110-120ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;S · C&sub4;H&sub6;O&sub2; · H&sub2;O: C 52,07; H 6,46; 0 5,27. Gefunden: C 51,70; H 5,89; N 5,11.
    • Beispiel 40 7-(4-Chlorbenzyloxy)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin
  • 7-Hydroxy-α-tetralon (1,0 g, 6,17 mMol), 4-Chlorbenzylbromid (1,27 g, 6,18 mMol) und Kaliumcarbonat (1,7 g, 12,3 mMol) wurden in Aceton (50 ml) vereinigt und 4,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und zu einem gelben Feststoff konzentriert. Dieses Material wurde aus Ether umkristallisiert, unter Gewinnung von 1,28 g (72%) 7-(4-Chlorbenzyloxy)-αtetralon als hellgelber Feststoff: Fp. 91-92ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;ClO&sub2;: C 71,20; H 5,27. Gefunden: C 71,22; H 5,20.
  • Das Produkt der vorstehenden Reaktion (1,0 g, 3,49 mMol) wurde mit N-Methylpiperazin (1,25 ml, 11,27 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (THF, 50 ml) vereinigt und auf -78ºC gekühlt. Eine Lösung von Titantetrachlorid (0,52 ml, 4,74 mMol) in Methylenchlorid (2 ml) wurde tropfenweise innerhalb 3 Minuten zugegeben, was eine milchig grüne Lösung ergab. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und 2,5 Stunden gerührt; dann wurde es mit 50 ml eines 2 : 1-Gemisches von Wasser und Ammoniumhydroxid gestoppt. Das THF wurde mit einem Stickstoffstrom entfernt. Die restliche wässerige Phase wurde mit Essigsäureethylester (2x) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, unter Gewinnung von 1,22 g (95%) 7-(4-Chlorbenzyloxy)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- 3,4-dihydronaphthalin als hellgelber Feststoff: Fp. 115- 116,5ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;ClN&sub2;O: C 71,63; H 6,83; N 7,59. Gefunden: C 71,54; H 6,56; N 6,95.
  • Das Produkt der vorstehenden Reaktion (1,2 g) wurde mit 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (0,62 g, vorgetrocknet) in trockenem Toluol (50 ml) vereinigt und unter Rückfluss erhitzt. Nach einigen Stunden unter Rückfluss wurden 0,5 g weiterer Katalysator zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht weiterhin unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und durch Celite filtriert. Die Lage wurde gut mit Essigsäureethylester gespült. Die Konzentrierung ergab ein oranges Öl, das durch Flashchromatographie an Kieselgel (1 · 4 inch) gereinigt wurde. Elution mit 50% Essigsäureethylester/Hexan ergab ungewogenes wiedergewonnenes Ausgangsmaterial. Fortgesetzte Elution wie vorstehend ergab 0,54 g 7-Hydroxy-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin. Weitere Elution mit Essigsäureethylester ergab das Titelprodukt (0,06 g). Das Titelprodukt wurde aus Ether umkristallisiert, unter Bereitstellung von 0,033 g (2,7%) als hellgelber Feststoff: Fp. 111,5-112ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;ClN&sub2;O: C 72,02; H 6,32; N 7,64. Gefunden: C 71,92; H 6,27; N 7,69.
    • Beispiel 41 7-(3-Methylaminosulfonylphenyl)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin
  • 7-Trimethylstannyl-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin (0,25 g, 0,67 mMol), 3-Methylaminosulfonyl-1-brombenzol (0,18 g, 0,72 mMol), Triethylamin (0,45 ml, 3,23 mMol), Lithiumchlorid (0,088 g, 2,07 mMol) und Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid (0,025 g, 0,036 mIdol) wurden in DMF (12,5 ml) vereinigt und für 45 Minuten auf 110 bis 110ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 1 N wässeriges Lithiumchlorid (20 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Ether (2x) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit 1 N Lithiumchlorid- und Salzlösung gewaschen; dann wurde sie über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem orangen Öl konzentriert. Flashchromatographie an Kieselgel (1 · 6 inch) mit einem- Essigsäureethylester/Hexan-Gradienten von 50 bis 75%, gefolgt von fortgesetzter Elution mit Essigsäureethylester und schließlich 5% Methanol/Essigsäureethylester ergab 0,11 g (42%) des Titel- produkts. Die Probe wurde aus Essigsäureethylester zur Analyse umkristallisiert: Fp. 147,5-148ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub2;S: C 66,81; H 6,31; N 10,62. Gefunden: C 66,32; H 6,16; N 10,41.
    • Beispiel 42 7-(3-Methylsulfonylaminophenyl)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin
  • Das Titelprodukt wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 41 aus 7-Trimethylstannyl-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin (0,25 g, 0,67 mMol), 3-Methylsulfonylamino-1-brombenzol (0,18 g, 0,72 mMol), Triethylamin (0,45 ml, 3,23 mMol), Lithiumchlorid (0,088 g, 2,07 mMol) und Bis(tri phenylphosphin)palladiumchlorid (0,025 g, 0,036 mMol) in DMF (12,5 ml) mit einer Erhitzungszeit von 1,5 Stunden hergestellt. Das Produkt wurde in 35%iger Ausbeute erhalten. Eine Probe wurde durch Umkristallisation aus Essigsäureethylester zur Analyse erhalten: Fp. 100-101ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub2;S · 1,5H&sub2;O: C 62,54; H 6,68; N 9,94. Gefunden: C 62,70; H 6,46; N 9,89.
    • Beispiel 43 7-Benzoyl-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin
  • 7-Trimethylstannyl-1-(4-methyl-1-piperazinyl)na- phthalin (0,1 g, 0,27 mMol), Benzoylchlorid (0,031 ml, 0,27 mMol) und Bis(acetonitril)palladiumchlorid (0,007 g, 0,027 mivIol) wurden in Chloroform (5 ml) vereinigt und auf 60 bis 65ºC für 15 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und gesättigtes wässeriges Ammoniumchlorid (10 ml) und Chloroform (10 ml) wurden zugesetzt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem milchigen Öl konzentriert. Das Öl wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (1 · 6 inch) gereinigt, das Produkt eluierte mit 5% Methanol/Essigsäureethylester als gelbes Öl (0,07 g, 79%). Das Öl wurde aus Ether umkristallisiert, unter Gewinnung eines hellgelben Feststoffs: Fp. 124- 124,5ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub2;O: C 79,97; H 6,71; N 8,48. Gefunden: C 79,74; H 6,69; N 8,46.
    • Beispiel 44 7-(α-Hydroxybenzyl)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin
  • Das Titelprodukt von Beispiel 43 (0,121 g, 0,366 mMol) wurde in Ethanol (3 ml) gelöst und Natriumborhydrid (0,025 g, 0,66 mMol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, dann wurde es unter vermindertem Druck bei 40ºC konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen; dann wurde sie über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem hellgelben Öl konzentriert. Das Öl wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (1 · 4 inch) gereinigt. Elution mit 50% Essigsäureethylester/Hexan entfernte eine schnell bewegliche Komponente, die nicht identifiziert wurde. Fortgesetzte Elution mit Essigsäureethylester ergab 0,066 mg des Titelprodukts als hellbraunes Öl, das sich verfestigte. Dieser Feststoff wurde aus Chloroform/Ether umkristallisiert, unter Bereitstellung von 0,033 mg (27%) des Titelprodukts als hellbraunen Feststoff: Fp. 162,5-163ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O · 0,25 H&sub2;O: C 78,42; H 7,33; N 8,31. Gefunden: C 78,52; H 7,06; N 8,31.
    • Beispiel 45 7-(Diphenylhydroxymethyl)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthal in
  • Das Titelprodukt von Beispiel 43 (0,072 g, 0,218 mMol) wurde in trockenem THF (10 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Phenylmagnesiumbromid (3M in Ether, 0,08 ml, 0,24 mIviol) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch veränderte sich nach grünlich und anschließend kehrte es zu einer gelben Farbe zurück. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur 30 Minuten erwärmen lassen und anschließend für 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Zusätzliches Phenylmagnesiumbromid (0,1 ml, 0,26 mMol) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 1 weitere Stunde unter Rückfluss erhitzt. Gesättigtes wässeriges Ammoniumchlorid wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem hellgelben Öl konzentriert. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Flashchromatographie (1 · 6 inch) gereinigt. Elution mit 50% Essigsäureethylester/Hexan, gefolgt von Essigsäureethylester ergab 0,082 g (92%) des Titelprodukts. Eine Probe wurde aus Chloroform/Ether zur Analyse umkristallisiert: Fp. 217,5-218, 5ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub2;O · 0,5 H&sub2;O: C 80,54; H 7,00; N 6,71. Gefunden: C 80,47; H 6,63; N 6,78.
    • Beispiel 46 7-(p-Biphenyl)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naohthalin
  • Das Titelprodukt wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 41 aus 7-Trimethylstannyl-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin (0,25 g, 0,67 rnNol), 4-Brombiphenyl (0,17 g, 0,73 mMol), Triethylamin (0,45 ml, 3,23 mMol), Lithiumchlorid (0,088 g, 2,07 mMol) und Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid (0,025 g, 0,036 mMol) in DMF (12,5 ml) mit einer Erhitzungszeit von 1 Stunde auf 100 bis 115ºC hergestellt. Das erhaltene Produkt war 0,14 g (56%) in der Ausbeute. Eine Probe wurde durch Umkristallisation aus Ether/Hexan zur Analyse erhalten: Fp. 138, 5-139, 5ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub2;: C 85,67; H 6,92; N 7,40. Gefunden: C 85,12; H 6,97; N 7,44.
    • Beispiel 47 7-(3-Methoxycarbonylphenyl)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin
  • Das Titelprodukt wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 41 aus 7-Trimethylstannyl-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin (0,25 g, 0,67 mMol), 3-Methoxycarbonyl-1-brombenzol (0,16 g, 0,74 mMol), Triethylamin (0,45 ml, 3,23 mMol), Lithiumchlorid (0,088 g, 2,07 mMol) und Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid (0,025 g, 0,036 mMol) in DMF (12,5 ml) mit einer Erhitzungszeit von 1,5 Stunden auf 120 bis 130ºC hergestellt. Das erhaltene Produkt war 0,15 g (63%) in der Ausbeute als ein Öl, das zu einem Hydrochloridsalz mit HCl-Gas in Ether umgewandelt wurde. Der Feststoff wurde unter Stickstoffatmosphäre gesammelt und aus Chloroform/Ether zur Analyse umkristallisiert: Fp. 201-203ºC. ¹³C NMR δ 167,05, 147,37, 141,78, 137,80, 134,08, 131,87, 130,89, 129,57, 129,07, 128,63, 128,47, 126,28, 125,76, 125,02, 120,59, 116,85, 54,30, 52,33, 49,75, 43,70.
    • Beispiel 48 7-(3-Fluorphenyl)-1-(4-methyl-1-oiperazinyl)naphthalin
  • Das Titelprodukt wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 41 aus 7-Trimethylstannyl-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin (0,25 g, 0,67 mMol), 3-Fluor-1-brombenzol (0,13 g, 0,74 mMol), Triethylamin (0,45 ml, 3,23 mMol), Lithiumchlorid (0,088 g, 2,07 mMol) und Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid (0,025 g, 0,036 mMol) in DMF (12,5 ml) mit einer Erhitzungszeit von 2 Stunden auf 120 bis 130ºC hergestellt. Das erhaltene Produkt war 0,13 g (59%) in der Ausbeute. Eine Probe wurde durch Umkristallisation aus Ether/Hexan zur Analyse erhalten: Fp. 116-116, 5ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;FN&sub2;: C 79,49; H 6,37; N 8,43. Gefunden: C 79,07; H 6,46; N 8,66.
    • Beispiel 49 7-(Benzyloxy)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin
  • 7-Hydroxy-α-tetralon (1,0 g, 6,17 mMol), Benzylbromid (0,80 ml, 6,73 mMol) und Kaliumcarbonat (1,7 g, 12,3 mMol) wurden in Aceton (50 ml) vereinigt und 22 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und 1 N Natriumhydroxid verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen; dann wurde sie über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem schwach gelben Feststoff konzentriert. Das Material wurde aus Ether/Hexan umkristallisiert, unter Gewinnung von 0,80 g (51%) 7-Benzyloxy-α-tetralon als ein cremiger Feststoff: Fp. 84-84,5ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;O&sub2;: C 80,93; H 6,39. Gefunden: C 80,39; H 6,11.
  • Das Produkt der vorstehenden Reaktion (0,75 g, 2,97 mMol) wurde mit N-Methylpiperazin (1,06 ml, 9,56 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (THF, 50 ml) vereinigt und auf -78ºC gekühlt. Eine Lösung von Titantetrachlorid (0,44 ml, 4,01 mMol) in Methylenchlorid (2 ml) wurde tropfenweise innerhalb 3 Minuten zugegeben, was eine milchig grüne Lösung ergab. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und über Nacht gerührt; dann wurde es mit 50 ml eines 2 : 1-Gemisches von Wasser und Ammoniumhydroxid gestoppt. Das THF wurde mit einem Stickstoffstrom entfernt. Die restliche wässerige Phase wurde mit Essigsäureethylester (2x) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, unter Gewinnung von 0,93 g (94%) 7-Benzyloxy-1-(4-methyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydronaphthalin als ein oranges Öl, das zur Verwendung ohne weitere Reinigung geeignet war. ¹H NMR δ 7,48-7,28 (m, 5H), 7,08-7,05 (m, 2H), 6,79 (dd, J = 2,7, 8,2 Hz, 1H), 5,30 (t, J = 4,7 Hz), 5,10 (s, 2H), 2,84 (br s, 4H), 2,64-2,50 (t, J = 7,5 Hz, überlappend mit br s, das bei δ 2,54 zentriert ist, 6H insgesamt), 2,37 (s, 3H), 2,25-2,17 (m, 2H).
  • Das Produkt der vorstehenden Reaktion (0,93 g, 2,78 mMol) wurde mit 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (0,65 g, vorgetrocknet) in trockenem Toluol (30 ml) vereinigt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und durch Celite filtriert. Die Lage wurde mit Essigsäureethylester gut gespült. Die Konzentrierung ergab ein gelbes Öl, das durch Flashchromatographie an Kieselgel (1 · 4 inch) gereinigt wurde. Elution mit 50% Essigsäureethylester/Hexan ergab ungewogenes wiedergewonnenes Ausgangsmaterial. Fortgesetzte Elution mit 75% Essigsäureethylester/Hexan ergab 0,18 g 7-Benzyloxy-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin als farbloses Öl. Umkristallisation aus Ether ergab 0,09 g (9,8%) des Titelprodukts als weißer Feststoff: Fp. 81,5-82,5ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O: C 79,48; H 7,28; N 8,43. Gefunden: C 79,29; H 7,41; N 8,30. Weitere Elution mit Essigsäureethylester ergab 0,47 g 7- Hydroxy-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin.
    • Beispiel 50 7-(3,4-Dichlo benzyloxy)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin
  • 7-Hydroxy-α-tetralon (1,0 g, 6,17 mMol), 3,4-Dichlorbenzylbromid (1,48, 6,18 mMol) und Kaliumcarbonat (1,7 g, 12,3 mMol) wurden in Aceton (50 ml) vereinigt und 21,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und bei vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und 1 N Natriumhydroxid verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen; dann wurde sie über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem schwach gelben Feststoff konzentriert. Dieses Material wurde aus Ether umkristallisiert, unter Gewinnung von 1,04 g (53%) 7-(3,4-Dichlorbenzyloxy-α-tetralon als ein flaumiger weißer Feststoff: Fp. 122,5-123ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;Cl&sub2;O&sub2;: C 63,57; H 4,39. Gefunden: C 63,36; H 4,21.
  • Das Produkt der vorangehenden Reaktion (0,90 g, 2,8 mMol) wurde mit N-Methylpiperazin (1,0 ml, 9,01 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (THF, 50 ml) vereinigt und auf -78ºC gekühlt. Eine Lösung von Titantetrachlorid (0,42 ml, 3,83 mMol) in Methylenchlorid (2 ml) wurde tropfenweise innerhalb 3 Minuten zugegeben, was eine milchig grüne Lösung ergab. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und über Nacht gerührt; dann wurde es mit 50 ml eines 2 : 1- Gemisches von Wasser und Ammoniumhydroxid gestoppt. Das THF wurde mit einem Stickstoffstrom entfernt. Die restliche wässerige Phase wurde mit Essigsäureethylester (2x) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, unter Gewinnung von 1,08 g (96%) 7-(3,4-Dichlorbenzyloxy)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- 3,4-dihydronaphthalin als ein gelbes Öl, das zur Verwendung ohne weitere Reinigung geeignet war. ¹H NMR δ 7,55 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 2,7, 8,2 Hz, 1H), 5,30 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,80 (br s, 4H), 2,63-2,43 (m, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,30-2,16 (m, 2H).
  • Das Produkt der vorangehenden Reaktion (1,08 g, 2,68 mMol) wurde mit 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (0,65 g, vorgetrocknet) in trockenem Toluol (30 ml) vereinigt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celite filtriert. Die Lage wurde mit Essigsäureethylester gut gespült. Konzentrierung ergab ein braunes Öl, das durch Flashchromatographie an Kieselgel (1 · 4 inch) gereinigt wurde. Elution mit 75% Essigsäureethylester/Hexan ergab einen ungewogenen Vorlauf. Fortgesetzte Elution mit Essigsäureethylester ergab 0,22 g hellgelben Feststoff. Umkristallisation aus Ether ergab 0,148 g (14%) des Titelprodukts als einen strohfarbenen Feststoff: Fp. 113-114ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O: C 65,84; H 5,53; N 6,98. Gefunden: C 66,18; H 5,63; N 7,02.
    • Beispiel 51 7-(4-Trifluormethylbenzyloxy)-1-(4-methyl-1-piperazinvl)naphthalin
  • Zu einem Gemisch von 7-Hydroxy-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin (0,20 g, 0,83 mMol), Triphenylphosphin (0,32 g, 1,22 mMol) und 4-Trifluormethylbenzylalkohol (0,17 ml, 1,26 mMol) in trockenem THF (4 ml) wurde Diethylazodicarboxylat in THF (1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt; dann wurde es unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und 1 N Natriumhydroxid verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann wurde sie über Magnesiumsulfat getrocknet und über Kieselgel zur flashchromatographischen Reinigung (1 · 6 inch) konzentriert. Elution mit 75% Essigsäureethylester/Hexan ergab 0,24 g (72%) der Titelverbindung als nahezu farbloses Öl. Das Öl wurde mit HCl in Ether behandelt, unter Bildung des Hydrochloridsalzes (0,23 g), das aus Chloroform/Ether umkristallisiert wurde, unter Gewinnung von 0,14 g eines weißen Feststoffes davon: Fp. 205-206ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;F&sub3;N&sub2;O · HCl · 0,25 H&sub2;O: C 62,58; H 5,59; N 6,35. Gefunden: C 62,59; H 5,63; N 6,40.
    • Beispiel 52 7-Benzoyloxy-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin
  • Ein Gemisch von 7-Hydroxy-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin (0,065 g, 0,268 mMol) und Benzoylchlorid (0,035 ml, 0,302 mMol) in Methylenchlorid (1 ml) und gesättigtem Natriumbicarbonat (1 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach einigen Stunden wurde ein zweites Äquivalent Benzoylchlorid unter fortgesetztem Rühren über Nacht zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit 1 N Natriumhydroxid, Wasser und Salzlösung gewaschen; dann wurde sie über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl konzentriert, das verfestigte (0,065 g, 69%). Eine aus Ether/Hexan als leicht rosa Feststoff umkristallisierte Probe wurde der Analyse unterzogen: Fp. 82-82,5ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub2;O · 0,25 H&sub2;O: C 75,30; H 6,46; N 7,98. Gefunden: C 75,51; H 6,29; N 7,97.
    • Beispiel 53 7-(4-Chlorbenzoyloxy)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin
  • Das Titelprodukt wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 30 aus 7-Hydroxy-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin (0,065 g, 0,268 mMol) und 4-Chlorbenzoylchlorid (0,035 ml, 0,275 mMol) in Methylenchlorid (1 ml) und gesättigtem Natriumbicarbonat (1 ml) mit einem zweiten Äquivalent 4-Chlorbenzoylchlorid, das nach einigen Stunden Rühren bei Raumtemperatur zugegeben wurde, erhalten. Das Titelprodukt wurde in einer Ausbeute von 0,058 g (57%) nach Umkristallisation aus Ether/Hexan: Fp. 110-111ºC erhalten. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;ClN&sub2;O&sub2;: C 69,38; H 5,56; N 7,36. Gefunden: C 69,31; H 5,61; N 7,35.
    • Beispiel 54 7-(3-Chlorbenzyloxy)-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin
  • Ein Gemisch von 3-Chlorbenzylbromid (1,27 g, 6,18 mMol), 7-Hydroxy-α-tetralon (1,0 g, 6,17 mMol) und Kaliumcarbonat (1,7 g, 12,3 mMol) in Aceton (30 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und 1 N Natriumhydroxid verteilt. Die organische Phase wurde mit wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Feststoff konzentriert. Umkristallisation aus Ether/Hexan ergab 0,87 g (49%) 7-(3-Chlorbenzyloxy)-αtetralon als einen cremefarbenen Feststoff: Fp. 77-78ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;ClO&sub2;: C 71,20; H 5,27. Gefunden: C 71,25; H 5,09.
  • Eine Lösung von 7-(3-Chlorbenzyloxy)-α-tetralon (0,8 g, 2,79 mMol) und 1-Methylpiperazin (1,0 ml, 4,0 mMol) in trockenem THF (50 ml) wurde auf -78ºC gekühlt und mit Titantetrachlorid (0,42 ml, 3,83 mMol) in Methylenchlorid (2 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei -78ºC gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit 50 ml 5 N Ammoniak gestoppt und mit Essigsäureethylester (2x) extrahiert. Diese vereinigte organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem farblosen Öl (0,98 g, 95%) konzentriert. Dieses Enamin wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
  • Ein gemischtes Enamin (1,0 g, 2,71 mMol) und Schwefel (1,1 g, 34,31 mMol) in Decalin (10 ml) wurde in ein auf 170ºC vorerhitztes Ölbad gesenkt. Das Gemisch wurde 20 Minuten gerührt, dann wurde es abgekühlt und das Decalin wurde durch Kurzwegdestillation entfernt. Der Rückstand wurde in Schwefelkohlenstoff gelöst und an Kieselgel (1 · 6 inch) flashchromatographiert. Elution mit Schwefelkohlenstoff entfernte den restlichen Schwefel. Fortgesetzte Elution mit 50% Essigsäureethylester/Hexan und schließlich mit reinem Essigsäureethylester ergab 0,09 g braunes Öl. Das Produkt wurde mit 0,03 g Produkt von der vorangehenden Herstellung vereinigt und mit entfärbendem Kohlenstoff in Ether behandelt. Umkristallisation aus Hexan ergab 0,026 g (2,6%) des Titelprodukts als hellgelben Feststoff: Fp. 67,5-68ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;ClN&sub2;O: C 72,02; H 6,32; N 7,64. Gefunden: C 71,95; H 6,32; N 7,47.
    • Beispiel 55 7-Trifluormethylsulfonyloxy-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin
  • 7-Hydroxy-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin (4,1 g, 16,9 mMol) und Triethylamin (12,8 ml, 91,8 mMol) wurden in Methylenchlorid (150 ml) gelöst und auf -78ºC gekühlt. Triflourmethylsulfonsäureanhydrid (3,04 ml, 18,1 mMol) wurde über eine Spritze zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde erneut auf -78ºC gekühlt und weiteres Triflourmethylsulfonsäureanhydrid (1 ml) und Triethylamin (2 ml) wurden zugegeben, jedoch nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur trat keine weitere Reaktion auf. Gesättigtes Ammoniumchlorid wurde zugegeben und das Gemisch wurde konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl konzentriert, das durch Kieselgel-Flashchromatographie (2 · 6 inch) gereinigt wurde. Elution mit 75% Essigsäureethylester/Hexan ergab 4,49 g (71%) des Titelprodukts als hellbrauner Feststoff: Fp. 70-71ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub3;S: C 51,33; H 4,58; N 7,48. Gefunden: C 51,35; H 4,46; N 7,49.
    • Beispiel 56 7-Benzamido-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin
  • 7-Benzamido-1-(4-methyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydronaphthalin (0,795 g, 2,29 mIviol, ein Zwischenprodukt von Beispiel 1), frisch destilliertes Dicyclopentadien (70ºC bei 1 Torr, 0,909 g, 6,87 mMol) und 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (0,2 g, vorgetrocknet) wurden in Xylol (25 ml) vereinigt und 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und weiteres Palladium-auf-Kohlenstoff (0,3 g) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde heftig unter Rückfluss erhitzt und Xylol wurde aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, bis das Volumen des Reaktionsgemisches sich auf etwa 10 ml vermindert hatte. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde an Kieselgel konzentriert und an Kieselgel flashchromatographiert. Gradientenelution mit 50% bis 100% Essigsäureethylester/Hexan ergab einen Vorlauf, der eine ungewogene Menge an 7-Benzamido-α-tetralon enthielt. Fortgesetzte Gradientenelution mit 2% bis 10% Methanol/Essigsäureethylester ergab 0,49 g (62%) des Titelprodukts: Fp. 172- 173,5ºC.
  • Alternativ wurde [2.2.2]Bicycloocten anstelle von Dicyclopentadien in der vorstehenden Dehydrierungsreaktion verwendet, um das Titelprodukt in 66%iger Ausbeute nach Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan herzustellen.
    • Beispiel 57 7-Amino-1-(1-methyl-4-piperidinyl)naphthalin
  • Die nachstehende Reaktion wurde in zwei Reaktionen nebeneinander ausgeführt und die Rohprodukte wurden zur Aufarbeitung und Reinigung vereinigt. Eine mechanisch gerührte Lösung von 8-Brom-2-(dibenzylamino)naphthalin (10,0 g, 24,9 mMol von Herstellung 4) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde auf -95ºC (Hexan/flüssiger Stickstoff) abgekühlt und Butyllithium (10,39 ml, 24,9 mMol, 2,4 M) wurde tropfenweise zugegeben. Die orange Lösung wurde 7 Minuten gerührt, dann 1-Methyl-4- piperidon (2,82 g, 24,9 mMol) tropfenweise innerhalb 10 Minuten mit einer 10 ml Tetrahydrofuranspülung zugegeben. Die orange Farbe verblasste während das Rühren 20 Minuten bei -100ºC fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und mit Wasser gestoppt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt (an diesem Punkt wurden die zwei Reaktionen vereinigt). Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und über Kieselgel konzentriert. Flashchromatogtaphie (4 · 4 inch Kieselgel) verlief wie nachstehend: Methylenchlorid (1 l) und 2% Methanol / Methylenchlorid (1,6 1), ungewogener weißer Feststoff 7-Dibenzylaminonaphthalin; 15% Methanol / Methylenchlorid (1 l), 25% Methanol / Methylenchlorid (1 l) und 30% Methanol / Methylenchlorid / 0,2% Ammoniumhydroxid (4 l) Produkt, verunreinigt mit Wasser. Die vereinigten Elutionsmittel wurden konzentriert und in Methylenchlorid erneut gelöst. Die Lösung wurde getrocknet und konzentriert, unter Bereitstellung von 15,09 g (69%) 7- Dibenzylamino-1-(4-hydroxy-1-methyl-4-piperidinyl)naphthalin als hellbrauner Schaum. Eine aus Essigsäureethylester umkristallisierte Probe hatte Fp. 173-174ºC. Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;O: C 82,53; H 7,39; N 6,42. Gefunden: C 82,42; H 7,44; N 6,38.
  • Das Produkt von der vorangehenden Reaktion (15,0 g, 34,38 mMol), p-Toluolsulfonsäure (7,85 g, 41,26 mMol) und Toluol (500 ml) wurden vereinigt und 4 Stunden unter azeotropem Entfernen von Wasser unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen lassen, dann wurde weitere p-Toluolsulfonsäure (1,4 g) zugegeben und das Gemisch 5 weitere Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Diese organische Phase wurde mit 1 N Natriumhydroxid (2x) und Salzlösung gewaschen, dann wurde sie über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert, unter Gewinnung von 7-Dibenzylamino-1-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)naphthalin als braunes Öl, das beim Stehen kristallisierte (13,8 g, 96%). Dieses Material war zur Verwendung in der nächsten Reaktion geeignet. Eine aus Essigsäureethylester umkristallisierte Probe hatte Fp. 124-126ºC. Die analytische Probe wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub2; · 0,5 · H&sub2;O: C 84,27; H 7,31; N 6,69. Gefunden: C 83,85; H 6,97; N 6,39.
  • Ein Gemisch von 7-Dibenzylamino-1-(1-methyl-1,2,5,6- tetrahydropyrid-4-yl)naphthalin (2,85 g, 6,81 mMol) und Palladiumhydroxid (20% auf Kohlenstoff, 2,06 g) in Eisessig (60 ml) wurde 22 Stunden hydriert (Ausgangsdruck ungefähr 50 psi). Weiteres Palladiumhydroxid (1 g) wurde zugegeben und die Hydrierung wurde weitere 13 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit 4 N Natriumhydroxid neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Diese organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu 1,3 g braunem Öl konzentriert. Umkristallisation aus Isopropanol ergab 0,544 g (33%) 7- Amino-1-(1-methyl-4-piperidinyl)naphthalin als hellbraune Kristalle: Fp. 169,5-171ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub2;: C 79,96; H 8,39; N 11,66. Gefunden: C 80,14; H 8,42; N 11,52.
    • Beispiel 58 7-(3-Nitro-2-pyridvlamino)-1-(1-methyl-4-piperidinyl)naphthalin
  • Ein Gemisch des Produkts von Beispiel 57 (0,338 g, 1,4 mMol), 2-Chlor-3-nitropyridin (0,446 g, 2,81 mMol) und 4- Dimethylaminopyridin (0,172 g, 1,4 mMol) in Dimethylformamid (6 ml) wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wurde mit 1 N Natriumhydroxid und Salzlösung gewaschen, dann wurde sie über Kieselgel konzentriert und flashchromatographiert (1 · 4 inch Kieselgel). Die Elution verlief wie nachstehend: 75% Methylenchlorid / Hexan (175 ml) nichts; Methylenchlorid (250 ml) und ungewogener Überschuss 2-Chlor-3- nitropyridin; 2% Methanol / Methylenchlorid (200 ml) nichts, (550 ml) 0,373 g Rohprodukt, verunreinigt mit 4-Dimethylaminopyridin. Dieses Material wurde mit Ether verrieben und filtriert, unter Gewinnung von 0,17 g Titelprodukt als orange Kristalle. ¹H NMR δ 10,34 (br s, 1H), 8,59 (dd, J = 2, 8,5 Hz, 1H), 8,54-8,50 (m, 2H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,72-7,70 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 4,5, 8,5 Hz, 1H), 3,27 (tt, J = 4, 11,5 Hz, 1H), 3,11 (Long-Range-gekuppeltes d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,27 (dt, J = 2,5, 11,5 Hz, 2H), 2,09-1,89 (m, 4H).
    • Beispiel 59 7-(Imidazolo[4,5-b]pyridin-1-yl)-1-(1-methyl-4-piperidinyl)naphthalin
  • Ein Gemisch des Produkts von Beispiel 58 (0,18 g, 0,5 mMol) und 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (0,04 g) in Ethanol (35 ml) und Essigsäureethylester (15 ml) wurde bei 45 psi 4 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und konzentriert, unter Gewinnung von 7-(3-Amino-2-pyridylamino)-1-(1-methyl-4-piperidinyl)naphthalin, das zur weiteren Reaktion geeignet war; ¹H NMR δ 8,07 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,36-7,26 (m, 2H mit CHCl&sub3;, von NMR-Lösungsmittelüberlappung), 7,07 (dd, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 5, 7,5 Hz, 1H), 6,51 (br s, 1H), 3,49 (br s, 2H), 3,18 (tt, J = 4,12 Hz, 1H), 3,03 (Long- Range-gekuppeltes d, J = 13,5 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,23 (dt, J = 2,5, 11,5 Hz, 2H), 2,08-1,87 (m, 4H). HRMS m/e berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub4;: 332, 1996. Beobachtetes m/e 332, 2003. Das Produkt aus der vorangehenden Reaktion und Ethoxymethylenmalonitril (0,079 g, 0,646 mMol) wurden, vereinigt in Eisessig (7 ml), 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wurde mit 1 N Natriumhydroxid und Salzlösung gewaschen, dann wurde sie getrocknet und konzentriert. Dieser Rückstand wurde an Kieselgel (1 · 3,5 inch) flashchromatographiert. Gradientenelution mit 50% Essigsäureethylester / Hexan bis reiner Essigsäureethylester und dann mit 2% bis 5% Methanol / Essigsäureethylester ergab kein Produkt. Fortgesetzte Elution mit 15% bis 40% Methanol / Essigsäureethylester ergab ein braunes Schaumprodukt. Behandlung mit Aktivkohle in Methylenchlorid, Filtration und Konzentrierung ergab 0,155 g Produkt. Umkristallisation aus Essigsäureethylester ergab 0,04 g (23%) der Titelverbindung als weißliche Kristalle. Fp. 118-120ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub4; · C 77,16; H 6,48; N 16,36. Gefunden: C 76,99; H 6,45; N 16,27.
    • Beispiel 60 7-(4-Chlorbenzamido-1-(1-methyl-4-piperidinyl)- naphthalin
  • Das Produkt von Beispiel 57 (0,202 g, 0,845 mMol), Triethylamin (0,124 ml, 0,93 mMol) und 4-Chlorbenzoylchlorid (0,118 ml, 0,93 mMol) wurden in Acetonitril (10 ml) bei 0ºC vereinigt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC zurückgekühlt und ein zweites Äquivalent Säurechlorid und Triethylamin wurden zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf 90ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, über Kieselgel konzentriert und flashromatographiert (0,5 · 3,5 inch). Die Elution verlief wie nachstehend: Methylenchlorid, dann Gradientenelution mit 2% bis 4% Methanol / Methylenchlorid war unproduktiv. Fortgesetzte Elution mit 4% bis 6% Methanol / Methylenchlorid ergab 0,214 g weißen Schaum. Umkristallisation aus Chloroform / Ether ergab 0,115 g der Titelverbindung als braune Kristalle. Fp. 162- 164ºC. Die Verbindung wurde in ihr Hydrochloridsalz mit HCl in Ether umgewandelt. Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;ClN&sub2;O · HCl: C 66,51; H 5,82; N 6,74. Gefunden: C 66,12; H 5,76; N 6,41.
    • Beispiel 61 7-Amino-1-(1-methyl-3-piperidinyl)naphthalin
  • Eine Lösung von 8-Brom-2-(dibenzylamino)naphthalin (9,75 g, 24,3 mMol, Produkt von Herstellung 4) in Tetrahydrofuran (270 ml) wurde auf -78ºC gekühlt und Butyllithium (9,72 ml, 24,4 mMol, 2,4 M) wurde tropfenweise zugegeben. Die orange Lösung wurde 20 Minuten gerührt, dann wurde 1-t-Butoxycarbonyl-3-piperidon (4,84 g, 24,3 mMol, gelöst in 5 ml Tetrahydrofuran) tropfenweise mit einer 5 ml-Tetrahydrofuranspülung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -78 W gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmen lassen und 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und über Kieselgel konzentriert. Flashchromatographie (3 · 3 inch Kieselgel) verlief wie nachstehend: 5% Essigsäureethylester / Hexan (1,4 l) und 10% Essigsäureethylester / Hexan (1 l), ungewogenes, weißes, festes 7-Dibenzylaminonaphthalin; 25% Essigsäureethylester / Hexan (1,5 l), 6,46 g (51%) 7-Dibenzylamino-1-(1-t-butoxycarbonyl-3-hydroxy-3-piperidinyl)naphthalin, das ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet war. Eine aus Essigsäureethylester / Hexan umkristallisierte Probe hatte Fp. 145-147ºC.
  • Das Produkt der vorstehenden Reaktion (1,0 g, 1,9 mMol) und trockenes Benzol (20 ml) wurden auf 0ºC gekühlt und Burgess-Salz (0,958 g, 4,02 mMol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 55ºC erhitzt, dann bei Umgebungstemperatur über Nacht rühren lassen. Wasser wurde zugesetzt und nach Rühren für weitere 15 Minuten wurden die Phasen getrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und die vereinigten wässerigen Waschlaugen wurden mit Essigsäureethylester zurückextrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde über Calciumsulfat getrocknet, über Kieselgel konzentriert und flashchromatographiert (1 · 3 inch). Elution 2% bis 4% Essigsäureethylester / Hexan ergab 0,68 g (70%) eines Gemisches von beiden möglichen Dehydratationsprodukten (7-Dibenzylamino-1-(1-t-butoxycarbonyl-1,4,5,6-tetrahydropyrid-3-yl)naphthalin und 7-Dibenzylamino-1-(1-t-butoxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-3-yl)naphthalin). Die Produkte konnten durch vorsichtige Chromatographie getrennt werden, wurden jedoch als ein Gemisch in dieser Reihenfolge ausgeführt.
  • Eine Aufschlämmung von Lithiumaluminiumhydrid (0,172 g, 4,52 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und das Produkt der vorstehenden Reaktion (0,568 g, 1,13 mMol in 5 ml Tetrahydrofuran) wurde mit einer Tetrahydrofuranspülung (2 · 2,5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf 0ºC gekühlt und mit Natriumsulfatdecahydrat gestoppt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Filterkuchen wurde gut mit Methylenchlorid gespült. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Diese organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, unter Gewinnung von 0,455 g eines 2 : 1-Gemisches von Olefinprodukten (7-Dibenzylamino-1-(1-methyl-1,4,5,6-te- trahydropyrid-3-yl)naphthalin und 7-Dibenzylamino-1-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-3-yl)naphthalin), die durch Integration von Methylsignalen in dem NMR-Spektrum (2,52 ppm- Haupt- und 2,27 ppm - Neben-) bestätigt wurden. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung ausgeführt.
  • Das Produktgemisch der vorstehenden Reaktion (4,0 g, 9,56 mMol) und Palladiumhydroxid (20% auf Kohlenstoff, 3,75 g) in Eisessig (141 ml) und Ethanol (141 ml) wurde 4 Stunden (Ausgangsdruck ungefähr 50 psi) hydriert. Weiteres Palladiumhydroxid (0,8 g) wurde zugegeben und die Hydrierung wurde weitere 5 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit 4 N Natriumhydroxid neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, über Kieselgel konzentriert und flashchromatographiert (2 · 3 inch). Die Elution verlief wie nachstehend: 75% Essigsäureethylester / Hexan (400 ml), Essigsäureethylester (400 ml) und 2% Methanol / Essigsäureethylester (400 ml) nichts; 2% Triethylamin / 5% Methanol / Essigsäureethylester (400 ml), 0,45 g eines nicht identifizierten braunen Schaums; 2% Triethylamin / 6% Methanol / Essigsäureethylester (500 ml) und 3% Triethylamin / 8% Methanol / Essigsäureethylester (500 ml), 1,35 g (54%) von braunem Schaum-Titelprodukt. Weitere Reinigung durch Behandlung mit Aktivkohle, gefolgt von Verreiben in Ether, ergab 0,362 g der Titelverbindung als pinkfarbene Kristalle, die einen Fp. von 117-120ºC aufwiesen.
  • HRMS m/e berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub2;: 240, 1622. Beobachtetes m/e 240, 1623. Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub2;: C 79,96; H 8,39; N 11,66. Gefunden: C 80,02; H 8,22; N 11,10.
    • Beispiel 62 7-(3-Nitro-2-pyridylamino)-1-(1-methyl-3-piperidinvl)naphthalin
  • Ein Gemisch von 7-Amino-1-(1-methyl-3-piperidinyl) - naphthalin (0,252 g, 1,05 mMol, von Beispiel 61), 2-Chlor-3- nitropyridin (0,333 g, 2,1 mMol) und Collidin (0,139 ml, 1,05 mMol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wurde mit 0,5 N Natriumhydroxid und Salzlösung gewaschen, getrocknet, über Kieselgel konzentriert und flashchromatographiert (1 · 3 inch). Die Elution verlief wie nachstehend: 50% Essigsäureethylester / Hexan (500 ml) ungewogener Vorlauf; 75% Essigsäureethylester / Hexan (400 ml) und Essigsäureethylester (100 ml) 0,151 g (51%) rotes Ölprodukt. Eine aus Ether umkristallisierte Probe ergab die Titelverbindung als rote Kristalle. Fp. 107-108ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2;: C 69,59; H 6,12; N 15,46. Gefunden: C 69,30; H 5,91; N 14,92.
    • Beispiel 63 7-(Imidazolo[4,5-b]pyridin-1-yl)-1-(1-methyl-3-piperidinyl)naphthalin
  • Ein Gemisch von 7-(3-Nitro-2-pyridylamino)-1-(1-methyl-3-piperidinyl)naphthalin (0,12 g, 0,33 mMol von Beispiel 62) und 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (0,03 g) in Ethanol (10 ml) und Methanol (20 ml) wurde 4 Stunden bei 50 psi hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und zu einem braunen Ölprodukt (7-(3-Amino-2-pyridylamino)-1-(1-methyl = 3-piperidinyl)naphthalin) konzentriert, das ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet war. ¹H NMR δ 7,89-7,83 (m, 2H), 7,78 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2, 9 Hz, 2H), 7,33-7,23 (m, 2H, teilweise undeutlich durch NMR- Lösungsmittel), 7,02 (dd, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 5, 7,5 Hz, 1H), 6,55 (br s, 1H), 3,54 (Long-Range-gekuppeltes t, J = 11,5 Hz, 1H), 3,18 (Long-Range-gekuppeltes dd, J = 1,5, 11 Hz, 1H), 2,99 (Long-Range-gekuppeltes d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,17-1,97 (m, 3H), 1,94-1,81 (symm. m, 2H), 1,69-1,51 (m, 1H). HRMS m/e berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub4;: 332, 2000. Beobachtetes m/e 332, 2002.
  • Ein Gemisch von 7-(3-Amino-2-pyridylamino)-1-(1-methyl-3-piperidinyl)naphthalin (0,104 g, 0,313 mMol) und Ethoxymethylenmalonitril (0,056 g, 0,459 mMol) in Eisessig (5 ml) wurde 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit 4 N Natriumhydroxid neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet, über Kieselgel konzentriert und flashchromatographiert (1 · 2 inch). Die Elution verlief wie nachstehend: 50% Essigsäureethylester / Hexan (200 ml), 75% Essigsäureethylester / Hexan (200 ml), Essigsäureethylester (200 ml) und 1% Methanol / 1% Triethylamin / Essigsäureethylester (300 ml) nichts; 3% Methanol / 3% Triethylamin / Essigsäureethylester (300 ml) 0,075 g (70%) 7-(Imidazolo[4,5-b]pyridin-1-yl)-1-(1-methyl-3- piperidinyl)naphthalin als ein mattgrünes Öl. Das Produkt wurde als sein HCT-Salz, das aus Isopropanol kristallisiert, charakterisiert. Fp. > 250ºC. ¹H NMR (D&sub2;O) δ 9,30 (br s, 1H), 8,51 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,68-7,53 (m, 3H), 3,77 (Long-Rangegekuppeltes t, J = 11,5 Hz, 1H), 3,62 (br t, J = 10,5 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 3,07 (symm. m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,23-2,05 (m, 2H), 2,04-1,78 (symm. m, 2H). Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub2; · 2HCl · H&sub2;O: C 60,97; H 6,05; N 12,93. Gefunden: C 60,89; H 6,00; N 12,61.
    • Beispiel 64 7-Benzamido-1-(1-methyl-3-piperidinyl)naphthalin
  • Ein Gemisch von 7-Amino-1-(1-methyl-3-piperidinyl)- naphthalin (0,203 g, 0,845 mMol, Produkt von Beispiel 61) und Triethylamin (0,141 ml, 1,01 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und Benzoylchlorid (0,118 ml, 1,01 mMol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wurde mit 0,5 N Natriumhydroxid und Salzlösung extrahiert, getrocknet, über Kieselgel konzentriert und flashchromatographiert (1 · 2 inch). Die Elution verlief wie nachstehend: 50% Essigsäureethylester / Hexan (225 ml), 75% Essigsäureethylester / Hexan (150 ml) nichts; 75% Essigsäureethylester / Hexan (400 ml) und Essigsäureethylester (200 ml) 0,198 g rosafarbener Schaum. Dieses Produkt wurde in ein 1-HCl-Salz in Methanol umgewandelt, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und mit Ether verrieben, unter Gewinnung von 0,091 g (31%) der Titelverbindung als ein amorpher Feststoff mit einem Schmelzbereich von 140-170ºC. ¹H NMR (DMSO d&sub6;) δ 10,59 (s, 1H), 10,34 (br s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,94 (verdrehtes t, J = 10 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,63-7,53 (m, 3H), 7,47-7,39 (m, 2H), 3,78 (br t, J = 12 Hz, 1H), 3,56 (br t, J = 11 Hz, 2H), 3,05 (br s, 1H), 2,83 (br s, 3H), 2,15-1,97 (m, 2H), 1,71 (br s, 1H). HRMS m/e berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub2;O: m/e 344, 1883. Beobachtetes m/e 344, 1886.
    • Beispiel 65 7-(4-Chlorbenzamido)-1-(4-methoxyethyl-1-piperazinyl)naphthalin
  • Ein Gemisch von 7-(4-Chlorbenzamido)-1-(1-piperazinyl)naphthalin (0,15 g, 0,41 mMol, Produkt von Beispiel 12), Natriumjodid (0,064 g, 0,431 mMol), Triethylamin (0,164 ml, 0,431 mMol) und 2-Bromethylmethylether (0,040 ml, 0,431 mMol) in Acetonitril (7 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und mit 1 N Natriumhydroxid und Salzlösung gewaschen, getrocknet, über Kieselgel konzentriert und flashchromatographiert (1 · 2,5 inch). Die Elution verlief wie nachstehend: 50% Essigsäureethylester / Hexan (100 ml) und 75% Essigsäureethylester / Hexan (100 ml) nichts; 75% Essigsäureethylester / Hexan (100 ml) und Essigsäureethylester (150 ml), 0,121 g (69%) 7-(4-Chlorbenzamido)-1-(4-methoxyethyl-1-piperazinyl)naphthalin als ein Öl. Dieses Öl wurde aus einer Etherlösung zu dem HCl-Salz umgewandelt. Ein amorphes, weißes Hydrochloridsalz-Pulver der Titelverbindung wurde erhalten. Fp. 134-148ºC. ¹H NMR δ 8,54 (br s, 1H), 8,05 (br s, 1H), 7,84 (Long-Range-gekuppeltes t, J = 9 Hz, 3H), 7,66 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,55-7,43 (m, 3H), 7,36 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 1, 7,5 Hz, 1H), 3,57 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,19 (br s, 4H), 2,83 (br s, 4H), 2,70 (t, J = 5,5 Hz, 2H). Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O&sub2; · 2HCl · 1,5H&sub2;O: C 55,02; H 5,96; N 8,02. Gefunden: C 55,53; H 6,31; N 7,78.
    • Beispiel 66 7-(4-Chlorbenzamido)-1-(4-propyl-1-piperazinyl)- naphthalin
  • Ein Gemisch von 7-(4-Chlorbenzamido)-1-(1-piperazinyl)naphthalin (0,20 g, 0,547 mMol, das Produkt von Beispiel 12), Propionaldehyd (0,041 ml, 0,563 mMol) und Natriumcyanoborhydrid (0,103 g, 1,64 mMol) in Methanol (12 ml) und Essigsäure (1,2 ml) wurde 20 Stunden bei Ümgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die Phasen wurden abgetrennt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, über Kieselgel konzentriert und flashchromatographiert (1 · 3 inch). Die Elution verlief wie nachstehend: Essigsäureethylester (50 ml) ungewogener Vorlauf; Essigsäureethylester (250 ml) 0,164 g gelber Schaum. Der Schaum wurde mit Pentan verrieben und 0,079 g (28%) der Titelverbindung wurden als weißer Feststoff gesammelt. Fp. 130-132ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O: C 70,66; H 6,42; N 10,30. Gefunden: C 70,91; H 6,66; N 10,50.
    • Beispiel 67 7-(4-Chlorbenzamido)-1-(4-ethyl-1-piperazinyl)- naphthalin
  • Eine Lösung von 7-(4-Chlorbenzamido)-1-(1-piperazinyl)naphthalin (0,197 g, 5,39 mMol, das Produkt von Beispiel 12) in Tetrahydrofuran (14 ml) wurde auf -78ºC gekühlt und Butyllithium (0,454 ml, 1,13 mMol, 2,5 M) wurde in drei Portionen zugesetzt. Die gelbe Lösung wurde 5 Minuten gerührt, dann wurde Ethyljodid (0,045 ml, 0,566 mMol) zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlö- Sung behandelt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufge- nommen und mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonat- und Salzlösung extrahiert, getrocknet, über Kieselgel konzentriert und flashchromatographiert (1 · 2,5 inch). Die Elution verlief wie nachstehend: 75% Essigsäureethylester / Hexan (150 ml) nichts; 90% Essigsäureethylester / Hexan (200 ml) und Essigsäureethylester (200 ml) 0,135 g eines hellgelben Schaums. Dieser Schaum wurde mit Pentan verrieben und 0,112 g (52%) der Titelverbindung wurden als weißes Pulver gesammelt. Fp. 173-174,5ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;O: C 70,13; H 6,14; N 10,67. Gefunden: C 70,21; H 6,32; N 10,79.
    • Beispiel 68 7-Amino-1-(1-methyl-3-pyrrolidinyl)naphthalin
  • Eine Lösung von 8-Brom-2-(dibenzylamino)naphthalin (2,035 g, 5,07 mMol, Herstellung 4) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde auf -78ºC gekühlt und Butyllithium (2,03 ml, 5,07 mMol, 2,5 M) wurde tropfenweise zugesetzt. Die dunkle Lösung wurde 10 Minuten gerührt, dann wurde 1-t-Butoxycarbonyl-3- pyrrolidinon (0,939 g, 5,07 mMol, in 4 ml Tetrahydrofuran) tropfenweise mit einer 4-ml-Tetrahydrofuranspülung zugegeben. Das Reaktionsgemisch würde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser, gesättigter wässeriger Ammoniumchlorid-, gesättigter wässeriger Natriumbicarbonat- und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Calciumsulfat getrocknet, über Kieselgel konzentriert und flashchromatographiert (1,5 · 3 inch). Die Elution verlief wie nachstehend: 5% Essigsäureethylester / Hexan (700 ml), ungewogener Vorlauf; 10% Essigsäureethylester / Hexan (200 ml) nichts; 25% Essigsäureethylester / Hexan (300 ml) 0,94 g 7-Dibenzylamino-1-(1-t-butoxycarbonyl-3-hydroxy-3- pyrroiidinyl)naphthalin als gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet war. Eine aus Essigsäureethylester kristallisierte Probe hatte Fp. 114-117ºC. ¹H NMR δ t, 69 (d, J = 9 Hz, 1H), 7, 63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7, 51 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,42-7,33 (m, 8H), 7,32-7,22 (m, 3H, teilweise durch NMR-Lösungsmittel unscharf), 7,21-7,06 (m, 2H), 4,81 (t, J = 21 Hz, 4H), 3, 99 (symm. m, 1H), 3,75 (symm. m, 1H), 3,58-3,35 (m, 1H), 3,34-3,17 (m, 1H), 2,29-2,10 (m, 1H), 2,02-1,88 (m, 1H), 1,90 (s, 1H), 1,49 (s, 9H).
  • Eine Lösung von 7-Dibenzylamino-1-(1-t-butoxycarbonyl-3-hydroxy-3-pyrrolidinyl)naphthalin (1,0 g, 1,97 mMol) in Benzol (20 ml) wurde in feuchtem Eis (Niederschlag) gekühlt und Burgess-Salz (0,89 g, 3,74 Mol) wurde auf einmal zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 55ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit Wasser und Salzlösung extrahiert. Die vereinigte wässerige Phase wurde mit Essigsäureethylester zurückextrahiert und die vereinigte organische Schicht wurde über Calciumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde über Kieselgel konzentriert und flashchromatographiert (1 · 2,5 inch). Elution mit 5% Essigsäureethylester / Hexan (1300 ml) ergab 0,764 g (79%) eines braunen Feststoffes, der ein Gemisch von zwei Dehydratationsprodukten war, die direkt in der nächsten Reaktion verwendet wurden.
  • Eine Aufschlämmung von Lithiumaluminiumhydrid (1,78 g, 46,92 mMol) in Tetrahydrofuran (220 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und das Produkt der vorstehenden Reaktion (5,75 g, 11,73 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml mit 2 · 10 ml Spülungen) zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf 0ºC abgekühlt und vorsichtig mit Natriumsulfatdecahydrat gestoppt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit Methylenchlorid gut gespült. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, unter Gewinnung von 4,58 g eines braunen Öls, das ein 2 : 1-Gemisch von olefinischen Produkten, wie durch Integration des Methylsinguletts bei 2,48 ppm (Haupt) und 2,31 ppm (Neben) aus dem NMR-Spektrum bestätigt wurde, war. Das Gemisch wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
  • Ein Gemisch des Produkts der vorstehenden Reaktion (4,58 g) und 20% Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff (4,7 g) in Ethanol (161 ml) und Essigsäure (161 ml) wurde bei etwa 50 psi 5,5 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 4 N Natriumhydroxid neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet, über Kieselgel konzentriert und flashchromatographiert (2 · 3,25 inch). Die Elution verlief wie nachstehend: Essigsäureethylester (200 ml) nichts; 1% Triethylamin / 1% Methanol / Essigsäureethylester (500 ml) und 2% Triethylamin / 2% Methanol / Essigsäureethylester (500 ml) nichts; 5% Triethylamin / 5% Methanol / Essigsäureethylester (500 ml) und 10% Triethylamin / 10% Methanol / Essigsäureethylester (400 ml), 0,90 g der Titelverbindung als ein braunes Öl. ¹H NMR δ 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H, teilweise durch NMR-Lösungsmittel unscharf), 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 4,20-3,96 (m, 1H), 3,87 (br s, 2H), 3,08 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,91-2,70 (m, 3H), 2,45 (s, 3H). Dieses Material war ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet.
    • Beispiel 69 7-Benzamido-1-(1-methyl-3-pyrrolidinyl)naphthalin
  • Eine Lösung von 7-Amino-1-(L-methyl-3-pyrrolidinyl)- naphthalin (0,139 g, 0,615 mMol, Produkt von Beispiel 68) und Triethylamin (0,103 ml, 0,738 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und Benzoylchlorid (0,086 ml, 0,738 mMol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit 0,5 N Natriumhydroxid- und Salzlösung gewaschen, getrocknet, über Kieselgel konzentriert und flashchromatographiert (1 · 2 inch). Die Elution verlief wie nachstehend: 50% bis 75% Essigsäureethylester / Hexan (375 ml) nichts; Essigsäureethylester (200 ml) nichts; 2% Triethylamin / 2% Methanol / Essigsäureethylester (200 ml), 0,14 g braunes Öl, das teilweise kristallisierte. Umkristallisation aus Essigsäureethylester ergab 0,058 g (28%) der Titelverbindung als weiße Kristalle. Fp. 137-145ºC. ¹H NMR δ 8,57 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,06 (br s, 1H), 7,95 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,71-7,64 (m, 2H), 7,59-7,49 (m, 4H), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,15 (symm. m, 1H), 3,04 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,93-2,81 (m, 2H), 2,80-2,68 (m, 1H), 2,66-2,50 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,08-1,96 (m, 1H). Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub2;O: C 79,97; H 6,71; N 8,48. Gefunden: C 79,36; H 6,72; N 7,94.
    • Beispiel 70 7-Amino-1-(1-t-butoxycarbonyl-pyrrolidin-2-(R)-ylmethyl)naphthalin
  • Eine Lösung von 8-Brom-2-(dibenzylamino)naphthalin (5,0 g, 12,0 mMol, Herstellung 4) in Tetrahydrofuran (300 ml) wurde auf -78ºC gekühlt und Butyllithium (5,0 ml, 12,5 mMol, 2,5 M) wurde tropfenweise zugegeben, um eine dunkelrote Lösung zu ergeben. Eine Tetrahydrofuranlösung (40 ml) von 1-t- Butoxycarbonyl-R-prolinal (2,61 g, 13 mMol) wurde tropfenweise mit einer 10 ml-Tetrahydrofuranspülung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 10 Minuten gerührt, dann wurde Schwefelkohlenstoff (0,95 ml, 16 mMol, vorgetrocknet über Calciumsulfat) zugesetzt. Die Reaktionsfarbe änderte sich von grün zu braun und schließlich zu orange. Nach Rühren für 30 Minuten bei -78ºC wurde Methyljodid (0,82 ml, 13 mMol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und 2 Stunden gerührt. Wässeriges Ammoniumchlorid und Ether wurden zugesetzt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, über Kieselgel konzentriert und flashchromatographiert (2 · 6 inch). Die Elution verlief wie nachstehend: 2% Ether / Hexan (1 l), ungewogene Verunreinigung; 5% Ether / Hexan (1000 ml), 10% Ether / Hexan (1000 ml) und 20% Ether / Hexan (1000 ml). 5,74 g (78%) des Xanthat-Zwischenprodukts als ein Gemisch von Diastereomeren, die direkt im nächsten Schritt verwendet wurden.
  • Eine Lösung des Xanthats aus der vorstehenden Reaktion (5,74 g, 9,37 mMol) in Toluol (300 ml) wurde unter Rückfluss erhitzt und AIBN (0,26 g) (AIBN = Azo(bis)isobutyronitril) und Tributylzinnhydrid (11,7 ml, 43,5 mMol) wurden in drei Portionen zuerst bei anfänglichem Rückfluss und anschließend nach 1 und 2 Stunden Rückfluss zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht rühren lassen. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgel konzentriert und flashchromatographiert (2 · 8 inch). Die Elution verlief wie nachstehend: Hexan (1000 ml), ungewogene Zinnverunreinigungen; 2% Ether / Hexan (2 l) und 3% Ether / Hexan (2 l), ungewogene Verunreinigungen; 5% Ether / Hexan (3 l), 3,07 g (65%) 7-Dibenzylamino-1-(1-t-butoxycarbonyl-pyrrolidin-2-(R)- ylmethyl)naphthalin als harter, gelbgrüner Schaum.
  • Ein Gemisch von 7-Dibenzylamino-1-(1-t-butoxycarbonyl-pyrrolidin-2-(R)-ylmethyl)naphthalin (0,68 g, 1,34 mMol) und 20% Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff (0,25 g) in Ethanol (20 ml) und Essigsäure (20 ml) wurde 8 Stunden bei 50 psi hydriert. Weitere 20% Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff (0,25 g) wurden zugegeben und die Hydrierung über Nacht fortgesetzt. Der Katalysator (0,3 g) wurde ein drittes Mal zugegeben und die Hydrierung wurde weitere 24 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und die Lage wurde mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand in Ether aufgenommen. Diese organische Phase wurde mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung extrahiert, dann wurde sie getrocknet und konzentriert, unter Gewinnung von 0,368 g (84%) der Titelverbindung als brauner Schaum. Eine aus Ether / Hexan umkristallisierte Probe als ein hellbrauner Feststoff hatte Fp. 157-158,5ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;: C 73,59; H 8,03; N 8,58. Gefunden: C 73,47; H 7,93; N 8,37,
  • Das S-Enantiomer der Titelverbindung von Beispiel 70 wurde unter Verwendung des in Beispiel 70 angeführten Verfahrens hergestellt, mit der Ausnahme, dass 1-t-Butoxycarbonyl- (S)-prolinal anstelle von 1-t-Butoxycarbonyl-(R)-prolinal verwendet wurde.
    • Beispiel 71 7-(4-Chlorbenzamido)-1-(pyrrolidin-2-(R)-ylmethyl)- naphthalin
  • Eine Lösung von 7-Amino-1-(1-t-butoxycarbonylpyrrolidin-2-(R)-ylmethyl)naphthalin (0,10 g, 0,306 mMol, Produkt von Beispiel 70) und Triethylamin (0,085 ml, 6,1 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und 4-Chlorbenzoylchlorid (0,043 ml, 0,338 mMol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und 2 Stunden gerührt. Ether wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Kieselgel konzentriert und flashchromatographiert (1 · 6 inch). Die Elution verlief wie nachstehend: 20% Ether / Hexan, ungewogener Vorlauf; 30% Ether / Hexan (200 ml) 0,096 g (68%) 7-(4-Chlorbenzamido)-1-(1-t-butoxycarbonylpyrrolidin-2- (R)-ylmethyl)naphthalin als weißes Pulver. Eine aus Ether / Hexan umkristallisierte Probe hatte Fp. 136,5-137ºC; [α]D = -75,4º, c = 0,195 (Chloroform). Analyse berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O&sub3;: C 69,74; H 6,29; N 6,02. Gefunden: C 69,75; H 6,00; N 6,00.
  • Zu einer Lösung von 7-(4-Chlorbenzamido)-1-(1-t-butoxycarbonylpyrrolidin-2-(R)-ylmethyl)naphthalin (0,09 g, 0,19 mMol) in Ether (10 ml) wurde mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigter Ether (27 ml) in Portionen über einige Stunden gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und 0,063 g (80%) der Titelverbindung wurden als ein mattrosafarbenes, festes Salz gesammelt. Fp. 230-231,5ºC; [α]D = -46,8º, c = 0,280 (Methanol). Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;ClN&sub2;O · HCl · 0,5 H&sub2;O: C 64,39; H 5; 90; N 6,83. Gefunden: C 64,49; H 5,38; N 6,70.
  • Das S-Enantiomer der Titelverbindung von Beispiel 71 wurde unter Verwendung des in Beispiel 71 angeführten Verfahrens hergestellt, mit der Ausnahme, dass 7-Amino-1-(1-tbutoxycarbonylpyrrolidin-2-(S)-ylmethyl)naphthalin anstelle -von 7-(4-Chlorbenzamido)-1-(1-t-butoxycarbonylpyrrolidin-2- (R)-ylmethyl)naphthalin verwendet wurde.
    • Beispiel 72 7-Formamido-1-(pyrrolidin-2-(R)-ylmethyl)naphthalinhydrochlorid
  • Ein Gemisch von 7-Amino-1-(1-t-butoxycarbonylpyrrolidin-2-(R)-ylmethyl)naphthalin (0,096 g, 0,294 mMol, Produkt von Beispiel 70), Triethylamin (0,055 ml, 0,395 mMol) und Acetylformylanhydrid (0,050 ml, 0,373 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Weiteres Acetylformylanhydrid (0,020 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether verdünnt und mit Wasser und Salzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, konzentriert und an Kieselgel (1 · 4 inch) flashchromatographiert. Die Elution verlief wie nachstehend: 10% Essigsäureethylester / Hexan (100 ml), nichts; 20% Essigsäureethylester / Hexan (350 ml), nichts; 25% Essigsäureethylester / Hexan (750 ml), 0,076 g (73%) 7-Formamido-1-(1-t-butoxycarbonylpyrrolidin-2-(R)- ylmethyl)naphthalin als schwach rosafarbenes Öl.
  • Das Öl aus der vorstehenden Reaktion (0,076 g, 0,214 mMol) wurde in Ether gelöst und mit Chlorwasserstoff gesättigter Ether (10 ml) wurde in 2-ml-Portionen innerhalb 1 Stunde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde unter einem Stickstoffstrom konzentriert und der Rückstand wurde in Ether (20 ml) aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde 1 Stunde mild unter Rückfluss erhitzt und das Material wurde verrieben, unter Gewinnung der Titelverbindung als hellbraunes Pulver. Fp. 223,5-224ºC; [α]D = -51,5º, c = 0,295 (Methanol). Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub2;O · HCl · 1,5 H&sub2;O: C 60,47; H 6,98; N 8,81. Gefunden: C 60,65; H 6,69; N 8,72.
    • Beispiel 73 7-Amino-1-(1-piperazinyl)naphthalin
  • Das Produkt von Beispiel 11 (7-Benzamido-1-(1- piperazinyl)naphthalin (0,063 g, 0,19 mMol) wurde mit Salzsäure in Ethanol (4 ml) vereinigt und 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde mit 4 N Natriumhydroxid neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem braunen Feststoff (0,041 g) konzentriert. Der Feststoff wurde aus Essigsäureethylester / Hexan umkristallisiert, unter Gewinnung von 0,020 g (47%) der Titelverbindung als hellbraune Kristalle. Fp. 184-186ºC. HRMS m/e berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub3;: 227, 1419. Beobachtetes m/e 227, 1405.
    • Beispiel 74 7-(Imidazolo[4.5-b]pyridin-1-yl)-1-(1-piperazinyl)- naphthalin
  • Ein Zwei-Phasen-Gemisch von Methylenchlorid (50 ml) und Wasser (100 ml), das 7-Amino-1-(1-piperazinyl)naphthalin (5,05 g, 22,23 mMol) und Natriumcarbonat (2,36 g, 22,23 mMol) enthielt, wurde mit Di-tert-butyldicarbonat (4,85 g, 22,23 mMol, in 40 ml Methylenchlorid) tropfenweise mit einer 10-ml- Methylenchloridspülung behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, dann wurden die Phasen getrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, über Kieselgel konzentriert und flashchromatographiert (1,5 · 3,5 inch). Die Elution verlief wie nachstehend: 10% Essigsäureethylester / Hexan (700 ml), 1,62 g 7-tert-Butoxycarbonylamino-1-(4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)naphthalin als gelber Schaum; 10% Essigsäureethylester / Hexan (200 ml) und 30% Essigsäureethylester / Hexan (500 ml), 4,18 g 7-Amino-1- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)naphthalin als brauner Schaum, der ¹H NMR δ 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 1, 7,5 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 3,90 (br s, 2H), 3,05 (br s, 8H), 1,51 (s, 9H) zeigte.
  • Ein Gemisch von 7-Amino-1-(4-tert-butoxycarbonyl-1- piperazinyl)naphthalin (0,523 g, 1,60 mMol, Produkt der vorstehenden Reaktion), 2-Chlor-3-nitropyridin-N-oxid (0,335 g, 1,92 mMol, Produkt von Herstellung 5) und 4-Dimethylaminopyridin (0,195 g, 1,60 mMol) in Ethanol (40 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonat- und Salzlösung gewaschen und die wässerigen Waschlaugen wurden mit Methylenchlorid (5x) zurückextrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet, über Kieselgel konzentriert und flashchromatographiert (1 · 3 inch). Die Elution verlief wie nachstehend: 50% Essigsäureethylester / Hexan (200 ml) und 75% Essigsäureethylester / Hexan (200 ml) nichts; 70% Essigsäureethylester / Hexan (100 ml) und Essigsäureethylester (300 ml), 0,458 g (61%) 7-(3-Nitro-1-oxido-2-pyridylamino)-1-(4- tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)naphthalin als dunkelroter Schaum, der ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet war. Eine aus Ether / Hexan als orange Kristalle umkristallisierte Probe hatte Fp. 191-193ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub5;: C 61,92; H 5,85; N 15,04. Gefunden: C 61,59; H 5,79; N 14,54.
  • Ein Gemisch von 7-(3-Nitro-1-oxido-2-pyridylamino)-1- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)naphthalin (0,40 g, 0,86 mMol, Produkt der vorstehenden Reaktion), Ammoniumformiat (1,0 g, 17,2 mMol) und 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (0,15 g) in Ethanol (30 ml) wurde 4 Stunden unter fortgesetztem Zurückführen von sublimiertem Ammoniumformiat in die Reaktion unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel (1 · 3 inch) flashchromatographiert. Die Elution verlief wie nachstehend: 25% Essigsäureethylester / Hexan (100 ml) nichts; 35% Essigsäureethylester / Hexan (250 ml) 0,25 g Produkt. Das Produkt wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester / Ether umkristallisiert, unter Gewinnung von 0,11 g (30%) 7- (3-Amino-2-pyridylamino)-1-(4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)naphthalin als weiße Kristalle, die auf Luft empfindlich waren (kehrten beim Aussetzen von Luft zu braun zurück) und hatten Fp. 183-184ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub2;: C 68,71; H 6,97; N 16,69. Gefunden: C 68,76; H 6,58; N 16,56. Ein Gemisch von 7-(3-Amino-2-pyridylamino)-1-(4-tertbutoxycarbonyl-1-piperazinyl)naphthalin (0,124 g, 0,296 mMol, Produkt der vorstehenden Reaktion) und Ethoxymethylenmalonitril (0,47 g, 0,385 mMol) in Isopropanol (7 ml) wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Weiteres Ethoxymethylenmalonitril (0,035 g) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgel konzentriert und flashchromatographiert (1 x 3,5 inch). Die Elution verlief wie nachstehend: 10% Essigsäureethylester / Hexan (400 ml), nichts; 20% Essigsäureethylester / Hexan (300 ml) ungewogenes Isopropoxymethylenmalonitril; 20% Essigsäureethylester / Hexan (50 ml) und 40% Essigsäureethylester / Hexan (300 ml), 0,082 g (65%) 7- (Imidazolo[4,5-b]pyridin-1-yl)-1-(4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)naphthalin als brauner, öliger Schaum, der wie erhalten zur Verwendung geeignet war, der ¹H NMR δ 8,76 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,51-8,48 (m, 2H), 8,20 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,20-3,30 (br vereinigtes Signal, 4H), 3,16 (br s, 4H), 1,51 (s, 9H) zeigte.
  • Eine Lösung von 7-(Imidazolo[4,5-b]pyridin-1-yl)-1- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)naphthalin (0,076 g, 0,177 mMol) in Ethanol (6 ml) wurde mit Chlorwasserstoff gesättigtem Dioxan (4 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und ein feiner Niederschlag bildete sich. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in heißem Methanol gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde zu etwa 4 ml unter Sieden konzentriert und mit Ethanol (3 ml) behandelt. Die beim Kühlen erhaltenen weißen Kristalle wurden gesammelt und mit kaltem Ethanol gewaschen, unter Gewinnung von 0,022 g (33%) des Dihydrochlorids der Titelverbindung. Fp. > 250ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub5; · 2 HCl: C 59,71; H 5,26; N 17,41. Gefunden: C 59,72; H 5,29; N 16,62.
    • Beispiel 75 7-(1,2,3-Triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl)-1-(1-piperazinvl)naphthalin
  • Ein Gemisch von 7-(3-Amino-2-pyridylamino)-1-(4-tertbutoxycarbonyl-1-piperazinyl)naphthalin (0,038 g, 0,0906 mMol, Zwischenprodukt von Beispiel 74) in 5%iger Schwefelsäure (1,5 ml, vorgekühlt auf 0ºC) wurde mit Natriumnitrit (0,0066 g, 0,095 mMol) in Wasser (0,1 ml) mit einer Wasserspülung (2 · 0,1 ml) behandelt. Das heterogene Gemisch wurde 40 Minuten bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis verdünnt und mit 1 N Natriumhydroxid neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert und diese organische Phase wurde mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonat- und Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, unter Gewinnung von 7-(1,2,3-Triazolo-[4,5- b]pyridin-1-yl)-1-(4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)naphthalin als braunes Öl (0,034 g, 87%), das ohne Reinigung zur Verwendung geeignet war. Eine mit Aktivkohle in Methylenchlorid behandelte und dann aus Ether / Hexan umkristallisierte Probe hatte Fp. 173-175ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub2;: C 66,96; H 6,09; N 19,52. Gefunden: C 66,61; H 6,18; N 19,28.
  • Eine Lösung von 7-(1,2,3-Triazolo-[4,5-b]pyridin-1- yl)-1-(4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)naphthalin (0,075 g, 0,174 mMol, Produkt der vorstehenden Reaktion) in Ethanol (4 ml) wurde mit Chlorwasserstoff gesättigtem Dioxan (4 ml) behandelt und das Gemisch wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in heißem Methanol gelöst. Die Methanollösung wurde heiß filtriert und das Filtrat wurde unter Sieden auf etwa 1 ml konzentriert. Beim Kühlen bildeten sich gelbe Kristalle. Diese Kristalle wurden gesammelt zu 0,031 g (48%) des Hydrochlorids der Titelverbindung. Fp.
  • > 250ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub6;HCl: C 62,21; H 5,22; N 22,91. Gefunden: C 62,11; .H 5,11; N 22,53.
    • Beispiel 76 1-(4-Methylpiperazin-1-yl)-7-(pyrimid-5-yl)naphthalin
  • Ein Gemisch von 7-Trifluormethylsulfonyloxy-1-(4-methylpiperazin-1-yl)naphthalin (0,250 g, 0,67 mMol), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (0,025 g, 0,036 mMol), 5- Trimethylstannylpyrimidin (0,178 g, 0,74 mMol, von Herstellung 6), Triethylamin (0,45 ml, 3,23 mMol), Lithiumchlorid (0,088 g, 2,07 mMol), 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol (ungefähr 0,01 g) und N,N-Dimethylformamid (12,5 ml) wurde zwischen 100ºC bis 115ºC unter Stickstoff 45 Minuten erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgel (ungefähr 25 g) und Elution mit 9 : 1 : 0,1 [Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid] chromatographiert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (0,060 g, 0,20 mMol, 29%) als schwach gelber Schaum; Rf = 0,15 in 20% Methanol in Essigsäureethylester; ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 157,3, 155,0, 149,8, 134,6, 134,5, 130,8, 129,9, 129,0, 127,1, 124,0, 123,4, 122,1, 116,0, 55,4, 52,7, 45,9; LRMS (m/z, relative Intensität) 304 (M&spplus;, 7), 240 (100), 225 (15), 196 (16), 169 (44), 155 (33), 141 (16); HRMS m/e berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub4; 304, 1690. Beobachtetes m/e 304, 1689.
    • Beispiel 77 7-(5-Cyanopyrid-3-yl)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)- naphthalin
  • Ein Gemisch von 7-Trifluormethylsulfonyloxy-1-(4-methylpiperazin-1-yl)naphthalin (0,527 g, 1,53 mMol), Bis- (triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (0,537 g, 0,77 mMol), 5-Cyano-3-trimethylstannylpyridin (0,0,450 g, 1,69 mMol, von Herstellung 7), Triethylamin (1,02 ml, 7,34 mMol), Lithiumchlorid (0,194 g, 4,59 mMol), 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol (ungefähr 0,01 g) und N,N-Dimethylformamid (6 ml) wurde unter Stickstoff 1,5 Stunden zwischen 100ºC bis 115ºC erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde über Verdampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgel (ungefähr 25 g) und Elution mit 5% Methanol in Essigsäureethylester chromatographiert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (0,170 g, 0,52 mMol, 34%) als schwach gelber Schaum: Rf = 0,40 in 5% Methanol in Essigsäureethylester; ¹H (CD&sub3;OD) δ 9,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,43 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,36 (br s, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 1,8 und 8,5 Hz, 1H), 7,57 (br d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,20-3,00 (br s, 4H), 2,85-2,65 (br s, 4H), 2,40 (s, 3H); LRMS (m/z relative Intensität) 328 (M&spplus;, 100); HRMS m/e berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub4; 328, 1690. Beobachtetes m/e 328, 1715.
    • Beispiel 78 Allgemeines Verfahren für die Synthese von (1-Piperazinyl)naphthyl-7-yl-ethern.
  • Zu einem Flammen-getrockneten Rundkolben wurden 7- Hydroxy-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin (0,30 g, 1,23 mMol), wasserfreies N,N-Dimethylformamid (3 ml) und eine 60%ige Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (0,060 g; 1,47 mMol, 1,2 Äqu.) gegeben. Die erhaltene Suspension wurde zwanzig Minuten auf 40ºC erhitzt und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Eine Suspension des geeigneten Alkylierungsmittels oder geeigneten Elektrophils (1,35 mMol, 1,1 Äqu.), wasserfreies DMF (1 ml) und 60%iges Natriumhydrid (0,075 g, 0,00183 Mol) wurde dann langsam innerhalb 30 Minuten in drei Portionen zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das erhaltene Gemisch wurde auf 80ºC erhitzt. Der Reaktionsfortschritt wurde durch DC verfolgt und die Reaktionsbeendigung wurde durch Verbrauch an 7-Hydroxy-1- (4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin, bestimmt durch DC, bestimmt. Nach Bestimmung des Reaktionsendes wurde DMF dann im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid (40 ml) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (40 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde entfernt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Kieselgel (15 g) und Elution mit 12 : 1 : 0,04 [CH&sub2;Cl&sub2; : Methanol : NH&sub4;OH] gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung.
  • Unter Verwendung des vorstehenden allgemeinen Verfahrens wurden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
    • A. 2-[8-(Methylpiperazin-1-yl)naphthalin-2-yloxy]nicotinonitril
  • 2-Chlor-3-cyanopyridin war das Elektrophil. Chromatographie lieferte die Titelverbindung (33%) als einen amorphen Feststoff: HRMS m/e berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub4;O 344, 1637. Beobachtetes m/e 344, 1618; ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 46,2, 52,9, 55,6, 97,7, 114,6, 115,0, 115,7, 118,1, 121,1, 123,4, 125,8, 129,9, 130,1, 132,7, 143,5, 149,6, 150,0, 151,5, 163,9.
    • Beispiel 79 8-(4-Methylpinerazin-1-yl)naphthalin-2-carbonsäu- rephenylamid
  • Zu einem Flammen-getrockneten 3-Hals-Kolben wurden 7- Trifluormethylsulfonyloxy-1-(4-methylpiperazin-1-yl)naphthalin (0,95 g, 2,54 mMol), Anilin (0,35 ml, 3,81 mMol) und Triethylamin (0,39 ml, 2,79 mMol) gegeben. Ein Kohlenmonoxidballon stellte über dem Reaktionsgemisch durch den Rückflusskühler eine CO-Atmosphäre bereit. Der Reaktionsinhalt wurde zehn Minuten auf 100ºC erhitzt. Die Lösung wurde dann auf 70ºC abgekühlt und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (0,036 g, 0,05 mMol, 2 Mol%) wurde der Reaktionslösung zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 19 Stunden bei 100ºC gerührt. Der CO-Ballon wurde dann erneut mit CO gefüllt, weiteres Triethylamin (ungefähr 0,5 ml) wurde zugegeben und dieses Gemisch wurde 5 Stunden bei 100ºC gerührt. Essigsäureethylester (25 ml) wurde zu dem gekühlten Reaktonsgemisch gegeben und dieses Gemisch wurde dann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Kieselgel (30 g) und Elution mit 5% Methanol in Essigsäureethylester gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (0,090 g, 10%) als amorpher Feststoff: Rf = 0,42 in 9 : 1 : 0,1 Methylenchlorid/Methanol/ Ammoniumhydroxid; HRMS m/e berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub3;O 345, 1843. Beobachtetes m/e 345, 1873; ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 46,0, 52,9, 55,4, 115,9, 120,3, 123,2, 123,3, 123,7, 124,6, 128,0, 128,1, 129,1, 131,5, 136,2, 138,1, 150,5, 167,0.
    • Beispiel 80 8-(4-Methylpiperazin-1-yl)naphthalin-2-carbonsäure-4- chlorbenzylamid
  • Ein Gemisch von 7-Trifluormethylsulfonyloxy-1-(4-methylpiperazin-1-yl)naphthalin (9,0 g, 24 mMol), Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid (0,36 g, 0,51 mMol) und Methanol (90 ml) wurde unter einem Kohlenmonoxidballon 96 Stunden auf 60ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit weiterem Katalysator (0,28 g, 0,396 mMol) beschickt. Das Gemisch wurde erneut unter eine Kohlenmonoxidatmosphäre gesetzt und 40 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, filtriert und zu einem braunen Öl konzentriert. Dieser Rückstand wurde an Kieselgel (300 g) flashchromatographiert. Die Elution war 30 : 1 : 0,03 Essigsäureethylester, Methanol, Ammoniumhydroxid, unter Bereit- stellung von 2,7 g (39,5%) von 8-(4-Methylpiperazin-1- yl)naphthalin-2-carbonsäuremethylester als hellgelber Feststoff: DC: Rf 0,32 (10 : 0,5 : 0,05, Essigsäureethylester, Methanol, Ammoniumhydroxid), ¹³C NMR δ 167,36, 150,32, 136,85, 128,64, 128,39, 127,83, 126,58, 125,89, 125,19, 123,37, 115,57, 55,22, 52,33, 52,17, 45,54, HRMS m/e berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;O&sub2;: 284, 152. Beobachtetes m/e: 284, 1513.
  • Ein Gemisch des vorstehenden Esters (1,56 g, 5,48 mMol), Methanol (50 ml) und Lithiumhydroxid (1,15 g, 27,4 mMol) wurde 22 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der restliche Feststoff wurde mit Salzsäure in Dioxan (32,9 ml, 32,9 mMol, 1 N) behandelt. Wasser (3 ml) wurde zugegeben, um eine klare Lösung zu ergeben, die im Vakuum konzentriert wurde, unter Bereitstellung von 8-(4-Methylpiperazin-1-yl)naphthalin-2-carbonsäurehydrochlorid als Feststoff, der ebenfalls Lithiumhydrochlorid enthielt. Dieses Material wurde ohne Reinigung verwendet und als eine Reaktion mit quantitativer Ausbeute angenommen. HRMS m/e berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2;: 270, 1370. Beobachtetes m/e: 270, 1360.
  • Ein Gemisch der vorstehenden Säure (0,25 g, 0,82 mMol), Methylenchlorid (4 ml), N-Methylmorpholin (0,31 ml, 2,87 mMol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,12 g, 0,9 mMol), 4-Chlorbenzylamin (0,1 ml, 0,82 mMol) und 1-Cyclohexyl-3-(7- morpholinoethyl)carbodiimid-p-toluolsulfonat (0,69 g, 1,62 mMol) wurde 17 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (10 ml) und Methylenchlorid (10 ml) verdünnt und auf einen pH-Wert von 9 durch die Zugabe von gesättigtem wässerigem Natriumcarbonat eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Feststoff konzentriert. Dieses Material wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (6 g) gereinigt. Elution mit 12 : 1 : 0,04, Methylenchlorid, Methanol, Ammoniumhydroxid, ergab 0,07 g (21,8%) der Titelverbindung als ein Feststoff: Fp. 72-74ºC; DC: Rf = 0,28 (12 : 1 : 0, 04, Methylenchlorid, Methanol, Ammoniumhydroxid); ¹³C NMR δ 168,04, 150,69, 137,09, 136,16, 133,17, 130,82, 129,01, 128,90, 128,77, 128,18, 127,91, 123,84, 123,30, 123,07, 115,61, 55,47, 53,10, 46,13, 43,34. HRMS m/e berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;O: 393, 1607. Beobachtetes m/e 393, 1642.
    • Beispiel 81 7-(3-Methoxyphenyl)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)- naphthalin
  • Ein Gemisch von 3-Methoxy-1-brombenzol (0,089 ml, 0,71 mMol), 7-Trimethylstannyl-1-(4-methylpiperazin-1-yl)- naphthalin (0,25 g, 0,64 mMol), Bis(acetonitril)palladiumchlorid (0,0085 g, 0,032 mMol), Tri(3-methoxyphenyl)phosphin (0,023 g, 0,064 mMol) und butyliertem Hydroxytoluol (BHT, etwa 0,001 g, Antioxidationsmittel) in Dimethylformamid (12 ml) wurde 2 Stunden auf 110ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 N wässerigem Lithiumchlorid (25 ml) und 1 N Natriumhydroxid (2 ml) verdünnt, dann mit Ether (3x) extrahiert. Die vereinigte Etherschicht wurde mit 1 N wässerigem Lithiumchlorid und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (1 · 2,5 inch) gereinigt. Die Elution verlief wie nachstehend: 75% Essigsäureethylester / Hexan, 200 ml, nichts; 2% Methanol / Essigsäureethylester 200 ml und 10% Methanol / Essigsäureethylester, 200 ml, 0,084 g eines Öls. Dieses Öl wurde durch Kugelrohr-Destillation (1 mmHg) weiter gereinigt. Die Destillation verlief wie nachstehend: 110- 130ºC, 0,014 g eines Gemisches des Titelprodukts und 7- Methyl-1-(4-methylpiperazin-1-yl)naphthalin: 200-220ºC, 0,062 g (23%) der Titelverbindung als gelbes Öl: ¹H NMR δ 8,43 (unvollständig aufgetrenntes dd, J = 1,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J - 2, 8,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,43 (symm. m, 2H), 7,34 (dt, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 1, 7,5 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 1, 2,5, 8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,20 (br s, 4H), 2,75 (br s, 4H), 2,44 (s, 3H). Das Produkt wurde in Chloroform gelöst und HCl-Gas wurde durch die Lösung geleitet, unter Bildung des Hydrochloridsalzes. Die Konzentrierung dieser Lösung auf etwa 1 ml beim Sieden und Zugabe von etwa 1 ml Ether verursachte, dass ein weißes, kristallines Produkt ausfiel. Das Hydrochloridsalz wog 0,057 g: Fp. 236-238ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;OHCl: C 71,63; H 6,83; N 7,59. Gefunden: C 71,31; H 6,92; N 7,59.
    • Beispiel 82 1-(1-Methylpiperidin-4-yl)-7-naphthalincarbonsäure-4- chlorbenzylamid
  • Ein Gemisch von 1-(1-Methylpiperidin-4-yl)-7-tri- fluormethylsulfonyloxynaphthalin (1,0 g, 2,69 mMol), 4-Chlorbenzylamin (0,59 ml, 4,84 mMol) und Bis(triphenylphosphin)- palladiumchlorid (0,095 g, 0,13 mMol) und Triethylamin (0,56 ml, 4,04 mMol) wurde mit einer Kohlenmonoxidatmosphäre (mit Hilfe eines Ballons) bedeckt und 2 Stunden auf 110-120ºC erhitzt. Weiteres 4-Chlorbenzylamin (0,2 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter Kohlenmonoxid weitere 17 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Essigsäureethylester aufgenommen. Das Gemisch wurde mit Wasser und Salzlösung extrahiert, über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel (1,5 · 2,5 inch) flashchromatographiert. Die Elution verlief wie nachstehend: Essigsäureethylester, 350 ml, nichts; 2% Methanol / Essigsäureethylester, 300 ml, nichts; 4% Methanol / 1% Triethylamin / Essigsäureethylester, 200 ml, 0,085 g unreines Produkt. Fortgesetzte Elution mit 4% Methanol / 1% Triethylamin / Essigsäureethylester, 200 ml, 0,266 g (25%) der Titelverbindung als gelbes Öl. ¹H NMR (DMSO d&sub6;) δ 8,74 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 1,5, 8,5 Hz, 2H), 7,58-7,48 (m, 2H), 7,35 (s, 4H), 6,63 (br t, J = 6 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,42 (Quintuplett, J = 8 Hz, 1H), 3,05 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,23 (symm. m, 2H), 1,99-1,92 (m, 4H). HRMS m/e berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;ClN&sub2;O: 393, 1733. Beobachtetes m/e: 393, 1747.
  • Die in den vorstehenden Beispielen verwendete Synthese der Zwischenprodukte wird in den nachstehenden Herstellungen beschrieben.
    • Herstellung 1 7-Hydroxy-1-(4-methyl-1-piperazinyl)-3,4-dihydronaphthalin
  • 7-Hydroxy-α-tetralon (1,0 g, 6,17 mMol, Corey und Estreicher, Tetrahedron Lett., 1981, 22, 603) und 1- Methylpiperazin (2,2 ml, 19,83 mMol) wurden in trockenem THF (90 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Titantetrachlorid (0,91 ml, 8,3 mMol) wurde an der Seite des Reaktionsgefäßes in das Reaktionsgemisch über eine Spritze laufen lassen, um eine heftige Reaktion zu ergeben, die die Lösung veranlasste, nach orangerot umzukehren. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen lassen und 1,5 Stunden gerührt. Ein 2 : 1- Gemisch von Wasser und konzentriertem Ammoniumhydroxid (90 ml) wurden zugegeben und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Calciumsulfat getrocknet und konzentriert, unter Gewinnung von 1,48 g rohem Enamin, das sofort ohne Charakterisierung verwendet wurde. (Dieses Enamin war nicht stabil gegen Chromatographie, zeigte aber ein charakteristisches Signal im ¹H NMR für das Enamin Vinylproton bei 5,28 ppm mit einer Kopplungskonstante von 4,7 Hz.)
    • Herstellung 2 7-Hydroxy-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin
  • 10% Palladium-auf-Kohlenstoff (1,16 g) und 7-Hydroxy- 1-(4-methyl-1-piperazinyl)-2,3-dihydronaphthalin (1,48 g, 6,06 mMol) wurden in Toluol (100 ml) aufgeschlämmt und 16,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie an Kieselgel (1 · 6 inch) gereinigt. Elution mit 50% Essigsäureethylester / Hexan, gefolgt von 100% Essigsäureethylester ergab 0,51 g (34%) des Titelprodukts als hellrosafarbenen Schaum. Eine Probe wurde aus Ether umkristallisiert, um einen cremfarbenen Feststoff für die Analyse zu ergeben: Fp. 184-185ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub2;O: C 74,35; H 7,49; N 11,56. Gefunden: C 74,05; H 7,03; N 11,42.
    • Herstellung 3 7-Trimethylstannyl-1-(4-methyl-1-piperazinyl)- naphthalin
  • 7-Trifluormethylsulfonyloxy-1-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthalin (2,0 g, 5,34 mMol), Hexamethyldizinn (1,92 g, 5,86 mMol), Lithiumchlorid (0,68 g, 16 mMol), Tetra(triphenylphosphin)palladium (0,24 g, 0,21 mMol) und butyliertes Hydroxytoluol (einige Kristalle, Antioxidationsmittel) wurden in trockenem Dioxan (50 ml) vereinigt und 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit gesättigtem Ammoniumchlorid (50 ml) gestoppt. Das Gemisch wurde mit Ether (2x) extrahiert und die vereinigte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl konzentriert. Flashchromatographie an Kieselgel (2 · 4 inch) mit 50% Essigsäureethylester/Hexan-Elution ergab 0,77 g (37%) des Titelprodukts als hellbraunes Öl, das langsam verfestigte. Das Produkt war zur Verwendung in anschließenden Reaktionen geeignet, war jedoch nicht analytisch rein: ¹H NMR δ 8,36 (s mit Sn-Kupplung, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61-7,51 (m, 2H), 7, 40 (t, d = 8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 1, 7,5 Hz, 1H), 3,2 (br s, 4H), 2,75 (br s, 4H), 2,46 (s, 3H), 0,39 (s mit Sn-Kupplung von 55,0 und 52,5 Hz, 9H).
    • Herstellung 4 8-Brom-2-(dibenzylamino)naphthalin
  • Ein Gemisch aus Dibenzylamin (70,8 ml, 0,368 Mol), 8- Brom-2-tetralon (82,86 g, 0,368 Mol, US-Patent 4 897 405 A), trockenem Toluol (1000 ml) und p-Toluolsulfonsäure (0,83 g, 4,36 mMol) wurde 2 Tage unter azeotroper Entfernung von Wasser unter Rückfluss erhitzt. Das meiste Toluol wurde aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und das zurückbleibende Material wurde im Vakuum etwa 12 Stunden getrocknet. Das rohe Enamin wurde als ein oranges Öl erhalten und wurde direkt im nächsten Schritt verwendet. ¹H NMR δ 7,41-7,17 (m, 13H), 6,97 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,54 (s, 4H), 2,86 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,55 (dd, J = 8,5, 6,6 Hz, 2H).
  • Das Enamin aus der vorangehenden Reaktion wurde in Tetrahydrofuran (2000 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt. Chloranil (90,48 g, 0,368 Mol) wurde in Portionen innerhalb 10 Minuten zugegeben. Die schwarze Lösung wurde 1,45 Stunden bei 0ºC gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (750 ml) aufgenommen und durch Celite filtriert, um ein unlösliches gelbes Material zu entfernen (verworfen). Gesättigtes Natriumcarbonat (500 ml) wurde zu dem Filtrat gegeben und das Zwei-Phasen-Gemisch wurde 15 Minuten heftig gerührt. Das Gemisch wurde erneut durch Celite filtriert, um einen grünlichen Feststoff zu entfernen (verworfen). Die Phasen wurden von dem Filtrat abgetrennt und die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumcarbonat- und dann Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Calciumsulfat getrocknet und über Kieselgel konzentriert und auf eine Flashchromatographiesäule (4 · 4 inch Kieselgel) aufgetragen. Die Elution verlief wie nachstehend: Hexan (500 ml, nichts); 5% Ether / Hexan (2 l, nichts); 5% Ether / Hexan (12 l, ungewogenes oranges Ölprodukt). Das Öl wurde mit 50% Ether : Hexan (500 ml) verrieben, um das braune Produkt 8-Brom-2-(dibenzylamino)- naphthalin (72,15 g) zu ergeben. Die Rückstände vom Verreiben wurden wie vorstehend erneut chromatographiert, unter Bereitstellung eines weiteren Produkts, 18,95 g. Die vereinigte Ausbeute war 91,1 g, 61%. Fp. 102,5-103ºC; ¹H NMR δ 7,64-7,60 (m, 3H), 7,37-7,24 (m, 11H), 7,13 (dd, J = 9, 2,5 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,80 (s, 4H). Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;K&sub2;&sub0;BrN: C 71,65; H 5,01; N 3,48. Gefunden: C 71,24; H 4,65; N 3,49.
    • Herstellung 5 2-Chlor-3-nitropyridin-N-oxid
  • 2-Chlor-3-nitropyridin (0,69 g, 4,35 mMol) wurde auf 0ºC gekühlt und Trifluoressigsäure (9 ml) wurde langsam zugegeben, gefolgt von 30%igem Wasserstoffperoxid (1 ml). Die Lösung wurde für 1,5 Stunden auf 70ºC erwärmt, auf 0ºC abgekühlt und überschüssiges Peroxid wurde durch tropfenweise Zugabe von Dimethylsulfid (1 ml) und Rühren 0,5 Stunden zersetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck über Kieselgel konzentriert und flashchromatographiert (1 · 3 inch). Die Elution verlief wie nachstehend: 50% Essigsäureethylester / Hexan (175 ml) nichts; 75% Essigsäureethylester / Hexan (175 ml), 0,589 g (77%) 2-Chlor-3-nitropyridin-N-oxid als ein oranger Feststoff, der ohne weitere Reinigung zur Verwendung geeignet ist. Eine aus Essigsäureethylester / Hexan umkristallisierte Probe hatte Fp. 98-100ºC. Analyse berechnet für C&sub5;H&sub3;ClN&sub2;O&sub3;: C 34,41; H 1,73; N 16,05. Gefunden: C 34,75; H 1,67; N 15,80.
    • Herstellung 6 5-Trimethylstannylpvrimidin
  • Ein Gemisch von 5-Brompyrimidin (4,00 g, 25,16 mMol), Hexamethyldizinn (9,06 g, 27,67 mMol), Lithiumchlorid (1,27 g, 30,19 mMol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (1,13 g, 0,981 mMol), 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol (ungefähr 0,01 g) und Dioxan (45 ml) wurde 7 Stunden unter Stickstoff und Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde über Verdampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgel (ungefähr 200 g) und Elution mit Essigsäureethylester/Hexanen [1 : 1] Säulenchromatographiert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (4,75 g, 19,6 mMol, 78%) als eine klare, farblose Flüssigkeit: R = 0,6 in Essigsäureethylester/Hexanen [1 : 1]; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 9,11 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 0,38 (s, 9H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 162,8, 158,5, 134,4, -9,6.
    • Herstellung 7 5-Cyano-3-trimethylstannylpyridin
  • Ein Gemisch von 3-Brom-5-cyanopyridin (5,84 g, 31,91 mMol), Hexamethyldizinn (11,49 g, 35,10 mMol), Lithiumchlorid (1,62 g, 38,29 mMol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (1,44 g, 1,24 mMol), 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol (ungefähr 0,01 g) und Dioxan (60 ml) wurde 8 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde über Verdampfen unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgel (ungefähr 200 g) und Elution mit Ether/Hexanen [1 : 1] Säulen-chromatographiert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (1,98 g, 7,41 mMol, 23%) als ein schwach gelber Feststoff: Fp. 77,0- 79,0ºC; Rf = 0,65 in Ether/Hexanen [1 : 1]; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 8,80 (dd, J = 1,5 und 2,4 Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 1,5 und 2,1 Hz, 1H), 0,39 (s, 9H).
  • Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung, die in den vorstehenden Beispielen beschrieben wurden, wurden auf die 5-HT1A- und 5-HT1D-Affinität unter Verwendung der vorstehend erwähnten Verfahren mit 1050 von weniger als 0,60 uM auf mindestens eine der vorstehenden Affinitäten getestet.

Claims (11)

1. Verbindung der Formel
worin R&sub1; die Formeln
oder
oder
aufweist,
R&sub2; -R&sub4;, -O-R&sub4;, -O-S(O)&sub2;-R&sub4;, -NR&sub4;R&sub5;, R&sub4;-(CH&sub2;)b- NH(C=X)-(CH&sub2;)C-, R&sub4;-(CH&sub2;)b-O(C=O)NH-(CH&sub2;)c-(C=O)NH-, R&sub4;-(C=O)NH-(C=O)NH-, -(CH&sub2;)b-NH(C=X)-(CH&sub2;)c-R&sub4;, R&sub4;-(CH&sub2;)b- O(C=O)-(CH&sub2;)c-, -(CH&sub2;)b-O(C=O)-(CH&sub2;)c-R&sub4;, NH(C=X)NH-R&sub4;, R&sub4;- O(C=O)O-, -O(C=O)NH-R&sub4;, R&sub4;-O(C=O)NH-, -(CH&sub2;)b- (C=O)-(CH&sub2;)c- R&sub4;, -NH-S(O)2-R&sub4;, -C(OH)R&sub4;R&sub5;, -CH(OH)-R&sub4;, -(C=O)-NR&sub4;R&sub5;, -CN,
-NO&sub2;, substituiertes C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C&sub1; bis C&sub6;-Alkenyl oder substituiertes oder unsubstituiertes C&sub1; bis C&sub6;-Alkinyl darstellt, wobei substituierte Einheiten mit einer Einheit der Formeln -R&sub4;, -R&sub4;R&sub5;, -O- R&sub4; oder -S(O)d-R&sub4; substituiert sind;
R&sub3; Wasserstoff, CH&sub3;OCH&sub2;CH&sub2;, C&sub1; bis C&sub6; Alkyl, C&sub1; bis C&sub6;-Alkylaryl oder Aryl darstellt;
R&sub4; und R&sub5; jeweils unabhängig
Wasserstoff, C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl, C&sub1; bis C&sub6;-Alkylaryl darstellen, mit der Maßgabe, dass wenn R&sub2; -R&sub4; oder -OR&sup4; darstellt, R&sup4; nicht Wasserstoff oder C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl darstellt;
R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4;, R&sub1;&sub5;, R&sub1;&sub6;, R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub8; jeweils unabhängig H, Halogen, -CF&sub3;, -(C=O)R&sub2;&sub0;, -CN, -OR&sub2;&sub0;, -NR&sub2;&sub0;R&sub2;&sub1;, -NR&sub2;&sub0;SO&sub2;R&sub2;&sub2;, -N=CH-N(CH&sub3;)&sub2;, NR&sub2;&sub0;CO&sub2;R&sub2;&sub2;, -S(O)eR&sub2;&sub0;, -SO&sub2;NR&sub2;&sub0;R&sub2;&sub1;, -NO&sub2;, ArYl, C&sub1; bis C&sub6;- Alkylaryl, -(C=O)OR&sub2;&sub0;, -(C=O)NR&sub2;&sub0;R&sub2;&sub1;, C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl, C&sub1; bis C&sub6;-Alkenyl und C&sub1; bis C&sub6;-Alkinyl darstellen;
R&sub6; und R&sub7;, R&sub7; und R&sub8;, R&sub8; und R&sub9;, R&sub9; und R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4;, R&sub1;&sub5; und R&sub1;&sub6;, R&sub1;&sub6; und R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub7; und Rlg unter Bildung eines fünf- bis siebengliedrigen Alkylrings, eines sechsgliedrigen Arylrings, eines fünf- bis siebengliedrigen Heteroalkylrings mit einem Heteroatom von N, O oder S oder eines fünf- bis sechsgliedrigen Heteroarylrings mit 1 oder 2 Heteroatomen von N, O oder S zusammengenommen werden können;
R&sub1;&sub9; Wasserstoff oder C&sub1; bis C&sub3;-Alkyl darstellt;
R&sub2;&sub0; und R&sub2;&sub1; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl, Aryl oder C&sub1; bis C&sub6;-Alkylaryl darstellen oder unter Bildung eines C&sub4; bis C&sub7;-Alkylrings zusammengenommen werden können;
R&sub2;&sub2; C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl, Aryl oder C&sub1; bis C&sub6;-Alkylaryl darstellt;
A, B, D, E und F jeweils unabhängig voneinander C oder N darstellen;
G, I, J und K jeweils unabhängig voneinander C, N, O, S oder (C=O) darstellen, mit der Maßgabe, dass höchstens ein Rest von O, (C = O) oder S pro Ring vorliegt;
L und Z jeweils unabhängig C oder N darstellen;
M C, N oder (C O) darstellt;
X O oder S darstellt,
a 0, 1 oder 2 ist,
e 0, 1 oder 2 ist,
d 0, 1 oder 2 ist,
b und c jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 sind, wobei b + c höchstens 6 sind;
eine unterbrochene Linie die Gegenwart von gegebenenfalls einer Bindung ausweist und die vorstehend genannten Arylgruppen und die Aryleinheiten der vorstehend genannten Al- kylarylgruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl und substituiertem Phenyl, wobei das substituierte Phenyl mit ein bis drei Gruppen, ausgewählt aus C&sub1; bis C&sub4; Alkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxamido, Nitro und C&sub1; bis C&sub4;-Alkoxy, substituiert sein kann und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; Formel II darstellt, R&sub2; -R&sub4;, -OR&sub4;, R&sub4;-(CH&sub2;)b-NH(C=X)-(CH&sub2;)c oder -(CH&sub2;)b-NH(C=O)-(CH&sub2;)c-R&sub4; darstellt; R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1; bis C&sub6; Alkyl darstellt; R&sub4; Formel XV oder Formel XVII darstellt; A, B, D, E und F jeweils unabhängig voneinander C oder N darstellen; R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub5;, R&sub1;&sub6;, R&sub1;&sub7;, R&sub1;&sub8; und R&sub1;&sub9; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, -CN oder -OR&sub2;&sub0; darstellen und R&sub2;&sub0; C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; Formel III darstellt, R&sub2; -R&sub4;, -OR&sub4;, R&sub4;-(CH&sub2;)b-NH(C=X)-(CH&sub2;)c- oder (CH&sub2;)b-NH(C=O)-(CH&sub2;)c-R&sub4; darstellt; R&sub4; Formel XV oder Formel XVII darstellt; R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl darstellt; A, B, D, E und F jeweils unabhängig voneinander C oder N darstellen; R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub5;, R&sub1;&sub6;, R&sub1;&sub7; R&sub1;&sub8; und R&sub1;&sub9; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, -CN oder -OR&sub2;&sub0; darstellen und R&sub2;&sub0; C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl darstellt.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1;
darstellt, R&sub2; -R&sub4;, -OR&sub4;, R&sub4;-(CH&sub2;)b-NH(C=X)-(CH&sub2;)c- o- der -(CH&sub2;)b-NH(C=O)-(CH&sub2;)c-R&sub4; darstellt; R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl darstellt; R&sub4; Formel XV oder Formel XVII darstellt; A, B, D, E und F jeweils unabhängig voneinander C oder N darstellen; R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, R&sub9;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub5;, R&sub1;&sub6;, R&sub1;&sub7;, R&sub1;&sub8; und R&sub1;&sub9; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, -CN oder -OR&sub2;&sub0; darstellen und R&sub2;&sub0; C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl darstellt.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; Formel II, Formel III oder Formel IV darstellt; R&sub2; -R&sub4; darstellt; R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl darstellt; R&sub4; Formel XVI darstellt; G, I, J und K jeweils unabhängig C, N oder O darstellen; L C darstellt; R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3; und R&sub1;&sub4; jeweils unabhängig Wasserstoff, C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl oder C&sub1; bis C&sub6;-Alkylaryl darstellen.
6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus:
7-(Imidazolo[4,5-b]pyridin-1-yl)-1-(1-methylpyrrolidin-3-yl)naphthalin;
7-(4-Chlorbenzamido)-1-(pyrrolidin-2-(R)-ylmethyl)- naphthalin;
2-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl)naphthalin-2-yloxy]nicotinonitril;
1-(4-Methylpiperazin-1-yl)-7-pyrimidin-5-yl)naphthalin;
7-(5-Cyanopyridin-3-yl)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)- naphthalin;
1-(Piperazin-1-yl)-7-(pyrimidin-5-yl)naphthalin;
7-(4-Chlorbenzamido-1-(4-methylpiperazin-1-yl)naphthalin;
7- (3-Methoxyphenyl) 1- (4-methylpiperazin-1-yl) naphthalin;
7-(Imidazolo[4,5-b]pyridin-1-yl)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)naphthalin;
8-(4-Methylpiperazin-1-yl)naphthalin-2-carbonsäure-4- chlorbenzylamid;
7-(4-Methoxyphenyl)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)naphthalin;
7-Pyrimidin-2-yloxy-1-(4-methylpiperazin-1-yl)naphthalin;
7-(Benzimidazol-1-yl)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)naphthalin und
8-(1-Methylpiperidin-4-yl)naphthalin-2-carbonsäure-4- chlorbenzylamid.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
8. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 60- der eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7 zur Verwendung als Arzneimittel.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Krankheiten, die von mangelhafter serotonerger Neurotransmission herrühren.
10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines Zustands, ausgewählt aus Bluthochdruck, Depression, Beklemmung, Essstörungen, Fettsucht, Arzneimittelmissbrauch, Cluster-Kopfschmerz, Migräne, Alzheimerkrankheit, Schmerz und chronischer paroxysmaler halbseitiger Migräne und Kopfschmerz, verbunden mit vaskulären Erkrankungen.
11. Verbindung der Formel
worin R&sub1; die Formeln
oder
oder
aufweist;
R&sub2; (Methyl)&sub3;Sn- oder (Butyl)&sub3;Sn- darstellt;
R&sub3; Wasserstoff, C&sub1; bis C&sub6;-Alkyl, C&sub1; bis C&sub6;-Alkylaryl oder Aryl darstellt; a 0, 1 oder 2 ist und die unterbrochene Linie die Anwesenheit gegebenenfalls einer Doppelbindung ausweist und die vorstehend genannten Arylgruppen und die Aryleinheiten der vorstehend genannten Alkylarylgruppen unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl und substituiertem Phenyl, wobei das substituierte Phenyl mit ein bis drei Gruppen, ausgewählt aus C&sub1; bis C&sub4;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Carboxamido, Nitro und C&sub1; bis C&sub4;-Alkoxy, substituiert sein kann.
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