DE69402412T2

DE69402412T2 - Verfahren zur herstellung von einer tricyclischen verbindung

Info

Publication number: DE69402412T2
Application number: DE69402412T
Authority: DE
Inventors: M Karpf; R Trussardi
Original assignee: Pfizer Corp Belgium
Current assignee: Pfizer Corp Belgium
Priority date: 1993-01-23
Filing date: 1994-01-19
Publication date: 1997-07-10
Anticipated expiration: 2014-01-20
Also published as: ATE151075T1; CA2153984A1; KR100256461B1; NZ261106A; DK0680482T3; AU5969694A; DE69402412D1; US5892040A; JP2809509B2; AU688301B2; EP0680482B1; CN1116849A; ZA94433B; ES2100695T3; CA2153984C; CN1053907C; GR3023195T3; JPH08502756A; WO1994017074A1; EP0680482A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung einer tricyclischen Verbindung, das heißt eines Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazinderivats der Formel
und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze. Ebenfalls eingeschlossen in die vorliegende Erfindung sind neue Zwischenprodukte, die in diesem Verfahren verwendbar sind.
Die Verbindung der Formel I, 9-Fluor-2,3-dihydro-3- methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[3,2,1-ij]- 1,3,4-benzoxadiazin-6-carbonsäure und deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind antibakteriell wirksam und als Wirkstoffe in antibakteriellen Mitteln verwendbar. Sie werden in EP-A-259 804, zusammen mit einem Verfahren zu ihrer Herstellung, beschrieben. Das darin beschriebene Verfahren ist im industriellen Maßstab nicht praktikabel, da ein Mehrstufenverfahren verwendet wird, das hohe Temperaturen erfordert und technologisch wenig geeignete Reagenzien (beispielsweise O- (2,4-Dinitrophenyl)-hydroxylamin für die Aminierung, das Explosionsgefahr in sich birgt) anwendet und zu geringen Gesamtausbeuten führt.
Die vorliegende Erfindung stellt ein praktikables Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I in überlegenen Ausbeuten bereit. Ausgehend von dem Säurechlorid von 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoesäure kann das Verfahren durch das nachstehende Fließbild (Schema I) erläutert werden.
Es ist anzumerken, daß Research Disclosure Nr. 291, 1988, Seiten 548-551, einen alternativen Weg offenbart, der ebenfalls von 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoesäure ausgeht und daß ebenfalls Liebigs Annalen der Chemie Nr. 10, 1987, Seite 875, die Verbindung 2-(2,3,4,5-Tetrafluorbenzoyl)-3-(2-formyl-2- methylhydrazino)acrylsäureethylester offenbaren. Schema I
In Schema I gibt R Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, wieder, NR¹R² ist N,N'-(Dicyclohexyl)amino, N-Methyl-N'-benzylamino oder 4- Methylpiperazinyl, M ist das Kation eines Alkalimetallhydroxids und die Wellenlinie
zeigt zwei stereospezifische Möglichkeiten an.
Wie aus dem vorstehenden Reaktionsschema I ersichtlich, verläuft die Herstellung von Verbindung I über ein Schlüsselzwischenprodukt der Formel V, das durch 3 alternative Wege erhalten wird, die bevorzugten Wege aufgrund ihrer überlegenen Ausbeuten sind die Wege VIITIVbTV und VII- XITV.
Die verschiedenen Verfahrensschritte werden nachstehend im einzelnen erläutert.

VIITVIII

2,3,4,5-Tetrafluorbenzoesäurechlorid VII wird über ein Metallsalz eines Malonsäureesters, vorzugsweise über das Magnesiumsalz des Malonsäurediethylesters, zu dem acylierten Malonsäureester VIII umgewandelt.

VIIITIX

Der so erhaltene acylierte Malonsäureester VIII wird vorzugsweise durch Erhitzen unter Rückfluß mit einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, in wässerigem Medium saurer Hydrolyse zu dem Monoester IX unterzogen.

IXTIVa

Dieser Monoester IX wird durch Erhitzen unter Rückfluß mit einem Orthoameisensäuretrialkylester (vorzugsweise Orthoameisensäuretriethylester) in einem organischen Lösungsmittel, das vorzugsweise Essigsäureanhydrid darstellt, zu dem Alkoxyacrylsäureester IVa umgewandelt.

IVaTV

Die Alkoxyacrylsäure IVa wird mit N-Amino-N-methylformamid in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, bei etwa Raumtemperatur umgesetzt, unter Gewinnung von Produkt V.

VTVI

Verbindung V wird durch Erhitzen der Reaktionslösung, vorzugsweise bis zur Rückflußtemperatur, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Niedertrialkylamin, beispielsweise Triethylamin oder einem Alkalimetallcarbonat, beispielsweise Natriumcarbonat, zu dem 1-(N-Methylformamido)-chinolinderivat VI cyclisiert.

VITIII

Die Verbindung VI wird mit N-Methylpiperazin vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur im gleichen Lösungsmittel wie bei der vorstehenden Reaktion und unter den gleichen basischen Bedingungen unter Gewinnung des Substitutionsprodukts III umgesetzt.

IIITII

Verbindung III wird mit einem Alkalimetallhydroxid, vorzugsweise Kaliumhydroxid, in einem wässerigen Medium bei etwa 80ºC bis 120ºC, vorzugsweise unter Rückfluß, etwa 20 bis 100 Stunden umgesetzt. Bei dieser Reaktion wird überraschenderweise ein Fluor/Hydroxy-Austausch in Stellung 8 bewirkt, der unter Verwendung von mindestens etwa 10 Moläquivalenten Alkalimetallhydroxid und nach Erhöhung der Reaktionszeit auf etwa 70 bis 100 Stunden praktisch abgeschlossen ist. Das Alkalimetallhydroxid liegt vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 10 bis 20 Gew.-% in der wässerigen Lösung vor.

IITI

Das auf diese Weise erhaltene 1-(N-Methylamino)-chinolinderivat II wird zu dem gewünschten Endprodukt I bzw. 9- Fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo- 7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-carbonsäure durch Behandlung mit Ameisensäure und Formaldehyd, vorzugsweise mit einem Überschuß von beiden von 85% wässeriger Ameisensäure und 25-50% wässerigem Formaldehyd cyclisiert.
Das Endprodukt wird als Formiatsalz, das zu der entsprechenden Carbonsäure mit Hilfe einer wässerigen Base, wie wässerigem Natriumhydroxid oder wässerigem Ammoniak, neutralisiert wird, erhalten.
Alternative Wege zum Erreichen des Zwischenprodukts V:

VIITIVbTV

2,3,4,5-Tetrafluorbenzoesäure VII wird (über dessen Säurechlorid) mit dem Aminoacrylsäureester X in Gegenwart einer Base vorzugsweise eines tertiären Amins, beispielsweise Triethylamin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter Rückfluß, acyliert. Das so erhaltene Zwischenprodukt IVb wird mit N-Amino-N-methylformamid in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, bei Raumtemperatur unter Gewinnung des Kondensationsproduktes V umgesetzt.

VIITV

2,3,4,5-Tetrafluorbenzoesäure VII wird (über deren Säurechlorid) mit dem 3-(Formylmethylhydrazono)-propionsäureester XI und einem Magnesium-Niederalkanolat, beispielsweise Magnesiumethylat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester, bei niederer Temperatur, vorzugsweise im Bereich von 0-10ºC, gefolgt von Ansäuern, beispielsweise mit Ameisensäure, unter Gewinnung von Verbindung V umgesetzt.
Die vorstehenden Reaktionen in Schema I werden vorzugsweise in einem "direkten Verfahren" bewirkt, das heißt ohne Isolierung und Reinigung der erhaltenen Zwischenprodukte. Gesamt Synthese von (2,3,4,5)-Tetrafluorbenzoyl)malonsäurediethylester (22)

a) Säurechloridbildung

In einen 18 Liter-Glasreaktor, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einer Inertgasleitung und einem Rückflußkühler, verbunden mit einer Gasabsorptionseinheit für HCl und SO&sub2;, wurden 1553 g 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoesäure (21, 8,00 Mol) bei Raumtemperatur unter Argon unter Rühren in 4000 ml Toluol suspendiert. Nach Zugabe von 1142 g Thionylchlorid (9,6 Mol) und 11 ml Dimethylformamid wurde das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden bei 93-95ºC unter Rückfluß erhitzt. Unter vermindertem Druck wurden etwa 1000 ml Thionylchlorid/Toluol-Gemisch innerhalb von 60 min aus dem Reaktionsgefäß durch einen absteigenden Liebig-Kühler abdestilliert. Die verbleibende gelbe Lösung, die das Säurechlorid 21 enthielt, wurde bei 4ºC unter Argon gehalten.

b) Acylierung des Malonsäurediethylesters

In einen 18 Liter-Glasreaktor, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Rückflußkühler, einer Inertgasleitung und einer Dosierpumpe, wurden 195 g Magnesiumspäne (8,00 Mol) unter Argon und unter Rühren mit 400 ml Ethanol bedeckt. Nach Zugabe von 7 ml Tetrachlorkohlenstoff begann Gasentwicklung und die Temperatur stieg auf 50ºC. In dem Temperaturbereich von 50-70ºC wurde eine Lösung von 1282 g Malonsäurediethylester (8,00 Mol), gelöst in einem Gemisch von 3200 ml Toluol und 1600 ml Ethanol, kontinuierlich über einen Zeitraum von 2 Stunden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 70ºC gerührt und auf -5ºC abgekühlt. Zu diesem Gemisch wurden 5000 ml der 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoesäurechloridlösung in Toluol (ca. 8,00 Mol, hergestellt wie unter a) beschrieben), tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 2 Stunden unter Halten der Temperatur in einem Bereich von 0-5ºC gegeben. Die erhaltene grüne viskose Lösung wurde 30 min bei 0ºC gerührt und anschließend im Verlauf von 1 Stunde mit einer Lösung von 200 ml konzentrierter Schwefelsäure (3,7 Mol), vermischt mit 3200 ml Eiswasser (desionisiert), unter Halten der Temperatur bei 0ºC behandelt. Das Zweiphasengemisch wurde in ein Extraktionsgefäß überführt, mit 5000 ml Wasser (desionisiert) vermischt und extrahiert. Die wässerige Phase wurde zur Extraktion in ein zweites, dann in ein drittes Extraktionsgefäß, jeweils enthaltend 4000 ml, insgesamt 8000 ml, Toluol, überführt. Die wässerige Phase wurde verworfen und die 3 organischen Schichten wurden nacheinander mit 2 Portionen von 3000 ml, insgesamt 6000 ml, Wasser (desionisiert), gewaschen. Die wässerigen Schichten wurden verworfen, die organischen Schichten vereinigt und in einem Rotationsverdampfer zuerst bei 50º/16 Torr, dann bei 50º/2 Torr, verdampft zu einem Rohprodukt 2648 g (98%) von 22 als gelbliche Flüssigkeit. Dieses Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. Synthese von (2,3,4,5-Tetrafluorbenzoyl)essigsäureethylester (23)
In einem 18 Liter-Glasreaktor, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Rückflußkühler und einer Inertgasleitung, wurden 2648 g (2,3,4,5-Tetrafluorbenzoyl)malonsäurediethylester (22, 7,88 Mol, Rohprodukt vom vorangehenden Schritt) und 3000 ml Wasser (desionisiert) bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Nach der Zugabe von 5 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurde die orange Emulsion 11 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 3 Portionen 4000 ml, insgesamt 12000 ml, Methylenchlorid extrahiert und die wässerige Phase verworfen. Die drei organischen Schichten wurden nacheinander extrahiert, zuerst mit 3000 ml 3%-iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung, dann mit 2 Portionen 3000 ml, insgesamt 6000 ml, Wasser (desionisiert). Die wässerigen Phasen wurden verworfen und die 3 organischen Phasen vereinigt, auf ein Volumen von ca. 4000-5000 ml bei 50º/200 Torr eingedampft, über 400 g Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 2 Portionen ca. 300 ml, insgesamt ca. 600 ml, Methylenchlorid gewaschen und die vereinigten Filtrate in einem Rotationsverdampfer bei 50º/10 Torr eingedampft, dann während 2 Stunden bei 50º/0,5 Torr getrocknet, zu einem Rohprodukt 1856 g (89%) von 23 als oranges Öl, das Kristalle enthält (aus 100 g dieses Rohprodukts wurden 63 g analytisch reines 23 als weiße Kristalle, Fp. 43-46ºC, durch Umkristallisation aus 100 ml Ethanol bei -20ºC erhalten). Das Rohprodukt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. Synthese von 3-Ethoxy-2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)- acrylsäureethylester (24)
In einem 18 Liter-Glasreaktor, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Rückflußkühler und einer Inertgasleitung, wurden 3030 g (2,3,4,5-Tetrafluorbenzoyl)ethylacetat (23, 11,47 Mol, Rohprodukt aus dem vorangehenden Schritt) in einem Gemisch von 2638 g Orthoameisensäuretriethylester (17,8 Mol) und 3056 g Acetanhydrid (29,9 Mol) gelöst und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Von dem Reaktionsgemisch wurden 3000 ml Flüssigkeit innerhalb etwa 1 Stunde unter Verwendung eines absteigenden Liebig-Kühlers bei vermindertem Druck abdestilliert. Der braune Rückstand wurde in einem Rotationsverdampfer zunächst bei 70ºC/10 Torr, dann bei 70ºC/0,1 Torr, unter Gewinnung eines Rohprodukts von 3426 g (93%) 24 als braune Flüssigkeit eingedampft. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung beim nächsten Schritt verwendet. Synthese von N-Amino-N-methylformamid (33)
In einem 18 Liter-Glasreaktor, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer, einem 2-Liter-Tropftrichter, einem Thermometer und einer Inertgasleitung, wurden 1382 g Methylhydrazin (30 Mol) unter Argon unter Rühren und intensivem Kühlen mit 1982 g Ameisensäuremethylester (33 Mol) innerhalb 75 min unter Halten der Temperatur im Bereich von 16-20ºC behandelt. Das klare, farblose Reaktionsgemisch wurde 30 min gerührt und in einem Rotationsverdampfer bei 40ºC/16 Torr eingedampft. Die erhaltene, farblose Flüssigkeit (2270 g) wurde über eine 40 cm-Destillationskolonne bei 0,25-0,30 Torr destilliert.
Nachdem eine erste Fraktion (Sdp. 37-68ºC, 21 g) verworfen wurde, erhielt man die Hauptfraktion, die bei 54-64ºC siedet, als Produkt 2103 g (95%) von 33 als farblose Flüssigkeit, Sdp. 54-64ºC/0,25-0,30 Torr. Synthese von 6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-(N-methylformamido)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester (36) Schritt a) Schritt b) Schritt c)

Schritt a) Substitution 24 T 34

In einem 500 ml-Vierhalsrundkolben, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer, einem Rückflußkühler, einem Thermometer und einer Inertgasleitung, wurden 50,0 g 3-Ethoxy-2- (2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)acrylsäureethylester (24, 0,156 Mol, Rohprodukt vom vorangehenden Schritt) unter Stickstoff und unter Rühren in 150 ml Toluol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 11,71 g N-Amino-N-methylformamid (33, 0,158 Mol) gegeben, wobei die Temperatur auf 37ºC anstieg. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur mit einem Eisbad eingestellt und die schwachgelbe Lösung wurde 17 Stunden gerührt.

Schritt b) Cyclisierung 34 T 35

Zu der vorstehenden Lösung wurden 18,23 g Natriumcarbonat (0,172 Mol) gegeben und die beige Suspension wurde unter Rückfluß erhitzt. Nachdem der Siedepunkt bei etwa 80ºC erreicht war, wurden 100 ml Toluol hinzugegeben und innerhalb eines Zeitraums von ca. 1 Stunde wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, bis eine Reaktionstemperatur von 110-111ºC erreicht wurde. Nach 1 Stunde Rückfluß bei dieser Temperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt.

Schritt c) Substitution 35 T 36

Die beige, dichte Paste, die aus Schritt b) erhalten wurde, wurde mit 35,0 ml 1-Methylpiperazin (0,312 Mol) behandelt und das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 8,8 ml 1-Methylpiperazin (0,078 Mol) wurde das braune Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann auf etwa 40ºC abgekühlt und in einem Rotationsverdampfer bei 16 Torr zur Trockne eingedampft. Der braune, klebrige Rückstand wurde in 275 ml Wasser (desionisiert) aufgenommen, auf pH 7 durch sorgfältige Zugabe von ca. 55 ml 3N Salzsäure neutralisiert und mit 400 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit 2 Portionen von 150 ml, insgesamt 300 ml, halbkonzentrierter Salzlösung gewaschen und die 3 wässerigen Phasen wurden schrittweise mit 3 Portionen von 125 ml, insgesamt 375 ml, Methylenohlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über ca. 20 g Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit ca. 120 ml Methylenohlorid gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden in einem Rotationsverdampfer bei 50ºC/16 Torr eingedampft. Die erhaltenen beigen Kristalle wurden in 460 ml Methyl-t-butylether suspendiert und bei Raumtemperatur über Nacht kräftig gerührt. Die Suspension wurde filtriert, der Filterkuchen wurde mit 2 Portionen von ca. 125 ml, insgesamt ca. 250 ml, Methyl-t-butylether gewaschen und bei 50ºC/0,02 Torr getrocknet zu 43,5 g (68%) 36 als leicht beige Kristalle. Synthese von 9-Fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[3,2,1-ij][4,1,2]benzoxadiazin-6-carbonsäure (1)
In einem 2-Liter-Stahlreaktor, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem absteigenden Liebig-Kühler und einer Inertgasleitung, wurden 99,0 g Kaliumhydroxid (ca. 1,5 Mol) unter Argon und Rühren in 1000 ml Wasser (desionisiert) gelöst. Nach Zugabe von 204,2 g 6,8- Difluor-1,4-dihydro-1-(N-methylformamido)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester (36, 0,5 Mol) wurde die Suspension in einem Ölbad erhitzt, bis die Auflösung vollständig war. Von dieser Lösung wurde ein Ethanol/Wasser-Gemisch abdestilliert bis der Siedepunkt für 15 min konstant blieb. Nach Ersetzen des absteigenden Liebig-Kühlers durch einen Rückflußkühler wurde eine Lösung von 231,0 g Kaliumhydroxid (ca. 3,5 Mol) in 260 ml Wasser (desionisiert) bei 90-95ºC innerhalb eines Zeitraums von 10 min zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde in einem Ölbad von 135ºC während 72 Stunden unter Rückfluß (Reaktionstemperatur 104ºC) erhitzt. Die dunkelbraune Lösung wurde auf 40ºC abgekühlt, mit 250 ml Wasser (desionisiert) verdünnt und innerhalb eines Zeitraums von ca. 30 min mit 340 ml 85%-iger Ameisensäure (ca. 7,5 Mol) ohne Erhöhen der Temperatur über 50ºC behandelt. In dem Temperaturbereich von 40-45ºC wurden 75,0 ml wässeriger 36,5%-iger Formaldehyd (ca. 1,0 Mol) innerhalb von 10 min zugegeben. Die pinkfarbene Suspension wurde auf 70ºC erhitzt und bei dieser Temperatur für 30 min gerührt. Nach Abkühlen auf 0-5ºC und Rühren bei dieser Temperatur für 30 min wurde die Suspension unter kräftigem Absaugen filtriert, der Filterkuchen wurde mit 100 ml Wasser (desionisiert, vorgekühlt auf ca. 5ºC) gewaschen und kräftig abgesaugt.

Aufarbeitung mit Ammoniak:

Das feuchte, graue und rohe Dihydroformiat von 1 (ca. 260 g) wurde unter Rühren in einem Gemisch von 750 ml Ethanol und 265 ml Wasser (desionisiert) suspendiert und durch Zugabe von 90 ml 25%-igem wässerigem Ammoniak (ca. 2,16 Mol) innerhalb eines Zeitraums von 30 min gelöst. Die dunkle, leicht trübe Lösung wurde durch ein Glasfaserfilter filtriert. Aus dem klaren, schwarzen Filtrat wurde eine Gesamtmenge von 600 ml Lösungsmittelgemisch durch einen absteigenden Kühler innerhalb eines Zeitraums von ca. 1,5 Stunden abdestilliert, wobei der Siedepunkt auf 78 bis 81ºC anstieg und das feste Produkt 1 nach Destillation von etwa 250 ml auszufallen begann. Die graugelbliche Suspension wurde auf 0-5ºC abgekühlt, bei dieser Temperatur 30 min gerührt und durch ein Glasfaserfilter filtriert. Der gelbliche Filterkuchen wurde mit 3 Portionen von 150 ml, insgesamt 450 ml, Ethanol gewaschen, intensiv abgesaugt und bei 50ºC/30 Torr 18 Stunden getrocknet zu dem Produkt von 104,3 g (58%) von 1 als gelbes Pulver Fp. 268-271ºC (Zers.), MS m/z 362 (M&spplus;).

Aufarbeitung mit Natriumhydroxid:

735 g getrocknetes Dihydroformiat von 1 (erhalten nach dem Waschen mit Dioxan und Trocknen bei 50ºC/16 Torr für 15 Stunden) wurden in 41,2 g Kaliumdihydrogenphosphat in 3000 ml desionisiertem Wasser suspendiert; zu dieser Suspension wurden 1500 ml Ethanol und 4500 ml Methylenchlorid gegeben. Zu der so gebildeten feinen Suspension wurden 1200 ml 3N wässerige Natriumhydroxidlösung unter Rühren gegeben, bis zwei klare Phasen ohne feste Teilchen erhalten wurden. Die organische Phase wurde verworfen und die wässerige Phase wurde 5- mal mit jeweils 1000 ml Methylenohlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden filtriert und das Filtrat bei 50ºC/16 Torr eingedampft. 548,6 g 1 wurden als leicht gelbe Kristalle erhalten, die mit dem vorstehend erhaltenen Produkt identisch waren. Beispiel 2 Schritt Synthese von 9-Fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[3,2,1-ij][4,1,2]benzoxadiazin-6-carbonsäure (1) Schritt 1) Herstellung von N-Amino-N-methylformamid (8)
In einem 100 ml-Zweihalsrundkolben, ausgerüstet mit einem Magnetrührer, einem 50 ml-Tropftrichter, einem Thermometer und einer Inertgasleitung, wurden 23,0 g Methylhydrazin (7, 500 mMol) unter Argon unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad mit 30,8 g Ameisensäuremethylester (513 mMol) innerhalb 45 Minuten unter Halten der Temperatur im Bereich von 10-15ºC behandelt. Das schwachgelbe Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, zu einer Lösung, die das Rohprodukt 8 enthielt, das direkt in Schritt 2) verwendet wurde. Schritt 2) und Schritt 3) Herstellung von 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-1-(N-methylformamido)-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester (10) Schritt Rohprodukt von Schritt
In einen 1-Liter-Vierhalsrundkolben, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer, einem absteigenden Liebig-Kühler, einem Thermometer und einer Inertgasleitung, wurde eine gerührte Lösung von 160,12 g 3-Ethoxy-2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)acrylsäureethylester (6, 500 mMol) in 600 ml Toluol unter Argon bei Raumtemperatur während 5 Minuten mit der Lösung von 8, hergestellt in Schritt 1), behandelt, wobei die Temperatur auf 37ºC anstieg. Nach der Zugabe von 58,3 g Natriumcarbonat (550 mMol) wurde die erhaltene beige Suspension unter Rückfluß erhitzt und ein Lösungsmittelgemisch wurde abdestilliert, bis ein Sdp. von 111ºC erreicht wurde. Die das Rohprodukt 10 enthaltende Suspension wurde auf 80ºC abgekühlt und direkt für Schritt 4) verwendet. Schritt 4) Herstellung von 6,8-Difluor-1,4-dihydro-1- (N-methylformamido)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester (11) Rohprodukt von Schritt
Zu einer in Schritt 3) erhaltenen Suspension von 10 in Toluol wurden bei 80ºC unter Rühren 55,0 ml N-Methylpiperazin (4, d=0,902, 500 mMol) gegeben und nach Einführung in einen Dean-Stark-Separator wurde das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei während dieser Zeit ca. 11 ml einer wässerigen Phase abgetrennt wurden und die Temperatur auf 116ºC anstieg. Nach Abkühlen der braunen Suspension auf 80ºC wurden 9,0 ml Wasser (desionisiert, 500 mMol) zugegeben und nach weiterem Abkühlen auf 60-65ºC wurde der Niederschlag durch einen Glasfiltertrichter filtriert, der Filterkuchen wurde mit 2 Portionen von 100 ml, insgesamt 200 ml, Toluol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden an einem Rotationsverdampfer bei 50ºC/20 Torr eingeengt zu 232,0 g eines braunen, teilweise kristallinen Öls, das das Zwischenprodukt 11, welches direkt für den Schritt 5) verwendet wurde, enthielt. Schritt 5) Herstellung von 6-Fluor-1,4-dihydro-8-hydroxy-1-(methylamino)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (12) Rohprodukt von Schritt
Das 11 enthaltende Rohprodukt (232,0 g) von Schritt 4) wurde in einen 2-Liter-Stahlreaktor, ausgerüstet mit einem mechanischen Stahl-Rührer, einem Thermometer, einem absteigenden Liebig-Kühler und einer Inertgasleitung, unter Verwendung von 1000 ml Wasser (desionisiert) überführt. Zu der gerührten Toluol/Wasser/Ethanol-Aufschlämmung wurden unter Argon 99,0 g Kaliumhydroxid (1,5 Mol) gegeben und unter Erhitzen des Reaktors in einem Ölbad gelöst. Aus der erhaltenen braunen Lösung wurden während ca. 60 Minuten insgesamt ca. 270 ml Lösungsmittelgemisch abdestilliert. Bei 90ºC wurde eine Lösung von 231,0 g Kaliumhydroxid (3,5 Mol) in 260 ml Wasser (desionisiert) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde während 96 Stunden auf 105ºC erhitzt. Das 12 enthaltende dunkelbraune Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und direkt für Schritt 6) verwendet. Schritt 6) und Schritt 7) Herstellung von 9-Fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[3,2,1-ij]- [4,1,2]benzoxadiazin-6-carbonsäure (1) Schritt
Zu dem 12 enthaltenden dunkelbraunen Reaktionsgemisch von Schritt 6) wurden 340 ml 85%-ige Ameisensäure (ca. 7,5 Mol) tropfenweise, innerhalb 5 Minuten ohne Erhöhen der Temperatur auf 50ºC, zugegeben. Im Temperaturbereich von 40-50ºC wurden 75,0 ml wässeriger 36,5%-iger Formaldehyd (ca. 1,0 Mol) innerhalb von 5 Minuten zugegeben und die erhaltene braune Suspension wurde 30 Minuten auf 70ºC erhitzt; während dieser Zeit fand Gasentwicklung statt. Nach Abkühlen auf 5- 10ºC wurden 300 ml 25%-iges wässeriges Ammoniak (ca. 4 Mol) zugegeben und die erhaltene schwarze Lösung wurde 30 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wurden 9 g Aktivkohle gegeben und die erhaltene schwarze Suspension wurde 15 Minuten gerührt und durch ein Glasfaserfilter filtriert. Das Filtrat wurde mit 5 Portionen von 1000 ml, insgesamt 5000 ml, Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden durch ein Glasfaserfilter zur Entfernung von geringen Mengen unlöslichen Nebenprodukts filtriert und das dunkelbraune Filtrat wurde an einem Rotationsverdampfer bei 50ºC/20 Torr zur Trockne eingedampft, zu 107,6 g braunen Kristallen. Die Kristalle wurden in 400 ml Ethanol aufgenommen und die erhaltene Aufschlämmung wurde 1 Stunde bei 0-5ºC gerührt, filtriert und der Filterkuchen wurde mit 100 ml Ethanol gewaschen, wobei nach Trocknen bei 50ºC/35 Torr über Nacht 83,7 g rohes 1 als gelbe Kristalle erhalten wurden. Dieses Rohmaterial wurde in einem Gemisch von 835 ml Ethanol, 415 ml Toluol und 415 ml Wasser (desionisiert) suspendiert und unter Rückfluß erhitzt. Von der gebildeten, klaren, gelben Lösung wurden 835 ml Lösungsmittelgemisch abdestilliert, wobei sich die Temperatur von 74 auf 78ºC erhöhte und sich ein gelber Niederschlag bildete. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 1 Stunde gerührt, filtriert und der Filterkuchen wurde mit 3 Portionen von 60 ml, insgesamt 180 ml, Ethanol gewaschen, wobei nach Trocknen bei 50ºC/35 Torr über Nacht als Produkt 77,71 g (43%, bezogen auf 6) 1 als gelbe Kristalle von Fp. 265-268ºC (Zers.) erhalten wurden. Beispiel 3 Schritt Synthese von 9-Fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[3,2,1-ij][4,1,2]benzoxadiazin-6-carbonsäure (1) Schritt 1) Herstellung von 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoesäurechlorid (2a)
In einem 500 ml-Rundkolben, ausgerüstet mit einem Magnetrührer, einem Rückflußkühler und einer Inertgasleitung, wurden 97,05 g 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoesäure (2, 500 mMol) unter Argon und Rühren in 100 ml n-Hexan und 0,5 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 44 ml Thionylchlorid (d=1,64, 600 mMol) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die leicht gelbliche Lösung wurde in einem Rotationsverdampfer bei 50ºC unter Vermindern des Drucks auf zuerst 200 Torr, bis die Destillation stattfand, dann auf 30 Torr, Halten dieses Drucks für 3 Minuten, eingedampft, unter Gewinnung von 107,1 g des rohen Säurechlorids 2a als schwachgelbe Flüssigkeit, die unter Argon gehalten wurde und direkt für Schritt 3) verwendet wurde. Schritt 2) Herstellung von 3-(4-Methylpiperazinyl)- acrylsäureeethylester (5) (cis/trans-Gemisch)
In einem 1,5 Liter-Vierhalsrundkolben, ausgerüstet mit einem mechanischen Rührer, einem Rückflußkühler, einem 100 ml-Tropftrichter, einem Thermometer und einer Inertgasleitung, wurde eine Lösung von 51,8 ml Propiolsäureethylester (3, d=0,965, 510 mMol) unter Argon in 300 ml Toluol tropfenweise mit 55,0 ml N-Methylpiperazin (4, d=0,902, 500 mMol) während ca. 90 Minuten ohne Überschreiten der Temperatur von 50ºC behandelt. Die gelbe Lösung, die 5 enthielt, wurde direkt für Schritt 3) verwendet.
5 (oder dessen Methylanaloges) kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 7,16 g (50 mMol) von (3-Dimethylamino)acrylsäureethylester und 5,83 ml (52,5 mMol) 1-Methylpiperazin wurde in einen 25 ml-Dreihalsrundkolben unter Rühren und einem konstanten Argonstrom in einem Ölbad auf 155ºC, bis das Reaktionsgemisch eine Temperatur von 150ºC erreicht hatte, erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das als braunes Öl erhaltene Produkt (9,60 g, 97,8%) ohne weitere Reinigung verwendet.
Ein Gemisch von 5,80 g (50 mMol) (3-Methoxy)acrylsäuremethylester und 5,83 ml (52,5 mMol) 1-Methylpiperazin wurde in einem 25 ml-Dreihalsrundkolben, ausgerüstet mit einem Dean-Stark-Separator, unter Rühren in einem Ölbad bei 150ºC 2 Stunden erhitzt, während dieser Zeit stieg die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 140ºC. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das als gelbes Öl erhaltene Produkt (9,25 g, 93%) ohne weitere Reinigung verwendet. Schritt 3) Herstellung von 3-(4-Methylpiperazinyl)-2- (2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)acrylsäureethylester (6) Rohprodukt von Schritt
Zu einer in Schritt 2) erhaltenen gelben Lösung von 5 wurden bei Raumtemperatur unter Argon unter Rühren 130 ml Toluol und 70 ml Triethylamin (d=0,726, 500 mMol) gegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt. Bei der Rückflußtemperatur (111ºC) wurde eine Lösung des in Schritt 1) hergestellten Säurechlorids 2a, gelöst in 100 ml Toluol, tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben und die erhaltene schwarze Suspension wurde 30 Minuten unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf 60-65ºC abkühlen lassen und durch einen Glasfiltertrichter unter intensivem Absaugen filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 2 Portionen von 100 ml, insgesamt 200 ml, Toluol gewaschen und die vereinigten Filtrate, die 6 enthielten, wurden direkt für Schritt 5) verwendet. Schritt 4) Herstellung von N-Amino-N-methylformamid (8)
In einem 100 ml-Zweihalsrundkolben, ausgerüstet mit einem Magnetrührer, einem 50 ml-Tropftrichter, einem Thermometer und einer Inertgasleitung, wurden 23,0 g Methylhydrazin (7, 500 mMol) unter Argon unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad tropfenweise mit 30,8 g Ameisensäuremethylester (513 mMol) innerhalb 45 Minuten unter Halten der Temperatur im Bereich von 10-15ºC behandelt. Das schwachgelbe Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt zu einer das Rohprodukt 8 enthaltenden Lösung, die direkt für Schritt 5) verwendet wurde. Schritt 5 und Schritt 6 Herstellung von 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro- 1-(N-methylformamido)-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester (10) Rohprodukt von Schritt
Zu einer gerührten, in Schritt 3) erhaltenen, schwarzen Lösung von 6 wurden unter Rühren bei 60-65ºC 58,3 g Natriumcarbonat (550 mMol) gegeben. Zu der erhaltenen dunkelbraunen Suspension wurde die in Schritt 4) erhaltene Lösung von 8 innerhalb 5 Minuten gegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren für 2 Stunden bei 60-65ºC gehalten. Die rohes 10 enthaltende, erhaltene dunkelbraune Suspension wurde direkt in Schritt 7) verwendet. Schritt 7) Herstellung von 6,8-Difluor-1,4-dihydro-1- (N-methylformamido)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester (11) Rophprodukt von Schritt
Zu der in Schritt 6) erhaltenen Suspension von 10 in Toluol wurden bei 60-65ºC unter Rühren 55,0 ml N-Methylpiperazin (4, d=0,902, 500 mMol) gegeben und nach Einsatz eines Dean-Stark-Separators wurde das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei ca. 30 ml einer wässerigen Phase abgetrennt wurden und die Temperatur auf 116ºC anstieg.
Nach Abkühlen auf 80ºC wurden 9,0 ml Wasser (desionisiert, 500 mMol) zugegeben und nach weiterem Abkühlen auf 60-65ºC wurde der Niederschlag durch einen Glasfiltertrichter filtriert, der Filterkuchen wurde mit 2 Portionen von 100 ml, insgesamt 200 ml, Toluol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden an einem Rotationsverdampfer bei 50ºC/20 Torr eingedampft zu 264,8 g eines Zwischenprodukt 11 enthaltenden, braunen, teilweise kristallinen Öls, das direkt für Schritt 8) verwendet wurde. Schritt 8) Herstellung von 6-Fluor-1,4-dihydro-8-hydroxy-1-(methylamino)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (13) Rohprodukt von Schritt
Das 11 enthaltende Rohprodukt (264,8 g) von Schritt 7) wurde in einen 2-Liter-Stahlreaktor, ausgerüstet mit einem mechanischen Stahlrührer, einem Thermoelement, einem absteigenden Liebig-Kühler und einer Inertgasleitung, unter Verwendung von 1000 ml Wasser (desionisiert) überführt. Zu der gerührten Aufschlämmung wurden unter Argon 99,0 g Kaliumhydroxid (1,5 Mol) gegeben und unter Erwärmen des Reaktors in einem Ölbad gelöst. Aus der erhaltenen braunen Lösung wurden insgesamt ca. 300 ml eines Toluol/Ethanol/Wasser-Gemisches während ca. 60 Minuten abdestilliert. Bei 95ºC wurde eine Lösung von 231,0 g Kaliumhydroxid (3,5 Mol) in 260 ml Wasser (desionisiert) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde während 72 Stunden auf 105ºC erwärmt. Das 12 enthaltende dunkelbraune Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und direkt für Schritt 10) verwendet. Schritt 9) und Schritt 10) Herstellung von 9-Fluor-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[3,2,1-ij]- [4,1,2]benzoxadiazin-6-carbonsäure (1) Rohprodukt von Schritt
Zu dem 12 enthaltenden dunkelbraunen Reaktionsgemisch von Schritt 9) wurden 340 ml 85%-iger Ameisensäure (ca. 7,5 Mol) tropfenweise innerhalb von 5 Minuten ohne Übersteigen einer Temperatur von 50ºC gegeben. In dem Temperaturbereich von 40-45ºC wurden 75,0 ml wässeriger 36,5%-iger Formaldehyd (ca. 1,0 Mol) innerhalb 5 Minuten gegeben und die erhaltene braune Suspension wurde 30 Minuten auf 70ºC erwärmt, während dieser Zeit fand Gasentwicklung statt. Nach Abkühlen auf 5- 10ºC wurden 300 ml 25%-iges wässeriges Ammoniak (ca. 4 Mol) zugegeben und die erhaltene schwarze Lösung wurde 30 Minuten gerührt. Zu dieser Lösung wurden 9 g Aktivkohle gegeben und die erhaltene schwarze Suspension wurde 15 Minuten gerührt und durch einen Glasfaserfilter filtriert. Das Filtrat wurde mit 5 Portionen von 1000 ml, insgesamt 5000 ml, Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden durch einen Glasfaserfilter zur Entfernung geringer Mengen an unlöslichen Nebenprodukten filtriert und das dunkelbraune Filtrat wurde an einem Rotationsverdampfer bei 50ºC/20 Torr zur Trockne eingeengt zu 100,7 g braunen Kristallen. Die Kristalle wurden in 400 ml Ethanol aufgenommen und die erhaltene Aufschlämmung wurde 1 Stunde bei 0-5ºC gerührt, filtriert und der Filterkuchen wurde mit 100 ml Ethanol gewaschen, nach Trocknen bei 50ºC/30 mBar über Nacht wurden 67,3 g rohes 1 als gelbe Kristalle erhalten. Das Rohmaterial wurde in einem Gemisch von 670 ml Ethanol, 335 ml Toluol und 335 ml Wasser (desionisiert) suspendiert und unter Rückfluß erhitzt. Aus der klaren, gelben Lösung wurden 670 ml gebildetes Lösungsmittelgemisch abdestilliert, wobei die Temperatur von 72 auf 79ºC anstieg und sich ein gelber Niederschlag bildete. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 1 Stunde gerührt, filtriert und der Filterkuchen wurde mit 3 Portionen von 60 ml, insgesamt 180 ml, Ethanol gewaschen, wobei nach Trocknen bei 50ºC/30 mbar über Nacht als Produkt 60,40 g (33%, bezogen auf 2) gelbe Kristalle, Fp. 261-265ºC (Zers.) erhalten wurden. Beispiel 4 Cyclohexyl Benzyl

Synthese von 3-(Benzylmethylamino)acrylsäureethylester

Unter Rühren und Kühlen wurde eine Lösung von 48,5 g (0,4 Mol) N-Benzyl-N-methylamin tropfenweise zu einer Lösung von 39,2 g (0,4 Mol) Propiolsäureethylester in 200 ml Toluol im Verlauf von 20 Minuten so zugegeben, daß die Temperatur von 30ºC nicht überschritten wurde. Die gelbe, leicht trübe Lösung wurde bei 50ºC/30 Torr zu einem Konstantgewicht eingedampft. 91,8 g 3-(Benzylmethylamino)acrylsäureethylester wurden als gelbes Öl erhalten, das ohne Reinigung weiterverwendet wurde.

Synthese von 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-1-(N-methylformamido)-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

a) über 3-(Benzylmethylamino)-2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)acrylsäureethylester

Eine Lösung von 21,3 g (100 mMol) des vorstehend erhaltenen 3-(Benzylmethylamino)acrylsäureethylesters und 10,7 g (106 mMol) Triethylamin in 40 ml Toluol wurden auf 100ºC erhitzt. Unter Rühren und Rückfluß wurde tropfenweise eine Lösung von 21,3 g (100 mMol) 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoesäurechlorid in 100 ml Toluol zugegeben, im Verlauf davon stieg die Temperatur auf 114ºC und ein Niederschlag wurde gebildet. Die heiße Suspension wurde filtriert und der Filterrückstand dreimal mit 50 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten Filtrate, die den so gebildeten 3-(Benzylmethylamino)-2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)acrylsäureethylester enthielten, wurden über Nacht bei Raumtemperatur mit 7,41 g (100 mMol) N-Amino-N-methylformamid gerührt und die erhaltene braune Suspension wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Die braune Kristallmasse wurde in 400 ml Dichlormethan aufgenommen, mit 2 Portionen von 180 und 70 ml 1N wässeriger Salzsäure extrahiert, die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 45ºC/55 Torr eingedampft. Der rostbraune, klebrige Rückstand (39,5 g) wurde in 10 ml tert- Butylmethylether suspendiert, 30 Minuten intensiv digeriert, die Kristalle abfiltriert, mit jeweils 50 ml tert-Butylmethylether gewaschen und bei 50ºC/33 Torr getrocknet. 24,8 g (76%) 3-(2-Formyl-2-methylhydrazino)-2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)acrylsäureethylester wurden als weißes Pulver, Fp. 192ºC, erhalten.

b) über 3-(Dicyclohexylamino)-2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)acrylsäureethylester

Eine Lösung von 1,81 g (10 mMol) Dicyclohexylamin wurde zu einer Lösung von 0,98 g (10 mMol) Propiolsäureethylester in 4 ml Toluol gegeben und das Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene gelbe Lösung von 3-(Dicyclohexylamino)acrylsäureethylester wurde auf 100ºC erwärmt, 0,98 g (9,6 mMol) Triethylamin wurden zugegeben und das Gemisch unter Rückfluß erhitzt. Während des Rührens wurde eine Lösung von 1,93 g (9,1 mMol) 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoesäurechlorid in 10 ml Toluol im Verlauf von 10 Minuten zugegeben. Die braune Suspension wurde heiß filtriert und der Filterrückstand zweimal mit 15 ml Toluol gewaschen. Die vereinigten Filtrate, die den so gebildeten 3-(Dicyclohexylamino)-2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)acrylsäureethylester enthielten, wurden 160 Stunden bei Raumtemperatur mit 7,41 g (100 mMol) N-Amino-N-methylformamid gerührt. Die erhaltene braune Suspension wurde in 200 ml Dichlormethan gelöst, mit 50 ml 1N wässeriger Salzsäure extrahiert und die wässerigen Extrakte zweimal mit jeweils 50 ml Dichlormethan gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 45ºC/30 Torr eingedampft. Der leicht braune, ölige Rückstand (4,65 g) wurde in 10 ml tert- Butylmethylether suspendiert, 30 Minuten intensiv digeriert, die Kristalle filtriert, mit jeweils 5 ml tert-Butylmethylether gewaschen und bei 25ºC/33 Torr getrocknet. Es wurden 1,91 g (64%) 3-(2-Formyl-2-methylhydrazino)-2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)acrylsäureethylester als weißes Pulver, Fp. 189ºC, erhalten.

Synthese von 6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-(N-methylformamido)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester

Eine Suspension von 4,92 g (15 mMol) von 3-(2-Formyl- 2-methylhydrazino)-2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)acrylsäureethylester und 3,41 ml (30,1 mMol) N-Methylpiperazin in 15 ml Toluol wurde 7,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, bis sich eine klare, gelbe Lösung bildete. Nach Zugabe von weiteren 2,08 ml N-Methylpiperazin wurde das Gemisch 2 Stunden erhitzt, abgekühlt und bei 49ºC/130 Torr eingedampft. Das gelbliche Öl (13,7 g) wurde in 30 ml Dichlormethan aufgenommen, mit 50 ml Wasser und nacheinander zweimal mit 7,5 ml halbgesättigter Salzlösung gewaschen. Die wässerigen Extrakte wurden zweimal mit jeweils 15 ml Dichlormethan gewaschen, die organischen Phasen vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 47ºC/20 Torr eingedampft. Der kristalline, beige Rückstand (6,1 g) wurde in 40 ml tert-Butylmethylether suspendiert, 50 Minuten kräftig digeriert, die Kristalle abfiltriert, zweimal mit jeweils 10 ml tert-Butylmethylether gewaschen und bei 45ºC/13 Torr getrocknet. 5,41 g (88%) 6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-(N-methylformamido)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester wurden als beige Kristalle, Fp. 180ºC, erhalten. Beispiel 5

Synthese von 3-(Formylmethylhydrazono)-propionsäureethylester

39,24 g (0,4 Mol) Propiolsäureethylester wurden zu einer Lösung von 29,63 g (0,4 Mol) N-Amino-N-methylformamid in 80 ml Dioxan gegeben und 3 Wochen bei Raumtemperatur stehen lassen. Die gelbe Lösung wurde bei 40ºC/30 Torr eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule (350 g) mit einem Gemisch von Dichlormethan/n-Hexan 49:1 in Fraktionen von jeweils 250 ml filtriert. Fraktionen 2 bis 10 wurden vereinigt und bei 40ºC/30 Torr eingedampft, unter Bildung von 63,9 g (93%) 3-(Formylmethylhydrazono)-propionsäureethylester als gelbe Flüssigkeit (IR: 3462, 2984, 1735, 1688, 1629, 1183, 1045 cm&supmin;¹).

Eine gelbe Suspension von 8,61 g (50 mMol) 3- (Formylmethylhydrazono)-propionsäureethylester und 5,72 g (50 mMol) Magnesiumethylat in 30 ml Essigsäureethylester wurde 65 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf 0-5ºC abgekühlt und bei dieser Temperatur eine Lösung von 10,63 g (50 mMol) 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoesäurechlorid in 10 ml trokkenem Essigsäureethylester tropfenweise im Verlauf von 20 Minuten zugegeben. Anschließend wurde die Suspension 30 Minuten in der Kälte und danach 18,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe einer Lösung von 7,0 ml 85%-iger Ameisensäure in 50 ml Wasser wurde das Gemisch gut vermischt und die zwei Phasen getrennt. Die wässerige Phase wurde zweimal mit jeweils 50 ml Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 50ºC/20 Torr eingedampft. Der Rückstand 3-(2- Formyl-2-methylhydrazino)-2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)acrylsäureethylester (18,81 g) wurden in 55 ml Essigsäurebutylester aufgelöst, 5,83 g (55 mMol) Natriumcarbonat wurden zugegeben und das Gemisch wurde unter Rühren für 25 Minuten unter Rückfluß erhitzt, 11,1 ml (100 mMol) N-Methylpiperazin wurden zu der erhaltenen Suspension von 3-(2-Formyl-2-methylhydrazino)-2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)acrylsäureethylester gegeben und 4,5 Stunden unter Verwendung einer Wasserfalle unter Rückfluß erhitzt, wobei im Verlauf die Temperatur auf 114 bis 125ºC anstieg. Die Suspension wurde bei 50ºC/20 Torr eingedampft und der erhaltene braune Rückstand (31,8 g) in Analogie zu Beispiel 3 aufgearbeitet, unter Gewinnung von 10,2 g (50%) 6,8-Difluor-1,4-dihydro-1-(N-methylformamido)-7- (4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester als gelbliche Kristalle, Fp. 178ºC. Beispiel 6 Synthese von N-Amino-N-methylformamid (3)
In einem 1000 ml-Dreihalskolben mit Thermometer, Rückflußkühler, mechanischem Rührer und Inertgasleitung wurden 91,6 g Methylhydrazin (1, 1,9 Mol) in Argonatmosphäre gekühlt und unter Rühren 120,3 g Ameisensäuremethylester (2, 1,9 Mol) innerhalb 90 Minuten bei 0-5ºC zugegeben. Nach weiteren 6 Stunden bei 0-5ºC wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erhitzt, 211,9 g N-Amino-N-methylformamid wurden als farblose Flüssigkeit erhalten. Dieses Produkt enthält (neben Methanol) etwa 10 Mol-% N-(Methylamino)-formamid (3). Das Methanol wurde nicht abdestilliert, das heißt, das Rohprodukt wurde direkt verwendet. Synthese von 2-(Natriumformyl)essigsäureethylester (6)
In einen 1000 ml-Dreihalskolben mit Thermometer, Rückflußkühler, mechanischem Rührer und Inertgasleitung wurden 68,05 g Natriumethanolat (1,00 Mol) in Argonatmosphäre unter intensivem Rühren zu einer Lösung von 74,08 g Ameisensäureethylester (5; 1,00 Mol) in 350 ml Essigsäureethylester (4; 1,00 Mol) bei 0-5ºC gegeben. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 2,5 Stunden gerührt. Nach der Zugabe von 150 ml Essigsäureethylester (4) wurde das Gemisch 13,5 Stunden bei 0-5ºC gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und 10 Minuten bei 4000 U/min zentrifugiert. Die dekantierte Lösung wurde bei 40ºC/190 Torr auf etwa 150 ml eingeengt und erneut zentrifugiert Die gesammelten Zentrifugate wurden 3 Stunden bei 45ºC/40 Torr getrocknet. 100,0 g 2-(Natriumformyl)essigsäureethylester (6) wurden als weißes Pulver, Fp. 183-186ºC (Zers.), erhalten. Synthese von 3-(N-Formylmethylhydrazono)-propionsäureethylester (7)
In einen 200 ml-Vierhalskolben mit 50 ml-Tropftrichter, Thermometer, Magnetrührer und Inertgasleitung in Argonatmosphäre und unter Rühren wurden 4,35 g Eisessig (72,4 mMol) zu 5,36 g des vorstehend erhaltenen N-Amino-N-methylformamids in 30 ml desionisiertem Wasser gegeben. Bei 0-5ºC wurden zu einer intensiv gerührten Suspension von 9,00 g 2- (Natriumformyl)essigsäureethylester (6; 65,1 mMol) in 40 ml Essigsäureethylester im Verlauf von 60 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei 0-5ºC gerührt. Die Phasen wurden abgetrennt und die wässerige Phase einmal mit 30 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit 20 ml desionisiertem Wasser gewaschen, über 4 g Natriumsulfat getrocknet und bei 40ºC/40 Torr zur Trockne eingedampft. 8,81 g 3-(N-Formylmethylhydrazono)-propionsäureethylester (7) wurden als orange-rote Flüssigkeit erhalten. Synthese von 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoesäurechlorid (9)
In einen 1000 ml-Dreihalskolben mit Thermometer, Rückflußkühler, 50 ml-Tropftrichter, mechanischem Rührer, Blasenzähler, Auslaßrohr und Ölbad wurden 0,5 ml Dimethylformamid unter Rühren zu einer Lösung von 97,05 g 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoesäure (8; 0,5 Mol) in 100 ml n-Hexan gegeben. Im Verlauf von 10 Minuten wurden 44 ml Thionylchlorid (0,61 Mol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das n-Hexan bei 55ºC und ansteigendem Vakuum für 30 Minuten eingedampft (am Ende 3 Minuten bei 55ºC/40 Torr). 104,8 g 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoesäurechlorid (9) wurden als gelbe, klare Flüssigkeit, die direkt im nächsten Schritt verwendet wurde, erhalten. Synthese von 2-(2,3,4,5-Tetrafluorbenzoyl)-3-(2-methyl-2-formamidohydrazinyl)-acrylsäureethylester (10)
In einen 250 ml-Dreihalskolben mit Rückflußkühler, Ölbad, Magnetrührer, Thermometer, 25 ml-Tropftrichter und Inertgasleitung in Argonatmosphäre wurden 8,61 g 3-(N-Formylmethylhydrazono)-propionsäureethylester (7; 50 mMol) bei Raumtemperatur in 30 ml Essigsäureethylester gelöst und unter Rühren wurden 5,70 g Magnesiumethanolat (50 mMol) zugegeben. Die gelbe Suspension wurde 3 Stunden bei Rückflußtemperatur erwärmt, eine gelborange Lösung bildete sich. Anschließend wurde das Gemisch auf 0-5ºC abgekühlt, wonach im Verlauf von 35 Minuten eine Lösung von 10,63 g Tetrafluorbenzoesäurechlorid (9; 50 mMol) in 10 ml Essigsäureethylester tropfenweise zugegeben wurde. Nach Rühren für 30 Minuten bei 0-5ºC wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere 15 Stunden gerührt. Eine gelbe, schwer rührbare Suspension bildete sich, die nach Zugabe einer Lösung von 7 ml Ameisensäure (85%, 150 mMol) in 50 ml desionisiertem Wasser wieder klar wurde. Die Phasen wurden abgetrennt und die wässerige Phase dreimal mit jeweils 30 ml, insgesamt 90 ml, Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über 5 g Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei 40ºC/190 Torr abgedampft, 17,9 g 2-(2,3,4,5- Tetrafluorbenzoyl)-3-(2-methyl-2-formamidohydrazinyl)-acrylsäureethylester (10) wurden als bräunliches Öl gebildet. Synthese von 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-1-(N-methylformamido)-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester (11)
In einem 200 ml-Vierhalskolben mit Rückflußkühler, Thermometer, Wasserfalle, Ölbad und Inertgasleitung wurden unter Argonatmosphäre 17,4 g 2- (2,3,4,5-Tetrafluorbenzoyl)-3- (2-methyl-2-formamidohydrazinyl)-acrylsäureethylester (10; 50 mMol) in 70 ml Toluol gelöst. Unter Rühren wurden 2,9 g Natriumcarbonat (25 mMol) zugegeben. Nach Erhitzen für 1,5 Stunden unter Rückfluß wurde das Toluol bei 40ºC/40 Torr abdestilliert. Die kristalline Rückstandsaufschlämmung wurde in 100 ml Methylenohlorid und 250 ml desionisiertem Wasser aufgenommen, intensiv geschüttelt, die Phasen abgetrennt und die wässerige Phase dreimal mit jeweils 30 ml, insgesamt 90 ml, Methylenohlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über 10 g Natriumsulfat getrocknet und bei 40ºC/40 Torr eingedampft. Der braune ölige Rückstand (25,0 g) wurde in 130 ml Ethanol unter Erwärmen aufgelöst. Kristallisation begann unter langsamem Rühren nach der Entfernung der Heizquelle (etwa 0,5 Stunden) und endete bei Eiswasserkühlung nach 3 Stunden. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und 15 Stunden bei 50ºC/40 Torr getrocknet. 10,4 g 6,7,8- Trifluor-1,4-dihydro-1-(N-methylformamido)-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester (11) wurden als weißbeige Kristalle, Fp. 190-191ºC, gebildet. Beispiel 7 Synthese von 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-1-(N-methylformamido)-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester (11), ausgehend von 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoesäurechlorid (9)
In einem 350 ml-Vierhalskolben mit Thermometer, 25 ml-Tropftrichter, Magnetrührer, Ölbad und Inertgasleitung wurden unter Argonatmosphäre 8,6 g 3-(N-Formylmethylhydrazono)-propionsäureethylester (7; 50 mMol); wie vorstehend erhalten) in 30 ml Essigsäureethylester gelöst, wonach 5,7 g Magnesiumethanolat (50 mMol) zugegeben wurden. Die erhaltene Suspension wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf 0ºC abgekühlt und bei 0-5ºC wurde eine Lösung von 10,63 g 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoesäurechlorid (9; 50 mMol; wie vorstehend erhalten) in 10 ml Essigsäureethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0ºC und nach Entfernen des Kühlbades weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der gelborangen Suspension wurden 3,0 g Eisessig (50 mMol) und eine Suspension von 4,1 g Natriumacetat (50 mMol) in 25 ml Essigsäureethylester gegeben, auf Rückflußtemperatur erhitzt und während noch heiß, mit 30 ml Essigsäureethylester verdünnt. Im Verlauf von 6 Stunden unter Rückflußbedingungen wurde ein viskoses Sediment gebildet. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel bei 40ºC/190 Torr eingedampft, der bräunliche ölige Rückstand in 150 ml Methylenchlorid und 100 ml desionisiertem Wasser aufgenommen, mit 2,7 g Ameisensäure (85%, 50 mMol) angesäuert. Die Phasen wurden abgetrennt und die wässerige Phase dreimal mit jeweils 20 ml, insgesamt 60 ml, Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 50 ml desionisiertem Wasser gewaschen, über 4 g Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei 40ºC/40 Torr eingedampft. Die erhaltenen 21,05 g hellbraunen Kristalle, die in 20 ml Ethanol 2 Stunden unter Eiswasserkühlung digeriert wurden, wurden abfiltriert und 14 Stunden bei 50ºC/40 Torr getrocknet. 9,94 g 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-1-(N-methylformamido)-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester (11) wurden als beige Kristalle, Fp. 191-192ºC, erhalten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin M ein Alkalimetall darstellt, umfassend:

Umsetzen einer Verbindung der Formel III

worin R gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen darstellt,

mit einem Alkalimetallhydroxid in einem wässerigen Medium bei einer Temperatur von 80 bis 120ºC und einer Zeit von 20 bis 100 Stunden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Alkalimetallhydroxid Kaliumhydroxid ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei R Ethyl darstellt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, wobei die Temperatur Rückflußtemperatur ist, die Zeit 70 bis 100 Stunden ist und das Alkalimetallhydroxid in einer Menge von mindestens 10 Moläquivalenten verwendet wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, wobei das Alkalimetallhydroxid in einer Konzentration von 10 bis 20 Gew.-% vorliegt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, weiterhin umfassend Herstellen der Verbindung der Formel III durch:

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel

worin R wie vorstehend definiert ist, Q OR, N,N'-(Dicycloalkyl)-amino, N-Methyl-N'-benzylamino oder 4-Methylpiperazinyl darstellt und die Wellenlinie

zwei stereospezifische Möglichkeiten anzeigt, mit N- Amino-N-methylformamid in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung;

b) Cyclisieren der in Schritt a) erhaltenen Verbindung mit einer Base zu einem Chinoloriderivat; und

c) Umsetzen des Chinoloriderivats von Schritt b) mit N-Methylpiperazin.

7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das in Schritt a) verwendete inerte Lösungsmittel Toluol darstellt.

8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, wobei die in Schritt b) verwendete Base ein Alkalimetalbarbonat ist.

9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Alkalimetallcarbonat Natriumcarbonat ist.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-9, wobei Schritt b) in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei der Rückflußtemperatur ausgeführt wird.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-10, wobei Schritt c) in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei der Rückflußtemperatur ausgeführt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, wobei das inerte Lösungsmittel Toluol darstellt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-12, wobei Q 4-Methylpiperazinyl darstellt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-12, wobei Q in Formel IV N,N'-(Dicycloalkyl)-amino, N-Methyl-N'-benzylamino oder 4-Methylpiperazinyl darstellt, weiterhin umfassend Herstellen der Verbindung der Formel IV durch Acylieren von 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoesäurechlorid mit einer Verbindung der Formel

worin NR¹R² N,N'-(Dicycloalkyl)-amino, N-Methyl-N'- benzylamino oder 4-Methylpiperazinyl darstellt, in Gegenwart einer Base und eines inerten Lösungsmittels

15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei NR¹R² 4-Methylpiperazinyl darstellt.

16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, wobei die Base ein tertiäres Amin darstellt.

17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei das tertiäre Amin Triethylamin darstellt.

18. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend die zusätzhohen Schritte Cyclisieren des Produkts der Formel II mit Ameisensäure und Formaldehyd zu einer Formiatverbindung; und

Neutralisieren der Formiatverbindung mit einer wässerigen Base unter Gewinnung einer Verbindung der Formel:

oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.

19. Verfahren nach Anspruch 18, weiterhin umfassend Herstellen der Verbindung der Formel III durch:

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel

worin R wie vorstehend definiert ist, NR¹R² N,N'- (Dicycloalkyl)-amino, N-Methyl-N'-benzylamino oder 4-Methylpiperazinyl darstellt und die Wellenlinie

zwei stereospezifische Möglichkeiten anzeigt, mit N- Amino-N-methylformamid in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel

worin R wie vorstehend definiert ist;

b) Cyclisieren der Verbindung der Formel V mit einer Base zu einer Verbindung der Formel

worin R wie vorstehend definiert ist; und

c) Umsetzen der Verbindung der Formel VI mit N-Methylpiperazin.

20. Verfahren nach Anspruch 19, weiterhin umfassend Herstellen der Verbindung der Formel IVb durch Acylieren von 2,3,4,5-Tetrafluorbenzoesäurechlorid mit einer Verbindung der Formel

worin NR¹R² wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart einer Base und eines inerten Lösungsmittels

21. Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, wobei NR¹R² 4-Methylpiperazinyl darstellt.