DE69402471T2

DE69402471T2 - 1,2-Diacylierte Hydrazin-Derivate und ihre Verwendung als Zelladhäsion-Inhibitoren

Info

Publication number: DE69402471T2
Application number: DE69402471T
Authority: DE
Inventors: Andrew George Brewster; Peter William Rodney Caulkett; Alan Wellington Faull; Robert James Pearce; Richard Eden Shute
Original assignee: Zeneca Ltd
Current assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 1993-06-28
Filing date: 1994-06-23
Publication date: 1997-07-17
Anticipated expiration: 2014-06-24
Also published as: ZA944079B; TW267156B; HU9501710D0; IL109988A0; WO1995000472A1; ATE151410T1; EP0632016B1; EP0632016A1; JPH08512024A; US5981531A; GB9412494D0; GB9313285D0; US5760057A; AU7266894A; US5612373A; DE69402471D1

Description

Die Erfindung betrifft eine Gruppe von Säure-Derivaten, welche die Zelladhäsion (beispielsweise die Blutplättchenaggregation) inhibieren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Eine Vielzahl von Erkrankungen sind während ihrer Entwicklung mit der Zelladhäsion verbunden. Beispielsweise spielt die Blutplättchenaggregation bei der Bildung von Blutthromben eine Rolle, die zu Erkrankungen wie der Thrombose (beispielsweise Schlaganfall und thrombotische Ereignisse, welche die unstabile Angina und die transiente ischämische Attacke begleiten), der Myokardinfarzierung, Atherosklerose, Thromboembolie und dem Wiederverschluß während und nach der thrombolytischen Therapie führen.
Es wird weitverbreitet angenommen, daß das Blutplättchenmembran-Glycoprotein IIb-IIIa (GPIIb-IIIa) die Blutplättchenaggregation vermittelt. Es wird angenommen, daß Adhäsionsmoleküle wie Fibrinogen und der von-Willebrand- Faktor an GPIIb-IIIa-Stellen an benachbarten Plättchen binden und dadurch ihre Aggregation verursachen. Andere Adhäsionsmoleküle, die bekanntermaßen an GPIIb-IIIa binden, sind Fibronectin, Vitronectin und Thrombospondin.
Verbindungen, welche die Blutplättchenaggregation und die Bindung von Adhäsionsmolekülen an GPIIb-IIIa inhibieren, sind bekannt, beispielsweise aus den US-Patenten 5 039 805 und 5 084 466, den kanadischen Patentanmeldungen 2 008 116, 2 037 153 und 2 061 661 und aus Alig et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 4393 - 4407. Gewöhnlich beruhen die Strukturen dieser Verbindungen auf den Bindungsregionen der Adhäsionsmoleküle, bei denen es sich um Peptide handelt. Beispielsweise ist ein Teil von Fibrinogen, von dem angenommen wird, daß er an GPIIb-IIIa bindet, die Aminosäure-Sequenz RGD (Arginyl-Glycyl-Aspartat).
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Säure-Derivate, die eine Acylcarbazolyl-Gruppe enthalten, die Fähigkeit zur Inhibition der Blutplättchenaggregation und zur Inhibition der Bindung von Fibrinogen an GPIIb-IIIa haben.
Nach einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung daher eine Verbindung mit der allgemeinen Formel I (die Formel ist am Ende der Beschreibung zusammen mit den anderen Formeln, auf die durch römische Ziffern Bezug genommen wird, angegeben) bereit, in der
R¹ eine Gruppe mit der Formel II oder III darstellt, wobei A meta oder para zu der Position gebunden ist, an welche die Gruppe CONR²NR³CO gebunden ist, und unter Aminomethyl, Guanidino und RaN=C(NH&sub2;)- ausgewählt ist, wobei Ra für Wasserstoff oder Phenyl steht, das unsubstituiert ist oder durch 1 oder 2 Halogen-, (1-4C)Alkyl-, (1-4C)Alkoxy-, Cyano- und Nitro-Gruppen substituiert ist,
E für CH oder N steht,
Z¹ für Wasserstoff, Halogen, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Cyano oder Nitro steht,
T für N oder CH steht, und
X³ für eine Bindung, (1-4C)Alkylen oder, sofern T für CH steht, Oxy-(1-3C)Alkylen steht,
R² und R³, die gleich oder voneinander verschieden sein können für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl oder Ar- (1-4C)alkyl stehen,
X¹ für eine Bindung oder (1-4C)Alkylen steht,
Q eine Gruppe mit der Formel IV oder V steht, wobei Z² für Wasserstoff, Halogen, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Cyano oder Nitro steht, und
Z³ eine Gruppe mit der Formel X²-Ga ist, wobei X² einen beliebigen der nachstehend für X² angegebenen Werte haben kann und Ga einen beliebigen der nachstehend für G angegebenen Werte haben kann oder Ga einen beliebigen der oben für Z² angegebenen Werten hat,
X² für eine Bindung, (1-4C)Alkylen, Oxy-(1-3C)alkylen oder eine Gruppe mit der Formel CH&sub2;CH(NHXR&sup4;) steht, in der
X für SO&sub2;, CO oder CO&sub2; steht und R&sup4; für(1-6C)Alkyl, (6-12C)Aryl oder (6-12C)Aryl-(1-4C)alkyl steht, wobei die Aryl-Gruppe gegebenenfalls mit (1-4C)Alkyl substituiert sein kann, und
G für ein Carboxy-Gruppe oder einen pharmazeutisch akzeptablen metabolisch labilen Ester oder Amid davon steht und
pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Es ist klar, daß in Abhängigkeit von der Art der Substituenten, die ein oder mehrere chirale Zentralen aufweisen können, die Verbindung mit der Formel I in einer oder mehreren verschiedenen enantiomeren oder racemischen Formen (oder in Form eines Gemisches daraus) vorliegen und isoliert werden kann. Es wird darauf hingewiesen, daß die Erfindung sämtliche derartigen Formen, welche die Eigenschaft zur Inhibition der Blutplättchenaggregation und zur Inhibition der Bindung von Fibrinogen and GPIIb-IIIa besitzen, umfaßt, wobei gut bekannt ist, wie die einzelnen enantiomeren Formen hergestellt werden, beispielsweise durch Synthese aus geeigneten chiralen Ausgangsmaterialien oder durch Aufspaltung einer racemischen Form. Auf ähnliche Weise können die biologischen Eigenschaften einer bestimmten Form ohne weiteres festgestellt werden, beispielsweise durch die Anwendung einer oder mehrerer der im folgenden detailliert beschriebenen In-vitro- oder Ex-vivo-Standarddurchmusterungstests.
Es ist ferner klar, daß die Verbindungen mit der Formel I, in der R¹ eine Gruppe mit der Formel II darstellt und A die Gruppe RaN=C(NH&sub2;)- darstellt, in tautomeren Formen vorliegen können, und daß die Erfindung alle tautomeren Formen der Verbindungen umfaßt.
A ist vorzugsweise eine Gruppe mit der Formel RaN=C(NH&sub2;)-. Sie ist vorzugsweise para zu der Stellung gebunden, an der die Gruppe CONR²NR²CO gebunden ist.
Beispiele für Werte von Ra sind Wasserstoff und Phenyl. Wenn Ra für Phenyl steht, sind Beispiele für Substituenten daran Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Cyano und Nitro.
Wenn R¹ eine Gruppe mit der Formel II darstellt, die den Substituenten Z¹ trägt, kann Z¹ beispielsweise Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Cyano oder Nitro sein.
Wenn R¹ eine Gruppe mit der Formel III darstellt, sind Beispiele für Werte für X³ eine Bindung, Methylen, Ethylen, Trimethylen und, sofern T für CH steht, Oxymethylen.
Beispiele für Werte für R¹ sind 3-Aminomethylphenyl, 4- Aminomethylphenyl, 4-Amidinophenyl, 4-(N²-Phenyl)amidinophenyl, Piperidin-4-yl, Piperidin-4-ylmethyl, 2-Piperidin- 4-ylethyl, 6-Amidinopyrid-3-yl, 5-Amidinopyrid-2-yl, Piperidin-4-yloxymethyl und Piperazin-1-yl.
Eine durch R² oder R³ dargestellte (1-4C)Alkyl-Gruppe kann beispielsweise Methyl oder Ethyl sein. Ein Ar-(1-4C))alkyl kann beispielsweise Benzyl sein. Vorzugsweise steht einer der Substituenten R² und R³ für Wasserstoff und der andere für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl. Noch bevorzugter stellen R² und R³ jeweils Wasserstoff dar.
Beispiele für Werte für X¹, wenn dieses für (1-4C)Alkylen steht, sind Methylen oder Ethylen. Vorzugsweise stellt X¹ eine Bindung dar.
In der Gruppe Q, sofern es sich um eine Gruppe mit der Formel IV handelt, sind Beispiele für Werte für Z² Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Cyano und Nitro. Wasserstoff ist ein bevorzugter Wert für Z²
Wenn die Gruppe Q eine Gruppe mit der Formel IV oder V ist und Z³ eine Gruppe mit der Formel X²-Ga ist, sind Beispiele für Werte für X² eine Bindung, Methylen, Ethylen, Oxymethylen und Gruppen mit der Formel CH&sub2;CH(NHXR&sup4;), wobei X für SO&sub2;, CO oder CO&sub2; steht und R&sup4; für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Phenyl, Tolyl oder Benzyl steht, und Beispiele für Werte für Ga sind Carboxy (oder ein pharmazeutisch akzeptabler metabolisch labiler Ester oder Amid davon), Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Cyano und Nitro. Vorzugsweise ist Z³ Wasserstoff oder eine Gruppe mit der Formel X²-Ga in der X² für Oxymethylen und Ga für Carboxy steht.
Beispiele für Werte für X² sind eine Bindung, Methylen, Ethylen, Oxymethylen, Oxyethylen und Gruppen mit der Formel CH&sub2;CH(NHXR&sup4;), in der X für SO&sub2;, CO oder CO&sub2; steht und R&sup4; für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Phenyl, Tolyl oder Benzyl steht. Vorzugsweise ist X² Oxymethylen oder eine Gruppe mit der Formel CH&sub2;CH(NHSO&sub2;(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3;).
Beispiele für Ester-Derivate einer durch G dargestellten Carboxy-Gruppe sind Ester, die mit Alkoholen wie (1-6C)Alkanolen, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol und t-Butanol, Indanol, Benzylalkohol, Adamantol, (1-6C)Alkanoyloxy-(1-4C)alkanolen wie Pivabyloxymethanol, Glykolamiden, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylalkohol und (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkanolen gebildet werden.
Beispiele für Amid-Derivate einer durch G dargestellten Carboxy-Gruppe sind Amide, die von Ammoniak und Aminen wie (1-4C)Alkylaminen, beispielsweise Methylamin, Di- (1-4C)alkylaminen, beispielsweise Dimethylamin, (1-4C)Alkoxy-(1-4C)alkylaminen, beispielsweise Methoxyethylamin, und Aminosäuren wie Glycin oder einem Ester davon stammen.
Vorzugsweise stellt G eine Carboxy-Gruppe oder eine (1-4C)Alkoxycarbonyl-Gruppe wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl dar.
Besondere pharmazeutisch akzeptable Salze sind beispielsweise Salze mit Säuren, die physiologisch akzeptable Anionen liefern, beispielsweise Salze mit Mineralsäuren, z.B. einem Halogenwasserstoff (z.B. Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff,) Schwefelsäure oder Phosphorsäure und Salze mit organischen Säuren, beispielsweise Essigsäure und Trifluoressigsäure. Weitere pharmazeutisch akzeptable Salze sind beispielsweise Salze mit anorganischen Basen wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze (beispielsweise Natriumsalze), Ammoniumsalze, Salze mit organischen Ammen und quartären Basen, die physiologisch akzeptable Kationen bilden, beispielsweise Salze mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylendiamin, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, Ethanolamin, Triethanolamin, N- Methylglucamin, Tetramethylammoniumhydroxid und Benzyltrimethylammoniumhydroxid.
Besondere Verbindungen der Erfindung sind beispielsweise Säure-Derivate mit der Formel I, oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, bei denen, sofern nichts anderes angegeben ist, jede der variablen Gruppen R¹, R², R³, X¹, Q, X² und G jede der oben definierten Bedeutungen haben oder die in diesem Abschnitt, der besondere Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten.
(a) R¹ stellt eine Gruppe mit der Formel II dar, in der A para zu der Position gebunden ist, an welche die Gruppe CONR²NR³CO gebunden ist, und ist unter Aminomethyl, Guanidino und RaN=C(NH&sub2;)- wobei Ra für Wasserstoff oder Methyl steht, ausgewählt, E steht für CH oder N und Z¹ steht für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Cyano.
(b) R¹ stellt eine Gruppe mit der Formel III dar, in der T für CH oder N steht, und X³ eine Bindung, Methylen, Ethylen, Trimethylen oder, wenn T für CH steht, Oxymethylen ist.
(c) R² und R³, die gleich oder voneinander verschieden sein können, stellen Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Benzyl dar.
(d) X¹ ist eine Bindung oder Methylen.
(e) Q ist eine Gruppe mit der Formel IV, in der Z² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Cyano steht und Z³ steht für Wasserstoff oder eine Gruppe mit der Formel X²-Ga in der X² für Methylen, Ethylen oder Oxymethylen steht und Ga für eine Carboxy-Gruppe oder einen pharmazeutisch akzeptablen metabolisch labilen Ester davon steht.
(f) Q ist eine Gruppe mit der Formel V, in der Z³ für Wasserstoff oder eine Gruppe mit der Formel X²-Ga steht, in der X² für Methylen, Ethylen oder Oxymethylen steht und Ga eine Carboxy-Gruppe oder ein pharmazeutisch akzeptabler metabolisch labiler Ester davon ist.
(g) X² ist Methylen, Ethylen oder Oxymethylen,
(h) G ist eine Carboxy-Gruppe oder ein pharmazeutisch akzeptabler metabolisch stabiler Ester davon.
Eine bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Säure- Derivat mit der Formel I, in der R¹ eine Gruppe mit der Formel II darstellt, in der A para zu der Position gebunden ist, an welche die Gruppe CONR²NR³CO gebunden ist, und unter Aminomethyl und einer Gruppe mit der Formel RaN=C(NH&sub2;)- ausgewählt ist, in der Ra für Wasserstoff oder Phenyl steht,
E für CH und Z¹ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht,
R² für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl steht,
R³ für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl steht,
X¹ für eine Bindung steht,
Q für eine Gruppe mit der Formel IV steht, in der Z² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy und Z³ für Wasserstoff oder eine Gruppe mit der Formel X²-Ga steht, in der X² für Oxymethylen und Ga für Carboxy, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht,
X² für Oxymethylen steht, und
G für Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Säure-Derivat mit der Formel I, in der R¹ eine Gruppe mit der Formel III darstellt, in der T CH oder N ist und X³ eine Bindung, Methylen, Ethylen oder, sofern T CH ist, Oxymethylen ist,
R² Wasserstoff, Methyl oder Benzyl ist,
R³ Wasserstoff, Methyl oder Benzyl ist,
X¹ eine Bindung ist,
Q eine Gruppe mit der Formel IV ist, in der Z² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy und Z³ für Wasserstoff oder eine Gruppe mit der Formel X²-Ga steht, in der X² für Oxymethylen und Ga für Carboxy, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht,
X² für Oxymethylen steht und
G für Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Säure-Derivat mit der Formel I,
in der R¹ eine Gruppe mit der Formel II darstellt, in der A para zu der Position gebunden ist, an welche Gruppe CONR²NR³CO gebunden ist, und für eine Gruppe mit der Formel RaN=C(NH&sub2;)- steht, in der Ra für Wasserstoff oder Phenyl steht, E für CH und Z¹ für Wasserstoff steht,
R² für Wasserstoff steht,
R³ für Wasserstoff oder Methyl steht,
X¹ für eine Bindung steht,
Q für eine Gruppe mit der Formel IV steht, in der Z² für Wasserstoff und Z³ für Wasserstoff oder eine Gruppe mit der Formel X²-Ga steht, in der X² für Oxymethylen und Ga für Carboxy steht,
X² für Oxymethylen steht und
G für Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder t- Butoxycarbonyl steht,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Säure-Derivat mit der Formel I, in der
R¹ eine Gruppe mit der Formel III darstellt, in der T für CH steht und X³ für Ethylen steht,
R² für Wasserstoff steht,
R³ für Wasserstoff oder Methyl steht,
X¹ für eine Bindung steht,
Q für eine Gruppe mit der Formel IV steht, in der Z² für Wasserstoff und Z³ für Wasserstoff oder eine Gruppe mit der Formel X²-Ga steht, in der X² für Oxymethylen und Ga für Carboxy steht,
X² für Oxymethylen steht und
G für Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder t- Butoxycarbonyl steht,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Konkrete besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind beispielsweise Säure-Derivate mit der Formel I, die unter folgenden ausgewählt sind:
4-[3-(3-Piperidin-4-ylpropanoyl)carbazoyl)-2-(carboxymethoxy)phenoxyessigsäure,
4-[3-(2-Piperidin-4-yloxyacetyl)carbazoyl]-2-(carboxymethoxy)phenoxyessigsäure,
4-[3-(4-Aminomethylbenzoyl)carbazoyl]-2-(carboxymethoxy)phenoxyessigsäure,
4-[3-(4-Amidinobenzoyl)carbazoyl]phenoxyessigsäure,
4-[2-Methyl-3-(4-amidinobenzoyl)carbazoyl)phenoxyessigsäuremethylester,
4-(2-Methyl-3-(4-amidinobenzoyl)carbazoyl]phenoxyessigsäure und
4-[3-(4-Phenylamidinobenzoyl)carbazoyl)phenoxyessigsäure,
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Eine weitere konkrete besonders bevorzugte Verbindung der Erfindung ist das Säure-Derivat mit der Formel I, bei dem es sich um 4-[3-(4-Amidinobenzoyl)carbazoyljphenoxyessigsäuremethylester handelt, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Die Verbindungen mit der Formel II die metabolisch labilen Ester und Amide davon, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, können nach Verfahren hergestellt werden, die zu im Stand der Technik bekannten Verfahren analog sind, nämlich zur Herstellung von strukturell analogen Verbindungen. Derartige Verfahren sind ein weiteres Merkmal der Erfindung und umfassen die folgenden bevorzugten Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der R¹, R², R³, X¹, Q, X² und G jede der oben definierten Bedeutungen haben:
(A) Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der G für Carboxy steht, wird aus einer Verbindung mit der Formel VI, in der G¹ für eine Carboxy-Schutzgruppe steht, die Schutzgruppe abgespalten.
G¹ kann eine beliebige herkömmliche Carboxy-Schutzgruppe sein, die entfernt werden kann, ohne andere Teile des Moleküls zu beeinträchtigen. Beispiele für Carboxy- Schutzgruppen sind (1-6C)Alkyl-Gruppen (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl oder t-Butyl), Phenyl und Benzyl, wobei der Phenyl- Rest in jeder der Gruppen gegebenenfalls 1 oder 2 Halogen- (1-4C)alkyl-, (1-4C)Alkoxy- oder Nitro-Substituenten tragen kann.
Die Schutzgruppenabspaltung kann unter Anwendung eines oder mehrerer der herkömmlichen Reagenzien und Bedingungen durchgeführt werden, die im Stand der Technik zur Umwandlung von Carbonsäureestern in Carbonsäuren bekannt sind. So kann beispielsweise die Schutzgruppenabspaltung bequem durch basenkatalysierte Hydrolyse durchgeführt werden, beispielsweise durch Verwendung eines Alkalimetallhydroxids wie Lithium-, Kalium- oder Natriumhydroxid, oder eines tertiären Amins wie Triethylamin in Gegenwart von Wasser. Die basenkatalysierte Hydrolyse kann bequem in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden, beispielsweise eines Alkohols, z.B. Methanol oder Ethanol, oder eines Ethers wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Alternativ kann die Schutzgruppenabspaltung durch säurenkatalysierte Hydrolyse durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von Essigsäure oder Trifluoressigsäure. Geeignete Lösungsmittel für die säurekatalysierte Hydrolyse sind Alkohole wie die oben erwähnten, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Ether wie Anisol und Wasser. Die Temperatur liegt zweckmäßigerweise im Bereich von -10 bis 100ºC, beispielsweise 10 bis 50ºC. Wenn der Alkohol-Rest t-Butyl ist, kann dieser außerdem durch Erhitzen bequem entfernt werden, beispielsweise auf eine Temperatur im Bereich von 80 bis 150ºC, und zwar alleine oder in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Diphenylether oder Diphenylsulfon.
Es ist klar, daß eine Verbindung mit der Formel I, in der G Carboxy darstellt und Q eine Gruppe mit der Formel IV oder V darstellt, in der Z³ eine Gruppe mit der Formel X²-COOH bedeutet, nach diesem Verfahren hergestellt werden kann, und zwar ausgehend von einer Verbindung der Formel VI, in der Q eine Gruppe mit der Formel IV oder V darstellt und Z³ eine Gruppe mit der Formel X²-COOH oder X²-COOG¹ darstellt.
(B) Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der R¹ für eine Gruppe mit der Formel II steht und A eine Aminomethyl- oder eine Amidino-Gruppe ist, wird aus einer Verbindung mit der Formel VII, in der A¹ eine geschützte Aminomethyl- oder Amidino-Gruppe ist, die Schutzgruppe abgespalten.
A¹ kann eine beliebige herkömmliche geschützte Aminomethyl- oder Amidino-Gruppe sein, die von der Schutzgruppe befreit werden kann, ohne das andere Teil des Moleküls beeinträchtigt werden. Beispiele für Schutzgruppen sind Oxycarbonyl-Gruppen wie t-Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl.
Die Schutzgruppenabspaltung kann unter Verwendung eines oder mehrerer herkömmlicher Reagenzien und Bedingungen durchgeführt werden, die im Stand der Technik zur Entfernung von Amin-Schutzgruppen bekannt sind. Eine t-Butoxycarbonyl-Gruppe kann durch Hydrolyse entfernt werden, beispielsweise durch säurekatalysierte Hydrolyse unter Verwendung einer Säure, beispielsweise Trifluoressigsäure.
Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan. Eine Benzyloxycarbonyl-Gruppe kann bequem entfernt werden, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-Katalysators, beispielsweise Palladium-auf-Holzkohle. Die Temperatur liegt zweckmäßigerweise im Bereich von -10 bis 100ºC, beispielsweise 10 bis 50ºC.
In einigen Fällen sind die Reaktionsbedingungen, die zur Durchführung von Verfahren (A) erforderlich sind, die gleichen, die zur Durchführung von Verfahren (B) erforderlich sind. In derartigen Fällen ist es möglich, die Verfahren (A) und (B) zur gleichen Zeit durchzuführen, indem mit einer Verbindung mit einer geeigneten Carboxy- Schutzgruppe und einer geeigneten geschützten Aminomethyloder Amidino-Gruppe ausgegangen wird. Eine derartige Verbindung wird durch die Formel VIII dargestellt.
(C) Eine Verbindung mit der Formel IX, oder ein reaktives Derivat davon, wird mit einer Verbindung mit der Formel X umgesetzt.
Ein geeignetes reaktives Derivat einer Säure mit der Formel IX kann beispielsweise ein Acylhalogenid sein, beispielsweise ein Acylchlorid, das durch die Reaktion der Säure und eines anorganischen Säurechlorids gebildet wird, beispielsweise Thionylchlorid, ein gemischter Anhydrid, beispielsweise ein Anhydrid, der durch die Reaktion der Säure und eines Chlorformiats wie Isobutylchlorformiat gebildet wird, ein aktiver Ester, z.B. ein Ester, der durch die Reaktion der Säure und eines Phenols wie Pentafluorphenol oder eines Alkohols wie 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) gebildet wird, ein Acylazid, beispielsweise ein Azid, das durch die Reaktion der Säure und eines Azids wie Diphenylphosphorylazid gebildet wird, oder ein Acylcyanid, beispielsweise ein Cyanid, das durch die Reaktion einer Säure und Cyanids wie Diethylphosphorylcyanid gebildet wird. Die Reaktion kann zweckmäßigerweise auch in Gegenwart eines Peptid-Kupplungsmittels durchgeführt werden, beispielsweise eines Carbodiimids wie 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid, und zwar gegebenenfalls in Gegenwart von HOBT oder O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N¹,N¹-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU). Die Reaktion kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 100ºC durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran und Amide wie Dimethylformamid.
(D) Eine Verbindung mit der Formel XI wird mit einer Verbindung mit der Formel XII, oder einem reaktiven Derivat davon, umgesetzt.
Beispiele für reaktive Derivate von Verbindungen mit der Formel XII sind die oben für reaktive Derivate für Verbindungen mit der Formel IX erwähnten. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem Temperaturbereich von -10 bis 100ºC durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran und Amide wie Dimethylformamid.
(E) Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der X² eine Gruppe mit der Formel CH&sub2;CH(NHXR&sup4;) ist, wird eine Verbindung mit der Formel XIII, in der X2a CH&sub2;CH(NH&sub2;) ist, oder ein Säureadditionssalz davon, mit einer Verbindung mit der Formel XIV, in der U¹ ein Austrittsatom oder -gruppe ist, umgesetzt.
Beispiele für Werte für U¹ sind Halogen wie Chlor oder Brom und Hydrocarbylsulfonyloxy wie Methansulfonyloxy und p- Toluolsulfonyloxy. Ein Beispiel für ein Säureadditionssalz ist das Hydrochlorid. Die Reaktion kann bequem bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 120ºC, vorzugsweise 10 bis 100ºC, durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran, Amide wie Dimethylformamid, Nitrile wie Acetonitril, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan und Alkohole wie Ethanol. Die Reaktion wird bequem in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines tertiären Amins wie Triethylamin, durchgeführt.
(F) Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der R¹ eine Gruppe mit der Formel II und A eine Gruppe mit der Formel RaN=C(NH&sub2;) ist, wird eine Verbindung mit der Formel XV, in der U² ein Austrittsatom oder -gruppe ist, mit einer Verbindung mit der Formel RANH&sub2; umgesetzt.
Beispiele für Werte für U² sind (1-4C)Alkylthio-Gruppen wie Methylthio. Geeignete Medien für die Reaktion sind beispielsweise Alkohole wie Methanol oder Ethanol und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan. Die Reaktion wird bequem bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 100ºC durchgeführt.
(G) Zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der X¹ für eine Bindung und Q für eine Gruppe mit der Formel V steht, wird eine Verbindung mit der Formel XVI, oder ein reaktives Derivat davon, mit einer Verbindung mit der Formel XVII, umgesetzt.
Beispiele für reaktive Derivate von Verbindungen mit der Formel XVI sind die oben für reaktive Derivate für Verbindungen mit der Formel IX erwähnten. Die Reaktion wird bequem bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 100ºC durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran und Amide wie Dimethylformamid.
Die Zwischenprodukte, die in den oben erwähnten Verfahren verwendet werden, sind entweder bekannt oder können nach Verfahren hergestellt werden, die zur Herstellung von bekannten Verbindungen analog sind. Im allgemeinen werden die eine Carbazoyl-Gruppe oder eine Acylhydrazino-Gruppe enthaltenden Zwischenprodukte durch Umsetzung des entsprechenden Hydrazin-Derivats mit der entsprechenden Carbonsäure, oder einem reaktiven Derivat davon, unter Anwendung eines herkömmlichen Peptid-Kupplungsverfahrens hergestellt.
So können die Verbindungen mit der Formel VI durch Umsetzung einer Verbindung mit der Formel XVIII mit einer Verbindung mit der Formel IX, oder einem reaktiven Derivat davon, nach einem Verfahren hergestellt werden, das analog dem oben beschriebenen Verfahren (C) ist. Alternativ können die Verbindungen mit der Formel VI hergestellt werden, indem eine Verbindung mit der Formel XIX, oder ein reaktives Derivat davon, mit einer Verbindung mit der Formel XI nach einem Verfahren umgesetzt wird, das dem oben beschriebenen Verfahren (D) analog ist.
Die Verbindungen mit der Formel VI, in der R¹ eine Gruppe mit der Formel II ist und A eine Aminomethyl-Gruppe ist, können außerdem hergestellt werden, indem aus einer Verbindung mit der Formel VIII selektiv die Schutzgruppen abgespalten werden. Auf ähnliche Weise können die Verbindungen mit der Formel VII ebenfalls hergestellt werden, indem aus einer Verbindung mit der Formel VIII selektiv die Schutzgruppen abgespalten werden.
Die Verbindungen mit der Formel VIII können hergestellt werden, indem eine Verbindung mit der Formel XX, oder ein reaktives Derivat davon, mit einer Verbindung mit der Formel XVIII umgesetzt wird, und zwar nach einem Verfahren, das dem oben beschriebenen Verfahren (C) analog ist. Alternativ können sie hergestellt werden, indem eine Verbindung mit der Formel XXI mit einer Verbindung der Formel XII, oder einem reaktiven Derivat davon, umgesetzt wird, und zwar unter Anwendung eines Verfahrens, das dem oben beschriebenen Verfahren (D) analog ist.
Die Verbindungen der Formel X können hergestellt werden, indem eine Verbindung mit der Formel HNR²NR³H, oder ein geschütztes Derivat davon (beispielsweise ein N-Benzyloxycarbonyl- oder N-t-Butoxycarbonyl-Derivat), mit einer Verbindung mit der Formel XII, oder einem reaktiven Derivat davon, umgesetzt wird, worauf sich die Entfernung etwaiger Schutzgruppen anschließt, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff. Auf ähnliche Weise können die Verbindungen mit der Formel XI hergestellt werden, indem eine Verbindung mit der Formel HNR²NR³H, oder ein geschütztes Derivat davon (beispielsweise ein N-Benzyloxycarbonyl- oder N-t-Butoxycarbonyl-Derivat), mit einer Verbindung mit der Formel IX, oder einem reaktiven Derivat davon, umgesetzt wird, worauf sich, falls erforderlich, die Entfernung etwaiger Schutzgruppen anschließt, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart von Palladium-auf- Kohlenstoff.
Die Verbindungen mit der Formel XIII können nach einem Verfahren hergestellt werden, das dem Verfahren (D) analog ist, wobei aber eine Verbindung mit der Formel XXII, oder ein reaktives Derivat davon, oder ein N-geschütztes Derivat davon, anstelle einer Verbindung mit der Formel XII verwendet wird, und, falls erforderlich, die Schutzgruppe entfernt wird.
Die Verbindungen mit der Formel XV, in der U² für eine (1-4C)Alkylthio-Gruppe steht, können hergestellt werden, indem eine Verbindung mit der Formel XXIII mit einem Alkylierungsmittel, beispielsweise einem (1-4C)Alkylhalogenid wie Methyljodid, umgesetzt wird.
Die Verbindungen mit der Formel XXIII können hergestellt werden, indem eine Verbindung mit der Formel XXIV mit Schwefelwasserstoff umgesetzt wird.
Die Verbindungen mit der Formel XXIV können hergestellt werden, indem eine Verbindung mit der Formel XXV, oder ein reaktives Derivat davon, mit einer Verbindung mit der Formel X umgesetzt wird.
Die Verbindungen mit der Formel XVI können hergestellt werden, indem eine Verbindung mit der Formel XXVI, oder ein geschütztes Derivat davon (beispielsweise ein Benzylester), mit einer Verbindung mit der Formel IX, oder einem reaktiven Derivat davon, umgesetzt wird, worauf sich, sofern erforderlich, die Entfernung der Schutzgruppe (beispielsweise durch Hydrogenolyse) anschließt.
Die Verbindungen mit der Formel XXI können hergestellt werden, indem eine Verbindung mit der Formel XX, oder ein reaktives Derivat davon, mit einer Verbindung mit der Formel HNR²NR³H umgesetzt wird.
Die Verbindungen mit der Formel XVIII können hergestellt werden, indem eine Verbindung mit der Formel XIX, oder ein reaktives Derivat davon, mit einer Verbindung mit der Formel HNR²NR³H, oder einem geschützten Derivat davon, umgesetzt wird, worauf sich, sofern erforderlich, die Entfernung der Schutzgruppe anschließt.
Die Verbindungen mit der Formel I können in pharmazeutisch akzeptable Salze und/oder metabolisch labile Ester oder Amide davon umgewandelt werden, und zwar nach Verfahren, die im Stand der Technik gut bekannt sind. Beispielsweise kann ein pharmazeutisch akzeptables Salz gebildet werden, indem eine Verbindung mit der Formel I mit einer Säure umgesetzt wird, die ein physiologisch akzeptables Anion liefert, oder einer Base, die ein physiologisch akzeptables Kation liefert. Ein pharmazeutisch akzeptabler metabolisch labiler Ester oder Amid kann entsprechend gebildet werden, indem eine Verbindung mit der Formel I unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens verestert wird, oder eine Säure, oder ein reaktives Derivat davon, mit einem geeigneten Amin umgesetzt wird. Auf ähnliche Weise kann, wenn eine optisch aktive Form einer chiralen Verbindung mit der Formel I erforderlich ist, eines der obigen Verfahren (A)-(G) unter Verwendung des geeigneten optisch aktiven Ausgangsmaterials durchgeführt werden, oder eine racemische Form kann nach einem herkömmlichen Verfahren gespalten werden, beispielsweise unter Verwendung einer optisch aktiven Form einer geeigneten Säure.
Viele der Zwischenprodukte, beispielsweise Verbindungen mit den Formeln VI, VII, VIII, XIII, XV, XXIII und XXIV, sind neu und bilden weitere Aspekte der Erfindung.
Das Vermögen der Verbindungen mit der Formel I, die Blutplättchenaggregation zu inhibieren, kann unter Anwendung eines Standardtests (a) demonstriert werden, der auf dem beruht, der von Born (Nature, 1962, 194, 927 - 929) beschrieben wurde, und bei dem:
(i) menschliches, mit Citrat versetztes, blutplättchenreiches Plasma durch Zugabe von Andenosindiphosphat (ADP) zur Erzeugung einer Dosis-Wirkungskurve aggregriert wird,
(ii) eine Dosis-Wirkungskurve für die ADP-stimulierte Blutplättchenaggregation in Gegenwart von ansteigenden Mengen einer Testverbindung erzeugt wird (im allgemeinen im Bereich von 10&supmin;&sup5;M bis 10&supmin;¹&sup0;M) und
(iii) der pA&sub2;-Wert berechnet wird, der die Stärke der Inhibition der Blutplättchenaggregation der Testverbindung anzeigt, und zwar gemittelt über mehrere Konzentrationen, namlich aus dem berechneten 50 %-Ansprechwert für die ADP- Aggretation in Gegenwart und in Abwesenheit der Testverbindung.
Test (a) kann so modifiziert werden, daß die Wirkungen einer Testverbindung auf die Aggregation der menschlichen Blutplättchen nach der Verabreichung der Testverbindung an ein Labortier, beispielsweise eine Ratte, Kaninchen, Meerschweinchen, Maus oder Hund, ex vivo bestimmt werden. Beispielsweise wird eine Gruppe von vier männlichen fasten gelassenen Alderley-Park-Wistar-Ratten oral mit einer Testverbindung oder einem vereinigten Vehikel dosiert. Nach geeigneten Zeitperioden (1, 3, 5 und 8 h nach der Dosierung) werden die Tiere mit Fluothan anästhesiert und durch Herzpunktur ausgeblutet. Das Blut wird in 3,2 % Citrat (1 Teil auf 9 Teile Gesamtblut) und blutplättchenarmem Plasma (ppp), durch Zentrifugation (4500 x g, 10 min lang) hergestellt, gesammelt.
Zur Herstellung von blutplättchenreichem Plasma (prp) wird menschliches Blut in 3,2 % Trinatriumcitrat (1 Teil auf 9 Teile Gesamtblut) gesammelt und zentrifugiert (200 x g, 15 min lang).
Dann werden gleiche Volumina (125 ul) Ratten-ppp und menschliches prp zusammengemischt, ADP dazugegeben und das ganze inkubiert (37ºC) und gerührt (900 Upm), und zwar in einem Biodata-Blutplättchenaggregometer. Die Aggregation wird durch ADP ausgelöst und die agonistischen EC&sub5;&sub0;-Werte werden für menschliches prp/Ratten-ppp-Gemische berechnet, und zwar für Tiere, die mit der Testverbindung oder mit dem Vehikel dosiert worden waren. Zu jedem Zeitpunkt wird ein mittleres Konzentrationsverhältnis berechnet (Konzentration an ADP, die erforderlich ist, um eine 50%ige Aggregationsantwort in Gemischen aus menschlichem prp/Ratten-ppp in Tieren zu erzeugen, die mit dem Antagonisten dosiert worden waren, dividiert durch die Konzentration an ADP, um 50%ige Aggregation in Gemischen aus menschlichem prp/Ratten-ppp in Tieren zu verursachen, die mit dem Vehikel dosiert worden waren).
Das Vermögen der Verbindungen mit der Formel I, die Bindung von Fibrinogen an GPIIb-IIIa zu inhibieren, kann unter Anwendung des folgenden Standardtests (b) gezeigt werden.

(i) Herstellung von Lysaten von menschlichen Blutplättchen

Blutplättchenreiches Plasma (prp) wurde durch Zentrifugation (1000 Upm, 15 min) gesammelt, und zwar aus Gesamtblut, das mit dem Antikoagulationsmittel Citronensäure-Dextrose (Trinatriumcitrat 85 mM, Citronensäure 70 mM, d-Glucose 110 mM) versehen war, und zwar 1 Teil auf 6 Teile Blut. Dann wurde Prostacyclin (PGI&sub2;, 1 µM) zu dem prp gegeben und dann zentrifugiert (2400 Upm, 15 min), worauf das sich ergebende Pellet in modifizierter Tyrodes- Lösung (NaCl 130 mM, KCl 26 mM, NaHCO&sub3; 12 mM, NaH&sub2;PO&sub4; 0,5 mM, MgCl&sub2; 1 mM, CaCl&sub2; 20 mM, Glucose 12 mM, HEPES 5 mM), die Rinderserumalbumin (3,5 g/l, PGI&sub2; 1 µM und Hirudin 0,5 U/ml) enthielt, resuspendiert. Die Blutplättchen-Suspension wurde zentrifugiert (2400 Upm, 15 min), und das sich ergebende Pellet wurde in 500 µl Lyse-Puffer (Octylglucosid 50 mM, HEPES 10 mM, NaCl 150 mM, CaCl&sub2; 1 mM, MgCl&sub2; 1 mM, PMSF 1 mM, NEM 10 mM, Leupeptin 0,1 mM) resuspendiert, 15 min bei 4ºC umgewälzt und dann 15 min bei 24 000 Upm zentrifugiert. Der Uberstand wurde bei 4ºC aufbewahrt. Das Pellet wurde in 500 µl Lysis-Puffer resuspendiert. Das Zentrifugationsverfahren wurde dreimal wiederholt, die gepoolten überstände wurden bei -70ºC aufbewahrt.

(ii) Reinigung des Rezeptors

Das Glycoprotein IIb/IIIa wurde aus Lysaten von menschlichen Blutplättchen isoliert, und zwar unter Verwendung einer 2 ml Peptid (KYGRGDS)-gekuppelten CNBr-aktivierten Sepharose-Affinitätssäule. Ein 1,5 ml Volumen Blutplättchen-Lysat wurde auf die Säule aufgegeben und über Nacht bei 4ºC stehen gelassen. Dann wurde Puffer (30 ml, Octylglucosid 25 mM, HEPES 10 mM, NaCl 150 mM, CaCl&sub2; 1 mM, MgC1&sub2; 1 mM, PMSF 1 mM, NEM 10 mM, Leupeptin 0,1 mM) durch die Säule geleitet und jeweils 2 ml Fraktionen gesammelt. GPIIb/IIIa wurde mit 12 ml Puffer, der HHLGGAKQAGDV (2 mg/ml, pH 7,5) enthielt, eluiert, wobei die Säule unter Verwendung von 4 ml Puffer gewaschen und das restliche GPIIb/IIIa unter Verwendung von 12 ml Puffer, der GRGDSPG (1 mg/ml pH 7,5) enthielt, eluiert wurde. Schließlich wurde die Säule mit 20 ml Puffer gewaschen. Sie kann für bis zu drei derartiger Präparationen verwendet werden. GPIIb/IIIa enthaltende Fraktionen wurden durch Anwendung der Gel- Elektrophorese und des Immonoblotting identifiziert, gepoolt und bei -70ºC gelagert.

(iii) GPIIIb/IIIa-ELISA

96-Vertiefungen-Mikrotiterplatten wurden mit 100 µl gereinigtem menschlichen Blutplättchen-Fibrinogen-Rezeptor (GPIIb/IIIa) beschichtet, der im Beschichtungspuffer (Tris- HCL 20 mM, NaCl 150 mM, CaCl&sub2; 1 mM, pH 7,4) verdünnt war, und über Nacht bei 4ºC stehen gelassen. Die Platten wurden unter Verwendung von Waschpuffer (Tris-HCL 50 mM, NaCl 100 mM, CaCl&sub2; 2 mM pH 7,4) gewaschen, wobei die nichtspezifische Bindung durch Zugabe von 200 µl 2 % BSA (2 h, 30ºC) blockiert wurde. Die Platten wurden vor der Inkubation (2 h, 30ºC) mit 100 µl biotinyliertern Fibrinogen (10 nM), das entweder Vehikel oder Testverbindung enthielt, gewaschen. Die Platten wurden gewaschen, mit Streptavidin inkubiert (5 µg/ml, 1 h, Raumtemperatur), dann wieder gewaschen und anschließend mit 100 µl biotinylierter Meerrettichperoxidase (0,1 µg/ml, 1 h, Raumtemperatur) versetzt. Dann wurden die Blättchen gewaschen und gleiche Volumina Peroxidase-Substrat (3,3',5,5'-Tetramethylbenzidin, 0,4 g/l) und H&sub2;O&sub2; (0,02 %) wurden zusammengemischt, und zwar unmittelbar vor der Zugabe von 150 µl in jede Vertiefung. Die Farbe wurde 10 - 15 min entwickeln gelassen, worauf die optischen Dichten bei 650 nm abgelesen wurden.

Abkürzungen

PMSF Phenylmethylsulfonylfluorid
HEPES 2-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl)ethansulfonsäure
NEM N-Ethylmaleinimid
Die Konzentration der Verbindung, die zur Verursachung einer 50%igen Inhibition der Bindung von biotinyliertem Fibrinogen erforderlich ist, wurde berechnet und als pIC&sub5;&sub0; (-log(IC&sub5;&sub0;)) ausgedrückt.
Die Verbindungen mit der Formel I, die hier als Beispiel angegeben sind, zeigen Wirkungen in mindestens einem der obigen Tests in den folgenden Bereichen:
Test (a): pA&sub2; von > 4,5
Test (b): pIC&sub5;&sub0; von > 4,5
Im allgemeinen wurde gefunden, daß die Verbindungen mit der Formel I, in der G Carboxy ist, in Test (a) und in Test (b) eine höhere Aktivität haben, als Verbindungen, bei denen G für eine Ester-Gruppe steht. Die Verbindungen, bei denen G für eine Ester-Gruppe steht, haben jedoch im allgemeinen eine höhere Aktivität als diejenigen, bei denen G für Carboxy steht, und zwar in Test (a), wenn der Test so modifiziert wird, um die Aktivität der Testverbindungen nach der oralen Verabreichung zu beurteilen.
Beispielsweise hat die im nachstehenden Beispiel 12 beschriebene Verbindung einen pA&sub2; von 6,7 in Test (a) und eine pIC&sub5;&sub0; von 5,95 in Test (b), wohingegen die Verbindung von Beispiel 13 einen pA&sub2; von 8,1 in Test (a) ergibt und eine pIC&sub5;&sub0; von 7,8 in Test (b). Die Verbindung von Beispiel 12 ist jedoch bis zu 24 h aktiv, wenn sie Hunden mit 3 mg/kg oral dosiert wird. Ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, wird daher angenommen, daß die Verbindung mit der Formel I, in der G eine Ester-Gruppe darstellt, als pro-drugs für Verbindungen mit der Formel I wirken, bei denen G eine Carboxy-Gruppe ist.
Wie bereits oben festgestellt, können die Verbindungen mit der Formel I zur Therapie oder zur Verhütung von Erkrankungen verwendet werden, bei denen die Zelladhäsion (insbesondere die Blutplättchenaggregation) eine Rolle spielt, beispielsweise der venösen oder arteriellen Thrombose (beispielsweise der pulmonaren Embolie, dem Schlaganfall und thrombotischen Ereignissen, die die unstabile Angina und die transiente ischämische Attacke begleiten), Myokardinfarzierung, Migräne, Atherosklerose, Thromboembolie und Wiederverschluß während und nach der thrombolytischen Therapie. Die Verbindungen sind ferner nützlich zur Verhütung des Wiederverschlusses oder der Restenose im Anschluß an die perkutane transluminale Koronarangioplastik (PTCA) und bei Transplantaten für den Koronarartherien-Bypass. Es ist ferner klar, daß die Verbindungen zur Behandlung von anderen Erkrankungen nützlich sein können, die durch die Bindung von Adhäsions- Molekülen an GPIIb/IIIa hervorgerufen werden, beispielsweise Krebs.
Nach einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung daher ein Verfahren zur Hemmung der Blutplättchenaggregation in einem Warmblüter, der einer derartigen Behandlung bedarf, bereit, bei dem eine wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel 1, oder eines pharmazeutisch akzeptablen metabolisch labilen Esters oder Amids davon, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, verabreicht wird.
Nach einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Inhibition der Bindung von Fibrinogen an GPIIb/IIIa in einem Warmblüter, der einer derartigen Behandlung bedarf, bereit, bei dem eine wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel I, oder eines pharmazeutisch akzeptablen metabolisch labilen Esters oder Amids davon, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, verabreicht wird.
Nach einem weiteren Aspekt gibt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung mit der Formel I, oder eines pharmazeutisch akzeptablen metabolisch labilen Esters oder Amids davon, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Behandlung einer Erkrankung, bei der die Blutplättchenaggregation eine Rolle spielt, an.
Nach einem weiteren Aspekt gibt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung mit der Formel I, oder eines pharmazeutisch akzeptablen metabolisch labilen Esters oder Amids davon, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Behandlung einer Erkrankung, an der die Bindung von Fibrinogen an GPIIb/IIIa beteiligt ist, an.
Im allgemeinen wird eine Verbindung mit der Formel I zu diesem Zweck oral, rektal, topisch, intravenös, subkutan, intramuskulär oder durch Inhalation verabreicht, so daß eine Dosis im Bereich von 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht aufgenommen wird, und zwar in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg, dem Alter und dem Geschlecht des Patienten und der Schwere des zu behandelnden Zustandes.
Die Verbindungen mit der Formel I werden im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet, die eine Verbindung mit der Formel I, oder einen pharmazeutisch akzeptablen metabolisch labilen Ester oder Amid davon, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel oder Trägermittel enthält. Eine derartige Zusammensetzung wird als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und kann in einer Vielzahl von Dosierungsformen vorliegen. Beispielsweise kann sie in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung vorliegen, in Form von Cremes oder Salben oder eines transdermalen (Haut)-Pflasters zur topischen Verabreichung, in Form eines Suppositoriums zur rektalen Verabreichung, in Form einer sterilen Lösung oder Suspension zur Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion, in Form eines Aerosols oder einer Vernebeler-Lösung oder -Suspension zur Verabreichung durch Inhalation und in Form eines Pulvers, und zwar zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen inerten festen Streckmitteln wie Lactose, zur Verabreichung durch Insufflation. In Abängigkeit vom Verabreichungsweg wird die Zusammensetzung im allgemeinen beispielsweise 1 bis 99 Gew.-% einer Verbindung mit der Formel I enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen sind nach herkömmlichen Verfahren unter Verwendung von pharmazeutisch akzeptablen Streckmitteln und Trägermitteln, die im Stand der Technik gut bekannt sind, erhältlich: Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können bequem mit einer enteralen Beschichtung gebildet werden, die beispielsweise Celluloseacetatphthalat aufweist, um den Kontakt des aktiven Inhaltsstoffs mit der Formel I mit Magensäure zu minimieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit einem oder mehreren Mitteln zusammen verabreicht oder zusammen formuliert werden, die bekanntermaßen für die zu behandelnden Erkrankungen oder Zustände von Wert sind, beispielsweise bekannten Bluplättchenaggregations-Inhibitoren (z.B. Aspirin, einem Thromboxan-Antagonisten oder einem Thromboxan-Synthaseinhibitor), hypolipidämischen Mitteln, antihypertensiven Mitteln, thrombolytischen Mitteln (beispielsweise Streptokinase, Urokinase, Prourokinase, Gewebeplasminogen-Aktivator und Derivate davon), β-adrenergen Blockern oder Vasodilatoren, welche außerdem günstigerweise in einer pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung vorliegen können, die zur Behandlung einer Herz- oder Gefäßerkrankung oder -zustandes verwendet werden soll.
Abgesehen von ihrer Verwendung in der therapeutischen Medizin eignen sich die Verbindungen mit der Formel I ferner als pharmakologische Werkzeuge zur Entwicklung und Standardisierung von Testsystemen zur Beurteilung der Wirkungen von Ahasionsmolekülen in Labortieren wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen, und zwar als Teil der Suche nach neuen therapeutischen Mitteln. Die Verbindungen mit der Formel I können ferner aufgrund ihrer die Blutplättchenaggregation inhibierenden Eigenschaften zur Lagerung von Blut und zur Aufrechterhaltung der Lebensfähigkeit von Blut und Blutgefäßen in Warmblütern (oder Teilen davon) hilfreich sein, die an einem künstlichen extrakorporalen Blutkreislauf angeschlossen sind, beispielsweise während der Transplantation von Gliedern oder Organen. Wenn eine Verbindung mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, für diesen Zweck verwendet wird, wird sie im allgemeinen in einer solchen Menge verabreicht, daß sich eine stationäre Konzentration im Bereich von beispielsweise 0,1 bis 10 mg/l im Blut ergibt.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht-beschränkenden Beispiele veranschaulicht, in denen, sofern nichts anderes angegeben ist, folgendes gilt:
(i) Konzentrierungen und Eindampfungen wurden durch Rotaionseindampfung im Vakuum durchgeführt;
(ii) die Arbeitsschritte wurden bei Raumtemperatur ausgeführt, d.h. im Bereich 18 - 26ºC;
(iii) die Säulenchromatographie wurde auf Silicagel (Merck Art. 9385), das von E. Merck und Co., Darmstadt, Deutschland, erhältlich ist, durchgeführt;
(iv) die Ausbeuten dienen nur zur Veranschaulichung und sind nicht notwendigerweise die durch sorgfältige Verfahrensentwicklung maximal erreichbaren;
(v) die Protonen-NMR-Spektren wurden normalerweise bei 200 MHz oder 250 MHz in Dimethylsulfoxid-d&sub6; unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard bestimmt und sind in Form der chemischen Verschiebungen (δ- Wert) in Teile pro Million Teile im Verhältnis zu TMS ausgedrückt, wobei übliche Abkürzungen zur Bezeichnugen der Hauptpeaks verwendet werden: s, Singulett, m, Multiplett, t, Triplett; br, breit, d. Dublett und
(vi) Ether bezieht sich auf Diethyleter, THF auf - Tetrahydrofuran, DMF auf N,N-Dimethylformamid; TFA auf Trifluoressigsäure, DMSO auf Dimethylsulfoxid, HOBT auf 1- Hydroxybenzotriazolhydrat und HBTU auf O-Benzotriazol-1-yl- N,N,N¹,N¹-tetramethyluroniumhexafluorphosphat.

Beispiel 1

1-[3-(4-Aminomethylbenzoyl)carbazoyl]piperidin-4-yl- oxyessigsäure, Trifluoressigsäuresalz

Ein Gemisch, das 1-[3-(4-t-Butoxycarbonylaminomethylbenzoyl)carbazoyl]piperidin-4-yloxyessigsäure-t-butylester (300 mg), TFA (10 ml) und Dichlormethan (10 ml) enthielt, wurde 1,5 h stehen gelassen. Dann wurde das Gemisch konzentriert, mit Dichlormethan (10 ml) behandelt und wieder konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether (10 ml) behandelt und konzentriert. Der sich ergebende Schaum wurde aus Isopropanol (etwa 12 ml) unter Erhalt der Titelverbindung (200 mg) in Form von farblosen Prismen kristallisiert.
Fp: 188 - 190ºC;
NMR-Spektrum: 1,3 - 1,5 (2H, m), 1,7 - 1,9 (2H, m), 2,9 - 3,1 (2H, m), 3,55 (1H, m), 3,65 - 3,8 (2H, m), 4,05 (2H, s), 4,1 (2H, s), 7,55 (2H, d), 7,9 (2H, d), 8,0 - 8,5 (2H, br s), 8,6 (1H, s), 10,05 (1H, s)
Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:
(a) Eine Lösung die 4-t-Butoxycarbonylaminomethylbenzoesäure (5,0 g) und Triethylamin (3,0 ml) in trockenem THF (180 ml) enthielt, wurde bei 10ºC mit Isopropylchlorformiat (2,7 ml) behandelt, worauf das sich ergebende Gemisch 10 min gerührt wurde. Dann wurde eine Lösung von Benzylcarbazat (3,4 g) in THF (20 ml) dazugegeben, worauf das Gemisch 15 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Der sich ergebende Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt und mit Wasser (3 x 100 ml) und dann mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und auf ein Volumen von 150 ml eingedampft. Nach einer Stunde wurde das Gemisch unter Erhalt von Benzyl-3- (4-t-butoxycarbonylaminomethylbenzoyl)carbazat (3,6 g) in Form von farblosen Prismen futriert.
Fp.: 160 - 162ºC;
NMR-Spektrum: 1,4 (9H, s), 4,2 (2H, d), 5,1 (2H, s), 7,2 - 7,5 (2H+5H, m), 7,8 (2H, d), 9,3 (1H, s)1 10,3 (1H, s)
(b) Eine Lösung des Produkts aus Stufe (a) (5,7 g) in Methanol (120 ml) wurde über 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff (0,5 g) hydrogenolysiert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte (1 h). Dann wurde aktivierte Holzkohle dazugegeben und das Gemisch gerührt, durch Diatomeenerde filtriert und unter Erhalt von 4-(t-Butoxycarbonylaminomethyl)benzoylhydrazin (3,6 g) in Form eines farblosen Feststoffs konzentriert.
Fp. (aus Toluol): 114 - 116ºC;
NMR-Spektrum: 1,4 (9H, s), 3,2 - 4,0 (2H, br s), 4,2 (2H, s), 7,3 (2H, d), 7,4 (1H, t), 7,8 (2H, d), 9,7 (1H, s).
(c) Eine Lösung von p-Nitrophenylchlorformiat (2,5 g) in trockenem THF (40 ml) wurde tropfenweise bei 0 - 5ºC mit einer Lösung behandelt, die das Produkt von Stufe (b) (3,0 g) und Triethylamin (1,7 ml) in THF (60 ml) enthielt, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur 2 h gerührt wurde. Dann wurde Ethylacetat (100 ml) dazugegeben, und die Lösung mit Wasser (3 x 100 ml) und mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) extrahiert, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silica durch Elution mit Hexan/Ether (60 %, dann 50 %, dann 40 %) unter Erhalt von 5-(4-t-Butoxycarbonylaminomethyl)phenyl-3(3H)-1,3,4-oxadiazolon (2,5 g) in Form eines farblosen Feststoffes gereinigt.
Fp. (aus Toluol): 152 - 154ºC.
NMR-Spektrum: 1,4 (9H, s), 4,2 (2H, d), 7,4 (2H, d), 7,45 (1H, t), 7,75 (2H, d), 12,5 (1H, s)
(d) Eine Lösung, die 4-Piperidinol (5 g) und Triethylamin (7 ml) in Dichlormethan (50 ml) enthielt, wurde mit Benzylchlorformiat (7,5 ml), das tropfenweise dazugegeben wurde, behandelt, worauf das sich ergebende Gemisch 2 h stehen gelassen wurde. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit Wasser (2 x 50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und dann konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Elution mit Ether/Hexan (50 %, dann 75 %) und im Anschluß mit Ether unter Erhalt von 1-(Benzyloxy- carbonyl)piperidin-4-ol (7,5 g) in Form eines farblosen Öls gereinigt.
NMR-Spektrum: 1,2 - 1,4 (2H, m), 1,6 - 1,8 (2H, m), 3,0 - 3,2 (2H, m), 3,6 - 3,8 (3H, m), 4,7 (1H, d), 5,05 (2H, s), 7,3 - 7,4 (5H, m)
(e) Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Schritt (d) (7 g) wurde Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 1,3 g) gegeben, worauf das Gemisch gerührt wurde, bis das Aufschäumen aufhörte. Dann wurde t-Butylbromacetat (5,1 ml) dazugegeben und das Gemisch 2 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Ether (200 ml) verdünnt und mit Wasser (3 x 100 ml) und mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Elution mit Ether/Hexan (50 %), dann Ether, unter Erhalt von 1-(Benzyloxycarbonyl)- piperidin-4-yloxyessigsäure-t-butylester (3,0 g) in Form eines farblosen Öls gereinigt.
NMR-Spektrum: 1,3 - 1,5 (2H, m), 1,4 (9H, s), 1,7 - 1,9 (2H, m), 3,0 - 3,2 (2H, m), 3,5 - 3,6 (1H, m), 3,6 - 3,8 (2H, m), 4,0 (2H, s), 5,05 (2H, s), 7,3 - 7,4 (5H, m).
(f) Eine Lösung des Produkts von Schritt (e) (1,0 g) in Isopropanol (40 ml) wurde mit aktivierter Holzkohle behandelt, dann filtriert und über 10%igem Palladium-auf- Holzkohle (200 mg) hydrogenolysiert. Nach der Abnahme der Wasserstoffaufnahme wurde das Gemisch filtriert und unter Erhalt von Piperidin-4-yloxyessigsäure-t-butylester (620 mg) in Form eines farblosen Öls konzentriert, das beim Stehen im Kühlschrank fest wurde und ohne weitere Charakterisierung verwendet wurde.
(g) Ein Gemisch, welches das Produkt von Schritt (f) (620 mg), das Produkt von Schritt (c) (750 mg) und Acetonitril (25 ml) enthielt, wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch konzentriert und der Rückstand durch Silica-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (98:2) als Elutionsmittel unter Erhalt eines Schaums gereinigt, der durch Kristallisation aus Tetrachlormethan (etwa 16 ml) 1-[3-(4- t-Butoxycarbonylaminomethylbenzoyl)carbazoyl]piperidin-4- yloxyessigsäure-t-butylester (600 mg) in Form von farblosen Prismen ergab.
Fp.: 104 - 106ºC;
NMR-Spektrum: 1,3 - 1,35 (9H, s, 9H, s, 2H, m), 1,7 - 1,9 (2H, m), 2,9 - 3,1 (2H, m), 3,5 - 3,6 (1H, m), 3,6 - 3,8 (2H, m), 4,0 (2H, s), 4,15 (2H, d), 7,3 (2H, d), 7,4 (1H, t), 7,8 (2H,-d), 8,55 (1H, s), 10,0 (1H, s)

Beispiel 2

4-[3-(4-Piperidinylcarbonyl)carbazoyl)-2-(carboxymethoxy)phenoxyessigsäure, Trifluoracetatsalz

Ein Gemisch aus 4-(3-(1-t-Butoxycarbonyl)piperidin-4- ylcarbonyl)carbazoyl]-2-(t-butoxycarbonylmethoxy)phenoxyessigsäure-t-butylester (360 mg) und TFA (4 ml) in Dichlormethan (8 ml) wurde bei Raumtemperatur 5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand wurde mit Ether unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines Feststoffs trituriert.
NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO): 1,68 - 2,02 (m, 4H), 2,55 - 2,68 (m, 1H), 2,85 - 3,05 (dt, 2H), 3,2 - 3,4 (br d, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 8,5 (br s, 2H), 9,9 (s, 1H), 10,2 (s, 1H);
Massenspektrum (+ve FAB, MeOH/NBA): 396 (M+H)&spplus;.
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:
(a) Eine Lösung von Natriumhydroxid (6,4 g) in Wasser (40 ml) wurde zu einem Gemisch aus 3,4-Dihydroxybenzoesäure (24,8 g) und DMF (200 ml), das in einem Eisbad abgekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde 20 min gerührt und dann tropfenweise mit Benzylbromid (19,1 ml) versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlen gelassen und 20 h gerührt. Dann wurde das Gemisch 2 h auf 50ºC erwärmt. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt und der Rückstand zwischen Wasser (300 ml) und Ethylacetat (100 ml) ausgeschüttelt. Die Ethylacetat-Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden mit Wasser (100 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (100 ml), Wasser (100 ml) und gesättigter Natriumchlorid- Lösung (100 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen unter Erhalt eines braunen Feststoffs entfernt, der aus Toluol unter Erhalt von 3,4-Dihydroxybenzoesäurebenzylester (19 g) in Form eines Feststoffs kristallisiert wurde.
Fp.: 147 - 149ºC.
(b) Natriumhydrid (6,55 g, 60%ige Dispersion in Mineralöl) wurde mit Hexan (2 x 75 ml) gewaschen und in DMF (80 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde auf 10ºC abgekühlt, und das Produkt aus Stufe (a) (19 g) in DMF (100 ml) wurde tropfenweise während 20 min dazugegeben, wobei die Temperatur zwischen 10 - 15ºC gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 40 min bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 10ºC abgekühlt und tropfenweise mit T-Butylbromacetat (25,2 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, worauf Eiswasser (300 ml) zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch mit Diethylether (2 x 200 ml) extrahiert wurde. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (3 x 100 ml) und gesättigter Natriumchlorid- Lösung (100 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen unter Erhalt von 3,4- Di-t-butoxycarbonylmethoxybenzoesäurenbenzylester (35,5 g) in Form eines Öls entfernt.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 1,45 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 4,62 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,81 (d, 1H), 7(4 (m, 5H), 7,52 (d, 1H), 7,7 (dd, 1H)
(c) Ein Gemisch aus einer Lösung des Produkts von Schritt (b) (34,6 g) in Ethylacetat (600 ml) und 10%igem Palladium/Kohlenstoff (3 g) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Kieselgur-Kissen filtriert, worauf das Lösungsmittel durch Abdampfen unter Erhalt eines festen Rückstands entfernt wurde, der aus Ethylacetat/Hexan unter Erhalt von 3, 4-Di-t-butoxycarbonylmethoxybenzoesäure kristallisiert wurde.
Fp.: 118 - 120ºC;
NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO): 1,41 (s, 18H), 4,7 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H);
Mikroanalyse:
CH
gefunden (%): 59,5; 6,8;
C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;O&sub8; erfordert (%): 59,7; 6,9.
(d) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid (1,92 g) wurde zu einem Gemisch aus dem Produkt von Schritt (c) (3,82 g), HOBT (1,71 g), Diisopropylethylamin (1,75 ml) und DMF (30 ml) gegeben, und zwar bei Raumtemperatur unter 30minütigem Rühren. Dann wurde Benzylcarbazat (1,66 g) in DMF (10 ml) dazugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (160 ml) gelöst und die Lösung mit 1 M Citronensäure-Lösung (25 ml), Wasser (2 x 25 ml), 1 M Natriumhydroxid-Lösung (20 ml), Wasser (25 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (25 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen unter Erhalt von Benzyl-3-(3,4-di-t- Butoxycarbonylmethoxybenzoyl)carbazat entfernt.
NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO) : 1,43 (s, 18H), 4,70 (2, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,34 (br s, 5H), 7,4 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 9,28 (br s, 1H), 10,17 (br s, 1H);
Massenspektrum (+ve FAB, DMSO/GLYCEROL) 530 (M+H)&spplus;
(e) Ein Gemisch aus der Lösung des Produkts von Schritt (d) (5,3 g) in Ethanol (150 ml) und 10%igem Palladium/Kohlenstoff (1 g) wurde in einem Wasserstoffstrom 4 h gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Kieselgurkissen futriert, und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen unter Erhalt von 2-t-Butoxycarbonylmethoxy-4-carbazoylphenoxyessigsäure-t-butylester in Form eines gummiartigen Rückstandes (3,9 g) entfernt. Dann wurde 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (290 mg) zu einem gerührten Gemisch aus 1-t-Butoxycarbonylpiperidin-4- carbonsäure (345 mg), 1-Hydroxybenztriazol (260 mg) und Diisopropylethylamin (0,26 ml) und DMF (4 ml) gegeben, und zwar bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde 20 min gerührt. Dann wurde eine Lösung eines Teils (600 mg) des gummiartigen Rückstandes in DMF (3,5 ml) dazugegeben und das Gemisch 2,5 Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (10 ml) und 1 M Citronensäure-Lösung (2 ml) ausgeschüttelt. Der Ethylacetat-Extrakt wurde mit Wasser (10 ml), 0,25 M Natriumhydroxidlösung (10 ml), Wasser (10 ml) und gesättigter Natriumchlorid- Lösung (10 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Elution mit Ethylacetat/Dichlormethan (1:1 Vol.-%) unter Erhalt von 4-[3-(1-t-Butoxycarbonyl)piperdin-4-yl-carbonyl)carbazoyl]- 2-(t-butoxycarbonylmethoxy)phenoxyessigsäure-t-butylester (370 mg) in Form eines amorphen Feststoffs gereinigt.
NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO): 1,3 - 1,5 (m, 29H), 1,68 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,72 (t, 2H), 3,9 (d, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,7 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 9,78 (s, 1H), 10,09 (s, 1H).

Beispiele 3 - 7

Unter Anwendung eines Verfahrens zur Schutzgruppenabspaltung, das dem in Beispiel 2 beschriebenen analog ist, wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

Beispiel 3

4-[3-(3-Piperidin-4-ylpropanoyl)carbazoyl]-2- (carboxymethoxy)phenoxyessigsäure, Trifluoressigsäuresalz

NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO): 1,24 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,83 (d, 2H), 2,21 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 3,25 (d, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 8,52 (br s, 2H), 9,79 (s, 1H), 10,14 (s, 1H);
Massenspektrum (+ve FAB, MeOH/GLY) 424 (M+H)&spplus;;
Mikroanalyse:
CHN
gefunden (%): 48,4; 5,7; 7,8;
C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub8; .CF&sub3;CO&sub2;H.0,5 Et&sub2;O erfordert (%): 48,1; 5,4; 7,3.
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:
(a) Di-t-butyldicarbonat (8 g) wurde zu einem gerührten Gemisch aus 3-Piperidin-4-ylpropionsäure- Hydrochlorid (4 g), 0,5 M Natriumhydroxid-Lösung (100 ml) und t-Butanol (25 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt und der Rückstand mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Hexan (100 ml) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 10%iger Kaliumhydrogensulfat-Lösung auf pH 4 angesäuert und mit Ethylacetat (2 x 75 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurde mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung (25 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, und zwar unter Erhalt von 3-(1-t-Butoxycarbonylpiperidin-4- yl)propionsäure in Form eines Feststoffs.
NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO): 0,8 - 1,1 (m, 2H), 1,25 - 1,5 (m, 12H), 1,6 (br d, 2H), 2,22 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,9 (br d, 2H)
Massenspektrum (CI&spplus;, ACE) 258 (M+H)&spplus;.
(b) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid (380 mg) wurde zu einem Gemisch aus dem Produkt von Schritt (a) (0,5 g), Diisopropylethylamin (0,34 ml), 1-Hydroxybenztriazol (333 mg) und DMF (10 ml) gegeben, und zwar bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde 5 h gerührt und dann mit Benzylcarbazat (325 mg) in DMF (2 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Eis-Wasser (25 ml), das 1 M Natriumhydroxid (2 ml) und Ethylacetat (50 ml) enthielt, ausgeschüttelt. Der Ethylacetat-Extrakt wurde mit Wasser (20 ml), 0,25 M Citronensäure-Lösung (20 ml), Wasser (20 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (10 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen unter Erhalt von Benzyl-3-[3-(1-t- butoxycarbonylpiperidin-4-yl)propanoyl]carbazat in Form eines Schaums (790 mg) entfernt.
NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO): 0,8 - 1,1 (m, 2H), 1,3 - 1,5 (m, 12H), 1,6 (br d, 2H), 2,1 (br t, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,9 (br d, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,32 (s, 5H), 9,08 (s, 1H), 9,6 (s, 1H)
(c) Ein Gemisch aus einer Lösung des Produkts von Schritt (b) (780 mg) in Ethanol (20 ml) und 10%igem Palladium/Kohlenstoff (200 mg) wurde in einem Wasserstoffstrom bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Gemisch wurde durch ein Kieselgur-Kissen futriert, und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen unter Erhalt eines Gummis (520 mg) entfernt, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Eine Lösung eines Teils (250 mg) des Gummis in DMF (3 ml) wurde zu einem gerührten Gemisch aus 3,4-Di-t-Butoxycarbonylmethoxybenzoesäure (360 mg), 1-Hydroxybenztriazol (160 mg), Diisopropylethylamin (0,16 ml), 1-(3-Dimethylaminopropyl)3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (180 mg) und DMF (10 ml) gegeben, und zwar bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, worauf Eis-Wasser (10 ml) das 1 M Natriumhydroxid- Lösung (3 ml) enthielt, zu dem Rückstand gegeben, der mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert wurde. Der Ethylacetat- Extrakt wurde mit Wasser (2 x 20 ml), 0,25 M Citronensäure- Lösung (20 ml), Wasser (20 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (10 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie durch Elution mit Ethylacetat/Dichlormethan (1:1) unter Erhalt von 4-[3-(3-(1-t-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)propanoyl]carbazoyl]-2-(t-butoxycarbonylmethoxy)phenoxyessigsäure-t- butylester in Form eines Gummis (330 mg) gereinigt.
NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO): 0,85 - 1,1 (m, 2H), 1,3 - 1,6 (m, 30H), 1,69 (br d, 2H), 2,2 (t, 2H), 2,68 (br t, 2H), 3,94 (br d, 2H), 4,7 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 9,8 (s, 1H), 10,12 (s, 1H).

Beispiel 4

4-[3-(2-Piperidin-4-ylacetyl)carbazoyl]-2-(carboxymethoxy)- phenoxyessigsäure, Trifluoressigsäuresalz

NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO): 1,2 - 1,5 (m, 2H), 1,55 - 2,05 (m, 3H), 2,14 (d, 2H), 2,73 - 2,98 (br t, 2H), 3,25 (br, d, 2H), 4,7 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,43 - 7,58 (dd&sub1;, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,17 (s, 1H);
Massenspektrum (+ve FAB, MeOH/GLY) 410 (M+H)&spplus;.
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:
(a) Di-t-butyldicarbonat (0,64 g) wurde zu einer Lösung von 4-Piperidinylessigsäureethylester (0,5 g) in Dichlormethan (5 ml) gegeben, und zwar bei Raumtemperatur, worauf das Gemisch 18 h gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Methanol (3 ml) und 2 M Natriumhydroxid- Lösung (2 ml) gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 18 h stehen gelassen, mit Wasser (50 ml) verdünnt und dann mit Diethylether (10 ml) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 1 M Citronensäure-Lösung auf pH 4 angesäuert, und mit Ethylacetat (2 x 30 ml) extrahiert. Der Ethylacetat- Extrakt wurde mit Wasser (10 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (10 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen unter Erhalt von 1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidinessigsäure in Form eines Feststoffs (600 mg) entfernt.
NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO): 0,88 - 1,12 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,62 (br d, 2H), 1,7 - 1,9 (m, 1H), 2,13 (d, 2H), 2,69 (br t, 2H), 3,88 (d, 2H).
(b) Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 3, Ausgangsmaterial-Stufen (b) und (c), beschriebenen ähnelt, aber ausgehend von dem Produkt des unmittelbar oben beschriebenen Schritts (a), wurde 4-[3-[2- (1-t-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)acetyl]carbazoyl-2-(t- butoxycarbonylmethoxy)phenoxyessigsäure-t-butylester erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 1,08 - 1,3 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 1,74 (br d, 2H), 2,24 (d, 2H), 2,71 (br t, 2H), 4,1 (br d, 2H), 4,6 (s, 2H), 4,63 (s, 2H).

Beispiel 5

4-[3-(2-Piperidin-4-yloxyacetyl)carbazoyl]-2-(carboxymethoxy)phenoxyessigsäure, Trifluoressigsäuresalz

NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO): 1,7 - 2,05 (m, 2H), 2,9 - 3,1 (m, 2H), 3,1 - 3,3 (m, 2H), 3,6 - 3,9 (m, 3H), 4,08 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 8,42 (br s, 2H), 9,8 (s, 1H), 10,2 (s, 1H);
Massenspektrum (+ve FAB, MeOH/NBA) 426 (M+H)&spplus;. Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:
(a) Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 3, Ausgangsmaterial-Schritt (a), beschriebenen ähnelt, aber ausgehend von Piperidin-4-oxyessigsäure, wurde 1-t-Butoxycarbonyl-4-piperdinoxyessigsäure erhalten.
NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO): 1,27 - 1,5 (m, 11H), 1,7 - 1,88 (dd, 2H), 2,3 - 2,45 (m, 1H), 2,8 (t, 2H), 3,75 - 3,9 (m, 2H).
(b) Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 3, Ausgangsmaterial Stufen (b) und (c) beschriebenen ähnelt, aber ausgehend von 1-t-Butoxycarbonyl-4- piperidinoxyessigsäure, wurde 4-[3-[2-(1-t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yloxyacetyl]carbazoyl]-2-(t- butoxycarbonylmethoxy)phenoxyessigsäure-t-butylester in Form eines Gummis erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): 1,46 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,48 (s, 9H), 1,5 - 1,7 (m, 2H), 1,75 - 1,98 (m, 2H), 3,02 - 3,2 (m, 2H), 3,5 - 3,68 (m, 1H), 3,7 - 3,88 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,89 (br d, 1H), 9,06 (br d, 1H).

Beispiel 6

4-[3-(3-Aminomethylbenzoyl)carbazoyl]-2-(carboxymethoxy)phenoxyessigsäure, Trifluoressigsäuresalz

NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO): 4,1 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,5 - 7,62 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,0 (s, 1H), 10,4 (br s, 2H);
Massenspektrum (+ve FAB, MeOH/NBA) 418 (M+H)&spplus;.
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:
(a) Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 3, Ausgangsmaterial Stufe (b), beschriebenen ähnelt, aber ausgehend von 3-t-Butoxycarbonylaminomethylbenzoesäure wurde Benzyl-3-t-butoxycarbonylaminomethylbenzoylcarbazat in Form eines Feststoffs erhalten.
NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO): 1,39 (s, 9H), 4,18 (d, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,4 (m, 7H), 7,72 (m, 2H), 9,32 (s, 1H), 10,3 (s, 1H)
(b) Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 3, Ausgangsmaterial Stufe (c), beschriebenen ähnelt, aber ausgehend von dem Produkt des unmittelbar oben beschriebenen Schritts (a), wurde 4-[3-(3-t-Butoxycarbonylaminomethylbenzoyl]carbazoyl]-2-(t-butoxycarbonylmethoxy)phenoxyessigsäure-t-butylester in Form eines Feststoffs erhalten.
NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO): 1,4 (s, 9H), 1,44 (s, 18H), 4,2 (br d, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,46 (m, 4H), 7,56 (dd, 1H), 7,8 (m, 2H), 10,34 (br s, 1H), 10,41 (br s, 1H)

Beispiel 7

4-[3-(Piperazin-1-ylcarbonyl)carbazoyll-2-(carboxymethoxy)phenoxyessigsäure

NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO): 3,1 (br s, 4H), 3,63 (br t, 4H), 4,75 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 8,81 (br s, 1H), 9,3 (br s, 2H), 10,03 (s, 1H);
Massenspektrum (+ve FAB, DMSO/NBA) 397 (M+H)&spplus;.
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:
(a) Eine Lösung von 1,1-Carbonyldiimidazol (435 mg) in Dichlormethan (3 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Benzylcarbazat (450 mg) in Dichlormethan (2 ml) gegeben, und zwar bei Raumtemperatur. Das Gemisch wurde 1 h gerührt und dann mit einer Lösung von 1-t-Butoxycarbonylpiperazin (500 ml) in Dichlormethan (3 ml) versetzt, worauf die Lösung 2 Wochen stehengelassen wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (60 ml) und Wasser (15 ml) ausgeschüttelt. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit Wasser (10 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen unter Erhalt eines Feststoffs entfernt, der aus Ethylacetat unter Erhalt von Benzyl-3-(4t-butoxycarbonylpiperazin-1-ylcarbonyl)carbazat in Form eines Feststoffs kristallisiert wurde.
Fp.: 194 - 196ºC;
NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO): 1,41 (s, 9H), 3,28 (s, 8H), 5,06 (s, 2H), 7,35 (s, 5H), 8,56 (br s, 1H), 8,84 (br s, 1H);
Massenspektrum (+ve FAB, DMSO/NBA) 379 (M+H)&spplus;.
(b) Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 2, Ausgangsmaterial Stufen (c) und (d) beschriebenen ähnelt, aber ausgehend von dem Produkt des unmittelbar oben beschriebenen Schritts (a), wurde 4-[3-(4- t-Butoxycarbonylpiperazin-1-ylcarbonyl)carbazoyl]-2-(t- butoxycarbonylmethoxy)phenoxyessigsäure-t-butylester erhalten
NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO): 1,42 (s, 9H), 1,43 (s, 18H), 3,35 (br s, 8H), 4,7 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,5 (dd, 1H), 8,63 (br s, 1H), 9,91 (br s, 1H).

Beispiel 8

4-[3-(4-Aminomethylbenzoyl)carbazoyl]-2-(carboxymethoxy)phenoxyessigsäure, Trifluoracetatsalz

Eine Lösung von 4-[3-(4-t-Butoxycarbonylaminomethylbenzoyl)carbazoyl]-2-(t-butoxycarbonylmethoxy)phenoxyessigsäure-t-butylester (100 mg) in einem Gemisch aus TFA (9 ml) und Wasser (1 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur aufbewahrt. Das Reaktionsgemisch wurde bis fast zur Trockne eingedampft, worauf trockener Ether im Überschuß dazugegeben wurde. Die Lösungsmittel wurden wieder im Vakuum entfernt. Das feste Produkt wurde mit trockenem Ether trituriert, gesammelt und in 50%iger wäßriger Essigsäure (10 ml) unter leichtem Erwärmen gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ether (2 x 20 ml) gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde filtriert, mit Wasser (20 ml) verdünnt und über Nacht unter Erhalt der Titelverbindung (69 mg) in Form eines weißen flockigen Feststoffs lyophilisiert.
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): 4,08 (2H, s), 4,60 (2H, s), 4,62 (2H, s), 6,95 (1H, m), 7,4 - 7,6 (4H, m), 7,92 (2H, m);
Massenspektrum m/Z 418 (M+H)&spplus;.
Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:
(a) Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 2, Ausgangsmaterial Stufe (d) (270 mg) in Methanol (20 ml) unter Argon wurde 10%iges Pd auf C (54 mg) gegeben. Das Gemisch wurde mit einer Wasserstoffatmosphäre bedeckt und 3,5 h bei Raumtemperatur gekühlt. Der Katalysator wurde durch ein Kieselgur-Kissen abfiltriert und mit Methanol (20 ml) gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschfraktionen wurden zur Trockne eingedampft. Zu dem öligen Rückstand wurde eine Lösung gegeben, die 4-t- Butoxycarbonylaminomethylbenzoesäure (140 mg), HBTU (210 mg), HOBT (85 mg) und Diisopropylethylamin (0,28 ml) in DMF (3 ml) enthielt. Das sich ergebende blaßgelbe Reaktionsgemisch wurde unter einer Argonatmosphäre über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt und mit Wasser, verdünnter KHSO&sub4; (aq.), verdünnter NaOH (aq.) und Wasser gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;) und anschließend eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus heißem Ethylacetat durch Zugabe von Hexan ausgefällt und schließlich aus wäßrigem Methanol unter Erhalt von 4-[3-(4-t-Butoxycarbonylaminomethylbenzoyl)carbazoyl]-2-(t-butoxycarbonylmethoxy)phenoxyessigsäure-t-butylester (0,18 g) in Form eines gebrochenweißen Feststoffs umkristallisiert.
Fp. : 156 - 158ºC;
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): 1,40 (27H, br), 4,20 (2H, d), 4,72 (2H, s), 4,79 (2H, s), 7,00 (1H, d), 7,37 (2H, d), 7,88 (2H, d), 7,43 (1H, t), 7,49 (1H, d), 7,56 (1H, dd), 10,31 (1H, s), 10,38 (1H, s);
Massenspektrum m/Z 652 (M + Na)+.

Beispiel 9

4-[3-Methyl-3-(4-aminomethylbenzoyl)carbazoyl)-2-(2- carboxymethoxy)phenoxyessigsäure, Trifluoracetatsalz

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 8 wurden 4-[3-Methyl-3- (4-t-butoxycarbonylaminomethylbenzoyl)carbazoyl]-2-(t- butoxycarbonylmethoxy)phenoxyessigsäure-t-butylester (480 mg) und 90%ige wäßrige Trifluoressigsäure (50 ml) unter Erhalt der Titelverbindung (356 mg) in Form eines weißen, flockigen, gefriergetrockneten Feststoff umgesetzt.
NMR-Spektrum (D&sub2;O): 3,56 (3H, s), 4,37 (2H, s), 4,88 (2H, s), 7,10 (2H, m), 7,37 (1H, dd), 7,68 (2H, d), 7,75 (2H, d);
Massenspektrum m/Z 432 (M + H)&spplus;;
Elementaranalyse:
CHN
berechnet für %: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub8;. 1,0 CF&sub3;CO&sub2;H. 0,5 H&sub2;O: 47,7; 4,2; 7,6;
gefunden %: 47,8; 4,3; 7,6.
Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:
Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:
(a) Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 2, Ausgangsmaterial-Stufe (c) (470 mg), HBTU (460 mg) und HOBT (190 mg) in DMF (3 ml) wurde unter Argon Diisopropylethylamin (0,63 ml) gegeben. Nach 2 bis 3 min wurde das sich ergebende blaßgelbe Reaktionsgemisch zu Benzyl-2- methylcarbazat (Dutta, A. S. et al. (1975), J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1712 - 20) (200 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, und zwar 3,5 h unter Argon, und dann mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit Wasser, verdünnter KHSO&sub4; (aq.) und verdünnter NaOH (aq.) und Wasser gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von Benzyl-2-methyl-3- (3,4-di-t-butoxycarbonylmethoxybenzoyl)carbazat (0,61 g) in Form eines Glases eingedampft.
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): 1,43 (18H, s), 3,13 (3H, br s), 4,70 (2H, s), 4,75 (2H, s), 5,02 - 5,20 (2H, br), 6,99 (1H, m), 7,20 - 7,50 (7H, m), 10,68 (1H, br);
Massenspektrum m/Z 544 (M+).
Im NMR-Spektrum bei Raumtemperatur wurden Rotameren zuordenbare Nebensignale beobachtet.
(b) Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe (a) (580 mg) in Methanol (40 ml) unter Argon wurde 10%iges Pd auf C (120 mg) gegeben. Das Gemisch wurde mit einer Wasserstoffatmosphäre bedeckt und bei Raumtemperatur 3,5 h gerührt. Der Katalysator wurde durch ein Kieselgur-Kissen abfiltriert und mit Methanol (40 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschfraktionen wurden bis zur Trockne eingedampft. Zu dem öligen Rückstand wurde eine Lösung gegeben, die 4-t-Butoxycarbonylaminomethylbenzoesäure (300 mg), HBTU (460 mg), HOBT (190 mg) und Diisopropylethylamin (0,62 ml) in DMF (10 ml) enthielt. Das sich ergebende blaßgelbe Reaktionsgemisch wurde unter einer Argonatmosphäre über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit Wasser, verdünnter KHSO&sub4; (aq.), verdünnter NaOH (aq.) und Wasser gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silica durch Elution mit Ethylacetat/Hexan, 2:1, unter Erhalt von 4-[3-Methyl-3-(4-t-butoxycarbonylaminomethylbenzoyl)carbazoyl]-2-(t-butoxycarbonylmethoxy)phenoxyessigsäure-t-butylester (490 mg) in Form eines Glases gereinigt.
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): 1,37 (9H, s), 1,42 (18H, s), 3,19 (3H, s), 4,10 (2H, d), 4,67 (2H, s), 4,73 (2H, s), 6,92 (1H, d), 7,15 - 7,40 (5H, m), 7,48 (2H, m), 10,90 (1H, s);

Beispiel 10

4-[2-Methyl-3-(4-aminomethylbenzoyl)carbazoyl]-2-(2- carboxymethoxy)phenoxyessigsäure, Trifluoracetatsalz

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 8 wurden 4-[2-Methyl-3- (4-t-butoxycarbonylaminomethylbenzoyl)carbazoyl]-2-(t- butoxycarbonylmethoxy)phenoxyessigsäure-t-butylester (380 mg) und 90%ige wäßrige TFA (40 ml) unter Erhalt der Titelverbindung (289 mg) in Form eines weißen, flockigen, gefriergetrockneten Feststoffes umgesetzt.
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6; + CD&sub3;CO&sub2;D): 3,24 (3H, s), 4,09 (2H, s), 4,66 (2H, s), 4,68 (2H, s), 6,85 (1H, d), 7,16 (1H, m), 7,50 (2H, d), 7,75 (2H, d), 11,6 br, 4H);
Massenspektrum m/Z 432 (M + H)&spplus;.
Elementaranalyse
CHN
berechnet für %: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub8;&sub4; 1,0 CF&sub3;CO&sub2;H. 0,5 H&sub2;O: 47,7; 4,2; 7,6;
gefunden %: 47,8; 4,6; 7,6.
Das erforderlich Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:
(a) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9, Ausgangsmaterial Stufe (a), wurden 4-t-Butoxycarbonylaminomethylbenzoesäure (300 mg), HBTU (460 mg), HOBT (190 mg), Diisopropylethylamin (0,62 ml), DMF (3 ml) und Benzyl-2-methylcarbazat (190 mg) unter Erhalt von Benzyl-2- methyl-3-(4-t-butoxycarbonylaminomethylbenzoyl)carbazat (440 mg) in Form eines Schaums umgesetzt.
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): 1,39 (9H, s)1 3,13 (3H, s), 4,17 (2H, d), 5,08 (2H, s), 7,42 (8H, m), 7,78 (2H, m), 10,73 (1H, br);
Massenspektrum m/Z 414 (M + H)&spplus;.
Im NMR-Spektrum wurden Rotameren zuordenbare Nebensignale beobachtet.
(b) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9, Ausgangsmaterial-Stufe (b), wurden das Produkt aus Stufe (a) (440 mg), 10%iges Pd auf C (100 mg) und Methanol (40 ml) hydrogenolysiert. Ein Gemisch aus dem so erhaltenen öligen Rückstand, dem Produkt von Beispiel 2, Ausgangsmaterial- Stufe (c) (470 mg), HBTU (460 mg), HOBT (190 mg), Diisopropylethylamin (0,63 ml) und DMF (3 ml) wurde unter Erhalt eines Rückstandes umgesetzt, der durch Säulenchromatographie auf Silica durch Elution mit Ethylacetat/Hexan, 3:2 unter Erhalt von 4-[2-Methyl-3-(4-t-butoxycarbonylaminomethylbenzoyl)carbazoyl]-2-(t-butoxycarbonylmethoxy)phenoxyessigsäure-t-butylester (380 mg) in Form eines Glases gereinigt wurde.
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): 1,33 (9H, s)l 1,38 (9H, s), 1,43 (9H, s), 3,20 (3H, s), 4,13 (2H, d), 4,59 (2H, s), 4,67 (2H, s), 6,83 (1H, d), 7,13 (2H, m), 7,28 (2H, d), 7,62 (2H, d), 7,40 (1H, t), 10,98 (1H, s);

Beispiel 11

4-[2-Benzyl-3-(4-aminomethylbenzoyl)carbazoyl]phenoxyessigsäure, Trifluoracetatsalz und

4-[3-Benzyl-3-(4-aminomethylbenzoyl)carbazoyl]phenoxyessigsäure, Trifluoracetatsalz, etwa 4:1-Gemisch

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 8 wurde ein Gemisch aus 4-[2-Benzyl-3-(4-t-butoxycarbonylaminomethylbenzoyl)carbazoyl)phenoxyessigsäure-t-butylester und 4-[3-Benzyl-3- (4-t-butoxycarbonylaminomethylbenzoyl)carbazoyl]phenoxyessigsäure-t-butylester (120 mg) und 90%iger wäßriger TFA (20 ml) unter Erhalt des Gemisches aus den Titelverbindungen (116 mg) in Form eines weißen, flockigen, gefriergetrockneten Feststoffs umgesetzt.
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6; des Hauptbestandteils bei 100ºC): 4,02 (2H, s), 4,68 (2H, s), 4,88 (2H, br s), 6,90 (2H, m), 7,37 (7H, m), 7,60 (4H, m), 10,55 (1H, br s);
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6; des Nebenbestandteils bei 100ºC): 4,05 (2H, s)1 4,61 (2H, s), 4,88 (2H, br s), 6,89 (2H, m), 7,37 (7H, m), 7,60 (4H, m), 10,68 (1H, br s);
Massenspektrum m/Z (M + H)&spplus;;
Elementaranalyse:
CHN
berechnet für %: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub5;. 1,0 CF&sub3;CO&sub2;H. 1,0 H&sub2;O: 55,2; 4,63; 7,43;
gefunden %: 55,1; 4,4; 7,1.
Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:
(a) Ein Gemisch aus 4-Hydroxybenzoesäurebenzylester (4 g), Bromessigsäure-t-butylester (3,7 g), gepulvertem wasserfreiem Natriumcarbonat (2,4 g) und Aceton (100 ml) wurde 3 Tage auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines viskosen Öls (6,37 g) zur Trockne eingedampft. Ein Teil dieses Öls (3,4 g) wurde in Methanol (30 ml) gelöst und mit Ammoniumformiat (4 g) versetzt. Die sich ergebende Lösung wurde mit einer Argonatmosphäre bedeckt und dann, ebenfalls unter Argon, mit einer Aufschlämmung von 10%igem Pd auf C (100 mg) in Methanol (5 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt, worauf der Katalysator durch ein Kieselgur-Kissen abfiltriert und mit Ethanol und mit Wasser gewaschen wurde. Die Kombination aus Filtrat und Waschfraktionen wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und wäßrigen Natriumhydrogencarbonat ausgeschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Dichlormethan gewaschen, und dann mit verdünnter wäßriger Citronensäure-Lösung vorsichtig angesäuert. Der feste Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Erhalt von 4-t-Butoxycarbonylmethoxybenzoesäure (1,45 g) in Form eines weißen kristallinen Feststoffs luftgetrocknet
Fp.: 119 - 121ºC.
(b) Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe (a) (100 mg), HBTU (152 mg) und HOBT (62 mg) in DMF (1,5 ml) wurde unter Argon Diisopropylethylamin (0,5 ml) gegeben. Nach 2 bis 3 min wurde festes N-Benzylhydrazin- Dihydrochlorid (156 mg) dazugegeben Das blaßgelbe Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur unter Argon über Nacht gerührt und dann mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt und mit Wasser, verdünnter KHSO&sub4; (aq.), verdünnter NaOH (aq.) und Wasser gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines Gemisches aus 4-(3-Benzylcarbazoyl)phenoxyessigsäure-t-butylester und 4-(2-Benzylcarbazoyl)phenoxyessigsäure-t-butylester in Form eines öligen Rückstandes (110 mg), der nicht weiter gereinigt wurde, eingedampft. Zu diesem Rückstand wurde unter Argon nach 2 bis 3 min eine blaßgelbe Lösung gegeben, die 4-t-Butoxycarbonylaminomethylbenzoesäure (200 mg), HBTU (300 mg), HOBT (125 mg) und Diisopropylethylamin (0,41 ml) in DMF (2 ml) enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht unter Argon gerührt und dann mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt und dann mit Wasser, verdünnter KHSO&sub4; (aq.), verdünnter NaOH (aq.) und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines öligen Rückstandes eingedampft, der durch Säulenchromatographie auf Silica durch Elution mit Ethylacetat/Hexan, 1:2, unter Erhalt eines Gemisches aus 4-[2-Benzyl-3-(4-t-butoxycarbonylaminomethylbenzoyl)carbazoyl] phenoxyessigsäure-t- butylester und 4-[3-Benzyl-3-(4-t-butoxycarbonylaminomethylbenzoyl)carbazoyl]phenoxyessigsäure-t-butylester (150 mg) in Form eines Öls gereinigt wurde.
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6; bei 100ºC): 1,30 - 1,45 (18H, brs), 4,10 (2H, m), 4,56 & 4,60 (2H, s & s), 4,82 (2H, br s), 6,85 (3H, m), 7,15 - 7,45 (7H, m), 7,49 (2H, d), 7,55 (2H, d), 10,46 & 10,53 (1H, 5 & 5);
Massenspektrum m/Z 589 (M + H)&spplus;.

Beispiel 12

4-[3-(4-Amidinobenzoyl)carbazoyl]phenoxyacetatmethylester, Acetatsalz

4-[3-(4-Thiocarbamoylbenzoyl)carbazoyl]phenoxyessigsäuremethylester (10,5 g) wurde in Aceton (1 1) suspendiert und mit Jodmethan (100 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 4 h auf 40 45ºC erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend mit einem weiteren Aliquot Jodmethan (20 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde ein weiteres Aliquot Jodmethan (20 ml) dazugegeben und das Reaktionsgemisch wieder auf 40 - 45ºC erhitzt, und zwar 3 h unter Rühren. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab 4-[3-[4-(Methylthio)carbonimidoylbenzoyl)carbazoyl)phenoxyessigsäuremethylester in Form eines orangebraunen Feststoffs, der nicht weiter gereinigt wurde. Ein Teil des Rückstands (10 g) wurde in einem Gemisch aus Methanol (300 ml) und Dichlormethan (300 ml) suspendiert und mit einer Argonatmosphäre bedeckt und dann mit einer Lösung von trockenem Ammoniumacetat (27 g) in Methanol (100 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Argon 2 bis 3 Tage gerührt. Die Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum ergab einen festen Rückstand, der unter Filtration aus siedendem Methanol unter Erhalt der Titelverbindung (8,57 g) in Form eines blaßgelben Feststoffs kristallisiert wurde.
Fp.: 208 - 210ºC (Zersetzung);
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): 1,76 (3H, s)1 3,72 (3H, s), 4,91 (2H, s)1 7,06 (2H, d), 8,05 (2H, d), 7,90 (4H, m);
Massenspektrum m/Z 371 (M + H)&spplus;
Elementaranalyse
CHN
berechnet für %: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub5;. 1,0 CH&sub3;CO&sub2;H. 1,0 CH&sub3;OH. 1,0 H&sub2;O: 52,5; 5,87; 11,7;
gefunden %: 52,1; 6,0; 11,7.
Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:
(a) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9, Ausgangsmaterial Stufe (a), wurden 4-Methoxycarbonylmethoxybenzoesäure (580 mg), HBTU (1,04 g), HOBT (420 mg), Diisopropylamin (1,41 ml), DMF (7,5 ml) und Benzylcarbazat (500 mg) unter Erhalt von Benzyl-3-(4-t-butoxycarbonylmethoxybenzoyl)carbazat (550 mg) in Form eines gebrochenweißen Feststoffs umgesetzt.
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): 3,70 (3H, s), 4,88 (2H, s), 5,11 (2H, s), 7,03 (2H, d), 7,82 (2H, d), 7,38 (5H, m), 9,28 (1H, br 5), 10,20 (1H, br 5);
Massenspektrum m/Z 359 (M + H)&spplus;.
(b) Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe (a) (1 g) und 4-Toluolsulfonsäurehydrat (530 mg) in Methanol (50 ml) wurde unter Argon 10%iges Pd auf C (200 mg) gegeben. Das Gemisch wurde mit einer Wasserstoffatmosphäre bedeckt und 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde durch ein Kieselgur-Kissen abfiltriert und mit Methanol (50 ml) gewaschen. Die Kombination aus Filtrat und Waschfraktionen wurde zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst, worauf zu dieser Lösung festes 4-Cyanobenzoylchlorid (470 mg) gegeben wurde. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 0 - 5ºC abgekühlt und dann mit einer Lösung von Triethylamin (0,78 ml) in Dichlormethan (10 ml) tropfenweise versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 0,5 h bei bis 5ºC gerührt und dann 1,5 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 ml), Methanol (30 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;) und anschließend eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus Methanol/Chloroform/Hexan (1:1:3) unter Erhalt von 4-[3-(4-Cyanobenzoyl)carbazoyl]phenoxyessigsäuremethylester (570 mg) in Form eines gebrochenweißen kristallinen Feststoffs kristallisiert.
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): 3,72 (3H, s), 4,89 (2H, s), 7,05 (2H, d), 7,89 (2H, d), 8,01 (2H, d), 8,06 (2H, d), 10,45 (1H, br s), 10,70 (1H, br s);
Massenspektrum m/Z 354 (M + H)&spplus;.
(c) Eine Lösung des Produkts aus Stufe (b) (10 g) in einem Gemisch aus Pyridin (500 ml) und Triethylamin (80 ml) wurde mit einer H&sub2;S-Gasatmosphäre bedeckt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das dunkelgrüne Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit trockenem Ether trituriert. Der sich ergebende Feststoff wurde gesammelt und gründlich mit Ether unter Erhalt von 4-[3-(4-Thiocarbamoylbenzoyl)carbazoyl)phenoxyessigsäuremethylester (10,5 g) in Form eines gelben Feststoffs gewaschen.
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): 3,72 (3H, s), 4,90 (2H, s), 7,06 (2H, d), 7,90 (2H, d), 7,95 (4H, m), 9,62 (1H, br s), 10,01 (1H, br s), 10,40 (1H, br s), 10,55 (1H, br s);
Massenspektrum m/Z 388 (M + H)&spplus;.

Beispiel 13

4-[3-(4-Amidinobenzoyl)carbazoyl]phenoxyessigsäure

Eine filtrierte Lösung des Produkts aus Beispiel 12 (600 mg) in einem Gemisch aus Eisessig (4 ml) und Wasser (16 ml) wurde unter Rühren 30 - 36 h auf 90 - 100ºC erhitzt und dann langsam auf Raumtemperatur abgekühlen gelassen. Das ausgefallene Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und mit siedendern Methanol (30 ml) suspendiert. Die Feststoffe, die sich nicht lösten, wurden gesammelt, mit Methanol und mit Ether gewaschen und dann im Vakuum unter Erhalt der Titelverbindung (320 mg) in Form eines gebrochenweißen Feststoffs getrocknet.
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6; + CF&sub3;CO&sub2;H): 4,83 (2H, s), 7,10 (2H, m), 7,98 (4H, m), 8,17 (2H, m), 8,23 (2H, br s), 8,38 (2H, br s);
Massenspektrum m/Z 357 (M + H)&spplus;
Elementaranalyse
CHN
berechnet für % C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub5;: 57,3; 4,53; 15,7;
gefunden %: 57,3; 4,5; 15,3.

Beispiel 14

4-[3-Methyl-3-(4-amidinobenzoyl)carbazoyl]phenoxyessigsäuremethylester, Hydrojodidsalz

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 12 wurde 4-[3-Methyl-3- (4-thiocarbamoylbenzoyl)carbazoyl]phenoxyessigsäuremethylester (2 g) mit Jodmethan (15 ml) in Aceton (200 ml) umgesetzt, und das sich ergebende Produkt wurde mit Ammoniumacetat (5 g), Methanol (150 ml) und Dichlormethan (150 ml) behandelt. Dadurch ergab sich ein roher gelber Feststoff, der mit Methanol/Dichlormethan trituriert statt kristallisiert wurde, und zwar unter Erhalt der Titelverbindung (800 mg) in Form eines blaßgelben Hydrojodidsalzes.
Fp.: 208ºC (Zersetzung);
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): 3,15 - 3,30 (3H, br), 3,70 (3H, s), 4,86 (2H, s), 6,97 (2H, d), 7,63 (2H, d), 7,67 - 7,80 (4H, m), 8,70 - 9,20 (4H, br s);
Massenspektrum m/Z 385 (M + H)&spplus;
Elementaranalyse
CHN
berechnet für %: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub5;. 1,0 HI. 1,0 H&sub2;O: 43,0; 4,4; 10,6;
gefunden %: 43,4; 4,5; 10,1.
Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:
(a) Zu einer gerührten Suspension von 4-Methoxycarbonylmethoxybenzoesäure (7,5 g) in Dichlormethan (250 ml), das DMF (1 Tropfen) enthielt, wurde Thionylchlorid (30 ml) gegeben, worauf die sich ergebende Lösung 5 h unter Rückfluß erhitzt wurde. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der feste Rückstand, der rohes 4- Methoxycarbonylmethoxybenzoylchlorid enthielt, wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Ein Teil des festen Rückstandes, der 4-Methoxycarbonylmethoxybenzoylchlorid (3,5 g) enthielt, wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, worauf zu dieser Lösung tropfenweise unter Rühren während 40 min eine eiskalte Lösung von t-Butyl-2-methylcarbazat (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1975), 1712) (2 g) und Triethylamin (3 ml) in Dichlormethan (50 ml) gegeben wurde. Die sich ergebende Lösung wurde bei niedriger Temperatur 10 min gerührt und dann 2 h bei Raumtemperatur. Anschließend wurde eine weitere Menge Dichlormethan (100 ml) dazugegeben und die Lösung mit Wasser, verdünnter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan unter Erhalt von 4- (3-Methyl-3-t-butoxycarbonylcarbazoyl)phenoxyessigsäuremethylester (3,9 g) in Form eines weißen Feststoffs kristallisiert.
Fp.: 158 - 159ºC;
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6; bei 100ºC): 1,40 (9H, s), 3,10 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,80 (2H, s), 6,96 - 7,5 (2H, m), 7,73 - 7,80 (2H, m), 10,05 (1H, s);
Massenspektrum m/Z 339 (M + H)&spplus;
Elementaranalyse:
CHN
berechnet für % C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub6;: 56,8; 6,55; 8,3;
gefunden %: 56,6; 6,8; 8,1.
(b) Zu einer gerührten Suspension des Produkts aus Stufe (a) (2,9 g) in einem Gemisch aus Dichlormethan (20 ml) und Anisol (2 ml) wurde bei 0 - 5ºC Trifluoressigsäure (27 ml) gegeben. Die sich ergebende Lösung wurde bei niedriger Temperatur 20 min gerührt und dann 2,5 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit trockenem Ether trituriert. Der Feststoff wurde gesammelt und mit Ether unter Erhalt von 4- (3 -Methylcarbazoyl)phenoxyessigsäuremethylester-Trifluoracetatsalz (2,9 g) in Form eines weißen Feststoffs gewaschen.
Fp. 121 - 123ºC;
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): 2,80 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,93 (2H, s), 7,10 (2H, d), 7,85 (2H, d), 10,80 - 11,70 (1H, br s);
Massenspektrum m/Z 239 (M + H)&spplus;.
(c) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 12, zweiter Teil der Ausgangsmaterial-Stufe (b), wurde das Produkt von Stufe (b) (2,9 g), 4-Cyanobenzoylchlorid (1,55 g), Dichlormethan (70 ml) und Triethylamin (3,7 ml) umgesetzt, wodurch sich nach der Kristallisation des rohen Produkts aus Ethylacetat/Hexan 4-[3-Methyl-3-(4- cyanobenzoyl)carbazoyl]phenoxyessigsäuremethylester (2 g) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
Fp.: 172 - 175ºC;
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): 3,22 (3H, s), 3,69 (3H, s), 4,85 (2H, s), 6,97 (2H, d), 7,54 - 7,65 (4H, m), 7,82 (2H, m), 10,95 (1H, s);
Massenspektrum m/Z 368 (M + H)&spplus;.
(d) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 12, Ausgangsmaterial-Stufe (c), wurden das Produkt von Stufe (c) (2 g), Pyridin (182 ml), Triethylamin (26 ml) und H&sub2;S-Gas unter Erhalt von 4-[3-Methyl-3-(4-thiocarbamoylbenzoyl)carbazoyl]phenoxyessigsäuremethylester (2,1 g) in Form eines gelben Feststoffs umgesetzt.
Fp.: 169 - 170ºC (Zersetzung);
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): 3,21 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,83 (2H, s), 6,95 (2H, d), 7,50 - 7,65 (4H, m), 7,83 (2H, d), 9,45 - 9,60 (1H, br), 9,80 - 9,90 (1H, br), 10,93 1H, 5)

Beispiel 15

4-[3-Methyl-3-(4-amidinobenzoyl)carbazoyl]phenoxyessigsäure, Hydrojodidsalz

Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 14 (98 mg) in einem Gemisch aus Eisessig (0,7 ml) und Wasser (2,5 ml) wurde 24 h auf 90 - 95ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ether gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, filtriert und über Nacht unter Erhalt der Titelverbindung (80 mg) in Form eines blaßgelben Feststoffs lyophilisiert.
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): 1,92 (0,65H, s), 3,25 (3H, S), 4,70 (2H, s), 6,95 (2H, d), 7,62 (2H, d), 7,67 - 7,80 (4H, m), 8,9 - 9,4 (4H, br 5)1 10,95 (1H, s);
Massenspektrum m/Z 371 (M + H)&spplus;
Elementaranalyse:
CHN
berechnet für %: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub5;. 1,0 HI. 0,2 CH&sub3;CO&sub2;H. 1,5 H&sub2;O: 41,1; 4,3; 10,4;
gefunden %: 41,3; 4,1; 10,2.

Beispiel 16

4-[2-Methyl-3-(4-amidinobenzoyl)carbazoyl]phenoxyessigsäuremethylester, Acetatsalz

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 12 wurde 4-[2-Methyl-3- (4-thiocarbamoylbenzoyl)carbazoyl)phenoxyessigsäuremethylester (2,5 g) mit Jodmethan (15 ml) in Aceton (150 ml) umgesetzt, und das sich ergebende Produkt wurde mit Ammoniumacetat (6,5 g), Methanol (100 ml) und Dichlormethan (100 ml) behandelt. Dadurch ergab sich ein roher gelber Feststoff, der mit Methanol trituriert und dann gesammelt und mit Methanol/Dichlormethan gewaschen statt kristallisiert wurde, und zwar unter Erhalt der Titelverbindung (1,3 g) in Form eines gebrochenweißen Feststoffs.
Fp.: 210ºC (Zersetzung);
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): 1,73 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,55 (3H, s), 4,76 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,53 (2H, d), 7,80 (4H, m), 8,50 - 11,0 (2H, br s);
Massenspektrum m/Z 385 (M + H)&spplus;
Elementaranalyse
CHN
berechnet für %: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub5;. 1,0 CH&sub3;CO&sub2;H. 0,8 H&sub2;O: 55,0; 5,6; 12,2;
gefunden %: 55,0; 5,4; 11,8.
Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:
(a) Eine Lösung von 4-Cyanobenzoylchlorid (2,5 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde tropfenweise unter Rühren während 45 min zu einer eiskalten Lösung von t-Butyl-2- methylcarbazat (2,0 g) in Dichlormethan (50 ml), das Triethylamin (1,9 ml) enthielt, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt und dann mit Wasser, verdünnter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat unter Erhalt von t-Butyl-3-(4-cyanobenzoyl)-2-methylcarbazat (2,5 g) in Form eines weißen Feststoffs kristallisiert.
Fp.: 179 - 181ºC;
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): 1,27 - 1,55 (9H, br s), 3,10 (3H, br s), 8,00 (4H, s), 10,90 (1H, s);
Massenspektrum m/Z 276 (M + H)&spplus;
Elementaranalyse
CHN
berechnet für % C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;: 61,1; 6,2; 15,3;
gefunden %: 61,6; 6,2; 15,5.
(b) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 14, Ausgangsmaterial Stufe (b), wurden das Produkt aus Stufe (a) (2,2 g), Anisol (2 ml), Dichlormethan (20 ml) und TFA (27 ml) unter Erhalt von N-(4-Cyanobenzoyl)-N'-methylhydrazin-Trifluoracetatsalz (2,3 g) in Form eines weißen Feststoffs umgesetzt.
Fp.: 131 - 134ºC;
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): 2,76 (3H, s), 8,00 (4H, s)
(c) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 14, zweiter Teil der Ausgangsmaterial-Stufe (a), wurden rohes 4- Methoxycarbonylmethoxybenzoylchlorid (2 g), das Produkt aus Stufe (b) (2,2 g), Dichlormethan (insgesamt 50 ml) und Triethylamin (3,5 ml) umgesetzt, so daß sich nach der Kristallisation aus Ethylacetat 4-[2-Methyl-3-(4- cyanobenzoyl)carbazoyl]phenoxyessigsäuremethylester (2,2 g) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
Fp. : 158 - 159ºC;
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): 3,21 (3H, s), 3,66 (3H, s), 4,79 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,48 (2H, d), 7,78 (2H, d), 7,93 (2H, d), 11,28 (1H, s);
Massenspektrum m/Z 368 (M + H)&spplus;;
Elementaranalyse
CHN
berechnet für % C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub5;: 62,1; 4,7; 11,4;
gefunden %: 62,3; 4,7; 11,4.
(d) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 12, Ausgangsmaterial-Stufe (c), wurden das Produkt aus Stufe (c) (2,2 g), Pyridin (182 ml), Triethylamin (26 ml) und H&sub2;S-Gas unter Erhalt von 4-[2-Methyl-3-(4-thiocarbamoylbenzoyl)carbazoyl]phenoxyessigsäuremethylester (2,1 g) in Form eines gelben Feststoffs umgesetzt.
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): 3,20 (3H, s), 3,65 (3H, s), 4,78 (2H, s), 6,89 (2H, d), 7,51 (2H, d), 7,65 (2H, d), 7,86 (2H, d), 9,55 - 9,63 (1H, br s), 9,95 - 10,05 (1H, br s), 11,16 (1H, s)

Beispiel 17

4-[2-Methyl-3-(4-amidinobenzoyl)carbazoyl]phenoxyessigsäure, Trifluoracetatsalz

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15 wurden das Produkt von Beispiel 16 (300 mg), Eisessig (2 ml) und Wasser (8 ml) unter Erhalt einer lyophilisierten Materials umgesetzt, das durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie unter Verwendung eine Acetonitril/Wasser-Systems als mobile Phase, das 0,1 % Trifluoressigsäure enthielt, gereinigt, und zwar unter Erhalt der Titelverbindung (140 mg) in Form eines weißen Feststoffs.
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): 3,19 (3H, br s), 4,53 (2H, s), 6,75 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,67 - 7,80 (4H, m), 9,20 (2H, bs), 9,25 (2H, br s), 11,21 (1H, s);
Massenspektrum m/Z 371 (M + H)&spplus;
Elementaranalyse:
CHN
berechnet für %: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub5;. 1,0 CF&sub3;CO&sub2;H. 0,25 H&sub2;O: 49,1; 4,0; 11,5;
gefunden %: 48,9; 4,0; 11,5.

Beispiel 18

4-[3-(4-Phenylamidinobenzoyl)carbazoyl]phenoxyessigsäuremethylester, Hydrojodidsalz

Zu einer Lösung von 4-[3-[4-(Methylthio)carbonimidoylbenzoyl)carbazoyl)phenoxyessigsäuremethylester, der wie in Beispiel 12 beschrieben hergestellt worden war, (4,98 g) in Methanol (60 ml) wurde Anilin (3,5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 50ºC erhitzt und bei der Temperatur 7 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Ether unter Erhalt der Titelverbindung (5,52 g) in Form eines cremigen Feststoffs trituriert.
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): 3,72 (3H, s), 4,92 (2H, s), 6,55 (1H, m), 7,04 (3H, m), 7,55 (5H, m), 7,93 (2H, d), 8,05 (2H, d), 8,15 (2H, d);
Massenspektrum m/Z 447 (M +
Elementaranalyse
CHN
berechnet für %: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub5;. 1,0 HI: 50,1; 4,0; 9,7;
gefunden %: 50,1; 4,1; 9,5.

Beispiel 19

4-[3-(4-Phenylamidinobenzoyl)carbazoyl)phenoxyessigsäure, Natriumsalz

Zu einer gerührten Suspension des Produkts aus Beispiel 18 (500 mg) in Methanol (15 ml) wurde 1,0 M NaOH-Lösung (aq.) (1,75 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wurde ein Extraaliquot 1,0 M NaOH-Lösung (aq.) (2 ml) dazugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur weitere 5 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit einem kleinen Volumen Wasser trituriert. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, und das Verfahren wurde wiederholt, so daß sich in Form von zwei kombinierten Ausbeuten, die Titelverbindung (234 mg) als weißer Feststoff ergab.
NMR-Spektrum (DMSO-d&sub6;): 4,21 (2H, s), 6,36 (2H, br s), 6,90 (4H, m), 6,99 (1H, m), 7,33 (2H, m), 7,85 (2H, d), 7,99 (2H, d), 8,09 (2H, d), 10,44 (2H, br s);
Massenspektrum m/Z 433 (M + H)&spplus;
Elementaranalyse
CHN
berechnet für %: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub5;. 1,0 Na. 1,0 H&sub2;O: 58,5; 4,6; 11,9;
gefunden %: 58,7; 4,2; 12,0.

Beispiel 20

Es folgen Beispiele für pharmazeutische Dosierungsformen, die zur therapeutischen oder prophylaktischen Verwendung dargereicht werden können, welche nach im Stand der Technik gut bekannten herkömmlichen Verfahren erhältlich sind. CHEMISCHE FORMELN CHEMISCHE FORMELN CHEMISCHE FORMELN CHEMISCHE FORMELN

Claims

1. Säure-Derivat mit der Formel I:

R¹-CON(R²)-N(R³)CO-X¹-Q-X²-G I

in der:

R¹ eine Gruppe mit der Formel II oder III darstellt:

wobei A meta oder para zu der Position gebunden ist, an welche die Gruppe CONR²NR³CO gebunden ist, und unter Aminomethyl, Guanidino und RaN=C(NH&sub2;) ausgewählt ist, wobei Ra für Wasserstoff oder Phenyl steht, das unsubstituiert ist oder mit 1 oder 2 unter Halogen, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Cyano und Nitro ausgewählten Gruppen substituiert ist,

E für CH oder N steht,

Z¹ für Wasserstoff, Halogen, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Cyano oder Nitro steht,

T für N oder CH steht, und

X³ für eine Bindung, (1-4C)Alkylen oder, sofern T für CH steht, Oxy-(1-3C)Alkylen steht,

R² und R³, die gleich oder voneinander verschieden sein können für Wasserstoff, (1-4C)Alkyl oder Ar-(1-4C)alkyl stehen,

X¹ für eine Bindung oder (1-4C)Alkylen steht,

Q für eine Gruppe mit der Formel IV oder V steht:

wobei Z² für Wasserstoff, Halogen, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, Cyano oder Nitro steht, und

Z³ eine Gruppe mit der Formel X²-Ga ist, wobei X² einen beliebigen der nachstehend für X² angegebenen Werte haben kann und Ga einen beliebigen der nachstehend für G angegebenen Werte haben kann, oder Ga einen beliebigen der oben für Z² angegebenen Werten hat,

X² für eine Bindung, (1-4C)Alkylen, Oxy(1-3C)alkylen oder eine Gruppe mit der Formel CH&sub2;CH(NHXR&sup4;) steht, in der X für SO&sub2;, CO oder CO&sub2; steht und R&sup4; für(1-6C)Alkyl, (6-12C)Aryl oder (6-12C)Aryl-(1-4C)alkyl steht, wobei die Aryl-Gruppe gegebenenfalls mit (1-4C)Alkyl substituiert sein kann, und

G für ein Carboxy-Gruppe oder einen pharmazeutisch akzeptablen metabolisch labilen Ester oder Amid davon steht und

pharmazeutisch akzeptable Salze davon.

2. Säure-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, wobei R¹ eine Gruppe mit der Formel II darstellt, in der

A para zu der Position gebunden ist, an welche die Gruppe CONR²NR³CO gebunden ist, und unter Aminomethyl und einer Gruppe mit der Formel RaN=C(NH&sub2;)- ausgewählt ist, in der Ra für Wasserstoff oder Phenyl steht,

E für CH und Z¹ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht,

R² für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl steht,

R³ für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl steht,

X¹ für eine Bindung steht,

Q für eine Gruppe mit der Formel IV steht, in der

Z² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy und Z³ für Wasserstoff oder eine Gruppe mit der Formel X²-Ga steht, in der X² für Oxymethylen und Ga für Carboxy, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht,

X² für Oxymethylen steht, und

G für Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl steht,

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.

3. Säure-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, wobei

R¹ eine Gruppe mit der Formel III darstellt, in der T CH oder N ist und X³ eine Bindung, Methylen, Ethylen oder, sofern T CH ist, Oxymethylen ist,

R² Wasserstoff, Methyl oder Benzyl ist,

R³ Wasserstoff, Methyl oder Benzyl ist,

X¹ eine Bindung ist,

Q eine Gruppe mit der Formel IV ist, in der Z² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy und Z³ für Wasserstoff oder eine Gruppe mit der Formel X²-Ga steht, in der X² für Oxymethylen und Ga für Carboxy, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht,

X² für Oxymethylen steht und

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.

4. Säure-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, wobei

R¹ eine Gruppe mit der Formel II darstellt, in der A para zu der Position gebunden ist, an welche die Gruppe CONR²NR³CO gebunden ist, und für eine Gruppe mit der Formel RaN=C(NH&sub2;) steht, in der Ra für Wasserstoff oder Phenyl steht, E für CH und Z¹ für Wasserstoff steht,

R² für Wasserstoff steht,

R³ für Wasserstoff oder Methyl steht,

X¹ für eine Bindung steht,

Q für eine Gruppe mit der Formel IV steht, in der Z² für Wasserstoff und Z³ für Wasserstoff oder eine Gruppe mit der Formel X²-Ga steht, in der X² für Oxymethylen und Ga für Carboxy steht,

X² für Oxymethylen steht und

G für Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl steht,

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.

5. Säure-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, wobei

R¹ eine Gruppe mit der Formel III darstellt, in der T für CH steht und X³ für Ethylen steht,

R² für Wasserstoff steht,

R³ für Wasserstoff oder Methyl steht,

X¹ für eine Bindung steht,

Q für eine Gruppe mit der Formel IV steht, in der

Z² für Wasserstoff und Z³ für Wasserstoff oder eine Gruppe mit der Formel X²-Ga steht, in der X² für Oxymethylen und Ga für Carboxy steht,

X² für Oxymethylen steht und

G für Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl steht,

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.

6. Säure-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, das ausgewählt ist unter:

4-[3-(3-Piperidin-4-ylpropanoyl)carbazoyl)-2- (carboxymethoxy)phenoxyessigsäure,

4-[3-(2-Piperidin-4-yloxyacetyl)carbazoyl]-2- (carboxymethoxy)phenoxyessigsäure,

4-[3-(4-Aminomethylbenzoyl)carbazoyl]-2-(carboxymethoxy)phenoxyessigsäure,

4-[3-(4-Amidinobenzoyl)carbazoyl]phenoxyessigsäure,

4-[2-Methyl-3-(4-amidinobenzoyl)carbazoyl)phenoxyessigsäuremethylester,

4-(2-Methyl-3-(4-amidinobenzoyl)carbazoyl]phenoxyessigsäure und

4-[3-(4-Phenylamidinobenzoyl)carbazoyl]phenoxyessigsäure,

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.

7. Säure-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, nämlich 4-[3-(4-Amidinobenzoyl)carbazoyl]phenoxyessigsäuremethylester, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.

8. Verfahren zur Herstellung eines Säure-Derivats mit der Formel I:

R¹-CON(R²)-N(R³)CO-X¹-Q-X²-G I

oder eines pharmazeutisch akzeptablen metabolisch labilen Esters oder Amids davon, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei dem:

(A) zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, der G für Carboxy steht, aus einer Verbindung mit der Formel VI

R¹-CON(R²)-N(R³)CO-X¹-Q-X²-COOG¹ VI

in der G¹ für eine Carboxy-Schutzgruppe steht, die Schutzgruppe abgespalten wird,

(B) zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der R¹ eine Gruppe mit der Formel II ist:

und A eine Aminomethyl- oder Amidino-Gruppe ist, aus einer Verbindung mit der Formel VII:

in der A¹ eine geschützte Aminomethyl- oder Amidino- Gruppe ist, die Schutzgruppe abgespalten wird,

(C) eine Verbindung mit der Formel IX

R¹-COOH IX

oder ein reaktives Derivat davon, mit einer Verbindung mit der Formel X

HN(R²)-N(R³)CO-X¹-Q-X²-G X

umgesetzt wird,

(D) eine Verbindung mit der Formel XI

R¹-CON(R²)-NHR³ XI

mit einer Verbindung mit der Formel XII

HOOC-X¹-Q-X²-G XII

oder einem reaktiven Derivat davon umgesetzt wird,

(E) zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der X² eine Gruppe mit der Formel CH&sub2;CH(NHXR&sup4;) ist, eine Verbindung mit der Formel XIII

R¹-CON(R²)-N(R³)CO-X¹-Q-X2a-G XIII

in der X2a CH&sub2;CH(NH&sub2;) ist, oder ein Säureadditionssalz davon, mit einer Verbindung mit der Formel XIV

RX&sup4;-U¹ XIV

in der U¹ ein Austrittsatom oder -Gruppe ist, umgesetzt wird,

(F) zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der R¹ eine Gruppe mit der Formel II und A eine Gruppe mit der Formel RaN=C(NH&sub2;)- ist, eine Verbindung mit der Formel XV:

in der U² ein Austrittsatom oder -Gruppe ist, mit einer Verbindung mit der Formel RaNH&sub2; umgesetzt wird, oder

(G) zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, in der X¹ eine Bindung und Q eine Gruppe mit der Formel V ist:

eine Verbindung mit der Formel XVI

R¹-CON(R²)-N(R³)-COOH XVI

oder ein reaktives Derivat davon, mit einer Verbindung mit der Formel XVII

umgesetzt wird, worauf, falls erforderlich, eine Verbindung mit der Formel I in einen pharmazeutisch akzeptablen metabolisch labilen Ester oder Amid davon oder in ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon umgewandelt wird.

9. Verwendung einer Verbindung mit der Formel I, oder eines pharmazeutisch akzeptablen metabolisch labilen Esters oder Amids davon, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhütung oder Behandlung einer Erkrankung, die mit einer Blutplättchenaggregation verbunden ist.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung mit der Formel I, oder einen pharmazeutisch akzeptablen metabolisch labilen Ester oder Amid davon, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel oder Trägermittel enthält.