DE69409500T2

DE69409500T2 - Alkylierung von aminosäuren

Info

Publication number: DE69409500T2
Application number: DE69409500T
Authority: DE
Inventors: Rajeshkumar Natwarlal Liverpool L18 3Nh Patel; Peter Michael Tattenhall Chester Ch3 9Qh Radley; Robert Graham Prestatyn Clywd Ll19 9Nt Tyson; Jonathan Richard Chester Ch3 6Bu Wiley
Original assignee: Associated Octel Co Ltd
Current assignee: Innospec Ltd
Priority date: 1993-11-03
Filing date: 1994-11-02
Publication date: 1998-09-24
Anticipated expiration: 2014-11-03
Also published as: EP0677037A1; DE69422643D1; JP2888494B2; TW381071B; ATE164829T1; CA2151043C; US5849948A; DE69422643T2; JPH08508298A; ID24668A; GB9513302D0; WO1995012570A2; MY114136A; US6075164A; WO1995012570A3; JP3294559B2; IN185844B; GB9322648D0; GB2291423B; EP0765863B1

Description

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Alkylierung von Aminosäuren und insbesondere, doch nicht ausschließlich, ein Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Ethylendiamindibernsteinsäure oder eines Salzes hiervon.
Bestimmte Verbindungen haben Aminosäurereste, die durch eine Gruppe gebunden sind, welche ihre Stickstoffatome mit verschiedenen Anwendungen hauptsächlich auf der Basis ihrer metallchelatisierenden Eigenschaften verbindet, wie Korrosionsinhibitoren und in Detergentien, photographischen Entwicklerlösungen, Kautschuk- und Harzrezepturen und Metallbehandlungsmitteln. Ein spezielles Beispiel ist Ethylendiamindibernsteinsäure, welche zwei chirale Zentren hat, wobei das S,S-Entantiomere wegen seiner biologischen Abbaubarkeit und besseren Chelatisierungseigenschaft bevorzugt ist. Es kann auf einer Vielzahl unterschiedlicher Wege hergestellt werden, z. B. durch die Reaktion von NaOH mit L-Asparaginsäure und Dibromethan, siehe J. A. Neal und N. J. Rose, Inorganic Chemistry, Band 7, Nr. 11, November 1968, Seiten 2405 bis 2412, besonders Seite 2406. Doch welcher Weg auch gewählt wird, ist es gewöhnlich schwierig, wirtschaftliche Ausbeuten und ein Produkt hoher Reinheit zu erhalten.
Wir haben nun gefunden, daß die Gesamtausbeute bei Alkylierungsreaktionen dieses allgemeinen Typs durch die Anwesenheit bestimmter Metallionen verbessert werden kann. Obwohl wir uns nicht an irgendeine Theorie binden wollen, ist es doch wahrscheinlich, daß das Aminosäureausgangsmaterial, das Endprodukt oder beide einen Komplex mit dem Metallion bilden, was die erwünschte Reaktion erleichtert. Die Aminosäure ist relativ teuer, doch eine, die unumgesetzt normalerweise zurückgeführt werden kann. Somit ist aus der Sicht wirtschaftlichen Arbeitens die Verminderung von Nebenproduktbildung äußerst signifikant.
Allgemeiner gesagt liefert ein Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Aminosäurederivaten in freier Säure- oder Salzform, worin die Stickstoffatome zweier oder mehrerer Aminosäuremoleküle durch eine Hydrocarbyl- oder substituierte Hydrocarbylgruppe verknüpft werden, indem man in einem wäßrigen Medium bei einem pH-Wert im Bereich von 7 bis 14 und vorzugsweise in wäßrigem Alkali eine Verbindung der Formel X-A-Y, worin X und Y Halogenatome sind, die gleich oder verschieden sein können, und A eine Hydrocarbyloder substituierte Hydrocarbylgruppe ist, worin X und Y an aliphatische oder zykloaliphatische Kohlenstoffatome gebunden sind, mit einer Aminosäure (oder einem Salz derselben) umsetzt, wobei die Umsetzung in Gegenwart von gelösten Kationen eines Erdalkalimetalles oder eines Übergangsmetalles durchgeführt wird.
In den einfachsten Fällen wird A die Formel -CnH2n haben, worin n 1 bis 20, besonders 1 bis 5, spezieller 2, 3 oder 4 sein kann. Vorzugsweise wird es geradkettig sein, d. h. -(CH&sub2;)n-, doch können auch verzweigtkettige Verbindungen verwendet werden (z. B. Verbindungen mit Alkylsubstituenten an der Kette), wie auch Verbindungen mit Arylgruppen, wie Phenyl (vorausgesetzt, daß X und Y an ein aliphatisches oder zykloaliphatisches Kohlenstoffatom gebunden sind), und Cycloalkylgruppen, wie Cyclohexal, in der Hauptkette oder in einer Seitenkette (als eine einbindige, zweibindige oder mehrbindige Gruppe) verwendet werden. A kann auch zweibindiges Cycloalkyl ohne eine -(CH&sub2;)n-Kette sein. Cyclohexalgruppen, die mit oder ohne eine -(CH&sub2;)n-Kette verwendet werden, können beispielsweise 1,2-Cyclohexyl, 1,3- Cyclohexyl oder 1,4-Cyclohexyl sein. Mögliche Nichthydrocarbylsubstituenten schließen Ether- und Thioethergruppen sowie Hydroxylgruppen ein. Sie können sich in einer Haupt- oder Seitenkette befinden. Weiterhin können auch Halogenatome vorliegen, besonders wenn mehr als zwei Aminosäuremoleküle vernetzt werden. Die Substituenten sollten grundsätzlich keine Gruppen sein, die unerwünschte Nebenreaktionen fördern. Olefinische Ungesättigtheit kann auch vorliegen.
Der Begriff Halogen umfaßt Chlor, Brom und Jod. In der Praxis sind Jodverbindungen aus Kostengründen unerwünscht. Brom ist bevorzugt und Chlor weniger bevorzugt. Ein Bromatom und ein Chloratom sind eine andere zufriedenstellende Möglichkeit. Die bevorzugten X-A-Y-Verbindungen sind Dibromethan und Dichlorethan.
Die Aminosäuren werden normalerweise eine der 26 oder so natürlich vorkommenden Aminosäuren sein, die in Standardhandbüchern aufgelistet sind (ausgenommen Cystein wegen seiner SH-Gruppe, die unerwünschten Nebenreaktionen unterliegen würde), nämlich Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Norleucin, Phenylalanin, Tyrosin, Serin, Cystin, Threonin, Methionin, Dijodtyrosin, Thyroxin, Dibromtyrosin, Tryptophan, Prolin und Hydroxyprolin (die alle "neutral" sind), Asparaginsäure, Glutaminsäure und β-Hydroxyglutaminsäure (die alle "sauer" sind) und Ornithin, Arginin, Lysin und Histidin (die alle "basisch" sind und wegen der nachfolgenden Gründe weniger bevorzugt sind). Alle diese Säuren haben eine α-Aminogruppe, doch andere Aminosäuren, z. B. Phenylglycin oder Aminosäuren mit einer β-Aminogruppe, wie β-Alanin, können auch verwendet werden. Die bevorzugten Aminosäuren sind jene mit zwei Carboxylgruppen und einer Aminogruppe (vorzugsweise die oben aufgelisteten "sauren" Aminosäuren). Asparaginsäure und Glutaminsäure sind von den dreien am meisten bevorzugt. Die "basischen UV Aminosäuren haben ein höheres Potential für unerwünschte Nebenreaktionen und sind derzeit weniger bevorzugt als die "neutralen" Aminosäuren. Das Vorhandensein beispielsweise von Arylgruppen ist nicht signifikant. Beispielsweise reagiert Phenylalanin zufriedenstellend. Im Falle synthetischer Aminosäuren können substituierte Kohlenwasserstoffgruppen, z. B. solche der verschiedenen oben ausgeführten Typen, vorliegen. Spezielle optische Isomere, besonders die L-Form, sind erwünscht, da sie die biologische Abbaubarkeit erhöhen und in einigen Fällen auch die chelatisierende Wirkung verbessern.
Das Metallion ist erwünschtermaßen ein zweibindiges Ion, doch können auch Ionen höherer Bindigkeiten verwendet werden. Die bevorzugten Ionen sind jene der Erdalkalimetalle (Gruppen II/IIa), wobei Ca und Mg bevorzugt sind. Andere bevorzugte Metalle sind Übergangsmetalle, besonders Metalle der Gruppe IIb, wie Zink, und andere Metalle der ersten Übergangsreihe (Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn). Es ist jedoch wichtig, Metalle auszuwählen, die unter den Reaktionsbedingungen (normalerweise bei alkalischem pH-Wert) nicht ausfallen, z. B. Oxide oder Hydroxide.
Das Metallion wird normalerweise durch ein wasserlösliches Metallsalz geliefert, obwohl auch ein wasserlösliches Oxid oder Hydroxyd benutzt werden kann, um den pH-Wert zu steigern. Ca(OH)&sub2; kann beispielsweise für diesen Zweck benutzt werden (obwohl seine Löslichkeit begrenzt ist). Beispiele von Salzen sind etwa die zweiwertigen Metallsalze CaCl&sub2;, CaBr&sub2;, MgCl&sub2; und ZnCl&sub2;. Die Umsetzung verläuft bei einem pH-Wert im Bereich von 7 bis 14, allgemein im Bereich von 8 bis 13 und bevorzugt im Bereich von 9 bis 12. Der pH-Wert kann mit Alkali (d.h. einer Base), typischerweise wäßriger NaOH-Lösung, gehalten werden, obwohl eine große Vielzahl wasserlöslicher anorganischer und organischer Basen benutzt werden kann. Es ist erwünscht, während der Umsetzung Alkali zuzugeben, so daß der pH-Wert im wesentlichen konstant bleibt.
Das Reaktionsmedium ist normalerweise vollständig wäßrig, doch ist das Vorhandensein anderer Lösungsmittel, wie Ethanol, nicht ausgeschlossen. Unter einigen Umständen kann Alkali (basisch) ganz oder teilweise durch andere Komponenten des Reaktionsmediums geliefert werden, besonders wenn das Aminosäureausgangsmaterial in Salzform vorliegt und/oder das Metallkation durch eine basische Bindung bereitgestellt wird.
Die in dem Reaktionsgemisch eingeschlossenen Metallsalzmengen können allgemein im Bereich von 0,2 bis 2,0 Mol, vorzugsweise 0,2 bis 1,5 Mol, besonders 0,3 bis 1,0 Mol Kation je Mol Aminosäure liegen.
Die restlichen Parameter für die Reaktion sind allgemein:
Besonders bei Verwendung der flüchtigeren Halogenalkane wird die Umsetzung erwünschtermaßen unter Druck durchgeführt, z. B. bei 1 bis 12 bar Überdruck, vorzugsweise 1 bis 6 bar Überdruck.
Das alkylierte Produkt ist allgemein weniger löslich als die Ausgangsaminosäure, so daß das Reaktionsgemisch auf einen Wert verdünnt werden kann, bei welchem restliche Aminosäure löslich ist, wonach Ansäuern und selektive Kristallisation des erwünschten Produktes folgt.
In dem speziellen Fall von (S,S)-Ethylendiamindibernsteinsäure, die aus L-Asparaginsäure und 1,2-Dibromethan hergestellt wurde, wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise während etwa 1 h auf dem Siedepunkt gehalten, um den Gehalt an unumgsetztem 1,2- Dibromethan zu vermindern, mit Wasser verdünnt, mit einer Säure, wie Salzsäure, auf einen pH-Wert von 2 bis 5, vorzugsweise von 2 bis 3, angesäuert und unter etwa 50 ºC gekühlt, um die Produktsäure auszukristallisieren. Das kristalline Produkt wird von der Mutterlauge abgetrennt und gegebenenfalls wieder aufgelöst, um Metallsalze herzustellen. Die Mutterlauge, die unumgesetzte L-Asparaginsäure, anorganische und organische Salznebenprodukte enthält, kann beispielsweise durch Neutralisation und Ionenaustausch, Verdunstung, Verdampfung oder Nanofiltration, behandelt werden, um die anorganischen und organischen Salznebenprodukte abzutrennen, wonach die Mutterlauge erneut angesäuert und kristallisiert werden kann, um die unumgesetzte L-Asparaginsäure zur Rückführung zu dem Anfangsreaktor zurückzugewinnen. Rückführung der L-Asparaginsäure verbessert die Gesamtausbeute der erwünschten alkylierten Produkte signifikant.
Das Verfahren dieser Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. In diesen bedeutet Umwandlung das Gewicht von umgesetzter Aminosäure (um ein Produkt zu bilden), geteilt durch das Gewicht von anfangs vorhandener Aminosäure x 100 %, und Selektivität bedeutet das Gewicht von unter Bildung des erwünschten Produktes umgesetzter Aminosäure, geteilt durch die Gesamtmenge umgesetzter Aminosäure x 100 %. Ausbeute bedeutet das Gewicht an erzeugtem erwünschtem Produkt, geteilt durch das Gewicht, das theoretisch aus der zugeführten Aminosäure produziert werden könnte, x 100 %. DBE bedeutet 1,2-Dibromethan, (S,S)-EDDS bedeutet (S,S)-Ethylendiamindibernsteinsäure, d. h. eine Verbindung der Formel
Beispiel 1 ist ein Vergleichsbeispiel ähnlich Beispiel 2. Diese Beispiele erläutern die Wirkung von Calciumionen in einem Reaktionssystem, worin das Molverhältnis von Aminosäure zu Dihalogenalkan 3,6 :1 ist und Calcium als Calciumbromid zugegeben wird. Beispiel 3 ist ein Vergleichsbeispiel ähnlich Beispiel 4. Diese Beispiele erläutern die Wirkung von Calciumionen, wenn das Molverhältnis 2,5 : 1 ist und Calcium als Calciumhydroxid zugegeben wird. Beispiel 5 ist wiederum ein Vergleichsbeispiel ähnlich Beispiel 6. Diese Beispiele erläutern die Wirkung von Calciumionen, wenn das Molverhältnis 2,02 :1 ist und Calcium als Calciumhydroxid zugegeben wird. Die Beispiele 7 und 8 sind weitere Beispiele unter Verwendung von Calciumchlorid. Die Beispiele 9 bzw. 10 verwenden Zinkchlorid und Magnesiumchlorid unter ähnlichen Bedingungen wie jene des Beispiels 5. Beispiel 1 2 ist ein Vergleichsbeispiel ähnlich Beispiel 11, beide unter Verwendung von L-Glutaminsäure. Beispiel 14 ist ein Vergleichsbeispiel ähnlich Beispiel 13, wobei beide Phenylalanin verwenden. Beispiel 16 ist ein Vergleichsbeispiel ähnlich Beispiel 15, wobei beide 1,3-Dibrompropan benutzen. Die Beispiele 17 bis 19 erläutern die Aminosäuregewinnungs- und -rückführtechniken. Beispiel 17 ist gemäß der vorliegenden Erfindung, während die Beispiele 18 und 19 Vergleichsbeispiele sind.

Beispiel 1

Ein Reaktionsgemisch, das 150,1 g L-Asparaginsäure, 140,0 g 50 %ige wäßrige NaOH und 210,9 g Wasser enthielt, wurde bei einem pH-Wert von 10,2 bei 25 ºC zusammen mit 57,8 g DBE 4 h auf 85 ºC erhitzt. Während dieser Zeit wurden weitere 50,1 g 50 %iger wäßriger NaOH zugegeben, um den pH-Wert beizubehalten. Am Ende der Reaktionszeit wurde die Lösung während 1 h bis zum Siedepunkt erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt, und es wurden 1633 g Wasser zugegeben. Die Lösung wurde mit 36 %iger HCl auf pH 3 angesäuert, wobei die Temperatur unter 50 ºC gehalten wurde. Das feste Produkt war (S,S)- Ethylendiamindibernsteinsäure (51,5 g auf 100 %iger Basis), was einer Ausbeute, bezogen auf zugeführte L-Asparaginsäure, von 31,3 % entspricht. Andere Isomere wurden in dem Produkt nicht festgestellt. In den Mutterlaugen waren 85,7 g unumgesetzte L-Asparaginsäure. Die Umwandlung von L-Asparaginsäure lag bei 42,9 % und die Selektivität für (S,S)-EDDS 72,8 %.

Beispiel 2

Zu einem Reaktionsgemisch, das einen Schlamm von 150,2 g L-Asparaginsäure in 213,9 g Wasser enthielt, wurde langsam 50 %ige wäßrige NaOH (140,4 g) bis zu einem pH- Wert von 10,3 zugegeben, wonach 113,0 g Calciumbromid folgten. Die resultierende Lösung wurde auf 85 ºC erhitzt, und 57,6 g DBE wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h auf 85 ºC gehalten, während welcher Zeit 49,6 g 50 %iges wäßriges NaOH zugegeben wurde, um den pH-Wert zu halten. Am Ende der Reaktionszeit wurde die Lösung 1 h bis zum Siedepunkt erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und 1650 g Wasser wurden zugegeben. Die Lösung wurde mit 36 % HCl auf pH 3 angesäuert, wobei die Temperatur unter 50 ºC gehalten wurde. Das feste Produkt war (S,S)-Ethylendiamindibernsteinsäure (66,2 g auf 100 %iger Basis), was eine Ausbeute, bezogen auf zugeführte L-Asparaginsäure, von 40,1 % bedeutet, wobei kein anderes Isomer in dem Produkt festgestellt wurde. Es gab 84,9 g unumgesetzte L-Asparaginsäure. Die Umwandlung von L-Asparaginsäure war 43,5 %, und die Selektivität war 92,3 %.

Beispiel 3

Ein Reaktionsgemisch, das L-Asparaginsäure (150,2 g), 50 %iges wäßriges NaOH (140,3 g), Wasser (212,3 g) und DBE (84,1 g) enthielt, wurde 6 h auf 85 ºC erhitzt, und während dieser Zeit wurde eine zusätzliche Menge an 50 %igem NaOH (72,6 g) zugegeben. Am Ende der Reaktionszeit wurde die Lösung während 1 h zum Sieden erhitzt, dann gekühlt, und 1630 g Wasser wurden zugegeben. Die Lösung wurde auf pH 3 mit 36 %igem HCl angesäuert, und das kristallisierte (S,S)-EDDS wurde durch Filtration gewonnen (63,5 g Gehalt), die Ausbeute, bezogen auf zugeführte L-Asparaginsäure, war 38,5 %. Es gab 58,2 g unumgesetzte L-Asparaginsäure. Die Umwandlung von L-Asparaginsäure war 61,3 % und die Selektivität 62,9 %.

Beispiel 4

Ein Reaktionsgemisch, das L-Asparaginsäure (150,9 g), 50 %igese wäßriges NaOH (89,3 g), DBE (85,7 g) und Calciumhydroxid (41,8 g) in Wasser (210,7 g) enthielt, wurde 6 h auf 95 ºC erhitzt, während 72,0 g 50 %iges NaOH zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde auf 105 ºC (Siedepunkt) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, und 602,3 g Wasser wurden zugegeben. Das Gemisch wurde mit 36 %iger HCl unter 50 ºC auf pH 3 angesäuert. Das Produkt (S,S)-EDDS wurde durch Filtration gewonnen (86,3 g), wobei kein anderes Stereoisomeres festgestellt wurde. Dies bedeutet eine Ausbeute, bezogen auf zugeführte L-Asparaginsäure, von 52,1 %. Es gab 62,8 g unumgesetzte L-Asparaginsäure. Somit war die Umwandlung von L-Asparaginsäure 58,4 % und die Selektivität 89,2 %.

Beispiel 5

Ein Reaktionsgemisch, das 150,2 g L-Asparaginsäure, 140,3 g 50 %iges NaOH, 207,9 g Wasser und 104,9 g DBE enthielt, wurde 7 h auf 85 ºC erhitzt, und während dieser Zeit wurden weitere 90,5 g 50 %iges wäßriges NaOH zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 1 h bis zum Siedepunkt (103 ºC) erhitzt und dann gekühlt, und 1630 g Wasser wurden zugegeben. Die Lösung wurde mit 36 %igem HCl bis zu einem pH-Wert von 3 unter 50 ºC angesäuert, und das Produkt (S,S)-EDDS wurde abfiltriert. Es wurde gefunden, daß es 62,7 g Produkt enthielt, was einer Ausbeute, bezogen auf zugeführte L-Asparaginsäure, von 38 % entspricht. In den Mutterlaugen wurden 43,4 g unumgesetzte L-Asparaginsäure gefunden, was einer Umwandlung von 71,1 % und einer Selektivität von 53,4 % entspricht.

Beispiel 6

In einen 1 I-Reaktor wurden 210,1 g Wasser und 150,8 g L-Asparaginsäure gegeben. 79,23 g 47 %iges NaOH wurden unter Kühlen und Rühren zugesetzt, wobei die Temperatur unter 30 ºC gehalten wurde. 51,6 g Calciumhydroxid wurden zugesetzt und ergaben einen pH-Wert von 11,2, wonach 105,9 g DBE zugegeben wurden. Der Reaktor wurde mit Stickstoff unter Druck gesetzt und unter einem Überdruck von 4 bar auf 95 ºC erwärmt. Diese Temperatur und dieser Druck wurden 7 h beibehalten, während welcher Zeit 89,7 g 47 %iges NaOH zu dem Reaktionsgemisch zugegeben wurden, um den pH-Wert beizubehalten. Noch während ein Reaktorüberdruck von 4 bar aufrechterhalten wurde, wurde der Inhalt 1 h auf 105 ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und der Druck entlastet. Ein Anteil von 431 g Wasser wurde zugegeben. Das Gemisch wurde auf pH 3 angesäuert, und das Produkt (S,S)-EDDS wurde wie oben gesammelt. 117,5 g wurden erhalten, was einer Ausbeute, bezogen auf zugeführte L-Asparaginsäure, von 71 % entspricht. Es gab 40,5 g unumgesetzte L-Asparaginsäure, und daher lag die Umwandlung bei 73,1 % und die Selektivität bei 97 %.

Beispiel 7

Ein Gemisch von 150,1 g Lasparaginsäure, 139,5 g 50 %igem wäßrigem NaOH, 210,5 g Wasser, 62,8 g Calciumchlorid und 84,7 g DBE wurde auf 95 ºC erhitzt, während 72,4 g 50 %iges wäßriges NaOH während 6 h zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h auf 105 ºC erhitzt und dann gekühlt und mit 1636 g Wasser verdünnt. Die resultierenden Flüssigkeiten wurden auf pH 2,7 unter Verwendung von 36 %igem HCl angesäuert und auf unter 50 ºC gekühlt. Das Produkt (S,S)-EDDS wurde durch Filtration gewonnen. 68,6 g wurden erhalten, was einer Ausbeute, bezogen auf zugeführte L-Asparaginsäure, von 41,6 % entspricht. Es gab 78,5 g unumgesetzte L-Asparaginsäure und somit eine Umwandlung von 47,7 % und eine Selektivität bezüglich des Produktes von 87,3 %.

Beispiel 8

Beispiel 7 wurde unter Verwendung 150,3 g Lasparaginsäure, 175,3 g 47 %igem wäßrigem NaOH, 127,5 g DBE und 62,9 g Calciumchlorid in 210,8 g Wasser wiederholt. Während einer Zeitdauer von 7,5 h bei 95 ºC wurden 108,3 g 47 %iges NaOH zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h auf 105 ºC erhitzt, dann gekühlt, und 503,5 g Wasser wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Verwendung von 36 %igem HCl unter 50 ºC auf pH 3 angesäuert, und Produkt (S,S)-EDDS wurde wie oben gewonnen und ergab 112,2 g Produkt entsprechend einer Ausbeute von 68 %, bezogen auf zugeführte L-Asparaginsäure. Es gab 30,7 g unumgesetzte L-Asparaginsäure, und somit war die Umwandlung von L-Asparaginsäure 79,6 % und die Selektivität beziglich des Produktes 85,4 %.

Beispiel 9

Zu einem Gemisch von 150,6 g L-Asparaginsäure, 220,0 g 47 %igem NaOH, 76,8 g Zinkchlorid und 210,2 g Wasser wurden 105,8 g DBE zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 95 ºC erhitzt und 7,5 h auf diesem Wert gehalten, während 72,4 g 47 %iges wäßriges NaOH zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h auf 105 ºC erhitzt und dann gekühlt und mit 502 g Wasser verdünnt. Die resultierenden Flüssigkeiten wurden mit 36 %igem HCl auf pH 3 angesäuert, und Produkt wurde nach einstündigem Rühren gesammelt. Der Produktkuchen enthielt 95,8 g (S,S)-EDDS, eine Ausbeute, bezogen auf L-Asparaginsäure, von 57,9 %. Es gab 54,1 g unumgesetzte L-Asparaginsäure, und somit war die Umwandlung von L-Asparaginsäure 64,1 % und die Selektivität für das Produkt 90.3 %

Beispiel 10

Zu einem Gemisch von 150,6 g L-Asparaginsäure, 254,8 g 47 %igem wäßrigem NaOH und 115,5 g Magnesiumchloridhexahydrat in 209,8 g Wasser wurden 107,0 g DBE zugegeben. Das Gemisch wurde auf 85 ºC erhitzt und 7 h so gehalten, während welcher Zeit 107,2 g 47 %iges NaOH zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde auf 105 ºC erhitzt und dann gekühlt, und 499 g Wasser wurden zugegeben. Das Produkt (S,S)-EDDS wurde wie oben gewonnen und ergab 112,5 g Produkt, eine Ausbeute von 68,1 % mit 32,5 g unumgesetzte L-Asparaginsäure, eine Umwandlung von 78,4 % und eine Selektivität von 86,8 %.

Beispiel 11

100,0 g L-Glutaminsäure wurden in 254,9 g Wasser aufgeschlämmt, 57,5 g 47 %iges wäßriges NaOH wurden zugegeben, wobei die Temperatur unter 50 ºC gehalten wurde, 25,2 g Calciumhydroxid und anschließend 63,9 g DBE wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 95 ºC erhitzt, und 147,6 g 47 %iges wäßriges NaOH wurden während 7,5 h zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h auf 105 ºC erhitzt, dann gekühlt, und 500 g Wasser wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde auf unter 50 ºC gekühlt und auf pH 3 mit 36 %igem HCl angesäuert. Das Produkt wurde durch Protonen- und Kohlenstoff-NMR als Ethylendiamindiglutarsäure in einer Ausbeute von 46 %, bezogen auf die Ausgangsaminosäure, identifiziert.

Beispiel 12

110,1 g L-Glutaminsäure in 111,1 g Wasser wurden mit 89,0 g 47 %igem wäßrigem NaOH und dann mit 63,4 g DBE behandelt. Das Gemisch wurde auf 95 ºC erhitzt, und 57,4 g 47 %iges wäßriges NaOH wurden während 7,5 h zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h auf 105 ºC erhitzt und dann gekühlt und mit 500 g Wasser verdünnt und dann auf pH 3 angesäuert. Der Feststoff wurde bis zur Gewichtskonstanz (15 g) getrocknet und durch NMR als Ethylendiamindiglutarsäure identifiziert, die Ausbeute, bezogen auf zugeführte Glutaminsäure, war 13,8 g.

Beispiel 13

50,0 g L-Phenylalanin, 24,9 g 47 %iges NaOH und 11,2 g Calciumhydroxid wurden in 71,2 g Wasser vermischt. 29,3 g DBE wurden zugegeben, und das Gemisch wurde auf 95 ºC erhitzt. Während 7 h wurden 26,2 g 47 %iges NaOH zugesetzt, dann wurde das Gemisch 1 h auf 105 ºC gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 g Wasser verdünnt und dann auf pH3 angesäuert. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man fand, daß das Produkt aus Ethylendiamindi-3-phenylpropionsäure (EDDP) in 51 %iger Ausbeute, bezogen auf zugeführte Aminosäure, bestand.

Beispiel 14

Beispiel 13 wurde unter Verwendung von 50,0 g Phenylalanin, 39,9 g 47 %igem wäßrigem NaOH, 28,5 g DBE in 61,9 g Wasser wiederholt. 25,9 g 47 %iges NaOH wurden während der Reaktionsperiode zugegeben. Die Reaktionsflüssigkeiten wurden mit 200,1 g Wasser verdünnt und dann auf pH 3 angesäuert. Der resultierende Feststoff wurde bis zu einer Gewichtskonstanz getrocknet. Dieses Material enthielt, wie man fand, 15,9 g EDDP, eine Ausbeute von 29 %, bezogen auf zugeführtes Phenylalanin.

Beispiel 15

Ein Schlamm von 50,1 g L-Asparaginsäure in 70,9 g Wasser wurde mit 32,8 g 47 %igem wäßrigem NaOH und 14,0 g Calciumhydroxid behandelt. 33,0 g 1,3-Dibrompropan wurden zugegeben. Das Gemisch wurde auf 95 ºC erhitzt und 7 h auf dieser Temperatur gehalten, während 31,7 g 47 %iges wäßriges NaOH zugegeben wurden, dann wurde 1 h auf 105 ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 g Wasser verdünnt und auf pH 3 angesäuert. Der resultierende Feststoff (8,9 g Trockengewicht) war L-Asparaginsäure. Die Mutterlaugen wurden zur Trockene eingedampft (154,5 g). Dieser klebrige Feststoff wurde durch HPLC und NMR analysiert, was das Vorhandensein von Propylendiamindibernsteinsäure anzeigte.

Beispiel 16

Beispiel 15 wurde mit 50,0 g Lasparaginsäure , 50.1 g 47 %igem NaOH und 39,5 g 1,3-Dibrompropan in 66,2 g Wasser wiederholt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 95 ºC erhitzt, und 33,0 g 47 %iges NaOH wurden während 7 h zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h auf 105 ºC gehalten, gekühlt und mit Wasser wie oben verdünnt und auf pH 3 angesäuert. Es fiel kein Feststoff aus. Es wurde kein Anzeichen hinsichtlich des erwünschten Produktes in den Reaktionsflüssigkeiten ermittelt.

Beispiel 17

Zu einem Schlamm von 149,5 g Lasparaginsäure in 213,3 g Wasser wurden 90,25 g 50 %iges NaOH und 41,7 g Calciumhydroxid zugegeben. Hierzu wurden 106,5 g DBE zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 7,5 h auf 90 ºC erhitzt, während welcher Zeit 90,1 g 50 %iges (wäßriges) NaOH zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 h auf 105 ºC erhitzt und dann gekühlt. Wasser (404,5 g) wurde zugesetzt, und dann wurde die Lösung auf pH 3 angesäuert. Das kristallisierte Produkt wurde mit Wasser gewaschen und erwies sich als 108,1 g (S,S)-EDDS. Die vereinigte Mutterlauge und die Waschflüssigkeiten enthielten 38,9 g L-Asparaginsäure, eine Umwandlung von 74 % und eine Selektivität von 89 %. Die vereinigten Flüssigkeiten wurden mit 23,7 g 50 %igem NaOH neutralisiert und dann durch eine Nanofiltrationsmembran (AFC 30) geführt, um einen volumetrischen Konzentrationsfaktor von 5,3 zu ergeben. Das resultierende Retentat, 290 g, enthielt 32,1 g L-Asparaginsäure in Natriumsalzform. Das Retentat wurde mit 36 %igem HCl auf pH 3 angesäuert und ergab einen kristallinen Feststoff, 15,3 g L-Asparaginsäure. Die Ausbeute an (S,S)-EDDS, bezogen auf L-Asparaginsäure, war 67 %.

Beispiel 18

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung von 150,2 g L-Asparaginsäure, 211,4 g Wasser, 140 g 50 %igem NaOH und 57,6 g DBE wiederholt. 50,5 g 50 %iges NaOH wurden während der Reaktion zugegeben. 48,4 g (S,S)-EDDS wurden isoliert und hinterließen 85,6 g L-Asparaginsäure in der Mutterlauge, was einer Umwandlung von 43,8 % und einer Selektivität von 70,4 % entspricht. Die Mutterlauge wurde weiter auf pH 2,6 angesäuert, und nach 3stündigem Rühren hatte sich ein weiterer Niederschlag gebildet. Der Niederschlag wurde abfiltriert und erwies sich als 24,1 g L-Asparaginsäure entsprechend einer Ausbeute von (S,S)-EDDS, bezogen auf L-Asparaginsäure, von 35 %.

Beispiel 19

Zu einem Schlamm von 291,9 g L-Asparaginsäure, 422 g Wasser und 280 g 50 %igem wäßrigem NaOH wurden 115,6 g DBE zugegeben. Das Gemisch wurde auf 85 ºC erhitzt, und 100 g 50 %iges NaOH wurden über 4 h zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Siedetemperatur während 1 h erwärmt, dann gekühlt und auf pH 3 angesäuert. Das durch Filtration und Waschen mit 200 g Wasser gesammelte Produkt war 92,4 g (S,S)-EDDS. 166,1 g L-Asparaginsäure blieben in der Mutterlauge und dem Waschwasser, was einer Umwandlung von 43,1 % und einer Ausbeute an diesem Punkt von 28,9 % entsprach. Die Mutterlauge vereinigt mit dem Waschwasser wurde mit 50 %igem NaOH neutralisiert, und die resultierende Lösung wurde bei 80 ºC unter vermindertem Druck auf 20 % des ursprünglichen Gewichtes eingedampft. Die resultierende Flüssigkeit wurde dann mit 36 %igem HCl auf pH 2,6 angesäuert, was zur Ausfällung von 85,2 g L-Asparaginsäure führte, welche als eine weiße kristalline Masse gewonnen wurde, wobei 43,6 g in der Mutterlauge blieben. Die gewonnene Menge an L-Asparaginsäure war 85,2 g entsprechend einer Ausbeute von (S,S)- EDDS, bezogen auf L-Asparaginsäure, von 40,7 %.
Die zurückgewonnene L-Asparaginsäure wurde dann zusammen mit 211,8 g frischer L-Asparaginsäure in einer Umsetzung, wie oben beschrieben, wiederverwendet, was zu 101,4 g isoliertem (S,S)-EDDS führte. Die Mutterlauge aus der L-Asparaginsäurekristallisation in dem vorausgehenden Experiment wurde mit den Mutterlaugen aus der (S,S)-EDDS-Kristallisation in diesem Experiment vereinigt, und die vereinigten Mutterlaugen wurden neutralisiert, eingedampft und wie oben angesäuert, wobei 35,6 g L-Asparaginsäure gewonnen wurden.
Dieses Verfahren wurden zwölfmal wiederholt und ergab insgesamt ein Gewicht von 1018,9 g (S,S)-EDDS und verbrauchte 1452,5 g L-Asparaginsäure. Dies entspricht einer Gesamtausbeute von 63,9 %.
Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Konzept einer Rückführung der Aminosäure zu dem Verfahren der vorliegenden Erfindung. So liefert die Erfindung nach noch einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Herstellung von Aminosäurederivaten in freier Säureform oder Salzform, bei dem die Stickstoffatome von zwei oder mehr Aminosäuremolekülen durch eine Hydrocarbyl- oder substituierte Hydrocarbylgruppe verbunden werden, indem man in einem wäßrigen Medium bei einem pH-Wert im Bereich von 7 bis 14 und vorzugsweise in wäßrigem Alkali eine Verbindung der Formel X-A-Y, worin X und Y Halogenatome sind, die gleich oder verschieden sein können, und A eine Hydrocarbylgruppe oder substituierte Hydrocarbylgruppe ist, worin X und Y an aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenstoffatome gebunden sind, mit einer Aminosäure (oder einem Salz derselben) umsetzt, wobei die Umsetzung in Gegenwart von gelösten Kationen eines Erdalkalimetalles oder eines Übergangsmetalles durchgeführt wird und worin das Verfahren die Stufe einschließt, in der unumgesetzte Aminosäure zu dem Verfahren zurückgeführt wird. Bevorzugte Merkmale sind in den abhängigen Ansprüchen enthalten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Aminosäurederivaten in freier Säureform oder Salzform, worin die Stickstoffatome von zwei oder mehr Aminosäuremolekülen durch eine Hydrocarbyl- oder substituierte Hydrocarbylgruppe verknüpft sind, indem man in einem wäßrigen Medium bei einem pH-Wert im Bereich von 7 bis 14 eine Verbindung der Formel X-A-Y, worin X und Y Halogenatome sind, die gleich oder verschieden sein können, und A eine Hydrocarbyl- oder substituierte Hydrocarbylgruppe ist, worin X und Y an aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenstoffatome gebunden sind, mit einer Aminosäure (oder einem Salz derselben) umsetzt, wobei die Umsetzung in Gegenwart von gelösten Kationenen eines Erdalkalimetalles oder eines Übergangsmetalles durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Kationen zweiwertig sind.

3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem die Kationen solche eines Erdalkalimetalles oder eine Metalles der Gruppe 11b sind.

4. Verfahren nach Anspruch 3, bei dem die Kationen solche von Calcium, Magnesium oder Zink sind.

5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem die Kationen solche von Calcium sind.

6. Verfahren nach einem der vorausgehenden Ansprüche, bei dem die Kationen in der Form eines wasserlöslichen Metallsalzes, Oxids oder Hydroxids eingeführt werden.

7. Verfahren nach einem der vorausgehenden Ansprüche, bei dem die Aminosäure eine gegebenenfalls substituierte α- oder β-Aminosäure ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem die Aminosäure eine vom natürlich vorkommenden Typ ist.

9. Verfahren nach Anspruch 8, bei dem die Aminosäure neutral oder sauer ist.

10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem die Aminosäure Asparaginsäure oder Glutaminsäure ist.

11. Verfahren nach Anspruch 8, 9 oder 10, bei dem die Aminosäure in der Form eines spezifischen optischen Isomers vorliegt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem die Aminosäure in der S-Form vorliegt, und das Produkt in der S,S-Form vorliegt.

13. Verfahren nach einem der vorausgehenden Ansprüche, bei dem X und Y jeweils Chlor oder Brom sind.

14. Verfahren nach einem der vorausgehenden Ansprüche, bei dem A die allgemeine Formel (CH&sub2;)n hat, worin n 1 bis 20 ist, gegebenenfalls mit Gruppen substituiert, die unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktiv sind.

15. Verfahren nach Anspruch 14, bei dem A (CH&sub2;)n oder Cycloalkyl ist.

16. Verfahren nach Anspruch 15, bei dem A (CH&sub2;)n ist, worin n 2, 3 oder 4 ist, oder 1,2-, 1,3- oder 1,4-Cyclohexyl ist.

17. Verfahren nach Anspruch 1 6, worin X-A-Y Dibromethan oder Dichlorethan ist.

18. Verfahren nach einem der vorausgehenden Ansprüche, bei dem die Umsetzung in wäßrigem Alkali, vorzugsweise in wäßriger Natronlauge durchgeführt wird.

19. Verfahren nach einem der vorausgehenden Ansprüche, bei dem während der Reaktion Alkali zugegeben wird.

20. Verfahren nach einem der vorausgehenden Ansprüche, bei dem die Umsetzung unter Druck durchgeführt wird.

21. Verfahren nach Anspruch 20, bei dem der Druck wenigsten 1 bar Überdruck ist.

22. Verfahren nach einem der vorausgehenden Ansprüche mit der Stufe einer Gewinnung des Produktes aus dem Reaktionsgemisch.

23. Verfahren nach einem der vorausgehenden Ansprüche mit der Stufe einer Gewinnung von unumgesetzter Aminosäure und Rückführung derselben zu dem Verfahren.

24. Verfahren nach einem der vorausgehenden Ansprüche, bei dem 0,3 bis 2,0, vorzugsweise 0,2 bis 1,5 und stärker bevorzugt 0,3 bis 1,0 mol Kation je Mol Aminosäure vorliegen.

25. Verfahren nach einem der vorausgehenden Ansprüche, bei dem das Molverhältnis von Aminosäure zu X-A-Y 1 : 1 bis 6 : 1, vorzugsweise 1,5 : 1 bis 5 : 1 beträgt.

26. Verfahren nach einem der vorausgehenden Ansprüche, bei -dem der pH-Wert im Bereich von 7 bis 14, vorzugsweise von 8 bsi 13 und stärker bevorzugt von 9 bis 12 liegt.

27. Verfahren nach einem der vorausgehenden Ansprüche, bei dem das Produkt (S,S)- Ethylendiaminbernsteinsäure oder ein Salz derselben ist.

28. Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Ethylendiamindibernsteinsäure, indem man ein 1,2-Dihalogenethan mit L-Asparaginsäure in wäßrigem Alkali umsetzt und das Produkt (S,S)-Ethylendiamindibernsteinsäure aus dem Reaktionsgemisch gewinnt, wobei die Umsetzung in Gegenwart eines wasserlöslichen Salzes eines Metalles der Gruppe II/IIa oder eines Übergangsmetalles durchgeführt wird.