CN107383058B - 马波沙星的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及马波沙星的制备，实现了多步反应的连续进行，效率高，具有合成路线短、所用试剂都为常规易于商业化采购的试剂、操作简便等优点。
Description
技术领域
本发明属医药化学领域，涉及兽药马波沙星的制备方法。
背景技术
马波沙星(Marbofloxacin)为兽用氟喹诺酮类抗菌药，化学名为9-氟-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶[3,2,1-ij][4,1,2]苯并噁二嗪-6-羧酸，最早由罗氏公司研制，并由法国Vetoquinol(法国威隆)公司进一步开发，于1995年在欧洲上市。马波沙星是继恩诺沙星(Enrofloxacin)、达氟沙星(Danofloxacin)、沙拉沙星(Sarafloxacin)等之后的又一个第三代喹诺酮类抗菌药物，该药物具有广泛的抗菌活性并具有非常优良的动力学特征，杀菌力强，吸收快，体内分布广泛，与其他抗菌药无交叉耐药性，使用方便，不良反应小。药学动力学研究表明，马波沙星在动物体内清除半衰期长，生物利用度接近100％，在动物的血液、粪便及组织中几乎没有残留，很适合临床上对兽用抗生素的要求，其结构式如下：
马波沙星结构复杂，不仅含有甲基哌嗪取代基，而且芳环部分含有吡啶苯并噁二嗪骨架，目前已经有不少文献和专利报道以及综述了其合成方法，诸如专利US4801584、ZL94190968.9、EP2010/067828、CN101619068、CN102060860、CN102617595、文献J.Org.Chem.,1992,57(2),744-766、《化学试剂》2007,29(11),701-703.、《中国医药工业杂志》2002,33(1),1358-1363等。
专利US4801584报道了经由6,7-二氟-4,8-二氢喹啉-3-羧酸乙酯制备6,7-二氟-8-羟基 -1-(甲氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的方法，该方法涉及使用昂贵的且商业化不易大量采购的胺化试剂O-(2,4-二硝基苯基)羟氨在1位上氨基，经过多步反应后完成6,7-二氟-8- 羟基-1-(甲氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备，随后经过和多聚甲醛、N-甲基哌嗪反应实现马波沙星的制备。相关反应式如下：
专利ZL94190968.9等专利文献报道了从2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料制备马波沙星的合成路线，该方法不仅涉及到羧酸酰氯化、格氏试剂制备反应等多步危险反应,合成路线长，且使用到难以制备的3-(N-甲基甲酰亚肼基)丙烯酸乙酯，且收率低，不适合工业上放大生产，相关反应式如下：
专利CN101619068使用2,3,4,5-四氟苯甲酰基烷基酯与亚胺盐缩合，得到的N-二甲基取代的烯胺衍生物在有机酸催化下与N-甲基酰肼反应制备N-甲基-N-酰基取代的烯胺衍生物，然后碱性条件下关环和水解完成6,7,8-三氟-1-(甲氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的制备，最后通过和N-甲基哌嗪、二甲基缩甲醛(或二乙基缩甲醛)反应实现马波沙星的制备。该工艺使用到剧毒的硫酸二甲酯和氢化钠或碱金属化物等高危险反应试剂，因而工业化生产过程中受到一定的限制。相关反应式如下：
综上所述，现有的合成马波沙星的合成路线中，存在各种各样的不足，诸如化学试剂昂贵、反应路线过长、使用不利于工业化生产的化学试剂等缺陷，本发明人经过研究实验，发明出一种新的制备马波沙星的方法。
发明内容
本发明反应通式如下：
本发明的技术特征如下：
起始原料(式I)(E)-1,1,1-三氯-4-甲氧基丁-3-烯-2-酮或(E)-1,1,1-三氯-4-乙氧基丁-3-烯-2- 酮和甲基哌嗪发生亲核取代反应,实现1,1,1-三氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-3-烯-2-酮(式II)的制备。其中，其中式I的R为甲基或乙基。
第一步反应所使用的溶剂为THF、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、乙腈、二氧六环、甲苯、均三甲苯,也可以直接以甲基哌嗪既作反应物，又作反应溶剂进行第一步反应。
第二步反应涉及化合物式II首先和2,3,4,5-四氟苯甲酰氯(式III)反应，然后产生的中间体4,4,4-三氯-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲烯基)-1-(2,3,4,5-四氟苯基)丁-1,3-二酮化合物(式IV)再在同一反应体系中和后续加入的肼基甲酸酯(式V)反应，实现(6,8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4- 氧代-3-(2,2,2-三氯乙酰基)喹啉-1(4H)-基)氨基甲酸酯(式VII)的制备。第二步反应过程中涉及产生的不经分离纯化的中间体(6,7,8-三氟-4-氧代-3-(2,2,2-三氯乙酰基)喹啉-1(4H)-基)氨基甲酸酯(式VI)与反应过程中产生的甲基哌嗪发生SNAr反应生成(6,8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1- 基)-4-氧代-3-(2,2,2-三氯乙酰基)喹啉-1(4H)-基)氨基甲酸酯(式VII)，高效率的实现了一锅煮合成关键中间体VII。第二步反应涉及的具体反应如下：
第二步反应的溶剂为甲苯，苯，三甲苯；反应体系所使用的碱为Et3N,N,N-二异丙基乙胺，DMAP。
式V、式VI以及式VII中的R2为甲基，乙基,叔丁基。
第三步反应涉及化合物式VII的水解反应，制备得到1-氨基-6-氟-8-羟基-7-(4-甲基哌嗪 -1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(式VIII)。
第三步反应所使用的溶剂为甲醇、乙醇、THF、DMF、乙腈；所使用的碱为KOH、NaOH、CsOH、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3。
第四步反应为化合物式VIII在甲酸/甲醛作用下环合和甲基化反应实现马波沙星的制备。
本发明的马波沙星合成方法新颖，实现了多步反应的连续进行，效率高，具有合成路线短、所用试剂都为常规易于商业化采购的试剂、操作简便等优点。
具体实施方式
通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。
实施例1:1,1,1-三氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-3-烯-2-酮的制备
(E)-1,1,1-三氯-4-甲氧基丁-3-烯-2-酮(式I,R＝Me)(10.18g,50mmol)，1-甲基哌嗪(6.0g, 60mmol)以及均三甲苯(50mL)的混合物加热至回流温度搅拌6小时，体系自然降温至室温，高真空减压条件下除去有机溶剂，残余物(14.2g,粗品，未纯化)不经纯化，直接用于下一步反应。
实施例2：(6,8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-(2,2,2-三氯乙酰基)喹啉-1(4H)-基)氨基甲酸乙酯(式VII)的制备
氮气保护下，实施例1的产物(14.2g,未纯化，直接使用)溶于甲苯(120mL)，然后体系中加入三乙胺(72mL,514mmol),体系加热至回流温度。回流温度下，向反应体系中缓慢滴加 2,3,4,5-四氟苯甲酰氯(16g,75.3mmol)的甲苯(60mL)溶液。滴加完毕后体系回流30min,然后体系缓慢降温至60℃,热过滤。滤液转入500ml反应瓶中，随后加入肼基甲酸乙酯(式V,R2＝ Et)(6.25g,60mmol)。加入完毕后体系在60-65℃温度下反应12小时。向反应体系中缓慢加入 H2O(150mL)淬灭反应，体系自然降温至室温。过滤,得到固体,固体使用庚烷/乙酸乙酯体系打浆处理，得固体(式VII,R2＝Et)(21.2g)。
实施例3:1-氨基-6-氟-8-羟基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(式VIII)的制备
将实施例2所得固体(21.2g)置于200ml反应瓶中，向反应体系中加入乙醇(50mL)和水 (50mL)，体系加热至回流。回流条件下向体系缓慢加入KOH(7.0g)的水溶液(30mL),滴加完毕后体系保持回流状态反应96小时。体系自然降温至室温，体系加入H2O(100mL)和CH2Cl2(50ml)，搅拌后静置分出有机相，水相再使用CH2Cl2萃取两次(2×50mL)。水相使用盐酸调节体系至酸性(pH＝3-4),然后水相再使用CH2Cl2萃取两次(2×100mL)，合并有机相，减压脱除有机溶剂后得固体(式VIII)(12.4g)。
实施例4:1,1,1-三氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-3-烯-2-酮的制备
反应瓶中依次加入(E)-1,1,1-三氯-4-乙氧基丁-3-烯-2-酮(式I,R＝Et)(14.1g,65mmol)和 1-甲基哌嗪(7.0g,70mmol)。然后体系加热至130-155℃搅拌反应5小时。体系冷却至室温，高真空减压脱除少许未反应完全的原料，残余物(16.8g,粗品，未纯化)不经纯化，直接用于下一步反应。
实施例5：(6,8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-3-(2,2,2-三氯乙酰基)喹啉-1(4H)-基)氨基甲酸叔丁酯(式VII，R2＝tBu)的制备
氮气保护下，实施例4的产物(16.0g,未纯化，直接使用)溶于甲苯(125mL)中，然后体系中加入N,N-二异丙基乙胺(104.5mL,600mmol),体系加热至回流温度。回流温度下，向反应体系中缓慢滴加2,3,4,5-四氟苯甲酰氯(18.8g,88mmol)的甲苯(70mL)溶液。滴加完毕后体系回流1小时至HPLC跟踪至起始物料式II消失。然后体系缓慢降温至60℃左右,热过滤。滤液转入500mL反应瓶中，随后加入肼基甲酸叔丁酯(式V,R2＝tBu)(9.3g,70mmol)。加入完毕后体系在60-65℃温度下反应48小时。向反应体系中缓慢加入H2O(150mL)淬灭反应，体系自然降温至室温。过滤,得到固体,固体使用庚烷/乙酸乙酯体系打浆处理，得固体(式VII,R2＝tBu) (19.3g),不经进一步纯化，直接用于下一步。
实施例6:1-氨基-6-氟-8-羟基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(式VIII)的制备
将实施例5所得固体(19.0g)至于200mL反应瓶中，向反应体系中加入甲醇(55mL)和水 (55mL)，体系加热至回流。回流条件下向体系缓慢加入CsOH(13.5g)的水溶液(30mL),滴加完毕后体系保持回流状态反应96小时。体系自然降温至室温，体系加入H2O(100mL)和CH2Cl2(50mL)，搅拌后静置分出有机相，水相再使用CH2Cl2萃取两次(2×50mL)。水相使用盐酸调节体系至酸性(pH＝3-4),然后水相再使用CH2Cl2萃取两次(2×100mL)，合并有机相，减压脱除有机溶剂后得固体(式VIII)(8.8g)。
实施例7:马波沙星的制备
100mL反应瓶中依次加入1-氨基-6-氟-8-羟基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉 -3-羧酸(式VIII,6.0g),85％的甲酸(30mL)和36.5％的甲醛水溶液(6.0mL)。加入完毕后体系小心缓慢加热至75℃左右反应1小时。然后体系降温至10℃以下，小心加入的25％的氨水 (25mL)，搅拌0.5小时。然后向体系中加入活性碳(1g),充分搅拌1小时后过滤，滤液二氯甲烷萃取2次(2×100mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相高真空减压脱除溶剂，得马波沙星粗品(5.4g)。该粗品加入H2O(50mL)中，缓慢滴加甲酸调节pH值至3.2(pH计检测)，静置4小时，过滤，滤液滴加碳酸氢钠水溶液调节pH值至6.2(pH计检测),大量固体析出，冰盐浴冷却体系至0℃左右，搅拌1小时，过滤，产品干燥后得马波沙星(4.72g)。
Claims (1)
1.一种用于制备马波沙星的方法
所述方法包括：a.)式II首先和式III反应，然后产生的中间体式IV再生成式VII，
b)化合物式VII的水解反应生成中间体化合物式VIII，
c)式VIII化合物继续反应得到马波沙星，
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