DE69412291T2

DE69412291T2 - Ventilierte glasflasche zur gefriertrocknung und verfahren zur verminderung der kontamination von gefriergetrockneten produkten

Info

Publication number: DE69412291T2
Application number: DE69412291T
Authority: DE
Inventors: C. Bradford Newark De 19717 Jones
Original assignee: WL Gore and Associates Inc
Current assignee: WL Gore and Associates Inc
Priority date: 1994-08-19
Filing date: 1994-10-14
Publication date: 1998-12-03
Anticipated expiration: 2014-10-15
Also published as: US5522155A; DE69412291D1; EP0776297B1; US5732837A; JPH10503993A; WO1996006018A1; CA2178496A1; DK0776297T3; AU8077794A; AU678072B2; EP0776297A1; AU1644997A; AU682294B2

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Gefriertrocknen sowie einen Verschluß zum "Entlüften" eines Glasfläschchens bei einem Gefriertrocknungsprozeß. Der Verschluß ist so ausgebildet, daß der Inhalt des Glasfläschchens vor einer Kontaminierung geschützt ist, während ein Weg geschaffen wird, über den Wasserdampf aus dem Glasfläschchen während des Gefriertrocknungsprozesses entweichen kann.

Hintergrund der Erfindung

Das Gefriertrocknen dient zur Haltbarmachung einer Vielzahl von Lebensmitteln, Pharmazeutika sowie biologischen Produkten. Extreme Sorgfalt muß bei der Handhabung und der Verarbeitung von zahlreichen dieser Produkte aufgewandt werden, um Möglichkeiten für eine Kontaminierung möglichst klein zu halten. Beispielsweise wird eine Gefriertrocknungsanlage häufig mittels Dampf zwischen einzelnen Chargen sterilisiert, und in zahlreichen Fällen ist der gesamte Betriebsbereich, in welchem sich die Anlage befindet, als steriler Reinraum ausgebildet, um zu verhindern, daß die Produkte Verunreinigungsstoffen ausgesetzt werden, während die Produkte in und aus dem Gefriertrockner transportiert werden. Häufig müssen Produkte nach dem Gefriertrocknen umgepackt werden, was einen weiteren Handhabungsschritt darstellt, bei dem die Möglichkeit besteht, daß Verunreinigungen in das gefriergetrocknete Produkt gelangen.
Zahlreiche Gefriertrocknungsprozesse beinhalten das Einbringen offener Behälter für das Material in den Gefriertrockner. Die Behälter werden solange offengehalten, bis der Gefriertrocknungsprozeß abgeschlossen ist, damit das Wasserdampf einen Weg zum Entweichen aus dem Produkt hat.
Allerdings weist diese Praxis eine Möglichkeit der Verunreinigung auf, mithin die Sorge um die Sauberkeit und Sterilität der Gefriertrocknungsanlage und der diese umgebenden Zone.
Eine übergreifende Kontaminierung zwischen verschiedenen Chargen des Produkts bei der Trocknung zur gleichen Zeit stellt ebenfalls ein Problem dar. Eine Gefriertrocknungsanlage ist teuer, und Gefriertrocknungszyklen dauern im allgemeinen sehr lang, nehmen zahlreiche Stunden oder gar mehrere Tage für die Verarbeitung einer einzelnen Charge des Materials in Anspruch. Demzufolge ist es üblich, bei Gefriertrocknern den Einsatz des Investitionskapitals der Anlage dadurch zu maximieren, daß man versucht, die Gefriertrocknungskammer bei jedem Zyklus vollständig zu beladen. Dies wiederum führt zu der üblichen Praxis, unterschiedliche Stoffe innerhalb der gleichen Kammer zur gleichen Zeit gefrierzutrocknen. Da sämtliche Stoffe sich in offenen Behältern befinden, kann es zu einer übergreifenden Kontaminierung kommen, was auch tatsächlich geschieht.
Gemäß dem US-Patent 3 454 178 von Bender et al., die dem Oberbegriff des Anspruchs 1 entspricht, enthält ein Glasfläschchen einen geschlitzten Fläschchenverschluß, der in der "oberen" Stellung einen Weg zum Entweichen von Wasserdampf aus dem Fläschchen freigibt. Glasfläschchen werden in den Prozeß eingeleitet, indem ihre Deckel sich in der "oberen" Position befinden, und sie verbleiben in diesem Zustand, bis der Trocknungszyklus zu Ende ist. Am Ende des Zyklus fahren Gefriertrockner-Gestelle nach un ten auf die Verschlüsse und drücken die Deckel in die "untere" Stellung, um dadurch die Glasfläschchen abzudichten, bevor die Trocknertür geöffnet wird. Diese Vorgehensweise gewährleistet, daß die Inhalte der Glasfläschchen nicht kontaminiert werden, bevor der Prozeß abgeschlossen ist. Sie gewährleistet außerdem, daß kein Wasserdampf in die Glasfläschchen ein dringen und das Produkt neu hydrieren kann, nachdem die Trocknertüren geöffnet sind. Tatsächlich werden die Glasfläschchen häufig am Ende des Prozesses mit einem trockenen Inertgas unter Druck gesetzt, beispielsweise mit Stickstoff, bevor die Fläschchenverschlüsse in die "untere" Position gedrückt werden, um dadurch die Haltbarkeit des gefriergetrockneten Produkts zu maximieren. Allerdings wird von diesem Patent nicht das Problem der Kontaminierung des Fläschcheninhalts angesprochen, welches dann auftritt, wenn die Fläschchen in den Trockner eingebracht werden, oder während der Gefriertrocknungsprozeß selbst abläuft.
In der DE-A-29 00 850, die den Oberbegriff des Anspruchs 5 bildet, ist ein ährilicher Glasfläschchenverschluß offenbart, bei dem anstelle des Niederdrückens des gesamten Verschlusses in die "untere" Stellung der Verschluß in einer Abdichtstellung verbleibt und lediglich ein Stöpsel innerhalb des Verschlusses nach oben und nach unten gedrückt wird, um einen in dem Deckel ausgebildeten Kanal zu öffnen und zu schließen.
In dem europäischen Patent Nr.343 596 ist ein Behälter beschrieben, der dazu ausgelegt ist, gefriergetrocknete Produkte vor einer Verunreinigung während des Gefriertrocknungsprozesses zu schützen. Der Behälter besitzt mindestens eine Seite mit einer hydrophoben, porösen, keimsicheren und wasserdampfdurchlässigen Membran. Wasserdampf kann aus dem geschlossenen Behälter über diese poröse Membran entweichen, wobei die Membran eine Barriere für Verunreinigungen darstellt. Eine weitere verwendete Methode besteht gemäß dem US-Patent 5 309 649 (Bergmann) darin, das Gefriertrocknungsmaterial in einem Behälter aufzunehmen, der eine poröse, hydrophobe Wand besitzt. Keines dieser Patente jedoch befaßt sich mit dem Problem der Neu-Hydrierung des Behälterinhalts, nachdem die Türen des Trockners geöffnet sind. Es ist nicht ersichtlich, wie gefriergetrocknete Produkte in einem solchen Behälter trockengehalten werden könnten, um schließlich in einen dampfdichten Behälter abgepackt zu werden, ohne daß das getrocknete Produkt zunächst Feuchtigkeit ausgesetzt wird. Damit besteht Bedarf an einem Behälter für gefriergetrocknete Produkte, der einen gut definierten Schutzumfang während des gesamten Trocknungsprozesses gewährleistet. Außerdem besteht Bedarf an der Schaftung einer Einrichtung zur Bildung einer dampfdichten Abdichtung an dem Behälter, bevor die Trocknertüren geöffiiet werden.

Offenbarung der Erfindung

Die Erfindung betrifft einen Glasfläschchenverschluß, der ein gut definiertes Maß an Schutz für den Inhalt eines Gefriertrocknungsfläschchens während de gesamten Lebensdauer des Fläschcheninhalts gewährleistet, beginnend bei dem Zeitpunkt, zu dem das Produkt in das Glasfläschchen vor dem Gefriertrocknen eingebracht wird, bis hin zu dem Zeitpunkt, zu dem das Glasfläschchen schließlich vom Endverbraucher geöffnet wird.
Der Glasfläschchenverschluß gemäß der Erfindung beinhaltet eine steuerbare Entlüftungsöffnung, die durch ein poröses, eine sterile Barriere bildendes Entlüftungsmittel geschützt wird. Dieses poröse Entlüftungsmittel stellt eine Barriere für Bakterien und andere Verunreinigungsteilchen dar, während es dennoch den Durchgang von Gasen ermöglicht, so zum Beispiel von Luft und Wasserdampf. Der Verschluß ist so ausgebildet, daß er sicher in oder um die Mündung des Glasfläschchens paßt, so daß er, nachdem er angebracht wurde, eine bakterienbeständige Abdichtung darstellt, welche einen gut definierten Grad an Schutz für den Inhalt des Glasfläschchens darstellt.
Ein Merkmal des Verschlusses besteht darin, daß, während es sich abdichtend im Hals eines Glasfläschchens befindet, seine Entlüftungsmittel geöffnet werden können, daniit Dampf durch das Entlüftungsmittel entströmen kann, oder verschlossen werden kann, um Dampfstrom abzusperren. Ein weiteres Merkmal der Erfindung besteht darin, daß das Verschließen der Entlüftungsöffnung erreicht werden kann, indem lediglich das Oberteil des Verschlusses nach unten gedrückt wird (Ansprüche 1 bis 4), oder das der obere Bereich eines Stöpsels nach unten gedrückt wird, der sich in dem durch den Stöpsel verlaufenden Kanal befindet.
Diese und weitere Zwecke der Erfindung ergeben sich deutlicher durch die Lektüre der nachfolgenden Beschreibung unter Hinzuziehung der begleitenden Zeichnungen.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Figur 1 zeigt einen Querschnitt eines Glasfläschchens mit einem Entlüftungsverschluß gemäß der Erfindung.
Figur 2 zeigt den Entlüftungsverschluß nach Figur 1 in Offenstellung.
Figur 3 zeigt den Entlüftungsverschluß nach Figur 1 in geschlossener Stellung
Figuren 4-6 zeigen einen Entlüftungsverschluß gemäß der Erfindung, der einen gerippten Stöpsel verwendet.
Figur 7 zeigt einen Entlüftungsverschluß gemäß der Erfindung unter Verwendung eines Stöpselelements mit einer intern angeordneten Entlüftungsöffnung.
Figuren 8 und 9 zeigen einen Entlüftungsverschluß gemäß der Erfindung unter Verwendung eines Stöpselelements, welches eine Oberflächehkanal- Entlüftungsöffnung aufweist.
Figuren 10 und 11 zeigen eine weitere Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Entlüftungsverschlusses.
Figur 12 zeigt einen alternativen Entlüftungsverschluß gemäß der Erfindung.
Figur 13 zeigt ein Glasfläschchen mit einem Entlüftungs-Schraubverschluß und ein Glasfläschchen gemäß der Erfindung.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verschlüsse, die in Verbindung mit Behältern verwendet werden können wie zum Beispiel Flaschen, kleine Glasfläschchen etc., die einem Gefriertrocknungsprozeß ausgesetzt werden, wobei die Inhalte der Behälter gefriergetrocknet werden. Der Verschluß oder die Deckelanordnung gemäß der Erfindung beinhaltet:
1. Einen Deckel oder einen Stopfenkörper, die in der Lage sind, eine dampfdichte Abdichtung an der Mündung eines Glasfläschchens oder einer Flasche zu bilden.
2. Eine Entlüftungsöffnung, die ein Loch oder einen Kanal in dem Deckel oder dem Stopfen aufweist, und die einen Weg zwischen dem Inneren der Flasche und dessen Äußerem bildet.
3. Ein wasserdampfdurchlässiges, eine sterile Barriere bildendes Entlüftungsmittel, welches sich in dem Strömungsweg des Dampfs durch die Entlüftungsöffnung befindet.
4. Mittel, die es möglich machen, daß die Entlüftungsöffnung geöffnet oder verschlossen wird, und die aktiviert werden, indem der Deckel oder Stopfen durch Nach-unten-Drücken verschlossen wird.
Die vorliegende Erfindung wird im folgenden unter Bezugnahme auf die Figuren 1 bis 13 erläutert. Figur 1 zeigt einen Behälter oder ein Glasfläschchen 1 mit einer Mündung 3, einer Seitenwand 4 und einem Deckel oder einer Stopfenanordnung 2 mit einem beweglichen Stöpsel 5. In Figur 1 hat die Mündung 3 einen kleineren Durchmesser als die Seitenwand 4. Allerdings können die Mündung 3 und die Seitenwand 4 auch gleichen Durchmesser haben, die Mündung kann auch größer sein als die Flasche. Die Deckel- oder Stopfenanordnung 2 gemäß Figur 1 wird weiter unten näher in Verbindung mit den Figuren 2 bis 9 erläutert.
In Figur 2 besitzt die Stopfen- oder Deckelanordnung 10 einen Körper 11 aus elastischem Material mit einem zylindrischen Abschnitt 12, einem sich verjüngenden Abschnitt 13 und einem Innenkanal oder einer Entlüftungsöffnung 14. Der Kanal 14 besitzt gemäß Darstellung eine Abstufung, obschon auch andere Gestaltungen möglich sind, und er enthält ein oberes Ende 15 und ein unteres Ende 16. Die Enden 15 und 16 besitzen zugehörige Öffnungen 17 und 18 zur Aufnahme eines Stöpselelements 20 bzw. eines Entlüftungsmittels 30.
Das Stöpselelement 20 ist in einer offenen Entlüftungsstellung in Figur 2 dargestellt, in Figur 3 ist es in einer geschlossenen, nicht-entlüftenden Stellung dargestellt. In den Figuren 2 und 3 besitzt das Stöpselelement 20 zwei nach unten abstehende Schenkel 21 und 22, die voneinander beabstandet sind, um einen Durchgang oder Kanal 23 für aus dem Inneren des Glasfläschchens 1 (Figur 1) über das Entlüftungsmittel 30 entweichende Fluide zu schaffen. Der Außendurchmesser, der durch die nach unten verlaufenden Schenkel gebildet wird, ist ausreichend groß, damit das Stöpselelement 20 elastisch in einer oberen, offenen Entlüftungsstellung an dem Ende 15 gehalten werden kann. Obschon das Stöpselelement 20 mit zwei Schenkeln dargestellt ist, besteht auch die Möglichkeit für drei oder noch mehr sich nach unten erstreckende Schenkel.
Das poröse, sterile Entlüftungsmittel 30 verläuft quer über die Öffnung 18. Mit dem Begriff poröses, steriles Entlüftungsmittel ist jedes Material gemeint, welches wasserdampfdurchlässig ist, welches aber einen wirksamen Widerstand gegenüber dem Eindringen von Bakterien bietet. Beispiele für Entlüftungsmedien sind Papiere, nicht gewebte Polymerfilme, beispielsweise aus Polyolefin, z.B. spinn-gebondetes Tyvek und poröse Polymermembranen, zum Beispiel aus expandiertem porösen PTFE. Bevorzugt ist, wenn das Entlüftungsmittel hydrophob ist. Mit dem Begriff hydrophob ist gemeint, daß das Mittel gegenüber dem Eindringen von Wasser widerstandsfähig ist. Vorzugsweise sollte auch der Widerstand der Stoffe gegen Wasserdampfstrom im Vergleich zu der effektiven Porengröße berücksichtigt werden. Porengrößen im Bereich von 0,2 bis 3,0 Mikrometer erfüllten im allgemeinen die Anforderungen bei Tests mit Bakterien-Arignif, die grundsätzlich zu Mitteln gehören, die eine "sterile" Barriere bilden. Je kleiner die Porengröße, desto zuverlässiger ist die Leistungsfähigkeit als sterile Barriere. Bei dem vorerwähnten porösen, gereckten PTFE, welches eine Mikrostruktur aus durch Fibrillen miteinander verbundenen Knötchen aufweist, sind Nenn-Porengrößen von 0,1 Mikrometer oder 0,2 oder bis zu 3 oder mehr Mikrometer brauchbar. Andererseits bedeuten auch kleinere Bezugs-Porengröße in einem gegebenen Material einen höheren Widerstand gegenüber Dampfströmung, was die Produktivität bei der Gefriertrocknung möglicherweise abträglich beeinflußt. Gerecktes, poröses PTFE ist ein bevorzugtes Entlüftungsmittel aufgrund seiner überlegenen Kombination aus Hydrophobie und Wasserdampfstrom für eine gegebene Nenn-Porengröße.
Während sich das Entlüftungsmittel gemäß Darstellung innerhalb der Öffnung 18 befindet, kommt außerdem noch die Möglichkeit in Betracht, den Umfangrand des Entlüftungsmittels an dem tiefstgelegenen Rand des sich verjüngenden Abschnitts 13 zu befestigen.
Die Arbeitsweise der in den Figuren 1 bis 3 dargestellten Einrichtung ist folgende: der Stopfen 10 wird in die Mündung des Glasfläschchens eingesteckt und bildet eine Barriere gegen Verunreinigung des Fläschcheninhalts durch Bakterien oder andere Teilchen-Kontaminierung von Außen her. Er verhindert außerdem den Verlust von Teilchen und deren Kontaminierung aus dem Inneren des Fläschchens. Wie in Figur 2 gezeigt ist, bildet, wenn der Stöpsel sich in der "oberen" Stellung befindet, der Kanalschlitz oder Durchgang 23 innerhalb des Stöpsels 20 einen Weg für Dämpfe, die in das Glasfläschchen eintreten oder aus ihm austreten. Wenn der Stöpsel 20 in die "untere" Stellung gedrückt wird, vergleiche Figur 3, verschließt er die Entlüftungsöffnung und verhindert damit einen weiteren Durchgang von Teil chen, Wasserdampf oder anderen Gasen in das Fläschchen hinein oder aus diesem heraus.
Figuren 4 bis 9 zeigen Verschlüsse, die sich von den Gestaltungen nach den Figuren 2 und 3 unterscheiden. In den Figuren 4 bis 6 wird ein Stöpselelement 17' auf starren Blättern 41, 42, 43 und 44 abgestützt, die es dem Stöpsel 17' ermöglichen, in dem Kanal oder der Entlüftungsöffnung 14 nach oben und nach unten zu fahren. Figur 4 zeigt das Stöpselelernent 17' in deren "oberen" Position zur Entlüftung, bei welcher Dampf über den Kanal 14 um die Blätter 41 bis 44 herumströmen kann.
Figur 5 zeigt ein Stöpselelement 17' in der unteren, nicht entlüftenden Stellung. Figur 6 zeigt eine Bodenansicht des Stöpselelements 17' mit den Blättern 41 bis 44.
In Figur 7 besitzt das Stöpselement 17" einen Kanal 50, der in dem Boden 51 mündet, einen Längenabschnitt 52 des Stöpselelements 17" nach oben läuft und seitlich aus dem Stöpselelement 17" über einen Ausgang oder eine Öffnung 54 ausläuft. Auch hier wird, wenn der Stöpsel sich in der "oberen" Stellung (Figur 7) befindet, ermöglicht, daß Dampf durch den Kanal 50 läuft; wenn das Stöpselelement 17" nach unten gedrückt wird, wird der seitliche Ausgang oder die seitliche Öffnung 54 des Kanals 54 gesperrt und die Öffnung 54 verschlossen.
In den Figuren 8 bis 9 besitzt das Stöpselelement 17"' einen Schlitz 60 in seiner Seite 61, der einen Dampfstrom ermöglicht, wenn der obere Teil 62 des Schlitzes 60 über dem oberen Ende der Verschlußanordnung 2 freiliegt.
Figuren 10 bis 11 zeigen eine alternative Ausführungsform, bei der das Glasfläschchen 1 ein Stöpselelement 70 verwendet, um die Mündung des Glasfläschchens 1 zu entlüften oder zu verschließen. Das Stöpselelement 70 ist ein Stopfen, der in seinem Bodenbereich 71 geöffnet ist. Ein steriles Entlüftungsmittel 72 ist um den Umfang des Stopfens gewickelt. Der gesamte Stopfen 70 bewegt sich innerhalb des Halses eines Glasfläschchens nach oben und nach unten. O-Ringe 73 am Bodenteil des Stöpsels 70 oder an der Basis des Stopfens dichten den Stöpsel in dem Hals des Fläschchens oder der Flasche ab, wenn der Stöpsel 70 sich in der "oberen" oder "Entlüftungs-"Stellung befindet. Figur 11 ist eine Bodenansicht des Stöpselelements 17"'.
Wenn sich im Einsatz das Stöpselelement 70 in der angehobenen Stellung befindet, wie in Figur 10 gezeigt ist, entweicht Dampf aus der Flasche, indem er den hohlen Boden 71 des Stöpsels hochwandert und durch die Seiten über das Entlüftungsmittel 72 austritt. Wird der Stopfen nach unten gedrückt, verschließt der massive Oberteil 74 des Stopfens das Glasfläschchen vollständig.
Figur 12 zeigt einen Stöpsel oder Stopfen 80, bei dem das eine sterile Barriere bildende Entlüftungsmittel 81 die Form einer Scheibe hat, die den Boden des hohlen Stopfens bedeckt. Wenn der Stopfen 80 sich in der "oberen" Stellung befindet, kann sich Dampf nach oben durch die Scheibe 81 in den hohlen Stopfen bewegen, anschließend aus dem Loch 82 in der Seite des Stopfens austreten. Wird der Stopfen nach unten in die Flasche gedrückt, ist jeglicher Dampfstrom unterbunden.
Figur 13 zeigt einen Schraubverschluß 90 für ein Gefriertrocknungs- Glasfläschchen. Der Deckel 90 besitzt einen Stopfen oder Stöpsel 91, einen Durchströmkanal 92, eine Entlüftungsmittelscheibe 93 (ähnlich dem Entlüftungsmittel 30), eine Dichtung 94 und Gewinde 95 passend zu dem komplementären Gewinde an dem Glasfläschchen. In Figur 13 entweicht Dampf durch die Entlüftungsscheibe 93 in dem Deckel, wenn der Stopfen in der Oberseite des Deckels sich in der "oberen" Stellung befindet. Wird der Stopfen nach unten gedrückt, ist das System vollständig abgedichtet.
Man kann sehen, daß es eine Reihe weiterer spezifischer Ausgestaltungen gibt, die in Betracht kommen und in den Schutzumfang und den Grundgedanken der Erfindung fallen würden. In gleicher Weise gibt es eine große Vielfalt von Stopfen- und Verschlußmaterialien, welche verwendet werden können. Die grundlegende Erwägung ist die Fähigkeit der Materialien, dem Eindringen oder dem Halten von Feuchtigkeit zu widerstehen und eine hervorragende Dampfdichtheit in einem großen Temperaturbereich zu halten. Stopfen oder Dichtungen aus Butylgummi haben hervorragende Brauchbarkeit gezeigt.
Wie in den Figuren angedeutet, gibt es eine große Vielfalt von Ausgestaltungen für die Entlüftungsöffnungen, Entlüftungsmittel, Entlüftungsöffnungs-Stopfen, Stöpsel und Deckel, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können.
Ein beispielhafter Prozeß zur Verwendung des belüfteten Glasfläschchenverschlusses gemäß der Erfindung enthält - ohne Beschränkung hierauf-:
(a) Füllen des Glasfläschchens oder der Flasche mit einem Produkt unter sterilen Bedingungen;
(b) Einführen oder Aufsetzen des Entlüftungsverschlusses oder -stopfens gemäß der Erfindung in oder auf die Mündung der Flasche mit dem Entlüftungsstöpsel in der "Offen"-Stellung;
(c) Gefriertrocknen des Produkts innerhalb des Glasfläschchens und Ermöglichen, daß der Wasserdampf über das Entlüftungsmittel und die Entlüflungsöffnung entweicht;
(d) optionales erneutes Unterdrucksetzen der Kammer und des Glasfläschchens mit einem trockenen Inertgas, beispielsweise Stickstoff; und
(e) Abdichten der Entlüftungsöffnung durch Niederdrücken des Stopfens.

Beispiel 1

Entlüftungsmitteltests

Um zu zeigen, daß Membranen aus gerecktem, porösem PTFE mit einer Referenz-Porengröße im Bereich von 0,2 Mikrometer bis 3,0 Mikrometer eine wirksame Barriere gegen eine übergreifende Kontaminierung zwischen Glasfläschchen darstellt, wurden folgende drei Experimente durchgeführt:

Flüssigkeitsangriffs-Prüfung

In einigen Fällen wird die Membran möglicherweise durch kontaminierte Flüssigkeit angegriffen, zum Beispiel dann, wenn ein Glasfläschchen mit flüssigem Pharmazeutikum vor dem Frieren umfällt. Um zu zeigen, daß das belüftete Glasfläschchen unter solchen Bedingungen in der Flüssigkeit enthaltene Verunreinigungen zurückhalten kann, wurde ein Flüssigkeitsantriffs- Test entwickelt.
Bei dem Test wurden Probenmembranen der Firma W.L. Gore & Associates Inc. mit einer Suspension aus φX174-Bakteriophagen, eines der kleinsten bekannten Viren, in einer Trypton-Nährlösung beladen. Die Beladungskonzentration wurde auf mindestens 100 Million PFU/ml gehalten. Mit der Beladungssuspension wurde 5 Minuten lang unter Umgebungs druck eine sterile Membran kontaktiert. Der Druck auf der Beladungsseite wurde dann langsam erhöht bis zu einem Druck unterhalb des Wassereintrittsdrucks der Membranprobe (gemäß Tabelle 1), und anschließend für weitere 5 Minuten konstant gehalten. Die Rückseite der Membranen wurden dann gespült und bezüglich φX174 ausgewertet. Es wurde kein Virendurchgang nachgewiesen. Tabelle 1

Partikelangriffs-Prüfung

Ein weiteres mögliches Szenario ist, daß während des Trocknens sehr kleine Teilchen des gefriergetrockneten Materials von Dampf mitgenommen werden, der sich zwischen ihnen innerhalb des Glasfläschchens entwickelt, um auf diese Weise aus dem Glasfläschchen herausgezogen zu werden (dies ist bei Gefriertrocknungsprozessen durchaus üblich). Um zu zeigen, daß das entlüftete Glasfläschchen eine Barriere gegenüber Verunreinigungen darstellen kann, die unter dieser Bedingung mitgeführt werden könnten, wurde ein Trockenpartikel-Filtrierbeladungs-Test entwickelt.
Durch Lufttrocknen eines feinzerstäubten Nebels aus Salzwasser wurden Salzpartikel gebildet. Die Membranen wurden in einem diese Partikel führenden Luftstrom beladen, und die eingedrungenen Partikel wurden auf der stromabwärtigen Seite des Luftstroms durch redundante Laserpartikelzähler gezählt. Die Luftgeschwindigkeit an der Membranoberfläche betrug > 2 Meter/Minute. Die Ergebnisse dieses Filtriereffizienz-Tests sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Filtrierwirksamkeit von Porenmembranen
Dies ist eine Demonstration des Umstands, daß die Millionen sehr feiner Fibrillen in expandiertem, porösen PTFE eine einzigartige Struktur darstellen, welche eine sehr hohe Luftfiltrierwirksamkeit darstellt aufgrund der Mechanismen des Auftreffens, des Abfangens und der Diftüsion im Inneren der Membran.

Aerosolbeladungs-Prüfung

Obschon beim Gefriertrocknungsprozeß unerwünscht, kann man sich vorstellen, daß unter gewissen Bedingungen sich möglicherweise Flüssigkeit auf der Membran oder innerhalb des Glasfläschchens während des Gefriertrocknungsprozesses bildet, und daß möglicherweise kleine Tröpfchen von den entstehenden Dämpfen mitgenommen werden. In diesen Tröpfchen könnte eine Kontaminierung durch die Entlüftungsöffnung ausgetragen werden. Um zu zeigen, daß das belüftete Glasfläschchen eine Barriere für Kontaminierungen sein könnte, die in einem feinen Flüssigkeits-Spray mitgeführt werden, wurden die Membranen einem Viren- Filtrationswirksamkeits-Test unterzogen, einem Test, der üblicherweise beim Prüfen der Verpackung steriler medizinischer Geräte angewendet wird, beispielsweise beim Verpacken von beweglichen chirurgischen Instrumenten oder Implantaten.
Bei diesem Test wurde durch einen "Chicago"-Nebelbildner bei einem gesteuerten Durchsatz und festem Luftdruck eine φX174-Bakteriophagen- Stamm-Suspension gepumpt, um Aerosoltröpfchen mit einer mittleren Teilchengröße von 2,9 Mikrometer zu erhalten. Der die Tröpfchen mitführende Luftstrom wurde durch die Membranproben getrieben, anschließend in einen sechsstufigen Andersen-Probenentnehmer für "lebensfähige Teilchen", der die Aerosoltröpfchen auf einen von sechs Agar-Plättchen auftreffen läßt, abhängig von der Größe. Bei diesem Test wurden Membranen mit einer Referenz-Porengröße von 0,2; 0,45; 1,0 und 3,0 Mikrometer verwendet. Nach dem Beladen wurden die Agar-Platten 4-18 Stunden lang bei 37ºC inkubiert. Dann wurden die durch jeden Virus-beladenen Partikel gebildeten Plaques gezählt und umgerechnet in wahrscheinliche Trefferwerte, wozu die veröffentlichte Umwandlungskart von Andersen verwendet wurde.
Stromabwärtig bezüglich jeder der Membranproben wurden keine Kolonien nachgewiesen.

Beispiel 2

Um zu zeigen, daß Gefriertrocknen mit Hilfe dieses neuen Glasfläschchenverschlusses erfolgreich durchgeführt werden kann, wurden Prototypen der in Figur 1 gezeigten Ausgestaltung in einer kommerziellen Knochengewebebank-Anwendung erprobt. Ziel dieser Anwendung ist die Verringerung des Feuchtigkeitsanteils von Knochensplittern auf 1-5 Gew.-%.
Glasfläschchenverschlüsse der in Figur 1 dargestellten Ausbildung wurden hergestellt unter Einsatz einer Membran aus expandiertem PTFE mit einer Referenz-Porengröße von 0,2 Mikrometer als das eine sterile Barriere bildende Entlüftungsmittel. Die Stopfenkörper wurden aus Butylgummi gefertigt und derart geformt, daß sie zu den Glasfläschchen paßten, die bei einem Standard-Gefriertrocknungsprozeß verwendet werden.
Die Glasfläschchen und die Verschlüsse wurden sterilisiert. In die Glasfläschchen wurden Knochensplitter eingebracht, und die Verschlüsse wurden in der Mündung des Glasfläschchens sicher abgedichtet, wobei die jeweilige Entlüftungsöffnung sich in der "oberen" Stellung befand. Somit war beim Einbringen der Glasfläschchen in den Prozeß der einzige für aus den Fläschchen entweichenden Wasserdampf veifügbare Weg derjenige durch das sterile Barrieren-Entlüftungsmittel und aus der Entlüftungsöffnung heraus. Die Glasfläschchen wurden anschließend in einen Trockner einge bracht. Die Tür wurde verschlossen, die Temperatur wurde auf -80ºC gesenkt, und es wurde Vakuum erzeugt. Das Knochenmaterial wurde in einem 14-Tage-Zyklus getrocknet, und während der Zeit befanden sich die Entlüftungsöffnungs-Stopfen in der "oberen" Stellung, so daß Wasserdampf entweichen konnte. Am Ende des Zyklus wurden automatische Gestellanordnungen nach unten auf die Verschlüsse gefahren, um die Stöpsel in die Dichtstellung zu bringen und damit das Glasfläschchen unter Trockenvakuum abzudichten. Anschließend wurde die Trocknungskammer mit Stickstoff erneut unter Druck gesetzt, und dann wurden die Türen geöffnet und die abgedichteten Glasfläschchen entnommen. Durch diesen Prozeß wurde der Feuchtigkeitsgehalt der Knochensplitter in den Bereich von 1-5 Gew.-% verringert und auf diesem geringen Wert gehalten, bis die Glasfläschchen erneut geöffnet wurden.

Claims

1. Glasfläschchenverschluß zur Verwendung bei der Gefriertrocknung des Fläschcheninhalts, wobei der Glasfiäschchenverschluß aufweist:

(a) einen Deckel oder Stopfenkörper (70, 80), derart geformt, daß mit der Mündung des Glasfläschchens oder der Flasche eine dampfundurchlässige Abdichtung gebildet wird;

(b) eine Entlüflungsöffnung (71, 82), die ein Loch oder einen Kanal in dem Deckel oder Stopfenkörper aufweist;

(c) eine Einrichtung (74, 80), die es ermöglicht, daß die Entlüftungsöffnung geöffnet oder versperrt wird, und die zum Schließen aktiviert wird, indem der Deckel oder der Stopfenkörper in die Mündung des Glasfläschchens oder der Flasche gedrückt wird, gekennzeichnet durch

(d) ein wasserdampfdurchlässiges, eine sterile Barriere bildendes Entlüftungsmittel (72, 81), welches sich in dem Weg des Wasserdampfs durch die Entlüftungsöffnung befindet.

2. Glasfläschchenverschluß nach Anspruch 1, bei dem das eine sterile Barriere bildende Entlüftungsmittel zusätzlich hydrophob ist.

3. Glasfläschchenverschluß nach Anspruch 1, bei dem das eine sterile Barriere bildende Entlüftungsmittel gerecktes, poröses PTFE ist.

4. Glasfläschchenverschluß nach Anspruch 1, bei dem die Entlüftungsöffnung ihren Eingang am Boden des Deckels oder des Stopfenkörpers und ihren Ausgang an der Seite hat, so daß, wenn der Deckel nur teilweise in die Mündung des Glasfläschchens eingeführt ist, Dampf aus dem Inneren des Glasfläschchens durch die Öffhung hindurch nach außen gelangen kann, jedoch dann, wenn der Deckel vollständig in die Mündung des Glasfläschchens eingeführt ist, die Entlüftungsöffnung keinen Weg für Dampf mehr bildet, über den letzterer sich zwischen dem Inneren und dem Äußeren des Glasfläschchens bewegen könnte.

5. Glasfläschchenverschluß zur Verwendung bei der Gefriertrocknung eines Fläschcheninhalts, wobei der Glasfläschchenverschluß aufweist:

(a) einen elastischen Pfropfen (2) mit einem Fluidkanal (14), der sich durch den Pfropfen hindurch erstreckt und ein Einlaßende (18) und ein oberes Auslaßende (17) aufweist, wobei das Einlaßende derart ausgebildet ist, daß es mit dem Inneren eines Glasfiäschchens (1), weiches einem Gefriertrocknungsprozeß unterzogen wird, kommunizieren kann, und der elastische Pfropfen eine Außenoberfläche (12) aufweist, die in dichtende Anlage mit einer Mündung (3) eines Glasfläschchens (1) treten kann;

(b) ein in dem Fluidkanal (14) bewegliches Stöpselelement (20, 17'- 17"', 91), welches bewegbar ist zwischen einer ersten, sich nach oben erstreckenden Entlüftungsstellung und einer zweiten, unten befindlichen Dichtungsanlagestellung, wodurch in der zweiten Stellung Fluid an einem Durchströmen des Fluidkanals gehindert wird; gekennzeichnet durch

(c) ein wasserdampfdurchlässiges, eine sterile Barriere bildendes Entlüftungsmittel (30, 93), welches sich in dem Weg des Dampfs zwischen dem Inneren und dem Äußeren des Glasfläschchens befindet und derart aufgebaut und angeordnet ist, daß es eine Barriere für den Durchgang von Bakterien und Partikel bildet.

6. Verschluß nach Anspruch 5, bei dem das sterile Barrierenmaterial hydrophob ist.

7. Verschluß nach Anspruch 5, bei dem das sterile Barrierenmaterial gerecktes, poröses Polytetrafluorethylen ist.

8. Verschluß nach Anspruch 5, bei dem der Fluidkanal einen oberen Abschnitt aufweist, in dem sich der Stöpsel befindet, und der in Strömungsverbindung steht mit einem im Durchmesser vergrößerten Abschnitt, in welchem sich das Einlaßende befindet.

9. Verschluß nach Anspruch 8, bei dem die sterile Barriere sich quer über die gesamte Umfangsfläche des im Durchmesser vergrößerten Abschnitts erstreckt.

10. Verschluß nach Anspruch 8, bei dem der Stöpsel ein oberes Ende größeren Durchmessers als das Auslaßende aufweist, und außerdem eine Strömungskanaleinrichtung besitzt, um Fluid aus einem Glasfläschchen treten zu lassen, wenn der Stöpsel sich in der sich nach oben erstreckenden Entlüftungsstellung befindet.

11. Verschluß nach Anspruch 10, bei dem die Strömungskanaleinrichtung mehrere beabstandete, sich nach unten erstreckende Schenkel (21, 22) aufweist, deren obere Enden mit dem oberen Ende des Stöpsels verbunden sind, und die zwischen sich einen Weg (23) zum Abführen von Fluiden aus einem Glasfläschchen definieren.

12. Verschluß nach Anspruch 11, bei dem es zwei nach unten wegstehende Schenkel gibt.

13. Verschluß nach Anspruch 10, bei dem die Strömungskanaleinrichtung mehrere sich radial nach außen erstreckende Rippen (41-44) aufweist, wobei zwischen benachbarten Rippen Strömungswege für das Entweichen von Dampf aus einem Glasfläschchen gebildet sind.

14. Verschluß nach Anspruch 10, bei dem die Strömungskanaleinrichtung einen sich nach unten erstreckenden Abschnitt (52) mit einem mittig angeordneten Strömungsweg (50) und eine damit strömungsverbundene, am Umfang angeordnete Entlüftungsöffnung (54) aufweist.

15. Verschluß nach Anspruch 10, bei dem die Strömungskanaleinrichtung einen sich nach unten erstreckenden Abschnitt mit einem sich in Längsrichtung erstreckenden Oberflächenkanal aufweist, der einen Strömungsweg (60) zum Entweichen von Dampf aus einem Glasfläschchen definiert.

16. Verschluß nach Anspruch 8, bei dem der Stöpsel (20, 17'-17"') aufweist: ein oberes Ende mit einem größeren Durchmesser als das Auslaßende und einen nach unten abstehenden rohrförmigen Abschnitt, der am unteren Ende offen ist und eine Auslaßöffnung (23, 54, 62) in einer Wand des rohrförmigen Abschnitts neben dem Ende mit dem größeren Durchmesser aufweist, wobei sich das eine sterile Barriere bildende Entlüftungsmittel quer zu dem unteren Ende erstreckt.

17. Glasfläschchenverschluß nach Anspruch 5, in welchem der Pfropfen ein Aufschraubelement ist, welches die Mündung des Glasfläschchens oder der Flasche abdichtet, indem es darauf aufgeschraubt wird (Fig. 13).

18. Verfahren zum Gefriertrocknen eines Materials, umfassend folgende Schritte:

(a) Füllen eines Glasfläschchens oder einer Flasche mit einem Produkt unter sterilen Bedingungen;

(b) Abdichten der Mündung der Flasche mit dem sterilisierten Entlüftungs-Deckel oder -Stopfenkörper nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei sich das Entlüftungsteil in der "Offen"-Stellung befindet;

(c) Gefriertrocknen des Produkts innerhalb des Glasfläschchens, indem ermöglicht wird, daß der Wasserdampf durch das Entlüftungsmittel und die Entlüftungsöffnung entweicht;

(d) Abdichten der Entlüftungsöffnung durch Niederdrücken des Deckels oder des Stopfenkörpers.

19. Prozeß nach Anspruch 18, bei dem nach dem Schritt (c) der Behälter mit einem trockenen Inertgas, beispielsweise Stickstoff gefüllt wird.

20. Verfahren zum Gefriertrocknen eines Materials, umfassend folgende Prozeßschritte

(b) Befestigen eines Verschlusses nach einem der Ansprüche 5 bis 17 an einer Mündung des Glasfläschchens oder der Flasche;

(c) Bewegen des Stöpsels in die erste Entlüftungsstellung;

(d) Gefriertrocknen des Produkts in dem Glasfläschchen oder der Flasche, während sich der Stöpsel in der ersten Stellung befindet und dadurch ermöglicht, daß Wasserdampf aus dem Produkt durch das eine sterile Barriere bildende Entlüftungsmittel entweicht; und

(e) Bewegen des Stöpsels in die zweite Abdichtstellung, indem der Stöpsel nach unten gedrückt wird.

21. Verfahren nach Anspruch 20, bei dem nach dem Schritt (d) der Behälter mit einem trockenen Inertgas, zum Beispiel Stickstoff, gefüllt wird.