DE69401577T2 - Verabreichung von lamotrigin zur behandlung von neuro-aids - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue therapeutische Verwendung von Lamotrigin oder den pharmazeutisch akzeptablen Salzen dieser Verbindung.
• Das Lamotrigin oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindung sind als anticonvulsive und antiepileptische Mittel insbesondere in dem Patent EP 247 892 beschrieben.
• Es wurde jetzt in überraschender Weise gefunden, daß diese Verbindung auch zur Behandlung von Neuro-Aids verwendet werden kann.
• Unter dem Ausdruck Neuro-Aids versteht man dementielle Störungen, kognitive Störungen, Neuropathien, Myopathien, Augenstörungen und alle neurologischen Symptome, die mit dem Virus HIV-1 in Zusammenhang stehen.
• Die Wirkung von Lamotrigin bei Neuro-Aids wurde mit Hilfe des Tests des neuronalen Todes festgestellt, induziert durch das Protein GP-120, einem Umhüllungsprotein des Virus HIV-1, gemäß der folgenden Vorschrift:
• Es werden Kulturen von Großhirnzellen nach der von SINDOU et coll., Brain Res., 572, 242-246 (1992) beschrieben Methode hergestellt. Nach einer Zeit von 8 bis 10 Tagen Kultur werden die Neuronen, die eine korrekte neuritische Form angenommen haben, für die Tests verwendet. Über die gesamte Dauer der Untersuchungen werden die Zellen in einem Trockenschrank unter CO&sub2; bei 37 ºC gehalten.
• Das neuronale Überleben wird vor und nach 24 Stunden der Anwendung des zu testenden Produktes mit Hilfe einer colorimetrischen Technik mittels Tuspan-Blau bewertet, indem bestimmte Felder ausgezählt werden (semi-quantitative Methode). Es wurden mindestens 4 Kulturschalen pro Konzentration (100 Neuronen pra Schale) analysiert.
• In einer ersten Serie wurde das neuronale Überleben des Kulturmediums ohne irgendein Produkt bestimmt. Das neuronale Überleben beträgt demnach 87 %.
• In einer zweiten Serie wurde die Toxizität des GP-120 in Kultur ermittelt. Das GP-120 wurde bei dem Kulturmedium während 24 Stunden allein in einer Konzentration von 20 pMol angewendet und zieht einen neuronalen Tod in der Größenordnung von 43 % nach sich.
• In einer dritten Serie wurde das zu testende Produkt in einer Lösung von Dimethylsulfoxid (10&supmin;³ M) 5 Minuten vor der Anwendung von GP-120 verabreicht und anschließend 24 Stunden lang bei Konzentrationen von 10&supmin;&sup7; bis 10&supmin;&sup8; Mol inkubiert. Das neuronale Überleben liegt höher als 80 %.
• Als pharmazeutisch akzeptable Salze können insbesondere die Additionssalze mit Mineralsäuren wie Hydrochloride, Sulfate, Nitrate und Phosphate oder mit organischen Säuren wie Acetate, Propionate, Succinate, Oxalate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Methansulfonate, Isethionate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthaleinate, Methylen-bis-β-oxynaphthoate oder die Substitutionsderivate dieser Derivate genannt werden.
• Die Arzneimittel bestehen mindestens aus Lamotrigin in freier Form oder in Form eines Additionssalzes mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure, in reinem Zustand oder in Form einer Zusammensetzung, in der es mit jedem anderen pharmazeutisch kompatiblen Produkt assoziiert ist, das inert oder physiologisch aktiv sein kann. Die Arzneimittel gemäß der Erfindung können auf oralem oder parenteralem Wege angewendet werden.
• Als feste Zusammensetzungen fiir die orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Briefchen) oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gemäß der Erfindung unter einem Strom von Argon mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln vermischt, wie Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Kieselerde. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise ein oder mehrere Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Talk, einen Farbstoff, eine Umhüllung (Dragees) oder einen Lack.
• Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man pharmazeutisch akzeptable Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser, Ethanol, Glycerin, Pflanzenöle oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe, Verdickungsmittel, Aromastoffe oder Stabilisatoren.
• Die sterilen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können vorzugsweise als wäßrige Lösungen oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Als Lösungsmittel oder Trägerstoff kann man Wasser, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls Zusatzstoffe enthalten, insbesondere Netzmittel, isotonische Mittel, Emulgatoren, Dispersionsmittel und Stabilisatoren. Die Sterilisation kann auf verschiedene Art und Weise erfolgen, beispielsweise durch aseptische Filtration, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können ebenfalls in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, die im Augenblick ihrer Anwendung in sterilem Wasser oder in jedem anderen sterilen injizierbaren Medium aufgelöst werden können.
• Die Dosierungen richten sich nach der gewünschten Wirkung, der Dauer der Behandlung und dem angewendeten Weg der Verabreichung. Sie betragen im allgemeinen zwischen 50 mg und 400 mg pro Tag auf oralem Weg beim Erwachsenen, mit Einheitsdosen von 25 mg bis 200 mg Wirkstoff.
• Im allgemeinen wird der Arzt die geeignete Dosierung in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und anderen individuellen Faktoren des zu behandelnden Patienten festlegen.
• Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Arzneimittel gemäß der Erfindung.
BEISPIEL A
• Man stellt nach üblicher Technik Tabletten mit 50 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung her:
• - Wirkstoff ... 50 mg
• - Mannitol ... 64 mg
• - mikrokristalline Cellulose ... 50 mg
• - Füllstoff Polyvidon ... 12 mg
• - Natrium-Carboxymethylstärke ... 15 mg
• - Talk ... 4 mg
• - Magnesiumstearat ... 2 mg
• - wasserfreie kolloidale Kieselerde ... 2 mg
• - Mischung von Methylhydroxypropylcellulose, Polyethylenglycol 6000, Titandioxid (72-3,5-24,5) zu einer Filmtablette von ... 245 mg
BEISPIEL B
• Man stellt nach üblicher Technik Kapseln mit 50 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung her:
• - Wirkstoff ... 50 mg
• - Cellulose ... 18 mg
• - Lactose ... 55 mg
• - kolloidale Kieselerde ... 1 mg
• - Natrium-Carboxymethylstärke ... 10 mg
• - Talk ... 10 mg
• - Magnesiumstearat ... 1 mg
BEISPIEL C
• Man stellt eine injizierbare Lösung mit 10 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung her:
• - Wirkstoff ... 10 mg
• - Benzoesäure ... 80 mg
• - Benzylalkohol ... 0,06 cm³
• - Natriumbenzoat ... 80 mg
• - Ethanol 95 % ... 0,4 cm³
• - Natriumhydroxid ... 24 mg
• - Propylenglycol ... 1,6 cm³
• - Wasser ... zu 4 cm³

Claims (3)

1. Verwendung von Lamotrigin oder den pharmazeutisch akzeptablen Salzen dieser Verbindung zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Neuro-Aids.

2. Verwendung nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von dementiellen Störungen, kognitiven Störungen, Neuropathien, von Myopathie, Augenstörungen und allen neurologischen Symptomen, die mit dem Virus HIV-1 in Zusammenhang stehen.

3. Verwendung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels, das 25 mg bis 200 mg Lamotrigin umfaßt.