DE69330727T2

DE69330727T2 - Gefriergetrockneter Verband

Info

Publication number: DE69330727T2
Application number: DE69330727T
Authority: DE
Inventors: Catherine L. Cheong
Original assignee: Johnson and Johnson Medical Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 1992-04-30
Filing date: 1993-04-29
Publication date: 2002-07-11
Anticipated expiration: 2013-04-30
Also published as: GB9209327D0; CA2095077A1; AU3708293A; CA2095077C; BR9301698A; US5441741A; EP0568368A1; EP0568368B1; DE69330727D1; AU663174B2; ATE205405T1

Description

Die folgende Erfindung betrifft einen Verband, insbesondere, jedoch nicht ausschließlich, zur medizinischen Verwendung. Der Verband kann als eine absorbierende oder eine mit der Wunde in Kontakt kommende Lage auf sowohl nassen als auch trockenen Wunden verwendet werden.
Bei der Behandlung von Wunden, wie z. B. Schnitten, Schrammen, Abschürfungen, Ulcera und Verbrennungen ist es im allgemeinen nötig, die Wunde abzudecken, um eine Wundheilung zu unterstützen und zu verhindern, daß die Wunde infiziert wird. Es ist oft nötig, Material. das von der Wunde abgesondert wird, zu absorbieren, um die Wunde so trocken wie möglich zu halten.
Es sind eine große Vielzahl von Verbänden erhältlich die auf Wunden angebracht werden können, die von herkömmlichen klebrigen Pflastern bis zu Tüchern von großer Größe zur Aufbringung auf extensive Verbrennungen reichen. Diese Verbände variieren in den verwendeten Materialtypen und der Anordnung der Materialien in dem Verband. Jedoch haben sie alle die Tatsache gemeinsam, daß eine Lage des Verbands in Kontakt mit der Wunde kommen wird.
Es ist wünschenswert, daß die mit der Wunde in Kontakt kommende Lage in dem Verband nicht-adhärent sein sollte und nachgiebig sein sollte, so daß sie leicht angebracht und entfernt werden kann. Jedoch sind viele der im Augenblick bekannten, mit der Wunde in Kontakt kommende Lagen nicht sehr anpassungsfähig und sind in einigen Fällen adhärent. Insbesondere, wo die mit der Wunde in Kontakt kommende Lage eine faserige Komponente enthält, ist es oft der Fall, daß die mit der Wunde in Kontakt kommende Lage durch getrocknete Absonderungen oder durch die Bildung von Schorf um die Fasern in der mit der Wunde in Kontakt kommenden Lage an die Wunde angeheftet wird. Dies ist ein signifikanter Nachteil, da es ein Entfernen des Verbands ohne eine Beschädigung der Wunde verhindert und eine Unannehmlichkeit für den Patienten verursacht.
Eine andere Form von Verband verwendet ein nicht-fasriges Blatt, das ein wasserunlösliches Hydrogel (superabsorbierend) als das hauptsächliche strukturelle Material umfaßt. Solche Hydrogelblätter sind, wie hergestellt, im allgemeinen trocken und können direkt auf eine Wunde; aufgebracht werden. Sie sind dann in der Lage, Absonderung von der Wunde zu absorbieren. Wenn sie jedoch zu lange auf einer Wunde belassen werden, neigen sie dazu auszutrocknen, was eine trockene, an die Wunde angeheftete Pellicula hinterläßt. Diese trockene Pellicula ist von der Wunde schwer zu entfernen, ohne Schaden zu verursachen und ohne dem Patienten Unannehmlichkeit zu verursachen. Selbst wenn das Hydrogelblatt nicht austrocknet, um eine Pellicula zu bilden, kann es immer noch sehr schwierig von einer Wunde zu entfernen sein, da es an die Wunde angeheftet sein kann.
Es ist nützlich, daß eine mit der Wunde in Kontakt kommende Schicht absorbierend ist, obwohl bei vielen Verbänden dies nicht der Fall ist. Das Material, aus dem solche absorbierenden, mit der Wunde in Kontakt kommenden Schichten gemacht sind, kann ebenso von Nutzen in anderen Kontexten sein, z. B. als Tupfer zum Säubern von Wunden und den umgebenden Bereichen, bevor ein Verband aufgelegt wird, oder zum Aufnehmen von Flüssigkeiten sowohl in medizinischen als auch nicht-medizinischen Anwendungen.
WO-A-91/19480 offenbart ein System zur topischen Abgabe von Medikamenten. Das Abgabesystem umfaßt einen komprimierten, gefriergetrockneten Verband, der ein Medikament, wie etwa ein Wachstumshormon enthält. Der gefriergetrocknete Verband umfaßt ein Basismaterial, wie etwa bestimmte spezifische wasserlösliche Zelluloseether-Verbindungen. Der Verband kann zusätzlich ein festes Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von wenigstens 3000 als einen Füllstoff einschließen.
JP-A-55083710 beschreibt mit Medikamenten versehene, schwammartige Implantate zur Aufbringung auf Schleimhäute. Die schwammartigen Materialien werden gebildet durch Gefriertrocknen einer Lösung eines wasserlöslichen biokompatiblen Polymers in der Anwesenheit von Enzymen und aktiven Wirkstoffen. Die schwammartigen Materialien können ebenso mehrere Hydroxylgruppen enthaltende Alkohole als Weichmacher enthalten, wie etwa Polyethylenglykol, Glyzerin oder Propylenglykol, in Mengen von 1-50 Gew.-%, und bevorzugt in Mengen von 5-30 Gew.-%
US-A-4292972 beschreibt gefriergetrocknete Schaum-Schwamm-Produkte mit medizinisch nützlichen hämostatischen und adhäsiven Eigenschaften und gebildet aus den Hydrokolloiden, Gelatine, Pektin und Natriumkarboxymethylzellulose. Die Schwamm-Produkte können ebenso bis zu 30 Gew.-% Weichmacher enthalten, wie etwa Propylenglykoloder Glyzerin.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Entdeckung eines Materials, das als eine mit der Wunde in Kontakt kommende Schicht und als ein absorbierender Verband für eine Anzahl von anderen Verwendungen verwendet werden kann.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein absorbierender, nicht-adhärenter, gefriergetrockneter, faserfreier Verband bereitgestellt, umfassend von 2-6 Gewichtsanteile eines wasserlöslichen biokompatiblen Polymers und von 2-15 Gewichtsanteilen eines flüssigen Feuchthaltemittels, unter der Voraussetzung, daß das Gewichtsverhältnis des Feuchthaltemittels zu dem Polymer von 0,75 : 1 bis 2,5 : 1 ist.
Wenn das Feuchthaltemittel-zu-Polymer-Gewichtsverhältnis unterhalb 0,75 : 1 ist, dann wird der Verband für eine Verwendung als eine mit einer Wunde in Kontakt kommende Schicht zu unbeweglich. Wenn das Verhältnis 2,5 : 1 wesentlich überschreitet, bleibt das Produkt nach einer Bestrahlung nicht berührungstrocken, da das Feuchthaltemittel dann die Tendenz haben wird, sich herauszulösen. Bevorzugt beträgt das Feuchthaltemittel-zu-Polymer- Gewichtsverhältnis von ungefähr 1 : 1 bis ungefähr 2 : 1.
Geeignete wasserlösliche Polymere schließen Hydroxyethylzellulose, Carboxymethylzellulose, Polyvinylpyrrolidone und Natrium- und Kaliumalginate ein. Diese können alleine oder in Mischungen verwendet werden. Das bevorzugte Polymer ist Hydroxyethylzellulose.
Geeigrtete flüssige Feuchthältemittel sind hydrophile Materialien mit niedrigem Molekulargewicht. (Dies Feuchthaltemittel müssen bei Zimmertemperatur (ungefähr 25ºC) Flüssigkeiten sein). Bevorzugte flüssige Feuchthältemittel schließen Glyzerin, Propylenglykol und Polyethylenglykole mit niedrigem Molekulargewicht, im allgemeinen mit Molekulargewichten unter 600, ein. Diese können alleine oder in Mischungen verwendet werden. Ein besonders bevorzugtes Feuchthaltemittel ist eine Mischung aus Glyzerin und Propylenglykol.
Der Verband der vorliegenden Erfindung kann weiterhin ein Medikament einschließen, wie etwa: Chlorhexidin oder eines seiner Derivate, z. B. Chlorhexidinhydrochlorid, -acetat oder - gluconat; Povidone-Iod; ein quartäres Ammoniumsalz, wie etwa Cetylpyridinchlorid; Silberschwefeldiazin; ein lokales Betäubungsmittel; einen Wachstumsfaktor; ein Glykosaminoglykan; oder ein Matrixprotein. Geeignete Glykosaminoglykane schließen Hyaluronsäure, Chondroitin 4 Sulfat, Chondroitin 6 Sulfat, Keratansulfat und Heparansulfat ein. Geeignete Matrixproteine schließen Fibronektin, Laminin und Kollagen ein.
Es ist besonders vorteilhaft, lösliches Kollagen in dem Verband der vorliegenden Erfindung einzubeziehen. Das lösliche Kollagen sorgt für Wundkompatibilität und fördert die Wundheilung durch Bereitstellen eines leicht verfügbaren Vorrats an Kollagenprotein zur Verwendung bei einer Anzahl von biochemischen Wundheilungswegen. Kollagen ist auch absorbierend und kann deshalb zum Absorptionsvermögen des Verbands beitragen. Das lösliche Kollagen umfaßt vorzugsweise bis zu 10% des Verbands und umfaßt am bevorzugtesten von 1- 5% des Verbands.
Wenn lösliches Kollagen in dem Verband enthalten ist, ist das verwendete Polymer bevorzugt ein Alginat.
Alternativ ist es vorteilhaft, Hyaluronsäure in den Verband einzubeziehen. Hyaluronsäure wirkt dahingehend, daß es die Heilung fördert, und wirkt im Ergebnis als ein Wachstumsfaktor. Bevorzugt umfaßt die Hyaluronsäure bis zu 1% des Verbands und am bevorzugtesten umfaßt sie von 0,1-0,5% des Verbands.
Der Verband kann ebenso ein Enzym oder Enzyme enthalte. Insbesondere nützliche Enzyme sind Proteasen, die verwendet werden können, um bei der Wundtoilette zu helfen (die Entfernung von totem Gewebe).
Die Verbände der vorliegenden Erfindung können, wenn erwünscht, Konservierungsmittel einschließen, wie etwa Hydroxybenzoate, einschließlich Methyl-p-hydroxybenzoat und Propyl-p-hydroxybenzoat, um ihre Haltbarkeit zu verbessern.
Bevorzugt werden die Verbände der vorliegenden Erfindung in versiegelte Beutel verpackt und sterilisiert, vorteilhafterweise mittels Verwendung von Gamma-Bestrahlung.
Die Verbände der vorliegenden Erfindung haben eine Anzahl von vorteilhaften Eigenschaften. Nach Gefriertrocknung und Bestrahlung, sofern verwendet, bleiben die Verbände berührungstrocken, was sich darin zeigt, daß Feuchthaltemittel sich nicht aus dem Verband herauslöst. Der Verband ist somit stabil. Da das Polymer und das Feuchthaltemittel hydrophil sind, sind die Verbände absorbierend. Obwohl der Verband gefriergetrocknet worden ist, ist er sehr anpassungsfähig und kann damit leicht auf eine Vielzahl von Wundstellen aufgebracht werden. Der Verband bleibt biegsam, sogar wenn er an einer Stelle für eine lange Zeit belassen wird. Er bildet keine trockene Pellicula.
Der Verband der vorliegenden Erfindung ist von besonderem Nutzen als eine mit der Wunde in Kontakt kommende Schicht, weil er leicht von einer Wunde entfernt werden kann, d. h. er ist nicht-adhärent, wie weit auch immer der Heilungsprozess fortgeschritten ist. Alles, was erforderlich ist, ist das sanfte Aufbringen von Wasser oder einer Salzlösung, was den Verband auflösen und ihn somit von der Wunde entfernen wird. In einigen Fällen wird es nicht notwendig sein, den Verband zu entfernen, weil er sich in dem Exsudat von der Wunde auflösen wird. In solchen Fällen wird es nur notwendig sein, den Verband zu ersetzen, bis die Wunde austrocknet.
Die Verbände der vorliegenden Erfindung können ebenso partikuläre wasserunlösliche Materialien enthalten, vorausgesetzt, daß diese weggewaschen werden können, wenn der Rest des Verbandes sich aufgelöst hat. Geeignete partikuläre Materialien schließen Kalziumalginat ein, das als ein Hämostatikum nützlich ist. Dieses Material ist von besonderem Nutzen in einem Verband, bei dem das wasserlösliche Polymer Natrium- oder Kaliumalginat ist. Kalziumalginat kann leicht mit einer Salzlösung weggewaschen werden, die unlösliches Kalziumalginat in lösliches Natriumalginat umwandelt.
Der Verband der vorliegenden Erfindung ist stark und robust, wenn er trocken ist, trotz der Tatsache, daß er gefriergetrocknet worden ist. Er ist nicht spröde und sondert deshalb keine Partikel in die Wunde ab. Er enthält keine Fasern und kann deshalb keine Fasern liefern, die, wenn sie vorhanden wären, die Wundheilung stören könnten.
Der Verband der vorliegenden Erfindung wird von besonderem Nutzen beim Entfernen von toter Haut aus einer Wundumgebung sein, insbesondere, aber nicht nur, wenn er ein Enzym enthält, das Wundtoilette durchführt. Zum Beispiel kann der Verband befeuchtet und dann auf die tote Haut aufgelegt werden. Die Feuchtigkeit, zusammen mit dem Enzym, sofern vorhanden, wird die Entfernung von totem Gewebe verursachen.
Gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines absorbierenden Verbands bereitgestellt, das Gefriertrocknen einer wässrigen Lösung, umfassend von 2-6 Gewichtsanteilen eines wasserlöslichen biokompatiblen Polymers und von 2-15 Gewichtsanteilen eines Feuchthaltemittels, umfaßt, vorausgesetzt, daß das Gewichtsverhältnis von Feuchthaltemittel zu Polymer von 0,75 bis 2,5 : 1 ist:
Bevorzugt enthält die Lösung ausreichend Wasser, um das Gesamtgewicht bis zu ungefähr 100 Teilen zu ergeben.
Die wässrige Lösung kann jedes der Materialien oder zusätzliche Materialien enthalten, auf die oben hinsichtlich des Verbands der vorliegenden Erfindung Bezug genommen worden ist.
Die wässrige Lösung wird hergestellt durch Zusammenmischen des wasserlöslichen Polymers, der Feuchthaltemittel und von Wasser, bis eine homogene Lösung (oder Dispersion, wenn ein unlösliches partikuläres Material zugegeben wird) hergestellt wird. Die Reihenfolge des Mischens wird von den besonderen Bestandteilen abhängen, die in jedem einzelnen Fall verwendet werden.
Vorteilhafterweise wird eine dünne Schicht der wässrigen Lösung hergestellt und gefriergetrocknet, um den Verband in Blattform herzustellen. Ein solches Blatt ist im allgemeinen weiß, flockig, weich und anpassungsfähig mit einem wildlederartigen Griff. Alternativ kann eine dicke Schicht gefriergetrocknet werden, um eine schützenden, absorbierenden Verband herzustellen.
Bevorzugt schließt das Verfahren die Schritte Versiegeln des Verbandes in einem Beutel und Sterilisieren des Verbandes, vorteilhafterweise mit Gamma-Bestrahlung, ein. Nach der Bestrahlung wird der Verband geringfügig weniger flockig und ein wenig kompakter.
Die wässrige Lösung kann gefriergetrocknet werden unter Verwendung eines beliebigen geeigneten Apparats. Ein solcher Apparat erfordert Mittel zum Gefrieren der Lösung und Mittel zum Aufbringen von erheblich reduziertem Druck auf die gefrorene Lösung. Ein solcher Apparat ist kommerziell erhältlich und bildet nicht Teil der vorliegenden Erfindung.
Die vorliegende Erfindung wird durch die vorliegenden Beispiele veranschaulicht, die keine Begrenzung hinsichtlich des Umfangs der Erfindung bewirken sollen.

Beispiel 1

Drei Gewichtsanteile Glyzerin und ein Teil Propylenglykol wurden zusammengemischt. Zu dieser Mischung wurden 4 Teile Hydroxyethylzellulose zugegeben (Natrosol 250 HX Pharm, vertrieben von Aqualon (UK) Limited, mit einer Viskosität als 1%ige Lösung bei 25ºC von 1500 bis 2500 mPas). Die Bestandteile wurden zusammengemischt unter Verwendung eines Spatels. 92 Teile Wasser wurden zu der Mischung dazugegeben, und das Mischen mit dem Spatel wurde fortgesetzt bis eine homogene Mischung gebildet wurde.
Die Lösung wurde in eine korrosionsbeständige Stahlschale auf eine Tiefe von 1 mm gegossen. Die Lösung wurde dann gefroren unter Verwendung eines Virtis Freeze Mobile SL12 Apparats. Der Apparat brachte dann einen Druck von 0,05 mbar auf die gefrorene Lösung für eine Periode von 24 Stunden. Am Ende dieser Zeit war im wesentlichen das gesamte Wasser aus der Lösung entfernt, was einen weißen, flockigen, sehr weichen und anpassungsfähigen, blattartigen Verband hinterließ.
Der Verband wurde in einem Beutel versiegelt und einer Dosis von 25 Mrad Gamma- Strahlung ausgesetzt. Der Verband nach der Bestrahlung war weniger flockig und kompakter als der nicht-bestrahlte Verband.
Der endgültige Verband war berührungstrocken, absorbierend, anpassungsfähig, stark, robust und nicht spröde. Er konnte auf Wunden leicht aufgetragen werden und konnte leicht entfernt werden nur durch Auftragen von Wasser oder einer Salzlösung. Der Verband konnte für eine beträchtliche Zeit exponiert belassen werden, ohne auszutrocknen oder irgendwelches Feuchthaltemittel zu verlieren.

Beispiel 2

4 Gewichtsanteile Polyethylenglykol 400, das eine Flüssigkeit bei Raumtemperatur ist, und 92 Teile Wasser wurden zusammengemischt. Zu dieser Mischung wurden 4 Teile Hydroxyethylzellulose (Natrosol 250 HX Pharm.) zugegeben. Die Bestandteile wurden zusammengemischt unter Verwendung eines Spatels, bis eine homogene Lösung gebildet wurde.
Die Lösung wurde in eine korrosionsbeständige Stahlschale auf eine Tiefe von 10 mm gegossen. Die Lösung wurde dann gefriergetrocknet und bestrahlt wie in Beispiel 1 beschreiben.
Der endgültige Verband war ein weiches, stark absorbierendes, starkes, komprimierbares, schwammartiges Material, geeignet zum Auftragen auf stark ausschwitzende Wunden, und gab Schutz, Absorptionsfähigkeit und Nicht-Adhärenz.

Beispiel 3

4 Teile Glyzerin und 2 Teile Propylenglykol wurden zusammengemischt. Zu dieser Mischung wurden 4 Teile Natriumalginat (Protanal LF 10/60 mit einer Viskosität bei 25ºC von 40-70 mPas als eine 1% wässrige Lösung und in Übereinstimmung mit allen Qualitätserfordernissen des Europäischen Arzneimittelverzeichnisses) zugegeben. Zu dieser Mischung wurden 0,25 Teile lösliches Kollagen zugegeben (Bovines Typ-I-Kollagen, vertrieben von LabImpex). Schließlich wurden 89,75 Teile Wasser zugegeben. Die Bestandteile wurden zusammengemischt, auf eine Tiefe von 10 mm gegossen, gefriergetrocknet und bestrahlt wie in Beispiel 2 beschrieben. Der endgültige Verband war wie in Beispiel 2 beschrieben und enthielt näherungsweise 2,4% lösliches Kollagen.

Beispiel 4

Beispiel 3 wurde wiederholt, außer daß 0,02 Teile Wasser durch 0,02 Teile Hyaluronsäure ersetzt wurden. Der so hergestellte Verband hat die Eigenschaften, die in Beispiel 2 beschrieben sind, und enthielt näherungsweise 0,19% Hyaluronsäure.

Beispiel 5

Beispiel 2 wurde wiederholt, außer daß 0,02 Teile des Wassers durch 0,02 Teile eines Enzyms ersetzt wurden, das Wundtoilette durchführt. Der Verband hatte die in Beispiel 2 dargelegten Eigenschaften und enthielt näherungsweise 0,25% eines Enzyms, das Wundtoilette durchführt.
Es wird verstanden werden, daß die vorliegende Erfindung oben nur beispielhaft beschrieben worden ist und daß Modifizierungen und Veränderungen vom Fachmann gemacht werden können, ohne von dem Umfang der Erfindung abzuweichen.

Claims

1. Absorbierender, nicht-adhärenter, gefriergetrockneter, faserfreier Verband, umfassend von 2 bis 6 Gewichtsanteile eines wasserlöslichen biokompatiblen Polymers und von 2 bis 15 Gewichtsanteile eines flüssigen Feuchthaltemittels, unter der Voraussetzung, daß das Gewichtsverhältnis des Feuchthaltemittels zu dem Polymer von 0,75 : 1 bis 2,5 : 1 ist.

2. Verband nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis von 1 : 1 bis 2 : 1 ist.

3. Verband nach Anspruch 1 oder 2, wobei das wasserlösliche Polymer Hydroxyethylzellulose, Carboxymethylzellulose, Polyvinylpyrrolidon, Natrium- oder Kaliumalginat oder Gemische davon umfaßt.

4. Verband nach Anspruch 3, wobei das Polymer Hydroxyethylzellulose umfaßt.

5. Verband nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Feuchthaltemittel Glyzerin, Propylenglykol, ein Polyethylenglykol niederen Molekulargewichts oder Gemische davon umfaßt.

6. Verband nach Anspruch 5, wobei das Feuchthaltemittel eine Mischung von Glyzerin und Propylenglykol umfaßt.

7. Verband nach einem der Ansprüche 1 bis 6, weiterhin ein Medikament einschießend, so wie: Chlorhexidin oder eines seiner Derivate, z. B. Chlorhexidinhydrochlorid, -azetat oder -glukonat; Povidon-Iod; ein quaternäres Ammoniumsalz, so wie Cetylpyridiniumchlorid; Silberschwefeldiazin; ein lokales Betäubungsmittel; einen Wachstumsfaktor; ein Glykosaminoglykan, so wie Hyaluronsäure, Chondroitin 4 Sulfat, Chondroitin 6 Sulfat, Keratansulfat oder Heparansulfat; ein Matrixprotein, so wie Fibronektin, Laminin oder Collagen oder ein Enzym oder Enzyme.

8. Verband nach einem der Ansprüche 1 bis 7, weiterhin ein Konservierungsmittel einschließend, so wie Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat.

9. Verband nach einem der Ansprüche 1 bis 8, weiter einschließend ein partikuläres wasserunlösliches Material, so wie Kalziumalginat.

10. Verband nach einem der Ansprüche 1 bis 9, der in einem versiegelten Beutel verpackt vorliegt und sterilisiert ist, vorteilhafterweise durch die Verwendung von Gammabestrahlung.

11. . Verfahren zur Herstellung eines absorbierenden Verbands, das Gefriertrocknen einer wäßrigen Lösung, umfassend von 2 bis 6 Gewichtsanteile von wasserlöslichem biokompatiblen Polymer und von 2 bis 15 Gewichtsanteile von Feuchthaltemittel umfaßt, unter der Voraussetzung, daß das Gewichtsverhältnis von Feuchthaltemittel zu Polymer von 0,75 : 1 bis 2,5 : 1 ist.

12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Lösung ausreichend Wasser enthält, um das Gesamtgewicht bis zu ungefähr 100 Teilen zu ergeben.

13. Verfahren nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, welches dazu geeignet ist, einen Verband nach einem der Ansprüche 1 bis 9 herzustellen.