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DE69327662T2 - Herbizide - Google Patents

Herbizide

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DE69327662T2
DE69327662T2 DE69327662T DE69327662T DE69327662T2 DE 69327662 T2 DE69327662 T2 DE 69327662T2 DE 69327662 T DE69327662 T DE 69327662T DE 69327662 T DE69327662 T DE 69327662T DE 69327662 T2 DE69327662 T2 DE 69327662T2
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DE
Germany
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carbon atoms
radical
phenyl
preparation
group
Prior art date
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DE69327662T
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English (en)
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DE69327662D1 (de
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Nigel John Barnes
John Edward Duncan Barton
David John Collins
John Michael Cox
Ian Trevor Kay
Bogdan Kowalczyk
Glynn Mitchell
Martin Shribbs
Stephen Chrisopher Smith
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Syngenta Ltd
Original Assignee
Zeneca Ltd
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Publication date
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Publication of DE69327662T2 publication Critical patent/DE69327662T2/de
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Description

  • Die Erfindung betrifft chemische Verbindungen, die als Herbizide geeignet sind, Verfahren zu deren Herstellung und herbizide Mittel und Verfahren zu deren Verwendung.
  • Herbizide Verbindungen, die auf carbonylsubstituierten stickstoffhaltigen heterocyclischen Ringen basieren, sind zum Beispiel aus dem britischen Patent Nr. 1345159 und DE OS 22 12 558 bekannt. EP-A-200415 offenbart bestimmte substituierte Thiazolidinone.
  • Die Anmelder haben eine Gruppe von Verbindungen gefunden, die ein bestimmtes Substituentenmuster aufweisen und als Herbizide wirksam sind.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) bereitgestellt:
  • in der E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist;
  • A für CR³ oder N steht, wobei R³ ein Wasserstoffatom, Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl- oder Phenylgruppe ist;
  • D einen 5- oder 6-gliedrigen nicht aromatischen heterocyclischen Ring vervollständigt, der gegebenenfalls zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, enthält und unsubstituiert oder mit einem Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, einer Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Triazinyl-, Thienyl-, Furyl- oder Thiazolylgruppe substituiert ist, wobei jede von ihnen mit einem Halogenatom, einer Cyano-, Nitro-, Amino-, Mono- und Dialkylaminogruppe, in denen die Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, Acetamidogruppe, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonylrest, wobei der Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, einem Arylrest, wie einer Phenylgruppe, Carboxy- oder Carboxamidgruppe substituiert sein kann, wobei die an das N-Atom gebundenen Reste ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl- oder Phenylgruppe sein können;
  • R¹ und R² jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom; ein Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Triazinyl-, Thienyl-, Furyl- oder Thiazolylgruppe sind, die jeweils mit einem Halogenatom, einer Cyano-, Nitro-, Amino-, Mono- und Dialkylaminogruppe, wobei die Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, Acetamidogruppe, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonylrest, wobei der Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, Arylrest, wie einer Phenylgruppe, Carboxy- oder Carboxamidgruppe substituiert sein können, wobei die an das N = Atom gebundenen Reste ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl- oder Phenylgruppe sein können; R¹ auch ein 3-6 gliedriger Cycloalkylring sein kann, der gegebenenfalls mit CH&sub3; oder C CH in der alpha-Stellung des Cycloalkylrings substituiert ist, oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Thiomorpholin- oder Morpholinring bilden, wobei jeder mit einer oder mehreren Methylgruppen substituiert sein kann;
  • Z ein Halogenatom, eine Cyano-, Nitrogruppe, CHO; NHOH; ONR7' R7"; SF&sub5;; eine Acetamidogruppe, COOR&sup7;; SO&sub2;NR&sup8;R&sup9;; CONR¹&sup0;R¹¹; OR¹²; NR¹³R¹&sup4; oder einen Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl-, Phenylgruppe, einen Alkyloxyrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenyloxyrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinyloxyrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyloxy-, Cyclopropylmethyloxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Adamantyloxy-, Phenoxygruppe, einen Alkylthiorest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, einen Alkenylthiorest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylthiorest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylthio-, Cyclopropylmethylthio-, Cyclobutylthio-, Cyclopentylthio-, Cyclohexylthio-, Adamantylthio-, Phenylthiogruppe, einen Alkylsulfinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, einen Alkenylsulfinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylsulfinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylsulfinyl-, Cyclopropylmethylsulfinyl-, Cyclobutylsulfinyl-, Cyclopentylsulfinyl-, Cyclohexylsulfinyl-, Adamantylsulfinyl-, Phenylsulfinylgruppe, einen Alkylsulfonylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylsulfonylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylsulfonylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylsulfonyl-, Cyclopropylmethylsulfonyl-, Cyclobutylsulfonyl-, Cyclopentylsulfonyl-, Cyclohexylsulfonyl-, Adamantylsulfonyl-, Phenylsulfonylgruppe, einen CO-Alkylrest, wobei der Alkylrest bis zu zehn Kohlenstoffatome aufweist, CO-Alkenylrest, wobei der Alkenylrest bis zu zehn Kohlenstoffatome aufweist, CO-Alkinylrest, wobei der Alkinylrest bis zu zehn Kohlenstoffatome aufweist, eine CO-Cyclopropyl-, CO-Cyclopropylmethyl-, CO-Cyclobutyl-, CO-Cyclopentyl-, CO-Cyclohexyl-, CO-Adamantyl-, CO-Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Triazinyl-, Thienyl-, Furyl- oder Thiazolylgruppe darstellt, wobei jede mit einem Halogenatom, einer Cyano-, Nitro-, Amino-, Mono- und Dialkylaminogruppe, wobei die Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, Acetamidogruppe, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonylrest, wobei der Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, Arylrest, wie einer Phenylgruppe, Carboxy- oder Carboxamidgruppe substituiert sein können, wobei die an das N-Atom gebundenen Reste ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl- oder Phenylgruppe sein können; wobei R&sup7;, R7', R7", R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig H oder ein Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl- oder Phenylgruppe sind; R¹² ein Wasserstoffatom, SO&sub2;-Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; SO&sub2;-Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; SO&sub2;-Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; eine so&sub2;- Cyclopropyl-, SO&sub2;-Cyclopropylmethyl-, SO&sub2;-Cyclobutyl-, SO&sub2;-Cyclopentyl-, SO&sub2;-Cyclohexyl-, SO&sub2;-Adamantyl- oder SO&sub2;-Phenylgruppe oder COR¹&sup5; ist; R¹³ und R¹&sup4; unabhängig ein Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; ein Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; ein Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl-, Phenylgruppe, ein Alkyloxyrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenyloxyrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; Alkinyloxyrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; eine Cyclopropyloxy-, Cyclopropylmethyloxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Adamantyloxy-, Phenoxygruppe oder ein Rest R¹² sind; R¹&sup5; für OR¹&sup6;, NR¹&sup7;R¹&sup8;, ein Wasserstoffatom, Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl- oder Phenylgruppe steht; R¹&sup6; ein Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl- oder Phenylgruppe ist; R¹&sup7; und R¹&sup8; unabhängig ein Wasserstoffatom; Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl- oder Phenylgruppe sind, mit der Maßgabe, daß, wenn zwei oder mehrere Substituenten Z vorhanden sind, sie gleich oder verschieden sein können; und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist. D vervollständigt eine gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Einheit. D vervollständigt vorzugsweise einen gesättigten heterocyclischen Ring.
  • Besondere Beispiele der Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen der Formel (II), in der A, E, R¹, R², Z und m die in bezug auf Formel (I) in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und W, X und Y unabhängig ausgewählt sind aus CR&sup4;R&sup5;; NR&sup6;; O und S(O)p, wobei p 0, 1 oder 2 ist; R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen oder Alkylresten mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylresten mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylresten mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Triazinyl-, Thienyl-, Furyl- oder Thiazolylgruppen, wobei jede mit einem Halogenatom, einer Cyano-, Nitro-, Amino-, Mono- und Dialkylaminogruppe, wobei die Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, Acetamidogruppe, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonylrest, wobei der Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, Arylrest, wie einer Phenylgruppe, Carboxy- oder Carboxamidgruppe substituiert sein können, wobei die an das N-Atom gebundenen Reste ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl- oder Phenylgruppe sein können; oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Kohlenwasserstoffring bilden können; und n 0 oder 1 ist, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei der Reste A, W, X und Y Heteroatome im Ring umfassen; und wenn mehr als einer der Reste W, X oder Y für CR&sup4;R&sup5; steht, R&sup4; und R&sup5; jeweils gleich oder verschieden sein können; und wenn mehr als einer der Reste W, X oder Y für NR&sup6; steht, die Reste R&sup6; jeweils gleich oder verschieden sein können.
  • Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck Niederkohlenwasserstoffrest soll, entweder wenn der Ausdruck selbst oder als Teil eines größeren Restes, wie zum Beispiel eines Niederkohlenwasserstoffoxyrests, verwendet wird, Kohlenwasserstoffreste mit zum Beispiel bis zu zehn Kohlenstoffatomen einschließen. Untergruppen solcher Kohlenwasserstoffreste schließen Reste mit bis zu vier oder bis zu sechs Kohlenstoffatomen ein. Der Ausdruck Kohlenwasserstoffrest soll innerhalb seines Bereiches aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlenwasserstoffreste und Kombinationen davon einschließen. Er schließt so zum Beispiel Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen, die Adamantylgruppe und die Phenylgruppe ein.
  • Wenn der Niederkohlenwasserstoffrest substituiert ist, können die Substituenten zum Beispiel Halogenatome (d. h. Chlor, Brom, Fluor oder Jod), Cyano-, Nitro-, Amino-, Mono- und Dialkylaminogruppen, wobei die Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, Acylaminogruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylreste, Carboxy-, Carboxamidgruppen, wobei die an das N-Atom gebundenen Reste ein Wasserstoffatom oder gegebenenfalls substituierte Niederkohlenwasserstoffreste sein können, Alkoxycarbonylreste, wobei der Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, und Arylreste, wie eine Phenylgruppe, sein.
  • Der Ausdruck Heteroarylrest in den vorstehenden Definitionen soll solche Reste, wie eine Pyridyl-, Pyrimidyl-, Triazinyl-, Thienyl-, Furyl- und Thiazolylgruppe einschließen. Wenn der Heteroarylrest substituiert ist, können die Substituenten die vorstehend für den substituierten Niederkohlenwasserstoffrest aufgeführten einschließen.
  • Bestimmte Beispiele der Bedeutungen für R&sup4; und R&sup5; schließen ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylgruppe ein. Wenn R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Kohlenwasserstoffring bilden, kann der Ring zum Beispiel ein Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylring sein.
  • Bestimmte Beispiele der Bedeutungen für R¹ und R² schließen ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl-, sec-Butyl-, tert- Butyl-, n-Pentylgruppe und ihre Isomere, n-Hexylgruppe und ihre Isomere, n-Heptylgruppe und ihre Isomere, C(CH&sub3;)&sub2;C CH, C(CH&sub3;)&sub2;CH=CH&sub2;, C(CH&sub3;)&sub2;CN, alpha-Methylbenzyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentyl-, Cyclobutyl-, Cyclopropyl-, 1-Methylcyclohexyl-, 1-Methylcyclopentyl-, 1-Methylcyclobutyl-, 1-Methylcyclopropyl-, 1-Cyanocyclohexyl-, 1-Cyanocyclopentyl-, 1-Cyanocyclobutyl-, 1-Cyanocyclopropyl-, 1-Ethinylcyclohexyl-, 1-Ethinylcyclopentyl-, 1-Ethinylcyclobutyl-, 1-Ethinylcyclopropyl-, Phenyl-, p- Chlorphenyl- und Benzylgruppe ein. Wenn R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, kann der Ring zum Beispiel ein Pyrrolidin-, Piperidin-, Thiomorpholin- oder Morpholinring sein, wobei jeder mit z. B. einer oder mehreren Methylgruppen substituiert sein kann.
  • Beispiele der bestimmten Bedeutungen für Z schließen eine Methyl-, Ethyl-, n- Propyl-, iso-Propyl-, Trifluormethyl-, Difluormethyl-, Pentafluorethyl-, Trichlorme thyl-, Ethoxyvinylgruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom-, Jodatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, Trifluormethoxy-, Tetrafluorethoxy-, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mono- oder Dialkylaminogruppe, wobei jeder Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, Hydroxylamino-, Acyl- (z. B. Acetyl- oder Trifluoracetyl-), Methylthio-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Sulfonamido-, Carboxygruppe, einen Alkoxycarbonylrest, wobei der Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, Carboxamidgruppe, in der die an das N-Atom gebundenen Reste ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls substituierter Niederkohlenwasserstoffrest sein können, oder eine Acylamino- (z. B. Acetamidogruppe) ein. Wenn mehr als ein Substituent Z vorhanden ist, können die Substituenten gleich oder verschieden sein.
  • Beispiele des heterocyclischen Rings, der W, X und Y enthält, sind Ringe der Unterformel (i), einschließlich Reste der Unterformeln (a)-(o), wobei R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R4' und R4" und R5' und R5" die vorstehend für R&sup4; bzw. R&sup5; angegebene Bedeutung haben.
  • Bestimmte Beispiele der Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen, in denen D einen Thiazolidinring der Unterformel (a) oder einen Pyrrolidinring der Unterformel (b) vervollständigt, wobei p, R³, R&sup4;, R4', R&sup5; und R5' die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
  • Wenn D einen Thiazolidinring der Unterformel (a) vervollständigt, sind bevorzugte Verbindungen jene, in denen E ein Sauerstoffatom ist, R³ ein Wasserstoffatom ist; R¹ und R² jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Triazinyl-, Thienyl-, Furyl- oder Thiazolylgruppe sind, wobei jede mit einem Halogenatom, einer Cyano-, Nitro-, Amino-, Mono- und Dialkylaminogruppe, wobei die Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, Acetamido-, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylrest, Alkoxycarbonylrest, wobei der Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, Arylrest, wie einer Phenylgruppe, Carboxy- oder Carboxamidgruppe substituiert sein kann, wobei die an das N-Atom gebundenen Reste ein Wasserstoffatom, Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl- oder Phenylgruppe sein können; oder R¹ ein 3-6-gliedriger Cycloalkylring ist, der gegebenenfalls mit CH&sub3; oder C H in der alpha-Stellung des Cycloalkylrings substituiert ist, oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Thiomorpholin- oder Morpholinring bilden, wobei jeder mit einer oder mehreren Methylgruppen substituiert sein kann; m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; R&sup4; und R&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen oder Alkylresten mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylresten mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylresten mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Triazinyl-, Thienyl-, Furyl- oder Thiazolylgruppen, wobei jede mit einem Halogenatom, einer Cyano-, Nitro-, Amino-, Mono- und Dialkylaminogruppe, wobei die Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, Acetamido-, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alsulfonylrest, Alkoxycarbonylrest, wobei der Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, Arylrest, wie einer Phenylgruppe, Carboxy- oder Carboxamidgruppe substituiert sein kann, wobei die an das N-Atom gebundenen Reste ein Wasserstoffatom, Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl- oder Phenylgruppe sein können; oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Kohlenwasserstoffring bilden können; p 0, 1 oder 2 ist; und Z ein Halogenatom, eine Cyano-, Nitro-, Acyl-, Amino-, Acetamidogruppe oder ein Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl-, Phenylgruppe, ein Alkyloxyrest, Alkenyloxyrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinyloxyrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyloxy-, Cyclopropylmethyloxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Adamantyloxy-, Phenoxygruppe, ein Alkylthiorest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, ein Alkenylthiorest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, ein Alkinylthiorest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylthio-, Cyclopropylmethylthio-, Cyclobutylthio-, Cyclopentylthio-, Cyclohexylthio-, Adamantylthio-, Phenylthiogruppe, ein Alkylsulfinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, ein Alkenylsulfinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, ein Alkinylsulfinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylsulfinyl-, Cyclopropylmethylsulfinyl-, Cyclobutylsulfinyl-, Cyclopentylsulfinyl-, Cyclohexylsulimyl-, Adamantylsulfinyl-, Phenylsulfinylgruppe, einen Alkylsulfonylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylsulfonylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylsulfonylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylsulfonyl-, Cyclopropylmethylsulfonyl-, Cyclobutylsulfonyl-, Cyclopentylsulfonyl-, Cyclohexylsulfonyl-, Adamantylsulfonyl- und Phenylsulfonylgruppe, ein CO-Alkylrest, wobei der Alkylrest bis zu zehn Kohlenstoffatome aufweist, CO-Alkenylrest, wobei der Alkenylrest bis zu zehn Kohlenstoffatome aufweist, CO-Alkinylrest, wobei der Alkinylrest bis zu zehn Kohlenstoffatome aufweist, eine CO-Cyclopropyl-, CO-Cyclopropylmethyl-, CO-Cyclobutyl-, CO-Cyclopentyl-, CO-Cyclohexyl-, CO-Adamantyl- oder CO-Phenylgruppe ist, wobei jede mit einem Halogenatom, einer Cyano-, Nitro-, Amino-, Mono- und Dialkylaminogruppe, wobei die AIkyIreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, Acetamidogruppe, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonylrest, wobei der Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, Arylrest, wie einer Phenylgruppe, Carboxy- oder Carboxamidgruppe substituiert sein kann, wobei die an das N-Atom gebundenen Reste ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl- oder Phenylgruppe sein können, mit der Maßgabe, daß, wenn zwei oder mehrere Substituenten Z vorhanden sind, sie gleich oder verschieden sein können.
  • A ist vorzugsweise CR³, insbesondere CH.
  • Vorzugsweise ist der Rest der Unterformel (i) eine Thiazolidinongruppe der Unterformel (a) an einer Pyrrolidinongruppe der Unterformel (b).
  • E ist vorzugsweise ein Sauerstoffatom.
  • Bevorzugte Bedeutungen für Z sind CF&sub3;, OCF&sub3;, OCHF&sub2;, CHF&sub2;, OMe, F, Cl, Br, I, NH&sub2;, NO&sub2;, CN, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, COC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, NHCOC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, SO&sub2;C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, OCF&sub2;CHF&sub2;, CF&sub2;CF&sub3;, OCF&sub2;CHF&sub2; und SO&sub2;NR&sup8;R&sup9;.
  • Insbesondere bevorzugte Bedeutungen für Z sind CF&sub3;, OCF&sub3;, OCH&sub3;, F, Cl, Br und I.
  • m ist vorzugsweise 1, 2 oder 3.
  • Das bevorzugte Substitutionsmuster für die Reste Z ist ein einzelner Rest Z in der 3-Stellung oder zwei Reste Z in den 3,4- und 3,5-Stellungen oder drei Reste Z in den 3-, 4- und 5-Stellungen, wobei der Rest Z in der 4-Stellung ein Halogenatom, insbesondere ein Fluoratom, ist.
  • R¹ ist vorzugsweise eine iso-Propyl-, sec-Butyl-, tert-Butylgruppe, C(CH&sub3;)&sub2;C CH oder ein 3-6-gliedriger Cycloalkylrest, der gegebenenfalls in der &alpha;-Stellung des Cycloalkylrings mit CH&sub3; oder C CH substituiert ist.
  • R² ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, insbesondere ein Wasserstoffatom.
  • Eine bevorzugte Bedeutung für R³ ist ein Wasserstoffatom.
  • R&sup4;, R4' und R4" sind vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest.
  • R&sup5;, R5' und R5" sind vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest.
  • R&sup6; ist vorzugsweise ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, insbesondere eine Methylgruppe.
  • Die vorstehende Formel (I) soll tautomere Formen der gezeichneten Struktur, sowie physikalisch unterscheidbare Modifikationen der Verbindungen, die zum Beispiel aus verschiedenen Arten, in denen die Moleküle im Kristallgitter angeordnet sind, oder daraus, daß Teile des Moleküls nicht fähig sind in bezug auf andere Teile frei zu rotieren, oder aus geometrischem Isomerismus oder aus intramolekularer oder intermolekularer Wasserstoffbrückenbindung oder anders entstehen können, einschließen.
  • Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können in enantiomeren oder diastereomeren Formen existieren. Die Erfindung schließt alle einzelnen Formen und Gemische davon in allen Verhältnissen ein.
  • Spezielle Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in den Tabellen I bis XV aufgeführt. Tabelle I Tabelle I (Fortsetzung) Tabelle I (Fortsetzung) Tabelle I (Fortsetzung) Tabelle I (Fortsetzung) Tabelle I (Fortsetzung) Tabelle I (Fortsetzung) Tabelle I (Fortsetzung) Tabelle I (Fortsetzung) Tabelle I (Fortsetzung) Tabelle I (Fortsetzung) Tabelle I (Fortsetzung) Tabelle II Tabelle II (Fortsetzung) Tabelle II (Fortsetzung) Tabelle III Tabelle III (Fortsetzung) Tabelle III (Fortsetzung) Tabelle IV Tabelle IV (Fortsetzung) Tabelle IV (Fortsetzung) (Tabelle V) Tabelle V Tabelle V (Fortsetzung) Tabelle VI Tabelle VI (Fortsetzung) Tabelle VI (Fortsetzung) Tabelle VII Tabelle VII (Fortsetzung) Tabelle VII (Fortsetzung) Tabelle VIII Tabelle VIII (Fortsetzung) Tabelle VIII (Fortsetzung) Tabelle IX Tabelle IX (Fortsetzung) Tabelle IX (Fortsetzung) Tabelle X Tabelle X (Fortsetzung) Tabelle X (Fortsetzung) Tabelle XI Tabelle XI (Fortsetzung) Tabelle XI (Fortsetzung) Tabelle XII Tabelle XII (Fortsetzung) Tabelle XII (Fortsetzung) Tabelle XIII Tabelle XIII (Fortsetzung) Tabelle XIII (Fortsetzung) Tabelle XIV Tabelle XIV (Fortsetzung) Tabelle XIV (Fortsetzung) Tabelle XV Tabelle XV (Fortsetzung) Tabelle XV (Fortsetzung)
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden geeigneterweise mit einer Reihe von Verfahren hergestellt.
  • Insbesondere können Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III), in der A, D, Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (IV) oder, wenn R² ein Wasserstoffatom ist, einer Verbindung der Formel (V), in der R¹ die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung hat und R¹&sup9; eine Abgangsgruppe ist, in Gegenwart einer Base hergestellt werden.
  • Geeignete Basen schließen schwache Basen, wie Triethylamin, Pyridin oder N- Ethyl-N,N-diisopropylamin ein.
  • Geeignete Abgangsgruppen R¹&sup9; schließen ein Halogenatom, wie ein Chloratom, ein.
  • Die Reaktion wird geeigneterweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrahydrofuran oder Diethylether, bei Temperaturen von 0 bis 80ºC, vorzugsweise Umgebungstemperatur, durchgeführt.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (III) sind neu und bilden als solche einen weiteren Gesichtspunkt der Erfindung. Verbindungen der Formel (IV) und (V) sind bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen mit üblichen Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel (V) können unter Verwendung von Standardverfahren in situ hergestellt und verwendet werden.
  • Unter Verwendung der gleichen Reaktionen kann die NCO-Gruppe der Verbindungen der Formel (V) durch eine NCS-Gruppe ersetzt werden. Falls gewünscht kann die NCS-Gruppe in situ unter Verwendung von Standardverfahren gebildet werden.
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen der Formel (III) ist die Umsetzung der Verbindung der Formel (III) mit ClC(O)OCH(Cl)CCl&sub3; in Gegenwart einer Base zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIII), in der Z, D, A und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben. Die Reaktion wird geeigneterweise bei -10 bis 10ºC in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Basen sind heteroaromatische Stickstoffbasen, wie Pyridin. Geeignete Lösungsmittel sind Dichlormethan oder Chloroform. Die Verbindungen der Formel (XIII) werden dann mit einem Amin der Formel (VIII) HNR¹R², wobei R¹ und R² die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt. Die Reaktion wird geeigneterweise bei -10 bis 30ºC in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Basen sind Pyridin und Triethylamin. Geeignete Lösungsmittel sind Dichlormethan oder Chloroform. Die Verbindungen der Formel (XIII) müssen nicht isoliert werden, sondern können in situ mit der Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt werden.
  • Statt Cl(C(O)OCH(Cl)CCl&sub3; können die Verbindungen der Formel (III) mit Phosgen umgesetzt werden, wobei eine Verbindung der Formel (XIV) hergestellt wird, in der Z, A, D und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben. Die Verbindungen der Formel (XIV) werden dann mit einem Amin der Formel (VIII), wie vorstehend definiert, umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (I) hergestellt wird. Die Reaktion wird geeigneterweise bei -20 bis 50ºC in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels durchgeführt.
  • Geeignete Basen sind Pyridin oder Triethylamin. Geeignete Lösungsmittel sind Chloroform, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran. Die Verbindung der Formel (XIV) muß nicht isoliert werden und kann in situ mit der Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt werden.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (III), in der Y ein Schwefelatom ist und A für CR³ steht, werden geeigneterweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI), in der Z, D und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben und R²&sup0; eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, ist; mit Wasser in Gegenwart einer Base und eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels hergestellt.
  • Geeignete Basen schließen schwache anorganische Basen, wie Natriumhydrogencarbonat, ein.
  • Die Reaktion wird geeigneterweise in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen von 0 bis 50ºC durchgeführt.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (III), in der A, D, Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, werden geeigneterweise durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (VI), in der A, D, Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben und R²&sup0; OCOR²¹ ist, hergestellt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Alkohols, wie Methanol, und Kieselgel durchgeführt.
  • Geeigneterweise ist der Rest R²¹ eine Trifluormethylgruppe. Die Reaktion wird geeigneterweise in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei Temperaturen von 0 bis 50ºC, vorzugsweise Umgebungstemperatur, durchgeführt.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (VI), in denen Y ein Schwefelatom ist und A für CR³ steht und D, Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben und R²&sup0; ein Halogenatom ist, können durch Halogenieren einer Verbindung der Formel (X) mit einem Halogenierungsmittel hergestellt werden. Geeignete Halogenierungsmittel schließen Sulfurylchlorid oder Chlor ein.
  • Die Reaktion wird geeigneterweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Chloroform, bei Temperaturen von 0 bis 50ºC, vorzugsweise Umgebungstemperatur, durchgeführt.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (III) können durch Oxidieren einer Verbindung der Formel (X), in der A, D, Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit einer starken Base, wie LiN(SiMe&sub3;)&sub2; oder LiN(iPr)&sub2;, gefolgt von der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (XVII), hergestellt werden.
  • Die Reaktion wird geeigneterweise in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von -100 bis 30ºC, vorzugsweise -80 bis 0ºC, durchgeführt. Bei Verbindungen der Formel (XVII) ist Ar geeigneterweise eine p-Tolylgruppe und Ar' geeigneterweise eine Phenylgruppe.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (III), insbesondere jene, in denen A für N steht und in denen D, Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, werden geeigneterweise durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (VI) hergestellt, in der R²&sup0; für OCH&sub2;Ph steht und Z, D und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben. Die Reaktion wird geeigneterweise in einem protischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z. B. Methanol), in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Ein geeigneter Katalysator ist Palladium auf Aktivkohle. Die Reaktion wird geeigneterweise bei Temperaturen von 0 bis 50ºC, vorzugsweise Umgebungstemperatur, durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (X) können auf verschiedene Wege abhängig von der betreffenden Art des durch den Rest D zu vervollständigenden Rings hergestellt werden.
  • Es ist möglich, wenn die Substituenten Z eine Art und Verteilung aufweisen, den Phenylring für nucleophile Substitution zu aktivieren, eine Verbindung der Formel (XI); wobei Z und m die angegebene Bedeutung haben und R²² eine Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (XII), wobei A für CR³ steht und die D die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base zu kuppeln.
  • Geeignete Abgangsgruppen R²² schließen ein Halogenatom, wie ein Fluoratom, ein.
  • Geeignete Basen schließen starke Basen, wie Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, ein.
  • Die Reaktion wird geeigneterweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, bei Temperaturen von 0 bis 90ºC durchgeführt.
  • Beispiele geeigneter Verbindungen der Formel (XI) schließen 3,4-Difluor-5- chlor-&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluortoluol und 3,4,5-Trifluor-&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluortoluol ein.
  • Ein alternativer und allgemeiner anwendbarer Weg zu Verbindungen der Formel (III), (VI) und (X) bezieht die Einführung einer geeigneten Seitenkette in ein geeignet substituiertes Phenylderivat und Cyclisieren der Seitenkette zur Bildung der gewünschten heterocyclischen Einheit ein. Zum Beispiel kann ein Isoxazolidinonring und ein Dihydro-1,2-oxazinon-Ringsystem aus Verbindungen der Formel (XV), in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.
  • Durch Umsetzung mit ClCO(CH&sub2;)&sub2;Br können Verbindungen der Formel (XV) in Verbindungen der Formel (XVI) umgewandelt werden, in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben. Die Reaktion wird geeigneterweise bei -20 bis 40ºC, vorzugsweise 0-25ºC in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Basen sind Triethylamin oder Pyridin. Geeignete Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran oder Dichlormethan. Verbindungen der Formel (XVI) können in Verbindungen der Formel (III), in denen D einen Isoxazolidinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit einer starken Base, gefolgt von der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (XVII), umgewandelt werden, wobei A eine p-Tolylgruppe ist und Ar' eine Phenylgruppe ist. Die Reaktion wird geeigneterweise bei -80 bis 10ºC in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Basen sind Lithiumhexamethyldisilazid oder Lithiumdiisopropylamid. Ein geeignetes Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran.
  • Durch Umsetzung mit ClC(O)CH(Br)CH&sub2;CH&sub2;Br können Verbindungen der Formel (XV) in Verbindungen der Formel (XVIII) umgewandelt werden, in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben. Die Reaktion wird geeigneterweise in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur von -20ºC bis 40ºC, vorzugsweise 0ºC bis 25ºC, durchgeführt. Geeignete Basen sind tertiäre Amine, wie Triethylamin, und geeignete Lösungsmittel sind Ether, wie Tetrahydrofuran. Die Chlor- und Bromatome können in Jodatome durch Umsetzung mit Natriumjodid bei Temperaturen von 0 bis 80ºC in Lösungsmitteln, wie Aceton, umgewandelt werden. Das Jodatom kann weiter in eine Gruppe OCOCF&sub3; durch Umsetzung mit [Bis- (trifluoracetoxy)jod]benzol in einem Lösungsmittel umgewandelt werden. Geeigneterweise wird die Reaktion bei 0 bis 30ºC, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan. Die OCOCF&sub3;-Gruppen können in OH-Gruppen, d. h. Verbindungen der Formel (III), in denen D einen Dihydro-1,2-oxazinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, durch Behandlung mit Methanol bei 0 bis 80ºC, vorzugsweise Umgebungstemperatur, in Gegenwart von Kieselgel und einem Lösungsmittel umgewandelt werden. Geeignete Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan.
  • Verbindungen der Formel (XV) sind bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen mit herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Durch Umsetzung mit ClC(O)CH&sub2;Cl können Verbindungen der Formel (XXX), in denen Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, in Verbindungen der Formel (XIX) umgewandelt werden, in denen Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben. Die Reaktion wird geeigneterweise bei 0 bis 50ºC, vorzugsweise in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, durchgeführt. Geeignete Basen sind starke Basen, wie Natriumhydrid, und ein geeignetes Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Verbindungen der Formel (XIX) können in Verbindungen der Formel (III), die einen Dihydro-1,4-oxazinring vervollständigt, wobei Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit LiN(SiMe&sub3;)&sub2; in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von -80 bis 20ºC, vorzugsweise 0ºC, gefolgt von der Behandlung mit einer Verbindung der Formel (XVII) (in der Ar und Ar' die vorstehend angegebene Bedeutung haben) bei einer Temperatur von 0 bis 30ºC in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (XXX) sind bekannte Verbindungen oder können mit üblichen Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (X), in denen D einen Dihydro-1,4-1,4-thiazinonring vervollständigt und in denen Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, können aus Verbindungen der Formel (XXVIII), in denen Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, durch Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie Xylol oder Toluol, unter Rückfluß in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure hergestellt werden. Verbindungen der Formel (XXVIII) können aus Verbindungen der Formel (XXIX), in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, durch Behandlung mit Ethylthioglycolat in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen von 0 bis 50ºC, vorzugsweise Umgebungstemperatur, hergestellt werden. Verbindungen der Formel (XXIX) können aus Verbindungen der Formel (XXX), in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit einem Bromierungsmittel, vorzugsweise Tetrabromkohlenstoff, und Triphenylphosphin bei Temperaturen von 0 bis 50ºC, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (III), in denen D einen 2-Imidazolidinonring vervollständigt und in denen Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, können aus Verbindungen der Formel (XX) durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, bei Temperaturen von 0 bis 30ºC, vorzugsweise Umgebungstemperatur, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (XX), in denen Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, können aus Verbindungen der Formel (XXI), in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit Br(CH&sub2;)&sub2;Br in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Basen sind starke Basen, wie Natriumhydrid, ein geeignetes Lösungsmittel ist Dimethylformamid und die Reaktion wird geeigneterweise bei 0 bis 50ºC, vorzugsweise Umgebungstemperatur, durchgeführt. Verbindungen der Formel (XXI), in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, können aus Verbindungen der Formel (XXII), in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit C&sub6;H&sub5;CH&sub2;ONH&sub2; bei Temperaturen von 0 bis 50ºC, vorzugsweise Umgebungstemperatur, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (XXII) sind bekannte Verbindungen oder können mit herkömmlichen Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (III), in denen D einen gesättigten 2-Pyrimidinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, können aus einer Verbindung der Formel (XXI) auf analoge Weise unter Verwendung von Br(CH&sub2;)&sub3;Br statt Br(CH&sub2;)&sub2;Br hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (III), in der D einen 2-Piperidinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, können aus einer Verbindung der Formel (X), in der D einen 2-Piperidinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit einer starken Base, wie LiN(SiMe&sub3;)&sub2;, gefolgt von der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (XVII) (in der Ar und Ar' die vorstehend angegebene Bedeutung haben) bei Temperaturen von -100 bis +20ºC, vorzugsweise 0ºC, in einem Lösungsmittel hergestellt werden. Ein geeignetes Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran.
  • Die Piperidinonverbindungen der Formel (X) können aus Verbindungen der Formel (XXIII), in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, bei einer Temperatur von 0 bis 80ºC, vorzugsweise 25 bis 60ºC, in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Geeignete Basen sind starke Basen, wie Natriumhydrid. Ein geeignetes Lösungsmittel ist Dimethylformamid. Verbindungen der Formel (XXIII) können aus Verbindungen der Formel (XXIV), in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit ClC(O)(CH&sub2;)&sub3;Cl bei Umgebungstemperatur hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XXIV) sind bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen mit üblichen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (III), in denen D einen 2-Pyrrolidinonring vervollständigt und in denen Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, können aus einer Verbindung der Formel (X), in der D einen Pyrrolidinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit einer starken Base, wie LiN(SiMe&sub3;)&sub2;, gefolgt von der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (XVII) (in der Ar und Ar' die vorstehend angegebene Bedeutung haben) bei Temperaturen von -100 bis +20ºC, vorzugsweise 0ºC, in einem Lösungsmittel hergestellt werden. Ein geeignetes Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Pyrrolidinverbindungen der Formel (X) können durch Erhitzen und Decarboxylieren einer Verbindung der Formel (XXV), in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden. Verbindungen der Formel (XXV) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXIV), in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (XXXI) hergestellt werden, die gemäß des in Organic Syntheses Band 60, S. 66-68 beschriebenen Verfahrens hergestellt wird.
  • Verbindungen der Formel (X), in der D einen Thiazolidinonring vervollständigt und in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, können aus den Anilinen der Formel (XXIV), in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit Thioglycolsäure oder Thiomilchsäure und einer Carbonylverbindung R&sup4;R&sup5;CO zum Erhalt eines Thiazolidinons (XXVI), in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben und R³ für H oder eine Methylgruppe steht, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt und wird bei Bedarf in Gegenwart einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel eines das mit Wasser nicht mischbar ist. Das Lösungsmittel kann vorzugweise eines sein, das ein azeotropes Gemisch mit Wasser bildet und einen Siedepunkt im Bereich von 100 bis 150ºC aufweist, zum Beispiel Toluol oder Xylol. Vorzugsweise kann die Reaktion durch Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß und Sammeln des in dem sich unter Rückfluß befindenden Lösungsmittel getragenen Wassers mit einer geeigneten Apparatur (z. B. einem Dean-Stark-Abscheider) durchgeführt werden. Das Erhitzen unter Rückfluß kann abgebrochen werden, wenn das Volumen an gesammeltem Wasser zeigt, daß die Reaktion im erforderlichen Ausmaß vonstatten gegangen ist. Das Produkt kann auf übliche Weise durch Eindampfen des Lösungsmittels (z. B. unter vermindertem Druck) isoliert werden, wobei das rohe 4-Thiazolidinon als Rückstand verbleibt. Dieser kann falls gewünscht mit herkömmlichen Verfahren, z. B. durch Umkristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden.
  • Die Reaktion kann durch Umsetzung des Anilins der Formel (XXIV), in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, und Thioglycolsäure in einem Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, bei Temperaturen von 100-150ºC variiert werden, wobei eine Verbindung der Formel (XXXVI) erhalten wird, in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt werden.
  • Thiazolidinone der Formel (X), in der D einen 4-Thiazolidinonring vervollständigt und in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXXVI), in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit einer Carbonylverbindung R&sup4;R&sup5;CO hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, bei Temperaturen von 100 bis 150ºC durchgeführt. Die Reaktion kann durch Zugabe einer kleinen Menge einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, katalysiert werden.
  • Alternativ können Thiazolidinone der Formel (X), in der D einen 4-Thiazolidinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXXVI), in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit einem 1,1-Dijodalkan, wie Dijodmethan, in Gegenwart einer starken Base und eines Lösungsmittels hergestellt werden. Geeignete Basen sind anorganische Basen, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Geeignete Lösungsmittel sind Ether, wie Tetrahydrofuran oder Aceton. Die Reaktion wird bei Temperaturen von 30-100ºC, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt.
  • Alternativ kann ein Anilin der Formel (XXIV), in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, in eine Verbindung der Formel (XXVI), in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben und R³ für H steht, durch Umsetzung mit Thioglycolsäure und einer Carbonylverbindung R&sup4;R&sup5;CO in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC, vorzugsweise Umgebungstemperatur, gefolgt von der Behandlung mit Thionylchlorid in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, umgewandelt werden.
  • Die Reaktion wird geeigneterweise bei 0 bis 50ºC, vorzugsweise Umgebungstemperatur, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, durchgeführt.
  • Das 4-Thiazolidinon (XXVI) wird mit einem Chlorierungsmittel (z. B. Sulfurylchlorid) behandelt, um es in die entsprechende Chlorverbindung (XXVII) umzuwandeln, in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem Lösungsmittel, zum Beispiel einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel (z. B. Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff) bei verminderter Temperatur (z. B. einer Temperatur im Bereich von 0 bis 10ºC) durchgeführt. Die Reaktion ist üblicherweise exotherm und Kühlen (z. B. in einem Eisbad) ist erforderlich, um die Temperatur im bevorzugten Bereich zu halten. Das Produkt kann durch Abdampfen des Lösungsmittels (z. B. unter vermindertem Druck) gewonnen werden, wobei die rohe Chlorverbindung als Rückstand verbleibt. Das Rohprodukt (XXVII) kann falls gewünscht mit üblichen Verfahren (z. B. Umkristallisation) gereinigt oder direkt im nächsten Schritt verwendet werden.
  • Die Chlorverbindung (XXVII) wird in die entsprechende Hydroxyverbindung (III), in der D einen 4-Thiazolidinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, durch Hydrolyse unter milden Bedingungen (z. B. bei Umgebungstemperatur, zum Beispiel 15-25ºC und bei mäßigem pH-Wert, zum Beispiel pH-Wert 8-9) umgewandelt. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel kann zum Beispiel ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran) oder ein Gemisch eines solchen Lösungsmittels mit Wasser sein. Die Hydrolyse kann zum Beispiel durch Behandeln der Chlorverbindung in Lösung mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat bei Umgebungstemperatur und Rühren des Gemisches, bis die Reaktion im wesentlichen vollständig ist, durchgeführt werden; das kann bis zu mehreren Tagen in Anspruch nehmen. Die Hydroxyverbindung (III) kann mit herkömmlichen Verfahren, zum Beispiel durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser, Extrahieren des Gemisches mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, Trocknen des organischen Extrakts und Eindampfen, um die rohe Hydroxyverbindung als Rückstand zu erhalten, isoliert wer den. Diese kann, falls erforderlich, mit üblichen Verfahren (z. B. Umkristallisation) gereinigt werden.
  • Verbindungen der Formel (III), in denen D einen gesättigten 1,3,4-Thiadiazinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, können auch aus einer Verbindung der Formel (XXXII), in der D einen gesättigten Thiadiazinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, durch zuerst Umsetzung mit Sulfurylchlorid in Dichlormethanlösung bei 0 bis 25ºC, gefolgt von der Hydrolyse des Zwischenprodukts Chlorverbindung unter Verwendung von wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (XXXII) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXXIII), in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, gefolgt von der Behandlung mit einer Verbindung der Formel (XXXIV), in der R³&sup0; eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, ist, hergestellt werden. Die Reaktion wird bei 0-50ºC, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (XXXIII) können aus Verbindungen der Formel (XXXV), in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit Thioglycolsäure oder Thiomilchsäure und einer Carbonylverbindung der Formel COR&sup4;R&sup5; in analoger Weise zur Herstellung der Verbindungen der Formel (XXVI) hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (XXV) sind bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen mit herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen p 1 oder 2 ist, können durch Behandeln der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), in der p 0 ist, mit einem Oxidationsmittel hergestellt werden. Das Oxidationsmittel kann zum Beispiel m-Chlorperbenzoesäure sein. Wenn dieses Oxidationsmittel verwendet wird, kann die Reaktion vorzugsweise in einem Lösungsmittel, zum Beispiel einem chlorierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, durchgeführt werden. Beispiele solcher Lösungsmittel schließen Dichlormethan und Chloroform ein. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur (z. B. 15 -25ºC) durchgeführt werden. Unter Verwendung eines molaren Anteils von m-Chlorperbenzoesäure kann eine Verbindung der Formel (I), in der p = 0, in eine Verbindung der Formel (I), in der p = 1, umgewandelt werden. Genauso kann eine Verbindung der Formel (I), in der p = 1, in eine Verbindung der Formel (I), in der p = 2, durch Behandeln mit einem molaren Anteil m-Chlorperbenzoesäure umgewandelt werden. Alternativ kann eine Verbindung der Formel (I), in der p = 0, direkt in die entsprechende Verbindung, in der p = 2 durch Behandlung mit zwei molaren. Anteilen m-Chlorperbenzoesäure umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (X), in der D einen 4-OXazolidinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, können mit ähnlichen Verfahren zu den für die Herstellung von Verbindungen der Formel (X) beschriebenen, in der D einen 4-Thiazolidinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, aber unter Verwendung von Glycolsäure statt Thioglycolsäure und Milchsäure statt Thiomilchsäure hergestellt werden. Verbindungen der Formel (III), in der D einen 4-Oxazolidinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, können aus Verbindungen der Formel (X), in denen D einen 4-Oxazolidinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit analogen Verfahren zu den vorstehend beschriebenen hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (X), in der D einen 4-Imidazolidinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, können mit analogen Verfahren zu denen zur Herstellung von Verbindungen der Formel (X) beschriebenen, in denen D einen 4-Thiazolidinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, unter Verwendung von &alpha;-Aminosäurederivaten statt Thioglycolsäuren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (III), in der D einen 4-Imidazolidinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, können aus Verbindungen der Formel (X), in der D einen 4-Imidazolidinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit analogen Verfahren zu den vorstehend beschriebenen hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (X), in der D einen gesättigten Pyrazinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, können mit analogen Verfahren zu den für die Herstellung von Verbindungen (X) beschriebenen, in denen D einen Dihydro-4-thiazinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) beschriebene Bedeutung haben, aber unter Verwendung eines &alpha;-Aminoesters statt Thioglycolsäureethylester, hergestellt werden. Geeigneterweise ist der &alpha;- Aminoester der Ethylester von Sarcosin.
  • Verbindungen der Formel (III), in der D einen gesättigten Pyrazinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, können aus Verbindungen der Formel (X), in der D einen gesättigten Pyrazinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (X), in der D einen 3-Pyrazolidinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, können durch eine Kombination von analogen Verfahren zu den für die Herstellung von Verbindungen der Formel (XVI) beschriebenen, in denen Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, und Verbindungen der Formel (X), in denen D einen gesättigten 1,3,4-Thiadiazinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, aber unter Verwendung einer Verbindung der Formel (XXXV), in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, statt einer Verbindung der Formel (XV), in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (III), in der D einen 3-Pyrazolidinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, können aus Verbindungen der Formel (X), in der D einen 3-Pyrazolidinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit analogen Verfahren zu den vorstehend beschriebenen hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (VI), in denen D einen 3-Pyridazinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben und R²&sup0; ein Jodatom ist, können durch eine Kombination von ähnlichen Verfahren zu den für die Herstellung von Verbindungen der Formel (XVIII) beschriebenen, in denen Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, und Verbindungen der Formel (X), in denen D einen gesättigten 1,3,4-Thiadiazinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, aber unter Verwendung einer Verbindung der Formel (XXXV), in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, statt einer Verbindung der Formel (XV), in der Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (III), in der D einen gesättigten 3-Pyridazinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, können aus Verbindungen der Formel (VI), in der D einen gesättigten Pyridazinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben und R²&sup0; ein Jodatom ist, mit einem analogen Verfahren zu denen für die Herstellung von Verbindungen der Formel (III), in der D einen gesättigten 1,2-Oxazinonring vervollständigt und Z und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, beschriebenen hergestellt werden.
  • Abweichungen von den vorstehenden Verfahren sind für den Fachmann leicht zu erkennen, ebenso alternative Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die vorstehenden Verbindungen der Formel (I) sind als Herbizide wirksam, und die Erfindung stellt daher in einem weiteren Gesichtspunkt ein Verfahren zur schweren Schädigung oder Abtötung unerwünschter Pflanzen bereit, wobei das Verfahren das Aufbringen einer herbizid wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) wie vorstehend definiert auf die Pflanzen oder auf das Wachstumsmedium der Pflanzen umfaßt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind gegen einen breiten Bereich von Unkrautarten, einschließlich einkeimblättrigen und zweikeimblättrigen Arten, wirksam. Sie zeigen eine gewisse Selektivität gegenüber bestimmten Arten; sie können zum Beispiel als selektive Herbizide in Soja- und Maisfeldfrüchten verwendet werden. Die Verbindungen der Formel (I) werden direkt auf unerwünschte Pflanzen (Aufbringen nach dem Auftreten) aufgebracht, werden aber vorzugsweise auf die Erde aufgebracht, bevor die unerwünschten Pflanzen auftreten (Aufbringen vor dem Auftreten).
  • Die Verbindungen der Formel (I) können selbst zum Töten oder schweren Schädigen der Pflanzen verwendet werden, werden aber vorzugsweise in Form einer Zusammensetzung verwendet, die eine Verbindung der Formel (I) im Gemisch mit einem Träger umfaßt, der ein festes oder flüssiges Verdünnungsmittel umfaßt.
  • Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel (I) enthalten, schließen sowohl verdünnte Zusammensetzungen, die für unmittelbare Verwendung fertig sind, als auch konzentrierte Zusammensetzungen ein, die vor Verwendung, üblicherweise mit Wasser, verdünnt werden müssen. Vorzugsweise enthalten die Zusammensetzungen 0.01 Gew.-% bis 90 Gew.-% des Wirkstoffs. Verdünnte Zusammensetzungen, die zur Verwendung fertig sind, enthalten vorzugsweise 0.01 bis 2% des Wirkstoffs, während konzentrierte Zusammensetzungen 20 bis 90% Wirkstoff enthalten können, obwohl 20 bis 70% üblicherweise bevorzugt werden.
  • Die festen Zusammensetzungen können in Form eines Granulats oder von Stäubepulvern sein, wobei der Wirkstoff mit einem fein verteilten festen Verdünnungsmittel, z. B. Kaolin, Bentonit, Kieselguhr, Dolomit, Calciumcarbonat, Talkum, pulverisiertes Magnesiumoxid, Fuller-Erde oder Gips, gemischt wird. Sie können auch in Form von dispergierbaren Pulvern oder Körnern sein, die ein Benetzungsmittel umfassen, um die Dispersion des Pulvers oder Granulats in einer Flüssigkeit zu erleichtern. Feste Zusammensetzungen in Form eines Pulvers können als Blattstäubemittel aufgebracht werden.
  • Flüssige Zusammensetzungen können eine Lösung oder Dispersion eines Wirkstoffs in Wasser, das gegebenenfalls ein grenzflächenaktives Mittel enthält, oder eine Lösung oder Dispersion eines Wirkstoffs in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, das als Tröpfchen in Wasser dispergiert wird, umfassen.
  • Grenzflächenaktive Mittel können vom kationischen, anionischen oder nicht ionischen Typ oder Gemische davon sein. Die kationischen Mittel sind zum Beispiel quaternäre Ammoniumverbindungen (z. B. Cetyltrimethylammoniumbromid). Geeignete anionische Mittel sind Seifen; Salze eines aliphatischen Monoesters von Schwefelsäure, zum Beispiel Natriumlaurylsulfat; und Salze von sulfonierten aromatischen Verbindungen, zum Beispiel Natriumdodecylbenzolsulfonat, Natrium-, Calcium- und Ammoniumlignosulfonat, Butylnaphthalinsulfonat und ein Gemisch der Natriumsalze von Diisopropyl- und Trüsopropylnaphthalinsulfonsäure. Geeignete nicht ionische Mittel sind die Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Fettalkoholen, wie Oleylalkohol und Cetylalkohol, oder mit Alkylphenolen, wie Octyl- oder Nonylphenol (z. B. Agral 90) oder Octylcresol. Andere nicht ionische Mittel sind die Teilester, abgeleitet von langkettigen Fettsäuren und Hexitanhydriden, zum Beispiel Sorbitanmonolaurat; die Kondensationsprodukte des Teilesters mit Ethylenoxid; die Lecitine; und grenzflächenaktive Siliconmittel (wasserlösliche grenzflächenaktive Mittel mit einem Gerüst, das eine Siloxankette umfaßt, z. B. Silwet L77). Ein geeignetes Gemisch in Mineralöl ist Atplus 411F.
  • Die wäßrigen Lösungen oder Dispersionen können durch Lösen des Wirkstoffs in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, das gegebenenfalls (ein) Benetzungs- oder Dispergiermittel enthält, dann, wenn organische Lösungsmittel verwendet werden, Zugabe des so erhaltenen Gemisches zu Wasser, das gegebenenfalls (ein) Benetzungs- oder Dispergiermittel enthält, hergestellt werden. Geeignete organische Lösungsmittel schließen zum Beispiel Ethylendichlorid, Isopropylalkohol, Propylenglycol, Diacetonalkohol, Toluol, Kerosin, Methylnaphthalin, Xylole und Trichlorethylen ein.
  • Die Zusammensetzungen zur Verwendung in Form von wäßrigen Lösungen oder Dispersionen werden allgemein in Form eines Konzentrats geliefert, das einen hohen Anteil des Wirkstoffs enthält, und das Konzentrat wird dann vor der Verwendung mit Wasser verdünnt. Bei den Konzentraten ist üblicherweise erforderlich, daß sie einer Lagerung für längere Zeiträume widerstehen und nach einer solchen Lagerung zum Verdünnen mit Wasser fähig sind, wobei wäßrige Präparate gebildet werden, die für einen ausreichenden Zeitraum homogen bleiben, um zu ermöglichen, daß sie mit einer herkömmlichen Sprayvorrichtung aufgebracht werden. Konzentrate enthalten vorzugsweise 20-90 Gew.-%, vorzugsweise 20-70 Gew.-%, des (der) Wirkstoffs (Wirkstoffe). Zur Verwendung fertige verdünnte Präparate können variierende Mengen des (der) Wirkstoffs (Wirkstoffe), abhängig vom gewünschten Zweck enthalten; wobei Mengen von 0.01 Gew.-% bis 10.0 Gew.-% und vorzugsweise 0.1 Gew.-% bis 2 Gew.-% des Wirkstoffs normalerweise verwendet werden.
  • Eine bevorzugte Form der konzentrierten Zusammensetzung umfaßt den Wirkstoff, der fein verteilt und in Wasser in Gegenwart eines grenzflächenaktiven Mittels und eines Suspendiermittels dispergiert wurde. Geeignete Suspendiermittel sind hydrophile Kolloide und schließen zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon und Natriumcarboxymethylcellulose und Pflanzengumme, zum Beispiel Gummi-arabicum und Traganth-Gummi, ein. Bevorzugte Suspendiermittel sind jene, die dem Konzentrat thixotrope Eigenschaften verleihen und die Viskosität erhöhen. Beispiele der bevorzugten Suspendiermittel schließen hydratisierte kolloidale Mineralsilicate, wie Montmorillonit, Beidellit, Nontronit, Hectorit, Saponit und Saucorit, ein. Bentonit ist insbesondere bevorzugt. Andere Suspendiermittel schließen Cellulosederivate und Polyvinylalkohol ein.
  • Die Aufbringungsmenge der erfindungsgemäßen Verbindungen hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich zum Beispiel der zur Verwendung gewählten Verbindung, der Art der Pflanzen, deren Wachstum gehemmt werden soll, die zur Verwendung gewählten Formulierungen und ob die Verbindung für Blatt- oder Wurzelaufnahme anzuwenden ist. Als allgemeine Richtlinie ist jedoch eine Aufbringungsmenge von 0.001 bis 20 kg pro Hektar geeignet, während 0.025 bis 10 kg pro Hektar bevorzugt sein können.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zusätzlich zu einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen eine oder mehrere Verbindungen umfassen, die nicht Bestandteil der Erfindung sind, aber biologische Wirksamkeit aufweisen. Gemäß einer noch weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein herbizides Mittel bereit, das ein Gemisch mindestens einer herbiziden Verbindung der Formel (I) wie vorstehend definiert mit mindestens einem anderen Herbizid umfaßt.
  • Das andere Herbizid kann jedes Herbizid sein, das nicht die Formel (I) aufweist. Allgemein ist es ein Herbizid mit komplimentärer Wirkung bei der betreffenden Anwendung.
  • Beispiele geeigneter komplimentärer Herbizide schließen ein:
  • A. Benzo-2,1,3-thiadiazin-4-on-2,2-dioxide, wie Bentazon;
  • B. Hormonherbizide, insbesondere die Phenoxyalkansäuren, wie MCPA, MCPA- thioethyl, Dichlorprop, 2,4,5-T, MCPB, 2,4-D, 2,4-DB, Mecoprop, Trichlopyr, Clopyralid und ihre Derivate (z. B. Salze, Ester und Amide);
  • C. 1,3-Dimethylpyrazolderivate, wie Pyrazoxyfen, Pyrazolat und Benzofenap;
  • D. Dinitrophenole und ihre Derivate (z. B. Acetate), wie Dinoterb, Dinoseb und ihre Ester, Dinosebacetat;
  • E. Dinitroanilinherbizide, wie Dinitramin, Trifluralin, Ethalflurolin, Pendimethalin, Oryzalin;
  • F. Arylharnstoffherbizide, wie Diuron, Flumeturon, Metoxuron, Neburon, Isoproturon, Chlortoluron, Chloroxuron, Linuron, Monolinuron, Chlorbromuron, Daimuron, Methabenzthiazuron;
  • G. Phenylcarbamoyloxyphenylcarbamate, wie Phenmedipham und Desmedipham;
  • H. 2-Phenylpyridazin-3-one, wie Chloridazon und Norflurazon;
  • I. Uracilherbizide, wie Lenacil, Bromacil und Terbacil;
  • J. Triazinherbizide, wie Atrazin, Simazin, Aziprotryne, Cyanazin, Prometryn, Dimethametryn, Simetryn und Terbutryn;
  • K. Phosphorthioatherbizide, wie Piperophos, Bensulid und Butamifos;
  • L. Thiolcarbamatherbizide, wie Cycloat, Vernolat, Molinat, Thobencarb, Butylat*, EPTC*, Triallat, Diallat, Esprocarb, Thiocarbazil; Pyridat und Dimepiperat;
  • M. 1,2,4-Triazin-5-onherbizide, wie Metamitron und Metribuzin;
  • N. Benzoesäureherbizide, wie 2,3,6-TBA, Dicamba und Chloramben;
  • O. Anilidherbizide, wie Pretilachlor, Butachlor, Alachlor, Propachlor, Propanil, Metazachlor, Metolachlor, Acetochlor und Dimethachlor;
  • P. Dihalogenbenznitrilherbizide, wie Dichlorbenil, Bromoxynil und Ioxynil;
  • Q. Halogenalkansäureherbizide, wie Dalapon, TCA und Salze davon;
  • R. Diphenyletherherbizide, wie Lactofen, Fluroglycofen oder Salze oder Ester davon; Nitrofen, Bifenox, Aciflurofen und Salze und Ester davon; Oxyfluorfen, Fomesafen, Chlornitrofen und Chlomethoxyfen;
  • S. Phenoxyphenoxypropionatherbizide, wie Diclofop und Ester davon, wie der Methylester, Fluazifop und Ester davon, Haloxyfop und Ester davon, Quizalofop und Ester davon und Fenoxaprop und Ester davon, wie der Ethylester;
  • T. Cyclohexandionherbizide, wie Alloxydim und Salze davon, Sethoxydim, Cycloxydim, Tralkoxydim und Clethodim;
  • U. Sulfonylharnstoffherbizide, wie Chlorsulfuron, Sulfometuron, Metsulfuron und Ester davon; Benzsulfuron und Ester davon, wie DPX-M6313, Chlorimuron und Ester; wie der Ethylester davon, Pirimisulfuron und Ester, wie der Methylester, davon, 2-[3-(4-Methoxy-6-methyl-1,3,5-triazinyl)-3-methylureidosulfonyl)benzoesäureester, wie der Methylester davon (DPX-LS300) und Pyrazosulfuron;
  • V. Imidazolidinonherbizide, wie Imazaquin, Imazamethabenz, Imazapyr und Isopropylammoniumsalze davon, Imazethapyr;
  • W. Arylanilidherbizide, wie Flamprop und Ester davon, Benzoylprop-ethyl, Diflufenican;
  • X. Aminosäureherbizide, wie Glyphosat und Glufosinat und ihre Salze und Ester, Sulfphosat und Bialaphos;
  • Y. Organoarsenherbizide, wie Mononatriummethanarsonat (MSMA);
  • Z. Herbizide Amidderivate, wie Napropamid, Propyzamid, Carbetamid, Tebutam, Brombutid, Isoxaben, Naproanilid und Naptalam;
  • AA. Mischherbizide, einschließlich Ethofumesat, Cinmethylin, Difenzoquat und Salze davon, wie das Methylsulfatsalz, Clomazon, Oxadiazon, Bromfenoxim, Barban, Tridiphan, Flurochloridon, Quinchlorac, Mefanacet, und Triketonherbizide, wie Sulcotrion;
  • BB. Beispiele geeigneter Kontaktherbizide schließen ein:
  • Bipyridyliumherbizide, wie jene, in denen die aktive Einheit Paraquat ist, und jene, in denen die aktive Einheit Diquat ist;
  • * Diese Verbindungen werden vorzugsweise in Kombination mit einem Sicherungsmittel, wie Dichlormid, verwendet.
  • Die Erimdung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. (Die Herstellung der Zwischenprodukte ist in den Herstellungsbeispielen beschrieben.) Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen weisen folgende Bedeutungen auf:
  • NMR-Spektrum: kernmagnetisches Resonanzspektrum, das bei 270 oder 400 MHz aufgezeichnet wurde. (Das bezieht sich auf das protonenmagnetische Resonanzspektrum, wenn nicht anders angegeben.) Die folgenden Abkürzungen werden zur Angabe der Multiplizität der Peaks im NMR-Spektrum verwendet: s (Singulett); d (Dublett); t (Triplett); q (Quartett); quin (Quintett); m (Multiplett); br (breit).
  • IR-Spektrum: Infrarot-Absorptionsspektrum
  • MS: Massenspektrum
  • GC: Gaschromatographie DC: Dünnschichtchromatographie
  • Schmp.: Schmelzpunkt Sdp.: Siedepunkt
    • Herstellungsbeispiel 1 Herstellung von 3-(3,4-Dichlor)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 3-(3,4-Dichlor)phenyl-4-thiazolidinon
  • Eine gerührte Lösung von 3,4-Dichloranilin (10.00 g) in Toluol (120 ml) wurde mit Thioglycolsäure (5.68 g) behandelt. Nach 10 Minuten wurde die Lösung tropfenweise mit 37%igem wäßrigem Formaldehyd (4.75 ml), gefolgt von p-Toluolsulfonsäure (10 mg) behandelt. Das Gemisch wurde dann unter Rückfluß erhitzt und das Wasser in einem Dean-Stark-Abscheider gesammelt. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch abgekühlt und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) extrahiert. Ein weißer Feststoff fiel aus, der abfiltriert, getrocknet und aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde, Ausbeute 5.70 g, Schmp. 151-152ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.71 (2H, s), 4.79 (2H, s), 7.37 (1H, dd), 7.47 (1H, d), 7.64 (1H, d)
    • Schritt 2 Herstellung von 3-(3,4-Dichlor)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon
  • Eine gerührte Lösung von 3-(3,4-Dichlor)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (4.50 g) in Dichlormethan (130 ml) wurde in einem Eisbad abgekühlt. Ein Stickstoffstrom wurde durch die Lösung geblasen und eine Lösung von Sulfurylchlorid (2.47 g) in Dichlormethan (5 ml) zugetropft. Nach Zugabe ließ man die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte weitere 2 Stunden, während der Stickstoffstrom aufrechterhalten wurde. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein fester Rückstand verblieb, der nach Verreiben mit Hexan in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst wurde. Diese Lösung wurde mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) behandelt und das Gemisch 2 Stunden kräftig gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Essigsäureethylester (50 ml) verdünnt, mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;). Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck hinterließ ein Gummi, das über Kieselgel chromatographiert wurde, Elution mit Hexan/Essigsäureethylester-Gemischen ergab die Titelverbindung als Gummi, das sich beim Stehenlassen verfestigte; Ausbeute 3.40 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.78 (1H, d), 5.06 (1H, d), 5.58 (1H, d), 6.98 (1H, d), 7.40-7.50 (2H, m), 7.80 (1H, d)
    • Herstellungsbeispiel 2 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4- thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 3-(3-Trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Eine gerührte Lösung von 3-Trifluormethylanilin (43.50 g) in Toluol (275 ml) wurde mit Thioglycolsäure (24.90 g) behandelt. Nach 10 Minuten wurde die Lösung tropfenweise mit 37%igem wäßrigem Formaldehyd (20.8 ml), gefolgt von p-Toluolsulfonsäure (30 mg), behandelt. Das Gemisch wurde dann unter Rückfluß erhitzt und Wasser in einem Dean-Stark-Abscheider gesammelt. Nachdem 23.5 ml Wasser gesammelt waren, wurde das Gemisch abgekühlt, mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) extrahiert und getrocknet (MgSO&sub4;). Eindampfen unter vermindertem Druck hinterließ ein gelbes Öl, das die Titelverbindung als weißen Feststoff nach Verreiben mit Hexan ergab, Ausbeute 44.50 g, Schmp. 59-60ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.76 (2H, s), 4.85 (2H, s), 7.47-7.58 (2H, m), 7.68-7.76 (2H, m)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Chlor-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Eine gerührte Lösung von 3-(3-Trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidonon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (10.00 g) in Dichlormethan (150 ml) wurde in einem Eisbad abgekühlt. Ein Stickstoffstrom wurde durch die Lösung geblasen und eine Lösung von Sulfurylchlorid (5.47 g) in Dichlormethan (5 ml) zugetropft. Nach Zugabe ließ man die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 1 weitere Stunde, während der Stickstoffstrom aufrechterhalten wurde. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das Produkt als fester Rückstand verblieb. Das Produkt wurde direkt in den nachfolgenden Reaktionen verwendet.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.72 (1H, d), 5.24 (1H, d), 5.77 (1H, s), 7.50-7.61 (2H, m), 7.70-7.82 (2H, m)
    • Schritt 3 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Eine gerührte Lösung von 5-Chlor-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) behandelt und das Gemisch 3 Stunden kräftig gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Essigsäureethylester (50 ml) verdünnt, mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;). Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck hinterließ ein Gummi. Verreiben mit Hexan ergab einen lederfarbenen Feststoff, der aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde, Ausbeute 7.08 g, Schmp. 87-88ºC.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;): &delta; 4.70 (1H, d), 5.00 (1H, breites s), 5.05 (1H, d), 5.74 (1H, s), 7.48-7.59 (2H, m), 7.64-7.76 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 3 Herstellung von 3-(3,5-Bis(trifluormethyl))phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon
  • Schritt 1 Herstellung von 3-(3,5-Bis(trifluormethyl))phenyl-4-thiazolidinon Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 1 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3,5-Bis(trifluormethyl)anilin (10.42 g), Thioglycolsäure (4.10 g), 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (4.1 ml) und Toluol (100 ml) wurde diese Verbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 10.80 g, Schmp. 49-51ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.78 (2H, s), 4.90 (2H, s), 7.73 (1H, s), 8.00 (2H, s)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Chlor-3-(3,5-bis(trifluormethyl))phenyl-4-thiazolidinon
  • Diese Verbindung wurde mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(3,5- Bis(trifluormethyl))phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (9.00 g), Sulfurylchlorid (3.86 g) und Dichlormethan (25 ml) hergestellt. Das Produkt wurde direkt im Schritt 3 verwendet.
    • Schritt 3 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3,5-bis(trifluormethyl))phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 3 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Chlor-3-(3,5-bis(trifluormethyl))- phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2), wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 7.10 g, Schmp. 138-139ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.41 (1H, d), 5.16 (1H, d), 5.65 (1H, d), 6.42 (1H, d), 7.73 (1H, s), 8.08 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 4 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(4-trifluormethyl)phenyl-4- thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 5-Chlor-3-(4-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Diese Verbindung wurde mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(4-Trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (0.78 g), Sulfurylchlorid (0.25 ml) und Dichlormethan (5 ml) hergestellt. Das Produkt wurde direkt in Schritt 2 verwendet.
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(4-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 3 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Chlor-3-(4-trifluormethyl)phenyl- 4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) und Chromatographieren des Rohprodukts über Kieselgel unter Elution mit Diethylether wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 0.22 g, Schmp. 100-101ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.47 (1H, breites s), 4.73 (1H, d), 5.05 (1H, d), 5.75 (1H, s), 7.62-7.73 (4H, m)
    • Herstellungsbeispiel 5 Herstellung von 3-(3-Chlor)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 3-(3-Chlor)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 1 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-Chloranilin (30.10 g), Thioglycolsäure (21.7 g), 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (18.3 ml), Toluol (350 ml) und p-Toluolsulfonsäure (30 mg) und Umkristallisieren des Rohprodukts aus Essigsäureethylester/Hexan, wurde diese Verbindung als schwachgelber Feststoff erhalten, Ausbeute 36.80 g, Schmp. 79ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.72 (2H, s), 4.80 (2H, s), 7.22 (1H, m), 7.28-7.40 (2H, m), 7.50 (1H, m)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Chlor-3-(3-chlor)phenyl-4-thiazolidinon
  • Diese Verbindung wurde mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(3- Chlor)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (34.70 g), Sulfurylchlorid (13.20 ml) und Dichlormethan (150 ml) hergestellt. Das Produkt wurde direkt in Schritt 3 verwendet.
    • Schritt 3 Herstellung von 3-(3-Chlor)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 3 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Chlor-3-(3-chlor)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2), Tetrahydrofuran (150 ml) und gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat (150 ml) und Reinigung des Rohprodukts durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan wurde die Titelverbindung erhalten, Ausbeute 19.90 g, Schmp. 112-114ºC.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;): &delta; 4.64 (1H, d), 5.00 (1H, d), 5.39 (1H, breites s), 5.75 (1H, s), 7.20-7.38 (3H, m), 7.50 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 6 Herstellung von 3-(3,5-Dichlor)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 3-(3,5-Dichlor)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 1 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3,5-Dichloranilin (28.70 g), Thioglycolsäure (16.30 g), 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (13.7 ml), Toluol (350 ml) und p-Toluolsulfonsäure (30 mg) und Umkristallisation des Rohprodukts aus Essig säureethylester/Hexan, wurde diese Verbindung als schwachgelber Feststoff erhalten, Ausbeute 28.70 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.72 (2H, s), 4.78 (2H, s), 7.21 (1H, t), 7.45 (2H, d)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Chlor-3-(3,5-dichlor)phenyl-4-thiazolidinon
  • Diese Verbindung Wurde mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(3,5- Dichlor)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (28.30 g), Sulfurylchlorid (9.2 ml) und Dichlormethan (100 ml) hergestellt. Das Produkt wurde direkt in Schritt 3 verwendet.
    • Schritt 3 Herstellung von 3-(3,5-Dichlor)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 3 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Chlor-3-(3,5-dichlor)phenyl-4- thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2), Tetrahydrofuran (125 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (125 ml) und Verreiben des Rohprodukts mit Diethylether wurde die Titelverbindung erhalten, Ausbeute 16.70 g, Schmp. 107-111ºC.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;): &delta; 4.61 (1H, d), 4.98 (1H, d), 5.19 (1H, breites s) 5.71 (1H, s), 7.21 (1H, m), 7.42 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 7 Herstellung von 3-(3-Chlor-4-fluor)phenyl-5-hydroxy-4- thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 3-(3-Chlor-4-fluor)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 1 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-Chlor-4-fluoranilin (19.46 g), Thioglycolsäure (12.50 g), 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (10.5 ml) und Toluol (150 ml) und Verreiben des Rohprodukts mit Diethylether/Hexan, wurde diese Verbindung als schwachgelber Feststoff erhalten, Ausbeute 22.30 g, Schmp. 95-97ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.72 (2H, s), 4.78 (2H, s), 7.18 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.55 (1H, m)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Chlor-3-(3-chlor-4-fluor)phenyl-4-thiazolidinon
  • Diese Verbindung wurde mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(3-Chlor- 4-fluor)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (20.00 g), Sulfurylchlorid (11.2 ml) und Dichlormethan (100 ml) hergestellt. Das Produkt wurde direkt in Schritt 3 verwendet.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.63 (1H, d), 5.27 (1H, d), 5.75 (1H, s), 7.21 (1H, m), 7.37 (1H, m), 7.61 (1H, m)
    • Schritt 3 Herstellung von 3-(3-Chlor-4-fluor)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 3 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Chlor-3-(3-chlor-4-fluor)phenyl- 4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2), Tetrahydrofuran (50 ml) und gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat (50 ml) und Reinigung des Rohprodukts durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan, gefolgt von Verreiben mit Tetrachlorkohlenstoff, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 12.50 g, Schmp. 118-121ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.63 (1H, d), 4.85 (1H breites s), 4.95 (1H, d), 5.73 (1H, s), 7.19 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.58 (1H, m)
    • Herstellungsbeispiel 8 Herstellung von 3-(2-Chlor)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 3-(2-Chlor)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 1 beschriebenen, aber unter Verwendung von 2-Chloranilin (12.75 g), Thioglycolsäure (9.2 g), 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (7.8 ml) und Toluol (100 ml) und Reinigung des Rohprodukts durch Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan, wurde diese Verbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 5.70 g, Schmp. 62-63ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.72 (28, s), 4.69 (28, s), 7.28-7.40 (3H, m), 7.49 (1H, m)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Chlor-3-(2-chlor)phenyl-4-thiazolidinon
  • Diese Verbindung wurde mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(2- Chlor)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (5.20 g), Sulfurylchlorid (2.0 ml) und Dichlormethan (50 ml) hergestellt. Das Produkt wurde direkt in Schritt 3 verwendet.
    • Schritt 3 Herstellung von 3-(2-Chlor)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 3 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Chlor-3-(2-chlor)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2), Tetrahydrofuran (25 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (25 ml) und Umkristallisation des Rohprodukts aus Toluol wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 3.80 g, Schmp. 117-119ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.58 (1H, d), 4.83 (1H, d), 5.05 (1H, s) 5.78 (1H, s), 7.30-7.41 (3H, m), 7.52 (1H, m)
    • Herstellungsbeispiel 9 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(4-methoxy)phenyl-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 3-(4-Methoxy)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 1 beschriebenen, aber unter Verwendung von 4-Methoxyanilin (8.43 g), Thioglycolsäure (6.30 g), 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (5.3 ml) und Toluol (100 ml) und Umkristallisation des Rohprodukts aus Essigsäureethylester/Hexan, wurde diese Verbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 7.00 g, Schmp. 95-97ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.72 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.77 (28, s), 6.90-6.96 (2H, m), 7.27-7.33 (2H, m)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Chlor-3-(4-methoxy)phenyl-4-thiazolidinon
  • Diese Verbindung wurde mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(4-Methoxy)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (6.20 g), Sulfurylchlorid (2.4 ml) und Dichlormethan (50 ml) hergestellt. Das Produkt wurde direkt in Schritt 3 verwendet.
    • Schritt 3 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(4-methoxy)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 3 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Chlor-3-(4-methoxy)phenyl-4- thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2), Tetrahydrofuran (30 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (60 ml) und Reinigung des Rohprodukts durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan, gefolgt von Umkristallisation aus Toluol, wurde die Titelverbindung als lederfarbener Feststoff erhalten, Ausbeute 3.20 g, Schmp. 126-128ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.81 (3H, s), 4.63 (1H, d), 4.87 (1H, d), 4.94 (1H, d), 5.75 (1H, d), 6.89-6,97 (2H, m), 7.28-7.36 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 10 Herstellung von 3-(2,3-Dichlor)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon
  • Schritt 1 Herstellung von 3-(2,3-Dichlor)phenyl-4-thiazolidinon Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 1 beschriebenen, aber unter Verwendung von 2,3-Dichloranilin (10.00 g), Thioglycolsäure (5.68 g), 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (4.75 ml), Toluol (120 ml) und p-Toluolsulfonsäure (10 mg) und Verreiben des Rohprodukts mit Diethylether/Hexan, wurde diese Verbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 1.43 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.73 (2H, s), 4.67 (2H, s), 7.15-7.32 (2H, m), 7.51 (1H, m)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Chlor-3-(2,3-dichlor)phenyl-4-thiazolidinon
  • Diese Verbindung wurde mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(2,3- Dichlor)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (1.20 g), Sulfurylchlorid (0.65 g) und Dichlormethan (20 ml) hergestellt. Das Produkt wurde direkt in Schritt 3 verwendet.
    • Schritt 3 Herstellung von 3-(2,3-Dichlor)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 3 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Chlor-3-(2,3-dichlor)phenyl-4- thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2), Tetrahydrofuran (30 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (25 ml) und Verreiben des Rohprodukts mit Diethylether, wurde die Titelverbindung als schwachgelber Feststoff erhalten, Ausbeute 0.66 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.52 (1H, d), 4,85 (1H, d), 5.60 (1H, d), 6.99 (1H, d), 7.30-7.40 (2H, m), 7.55 (1H, m)
    • Herstellungsbeispiel 11 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(4-methyl)phenyl-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 3-(4-Methyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 1, Schritt 1 beschriebenen, aber unter Verwendung von 4-Methylanilin (14.30 g), Thioglycolsäure (12.30 g), 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (10.4 ml) und Toluol (150 ml) wurde diese Verbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 10.50 g, Schmp. 138-141ºC.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;): &delta; 2.34 (3H, s), 3.72 (2H, s), 4.79 (2H, s), 7.15-7.32 (4H, m)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Chlor-3-(4-methyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Diese Verbindung wurde mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(4-Methyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (9.00 g), Sulfurylchlorid (3.8 ml) und Dichlormethan (100 ml) hergestellt. Das Produkt wurde direkt in Schritt 3 verwendet.
    • Schritt 3 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(4-methyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 3 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Chlor-3-(4-methyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2), Tetrahydrofuran (75 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) und Umkristallisation des Rohprodukts aus Toluol wurde die Titelverbindung als schwachgelber Feststoff erhalten, Ausbeute 5.00 g, Schmp. 137-138ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2.37 (3H, s), 4.60 (1H, d), 4.95 (1H, d), 5.71 (2H, s + breites s), 7.12-7.31 (4H, m)
    • Herstellungsbeispiel 12 Herstellung von 3-(4-Chlor)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 3-(4-Chlor)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 1 beschriebenen, aber unter Verwendung von 4-Chloranilin (14.50 g), Thioglycolsäure (10.50 g), 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (8.9 ml) und Toluol (150 ml) und Verreiben des Rohprodukts mit Diethylether wurde diese Verbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 17.60 g, Schmp. 96-98ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3,72 (2H, s), 4.79 (2H, s), 7.32-7.43 (4H, m)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Chlor-3-(4-chlor)phenyl-4-thiazolidinon
  • Diese Verbindung wurde mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(4- Chlor)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (15.00 g), Sulfurylchlorid (5.7 ml) und Dichlormethan (150 ml) hergestellt. Das Produkt wurde direkt in Schritt 3 verwendet.
    • Schritt 3 Herstellung von 3-(4-Chlor)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 3 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Chlor-3-(4-chlor)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2), Tetrahydrofuran (50 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (50 ml) und Umkristallisation des Rohprodukts aus Toluol wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 9.80 g, Schmp. 118-120ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.62 (1H, d), 4.96 (1H, d), 5.05 (1H, breites s), 5.72 (1H, s), 7.33-7.45 (4H, m)
    • Herstellungsbeispiel 13 Herstellung von 3-(2,5-Dichlor)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 3-(2,5-Dichlor)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 1 beschriebenen, aber unter Verwendung von 2,5-Dichloranilin (10.00 g), Thioglycolsäure (5.68 g), 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (4.75 ml), Toluol (120 ml) und p-Toluolsulfonsäure (10 mg) und Verreiben des Rohprodukts mit Diethylether/Hexan, wurde diese Verbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 0.78 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.71 (2H, s), 4.66 (28, s), 7.29-7.46 (3H, m)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Chlor-3-(2,5-dichlor)phenyl-4-thiazolidinon
  • Diese Verbindung wurde mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(2,5- Dichlor)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (0.68 g), Sulfurylchlorid (0.37 g) und Dichlormethan (15 ml) hergestellt. Das Produkt wurde direkt in Schritt 3 verwendet.
    • Schritt 3 Herstellung von 3-(2,5-Dichlor)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 3 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Chlor-3-(2,5-dichlor)phenyl-4- thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2), Tetrahydrofuran (20 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (30 ml) und Verreiben des Rohprodukts mit Diethylether wurde die Titelverbindung als lederfarbener Feststoff erhalten, Ausbeute 0.36 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.55 (1H, d), 4.87 (1H, d), 5.68 (1H, d), 6.31 (1H, d), 7.25-7.46 (3H, m)
    • Herstellungsbeispiel 14 Herstellung von 4-Hydroxy-2-(3-trifluormethyl)phenyl-3- isoxazolidinon Schritt 1 Herstellung von N-(3-Trifluormethyl)phenylhydroxylamin.
  • Diese ist im Herstellungsbeispiel 50 beschrieben.
    • Schritt 2 Herstellung von 4-Brom-2-(3-trifluormethyl)phenyl-3-isoxazolidinon
  • Eine Lösung von N-(3-Trifluormethyl)phenylhydroxylamin (4.69 g) und Triethylamin (2.94 g) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde innerhalb dreißig Minuten zu einer kräftig gerührten Lösung von 2,3-Dibrompropionylchlorid (6.63 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) getropft, die auf 0ºC abgekühlt war. Man ließ das Gemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht stehen. Es wurde dann durch Hyflo Supercel filtriert und das Filtrat kräftig mit wäßriger Natriumcarbonatlösung (2 ml, gesättigt) für zwei Stunden gerührt. Das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen, mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Hexan (3 : 1), dann Dichlormethan als Eluenten chromatographiert, wobei die Titelverbindung (2.84 g) als Öl erhalten wurde.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.6 (1H, dd), 4.75 (1H, dd), 4.8 (1H, dd), 7.4 (2H, m), 7.9 (2H, m).
  • M/S: 309, (M+, Br = 79).
    • Schritt 3 Herstellung von 4-Jod-2-(3-trifluormethyl)phenyl-3-isoxazolidinon
  • Ein Gemisch von 4-Brom-2-(3-trifluormethyl)phenyl-3-isoxazolidinon (0.28 g) und Natriumjodid (0.36 g) in Aceton (10 ml) wurde in Abwesenheit von Licht für zwanzig Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann durch Hyflo Supercel filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung (0.28 g) als schwachgelbes Öl, im wesentlichen rein mit GC, erhalten wurde.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.6 (1H, dd), 4.75 (1H, dd), 4.95 (11, dd), 7.5 (2H, m), 8.0 (2H, m)
  • M/S: 357 (M+)
    • Schritt 4 Herstellung von 2-(3-Trifluormethyl)phenyl-3-isoxazolidinon
  • Eine Lösung von 4-Jod-2-(3-trifluormethyl)phenyl-3-isoxazolidinon (0.20 g), Tributylzinnhydrid (0.16 g) und &alpha;,&alpha;'-Azoisobutyronitril (0.01 g) in Toluol (10 ml) wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Eine weitere Menge (0.01 g) Initiator wurde zugegeben und das Erhitzen eine weitere Stunde fortgesetzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand über Kieselgel unter Verwendung von Hexan, dann Essigsäureethylester/Hexan (1 : 3) als Eluenten chromatographiert. Die Titelverbindung (0.09 g) wurde als schwachgelbes Öl erhalten.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.05 (2H, t), 4.6 (2H, t), 7.5 (2H, m), 8.0 (2H. m).
  • M/S: 231 (M&spplus;)
  • Diese Substanz kann bequemer durch direktes Kuppeln des Arylhydroxylamins mit 3-Brompropionylchlorid erhalten werden. Während die Reinigung extrem umfangreich ist, kann teilweise gereinigtes Material direkt in Schritt 5 verwendet werden.
  • So wurde eine Lösung von N-(3-Trifluormethyl)phenylhydroxylamin (0.50 g) und Triethylamin (0.59 g) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) zu einer gerührten Lösung von 3-Brompropionylchlorid (0.48 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) getropft, die auf 0ºC abgekühlt war. Das Gemisch wurde zwei Stunden bei 0ºC gerührt, man ließ es auf Raumtemperatur erwärmen, verdünnte mit Essigsäureethylester und wusch mit wäßriger Natriumcarbonatlösung, dann Salzlösung. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 3) als Eluent chromatographiert, wobei ein schwachgelbes Öl (0.22 g) erhalten wurde. Das enthielt etwa 30% der Titelverbindung mit ¹H-NMR, es waren mehrere Verunreinigungen vorhanden.
    • Schritt 5: Herstellung von 4-Hydroxy-2-(3-trifluormethyl)phenyl-3-isoxazolidinon
  • Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (0.29 ml, 1 mol/l Lösung in Tetrahydrofuran) wurde langsam zu einer gerührten Lösung von reinem 2-(3-Trifluormethyl)phenyl-3- isoxazolidinon (0.06 g) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben, während man die Temperatur unter -75ºC hielt. Das Gemisch wurde zehn Minuten bei -78ºC gerührt, auf -25ºC erwärmt, wieder auf -78ºC abgekühlt, dann mit N-(4-Toluolsulfonyl)-3-phenyloxaziridin (0.08 g, hergestellt wie in J. Org. Chem., 1988, 53, 2087 beschrieben) behandelt. Es wurde eine weitere Stunde bei -78ºC gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt, in gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel unter Verwendung von Hexan-Essigsäureethyleter (3 : 1), dann Essigsäureethylester als Eluenten chromatographiert, wobei ein schwachgelber Feststoff (0.05 g) erhalten wurde, der ein Gemisch der Titelverbindung und Toluol-p-sulfonamid umfaßte. Diese Substanz kann direkt für die Carbamoylierung verwendet und das tert-Butylcarbamat leicht vom Toluol-p-sulfonamid abgetrennt werden. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): nur Signale der Titelverbindung: &delta; 4.0 (1H, breites s), 4.35 (1H, t), 4.8 (1H, t), 4.95 (1H, t), 7.5 (2H, m), 7.95 (2H, m).
  • GC/MS: M+ 247.
    • Herstellungsbeispiel 15: Herstellung von 3-(2-Fluor-5-trifluormethyl)phenyl-5- hydroxy-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 3-(2-Fluor-5-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 1 beschriebenen, aber unter Verwendung von 2-Fluor-5-trifluormethylanilin (10.20 g), Thioglycolsäure (5.80 g), 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (4.8 ml) und Toluol (100 ml) und Kugelrohr-Destillation des Rohprodukts unter vermindertem Druck, wurde diese Verbindung als farbloses Öl erhalten, das beim Stehenlassen kristallisierte, Ausbeute 2.80 g, Schmp. 40-43ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.71 (2H, s), 4.74 (2H, s), 7.30 (1H, m), 7.58-7.70 (2H, m)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Chlor-3-(2-fluor-S-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Diese Verbindung wurde mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(2-Fluor- 5-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (2.80 g), Sulfurylchlorid (0.85 ml) und Dichlormethan (25 ml) hergestellt. Das Produkt wurde direkt in Schritt 3 verwendet.
    • Schritt 3 Herstellung von 3-(2-Fluor-5-trifluormethyl)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 3 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Chlor-3-(2-fluor-5-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2), Tetrahydrofuran (30 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (50 ml) und Umkristallisation des Rohprodukts aus Chloroform, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 2.10 g, Schmp. 145-147ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.69 (1H, d), 4.96 (1H, d), 5.64 (1H, d), 6.85 (1H, d), 7.28-7.38 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.75 (1H, m)
    • Herstellungsbeispiel 16 Herstellung von 3-(3-Chlor-4-methyl)phenyl-5-hydroxy-4- thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 3-(3-Chlor-4-methyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 1 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-Chlor-4-methylphenylanilin (14.15 g), Thioglycolsäure (9.20 g), 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (7.8 ml) und Toluol (120 ml) und Verreiben des Rohprodukts mit Diethylether/Hexan, gefolgt von Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan, wurde die Verbindung als kristalliner Feststoff erhalten, Ausbeute 10.50 g, Schmp. 90-91ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2.32 (3H, s), 3.71 (2H, s), 4.76 (2H, s), 7.25 (2H, s), 7.47 (1H, s)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Chlor-3-(3-chlor-4-methyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Diese Verbindung wurde mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(3-Chlor- 4-methyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (8.80 g), Sulfurylchlorid (3.13 ml) und Dichlormethan (50 ml) hergestellt. Das Produkt wurde direkt in Schritt 3 verwendet.
    • Schritt 3 Herstellung von 3-(3-Chlor-4-methyl)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 3 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Chlor-3-(3-chlor-4-methyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2), Tetrahydrofuran (50 ml) und gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat (50 ml) und Umkristallisation des Rohprodukts aus Essigsäureethylester/Hexan, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 6.20 g, Schmp. 91-93ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2.33 (3H, s), 4.61 (1H, d), 4.97 (1H, d), 5.39 (1H, s), 5.73 (1H, s), 7.23 (2H, s), 7.46 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 17 Herstellung von 5-Hydroxy-3-phenyl-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 3-Phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 1 beschriebenen, aber unter Verwendung von Anilin (4.65 g), Thioglycolsäure (4.60 g), 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (4.5 ml), Toluol (100 ml) und p-Toluolsulfonsäure (10 mg) und Reinigung des Rohprodukts durch Kieselgelchromatographie (Elution mit Chloroform), gefolgt von Umkristallisation aus Chloroform/Hexan, wurde diese Verbindung als farblose Nadeln erhalten, Ausbeute 0.38 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.73 (2H, m), 4.81 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.37-7.47 (4H, m)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Chlor-3-phenyl-4-thiazolidinon
  • Diese Verbindung wurde mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-Phenyl-4- thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (0.38 g), Sulfurylchlorid (0.29 g) und Dichlormethan (5 ml) hergestellt. Das Produkt wurde direkt in Schritt 3 verwendet.
    • Schritt 3 Herstellung von 5-Hydroxy-3-phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 3 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Chlor-3-phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2), Tetrahydrofuran (10 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (15 ml), wurde die Titelverbindung als öliger Feststoff erhalten, Ausbeute 0.24 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.52 (1H, d), 4.89 (1H, d), 5.65 (1H, d), 5.76 (1H, breites s), 7.19 (1H, m), 7.25-7.34 (4H, m)
    • Herstellungsbeispiel 18 Herstellung von 3-(4-Fluor-3-trifluormethyl)phenyl-5- hydroxy-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 3-(4-Fluor-3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 1 beschriebenen, aber unter Verwendung von 4-Fluor-3-trifluormethylanilin (17.90 g), Thioglycolsäure (9.20 g), 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (7.7 ml) und Toluol (110 ml) und Verreiben des Rohprodukts mit Diethylether/Hexan, wurde diese Verbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 16.00 g, Schmp. 83-85ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.73 (28, s), 4.80 (2H, s), 7.25 (1H, m), 7.64-7.72 (2H, m)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Chlor-3-(4-fluor-3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Diese Verbindung wurde mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(4-Fluor- 3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (14.00 g), Sulfürylchlorid (4.3 ml) und Dichlormethan (100 ml) hergestellt. Das Produkt würde direkt in Schritt 3 verwendet.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;): &delta; 4.68 (1H, d), 5.21 (1H, d), 5.77 (1H, s), 7.29 (1H, m), 7.69-7.78 (2H, m)
    • Schritt 3 Herstellung von 3-(4-Fluor-3-trifluormethyl)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 3 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Chlor-3-(4-fluor-3-trifluorme thyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2), Tetrahydrofuran (50 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (50 ml) und Umkristallisation des Rohprodukts aus Chloroform, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 12.00 g, Schmp. 118-121ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.40 (1H, d), 4.69 (1H, d), 4.99 (1H, d), 5.75 (1H, d), 7.28 (1H, m), 7.67-7.77 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 19 Herstellung von 3-(3-Pentafluorsulfanyl)phenyl-5-hydroxy- 4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 3-Pentafluorsulfanylanilin
  • Reduziertes Eisenpulver (8.60 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-Pentafluorsulfanylnitrobenzol (2.65 g) in einem Gemisch aus Isopropanol (27 ml), Wasser (6 ml) und konzentrierter Salzsäure (0.3 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann leicht abgekühlt, bevor es durch Hyflo filtriert wurde. Das Hyflo wurde mit weiterem Isopropanol gewaschen und die vereinigten Filtrate unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in wenig Diethylether gelöst und die Lösung mit festem Natriumhydrogencarbonat behandelt, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration zur Entfernung der anorganischen Substanzen wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand in einer Kugelrohr-Apparatur destilliert. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl gesammelt, Sdp. 110ºC (Ofentemperatur) bei 12 mmHg, das beim Stehenlassen kristallisierte, Ausbeute 1.90 g, Schmp. 32-35ºC.
    • Schritt 2 Herstellung von 3-(3-Pentafluorsulfanyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 1 beschriebenen, aber unter Verwendung von Pentafluorsulfanylanilin (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (1.90 g), Thioglycolsäure (0.80 g), 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (0.7 ml), Toluol (20 ml) und p-Toluolsulfonsäure (2 mg) und Reinigung des Rohprodukts durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan, wurde diese Verbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 1.45 g, Schmp. 48-50ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.75 (2H, s), 4.84 (2H, s), 7.52 (1H, m), 7.60-7.69 (2H, m), 7.89 (1H, m)
    • Schritt 3 Herstellung von 5-Chlor-3-(3-pentafluorsulfanyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Diese Verbindung wurde mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(3-Pentafluorsulfanyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2) (1.14 g), Sulfurylchlorid (0.3 ml) und Dichlormethan (10 ml) hergestellt. Das Produkt wurde direkt in Schritt 4 verwendet.
    • Schritt 4 Herstellung von 3-(3-Pentafluorsulfanyl)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 3 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Chlor-3-(3-pentafluorsulfanyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 3), Tetrahydrofuran (20 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (20 ml) und Reinigung des Rohprodukts durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan, gefolgt von Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff/Hexan, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 1.19 g, Schmp. 122-124ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.70 (1H, d), 4.92 (1H, s), 5.03 (1H, d), 5,73 (1H, s), 7.51 (1H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 7.89 (1H, m)
    • Herstellungsbeispiel 20 Herstellung von 3-(2-Fluor-3-trifluormethyl)phenyl-5- hydroxy-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 3-(2-Fluor-3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 1 beschriebenen, aber unter Verwendung von 2-Fluor-3-trifluormethylanilin (10.00 g), Thioglycolsäure (5.14 g), 37. %iger wäßriger Formaldehydlösung (4.30 ml), Toluol (110 ml) und p-Toluolsulfonsäure und Kugelrohr-Destillation des Rohprodukts unter vermindertem Druck, wurde die Titelverbindung als klarer Feststoff erhalten, Ausbeute 10.60 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.72 (2H, s), 4.77 (2H, s), 7.32 (1H, m), 7.55-7.63 (2H, m)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Chlor-3-(2-fluor-3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Diese Verbindung wurde mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(2-Fluor- 3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (9.00 g), Sulfurylchlorid (4.59 g) und Dichlormethan (120 ml) hergestellt. Das Produkt wurde direkt in Schritt 3 verwendet.
    • Schritt 3 Herstellung von 3-(2-Fluor-3-trifluormethyl)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 3 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Chlor-3-(2-fluor-3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2), Tetrahydrofuran (100 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (50 ml) und Umkristallisation des Rohprodukts aus Essigsäureethylester/Hexan, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 4.40 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.58 (1H, d), 5.00 (1H, d), 5.63 (1H, d), 6.86 (1H, d), 7.32 (1H, m), 7.57-7.70 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 21 Herstellung von 5-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 2-Phenyl-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Eine gerührte Lösung von Benzaldehyd (5.0 ml) und 3-Trifluormethylanilin (6.14 ml) in Toluol (100 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt und Wasser in einem Dean-Stark- Abscheider gesammelt. Nach 1 Stunde wurde Thioglycolsäure (4.53 g) zugegeben und das Erhitzen 1 weitere Stunde fortgesetzt. GC-Analyse zeigte, daß die Reaktion nur zu ca. 50% vollständig abgelaufen war. Kleine Mengen Thioglycolsäure wurden in Portionen zum Reaktionsgemisch gegeben und das Erhitzen fortgesetzt, bis eine GC-Analyse 99% Umsetzung zeigte. Der ölige Rückstand wurde in Diethylether gelöst, gründlich mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;). Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck hinterließ ein gelbes Öl, das durch Kieselgelchromatographie, Elution mit Essigsäureethylester/Hexan, gereinigt wurde, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde, das nach Stehenlassen langsam kristallisierte. Verreiben mit Hexan ergab das Produkt als weißen kristallinen Feststoff, Ausbeute 6.90 g, Schmp. 53-55ºC.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;): &delta; 3.86 (1H, d), 3.98 (1H, d), 6.10 (1H, s), 7.20-7.31 (5H, m), 7.32-7.40 (3H, m), 7.48 (1H, m)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 1, Schritt 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von 2-Phenyl-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (3.50 g), Sulfurylchlorid (0.88 ml), Dichlormethan (25 ml), dann Tetrahydrofuran (50 ml) und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) und Reinigung durch Kieselgelchromatographie, Elution mit Essigsäureethylester/Hexan, wurde das Rohprodukt als Gemisch von Diastereomeren erhalten, Ausbeute 0.036 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): unter anderem &delta; 5.91 (1H, s), 5.95 (1H, s), 6.01 (1H, s), 6.32 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 22 Herstellung von 3-(4-Chlor-3-trifluormethyl)phenyl-5- hydroxy-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 3-(4-Chlor-3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 1 beschriebenen, aber unter Verwendung von 4-Chlor-3-trifluormethylanilin (19.60 g), Thioglycolsäure (9.20 g), 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (7.80 ml) und Toluol (100 ml) und Umkristallisation des Rohprodukts aus Essigsäureethylester/Hexan, wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten, Ausbeute 14.80 g, Schmp. 94-95ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.72 (2H, s), 4.80 (2H, s), 7.51 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.80 (1H, d)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Chlor-3-(4-chlor-3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Diese Verbindung wurde mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(4-Chlor- 3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (12.00 g), Sulfurylchlorid (3.50 ml) und Dichlormethan (50 ml) hergestellt. Das Produkt wurde direkt in Schritt 3 verwendet.
    • Schritt 3 Herstellung von 3-(4-Chlor-3-trifluormethyl)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 3 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Chlor-3-(4-chlor-3-trifluorme thyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2), Tetrahydrofuran (250 ml) und gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat (50 ml) und Umkristallisation des Rohprodukts aus Essigsäureethylester/Hexan, wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten, Ausbeute 8.10 g, Schmp. 148-151ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.63 (1H, d), 5.08 (1H, d), 5.64 (1H, d), 6.62 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.90 (1H, d)
    • Herstellungsbeispiel 23 Herstellung von 5-Hydroxy-5-methyl-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 5-Methyl-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2, Schritt 1 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-Trifluormethylanilin (16.10 g), Thiomilchsäure (10.60 g), 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (7.50 ml), Toluol (150 ml) und p-Toluolsulfonsäure (20 ml) und Kugelrohr-Destillation des Rohprodukts unter vermindertem Druck, wurde die Titelverbindung als schwachgelbes Öl erhalten, Ausbeute 20.10 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.63 (3H, d), 3.98 (1H, q), 4.70 (1H, d), 4.86 (1H, d), 7.45-7.58 (2H, d), 7.68-7.79 (2H, d)
    • Schritt 2 Herstellung von 5 -Hydroxy-5-methyl-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Eine gerührte Lösung von 5-Methyl-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (2.61 g) in Dichlormethan (65 ml) wurde in einem Eisbad abgekühlt. Ein Stickstoffstrom wurde durch die Lösung geblasen und eine Lösung von Sulfurylchlorid (0.89 ml) zugetropft. Nach Zugabe wurde die Lösung weitere 1.5 Stunden gerührt, während der Stickstoffstrom aufrechterhalten wurde. Wasser (10 ml) wurde dann zugegeben und das Gemisch 10 Minuten kräftig gerührt. Die organische Phase wurde dann abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein gelbes Öl verblieb (3.33 g). Reinigung von 1.63 g dieses Öls durch Kieselgelchromatographie, Elution mit Chloroform/Methanol-Gemischen, ergab die Titelverbindung als schwachgelbes Öl, das beim Stehenlassen kristallisierte, Ausbeute 1.18 g, Schmp. 98-101ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.85 (3H, s), 4.10 (1H, breites s, 4.61 (1H, d), 4.95 (1H, d), 7.45-7.55 (2H, m), 7.65-7.79 (2H, m)
    • Herstellungsbeispiel 24 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(2-methoxy)phenyl-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von S-(2-Methoxyphenylamino)methylthioglycolsäure
  • Eine gerührte Lösung von ortho-Anisidin (18.00 g) und Thioglycolsäure (13.40 g) in Ethanol (50 ml) wurde mit 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (11.4 ml) behandelt und die erhaltene Lösung dann für weitere 5 Stunden gerührt. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden mit 2 mol/l Salzsäure (2 · 50 ml) und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein farbloses Öl (13.70 g) verblieb. Das Öl enthielt das Rohprodukt und wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
    • Schritt 2 Herstellung von 3-(2-Methoxy)phenyl-4-thiazolidinon
  • Eine gerührte Lösung von Triethylamin (8.40 ml) in Dichlormethan (50 ml) wurde auf 5ºC abgekühlt und tropfenweise mit Thionylchlorid (4.40 ml), gefolgt von einer Lösung von roher S-(2-Methoxyphenylamino)methylglycolsäure (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (13.70 g) in Dichlormethan (50 ml) behandelt. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden gerührt und dann 18 Stunden stehengelassen. Eine weitere Menge Triethylamin (8.40 ml) wurde zugegeben und das Gemisch 5 Stunden gerührt. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch durch Hyflo filtriert. Das Filtrat wurde gesammelt und die organische Schicht abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein braunes Gummi verblieb, das durch Kieselgelchromatographie, Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen, gereinigt wurde, wobei das Produkt als Gummi erhalten wurde, Ausbeute 0.73 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.72 (2H, s), 3.85 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.94-7.02 (2H, m), 7.24 (1H, m), 7.33 (1H, m)
    • Schritt 3 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(2-methoxy)phenyl-4-thiazolidinon
  • Eine gerührte Lösung von 3-(2-Methoxy)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2) (0.73 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre in einem Eisbad abgekühlt und Sulfurylchlorid (0.28 ml) zugetropft. Nach Zugabe ließ man die Lösung langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein rotes Öl verblieb, das in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) behandelt wurde. Das Gemisch wurde 30 Minuten kräftig gerührt und dann mit Dichlormethan (2 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein fester Rückstand verblieb. Kieselgelchromatographie, Elution mit Hexan/Essigsäureethylester-Gemischen, ergab die Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff, Ausbeute 0.29 g.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;): &delta; 3.82 (3H, s), 4.18 (1H, breites d), 4.60 (1H, d), 4.80 (1H, dd), 5.73 (1H, d), 6.94-7.04 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.34 (1H, m)
    • Herstellungsbeispiel 25 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-nitro)phenyl-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 3-(3-Nitro)phenyl-4-thiazolidinon
  • Ein gerührtes Gemisch von 3-Nitroanilin (6.575 g) in Toluol (100 ml) wurde unter einer Stickstoffatomosphäre mit Thioglycolsäure (3.48 ml) behandelt. Nach 15 Minuten wurde die Suspension tropfenweise mit 37%igem wäßrigem Formaldehyd (4.05 ml) behandelt, wodurch sich eine leicht exotherme Reaktion ergab (die anfängliche Temperatur stieg auf 30ºC). Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Rückfluß erhitzt und Wasser in einem Dean-Stark-Abscheider gesammelt. Nach 3 Stunden wurde das Gemisch abgekühlt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, währenddessen sich wenige Kristalle und ein dunkles Öl vom Reaktionsgemisch abschieden. Das Toluol wurde abdekantiert und der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x) und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein orange/brauner Feststoff (3.781 g) erhalten wurde. Dieser wurde unter Verwendung von Toluol umkristallisiert, wobei orange/braune Kristalle erhalten wurden, Ausbeute 1.921 g, Schmp. 142ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.77 (2H, s), 4.90 (2H, s), 7.60 (1H, t), 7.95 (1H, dd), 8.10 (1H, dd), 8.31 (1H, t)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Chlor-3-(3-nitro)phenyl-4-thiazolidinon
  • Eine gerührte Lösung von 3-(3-Nitro)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1 beschrieben) (2.626 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde in einem Eisbad abgekühlt und dann mit Sulfurylchlorid (1.74 g) behandelt. Das Reaktionsgemisch färbte sich braun, und nach 15 Minuten ergab DC, daß keine Ausgangssubstanz mehr vorhanden war. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und das Produkt direkt in Schritt 3 verwendet.
    • Schritt 3 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-nitrophenyl)-4-thiazolidinon
  • 5-Chlor-3-(3-nitro)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2) wurde in einem (1 : 1)-Gemisch von Tetrahydrofuran und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (60 ml) suspendiert und über Nacht kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Der größte Teil an Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck entfernt und Essigsäureethylester und Wasser zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Essigsäureethylester (2 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein oranger Feststoff (2.265 g) erhalten wurde. Dieser wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (45-55 % Essigsäureethylester) als Eluent gereinigt, wobei die Titelverbindung als Feststoff erhalten wurde, Ausbeute 1.837 g, Schmp. 129-131ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/d&sub6;&submin;DMSO): &delta; 4.72 (1H, d), 5.15 (1H, d), 5.65 (1H, d), 6.89 (1H, d), 7.61 (1H, t), 7.96 (1H, dd), 8.10 (1H, dd), 8.45 (1H, t)
    • Herstellungsbeispiel 26 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-cyano)phenyl-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 3-(3-Cyano)phenyl-4-thiazolidinon
  • 3-Aminobenzonitril (umkristallisiert aus Essigsäureethylester/Hexan) (4.6 g), Ethanol (15 ml) und Thioglycolsäure (2.71 ml) wurden 30 Minuten zusammen bei Raumtemperatur gerührt. 37%ige wäßrige Formaldehydlösung (3.16 ml) wurde dann zugegeben, wobei eine milde exotherme Reaktion bewirkt wurde. Ein fester Niederschlag bildete sich und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Wasser wurde dann zum Bilden einer Emulsion zugegeben und diese mit Essigsäureethylester (3 x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rückstand (9 g) erhalten wurde, der in Dichlormethan (150 ml) aufgenommen wurde. Zu dieser Lösung wurde Thionylchlorid (2.85 ml) und nach 45 Minuten unter Kühlen in einem Eisbad Triethylamin (5.43 ml) gegeben. Rauchen trat auf, und nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein dunkles Öl (6.4 g) erhalten wurde, das über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen chromatographiert wurde. Die Titelverbindung wurde als gelber Feststoff erhalten, Ausbeute 2.3 g und wies auf:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.75 (2H, s), 4.84 (2H, s), 7.51 (2H, m), 7.75 (1H, m), 7.84 (1H, s)
  • MS: m/e 204 (M&spplus;)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Chlor-3-(3-cyano)phenyl-4-thiazolidinon
  • 3-(3-Cyano)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1 beschrieben) (1.935 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 2 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (21 ml) und Sulfurylchlorid (0.762 ml) umgewandelt. Die Titelverbindung wurde unmittelbar in Schritt 3 verwendet.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.71 (1H, d), 5.23 (1H, d), 5.78 (1H, s), 7.59 (2H, m), 7.82 (1H, m), 7.89 (1H, s)
    • Schritt 3 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-cyano)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Chlor-3-(3-cyano)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie in Schritt 2 beschrieben) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im Herstellungsbeispiel 25, Schritt 3 beschriebenen unter Verwendung eines Gemisches von Tetrahydrofuran (6 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt (1.73 g) wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (2 : 3) als Eluent gereinigt. Die Titelverbindung (1.627 g) wies auf:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/d6_DMSO): &delta; 4.67 (1H, d), 5.12 (1H, d), 5.62 (1H, d), 6.88 (1H, d), 7.54 (2H, m), 7.80 (1H, m), 7.97 (1H, breites s)
  • MS: m/e 220 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 27 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-fluor)phenyl-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 3-(3-Fluor)phenyl-4-thiazolidinon
  • 3-Fluoranilin (9.344 g) wurde in die Titelverbindung unter Verwendung von Toluol (180 ml), Thioglycolsäure (5.85 ml) und 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (6.83 ml) mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im Herstellungsbeispiel 25, Schritt 1 beschriebenen umgewandelt. Die klare Toluolschicht wurde vom ausgefallenen dunklen 41 abdekantiert und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei das Rohprodukt (3.5 g) erhalten wurde. Diese Substanz wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 3) als Eluent gereinigt, wobei ein Fest stoff erhalten wurde, der aus heißem Hexan (enthält wenige Tropfen Chloroform) umkristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde, Ausbeute 0.880 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.74 (2H, s), 4.83 (2H, s), 6.94 (1H, td), 7.19-7.42 (3H, m)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Chlor-3-(3-fluor)phenyl-4-thiazolidinon
  • 3-(3-Fluor)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1 beschrieben) (0.88 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 2 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (10 ml) und Sulfurylchlorid (0.36 ml) umgewandelt. Die Titelverbindung wurde unmittelbar in Schritt 3 verwendet.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.70 (1H, d), 5.22 (1H, d), 5.77 (1H, s), 7.03 (1H, m), 7.25-7.50 (3H, m)
    • Schritt 3 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-fluor)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Chlor-3-(3-fluor)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2 beschrieben) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im Herstellungsbeispiel 25, Schritt 3 beschriebenen unter Verwendung eines Gemisches von Tetrahydrofuran (5 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt (0.75 g) wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan als Eluent (35 : 65 bis 40 : 60) gereinigt. Die Titelverbindung (0.42 g) wies auf:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/d&sub6;&submin;DMSO): &delta; 4.65 (1H, d), 5.09 (1H, d), 5.62 (1H, d), 6.80 (1H, d), 6.95 (1H, td), 7.23-7.48 (3H, m)
    • Herstellungsbeispiel 28 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy))phenyl-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 3-(3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy))phenyl-4-thiazolidinon
  • 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)anilin (12.095 g) wurde in die Titelverbindung unter Verwendung von Toluol (140 ml), Thioglycolsäure (4.03 ml) und 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (4.7 ml) mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 1 beschriebenen umgewandelt. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (5 : 95 bis 15 : 85) als Eluent gereinigt, wobei die reine Titelverbindung erhalten wurde, Ausbeute 3.45 g, die aufwies:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.74 (2H, s), 4.84 (28, s), 5.91 (1H, tt), 7.11 (1H, m), 7.41 (3H, m)
  • MS: m/e 295 (M&spplus;)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Chlor-3-(3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy))phenyl-4-thiazolidinon
  • 3-(3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy))phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1 beschrieben) (3.45 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im Herstellungsbeispiel 25, Schritt 2 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (26 ml) und Sulfurylchlorid (0.94 ml) umgewandelt. Die Titelverbindung wurde unmittelbar in Schritt 3 verwendet.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.71 (1H, d), 5.23 (1H, d), 5.77 (1H, s), 5.92 (1H, tt), 7.07 (1H, m), 7.46 (3H, m)
    • Schritt 3 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy))phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Chlor-3-(3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy))phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2 beschrieben) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 3 beschriebenen unter Verwendung eines Gemisches von Tetrahydrofuran (7 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt (4 g) wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (35 : 65) als Eluent chromatographiert. Die Titelverbindung wurde als goldenes Öl erhalten, Ausbeute 2.942 g.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;): &delta; 4.20 (1H, breites s), 4.71 (1H, d), 5.02 (1H, dd), 5.72 (1H, s), 5.92 (1H, tt), 7.14 (1H, m), 7.44 (3H, m)
  • MS: m/e 311 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 29 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-methyl)phenyl-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 2-Mercapto-N-(3-methylphenyl)acetamid
  • Frisch destilliertes meta-Toluidin (10.168 g) wurde in Toluol (50 ml) gelöst und mit Thioglycolsäure (7 ml) behandelt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt und Wasser über Nacht in einem Dean-Stark-Abscheider gesammelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und in Hexan (50 ml) gegossen. Das als Öl abgetrennte Produkt und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein weißer Feststoff (17.975 g) erhalten wurde. Versuche der Umkristallisation scheiterten, und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert. Das Produkt (14.84 g), das noch mit meta-Toluidin verunreinigt war, wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und mit 2 mol/l Salzsäure gewaschen. Die Titelverbindung wurde dann auf übliche Weise als weißer Feststoff isoliert, Ausbeute 13.13 g, Schmp. 58-60ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2.00 (1H, t, Austausch mit D&sub2;O), 2.35 (3H, s), 3.40 (2H, d), 6.95 (1H, d), 7.20-7.30 (28, m), 7.35 (1H, d), 7.40 (1H, s), 8.4-8.55
  • (1H, breites s, Austausch mit D&sub2;O)
    • Schritt 2 Herstellung von 3-(3-Methyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • 2-Mercapto-N-(3-methylphenyl)acetamid (hergestellt wie in Schritt 1 beschrieben) (2.0455 g) wurde (unter Erwärmen) in Toluol (25 ml) gelöst und die Lösung mit p- Toluolsulfonsäure (0.215 g) und Paraformaldehyd (0.339 g) behandelt. Eine exotherme Reaktion fand statt, und eine dicke weiße Suspension wurde erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Rückfluß erhitzt und Wasser in einem Dean-Stark-Abscheider gesammelt. Ein oranges Öl wurde abgeschieden, und nach 3 Stunden unter Rückfluß ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Das Toluol wurde vom abgeschiedenen rötlichen Öl abdekantiert und eingedampft, wobei ein oranges Öl (0.707 g) erhalten wurde. Das wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (35 : 65) chromatographiert, wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde, Ausbeute 0.388 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2.38 (3H, s), 3.75 (2H, s), 4.81 (28, s), 7.08 (1H, d), 7.15-7.35 (3H, m)
  • MS: m/e 193 (M&spplus;)
    • Schritt 3 Herstellung von 5-Chlor-3-(3-methyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • 3-(3-Methyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie in Schritt 2 beschrieben) (0.369 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 2 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (5 ml) und Sulfurylchlorid (0.169 ml) umgewandelt. Die Titelverbindung wurde unmittelbar in Schritt 4 verwendet.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2.41 (3H, s), 4.67 (1H, d), 5.19 (1H, d), 5.77 (1H, s), 7.11 (1H, d), 7.20-7.40 (3H, m)
    • Schritt 4 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-methyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Chlor-3-(3-methyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie in Schritt 3 beschrieben) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 3 beschriebenen, unter Verwendung eines (1 : 1)-Gemisches von Tetrahydrofuran und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (15 ml) umgewandelt. Die Titelverbindung wurde als oranges Öl erhalten, Ausbeute 0.309 g.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;): &delta; 2.35 (3H, s), 4.45-4.60 (1H, breites s), 4.67 (1H, d), 4.95 (1H, d), 5.74 (1H, s), 7.10 (1H, d), 7.20-7.40 (3H, m)
    • Herstellungsbeispiel 30 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-methoxy)phenyl-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 2-Mercapto-N-(3-methoxyphenyl)acetamid
  • Frisch destilliertes 3-Methoxyanilin (7.6615 g) wurde in Toluol (35 ml) gelöst und mit Thioglycolsäure (4.75 ml) behandelt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt und Wasser über Nacht in einem Dean-Stark-Abscheider gesammelt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur bildeten sich Kristalle, die an der Pumpe gesammelt wurden. Die Titelverbindung (die für die nächste Reaktion ausreichend rein war) wurde als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 9.233 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2.03 (1H, t), 3.38 (2H, d), 3.80 (3H, s), 6.70 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 7.20-7.34 (2H, m), 8.4-8.65 (1H, breites s)
  • MS: m/e 197 (M&spplus;)
    • Schritt 2 Herstellung von 3-(3-Methoxy)phenyl-4-thiazolidinon
  • Trockenes Aceton (250 ml) wurde über eine Kanüle in einen Dreihalskolben geleitet, der mit einem Kühler, einem Tropftrichter und einem Septumeinlaß versehen war.
  • Der Tropftrichter wurde mit einer Lösung von 2-Mercapto-N-(3-methoxyphenyl)acetamid (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1 beschrieben) (2.36 g) und Dijodmethan (2 ml) in Aceton (100 ml) gefüllt. Frisch gemahlenes Kaliumhydroxid (4.0 g) wurde schnell zum Aceton im Dreihalskolben gegeben und die gerührte Suspension dann in ein auf 60ºC vorerhitztes Ölbad getaucht. Wenn das Lösungsmittel unter Rückfluß zu sieden begann, wurde der Inhalt des Tropftrichters innerhalb 30 Minuten eingebracht. Nach vollständiger Zugabe ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und es wurde durch eine Schicht "Celite" flitriert. Die Lösung wurde dann mit Chloroform und Wasser gemischt und die organische Schicht abgetrennt. Die Wasserschicht wurde mit einer weiteren Portion Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Schichten mit Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein braunes Öl (5.36 g) erhalten wurde, das über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen (3 : 7 bis 10 : 0) als Eluent chromatographiert wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, Ausbeute 0.659 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.74 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.81 (2H, s), 6.80 (1H, dd), 6.98 (1H, dd), 7.08 (1H, t), 7.31 (1H, t)
  • MS: m/e 209 (M&spplus;)
    • Schritt 3 Herstellung von 5-Chlor-3-(3-methoxy)phenyl-4-thiazolidinon
  • 3-(3-Methoxy)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2 beschrieben) (0.629 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 2 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (10 ml) und Sulfurylchlorid (0.266 ml) umgewandelt. Die Titelverbindung wurde unmittelbar in Schritt 4 verwendet.
    • Schritt 4 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-methoxy)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Chlor-3-(3-methoxy)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 3 beschrieben) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 3 beschriebenen unter Verwendung eines (1 : 1)- Gemisches von Tetrahydrofuran und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) umgewandelt. Die Titelverbindung (0.36 g) wies auf:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.81 (3H, s), 4.67 (1H, d), 4.75-4.95 (1H, breites s), 4.99 (1H, d), 5.75 (1H, s), 6.83 (1H, dd), 7.00 (1H, dd), 7.09 (1H, t), 7.35 (1H, m)
  • MS: m/e 225 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 31 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-methoxycarbonyl)phenyl- 4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 3-(3-Methoxycarbonyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • 3-Methoxycarbonylanilin (5 g) wurde in die Titelverbindung unter Verwendung von Toluol (125 ml), Thioglycolsäure (2.3 ml) und 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (2.68 ml) mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 1 beschriebenen umgewandelt. Das Rohprodukt (3.95 g) wurde aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde, Ausbeute 3.322 g, Schmp. 118-119.5ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.76 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.87 (2H, s), 7.50 (1H, t), 7.80 (1H, dd), 7.93 (1H, d), 8.02 (18, breites s)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Chlor-3-(3-methoxycarbonyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • 3-(3-Methoxycarbonyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1 beschrieben) (3.08 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 2 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (25 ml) und Sulfurylchlorid (1.04 ml) umgewandelt. Die Titelverbindung wurde unmittelbar in Schritt 3 verwendet.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.94 (3H, s), 4.74 (1H, d), 5.25 (1H, d), 5.79 (1H, d), 7.53 (1H, t), 7.85 (1H, dd), 7.97 (1H, d), 8.08 (1H, m)
    • Schritt 3 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-methoxycarbonyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Chlor-3-(3-methoxycarbonyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2 beschrieben) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 3 beschriebenen unter Verwendung eines Gemisches von Tetrahydrofuran (20 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (15 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt (2.95 g eines rotbraunen Öls) wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 1, dann 6 : 4) als Eluent gereinigt. Die Titelverbindung wurde als klebriger oranger Feststoff erhalten, Ausbeute 2.34 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.92 (3H, s), 4.05 (1H, breites s), 4.75 (1H, d), 5.03 (1H, d), 5.75 (1H, s), 7.51 (1H, t), 7.82 (1H, dd), 7.96 (1H, d), 8.06 (1H, breites s)
    • Herstellungsbeispiel 32 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-brom)phenyl-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 3-(3-Brom)phenyl-4-thiazolidinon
  • 3-Bromanilin (13.315 g) wurde in die Titelverbindung unter Verwendung von Toluol (170 ml), Thioglycolsäure (5.4 ml) und 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (6.24 ml) mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 1 beschriebenen umgewandelt. Die Toluolschicht wurde von dem ausgefallenen orangen Öl abdekantiert und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei ein Öl (7.92 g) erhalten wurde, das über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (15 : 85) als Eluent chromatographiert wurde. Die Titelverbindung (3.81 g) wies auf:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.73 (2H, s), 4.80 (2H, s), 7.24-7.45 (3H, m), 7.65 (1H, m)
  • MS: m/e 257 (M&spplus;; Br = 79)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Chlor-3-(3-brom)phenyl-4-thiazolidinon
  • 3-(3-Brom)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1 beschrieben) (3.08 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 2 beschriebenen, unter Verwendung von Dichlormethan (25 ml) und Sulfurylchlorid (0.96 ml) umgewandelt. Die Titelverbindung wurde unmittelbar in Schritt 3 verwendet.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.68 (1H, d), 5.20 (1H, d), 5.75 (1H, s), 7.30 (1H, t), 7.45 (2H, m), 7.70 (1H, m)
    • Schritt 3 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-brom)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Chlor-3-(3-brom)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2 beschrieben) wurde mit Tetrahydrofuran (15 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) gemischt und 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 3 beschrieben aufgearbeitet, aber das NMR zeigte eine unvollständige Umsetzung zusammen mit Verunreinigungen. Die Substanz wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (35 : 65) chromatographiert, die sowohl Produkt als auch Ausgangssubstanz zeigte. Diese wurde weiter in Tetrahydrofuran (15 ml) und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (10 ml) über Nacht umgesetzt und dann wieder wie in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 3 aufgearbeitet. Der Rückstand (2 g) wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan als Eluent (3 : 7) chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, Ausbeute 0.964 g, die aufwies:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.08 (1H, breites s), 4.69 (1H, d), 4.99 (1H, d), 5.71 (1H, s), 7.23-7.48 (3H, m), 7.69 (1H, m)
    • Herstellungsbeispiel 33 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-jod)phenyl-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 3-(3-Jod)phenyl-4-thiazolidinon
  • 3-Jodanilin (11.757 g) wurde in die Titelverbindung unter Verwendung von Toluol (140 ml), Thioglycolsäure (3.73 ml) und 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (4.35 ml) mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im Herstellungsbeispiel 25, Schritt 1 beschriebenen umgewandelt. Die Toluolschicht wurde vom ausgefallenen roten Öl abdekantiert und mit 2 mol/l Salzsäure, Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die Toluolschicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei ein Rückstand (6.5 g) erhalten wurde, der über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (15 : 85) als Eluent chromatographiert wurde. Die Titelverbindung wurde als grauweißer Feststoff erhalten, Ausbeute 4.00 g, Schmp. 88-88.5ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.73 (28, s), 4.79 (28, s), 7.12 (1H, t), 7.43 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.80 (1H, m)
  • MS: m/e 305 (M&spplus;)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Chlor-3-(3-jod)phenyl-4-thiazolidinon
  • 3-(3-Jod)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1 beschrieben) (2.91 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 2 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (27 ml) und Sulfurylchlorid (0.77 ml) umgewandelt. Die Titelverbindung wurde unmittelbar in Schritt 3 verwendet.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 84.66 (1H, d), 5.19 (1H, d), 5.75 (18, s), 7.17 (1H, t), 7.50 (1H, m), 7.64 (1H, d), 7.68 (1H, m)
    • Schritt 3 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-jod)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Chlor-3-(3-jod)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2 beschrieben) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 3 beschriebenen unter Verwendung eines Gemisches von Tetrahydrofuran (7 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt (3.04 g) wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (35 : 65) als Eluent gereinigt. Die Titelverbindung wurde als gelber Feststoff erhalten, Ausbeute 1.85 g, Schmp. 141-142ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.59 (1H, d), 4.69 (1H, d), 4.96 (1H, d), 5.70 (1H, d), 7.15 (1H, t), 7.49 (1H, dd), 7.63 (1H, d), 7.84 (1H, m)
    • Herstellungsbeispiel 34 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-phenoxy)phenyl-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 2-Mercapto-N-(3-phenoxyphenyl)acetamid
  • Frisch destilliertes 3-Phenoxyanilin (5.94 g) wurde unter Stickstoff in Toluol (30 ml) gelöst und mit Thioglycolsäure (2.45 ml) behandelt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt und Wasser über Nacht in einem Dean-Stark-Abscheider gesammelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Dieser wurde hintereinander mit 2 mol/l Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde auf übliche Weise verarbeitet, wobei die Titelverbindung (die ausreichend rein für die nächste Reaktion war) als schwachgelbes Öl erhalten wurde, Ausbeute 6.824 g.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;): &delta; 1.95-2.10 (1H, breites s), 3.3-3.45 (2H, breites s), 6.80 (1H, m), 7.03 (2H, d), 7.12 (1H, t), 7.25-7.40 (5H, m), 8.40-8.60 (1H, breites s)
    • Schritt 2 Herstellung von 3-(3-Phenoxy)phenyl-4-thiazolidinon
  • 2-Mercapto-N-(3-phenoxyphenyl)acetamid (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1 beschrieben) (3.102 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 30, Schritt 2 beschriebenen unter Verwendung von Dijodmethan (2 ml) und gemahlenem Kaliumhydroxid (4.0 g), außer daß Tetrahydrofuran (350 ml) als Lösungsmittel statt Aceton verwendet wurde, umgewandelt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (15 : 85) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, Ausbeute 0.505 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.72 (2H, s), 4.80 (2H, s), 6.87 (1H, dd), 7.00-7.40 (8H, m)
    • Schritt 3 Herstellung von 5-Chlor-3-(3-phenoxy)phenyl-4-thiazolidinon
  • 3-(3-Phenoxy)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2 beschrieben) (0.500 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 2 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (5 ml) und Sulfurylchlorid (0.163 ml) umgewandelt. Die Titelverbindung wurde unmittelbar in Schritt 4 verwendet.
    • Schritt 4 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-phenoxy)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Chlor-3-(3-phenoxy)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie in Schritt 3 beschrieben) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 3 beschriebenen unter Verwendung eines Gemisches von Tetrahydrofuran (10 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) umgewandelt. Die Titelverbindung wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (35 : 65) als Eluent gereinigt und als Öl erhalten, das bei Stehenlassen langsam kristallisierte, Ausbeute 0.263 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.15-4.30 (1H, breites s), 4.67 (1H, d), 4.96 (1H, d), 5.70 (1H, s), 6.90 (1H, dd), 7.00-7.40 (8H, m)
  • MS: m/ e 287 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 35 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-methansulfonyl)phenyl-4- thioazolidinon Schritt 1 Herstellung von (3-Nitro)phenylmethylsulfon
  • Phenylmethylsulfon (4.0 g) wurde portionsweise zu bei 0ºC gerührter rauchender Salpetersäure gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, rührte 1 Stunde und goß dann vorsichtig auf Eis. Die Lösung wurde mit Natriumhydrogencarbonat vorsichtig neutralisiert und das Gemisch an der Pumpe filtriert. Der gesammelte Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck über Kaliumhydroxid getrocknet, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (5.63 g) in ausreichendem Reinheitszustand für die nächste Reaktion erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.13 (3H, s), 7.83 (1H, t), 8.30 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.82 (1H, s)
    • Schritt 2 Herstellung von (3-Amino)phenylmethylsulfon
  • (3-Nitro)phenylmethylsulfon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1 beschrieben) (5.396 g), reduziertes Eisen (7.5 g) und Ammoniumchlorid (7.18 g) wurden zusammen in Ethanol/Wasser (2 : 1) (150 ml) gemischt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die schwarze Lösung wurde durch "Celite" filtriert und die Schicht mit Essigsäureethylester gewaschen. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Essigsäureethylester/Wasser aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 3 weiteren Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein dunkeloranges Öl (3.9275 g) erhalten wurde. Das wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (45 : 55 bis 50 : 50) als Eluent chromatographiert, wobei die Titelverbindung als oranges Öl erhalten wurde, Ausbeute 3.607 g.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;): &delta; 3.02 (3H, s), 3.8-4.2 (2H, breites s), 6.90 (1H, m), 7.18- 7.38 (3H, m)
    • Schritt 3 Herstellung von 3-(3-Methansulfonyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • (3-Amino)phenylmethylsulfon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2 beschrieben) (3.6 g) wurde in die Titelverbindung unter Verwendung von Toluol (175 ml), Thioglycolsäure (1.46 ml) und 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (1.71 ml) mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 1 beschriebenen umgewandelt. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 1) als Eluent gereinigt. Die Titelverbindung wurde als schwachgelber Feststoff erhalten, Ausbeute 1.105 g, Schmp. 92-95.5ºC
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;): &delta; 3.08 (3H, s), 3.77 (2H, s), 4.88 (2H, s), 7.63 (1H, t), 7.82 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.99 (1H, m)
    • Schritt 4 Herstellung von 5-Chlor-3-(3-methansulfonyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • 3-(3-Methansulfonyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 3 beschrieben) (1 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 2 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (10 ml) und Sulfurylchlorid (0.31 ml) umgewandelt. Die Titelverbindung wurde unmittelbar in Schritt S verwendet.
    • Schritt 5 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-methansulfonyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Chlor-3-(3-methoxyphenyl)thiazolidin-4-on (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 4 beschrieben) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 5, Schritt 3 beschriebenen unter Verwendung eines Gemisches von Tetrahydrofuran (15 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt (0.892 g) wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (3 : 1) als Eluent gereinigt. Die Titelverbindung wurde als weicher gelber Feststoff erhalten, Ausbeute 0.679 g.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;): &delta; 3.09 (3H, s), 4.25-4.35 (1H, breites s), 4.75 (1H, d), 5.08 (1H, d), 5.72 (1H, s), 7.63 (1H, t), 7.84 (2H, m), 8.07 (1H, m)
    • Herstellungsbeispiel 36 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3,4,5-trichlor)phenyl-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 3-(3,4,5-Trichlor)phenyl-4-thiazolidinon
  • 3,4,5-Trichloranilin (5.167 g) wurde in die Titelverbindung unter Verwendung von Toluol (250 ml), Thioglycolsäure (2.75 ml) und 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (2.35 ml) mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 1 beschriebenen umgewandelt. Bei dieser Reaktion wurde kein Öl abgeschieden, aber bei Abkühlen bildeten sich einige schwachbraune Nadeln, die durch Filtration entfernt wurden. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der in Dichlormethan aufgenommen und hintereinander mit 2 mol/l Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei ein grauweißer Feststoff (2.8 g) erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (15 : 85) als Eluent chromatographiert, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde, Ausbeute 2.27 g, Schmp. 161-163ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 3.73 (2H, s), 4.79 (2H, s), 7.61 (2H, s)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Chlor-3-(3,4,5-trichlor)phenyl-4-thiazolidinon
  • 3-(3,4,5-Trichlor)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1 beschrieben) (2.00 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 2 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (20 ml) und Sulfurylchlorid (0.63 ml) umgewandelt. Die Titelverbindung wurde unmittelbar in Schritt 3 verwendet.
    • Schritt 3 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3,4,5-trichlor)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Chlor-3-(3,4,5-trichlor)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2 beschrieben) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im Herstellungsbeispiel 25, Schritt 3 beschriebenen unter Verwendung eines Gemisches von Tetrahydrofuran (10 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt (2.15 g) wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (35 : 65) als Eluent gereinigt. Die Titelverbindung wurde als brauner Feststoff (1.3 g) erhalten und wies auf:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/d&sub6;&submin;DMSO): &delta; 4.63 (1H, d), 5.05 (1H, d), 5.59 (1H, d), 6.96 (1H, d), 7.72 (2H, s)
    • Herstellungsbeispiel 37 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-methylthio)phenyl-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 2-Mercapto-N-(3-methylthiophenyl)acetamid
  • 3-Methylmercaptoanilin (5.041 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 34, Schritt 1 beschriebenen unter Verwendung von Toluol (25 ml) und Thioglycolsäure (3.78 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (0 : 1 bis 1 : 7 bis 1 : 3) als Eluent gereinigt. Die Titelverbindung wurde als cremigweißer Feststoff erhalten, Ausbeute 6.55 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2.03 (1H, t), 2.50 (3H, s), 3.40 (2H, d), 7.02 (1H, m), 7.25 (2H, m), 7.53 (1H, m), 8.50 (1H, breites s)
    • Schritt 2 Herstellung von 3-(3-Methylthio)phenyl-4-thiazolidinon
  • 2-Mercapto-N-(3-methylthiophenyl)acetamid (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1 beschrieben) (5 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 30, Schritt 2 beschriebenen unter Verwendung von Dijodmethan (3.89 ml) und gemahlenem Kaliumhydroxid (7.89 g) umgewandelt, außer daß Tetrahydrofuran (500 ml) statt Aceton als Lösungsmittel verwendet wurde. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 4) als Eluent gereinigt, wobei ein braunes Öl (1.302 g) erhalten wurde, das noch mit wenig Anilin verunreinigt war, das durch Extraktion einer Essigsäureethylesterlösung der Substanz mit 2 mol/l Salzsäure entfernt wurde. Diese Lösung wurde auf übliche Weise verarbeitet, wobei die Titelverbindung als orange/braunes Öl (0.97 g) in ausreichendem Reinheitszustand für das nächste Stadium der Synthese erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2.48 (3H, s), 3.75 (2H, s), 4.81 (2H, s), 7.10-7.37 (4H, m)
    • Schritt 3 Herstellung von 5-Chlor-3-(3-methylthio)phenyl-4-thiazolidinon
  • 3-(3-Methylthio)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 3 beschrieben) (0.97 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 2 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (20 ml) und Sulfurylchlorid (0.35 ml) umgewandelt. Die Titelverbindung wurde unmittelbar in Schritt 4 verwendet.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2.48 (3H, s), 4.68 (1H, d), 5.19 (1H, d), 5.77 (1H, s), 7.15-7.45 (4H, m)
    • Schritt 4 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-methylthio)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Chlor-3-(3-methylthio)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im Schritt 3 beschrieben) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 3 beschriebenen unter Verwendung eines Gemisches von Tetrahydrofuran (20 ml) und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (15 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 1) als Eluent gereinigt. Die Titelverbindung wurde als braunes Gummi erhalten, Ausbeute 0.578 g.
  • ¹H-NMR(CDCl3): &delta; 2.48 (3H, s), 4.14 (1H, breites s), 4.70 (1H d), 4.98 (1H, d), 5.72 (1H, s), 7.10-7.40 (4H, m)
    • Herstellungsbeispiel 38 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethoxy)phenyl-4- thiazolidinon
  • Schritt 1 Herstellung von 3-(3-Trifluormethoxy)phenyl-4-thiazolidinon 3-(Trifluormethoxy)anilin (5.076 g) wurde in die Titelverbindung unter Verwendung von Toluol (150 ml), Thioglycolsäure (2.99 ml) und 37%ige wäßrige Formaldehydlösung (2.56 ml) mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 1 beschriebenen umgewandelt. Das Rohprodukt (8.583 g) wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (15 : 85) als Eluent gereinigt. Die Titelverbindung wurde als bewegliches schwachgelbes Öl erhalten, Ausbeute 3.818 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.73 (2H, s), 4.82 (2H, s), 7.10 (1H, m), 7.42 (3H, m)
  • MS: m/e 263 (M&spplus;)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Chlor-3-(3-trifluormethoxy)phenyl-4-thiazolidinon
  • 3-(3-Trifluormethoxy)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1 beschrieben) (3.468 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 2 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (25 ml) und Sulfurylchlorid (1.06 ml) umgewandelt. Die Titelverbindung wurde unmittelbar in Schritt 3 verwendet.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.70 (1H, d), 5.22 (1H, d), 5.76 (1H, s), 7.16 (1H, m), 7.48 (3H, m)
    • Schritt 3 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethoxy)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Chlor-3-(3-trifluormethoxy)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2 beschrieben) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 3 beschriebenen unter Verwendung eines 1 : 1-Gemisches von Tetrahydrofuran und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (40 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt (4.512 g) wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan Gemischen als Eluent gereinigt. Die Titelverbindung wurde als gelbes Öl erhalten, Ausbeute 1.514 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.63 (1H, breites s), 4.73 (1H, d), 5.00 (1H, d), 5.72 (1H, s), 7.15 (1H, m), 7.47 (3H, m)
    • Herstellungsbeispiel 39 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-methoxy-5-trifluormethyl)- phenyl-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 3-(3-Methoxy-5-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Methoxy-&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluor-m-toluidin (5.286 g) wurde in die Titelverbindung unter Verwendung von Toluol (80 ml), Thioglycolsäure (2.1 ml) und 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (2.51 ml) mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 1 beschriebenen umgewandelt. Verdampfen von Toluol ergab einen gelben Feststoff, der in Diethylether gelöst und hintereinander mit 2 mol/l Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Rückstand (4.2 g) erhalten wurde, der über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (20 : 80 bis 25 : 75) als Eluent chromatographiert wurde. Die Titelverbindung (3.459 g) wies auf:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.75 (28, s), 3.87 (3H, s), 4.85 (2H, s), 7.01 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.34 (1H, s)
  • MS: m/e 277 (M&spplus;)
    • Schritt 2 Herstellung von 5-Chlor-3-(3-methoxy-5-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • 3-(3-Methoxy-5-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1 beschrieben) (3.45 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 2 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (24 ml) und Sulfurylchlorid (1.05 ml) umgewandelt. Die Titelverbindung wurde unmittelbar in Schritt 3 verwendet.
    • Schritt 3 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-methoxy-5-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Chlor-3-(3-methoxy-5-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2 beschrieben) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 3 beschriebenen unter Verwendung eines Gemisches von Tetrahydrofuran (10 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt (3.2 g) wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (2 : 3) gereinigt, wobei die Titelverbindung (2.56 g) erhalten wurde, die aufwies:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.87 (3H, s), 4.15 (1H, breites s), 4.72 (1H, d), 5.01 (1H, d), 5.71 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.27 (1H, d), 7.36 (1H, d)
  • MS: m/e 293 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 40 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-nitro-5-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 3-Nitro-5-trifluormethylanilin (vgl. J. Med. Chem. 1981, 24, 742)
  • 3,5-Dinitrobenzotrifluorid (10 g) wurde in einem Gemisch aus Methanol (200 ml) und 1,4-Dioxan (125 ml) gelöst und unter Rückfluß erhitzt. Zu dieser Lösung wurde konzentrierte Salzsäure (30 ml) und dann in kleinen Portionen reduziertes Eisenpulver (9 g) gegeben. VORSICHT: heftiges Aufschäumen. Das Erhitzen unter Rückfluß wurde 1 weitere Stunde fortgesetzt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde durch "Celite" filtriert und die Schicht gründlich mit Dichlormethan gewaschen. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt wurde. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein brauner Halbfeststoff (8 g) erhalten wurde. Dieser wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 9) als Eluent chromatographiert, wobei die Titelverbindung in Form feiner goldener Kristalle erhalten wurde, Ausbeute 4.98 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.10-4.40 (2H, breites s), 7.15 (1H, breites s), 7.63 (1H, m), 7.81 (1H, breites s)
    • Schritt 2 Herstellung von 3-(3-Nitro-5-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • 3-Nitro-5-trifluormethylanilin (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1 beschrieben) (4.98 g) wurde in die Titelverbindung unter Verwendung von Toluol (90 ml), Thioglycolsäure (2.30 ml) und 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (2.75 ml) mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 1 beschriebenen umgewandelt. Ein Feststoff fiel nach Abkühlen aus, dieser wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein halbfester Rückstand (3.965 g) erhalten wurde. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und hintereinander mit 2 mol/l Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das Rohprodukt (2.82 g) erhalten wurde. Dieses wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (3 : 7) als Eluent chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, Ausbeute 1.784 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.81 (2H, s), 4.94 (2H, s), 8.28 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.58 (1H, m)
  • MS: m/e 292 (M&spplus;)
    • Schritt 3 Herstellung von 5-Chlor-3-(3-nitro-5-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • 3-(3-Nitro-5-trifluormethylphenyl)thiazolidin-4-on (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1 beschrieben) (1.78 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 2 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (20 ml) und Sulfurylchlorid (0.54 ml) umgewandelt. Die Titelverbindung wurde unmittelbar in Schritt 4 verwendet.
    • Schritt 4 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-nitro-5-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Chlor-3-(3-nitro-5-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1 beschrieben) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im Herstellungsbeispiel 25, Schritt 3 beschriebenen unter Verwendung eines Gemisches von Tetrahydrofuran (10 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt (1.67 g) wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (2 : 3) als Eluent gereinigt. Die Titelverbindung wurde als gelber Feststoff erhalten, Ausbeute 1.118 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.78 (1H, d), 5.21 (1H, d), 5.65 (1H, d), 6.94 (1H, d), 8.33 (2H, s), 8.67 (1H, m)
  • MS: m/e 308 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 41 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethansulfonylphenyl)thiazolidin-4-on Schritt 1 Herstellung von 3-Nitrobenzolsulfonylfluorid
  • 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid (10 g) wurde in 1,4-Dioxan (30 ml) gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von Kaliumfluorid (3.9 g) in Wasser (5 ml) gegeben und das Rühren 5 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und in Eis/Wasser gegossen. Das Produkt wurde in Dichlormethan extrahiert, das Lösungsmittel getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung (8 g) erhalten wurde. Diese Substanz war ausreichend rein für das nächste Stadium der Synthese.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7.93 (1H, t), 8.37 (1H, d), 8.67 (1H, dd), 8.89 (1H, m)
  • MS: m/e 205 (M&spplus;)
    • Schritt 2 Herstellung von 3-Trifluormethylsulfonylnitrobenzol (vgl. Synthesis, 1990, 1151)
  • 3-Nitrobenzolsulfonylfluorid (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (6.79 g) wurde in Petrolether (60/80) (35 ml) suspendiert und unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurde Tris(dimethylamino)schwefel(trimethylsilyl)difluorid (0.92 g) und dann (Trifluormethyl)trimethylsilan (9.77 ml), gelöst in trockenem Tetrahydrofuran (35 ml), gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach eine GC-Analyse 25% Ausgangssubstanz und 75% Produkt zeigte. Das Gemisch wurde dann mit Wasser behandelt und das Produkt und die nicht umgesetzte Ausgangssubstanz in Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, wobei ein Rückstand (4.62 g) erhalten wurde, der mit einem wäßrigen Ammoniak/Tetrahydrofuran-Gemisch behandelt wurde, um das nicht umgesetzte Sulfonylfluorid in das entsprechende Sulfonamid umzuwandeln. Wenn DC zeigte, daß das gesamte Sulfonylfluorid umgewandelt worden war, wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt, die organische Schicht abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rückstand (3.8 g) erhalten wurde, der über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 9) als Eluent chromatographiert wurde. Die Titelverbindung (2.77 g) wies auf:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 7.96 (1H, t), 8.39 (1H, d), 8.71 (1H, d), 8.90 (1H, s)
  • MS: m/e 255 (M&spplus;)
    • Schritt 3 Herstellung von 3-(Trifluormethansulfonyl)anilin
  • 3-Trifluormethylsulfonylnitrobenzol (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2 beschrieben) (3.27 g) wurde mit Wasser (30 ml), Ethanol (60 ml), Ammoniumchlorid (3.4245 g) und reduziertem Eisen (3.584 g) gemischt und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und es wurde durch "Celite" filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt mit Dichlormethan (3 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rückstand (2.752 g) erhalten wurde, der mit einem ähnlichen Rückstand (0.15 g) aus einer früheren Herstellung unter Verwendung von (0.2 g) 3-Trifluormethansulfonylnitrilbenzol kombiniert wurde. Dieser wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 4) als Eluent chromatographiert, wobei die Titelverbindung (2.466 g) erhalten wurde, die aufwies:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.90-4.20 (2H, breites s), 7.05 (1H, m), 7.25 (1H, s), 7.40 (2H, m)
  • MS: m/e 225 (M&spplus;)
    • Schritt 4 Herstellung von 3-(3-Trifluormethansulfonyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • 3-(Trifluormethansulfonyl)anilin (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 3 beschrieben) (2.46 g) wurde (teilweise) in die Titelverbindung unter Verwendung von Toluol (30 ml), Thioglycolsäure (1.386 g) und 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (1.25 ml) mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 1 beschriebenen umgewandelt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei ein goldfarbenes Öl erhalten wurde, das in Essigsäureethylester aufgenommen und hintereinander mit 2 mol/l Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen wurde. Der Essigsäureethylester wurde getrocknet und eingedampft, wobei ein Rückstand (0.87 g) erhalten wurde, der das Produkt enthielt. Wegen der schlechten Rückgewinnung wurden die Natriumhydrogencarbonat-Waschwasser unter Verwendung von 2 mol/l Salzsäure auf pH-Wert 4 eingestellt und in Essigsäureethylester extrahiert. Dieser wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rückstand (2.90 g) erhalten wurde, von dem festgestellt wurde, daß er das acyclische Säurezwischenprodukt S-(N-(3-(Trifluormethansulfonyl)phenylamino)methyl)thioglycolsäure war. Dieses wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 26, Schritt 1 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (50 ml), Thionylchlorid (0.65 ml) und Triethylamin (1.25 ml) umgewandelt. Das ergab eine weitere Probe (2.07 g), die die Titelverbindung enthielt, die mit dem früheren Rückstand (0.87 g) vereinigt und über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (35 : 65) als Eluent gereinigt wurde. Die Titelverbindung (1.634 g) wurde als gelber Feststoff erhalten und wies auf:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.78 (2H, s), 4.90 (2H, s), 7.72 (1H, t), 7.89 (1H, d), 8.05 (18, s), 8.15 (1H, d)
  • MS: m/e 311 (M&spplus;)
    • Schritt 5 Herstellung von 5-Chlor-3-(3-trifluormethansulfonyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • 3-(3-Trifluormethylsulfonyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 4 beschrieben) (1.63 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 2 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (20 ml) und Sulfurylchlorid (0.46 ml) umgewandelt. Die Titelverbindung wurde unmittelbar in Schritt 6 verwendet.
    • Schritt 6 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethansulfonyl)-4-thiazolidinon
  • 5-Chlor-3-(3-trifluormethansulfonyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt S beschrieben) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 3 beschriebenen unter Verwendung eines Gemisches von Tetrahydrofuran (10 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt (1.09 g) wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 1) als Eluent gereinigt. Die Titelverbindung (0.47 g) wies auf:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.64 (1H, breites s), 4.79 (1H, d), 5.10 (1H, d), 5.75 (1H, s), 7.76 (1H, t), 7.93 (1H, d), 8.18 (2H, m)
  • MS: m/e 327 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 42 Herstellung von 3-Hydroxy-1-(3-trifluormethyl)phenyl-2- pyrrolidinon
  • Schritt 1 Herstellung von 1-(3-Trifluormethyl)phenyl-2-pyrrolidinon-3-carbonsäure Eine Suspension von 6,6-Dimethyl-5,7-dioxaspiro[2.5]octan-4,8-dion (hergestellt wie in Organic Syntheses, Band 60, S. 66-68 beschrieben) (8.00 g) in 3-Trifluormethylanilin (8.05 g) wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und der unlösliche Feststoff mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit 2 mol/l Salzsäure, Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck hinterließ einen braunen Feststoff, der aus Chloroform/Hexan umkristallisiert wurde, wobei das Produkt als weißer, kristalliner Feststoff erhalten wurde, Ausbeute 4.10 g, Schmp. 135-136ºC (Zers.).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2.47-2.67 (2H, m), 3.70 (1H, t), 3.92-4.01 (2H, m), 7.00 (breit), 7.45-7.60 (2H, m), 7.81-7.90 (2H, m)
    • Schritt 2 Herstellung von 1-(3-Trifluormethyl)phenyl-2-pyrrolidinon
  • 1-(3-Trifluormethyl)phenyl-2-pyrrolidinon-3-carbonsäure (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (3.60 g) wurde auf ihren Schmelzpunkt erhitzt und das Erhitzen fortgesetzt, bis das Schäumen aufhörte (ca. 50 Minuten). Die Schmelze wurde abge kühlt, in Diethylether gelöst und mit entfärbender Aktivkohle behandelt. Die Aktivkohle wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein fester Rückstand verblieb. Dieser wurde aus Hexan umkristallisiert, wobei das Produkt als farblose Nadeln erhalten wurde, Ausbeute 2.20 g, Schmp. 67-68ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2.19 (2H, quin), 2.62 (2H, t), 3.89 (2H, t), 7.35-7.53 (2H, m), 7.81-7.93 (2H, m)
  • MS: m/e 229 (M&spplus;)
    • Schritt 3 Herstellung von 3-Hydroxy-1-(3-trifluormethyl)phenyl-2-pyrrolidinon
  • Eine gerührte Lösung von 1-(3-Trifluormethyl)phenyl-2-pyrrolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2) (1.10 g) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf -70ºC abgekühlt und eine Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in Hexan (1.0 mol/l, 4.9 ml) zugetropft. Die erhaltene schwachgelbe Suspension wurde dann mit einer Lösung von N-Toluolsulfonyl-3-phenyloxaziridin (hergestellt wie im Journal of Organic Chemistry, 1988, 53, 2087 beschrieben) (2.00 g) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) behandelt. Die erhaltene schwachgelbe Lösung ließ man auf Raumtemperatur erwärmen, und dann wurde sie mit Wasser abgeschreckt und unter Verwendung von 2 mol/l Salzsäure auf pH-Wert 5 angesäuert. Das Gemisch wurde mit Diethylether (2 x) extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl verblieb. Reinigung durch Kieselgelchromatographie, Elution mit Essigsäureethylester/Hexan- Gemischen, ergab die Titelverbindung als klares Gummi, Ausbeute 0.26 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.62 (1H, breites s), 2.12 (1H, m), 2.63 (1H, m), 3.72-3.90 (2H, m), 4.51 (1H, m), 7.39-7.58 (2H, m), 7.77-8.02 (2H, m)
  • MS: m/e 245 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 43 Herstellung von 1-(2-Chlor-6-fluor-4-trifluormethyl)phenyl- 3-hydroxy-2-pyrrolidinon Schritt 1 Herstellung von 1-(2-Chlor-6-fluor-4-trifluormethyl)phenyl-2-pyrrolidinon
  • Eine gerührte Suspension von 2-Pyrrolidinon (2.60 g) und fein gemahlenem Kaliumhydroxid (1.80 g) in trockenem Dimethylsulfoxid (40 ml) wurde mit 1-Chlor-2,3- difluor-5-trifluormethylbenzol (6.50 g) behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann unter Verwendung von 2 mol/l Salzsäure leicht sauer gemacht. Der sich bildende kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewa schen und getrocknet, wobei das Produkt als weiße kristalline Verbindung erhalten wurde, Ausbeute 6.30 g, Schmp. 115-116ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2.22-2.37 (2H, m), 2.56-2.66 (2H, m), 3.70 (1H, m), 3.79 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.57 (1H, m)
    • Schritt 2 Herstellung von 1-(2-Chlor-6-fluor-4-trifluormethyl)phenyl-3-hydroxy-2- pyrrolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 42, Schritt 3 beschriebenen, aber unter Verwendung von 1-(2-Chlor-6-fluor-4-trifluormethyl)phenyl-2-pyrrolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (11.40 g), N-Toluolsulfonyl-3-phenyloxaziridin (hergestellt wie im Journal of Organic Chemistry, 1988, 53, 2087 beschrieben) (15.00 g), Tetrahydrofuran (200 ml) und einer Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in Tetrahydrofuran (1.0 mol/l, 41.0 ml) und Reinigung des Rohprodukts durch Kieselgelchromatographie, Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen, wurde die Titelverbindung als kristalliner Feststoff erhalten, Ausbeute 2.40 g, Schmp. 102-104ºC.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;): &delta; 2.28 (1H, m), 2.64 (1H, m), 3.52-3.81 (3H, m), 5.52 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.59 (1H, m)
    • Herstellungsbeispiel 44 Herstellung von Dihydro-2-hydroxy-4-(3-trifluormethyl)phenyl-4H-1,4-oxazin-3(2H)-on Schritt 1 Herstellung von Dihydro-4-(3-trifluormethyl)phenyl-4H-1,4-oxazin- 3(2H)-on
  • Eine gerührte Lösung von N-(3-Trifluormethylphenyl)ethanolamin (8.20 g) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) wurde tropfenweise mit Chloracetylchlorid (4.50 g) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt und Natriumhydrid (3.20 g einer 60%igen Dispersion in Mineralöl) portionsweise zugegeben. Man ließ das Gemisch dann auf Raumtemperatur erwärmen, und es wurde weitere 5 Stunden gerührt. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch gründlich mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein braunes Öl verblieb. Reinigung durch Kieselgelchromatographie, Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen, ergab die Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff, Ausbeute 2.80 g, Schmp. 47 -48ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.79 (2H, m), 4.05 (2H, m), 4.37 (2H, s), 7.50-7.58 (3H, m), 7.62 (1H, m)
    • Schritt 2 Herstellung von Dihydro-2-hydroxy-4-(3-trifluormethyl)phenyl-4H-1,4- oxazin-3(2H)-on
  • Eine gerührte Lösung von Dihydro-4-(3-trifluormethyl)phenyl-4H-1,4-oxazin- 3(2H)-on (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (0.49 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC abgekühlt und eine Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in Tetrahydrofuran (1.0 mol/l, 2.1 ml) zugetropft. Die erhaltene schwachgelbe Suspension wurde dann zu einer Lösung von N-Toluolsulfonyl-3-phenyloxaziridin (hergestellt wie im Journal of Organic Chemistry, 1988, 53, 2087 beschrieben) (1.10 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben. Die erhaltene schwachgelbe Lösung ließ man auf Raumtemperatur erwärmen, und sie wurde vor Abschrecken mit Wasser und Ansäuern auf pH-Wert 5 unter Verwendung von 2 mol/l Salzsäure 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde mit Diethylether (2 x) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl verblieb. Reinigung durch Kieselgelchromatographie, Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen, ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff, Ausbeute 0.14 g, Schmp. 113-119ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 3.59 (1H, m), 3.91-4.05 (2H, m), 4.49 (1H, m), 5.04 (1H, breites s), 5.43 (1H, s), 7.50-7.63 (4H, m)
    • Herstellungsbeispiel 45 Herstellung von Dihydro-2-hydroxy-4-(3-trifluormethyl)phenyl-4H-1,4-thiazin-3(2H)-on Schritt 1 Herstellung von N-(2-Bromethyl)-&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluor-m-toluidin
  • N-(3-Trifluormethylphenyl)ethanolamin (4.17 g) und Triphenylphosphin (5.50 g) wurden in trockenem Pyridin (35 ml) gelöst und bei 0ºC gerührt. Zu dieser Lösung wurde portionsweise Tetrabromkohlenstoff (7.08 g) gegeben. Das Rühren wurde 1 Stunde fortgesetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Wenig weiteres Triphenylphosphin (0.20 g) wurde zugegeben, und wenn praktisch der ganze Ausgangsalkohol verbraucht war, wurde das Pyridin unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein brauner Rückstand (14.10 g) verblieb. Dieser wurde über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan (1 : 9) als Eluent chromatographiert, wobei die Titelverbindung als schwachbraunes Öl erhalten wurde, Ausbeute 3.35 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.58 (4H, m), 4.25 (1H, breites s), 6.77 (1H, d), 6.81 (1H, s), 6.98 (1H, d), 7.29 (1H, d)
    • Schritt 2 Herstellung von Ethyl-5-(2-(3-trifluormethylphenylamino)ethyl)thioglycolat
  • Eine Lösung von N-(2-Bromethyl)-&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluor-m-toluidin (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (2.80 g) in Dimethylformamid wurde zu einer Lösung des Natriumanions von Ethylthioglycolat [hergestellt unter Verwendung von Ethylthioglycolat (1.25 g) und Natriumhydrid (1.25 g einer 60%igen Dispersion in Mineralöl)] in Dimethylformamid (Gesamtvolumen 100 ml) gegeben und etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsansatz wurde vorsichtig mit 5%iger wäßriger Ammoniumchloridlösung abgeschreckt und das Produkt mit Diethylether (3 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden hintereinander mit Wasser (2 x) und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (3.00 g) wurde über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan (15 : 85) chromatographiert, wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde, Ausbeute 2.07 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.36 (3H, t), 2.92 (2H, t), 3.25 (2H, s), 3.40 (1H, q), 4.29 (2H, q), 4.39 (1H, breites t), 6.77 (1H, d), 6.82 (1H, s), 6.95 (1H, d), 7.27 (1H, t)
  • MS: m/e 307 (M&spplus;)
    • Schritt 3 Herstellung von Dihydro-4-(3-triftuormethyl)phenyl-4H-1,4-thiazin- 3(2H)-on
  • Ethyl-S-(2-(3-trifluormethylphenylamino)ethyl)thioglycolat (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2) (2.05 g) wurde in Xylol (25 ml) gelöst und p-Toluolsulfonsäure (0.127 g) zugegeben. Die Lösung wurde 28 Stunden unter leichtem Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein braunes Öl verblieb (1.88 g). Dieses wurde über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan (45 : 65) chromatographiert, wobei die Titelverbindung als schwachbrauner Feststoff erhalten wurde, Ausbeute 1.31 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.05 (2H, t), 3.48 (2H, s), 4.02 (2H, t), 7.52 (4H, m)
  • MS: m/e 261 (M&spplus;)
    • Schritt 4 Herstellung von Dihydro-2-chlor-4-(3-trifluormethyl)phenyl-4H-1,4-thiazin-3(2H)-on
  • Dihydro-4-(3-trifluormethyl)phenyl-4H-1,4-thiazin-3(2H)-on (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 3) (1.31 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 2 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (17 ml) und Sulfurylchlorid (0.403 ml) umgewandelt. Das Produkt wurde unmittelbar in Schritt S verwendet.
    • Schritt 5 Herstellung von Dihydro-2-hydroxy-4-(3-trifluormethyl)phenyl-4H-1,4- thiazin-3(2H)-on
  • Dihydro-2-chlor-4-(3-trifluormethyl)phenyl-4H-1,4-thiazin-3(2H)-on (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 4) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 3 beschriebenen unter Verwendung von Tetrahydrofuran (7 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt (1.33 g) wurde durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan (35 : 65) gereinigt. Die Titelverbindung (0.68 g) wies auf:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.20 (2H, m), 4.10 (3H, m), 55.62 (1H, d), 7.55 (4H, m)
  • MS: w/e 277 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 46 Herstellung von 3-Hydroxy-1-(3-trifluormethyl)phenyl-2- imidazolidinon Schritt 1 Herstellung von N-Benzyloxy-N'-(3-trifluormethyl)phenylharnstoff
  • O-Benzylhydroxylamin-Hydrochlorid (1.71 g) wurde in Essigsäureethylester suspendiert und das Gemisch gründlich mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei O-Benzylhydroxylamin als Öl verblieb. Das wurde zu 3-Trifluormethylphenylisocyanat (2.00 g) getropft und das Gemisch 1 Stunde stehengelassen. Das Gemisch wurde dann in Essigsäureethylester gelöst und mit 2 mol/l Salzsäure gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das Produkt erhalten wurde, Ausbeute 2.91 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.90 (2H, s), 7.18-7.59 (11H, m)
    • Schritt 2 Herstellung von 1-Benzyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-2-imidazolidinon
  • Eine gerührte Lösung von N-Benzyloxy-N'-(3-trifluormethyl)phenylharnstoff (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (0.815 g) in Dimethylformamid (30 ml) wurde portionsweise mit Natriumhydrid (0.113 g einer 55%igen Dispersion in Mineralöl) behandelt. Die Lösung wurde 30 Minuten gerührt, dann 1,2-Dibromethan (0.494 g) zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt und dann portionsweise mit Natriumhydrid (0.113 g einer 55%igen Dispersion in Mineralöl) behandelt. Das Gemisch wurde weitere 18 Stunden gerührt, dann Diethylether zugegeben und das Gemisch gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen ergab die Titelverbindung, Ausbeute 0.410 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.43 (2H, t), 3.70 (2H, t), 5.05 (2H, s), 7.22-7.52 (7H, m), 7.74-7.89 (2H, m)
    • Schritt 3 Herstellung von 3-Hydroxy-1-(3-trifluormethyl)phenyl-2-imidazolidinon
  • Eine gerührte Lösung von 1-Benzyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-2-imidazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2) (0.223 g) in Methanol (30 ml) wurde über einem 5%igem Palladium auf-Aktivkohle-Katalysator (0.025 g) 1 Stunde hydriert. Eine weitere Menge (0.025 g) des Katalysators wurde dann zugegeben und das Gemisch 1 weitere Stunde hydriert. Das Gemisch wurde durch Hyflo filtriert, das mit weiterem Methanol durchgewaschen wurde, und die vereinigten Filtrate unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Gummi verblieb. Reinigung durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen ergab die Titelverbindung, Ausbeute 0.049 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.65-3.76 (2H, m), 3.76-3.87 (2H, m), 7.38 (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.75 (1H, s), 7.80 (1H, d), 8.72 (1H, breit
  • MS: m/e 246 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 47 Herstellung von Tetrahydro-3-hydroxy-1-(3-trifluormethyl)phenyl-2(1H)-pyrimidinon Schritt 1 Herstellung von Tetrahydro-1-benzyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl- 2(1H)-pyrimidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 46, Schritt 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von N-Benzyloxy-N'-(3-trifluorme thyl)phenylharnstoff (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 46, Schritt 1) (0.714 g), Dimethylformamid (30 ml), Natriumhydrid (0.100 g einer 55%igen Dispersion in Mineralöl), 1,3-Dibrompropan (0.465 g) und einer zweiten Menge Natriumhydrid (0.100 g einer 55%igen Dispersion in Mineralöl) und Reinigung des Rohprodukts durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen, wurde die Titelverbindung erhalten, 0.510 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2.11 (2H, quin), 3.52 (2H, t), 3.63 (2H, t), 4.99 (2H, s), 7.30-7.58 (9H, m)
    • Schritt 2 Herstellung von Tetrahydro-3-hydroxy-1-(3-trifluormethyl)phenyl-2(1H)- pyrimidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem im vorstehenden Herstellungsbeispiel 46, Schritt 3 beschriebenen, aber Hydrieren von Tetrahydro-1-benzyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-2(1H)-pyrimidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2) (0.075 g) über einem 5%igen Palladium auf-Aktivkohle-Katalysator (0.015 g) in Methanol (5 ml) wurde die Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2.28 (2H, quin), 3.74 (4H, t), 7.40-7.53 (4H, m) (OH breit - nicht beobachtet)
  • m/e 260 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 48 Herstellung von 3-Hydroxy-1-(3-trifluormethyl)phenyl-2- piperidinon Schritt 1 Herstellung von N-(3-Trifluormethyl)phenyl-5-chlorvaleramid
  • 5-Chlorvalerylchlorid (4.00 g) wurde zu 3-Trifluormethylanilin (5.00 g) gegeben. Die erhaltene feste Masse wurde in Essigsäureethylester gelöst und die Lösung mit 2 mol/l Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das Produkt als Öl erhalten wurde, Ausbeute 8.06 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.78-1.95 (4H, m), 2.42 (2H, t), 3.55 (2H, t), 7.31-7.47 (2H, m), 7.59 (1H, breites s), 7.71 (1H, d), 7.82 (1H, s)
    • Schritt 2 Herstellung von 1-(3-Trifluormethyl)phenyl-2-piperidinon
  • Eine Lösung von N-(3-Trifluormethyl)phenyl-5-chlorvaleramid (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (7.91 g) in Dimethylformamid (100 ml) wurde portionsweise mit Natriumhydrid (1.23 g einer 55%igen Dispersion in Mineralöl) behandelt. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann weitere 2 Stunden auf 60ºC erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, mit Diethylether verdünnt und gründlich mit Wasser extrahiert und die organische Phase dann getrocknet (MgSO&sub4;). Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab das Produkt als Feststoff, Ausbeute 3.24 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.88-2.03 (4H, m), 2.58 (2H, t), 3.67 (2H, t), 7.44-7.56 (4H, m)
    • Schritt 3 Herstellung von 3-Hydroxy-1-(3-trifluormethyl)phenyl-2-piperidinon
  • Eine gerührte Lösung von 1-(3-Trifluormethyl)phenyl-2-piperidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2) (1.03 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0ºC abgekühlt und Lithiumhexamethyldisilazid (4.2 ml einer 1 mol/l Lösung in Tetrahydrofuran) zugetropft. Die erhaltene orange Lösung wurde dann mit einer Lösung von N-Toluolsulfonyl-3-phenyloxaziridin (hergestellt wie im Journal of Organic Chemistry, 1988, 53, 2087 beschrieben) (1.16 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 66 Stunden stehengelassen, dann mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;), unter vermindertem Druck eingedampft und das Gemisch durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit EssigsäureethylesterJHexan-Gemischen abgetrennt, wobei das Produkt erhalten wurde, das als 2 : 1-Gemisch mit unreagiertem 1-(3-Trifluormethyl)phenyl-2- piperidinon erhalten wurde, von dem es nicht abgetrennt werden konnte. Das Gemisch wurde direkt in Beispiel 91 verwendet.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): unter anderem &delta; 1.80-2.12 (3H, m), 2.43 (1H, m), 3.60-3.71 (2H, m), 3.79 (1H, m), 4.25 (1H, m), 7.42-7.58 (4H, m)
    • Herstellungsbeispiel 49 Herstellung von Dihydro-6-hydroxy-3-methyl-4-(3,5-bis(trifluormethyl))phenyl-2H-1,3,4-thiadiazin-5(6H)-on Schritt 1 Herstellung von Dihydro-4-(3,5-bis(trifluormethyl))phenyl-2H-1,3,4-thiadiazin-5(6H)-on
  • Eine gerührte Lösung von 3,5-Bis(trifluormethyl)hydrazin (1.22 g) in Toluol (20 ml) wurde tropfenweise mit 37%igem wäßrigem Formaldehyd (0.385 ml) behandelt, dann p-Toluolsulfonsäure (2 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt, dann Thioglycolsäure (0.46 g) zugegeben und das Gemisch unter Rückfluß erhitzt und Wasser in einem Dean-Stark-Abscheider gesammelt. Nach 3.5 Stunden wurde das Gemisch abgekühlt, mit Essigsäureethylester (30 ml) verdünnt, mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 · 50 ml) extrahiert, mit Wasser (30 ml), 2 mol/l Salzsäure (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein schwachgelber Feststoff verblieb. Verreiben mit Diethylether ergab die Titelverbindung, Ausbeute 0.821 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.65 (2H, s), 4.57 (2H, s), 6.99 (1H, s), 7.05 (2H, s), 7.39 (1H, s)
    • Schritt 2 Herstellung von Dihydro-3-methyl-4-(3,5-bis(trifluormethyl))phenyl-2H- 1,3,4-thiadiazin-5(6H)-on
  • Eine Lösung von Dihydro-4-(3,5-bis(trifluormethyl))phenyl-2H-1,3,4-thiadiazin- 5(6H)-on (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (0.330 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde zu einer gerührten Aufschlämmung von Natriumhydrid (24 mg) in Tetrahydrofuran (3 ml) getropft. Nach 15 Minuten wurde die rote Lösung mit Methyljodid (0.142 g) behandelt und das Gemisch 2 Stunden gerührt. Eine weitere Menge Methyljodid (1.0 ml) wurde zugegeben und das Gemisch weitere 30 Minuten gerührt, bevor es mit Diethylether (30 ml) verdünnt und mit Wasser (30 ml) gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als schwachgelber Feststoff erhalten wurde, Ausbeute 0.321 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.29 (3H, s), 3.59 (2H, s), 4.50 (2H, breit), 7.03 (2H, s), 7.37 (1H, s)
    • Schritt 3 Herstellung von Dihydro-6-hydroxy-3-methyl-4-(3,5-bis(trifluormethyl))phenyl-2H-1,3,4-thiadiazin-5(6H)-on
  • Eine gerührte Lösung von Dihydro-3-methyl-4-(3,5-bis(trifluormethyl))phenyl- 2H-1,3,4-thiadiazin-5(6H)-on (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2) (0.321 g) in Dichlormethan (8 ml) wurde in einem Eisbad abgekühlt. Ein Stickstoffstrom wurde durch die Lösung geblasen und Sulfurylchlorid (0.08 ml) zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Lösung 10 Minuten unter Kühlen gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und dann weitere 30 Minuten gerührt, während man den Stickstoffstrom aufrechterhielt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Tetrahydro furan (5 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) behandelt und das Gemisch 15 Minuten kräftig gerührt, dann 16 Stunden stehengelassen. Das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester (2 · 30 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet (MgSO&sub4;). Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck hinterließ ein Gummi, das mit Essigsäureethylester/Hexan verrieben und filtriert wurde, um einen Feststoff zu entfernen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen chromatographiert, wobei die Titelverbindung als Gummi erhalten wurde, Ausbeute 0.037 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.30 (3H, s), 3.95 (1H, breites S), 4.39 (1H, breites d), 4.78 (1H, d) 5.55 (1H, s), 7.02 (2H, s), 7.36 (1H, s)
    • Herstellungsbeispiel 50 Herstellung von Dihydro-4-hydroxy-2-(3-trifluormethyl)phenyl-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on Schritt 1 Herstellung von N-(3-Trifluormethyl)phenylhydroxylamin
  • Eine Lösung von 3-Nitro-&alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluortoluol (4.95 g) in Ethanol (100 ml) wurde kräftig mit einem Luftrührer gerührt und hintereinander mit einer Lösung von Ammoniumchlorid (15.00 g) in Wasser (50 ml), dann Zinkpulver (12.00 g) behandelt. Nach S Minuten, wenn die exotherme Reaktion abzuklingen begann, wurde das Gemisch durch Hyflo Super-cel filtriert, mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Das wurde über Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan/Essigsäureethylester (19 : 1) chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, Ausbeute 3.75 g, Schmp. 44-45ºC.
    • Schritt 2 Herstellung eines Gemisches von Dihydro-4-brom-2-(3-trifluormethyl)phenyl-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on und Dihydro-4-chlor-2-(3-trifluormethyl)phenyl-2H-1,2- oxazin-3(4H)-on
  • Eine Lösung von N-(3-Trifluormethyl)phenylhydroxylamin (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1) (3.60 g) und Triethylamin (4.12 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde innerhalb 20 Minuten zu einer gerührten eisgekühlten Lösung von 2,4-Dibrombutanoylchlorid (92% rein, hergestellt wie im Journal of Medicinal Chemistry, 1987, 30, 1995 beschrieben) (5.81 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde weitere 3 Stunden gerührt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester verdünnt, mit 2 mol/l Schwefelsäure, Wasser, wäßrigem Natriumcarbonat (3 x) und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan (1 : 5) chromatographiert, wobei ein 1 : 1-Gemisch der Titelverbindungen als oranges Öl erhalten wurde, Ausbeute 1.42 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2,4-2.7 (1H, m), 2.8-3.0 (1H, 2m), 4.3-4.5 (2H, 2m), 4.8- 4.9 (1H, 2 m), 7.4-7.6 (2H, 2m)
    • Schritt 3 Herstellung von Dihydro-4-jod-2-(3-trifluormethyl)phenyl-2H-1,2-oxazin- 3(4H)-on
  • Ein 1 : 1-Gemisch von Dihydro-4-brom-2-(3-trifluormethyl)phenyl-2H-1,2-oxazin- 3(4H)-on und Dihydro-4-chlor-2-(3-trifluormethyl)phenyl-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 2) (1.20 g), Natriumjodid (1.11 g) und trockenem Aceton (25 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester (3 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Es zeigte sich, daß der Rückstand 93% Dihydro-4-jod-2-(3-trifluormethyl)phenyl-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on und 7% Dihydro-4-chlor-2-(3-trifluormethyl)phenyl-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on war, Ausbeute 1.50 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): unter anderem &delta; 2.86 (1H, m), 2.84 (1H, m), 4.33 (1H, m), 4.46 (1H, m), 4.88 (1H, t), 7.40-7.55 (2H, m), 7.92-8.00 (28, d und s).
  • MS: m/e 371 (M&spplus;)
    • Schritt 4 Herstellung von Dihydro-4-hydroxy-2-(3-trifluormethyl)phenyl-2H-1,2- oxazin-3(4H)-on
  • Ein Gemisch von Dihydro-4-jod-2-(3-trifluormethyl)phenyl-2H-1,2-oxazin- 3(4H)-on (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 3) (1.20 g) und Bis(trifluoracetoxy)jodbenzol (1.68 g) in trockenem Dichlormethan (25 ml) wurde 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Diethylether verdünnt, mit wäßrigem Natriumhydrogensulfit, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei der Trifluoracetatester der Titelverbindung erhalten wurde. Dieser wurde durch Kieselgel in Dichlormethan/Methanol (49 : 1) filtriert, um den Alkohol zu erzeugen, dann über Kieselgel unter Elution mit Es sigsäureethylester/Hexan (1 : 3) chromatographiert, wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde, das beim Stehenlassen kristallisierte, Ausbeute 0.44 g, Schmp. 45-46ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.97 (1H, m), 2.87 (1H, m), 3.55 (1H, d), 4.30 (1H, m), 4.45 (1H, m), 4.69 (1H, dt), 7.49 (2H, d+t), 8.00 (2H, s+d)
  • MS: m/e 261 (M&spplus;)
    • Herstellungsbeispiel 51 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(3-(N,N-dibenzyl)sulfonamido)phenyl-4-thiazolidinon Schritt 1 Herstellung von 3-(N,N-Dibenzylsulfonamido)nitrobenzol
  • Dibenzylamin (10.9 ml) wurde in trockenem Dichlormethan (40 ml) gelöst und bei 0ºC gerührt. Zu dieser Lösung wurde portionsweise 3-Nitrophenylsulfonylchlorid (4.18 g) gegeben und das Rühren 30 Minuten bei 0ºC fortgesetzt. Das Kühlbad wurde dann entfernt und das Reaktionsgemisch innerhalb 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Wasser wurde dann zugegeben und das Produkt in Dichlormethan (3 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 2 mol/l Salzsäure und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Rückstand (11.60 g) erhalten wurde, der über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 4) als Eluent chromatographiert wurde. Die Titelverbindung (3.2 g) wies auf:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.42(48,s), 7.12(4H, m), 7.24(6H, m), 7.65(1H, t), 8.06(1H, d), 8.38(1H, d), 8.51(1H, s).
  • MS : 382 (M&spplus;)
    • Schritt 2 Herstellung von 3-((N,N-Dibenzyl)sulfonamido)anilin
  • 3-(Dibenzylsulfonamido)nitrobenzol (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 1 beschrieben), Eisen (2.35 g), Ammoniumchlorid (2.24 g), Ethanol (140 ml) und Wasser wurden gemischt und dann zusammen 1.5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann durch "Celite" filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gemischt und das Produkt in Dichlormethan (3 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rückstand (3.022 g) erhalten wurde. Der Rückstand wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 4 bis 1 : 3) chromatographiert, wobei die Titelverbindung (2.47 g) erhalten wurde, die aufwies:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.90 (2H.breites s), 4.33 (4H, s), 6.85 (1H, dd), 7.15 (5H, m), 7.25 (8H, m).
  • MS : 352 (M&spplus;)
    • Schritt 3 Herstellung von 3-(3-N,N-Dibenzyl)sulfonamido)phenyl-4-thiazolidinon
  • 3-(Dibenzylsulfonamido)anilin (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 3 beschrieben) (2.664 g) wurde in die Titelverbindung unter Verwendung von Toluol (20 ml), Thioglycolsäure (0.63 ml) und 37%iger wäßriger Formaldehydlösung (0.74 ml) mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 1 beschriebenen umgewandelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Gummi erhalten wurde, das in Dichlormethan aufgenommen und mit 2 mol/l Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen wurde. Das Lösungsmittel wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein grauweißer Feststoff (1.5 g) erhalten wurde, der ausreichend rein für das nächste Stadium der Synthese war.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) &delta;: 3.75 (2H, s), 4.35 (4H, s), 4.75 (2H, s), 7.09 (4H. m), 7.23 (6H, m), 7.53 (1H, t), 7.59 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.82 (1H, d).
    • Schritt 4 Herstellung von 5-Chlor-3-(3-(N,N-dibenzyl)sulfonamido)phenyl-4-thiazolidinon
  • 3-(Dibenzylsulfonamido)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 3 beschrieben) (1.5 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 2 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (15 ml) und Sulfonylchlorid (0.29 ml) umgewandelt. Die Titelverbindung wurde unmittelbar in Schritt 5 verwendet.
    • Schritt 5 Herstellung von 5-Hydroxy-3-(dibenzylsulfonamido)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Chlor-3-(3-(N,N-dibenzyl)sulfonamido)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Schritt 4 beschrieben) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Herstellungsbeispiel 25, Schritt 3 beschriebenen unter Verwendung eines Gemisches von Tetrahydrofuran (10 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt (1.34 g) wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (55 : 45) als Eluent gereinigt, wobei die Titelverbindung als brüchiger gelber Schaum (0.83 g) erhalten wurde, der aufwies:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.83 (1H, breitess), 4.35 (4H, s), 4.62 (1H, d), 4.93 (1H, d), 5.71 (1H, s), 7.09 (4H, m), 7.23 (6H, m), 7.54 (1H, t), 7.71 (1H, d), 7.80 (2H, m).
    • Beispiel 1: Herstellung von Verbindung 1 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3,4-dichlor)phenyl-4-thiazolidinon
  • Eine gerührte Lösung von 3-(3,4-Dichlor)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 1) (1.50 g) in Dichlormethan (40 ml) wurde tropfenweise mit tert-Butylisocyanat (0.56 g) und Triethylamin (0.58 g) behandelt. Die Lösung wurde 6 Stunden gerührt und dann weitere 18 Stunden stehengelassen. Die Lösung wurde dann mit 2 mol/l Salzsäure (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein schwachgelber Feststoff verblieb. Umkristallisation aus Chloroform/Hexan ergab die Titelverbindung als kristallinen Feststoff, Ausbeute 1.31 g, Schmp. 133-134ºC.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;): &delta; 1.32 (9H, s), 4.62 (1H, d), 4.89 (1H, breites s), 4.98 (1H, d), 6.18 (1H, s), 7.33-7.50 (2H, m), 7.68 (1H, s)
    • Beispiel 2: Herstellung von Verbindung 5 5-iso-Propylcarbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Eine gerührte Lösung von 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2) (3.00 g) und Triethylamin (0.1 ml) in Chloroform (40 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von iso-Propylisocyanat (1.08 g) in Chloroform (10 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, dann eine weitere Menge iso-Propylisocyanat (1 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein weißer Feststoff verblieb. Dieser wurde mit Hexan verrieben und aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde, Ausbeute 2.88 g, Schmp. 167-168ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.19 (6H, d), 3.83 (1H, m), 4.69 (1H, d), 4.78 (1H, breites d), 5.07 (1H, d), 6.21 (1H, s), 7.51-7.62 (2H, m), 7.71-7.79 (2H, m)
    • Beispiel 3: Herstellung von Verbindung 9 5-Methylcarbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2), Methylisocyanat und Triethylamin, wurde die Titelverbindung erhalten, Schmp. 156ºC.
    • Beispiel 4: Herstellung von Verbindung 16 5-Ethylcarbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2) (1.00 g), Ethylisocyanat (0.25 ml), Triethylamin (0.01 ml) und Chloroform (5 ml), wurde die Titelverbindung erhalten, Schmp. 152 -153ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.25 (3H, t), 3.36 (2H, m), 4.69 (18, d), 4.89 (1H, breites t), 5.08 (1H, dd), 6.21 (1H, d), 7.51-7.59 (2H, m), 7.71-7.80 (2H, m)
    • Beispiel 5: Herstellung von Verbindung 17 5-Benzylcarbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2) (0.90 g), Benzylisocyanat (0.46 g), Triethylamin (0.01 ml) und Chloroform (3 ml), wurde die Titelverbindung erhalten, Schmp. 153 -154ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.39 (2H, d), 4.68 (1H, d), 5.07 (1H, dd), 5.25 (1H, breitest), 6.24 (1H, d), 7.23-7.38 (5H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.70-7.79 (2H, m)
    • Beispiel 6: Herstellung von Verbindung 20 5-Phenylcarbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2) (0.80 g), Phenylisocyanat (0.33 ml), Triethylamin (0.01 ml) und Chloroform (3 ml), wurde die Titelverbindung erhalten, Schmp. 192 -194ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/d&sub6;&submin;DMSO): &delta; 4.71 (1H, dd), 5.12 (1H, dd), 6.29 (1H, dd), 7.02 (1H, m), 7.20-7.31 (2H, m), 7.40-7.65 (4H, m), 7.72 (1H, m), 7.85 (1H, m), 9.01 (1H. breites s)
    • Beispiel 7: Herstellung von Verbindung 26 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Eine gerührte Aufschlämmung von 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2) (0.84 g) in Chloroform (5 ml) wurde mit Triethylamin (0.01 ml), dann tert-Butylisocyanat (0.32 g) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weiße, kristalline Verbindung erhalten wurde, Ausbeute 0.90 g, Schmp. 98-99ºC.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;): &delta; 1.32 (9H, s), 4.69 (1H, d), 4.90 (1H, breites s), 5.04 (1H, d), 6.21 (1H, s), 7.52-7.59 (2H, m), 7.71-7.79 (2H, m)
  • MS: m/e 362 (M&spplus;)
    • Beispiel 8: Herstellung von Verbindung 30 5-iso-Propylcarbamoyloxy-3-(3,5-bis(trifluormethyl))phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Hydroxy-3-(3,5-bis(trifluormethyl))phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 3) (1.50 g), iso-Propylisocyanat (0.39 g), Triethylamin (0.01 ml) und Chloroform (5 ml) und Umkristallisation des Rohprodukts aus Chloroform/Hexan wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 1.30 g, Schmp. 141-142ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.19 (6H, d), 3.82 (1H, m), 4.72 (1H, d), 4.76 (1H, breites d), 5.13 (1H, d), 6.20 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.04 (2H, s)
    • Beispiel 9: Herstellung von Verbindung 33 5-iso-Propylcarbamoyloxy-3-(4-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 2 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Hydroxy-3-(4-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 4) (0.185 g), iso-Propylisocyanat (0.060 g), Triethylamin (0.01 ml) und Chloroform (5 ml) und Umkristallisation des Rohprodukts aus Chloroform/Hexan, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 0.180 g, Schmp. 198ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.19 (6H, d), 3.81 (1H, m), 4.69 (1H, d), 4.76 (1H, breites d), 5.09 (1H, d), 6.21 (1H, s), 7.63-7.71 (4H, m).
    • Beispiel 10: Herstellung von Verbindung 35 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-chlor)phenyl-4-thiazolidinon
  • Eine gerührte Suspension von 3-(3-Chlor)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 5) (16.60 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde mit Triethylamin (10 ml), gefolgt von tert-Butylisocyanat (8.5 ml) behandelt. Die Lösung wurde 8 Stunden gerührt, dann 18 Stunden stehengelassen. Die Lösung wurde mit 2 mol/l Salzsäure (50 ml), dann Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck hinterließ einen festen Rückstand, der aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde, Ausbeute 21.20 g, Schmp. 117- 118ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.32 (9H, s), 4.76 (1H, d), 4.90 (1H, breites s), 4.98 (1H, d), 6.19 (1H, s), 7.20-7.40 (3H, m), 7.53 (1H, m)
    • Beispiel 11: Herstellung von Verbindung 40 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3,5-dichlor)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(3,5-Dichlor)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 6) (14.30 g), tert-Butylisocyanat (7.0 ml), Triethylamin (7.6 ml) und Chloroform als Lösungsmittel (100 ml) und Umkristallisation des Rohprodukts aus Tetrachlorkohlenstoff, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 17.00 g, Schmp. 150-152ºC.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;): &delta; 1.32 (9H, s), 4.61 (1H, d), 4.88 (18, breites s), 4.99 (1H, d), 6.14 (1H, s), 7.25 (1H, t), 7.47 (2H, d)
    • Beispiel 12: Herstellung von Verbindung 44 3-(3-Chlor-4-fluor)phenyl-5-iso-propylcarbamoyloxy-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(3-Chlor-4-fluor)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 7) (2.50 g), iso-Propylisocyanat (0.86 g), Triethylamin (1.3 ml) und Dichlormethan (25 ml) und Umkristallisation des Rohprodukts aus Chloroform, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 3.20 g, Schmp. 190-191ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.18 (6H, d), 3.83 (1H, m), 4.61 (1H, d), 4.78 (1H, breites d), 4.99 (1H, d), 6.18 (1H, s), 7.20 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.60 (1H, m)
    • Beispiel 13: Herstellung von Verbindung 45 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-chlor-4-fluor)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(3-Chlor-4-fluor)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 7) (2.50 g), tert-Butylisocyanat (1,00 g), Triethylamin (1.3 ml) und Dichlormethan (25 ml) und Umkristallisation des Rohprodukts aus Toluol/Hexan wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 2.60 g, Schmp. 130-133ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.32 (9H, s), 4.61 (1H, d), 4.89 (1H, breites s), 4.95 (1H, d), 6,18 (1H, s), 7.21 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.60 (1H, m)
    • Beispiel 14: Herstellung von Verbindung 48
  • 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(2-chlor)phenyl-4-thiazolidinon Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(2-Chlor)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 8) (2.74 g), tert-Butylisocyanat (1.20 g), Triethylamin (1.6 ml) und Dichlormethan (20 ml), wurde die Titelverbindung als Gummi erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.31 (9H, s), 4.65 (1H, d), 4.82 (1H, d), 4.91 (1H, breites s), 6.21 (1H, s), 7,33-7.42 (3H, m), 7.51 (1H, m)
    • Beispiel 15: Herstellung von Verbindung 52 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(4-methoxy)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Hydroxy-3-(4-methoxy)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 9) (1.60 g), tert-Butylisocyanat (0.70 g), Triethylamin (0.94 ml) und Dichlormethan (25 ml) und Verreiben des Rohprodukts mit Diethylether wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 1.90 g, Schmp. 127- 129ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.32 (9H, s), 3.80 (3H, s), 4.62 (1H, d), 4.89 (1H, breites s), 4.92 (1H, d), 6.20 (1H, s), 6.95 (2H, m), 7.33 (2H, m)
    • Beispiel 16: Herstellung von Verbindung 56 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(2,3-dichlor)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(2,3-Dichlor)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 10) (0.50 g), tert-Butylisocyanat (0.19 g), Triethylamin (0.26 ml) und Dichlormethan (15 ml) und Verreiben des Rohprodukts mit Hexan wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 0.58 g, Schmp. 145- 147ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.32 (9H, s), 4.63 (1H, d), 4.82 (1H, d), 4.93 (1H, breites s), 6.19 (1H, s), 7.21-7.36 (2H, m), 7.53 (1H, m)
    • Beispiel 17: Herstellung von Verbindung 59 5-iso-Propylcarbamoyloxy-3-(3,5-dichlor)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(3,5-Dichlor)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 6), iso-Propylisocyanat und Triethylamin, wurde die Titelverbindung erhalten, Schmp. 195-198ºC.
    • Beispiel 18: Herstellung von Verbindung 61 3-(2-Chlor)phenyl-5-iso-propylcarbamoyloxy-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(2-Chlor)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 8), iso-Propylisocyanat und Triethylamin, wurde die Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.19 (3H, d), 1.20 (3H, d), 3.87 (1H, m), 4.58 (1H, d), 4.83 (1H, breit), 4.86 (1H, dd), 6.12 (1H, d), 7.33-7.41 (3H, m), 7.51 (1H, m)
    • Beispiel 19: Herstellung von Verbindung 62 5-Cyclohexylcarbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2) (0.53 g), Cyclohexylisocyanat (0.25 g), Triethylamin (0.28 ml) und Dichlormethan (10 ml) und Umkristallisation des Rohprodukts aus Essigsäureethylesten/Hexan, wurde die Titelverbindung als weißer, kristalliner Feststoff erhalten, Ausbeute 0.52 g, Schmp. 183-185ºC.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;): &delta; 1.05-1.45 (5H, m), 1.52-1.78 (3H, m), 1.87-2.00 (2H, m), 3.50 (1H, m), 4.69 (1H, d), 4.78 (1H breites d), 5.07 (1H, d), 6.19 (1H, s), 7.49-7.61 (2H, m), 7.71-7.80 (2H, m)
    • Beispiel 20: Herstellung von Verbindung 66 5-(1-Methylcyclopropyl)carbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Eine gerührte Lösung von 1-Methylcyclopropan-1-carbonsäure (0.057 g) und Diphenylphosphorylazid (0.165 g) in Toluol (15 ml) wurde mit Triethylamin (0.079 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, dann 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2) (0.150 g) zugegeben und das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit 2 mol/l Salzsäure extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Gummi verblieb. Das Rohprodukt wurde davon durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen abgetrennt. Dieses wurde in Essigsäureethylester gelöst, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die reine Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde, Ausbeute 0.016 g, Schmp. 203-206ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 0.60-0.67 (2H, m), 0.77-0.84 (2H, m), 1.38 (3H, s), 4.70 (1H, d), 5.07 (1H, d), 5.25 (1H, breites s), 6.20 (1H, s), 7.50-7.60 (2H, m), 7.69-7.80 (2H, m)
    • Beispiel 21: Herstellung von Verbindung 69 5-(&alpha;,&alpha;-Dimethylbenzyl)carbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2) (0.53 g), &alpha;,&alpha;-Dimethylbenzylisocyanat (0.26 g), Triethylamin (0.28 ml) und Dichlormethan (10 ml) und Reinigung des Rohprodukts durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan, gefolgt von Kristallisation aus Chloroform/Hexan, wurde die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten, Ausbeute 0.42 g, Schmp. 100-101ºC.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;): &delta; 1.69 (6H, s), 4.68 (1H, d), 5.02 (1F3, d), 5.30 (1H, breites 5), 6.18 (1H, s), 7.18-7.42 (5H, m), 7.48-7.58 (2H, m), 7.61-7.78 (2H, m)
    • Beispiel 22: Herstellung von Verbindung 77 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(4-methyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Hydroxy-3-(4-methyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 11) (2.00 g), tert-Butylisocyanat (0.95 g), Triethylamin (1.3 ml) und Dichlormethan (25 ml) und Umkristallisation des Rohprodukts aus Chloroform/Hexan, wurde die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten, Ausbeute 1.90 g, Schmp. 142-143ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.31 (9H, s), 2.38 (3H, s), 4.63 (1H, d), 4.89 (1H, breites s), 4.94 (1H, d), 6.20 (1H, s), 7.18-7.26 (2H, m), 7.29-7.35 (2H, m)
    • Beispiel 23: Herstellung von Verbindung 84 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(4-chlor)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(4-Chlor)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 12) (2.00 g), tert-Butylisocyanat (0.86 g), Triethylamin (1.15 ml) und Dichlormethan (25 ml) und Umkristallisation des Rohprodukts aus Chloroform/Hexan, wurde die Titelverbindung als weißer, kristalliner Feststoff erhalten, Ausbeute 2.80 g, Schmp. 152-153ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.31 (9H, s), 4.62 (1H, d), 4.88 (1H, breites s), 4.98 (1H, d), 6.19 (1H, s), 7.35-7.49 (4H, m)
    • Beispiel 24: Herstellung von Verbindung 91 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(2,5-dichlor)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(2,5-Dichlor)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 13) (0.36 g), tert-Butylisocyanat (0.14 g), Triethylamin (0.19 ml) und Dichlormethan (15 ml) und Verreiben des Rohprodukts mit Diethylether/Hexan, wurde die Titelverbindung als weißer, kristalliner Feststoff erhalten, Ausbeute 0.25 g, Schmp. 146-147ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.34 (9H, s), 4.55 (1H, d), 4.82 (1H, d), 4.90 (1H, breites s), 6.19 (1H, s), 7.31-7.48 (3H, m)
    • Beispiel 25: Herstellung von Verbindung Nr. 890 4-tert-Butylcarbamoyloxy-2-(3-trifluormethyl)phenyl-3-isoxazolidinon
  • Eine Lösung von 4-Hydroxy-2-(3-trifluormethyl)phenyl-3-isoxazolidinon (0.05 g, hergestellt wie im Herstellungsbeispiel 14 beschrieben und enthält Toluol-psulfonamid), tert-Butylisocyanat (0.042 g) und Triethylamin (0.043 g) in Dichlormethan (2 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Weitere Mengen Isocyanat und Triethylamin wurden zugegeben und nach weiteren vier Stunden wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (3 : 1) ergab ein Produkt (0.02 g), das frei von Toluol-p- sulfonamid, aber verunreinigt mit N,N'-Di-tert-butylharnstoff war.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), nur Signale der Titelverbindung: &delta; 1.35 (9H, s), 4.4 (1H, dd), 4.85 (1H, dd), 5.0 (1H, bs), 5.6 (1H, t), 7.5 (2H, m), 8.0 (2H, m).
  • M/S: 346 M&spplus;
    • Beispiel 26: Herstellung von Verbindung 100 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(2-fluor-5-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(2-Fluor-5-trifluormethyl)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 15) (1.40 g), tert-Butylisocyanat (0.5 g), Triethylamin (0.70 ml) und Dichlormethan (10 ml) und Kieselgelchromatographie des Rohprodukts unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan, wurde die Titelverbindung als klares Glas erhalten, Ausbeute 1.90 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.32 (9H, s), 4.60 (1H, d), 4.91 (2H, d + breites s), 6.19 (1H, s), 7.34 (1H, m), 7.60-7.75 (2H, m)
    • Beispiel 27: Herstellung der Verbindungen 107 und 108 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon-S,S-dioxid und 5- tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon-S-oxid
  • Eine gerührte Lösung von Verbindung 26 (3.62 g) in Dichlormethan (70 ml) wurde portionsweise mit fester 50-60% m-Chlorgerbenzoesäure (3.10 g) innerhalb 1 Stunde behandelt. Die erhaltene Suspension wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat extrahiert und die organische Schicht getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein weißer Schaum verblieb. Kieselgelchromatographie, Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen, ergab zuerst Verbindung 107, 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon-S,S-dioxid als weißen Feststoff, Ausbeute 1.20 g, Schmp. 181-184ºC;
  • ¹H NMR(CDCl&sub3;): &delta; 1.33 (9H, s), 4.98 (1H, d), 5.04 (1H, d), 5.71 (1H, s), 5.96 (1H, breites s), 7.55-7.66 (3H, m), 7.75 (1H, m)
  • gefolgt von Verbindung 108, 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4- thiazolidinon-S-oxid, Ausbeute 2.70 g, das als 3 : 1-Gemisch von Diastereomeren erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): Hauptdiastereomer &delta; 1.36 (9H, s), 4.69 (1H, d), 4.99 (1H, d), 5.59 (1H, breites s), 6.18 (1H, s), 7.49-7.59 (2H, m), 7.62-7.78 (2H, m); Nebendiastereomer &delta; 1.30 (9H, s), 4.59 (1H, d), 5.31 (1H, d), 5.35 (1H, breites s), 5.44 (1H, s), 7.55-7.66 (3H, m), 7.75 (1H, m)
    • Beispiel 28: Herstellung von Verbindung 112 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-chlor-4-methyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(3-Chlor-4-methyl)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 16) (2.44 g), tert-Butylisocyanat (1.0 g), Triethylamin (1.4 ml) und Dichlormethan (25 ml) und Umkristallisation des Rohprodukts aus Essigsäureethylester/Hexan, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 2.80 g, Schmp. 144-147ºC.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;): &delta; 1.32 (9H, s), 4.62 (1H, d), 4.90 (1H, breites s), 4.95 (1H, d), 6.19 (18, s), 7.22-7.30 (2H, m), 7.50 (1H, s)
    • Beispiel 29: Herstellung von Verbindung 119 5-(N-(1,1-Dimethyl)propyl)carbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Eine gerührte Lösung von 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2) (0.56 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit Tetrachlorethylchlorformiat (0.62 g), gefolgt von Pyridin (0.20 g), behandelt. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden gerührt, mit 1,1-Dimethyl-1-propylamin (0.44 g) behandelt, dann 65 Stunden stehengelassen. Die Lösung wurde mit 2 mol/l Salzsäure (2 · 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Gummi verblieb. Kieselgelchromatographie unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan ergab das Rohprodukt als Feststoff, der zweimal mit Diethylether verrieben wurde, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde, Ausbeute 0.14 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 0.89 (3H, t), 1.28 (6H, s), 1.67 (2H, m), 4.68 (1H, d), 4.82 (1H, breites s), 5.04 (1H, d), 6.19 (1H, s), 7.49-7.58 (2H, m), 7.68- 7.79 (2H, m)
    • Beispiel 30: Herstellung von Verbindung 122 5-(N,N-Diethyl)carbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 29 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2) (0.30 g), Tetrachlorethylchlorformiat (0.31 g), Pyridin (0.13 ml) und Diethylamin (0.10 g) und Kieselgelchromatographie des Rohprodukts (Elution mit Essigsäureethylester/Hexan), wurde die Titelverbindung erhalten, Ausbeute 0.10 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.14 (6H, t), 3.20-3.45 (4H, m), 4.68 (1H, d), 5.12 (1H, dd), 6.21 (1H, d), 7.49-7.61 (2H, m), 7.68-7.85 (2H, m)
    • Beispiel 33: Herstellung der Verbindungen 133 und 134 5-iso-Propylcarbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon-S,S-dioxid und 5- iso-Propylcarbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon-S-oxid
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 27 beschriebenen, aber unter Verwendung von Verbindung 5 statt Verbindung 26, wurden Verbindung 133 (5-iso- Propylcarbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon-S,S-dioxid):
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/d&sub6;&submin;DMSO): &delta; 1.06 (6H, d), 3.56 (1H, ml, 5.29 (1H, d), 5.43 (1H, d), 6.36 (1H, s), 7.30-8.10 (5H, m)
  • und Verbindung 134 (5-iso-Propylcarbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon-S-oxid) erhalten:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;/d&sub6;&submin;DMSO): &delta; 1.19 (6H, 2d), 3.76 (1H, m), 4.82 (1H, d), 5.27 (1H, d), 6.51 (ZH, s), 7.53-7.69 (28, m), 7.75-7.89 (2H, m), 7.95 (1H, m)
    • Beispiel 34: Herstellung von Verbindung 138 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3,5-bis(trifluormethyl))phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Hydroxy-3-(3,5-bis(trifluormethyl))phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 3) (1.70 g), tert-Butylisocyanat (0.51 g), Triethylamin (0.7 ml) und Dichlormethan (10 ml) und Umkristallisation des Rohprodukts aus Tetrachlorkohlenstoff, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 1.90 g, Schmp, 147-148ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.33 (9H, s), 4.74 (1H, d), 4.88 (1H, breites s), 5.11 (1H, d), 6.20 (1H, s), 7.78 (1H, s), 8.05 (2H, s)
    • Beispiel 35: Herstellung von Verbindung 146 5-(N,N-Dimethyl)carbamoyloxy-3-(3,5-bis(trifluormethyl))phenyl-4-thiazolidinon
  • Eine gerührte Lösung von 5-Hydroxy-3-(3,5-bis(trifluormethyl))phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 3) (1.55 g) und Triethylamin (0.68 ml) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Dimethylcarbamoylchlorid (0.50 g) behandelt. Das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan/Hexan verrieben und ein Feststoff abfiltriert. Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck hinterließ ein Öl, das durch Kieselgelchromatographie (Elution mit Chloroform/Methanol) abgetrennt wurde, wobei die Titelverbindung als Gummi erhalten wurde, Ausbeute 0.41 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2.95 (6H, s), 4.71 (1H, d), 5.17 (1H, d), 6.19 (1H, s), 7.77 (1H, s), 8.07 (2H, s)
    • Beispiel 36: Herstellung von Verbindung 159 5-(N,N-Dimethyl)carbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Eine gerührte Lösung von 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2) (1.00 g) in Pyridin (2 ml) wurde mit Dimethylcarbamoylchlorid (0.48 g) behandelt. Nach 20 Minuten wurde Wasser zugegeben und das Gemisch mit Diethylether extrahiert. Die Etherschicht wurde abgetrennt, mit 2 mol/l Salzsäure und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO&sub4;). Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck hinterließ ein Gummi, das durch Kieselgelchromatographie (Elution mit Chloroform/Methanol) getrennt wurde, wobei das Rohprodukt als gelber Feststoff erhalten wurde. Verreiben mit Diethylether/Hexan ergab die Titelverbindung als schwachgelben Feststoff, Ausbeute 0.60 g, Schmp. 67-69ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2.94 (6H, s), 4.68 (1H, d), 5.10 (1H, dd), 6.21 (1H, d), 7.50-7.60 (2H, m), 7.72-7.81 (2H, m)
    • Beispiel 37: Herstellung von Verbindung 166 5-iso-Propylcarbamoyloxy-3-phenyl-4-thiazolidinon
  • Eine gerührte Lösung von 5-Hydroxy-3-phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 17) (0.24 g) und Triethylamin (0.01 ml) in Chloroform (5 ml) wurde mit iso-Propylisocyanat (0.116 g) behandelt. Das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Umkristallisation des festen Rückstands aus Diethylether/Hexan ergab die Titelverbindung als farblose Nadeln, Ausbeute 0.14 g, Schmp. 130-132ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.18 (6H, d), 3.82 (1H, m), 4.66 (1H, d), 4.75 (1H, breites d), 5.02 (1H, dd), 6.22 (1H, d), 7.29 (1H, m), 7.39-7.51 (4H, m)
    • Beispiel 38: Herstellung von Verbindung 171 5-(N-(1,1-Dimethyl)-2-propinyl)carbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Eine gerührte Lösung von Phosgen in Toluol (1.93 mol/l; 7.25 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt und gleichzeitig mit Lösungen von 1-Amino-1,1-dimethyl-2-propin (1.00 g) in Diethylether (5 ml) und Natriumhydroxid (1.15 g) in Wasser (4 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 20 Minuten unter Kühlen kräftig gerührt, dann die organische Schicht abgetrennt und durch Phasentrennpapier geleitet, um sie zu trocknen. Ein Infrarotspektrum zeigte das Vorhandensein eines Isocyanats in der Lösung (2200 cm&supmin;¹. 5- Hydroxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2) (0.10 g) und Triethylamin (1.0 ml) wurden zu dieser Lösung gegeben und das Gemisch 18 Stunden stehengelassen, bevor es unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester/Hexan verrieben und ein Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und das restliche Gemisch durch Kieselgelchromatographie (Elution mit Essigsäureethylester/Hexan) getrennt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde, Ausbeute 0.10 g, Schmp. 97-99ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.63 (6H, s), 1.37 (1H, s), 4.69 (1H, d), 5.05 (1H, d), 5.21 (1H, breites s), 6.24 (1H, s), 7.51-7.60 (2H, m), 7.70-7.78 (2H, m)
    • Beispiel 39: Herstellung von Verbindung 174 5-(N-(1-Cyano-1-methyl)ethyl)carbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 38 beschriebenen, aber unter Verwendung von alpha-Aminoisobutyronitril (1.00 g) statt 1-Amino-1,1-dimethyl-2- propin wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 0.08 g, Schmp. 119-122ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.70 (6H, s), 4.71 (1H, d), 5.09 (18, d), 5.37 (1H, breites s), 6.27 (1H, s), 7.51-7.62 (2H, m), 7.68-7.79 (2H, m)
  • MS: m/e 373 (M&spplus;)
    • Beispiel 40: Herstellung von Verbindung 178 5-(N-(1-Cyano)cyclopentyl)carbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 38 beschriebenen, aber unter Verwendung von 1-Amino-1-cyanocyclopentan (1,00 g) statt 1-Amino-1,1-dimethyl-2- propin, wurde die Titelverbindung erhalten, Ausbeute 0.18 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.75-1.92 (4H, m), 2.02-2.18 (2H, m), 2.27-2.43 (2H, m), 4.69 (1H, d), 5.09 (1H, m), 5.24 (1H, breites s), 6.26 (1H, s), 7.52-7.61 (2H, m), 7.68-7.78 (2H, m)
    • Beispiel 41: Herstellung von Verbindung 197 3-(4-Fluor-3-trifluormethyl)phenyl-5-iso-propylcarbamoyloxy-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(4-Fluor-3-trifluormethyl)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 18) (2.00 g), iso-Propylisocyanat (0.64 g), Triethylamin (1.0 ml) und Dichlormethan (25 ml) und Umkristallisation des Rohprodukts aus Tetrachlorkohlenstoff/Chloroform, wurde die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten, Ausbeute 2.15 g, Schmp. 186-188ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.19 (6H, d), 3.82 (1H, m), 4.61 (1H, d), 4.73 (1H, breites d), 5.01 (1H, d), 6.17 (1H, s), 7.27 (1H, m), 7.68-7.76 (2H, m)
    • Beispiel 42: Herstellung von Verbindung 206 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(4-fluor-3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(4-Fluor-3-trifluormethyl)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 18) (2.00 g), tert-Butylisocyanat (0.75 g), Triethylamin (1.0 ml) und Dichlormethan (25 ml) und Umkristallisation des Rohprodukts aus Tetrachlorkohlenstoff/Hexan, wurde die Titelverbindung in Form weißer Kristalle erhalten, Ausbeute 2.20 g, Schmp. 116-118ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.34 (9H, s), 4.65 (1H, d), 4.88 (1H, breites s), 4.99 (1H, d), 6.18 (1H, s), 7.28 (1H, m), 7.65-7.76 (2H, m)
    • Beispiel 43: Herstellung von Verbindung 211 3-(3-Pentafluorsulfanyl)phenyl-5-iso-propylcarbamoyloxy-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(3-Pentafluorsulfanyl)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidirion (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 19) (0.42 g), iso-Propylisocyanat (0.15 g), Triethylamin (0.1 ml) und Dichlormethan (10 ml) und Verreiben des Rohprodukts mit Diethylether, wurde die Titelverbindung als weißer, kristalliner Feststoff erhalten, Ausbeute 0.36 g, Schmp. 171-173ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.19 (6H, d), 3.83 (1H, m), 4,70 (1H, d), 4.74 (1H, breites d), 5.07 (1H, d), 6.20 (1H, s), 7.55 (1H, m), 7.63-7.73 (2H, m), 7.91 (1H, m)
    • Beispiel 44: Herstellung von Verbindung 216 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-pentafluorsulfanyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(3-Pentafluorsulfanyl)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 19) (0.42 g), tert-Butylisocyanat (0.16 g), Triethylamin (0.1 ml) und Dichlormethan (10 ml) und Umkristallisation des Rohprodukts aus Essigsäureethylester/Hexan, wurde die Titelverbindung als weißer, kristalliner Feststoff erhalten, Ausbeute 0.34 g, Schmp. 131-133ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.31 (9H, s), 4.69 (1H, d), 4.86 (1H, breites s), 5.04 (1H, d), 6.20 (1H, s), 7.55 (1H, m), 7.64-7.72 (2H, m), 7.92 (1H, m)
    • Beispiel 45: Herstellung von Verbindung 220 3-(3-Trifluormethyl)phenyl-5-(N-(1,1-dimethyl)-2-butinyl)carbamoyloxy-4-thiazolidinon
  • Eine gerührte Suspension von 1-Amino-1,1-dimethyl-2-butin-Hydrochlorid (0.84 g) in einer Lösung von Phosgen in Toluol (12.5% G/V; 10 ml) wurde mit Triethylamin (1.83 ml) behandelt und das erhaltene Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt. Eine Lösung von 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2) (1.65 g) in Toluol (54 ml) wurde zugegeben und das Gemisch 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser extrahiert, dann getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Kieselgelchromatographie unter Elution mit Diethylether/Hexan, gefolgt von Kristallisation aus Hexan, ergab die Titelverbindung als weißen, kristallinen Feststoff, Ausbeute 0.07 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.58 (6H, s), 1.80 (3H, s), 4.69 (1H, d), 5.06 (1H, d), 5.13 (1H, breites s), 6.23 (1H, s), 7.50-7.60 (2H, m), 7.71-7.79 (2H, m)
    • Beispiel 46: Herstellung von Verbindung 221 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(2-fluor-3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(2-Fluor-3-trifluormethyl)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 20) (4.00 g), tert-Butylisocyanat (1.41 g), Triethylamin (1.43 g) und Dichlormethan (60 ml) und Verreiben des Rohprodukts mit Diethylether/Hexan, wurde die Titelverbindung in Form weißer Kristalle erhalten, Ausbeute 4.70 g, Schmp. 136-137ºC.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;): &delta; 1.32 (9H, s), 4.59 (1H, d), 4.92 (2H, d + breites s), 6.18 (1H, s), 7.33 (1H, m), 7.58-7.69 (2H, m)
    • Beispiel 47: Herstellung von Verbindung 227 5-tert-Butylcarbamoyloxy-2-phenyl-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Hydroxy-2-phenyl-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 21) (36 mg), tert-Butylisocyanat (11 mg), Triethylamin (0.01 ml) und Dichlormethan (5 ml) und Reinigung des Rohprodukts durch Kieselgelchromatographie, Elution mit Essigsäureethylester/Hexan, wurde die Titelverbindung als Gemisch von Diastereomeren erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): Hauptdiastereomer &delta; 1.33 (9H, s), 4.95 (1H, breites 5), 6.00 (1H, s), 6.49 (1H, s), 7.22-7.35 (5H, m), 7.35-7.50 (4H, m); Nebendiastereomer &delta; 1.30 (9H, s), 4.89 (1H, breites s), 6.27 (1H, s), 6.38 (1H, s), 7.22-7.35 (5H, m), 7.35-7.50 (4H, m)
    • Beispiel 48: Herstellung von Verbindung 231 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(4-chlor-3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-(4-Chlor-3-trifluormethyl)phenyl-5-hydroxy-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 22) (2.00 g), tert-Butylisocyanat (0.66 g), Triethylamin (0.93 ml) und Dichlormethan (20 ml) und Umkristallisation des Rohprodukts aus Essigsäureethylester/Hexan, wurde die Titelverbindung in Form weißer Kristalle erhalten, Ausbeute 1.90 g, Schmp. 141-143ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.31 (9H, s), 4.65 (1H, d), 4.89 (1H, breites s), 5.02 (1H, d), 6.19 (1H, s), 7.56 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.84 (1H, d)
    • Beispiel 49: Herstellung von Verbindung 233 5-Methyl-5-iso-propylcarbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Hydroxy-5-methyl-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 23) (1.70 g), iso-Propylisocyanat (0.52 g), Triethylamin (0.83 ml) und Dichlormethan (10 ml) und Reinigung des Rohprodukts durch Kieselgelchromatographie, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 0.28 g, Schmp. 77-83ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.16 (6H, d), 1.91 (3H, s), 3.78 (1H, m), 4.58 (1H, d), 4.72 (1H, breites d), 5.07 (1H, d), 7.49-7.58 (2H, m), 7.68-7.80 (2H, m)
    • Beispiel 50: Herstellung von Verbindung 241 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(2-methoxy)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Hydroxy-3-(2-methoxy)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 24) (0.29 g), tert-Butylisocyanat (0.13 g), Triethylamin (0.18 ml) und Dichlormethan (10 ml) und Reinigung des Rohprodukts durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan, wurde die Titel verbindung als farbloses Gummi erhalten, das Essigsäureethylester enthielt, Ausbeute 0.40 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.34 (9H, s), 3.85 (3H, s), 4.57 (1H, dd), 4.81 (1H, d), 4.92 (1H, breites s), 6.21 (1H, d), 6.94-7.05 (2H, m), 7.26 (1H, m), 7.37 (1H, m)
    • Beispiel 51: Herstellung der Verbindungen 248 und 249 Diastereomere von 5-((S)-&alpha;-Methylbenzyl)carbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4- thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2) (0.975 g), (S)-&alpha;-Methylbenzylisocyanat (0.545 g), Triethylamin (0.20 ml) und Dichlormethan (5 ml), wurden die Titelverbindungen als 3 : 2-Gemisch von Diastereomeren hergestellt. Fraktionierte Kristallisation des Rohproduktgemisches aus Ethanol (2 x) ergab ein Diastereomer (Verbindung 248) rein, Ausbeute 0.140 g, Schmp. 178-179ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.53 (3H, d), 4.68 (1H, d), 4.88 (1H, m), 5.05 (1H, d), 5.19 (1H, breites d), 6.25 (1H, s), 7.21-7.40 (5H, m), 7.51-7.60 (2H, m), 7.68-7.78 (2H, m)
  • Umkristallisation der in den Mutterlaugen aus den vorstehenden Kristallisationen verbliebenen Substanz aus Essigsäureethylester/Hexan ergab ein 1 : 1-Gemisch von Diastereomeren (Verbindungen 248 und 249), Ausbeute 0.150 g, Schmp. 148-151ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): (Nur Verbindung 249) &delta; 1.55 (3H, d), 4. 68 (1H, d), 4.88 (1H, m), 5.08 (1H, d), 5.20 (1H, breit), 6.18 (1H, s), 7.21-7.40 (5H, m), 7.51- 7.60 (2H, m), 7.68-7.78 (2H, m)
    • Beispiel 52: Herstellung der Verbindungen 255 und 256 Diastereomere von 5-((R)-&alpha;-Methylbenzyl)carbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4- thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2) (2.00 g), (R)-&alpha;-Methylbenzylisocyanat (1.10 ml), Triethylamin (0.10 ml) und Dichlormethan (25 ml), wurden die Titelverbindungen als 3 : 2-Gemisch von Diastereomeren hergestellt. Fraktionierte Kristallisation des rohen Produktgemisches aus Ethanol (2 x) ergab ein Diastereomer (Verbindung 255) rein, Ausbeute 0.368 g, Schmp. 176-179ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.52 (3H, d), 4.68 (1H, d), 4.88 (1H, m), 5.05 (1H, d), 5.20 (1H, breites d), 6.25 (1H, s), 7.21-7.40 (5H, m), 7.51-7.60 (2H, m), 7.68-7.78 (2H, m)
  • Umkristallisation der in den Mutterlaugen aus den vorstehenden Kristallisationen verbliebenen Substanz aus Essigsäureethylester/Hexan ergab ein 1 : 1-Gemisch von Diastereomeren (Verbindungen 255 und 256), Ausbeute 0.163 g, Schmp. 148-151ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): (nur Verbindung 256) &delta; 1.55 (3H, d), 4.68 (1H, d), 4.88 (1H, m), 5.07 (1H, d), 5.18 (1H, breit), 6.18 (1H, s), 7.21-7.40 (58, m), 7.51- 7.60 (28, m), 7.68-7.78 (2H, m)
    • Beispiel 53: Herstellung von Verbindung 260 5-(3-Morpholino)carbonyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 35 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2) (0.100 g), Morpholinocarbamoylchlorid (0.057 g), Triethylamin (0.055 ml) und Dichlormethan (10 ml) und Reinigung des Rohprodukts durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan, wurde die Titelverbindung erhalten, Ausbeute 0.092 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.45-3.56 (4H, m), 3.60-3.72 (4H, in), 4.69 (1H, d), 5.09 (1H, d), 6.22 (1H, s), 7.50-7.61 (2H, m), 7.70-7.81 (2H, m)
    • Beispiel 54: Herstellung von Verbindung 262 5-(N-(2-Chlor(ethyl)carbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2) (0.25 g), 2-Chlorethylisocyanat (0.11 g), Triethylamin (0.13 ml) und Chloroform (10 ml) als Lösungsmittel wurde die Titelverbindung als schwachgelber Feststoff erhalten, Ausbeute 0.30 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 3.47-3.69 (4H, m), 4.69 (1H, d), 5.08 (1H, d), 5.32 (1H, breitest), 6.23 (1H, s), 7.50-7.60 (2H, m), 7.69-7.80 (2H, m)
    • Beispiel 55: Herstellung von Verbindung 270 5-(4-(2,6-Dichlorpyridyl)amino)carbonyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2) (0.100 g), 4-(2,6-Dichlor)pyridylisocyanat (0.072 g), Triethylamin (0.056 ml) und Chloroform (10 ml) als Lösungsmittel, und Reinigung des Rohprodukts durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit Diethylethergemischen, wurde die Titelverbindung erhalten, Ausbeute 0.035 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.77 (1H, d), 5.13 (1H, dd), 6.30 (1H, d), 7.17 (1H, breites s), 7.33 (2H, s), 7.56-7.67 (2H, m), 7.72-7.80 (2H, m)
    • Beispiel 56: Herstellung von Verbindung 274 5-(N-(1,1-Dimethyl)-2-propenyl)carbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Eine gerührte Lösung von Verbindung 171 (0.150 g) in Essigsäureethylester (10 ml) wurde mit einem bleivergifteten 5%igen Palladium-auf-Calciumcarbonat-Katalysator (0.015 g) behandelt und das Gemisch 4 Stunden hydriert. Eine weitere Menge (0.015 g) Katalysator wurde zugegeben und das Gemisch dann weitere 5 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde durch "Celite" filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als Gummi erhalten wurde, das bei Stehenlassen kristallisierte, Ausbeute 0.090 g, Schmp. 106-108ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.42 (6H, s), 4.69 (1H, d), 4.92-5.21 (4H, m), 5.95 (1H, dd), 6.21 (1H, s), 7.51-7.60 (2H, m), 7.69-7.80 (2H, m)
  • m/e 374 (M&spplus;)
    • Beispiel 57: Herstellung von Verbindung 278 5-(N-Diphenylmethyl)carbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 38 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2) (0.109 g), Triethylamin (0.20 ml) und des Isocyanats, das in situ aus Diphenylmethylamin (1.00 g), Phosgen in Toluol (1.93 mol/l; 3.21 ml), Diethylether (5 ml) und wäßrigem Natriumhydroxid (0.480 g in 10 ml) hergestellt wurde, und Reinigung des Rohprodukts durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 0.058 g, Schmp. 170-172ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 4.69 (1H, d), 5.07 (1H, d), 5.55 (1H, breites d), 5.96 (1H, d), 6.24 (1H, d), 7.15-7.39 (108, m), 7.51-7.59 (2H, m), 7.67-7.77 (2H, m)
    • Beispiel 58: Herstellung von Verbindung 281 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-nitro)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Hydroxy-3-(3-nitro)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 25) (1.7088 g) wurde in trockenem Dichlormethan (30 ml) suspendiert und bei Raumtemperatur gerührt. Triethylamin (1 ml) und dann tropfenweise tert- Butylisocyanat (0.812 ml) wurde zugegeben. Die Suspension ging allmählich in Lösung, und das Rühren wurde 4 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und hintereinander mit 2 mol/l Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein gelber Feststoff (2.268 g) erhalten wurde. Diese Substanz wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (3 : 7) als Eluent gereinigt. Die Titelverbindung wurde als gelber Feststoff erhalten, Ausbeute 2.176 g, Schmp. 157-158ºC.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;): &delta; 1.33 (9H, s), 4.72 (1H, d), 4.89 (1H, breites s), 5.10 (1H, d), 6.21 (1H, s), 7.62 (1H, t), 8.00 (1H, dd), 8.15 (1H, dd), 8.35 (1H, t)
    • Beispiel 59: Herstellung von Verbindung 282 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-cyano)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Hydroxy-3-(3-cyano)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 26) (1.62 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 58 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (15 ml), Triethylamin (1.02 ml) und tert-Butylisocyanat (0.84 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt (2.3 g) wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (3 : 7) als Eluent gereinigt. Die Titelverbindung wurde als Feststoff erhalten, Ausbeute 2.20 g, Schmp. 149-151ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.33 (9H, s), 4.68 (1H, d), 4.89 (1H, breites s), 5.06 (1H, d), 6.20 (1H, s), 7.58 (2H, m), 7.80 (1H, m), 7.88 (1H, s)
    • Beispiel 60: Herstellung von Verbindung 285 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-fluor)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Hydroxy-3-(3-fluor)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 27) (0.42 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 58 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (4 ml), Triethylamin (0.274 ml) und tert-Butylisocyanat (0.225 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 4) als Eluent gereinigt. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 0.56 g, Schmp. 112-114ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.33 (9H, s), 4.66 (1H, d), 4.87 (1H, breites s), 5.02 (1H, dd), 6.20 (1H, breites s), 6.99 (1H, td), 7.22- 7.45 (3H, m)
    • Beispiel 61: Herstellung von Verbindung 301 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy))phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Hydroxy-3-(3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy))phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 28) (1.9 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 58 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (20 ml), Triethylamin (0.85 ml) und tert-Butylisocyanat (0.70 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 4) als Eluent gereinigt. Die Titelverbindung (2.063 g) wurde als weißer Feststoff erhalten, der weiter durch Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan gereinigt wurde, wobei weiße Kristalle erhalten wurden, Ausbeute 1.338 g, Schmp. 74 - 75ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.34 (9H, s), 4.68 (1H, d), 4.86 (1H, breites s), 5.03 (1H, d), 5.92 (1H, tt), 6.21 (1H, s), 7.15 (1H, m), 7.46 (3H, m)
    • Beispiel 62: Herstellung von Verbindung 307 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-amino)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-nitro)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie vorstehend in Beispiel 58 beschrieben) (1.424 g) wurde in Essigsäureethylester (25 ml) gelöst und 5% Palladium auf Aktivkohle (0.25 g) eingebracht. Das Reaktionsgemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre über Nacht kräftig gerührt und der Katalysator dann durch Filtration durch "Celite" entfernt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, wurde der Rückstand wieder in Essigsäureethylester (25 ml) gelöst und frisches 5% Palladium auf Aktivkohle (0.25 g) eingebracht. Die Hydrierung wurde 72 Stunden fortgesetzt und der Katalysator wieder mittels Filtration durch "Celite" entfernt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Feststoff (1.166 g) erhalten wurde. Dieser wurde aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als Feststoff erhalten wurde, Ausbeute 0.488 g, Schmp. 134- 136ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.33 (9H, s), 3.80 (2H, breites s), 4.63 (1H, d), 4.85-5.0 (2H, m), 6.20 (1H, s), 6.60 (1H, dd), 6.75 (1H ,dd), 6.9 (1H, t), 7.18 (1H, t)
    • Beispiel 63: Herstellung von Verbindung 316 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-methyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Hydroxy-3-(3-methyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 29) (0.300 g) wurde in trockenem Dichlormethan (5 ml) gelöst und unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Triethylamin (0.220 ml) und dann tropfenweise tert-Butylisocyanat (0.180 ml) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde etwa 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt. Dieses wurde hintereinander mit 2 mol/l Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das Rohprodukt (0.401 g) erhalten wurde. Dieses wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (3 : 7) als Eluent gereinigt, wobei ein weißer Halbfeststoff (0.357 g) erhalten wurde, der aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert wurde. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 0.300 g, Schmp. 141-142ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.33 (9H, s), 2.38 (3H, s), 4.66 (1H, d), 4.89 (1H, breites s), 4.97 (1H, d), 6.21 (1H, s), 7.11 (1H, d), 7.20-7.36 (3H, m)
    • Beispiel 64: Herstellung von Verbindung 318 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-N,N-(bismethansulfonyl)amino)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-amino)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Beispiel 62 beschrieben) (0.3447 g) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Triethylamin (0.194 ml) und Methansulfonylchlorid (0.095 ml) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Weitere Portionen Triethylamin (0.194 ml) und Methansulfonylchlorid (0.095 ml) wurden zugegeben und nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und hintereinander mit 2 mol/l Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, wobei ein gelber Feststoff (0.464 g) erhalten wurde. Dieser wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (2 : 3) als Eluent chromatographiert, wobei die Titelverbindung, Ausbeute 0.236 g erhalten wurde, die aufwies:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.33 (9H, s), 3.44 (6H, s), 4.72 (1H, d), 4.86 (1H, breites s), 5.06 (1H, d), 6.22 (1H, s), 7.28 (1H, m), 7.53 (2H. in), 7.77 (1H, s)
  • MS: m/e 465 (M&spplus;)
    • Beispiel 65: Herstellung von Verbindung 321 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-methoxy)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Hydroxy-3-(3-methoxy)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 30 beschrieben) (0.350 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 58 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (5 ml), Triethylamin (0.26 ml) und tert-Butylisocyanat (0.195 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt (0.45 g) wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (3 : 7) gereinigt, wobei ein Schaum (0.389 g) erhalten wurde, der wiederum über Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (0.5 : 99.5) gereinigt wurde. Die Titelverbindung wurde als hygroskopischer weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 0.227 g.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;): &delta; 1.33 (9H, s), 3.82 (3H, s), 4.67 (1H, d), 4.85-4.95 (1H, breites s), 4.99 (1H, d), 6.21 (1H, s), 6.84 (1H, dd), 7.00 (1H, dd), 7.12 (1H, t), 7.34 (1H, t)
  • MS: m/e 324 (M&spplus;)
    • Beispiel 66: Herstellung von Verbindung 326 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-methoxycarbonyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Hydroxy-3-(3-Methoxycarbonyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 31 beschrieben) (2.258 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 58 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (35 ml), Triethylamin (1.37 ml) und tert-Butylisocyanat (1.12 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwen dung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 3) gereinigt. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 2.881 g, Schmp. 123-125ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.33 (9H, s), 3.93 (3H, s), 4.70 (1H, d), 4.90 (1H, breites s), 5.07 (1H, d), 6.22 (1H, s), 7.52 (1H, t), 7.83 (1H, dd), 7.97 (1H, dd), 8.0 6(1H, m)
    • Beispiel 67: Herstellung von Verbindung 328 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-brom)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Hydroxy-3-(3-brom)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 32 beschrieben) (0.964 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 58 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (10 ml), Triethylamin (0.48 ml) und tert-Butylisocyanat (0.39 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 4) als Eluent gereinigt, wobei ein fester Rückstand (1.07 g) erhalten wurde. Dieser wiederum wurde weiter durch Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan gereinigt, wobei die Titelverbindung als weißer pulverförmiger Feststoff erhalten wurde, Ausbeute 0.83 g, Schmp. 153-155ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.33 (9H, s), 4.64 (1H, d), 4.85 (1H, breites s), 5.00 (18, d), 6.19 (1H, s), 7.30 (1H, t), 7.45 (2H, m), 7.69 (1H, t)
    • Beispiel 68: Herstellung von Verbindung 331 Herstellung von 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-jod)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Hydroxy-3-(3-jod)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 33 beschrieben) (1.68 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 58 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (15 ml), Triethylamin (0.73 ml) und tert-Butylisocyanat (0.59 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 4) gereinigt, wobei die Titelverbindung als Feststoff erhalten wurde, Ausbeute 1.2 g, Schmp. 161-162.5ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 1.33 (9H, s), 4,62 (1H, d), 4.85 (1H, breites s), 4,98 (1H, d), 6.19 (1H, s), 7.16 (1H, t), 7.49 (1H, dd), 7.63 (1H, d), 7.84 (1H, m)
    • Beispiel 69: Herstellung von Verbindung 336 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-phenoxy)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Hydroxy-3-(3-phenoxy)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 34 beschrieben) (0.255 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 58 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (5 ml), Triethylamin (0.136 ml) und tert-Butylisocyanat (0.111 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 4) als Eluent gereinigt, wobei ein klebriger oranger Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde, Ausbeute 0.195 g, Schmp. 131-132ºC.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;): &delta; 1.33 (98, s), 4.63 (1H, d), 4.80-4.95 (1H, breites s), 4.98 (1H, d), 6.20 (1H, s), 6.92 (1H, dd), 7.00-7.42 (8H, m)
    • Beispiel 70: Herstellung von Verbindung 337 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Hydroxy-3-phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 17 beschrieben) (0.095 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 58 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (2 ml), Triethylamin (0.068 ml) und tert-Butylisocyanat (0.056 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 4) als Eluent gereinigt. Die Titelverbindung wurde weiter durch Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan (2 x) (0.065 g) gereinigt. Schmp. 146- 148ºC (enthält aber noch 9% Di-tert-butylharnstoffj.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): unter anderem &delta; 1.33 (9H, s), 4.67 (1H, d), 4.88 (1H, breites s). 5.01 (1H, d), 6.22 (1H, s), 7.28 (1H, m), 7.45 (4H, m)
  • MS: m/e 294 (M&spplus;)
    • Beispiel 71: Herstellung von Verbindung 339 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-(N-acetyl)amino)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-amino)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie in Beispiel 62) (0.350 g) wurde in trockenem Dichlormethan (5 ml) gelöst und mit trockenem Triethylamin (0.198 ml) unter Stickstoff behandelt. Acetylchlorid (0.089 ml) wurde vorsichtig zugegeben und das Reaktionsgemisch 72 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und hintereinander mit 2 mol/l Salzsäure, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein grauweißer Feststoff (0.349 g) erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (7 : 3) als Eluent gereinigt, wobei ein Feststoff (0.261 g) erhalten wurde. Dieser wurde aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde, Ausbeute 0.176 g, Schmp. 160-162ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.33 (9H, s), 2.08 (3H, s), 4.62 (1H, d), 4,78 (1H, breites s), 4.97 (1H, d), 5.05 (1H, breites s), 6.22 (1H, s), 7.11 (1H, m), 7.30 (2H, m), 7.75 (1H, breites s), 7.98 (1H, breites s)
    • Beispiel 72: Herstellung von Verbindung 340 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-methansulfonyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Hydroxy-3-(3-methansulfonyl)-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 35) (0.67 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 58 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (17 ml), Triethylamin (0.38 ml) und tert-Butylisocyanat (0.31 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt (0.917 g) wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 1) als Eluent gereinigt. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 0.845 g, und wies auf:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.33 (9H, s), 3.08 (3H, s), 4.72 (1H, d), 4.87 (1H, breites s), 5.09 (1H, d), 6.21 (1H, s), 7.66 (1H, t), 7.B8 (2H, m), 8.04 (1H, m)
  • MS: m/e 372 (M&spplus;)
    • Beispiel 73: Herstellung von Verbindung 341 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3,4,5-trichlor)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Hydroxy-3-(3,4,5-trichlor)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 36 beschrieben) (1.2 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 58 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (20 ml), Triethylamin (0.6 ml) und tert-Butylisocyanat (0.48 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt (1.57 g) wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (15 : 85 bis 20 : 80) als Eluent gereinigt, wobei ein oranger Feststoff (1.35 g) erhalten wurde. Dieser wurde wiederum weiter durch Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan gereinigt, wobei die Titelverbindung als leichtrosa Feststoff erhalten wurde, Schmp. 163-165ºC.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;): &delta; 1.34 (9H, s), 4.62 (1H, d), 4.85 (1H, breites s), 4.99 (1H, d), 6.16 (1H, s), 7.64 (2H, s)
    • Beispiel 74: Herstellung von Verbindung 342 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-methylthio)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Hydroxy-3-(3-methylthio)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im Herstellungsbeispiel 37 beschrieben) (0.578 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 58 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (20 ml), Triethylamin (0.37 ml) und tert-Butylisocyanat (0.30 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt (0.765 g) wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 3) als Eluent chromatographiert, aber diese Substanz enthielt noch einige Verunreinigungen, und die Probe wurde wieder unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (18 : 88) chromatographiert. Das ergab einen gelb/weißen Feststoff (0.42 g), der aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert wurde. Die Titelverbindung wurde als weiße Nadeln erhalten, Ausbeute 0.32 g, Schmp. 144.2-146.2ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.33 (9H, s), 2.50 (3H, s), 4.65 (1H, d), 4.88 (1H, breites s), 5.00 (1H, d), 6.21 (1H, s), 7.15-7.42 (4H, m)
    • Beispiel 75: Herstellung von Verbindung 344 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-trifluormethoxy)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethoxy)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 38 beschrieben) (2.698 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 58 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (70 ml), Triethylamin (1.48 ml) und tert-Butylisocyanat (1.21 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt (3.483 g) wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (20 : 80) als Eluent gereinigt. Der erhaltene schwachgelbe Feststoff wurde weiter durch Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan gereinigt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde, Ausbeute 2.26 g, Schmp. 103-105ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.33 (9H, s), 4.68 (1H, d), 4.87 (1H, breites s), 5.03 (1H, d , 6.21 (1H, s), 7.15 (1H, m), 7.47 (3H, m)
    • Beispiel 76: Herstellung von Verbindung 346 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-methoxy-5-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Hydroxy-3-(3-methoxy-5-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 39) (2.49 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 58 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (25 ml), Triethylamin (1.25 ml) und tert-Butylisocyanat (1.02 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt (3.521 g) wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 4 bis 3 : 7) als Eluent gereinigt, wobei ein weißer Feststoff (3.0 g) erhalten wurde. Dieser wiederum wurde durch Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan gereinigt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde, Ausbeute 2.673 g, Schmp. 111-112ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.33 (9H, s), 3.87 (3H, s), 4.69 (1H, d), 4.89 (1H, breites s), 5.04 (1H, d), 6.21 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.38 (1H, s)
    • Beispiel 77: Herstellung von Verbindung 348 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-nitro-5-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Hydroxy-3-(3-nitro-5-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 40) (1.11 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 58 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (30 ml), Triethylamin (0.53 ml) und tert-Butylisocyanat (0.43 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt (1.43 g) wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1 : 3) als Eluent gereinigt, wobei ein gelb/oranger Feststoff (1.17 g) erhalten wurde. Dieser wiederum wurde weiter durch Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan gereinigt, wobei die Titelverbindung als schwachgelber Feststoff erhalten wurde, Ausbeute 0.437 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.33 (9H, s), 4.76 (1H, d), 4.87 (1H, breites s), 5.16 (1H, d), 5.20 (1H, s), 8.31 (18, s), 8.38 (1H, s), 8.61 (1H, m)
  • MS: m/e 408 (M&spplus;+H)
    • Beispiel 78: Herstellung von Verbindung 350 5-tert-Butyl-3-(3-trifluormethansulfonyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethansulfonyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 41) (0.46 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 58 beschriebenen unter Verwendung von Di chlormethan (10 ml), Triethylamin (0.21 ml) und tert-Butylisocyanat (0.17 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt (0.65 g) wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (35 : 65) als Eluent gereinigt. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 0.47 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.33 (9H, s), 4.73 (1H, d), 4.88 (1H, breites s), 5.12 (1H, d), 6.21 (1H, s), 7.76 (1H, t), 7.94 (1H, d), 8.12 (1H, s), 8.1 8 (1H, d)
  • MS: 427 (M&spplus;+H)
    • Beispiel 79: Herstellung der Verbindungen 359 und 360 (+)-5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon und (-)-5-tert- Butylcarbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Die racemische Verbindung 26 (hergestellt wie in Beispiel 7 beschrieben) wurde auf einer kovalent gebundenen D-Phenylglycin Pirkle-Säule unter Elution mit einem Gemisch von Hexan/Tetrahydrofuran/Acetonitril (90 : 10 : 0.26) getrennt. Die Säulenabmessungen waren 25 cm (Länge) · 0.8 cm (Durchmesser) und die Verbindung wurde in Mengen von ca. 0.4-0.5 mg pro Lauf (gesamt 75 Läufe) getrennt. Mit diesem Verfahren wurde Verbindung 359 (+)-5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4- thiazolidinon als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 14.0 mg, [&alpha;]D²&sup9; = +118º (c = 0.14 g/100 ml; Toluol), gefolgt von Verbindung 360 (-)-5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3- trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon, ebenfalls als weißer Feststoff, Ausbeute 11.8 mg, [&alpha;]D²&sup9; = -71º (c = 0.12 g/100 ml; Toluol).
    • Beispiel 80: Herstellung von Verbindung 361 3-tert-Butylcarbamoyloxy-1-(3-trifluormethyl)phenyl-2-pyrrolidinon
  • Eine gerührte Lösung von 3-Hydroxy-1-(3-trifluormethyl)phenyl-2-pyrrolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 42) (0.220 g) in Dichlormethan (2 ml) wurde mit tert-Butylisocyanat (0.063 g), gefolgt von Triethylamin (0.084 ml) behandelt. Die Lösung wurde 24 Stunden gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Reinigung des Rückstands durch Kieselgelchromatographie, Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen, ergab die Titelverbindung als klares Gummi, Ausbeute 0.060 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.35 (9H, s), 2.13 (1H, m), 2.73 (1H, m), 3.80-3.89 (2H, m), 4.94 (1H, breites s), 5.38 (1H, t), 7.38-7.53 (2H, m), 7.89-7.95 (2H, m)
    • Beispiel 81: Herstellung von Verbindung 369 3-iso-Propylcarbamoyloxy-1-(3-trifluormethyl)phenyl-2-pyrrolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 80 beschriebenen, aber unter Verwendung von 3-Hydroxy-1-(3-trifluormethyl)phenyl-2-pyrrolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 42) (0.085 g), iso-Propylisocyanat (0.030 g), Triethylamin (0.01 ml) und Dichlormethan (1 ml) und Reinigung des Rückstands durch Kieselgelchromatographie unter Elution rmit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen wurde die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten, Ausbeute 0.095 g, Schmp. 114-117ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.19 (3H, d), 1.20 (3H, d), 2.18 (1H, m), 2.78 (1H, m), 3.77-3.93 (3H, m), 4.79 (1H, breites d), 5.41 (1H, t), 7.40-7.58 (2H, m), 7.88-7.96 (2H, m)
    • Beispiel 82: Herstellung von Verbindung 383 1-(2-Chlor-6-fluor-4-trifluormethyl)phenyl-3-iso-propylcarbamoyloxy-2-pyrrolidinon
  • Eine gerührte Lösung von 1-(2-Chlor-6-fluor-4-trifluormethyl)phenyl-3-hydroxy- 2-pyrrolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 43) (0.500 g) in Chloroform (5 ml) wurde mit Triethylamin (0.25 ml), gefolgt von iso-Propylisocyanat (0.150 g) behandelt. Die klare Lösung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser abgeschreckt und mit 2 mol/l Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 2 mol/l Salzsäure gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein weißer Feststoff verblieb. Dieser wurde aus Chloroform/Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung in Form farbloser Nadeln erhalten wurde, Ausbeute 0.507 g, Schmp. 133-136ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.18 (6H, d), 2.26 (1H, m), 2.79 (1H, m), 3.68 (1H, m), 3.75-3.92 (2H, m), 4.81 (1H, breites d), 5.45 (1H, dt), 7.39 (1H, d), 7.59 (1H, s)
    • Beispiel 83: Herstellung von Verbindung 390 1-(2-Chlor-6-fluor-4-trifluormethyl)phenyl-3-tert-butylcarbamoyloxy)-2-pyrrolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 82 beschriebenen, aber unter Verwendung von 1-(2-Chlor-6-fluor-4-trifluormethyl)phenyl-3-hydroxy-2-pyrrolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 43) (0.500 g), tert-Butylisocyanat (0.174 g), Triethylamin (0.25 ml) und Chloroform (5 ml) und Umkristallisation des Rohprodukts aus Chloroform/Hexan, wurde die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle erhalten, Ausbeute 0.355 g, Schmp. 134-137ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.31 (9H, s), 2.28 (1H, m), 2.79 (1H, m), 3.59-3.82 (2H, m), 4.92 (1H, breites s), 5.40 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.58 (1H, s)
    • Beispiel 84: Herstellung von Verbindung 404 3-(N,N-Dimethylamino)carbamoyloxy-1-(3-trifluormethyl)phenyl-2-pyrrolidinon
  • Eine gerührte Lösung von 3-Hydroxy-1-(3-trifluormethyl)phenyl-2-pyrrolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 42) (0.175 g) in Pyridin (1 ml) wurde mit Dimethylcarbamoylchlorid (0.084 g) behandelt. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann 2 mol/l Salzsäure zugegeben. Die Emulsion wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Gummi verblieb. Reinigung durch Kieselgelchromatographie, Elution mit Chloroform/Methanol-Gemischen ergab die Titelverbindung als Gummi, Ausbeute 0.178 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2.18 (1H, m), 2.72 (1H, m), 2.95 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.77-3.92 (28, m), 5.43 (1H, t), 7.39-7.53 (2H, m), 7.88-7.98 (2H, m)
    • Beispiel 85: Herstellung von Verbindung 409 1-(2-Chlor-6-fluor-4-trifluormethyl)phenyl-3-(N,N-dimethylamino)carbamoyloxy-2- pyrrolidinon
  • Eine gerührte Lösung von 1-(2-Chlor-6-fluor-4-trifluormethyl)phenyl-3-hydroxy- 2-pyrrolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 43) (0.400 g) in Pyridin (2 ml) wurde mit Natriumhydrid (0.071 g einer 50%igen Emulsion in Öl), gefolgt von Dimethylcarbamoylchlorid (0.159 g) behandelt. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann 2 mol/l Salzsäure zugegeben. Die Emulsion wurde mit Diethylether (2 x) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Gummi verblieb. Reinigung durch Kieselgelchromatographie, Elution mit Chloroform/Methanol- Gemischen, ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff, Ausbeute 0.104 g, Schmp. 121-122ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 2.30 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.93 (3H, m), 2.95 (3H, m), 3.58-3.85 (2H, m), 5.44 (1H, m), 7.38 (1H, d), 7.58 (1H, s)
    • Beispiel 86: Herstellung von Verbindung 421 1-(3-Trifluormethyl)phenyl-3-(N-(1,1-dimethyl)-2-butinyl)carbamoyloxy-2-pyrrolidinon
  • Eine gerührte Lösung von 3-Hydroxy-1-(3-trifluormethyl)phenyl-2-pyrrolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 42) (0.090 g) und Chinolin (0.050 g) in Toluol (2 ml) wurde mit einer Lösung von Phosgen in Toluol (0.65 ml einer 12.5 % G/V-Lösung) behandelt und die erhaltene Suspension 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert und das Filtrat mit Triethylamin (0.06 ml), gefolgt von 1-Amino-1,1-dimethyl-2-butin-Hydrochlorid (0.041 g) behandelt. Das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt, dann 2 mol/l Salzsäure zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde weiter mit Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Gummi verblieb. Reinigung durch Kieselgelchromatographie, Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen, gefolgt von Chloroform/Methanol-Gemischen, ergab die Titelverbindung, Ausbeute 0.004 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.62 (6H, s), 1.79 (3H, s), 2.15 (1H, m), 3.76 (1H, m), 3.80-3.91 (2H, m), 5.19 (1H, breites s), 5.39 (1H, t), 7.38-7.54 (2H, m), 7.85-7.95 (2H, m)
    • Beispiel 87: Herstellung von Verbindung 448 Dihydro-2-tert-butylcarbamoyloxy-4-(3-trifluormethyl)phenyl-4H-1,4-oxazin-3(2H)-on
  • Eine gerührte Lösung von Dihydro-2-hydroxy-4-(3-trifluormethyl)phenyl-4H-1,4- oxazin-3(2H)-on (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 44) (0.140 g) in Dichlormethan (2 ml) wurde mit tert-Butylisocyanat (0.054 g), gefolgt von Triethylamin (0.08 ml), behandelt. Die Lösung wurde 24 Stunden gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff, Ausbeute 0.091 g, Schmp. 160-162ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.34 (9H, s), 3.59 (1H, m), 3.98-4.18 (2H, m), 4.35 (1H, m), 4.87 (1H, breites s), 6.18 (1H, s), 7.52-7.60 (3H, m), 7.65 (1H, m)
  • MS: m/e 360 (M&spplus;)
    • Beispiel 88: Herstellung von Verbindung 508 Dihydro-2-tert-butylcarbamoyloxy-4-(3-trifluormethyl)phenyl-4H-1,4-thiazin-3(2H)-on
  • Dihydro-2-hydroxy-4-(3-trifluormethyl)phenyl-4H-1,4-thiazin-3(2H)-on (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 45) (0.66 g) wurde in die Titel verbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 58 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (10 ml), Triethylamin (0.33 ml) und tert-Butylisocyanat (0.27 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt (0.877 g) wurde aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung in Form weißer Nadeln erhalten wurde, Ausbeute 0.562 g, Schmp. 113-114ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.34 (9H, s), 3.11 (2H, m), 4.03 (1H, m), 4.27 (1H, m), 4.83 (1H, breites s), 6.23 (1H, s), 5.53 (4H, m)
    • Beispiel 89: Herstellung von Verbindung 561 3-tert-Butylcarbamoyloxy-1-(3-trifluormethyl)phenyl-2-imidazolidinon
  • Eine gerührte Lösung von 3-Hydroxy-1-(3-trifluormethyl)phenyl-2-imidazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 46) (0.049 g) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit Triethylamin (0.03 ml), gefolgt von tert-Butylisocyanat (0.020 g), behandelt. Die Lösung wurde 30 Minuten gerührt und dann mit 2 mol/l Salzsäure gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, Ausbeute 0.060 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.37 (9H, s), 3.78-3.85 (2H, m), 3.87-3.94 (2H, m), 5.10 (breitess), 7-38 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.79 (1H, s), 7.84 (1H, d)
    • Beispiel 90: Herstellung von Verbindung 667 Tetrahydro-3-tert-butylcarbamoyloxy-1-(3-trifluormethyl)phenyl-2(1H)-pyrimidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 89 beschriebenen, aber unter Verwendung von Tetrahydro-3-hydroxy-1-(3-trifluormethyl)phenyl-2(1H)-pyrimidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 47) (0.075 g), tert-Butylisocyanat (0.029 g), Triethylamin (0.039 ml) und Dichlormethan (5 ml) und Reinigung des Rohprodukts durch Kieselgelchromatographie, Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen, wurde die Titelverbindung erhalten, Ausbeute 0.053 g, Schmp. 156-158ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.34 (9H, s), 2.25-2.36 (2H, m), 3.72-3.87 (4H, m), 4.95 (1H, breites s), 7.38-7.56 (4H, m)
    • Beispiel 91: Herstellung von Verbindung 700 3-tert-Butylcarbamoyloxy-1-(3-trifluormethyl)phenyl-2-piperidinon
  • Eine gerührte Lösung von 3-Hydroxy-1-(3-trifluormethyl)phenyl-2-piperidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 48) (0.247 g eines 2 : 1-Gemisches von 3-Hydroxy-1-(3-trifluormethyl)phenyl-2-piperidinon und 1-(3-Trifluormethyl)phenyl-2-piperidinon) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit tert-Butylisocyanat (0.094 g) und Triethylamin (0.13 ml) behandelt. Die Lösung wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und 16 Stunden stehengelassen. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen gereinigt, wobei die Titelverbindung als klares Gummi erhalten wurde, Ausbeute 0.124 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.32 (9H, s), 1.98-2.14 (3H, m), 2.33 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.75 (1H, m), 4.85 (1H, breites s), 5.29 (1H, m), 7.45-7.55 (4H, m)
    • Beispiel 92: Herstellung von Verbindung 796 Dihydro-6-tert-butylcarbamoyloxy-3-methyl-4-(3,5-bis(trifluormethyl))phenyl-2H-1,3,4- thiadiazin-5(6H)-on
  • Eine gerührte Lösung von Dihydro-6-hydroxy-3-methyl-4-(3,5-bis(trifluormethyl))phenyl-2H-1,3,4-thiadiazin-5(6H)-on (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 49 beschrieben) (0.037 g) in Dichlormethan (1 mi) wurde hintereinander mit Triethylamin (0.013 ml) und tert-Butylisocyanat (0.011 ml) behandelt. Die Lösung wurde 18 Stunden stehengelassen, bevor sie unter vermindertem Druck eingedampft und in Essigsäureethylester (5 ml) gelöst wurde. Die Lösung wurde mit 2 mol/l Salzsäure (2 · 10 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 · 10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als schwachgelbes Gummi erhalten wurde, Ausbeute 0.042 g.
  • ¹H-NMR (d&sub6;&submin;DMSO, 120ºC): &delta; 1.37 (9H, s), 3.38 (3H, s), 4.61 (1H, d), 4.82 (1H, d), 6.18 (1H, s), 7.03 (1H, breites s), 7.37-7.41 (2H, s), 7.48-7.51 (1H, s)
  • MS: m/e 469 (M&spplus;)
    • Beispiel 93: Herstellung von Verbindung 813 Dihydro-4-tert-butylcarbamoyloxy-2-(3-trifluormethyl)phenyl-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on
  • Eine gerührte Lösung von Dihydro-4-hydroxy-2-(3-trifluormethyl)phenyl-2H-1,2- oxazin-3(4H)-on (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 50 beschrieben) (0.26 g) in Dichlormethan (5 ml) wurde hintereinander mit Dichlormethanlösungen von tert-Butylisocyanat (0.099 g in 1 ml) und Triethylamin (0.101 g in 1 ml) behandelt. Eine Teilreaktion trat über Nacht auf. Das Gemisch wurde 5 Tage stehengelassen, wobei wei ter ähnliche Mengen von tert-Butylisocyanat und Triethylamin in täglichen Intervallen zugegeben wurden. Das Gemisch wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft, mit Wasser und Essigsäureethylester verdünnt und mehrmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und N,N'-Di-tert-butylharnstoff mit Hexan ausgefällt und abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und das Ausfällungsverfahren zwei weitere Male wiederholt, wobei schließlich kein weiterer Harnstoff erhalten wurde. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan (1 : 4) chromatographiert, wobei die Titelverbindung als Gummi erhalten wurde, das beim Stehenlassen kristallisierte, Ausbeute 0.147 g, Schmp. 83-84ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.38 (9H, s), 2.16 (1H, m), 4.28 (1H, m), 4.46 (1H, m), 5.00 (1H, s), 5.68 (1H, dd), 7.46 (2H, d+t), 7.98 (28, s+d)
  • MS: m/e 360 (M&spplus;)
    • Beispiel 94: Herstellung von Verbindung 353 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-(1-ethoxyvinyl))phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-jod)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im Beispiel 68 beschrieben) (O.19 g) wurde in trockenem Dimethylformamid (10 ml) gelöst und unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurde &alpha;-Ethoxyvinyl-tri-n-butylstannan (0.163 g), gefolgt von Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (0.125 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden in einem Ölbad (Badtemperatur 130ºC) erhitzt. Das Heizbad wurde dann entfernt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde dann in 1 mol/l wäßrige Kaliumfluoridlösung (50 ml) gegossen und mit Diethylether (30 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die ausgefallenen Feststoffe durch Filtration durch "Celite" entfernt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit weiterem Diethylether (2 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 x) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das Rohprodukt (0.28 g) erhalten wurde. Das wurde über Kieselgel (Vorsicht: Produkt ist ziemlich instabil gegenüber längerem Aussetzen an Kieselgel) unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen (1 : 4 bis 3 : 7) als Eluent chromatographiert, wobei die Titelverbindung (0.042 g) erhalten wurde, die aufwies:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.33 (9H, s), 1.41 (3H, t), 3.92 (2H, q), 4.24 (1H, d), 4.67 (2H, m), 4.90 (1H, breites s), 5.01 (1H, d), 6.22 (1H, s), 7.40 (2H, m), 7.56 (1H, m), 7.69 (1H, m)
    • Beispiel 95: Herstellung von Verbindung 156 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-acetyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-(1-ethoxyvinyl))phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Beispiel 94 beschrieben) (0.040 g) wurde in Aceton (2 ml) gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. 2 mol/l Salzsäure (0.1 ml) wurde zugegeben und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und wäßriger Natriumydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit weiteren Portionen Essigsäureethylester (2 x) extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterschichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rückstand (0.039 g) verblieb. Dieser wurde über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (3 : 7) als Eluent chromatographiert, wobei die Titelverbindung (0.020 g) erhalten wurde, die aufwies:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.33 (9H, s), 2.62 (3H, s), 4.72 (1H, d), 4.90 (1H, breites s), 5.07 (1H, d), 6.22 (1H, s), 7.54 (1H, t), 7.80 (1H, d), 7.87 (1H, d), 8.03 (1H, s)
  • MS: m/e 336 (M&spplus;)
    • Beispiel 96: Herstellung von Verbindung 354 5-(N-1-Adamantyl)carbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 10 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2) (0.100 g), 1-Adamantylisocyanat (0.067 g), Triethylamin (0.053 ml) und Chloroform (10 ml) und Reinigung des Rohprodukts durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan-Gemischen, wurde die Titelverbindung erhalten, Ausbeute 0.121 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.68 (6H, breit), 1.94 (6H, breit), 2.05 (3H, breit), 4.71(1H, d), 4.78 (1H, breites s), 5.06 (1H, dd), 6.19 (1H, d), 7.55-7.61 (2H, m), 7.71-7.79 (2H, m).
  • MS: m/e 440 (M&spplus;)
    • Beispiel 97: Herstellung von Verbindung 319 5-(N-(1-Ethinyl)cyclohexyl)carbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 38 beschriebenen, aber unter Verwendung von Phosgen in Toluol (1.93 mol/l; 0.93 ml), 1-Ethinylcyclohexylamin (0.200 g), Diethylether (2 ml), Natriumhydroxid (0.144 g) in Wasser (3 ml), dann 5- Hydroxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2) (0.156 g) und Triethylamin (0.278 ml) und Reinigung des Rohprodukts durch Kieselgelchromatographie unter Elution mit Essigsäureethylester/Hexan- Gemischen, wurde die Titelverbindung erhalten, Ausbeute 0.181 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.55-1.79 (7H, m), 2.03-2.17 (2H, m), 2.42 (1H, s), 4.69 (1H, d), 5.04 (1H, breitess), 5.07 (1H, dd), 6.23 (1H, d), 7.52-7.60 (2H, m), 7.70-7.80 (2H, m).
  • MS: m/e 412 (M&spplus;)
    • Beispiel 98: Herstellung von Verbindung 355 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-(N,N-dibenzyl)sulfonamido)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-Hydroxy-3-(3-(N,N-dibenzyl)sulfonamido)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im Herstellungsbeispiel 51) (0.823 g) wurde in die Titelverbindung mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 58 beschriebenen unter Verwendung von Dichlormethan (25 ml), Triethylamin (0.265 ml) und tert-Butylisocyanalt (0.217 ml) umgewandelt. Das Rohprodukt (0.95 g) wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (3 : 7) als Eluent gereinigt. Die Titelverbindung (0.745 g) wurde als brüchiger weißer Schaum erhalten, der aufwies:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; 1.34 (9H, s), 4.36 (4H, s), 4.59 (1H, d), 4.89 (12H, breites s), 4.97 (1H, d), 6.21 (1H, s), 7.09 (4H, m), 7.22 (6H, m), 7.55 (1H, t), 7.72 (1H, d), 7.81 (2H, m).
    • Beispiel 99: Herstellung von Verbindung 356 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-hydroxyamino-5-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-nitro-5-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie in Beispiel 77 beschrieben) (0.792 g) wurde in Essigsäureethylester (20 ml) gelöst und 10% Palladium auf Aktivkohle (0.2 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden unter einer Atmosphäre von Wasserstoff gerührt (verlängerte Behandlung unter diesen Bedingungen ergibt das Amin, siehe Beispiel 100). Der Katalysator wurde durch Filtration über "Celite" entfernt und die Schicht gründlich mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung in im wesentlichen quantitativer Ausbeute erhalten wurde. Eine kleine Probe (0.108 g) wurde entnommen und über Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (45 : 55) als Eluent chromatographiert. Ein weißer Feststoff wurde erhalten, der aufwies:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); &delta; 1.33 (9H, s), 4.68 (1H, d), 4.88 (1H, breites s), 5.03 (1H, d), 5.32 (1H, breites s), 6.20 (1H, s), 6.96 (1H, breites s), 7.14 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.42 (1H, s).
  • FAB MS: 394 (MH&spplus;)
    • Beispiel 100: Herstellung von Verbindung 357 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-amino-3-trifluormethylphenyl)-4-thiazolidinon
  • 5-tert-Butylcarbamoyloxy-3-(3-hydroxylamino-5-trifluormethylphenyl)-4-thiazolidinon (hergestellt wie in Beispiel 99) (0.68 g) wurde in Essigsäureethylester (20 ml) gelöst und 10% Palladium auf Aktivkohle (0.4 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 22 Stunden unter einer Atmosphäre von Wasserstoff gerührt. NMR ergab, daß Ausgangssubstanz vorhanden ist, und das Verfahren wurde 72 Stunden wiederholt (nach Entfernen des Katalysators über "Celite" und Einbringen einer frischen Charge). Wieder war die Umsetzung nicht vollständig, und das Verfahren wurde weitere 48 Stunden wiederholt. Der Katalysator wurde über "Celite" entfernt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Schaum (0.579 g) erhalten wurde, der etwa 10% nicht geänderte Ausgangssubstanz zusammen mit wenigen anderen Verunreinigungen enthielt. Die Titelverbindung mit etwa 80% Reinheit wies auf:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): &delta; unter anderem 1.33 (9H, s), 4.00 (2H, breites s), 4.64 (1H, d), 4.91 (1H, breites s), 4.99 (1H, d), 6.20 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.12 (1H, s).
    • Beispiel 101: Herstellung von Verbindung 306 5-Cyclohexylthiocarbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Eine gerührte Lösung von 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2) (0.50 g) in Dichlormethan (15 ml) wurde tropfenweise mit Cyclohexylisothiocyanat (0.28 ml) und Triethylamin (0.28 ml) behandelt. Die Lösung wurde 24 Stunden gerührt, woraufhin weiteres Cyclohexylisothiocyanat (0.28 ml) und Triethylamin (0.28 ml) zugegeben wurden. Nach 72 Stunden Stehenlassen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druch entfernt und das restliche Gemisch durch Kieselgelchromatographie (Elution mit Essigsäureethylester/Hexan) getrennt, gefolgt von Umkristallisation aus Ether/Hexan, wobei die Titelverbindung als sehr schwachrosafarbener kristalliner Feststoff erhalten wurde, Ausbeute 0.14 g, Schmp. 132-132.5ºC.
  • ¹H-NMR zeigte ein 5 : 1-Verhältnis der Konformationsisomeren.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): (Hauptkonformer) &delta;: 1.10-2.20 (10H, m), 3.96-4.10 (1H, m), 4.71 (184), 4.98 (1H, d), 6.42 (1H, breit.), 6.70 (1H, d), 7.55-7.62 (2H, m), 7.74-7.82 (2H, m); (Nebenkonformer) &delta; 1.10-2.20 (10H, m), 3.81-3.71 (1H, m), 4.71 (1H, d), 5.06 (1H, d), 6.68 (1H, breit), 6.77 (1H, d), 7.55-7.62 (2H, m), 7.74-7.82 (2H, m).
    • Beispiel 102: Herstellung von Verbindung 358 5-Isopropylthiocarbamoyloxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazolidinon
  • Mit einem ähnlichen Verfahren zu dem in Beispiel 101 beschriebenen, aber unter Verwendung von 5-Hydroxy-3-(3-trifluormethyl)phenyl-4-thiazo lidinon (hergestellt wie im vorstehenden Herstellungsbeispiel 2), Isopropylisothiocyanat und Triethylamin, wurde die Titelverbindung erhalten, Schmp. 138-139ºC.
  • ¹H-NMR zeigte ein 5 : 1-Verhältnis der Konformationsisomeren.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): (Hauptkonformer) &delta; 1.27 (6H, d), 4.36 (1H, m), 4.71 (1H, d), 4.98 (1H, d), 6.38 (1H, breit), 6.70 (1H, d), 7.52-7.62 (2H, m), 7.74-7.82 (2H, m); (Nebenkonformer) &delta; 1.21 (6H, dd), 4.07 (1H, m), 4.71 (1H, d), 5.05 (1H, d), 6.64 (1H, breit), 6.76 (1H, d), 7.52-7.62 (2H, m), 7.74-7.82 (2H, m).
    • Biologische Daten
  • Die herbizide Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt untersucht: Jede Chemikalie wurde auf eine von zwei Arten formuliert. Entweder wurde die Chemikalie in einer geeigneten Menge Wasser, abhängig von der Menge des erforderlichen Gemisches Lösungsmittel/grenzflächenaktives Mittel gelöst, sodaß das Gesamtvolumen 5 cm³ beträgt. Dann wurde ein ausreichendes Lösungsmittelgemisch, umfassend 78.2 g/l Tween 20 und 21.8 g/l Span 80, eingestellt auf 1 l unter Verwendung von Methylcyclohexanon zur Lösung gegeben. Alternativ wurde die Chemikalie in Wasser auf die erforderliche Konzentration gelöst und 0.1% Tween zugegeben. Tween 20 ist ein Warenzei chen für ein grenzflächenaktives Mittel, umfassend ein Kondensat von 20 molaren Anteilen Ethylenoxid mit Sorbitanlaurat. Span 80 ist ein Warenzeichen für ein grenzflächenaktives Mittel, umfassend Sorbitanmonolaurat. Wenn sich die Chemikalie nicht löste, wurde das Volumen mit Wasser auf 5 cm³ eingestellt, Glasperlen zugegeben und das Gemisch dann geschüttelt, um eine Auflösung oder Suspension der Chemikalie zu bewirken, wonach die Perlen entfernt wurden. In allen Fällen wurde das Gemisch dann auf das erforderliche Sprayvolumen verdünnt. Wenn unabhängig versprüht, waren Volumina von 25 cm³ und 30 cm³ für Tests nach Auftreten erforderlich; wenn zusammen versprüht, waren 45 cm³ erforderlich. Die gesprühte wäßrige Emulsion enthielt 4% des anfänglichen Gemisches Lösungsmittel/grenzflächenaktives Mittel und die Testchemikalie in einer geeigneten Konzentration.
  • Die so hergestellten Spritzmittel wurden auf junge Topfpflanzen (Test nach Auftreten) mit einem 1000 l pro Hektar äquivalenten Sprayvolumen gespritzt. Eine Schädigung von Pflanzen wurde 13 Tage nach Sprühen durch Vergleich mit unbehandelten Pflanzen in einem Maßstab von 0 bis 9 untersucht, wobei 0 für 0% Schädigung steht, 1 für 1-5% Schädigung steht, 2 für 6-15% Schädigung steht, 3 für 16-25% Schädigung steht, 4 für 26-35% Schädigung steht, 5 für 36-59% Schädigung steht, 6 für 60 -69% Schädigung steht, 7 für 70-79% Schädigung steht, 8 für 80-89% Schädigung steht und 9 für 90-100% Schädigung steht.
  • In einem Test, der zum Nachweis der herbiziden Wirksamkeit vor Auftreten durchgeführt wurde, wurden Feldfruchtsaaten in 2 cm Tiefe und Unkrautsaaten in 1 cm Tiefe unter Kompost gesät und mit den Mitteln im Verhältnis von 1000 l pro Hektar gesprüht. 20 Tage nach Sprühen wurden die Setzlinge in den gesprühten Kunststoffschalen mit den Setzlingen in den nicht gesprühten Kontrollschalen verglichen, wobei die Schädigung im gleichen Schema von 0 bis 9 eingestuft wird.
  • Die Ergebnisse der Tests sind in der nachstehenden Tabelle XVI aufgeführt. Tabelle XVI Tabelle XVI Tabelle XVI Tabelle XVI Tabelle XVI Tabelle XVI Tabelle XVI Tabelle XVI Tabelle XVI
    • Tabelle XVII Für die Testufanzen verwendete Abkürzungen
  • BV - Zuckerrübe
  • GH - Baumwolle
  • GM - Sojabohne
  • ZM - Mais
  • OS - Reis
  • TA - Winterweizen
  • PA - Polygonum aviculare
  • CA - Chenopodium album
  • GA - Galium aparine
  • AR - Amaranthus retroflexus
  • MI - Matricaria inodora
  • BP - Bidens pilosa
  • EH - Euphorbia heterophylla
  • PO - Portulaca oleracea
  • 1H - Ipomoea hederacea
  • AT - Abutilon theophrasti
  • XT - Xanthium strumarium
  • AF - Avena fatua
  • AM - Alopecurus myosuroides
  • LR - Lolium rigidum
  • AE - Elymus repens
  • SH - Sorghum halepense
  • SV - Setaria viridis
  • DS - Digitaria sanguinalis
  • BL - Brachiaria platyphylla
  • PD - Panicum dichotomiflorum
  • EC - Echinochloa crus-galli
  • CE - Cyperus esculentus Chemische Formeln (in der Beschreibung) Chemische Formeln (in der Beschreibung) Chemische Formeln (in der Beschreibung) Chemische Formeln (in der Beschreibung) Chemische Formeln (in der Beschreibung) Chemische Formeln (in der Beschreibung)
  • (1 : 1-Gemisch von Brom- und Chlorverbindungen) Chemische Formeln (in der Beschreibung) Chemische Formeln (in der Beschreibung) Chemische Formeln (in der Beschreibung)

Claims (15)

1. Verbindung der Formel (I):
in der E ein Sauerstoff oder Schwefelatom ist; A für CR³ oder N steht, wobei R³ ein Wasserstoffatom, Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl- oder Phenylgruppe ist; D einen 5- oder 6-gliedrigen nicht aromatischen heterocyclischen Ring vervollständigt, der gegebenenfalls zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, enthält und unsubstituiert oder mit einem Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, einer Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Triazinyl-, Thienyl-, Furyl- oder Thiazolylgruppe substituiert ist, wobei jede von ihnen mit einem Halogenatom, einer Cyano-, Nitro-, Amino-, Mono- und Dialkylaminogruppe, in denen die Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, Acetamidogruppe, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonylrest, wobei der Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, einem Arylrest, wie einer Phenylgruppe, Carboxy- oder Carboxamidgruppe substituiert sein kann, wobei die an das N- Atom gebundenen Reste ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl- oder Phenylgruppe sein können;
R¹ und R² jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom; ein Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Triazinyl-, Thienyl-, Furyl- oder Thiazolylgruppe sind, die jeweils mit einem Halogenatom, einer Cyano-, Nitro-, Amino-, Mono- und Dialkylaminogruppe, wobei die Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, Acetamidogruppe, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonylrest, wobei der Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, Arylrest, wie einer Phenylgruppe, Carboxy- oder Carboxamidgruppe substituiert sein können, wobei die an das N-Atom gebundenen Reste ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl- oder Phenylgruppe sein können; R¹ auch ein 3-6 gliedriger Cycloalkylring sein kann, der gegebenenfalls mit CH&sub3; oder C CH in der alpha- Stellung des Cycloalkylrings substituiert ist, oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Thiomorpholin- oder Morpholinring bilden, wobei jeder mit einer oder mehreren Methylgruppen substituiert sein kann; Z ein Halogenatom, eine Cyano-, Nitrogruppe, CHO; NHOH; ONR7'R7"; SF&sub5;; eine Acetamidogruppe, COOR&sup7;; SO&sub2;NR&sup8;R&sup9;; CONR¹&sup0;R¹¹; OR¹²; NR¹³R¹&sup4; oder einen Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl-, Phenylgruppe, einen Alkyloxyrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenyloxyrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinyloxyrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyloxy-, Cyclopropylmethyloxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Adamantyloxy-, Phenoxygruppe, einen Alkylthiorest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, einen Alkenylthiorest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylthiorest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylthio-, Cyclopropylmethylthio-, Cyclobutylthio-, Cyclopentylthio-, Cyclohexylthio-, Adamantylthio-, Phenylthiogruppe, einen Alkylsulfinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, einen Alkenylsulfinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylsulfinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylsulfinyl-, Cyclopropylmethylsulfinyl-, Cyclobutylsulfinyl-, Cyclopentylsulfinyl-, Cyclohexylsulfinyl-, Adamantylsulfinyl-, Phenylsulfinylgruppe, einen Alkylsulfonylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylsulfonylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylsulfonylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylsulfonyl-, Cyclopropyl methylsulfonyl-, Cyclobutylsulfonyl-, Cyclopentylsulfonyl-, Cyclohexylsulfonyl-, Adamantylsulfonyl-, Phenylsulfonylgruppe, einen CO-Alkylrest, wobei der Alkylrest bis zu zehn Kohlenstoffatome aufweist, CO-Alkenylrest, wobei der Alkenylrest bis zu zehn Kohlenstoffatome aufweist, CO-Alkinylrest, wobei der Alkinylrest bis zu zehn Kohlenstoffatome aufweist, eine CO-Cyclopropyl-, CO- Cyclopropylmethyl-, CO-Cyclobutyl-, CO-Cyclopentyl-, CO-Cyclohexyl-, CO- Adamantyl-, CO-Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Triazinyl-, Thienyl-, Furyl- oder Thiazolylgruppe darstellt, wobei jede mit einem Halogenatom, einer Cyano-, Nitro-, Amino-, Mono- und Dialkylaminogruppe, wobei die Alkylreste 1 bis 6 oder mehr Kohlenstoffatome aufweisen, Acetamidogruppe, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfunyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonylrest, wobei der Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, Arylrest, wie einer Phenylgruppe, Carboxy- oder Carboxamidgruppe substituiert sein können, wobei die an das N-Atom gebundenen Reste ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl- oder Phenylgruppe sein können; wobei R&sup7;, R7', R7", R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig H oder ein Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl- oder Phenylgruppe sind; R¹² ein Wasserstoffatom, SO&sub2;- Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; SO&sub2;-Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; SO&sub2;-Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; eine SO&sub2;-Cyclopropyl-, SO&sub2;-Cyclopropylmethyl-, SO&sub2;-Cyclobutyl-, SO&sub2;-Cyclopentyl-, SO&sub2;-Cyclohexyl-, SO&sub2;-Adamantyl- oder SO&sub2;-Phenylgruppe oder COR¹&sup5; ist; R¹³ und R¹&sup4; unabhängig ein Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; ein Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; ein Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl-, Phenylgruppe, ein Alkyloxyrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenyloxyrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; Alkinyloxyrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; eine Cyclopropyloxy-, Cyclopropylmethyloxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Adamantyloxy-,- Phenoxygruppe oder ein Rest R¹² sind; R¹&sup5; für OR¹&sup6;, NR¹&sup7;R¹&sup8;, ein Wasserstoffatom, Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl- oder Phenylgruppe steht; R¹&sup6; ein Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl- oder Phenylgruppe ist; R¹&sup7; und R¹&sup8; unabhängig ein Wasserstoffatom; Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen; eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl- oder Phenylgruppe sind, mit der Maßgabe, daß, wenn zwei oder mehrere Substituenten Z vorhanden sind, sie gleich oder verschieden sein können; und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der die Verbindungen die Formel (II) aufweisen:
in der A, E, R¹, R², Z und m die in bezug auf Formel (I) in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und W, X und Y unabhängig ausgewählt sind aus CR&sup4;R&sup5;; NR&sup6;; O und S(O)p, wobei p 0, 1 oder 2 ist; R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen oder Alkylresten mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylresten mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylresten mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Triazinyl-, Thienyl-, Furyl- oder Thiazolylgruppen, wobei jede mit einem Halogenatom, einer Cyano-, Nitro-, Amino-, Mono- und Dialkylaminogruppe, wobei die Alkylreste 1 bis 6 oder mehr Kohlenstoffatome aufweisen, Acetamidogruppe, einem C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonylrest, wobei der Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, Arylrest, wie einer Phenylgruppe, Carboxy- oder Carboxamidgruppe substituiert sein können, wobei die an das N-Atom gebundenen Reste ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl- oder Phenylgruppe sein können; oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Kohlenwasserstoffring bilden können; und n 0 oder 1 ist, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei der Reste A, W, X und Y Heteroatome im Ring umfassen; und wenn mehr als einer der Reste W, X oder Y für CR&sup4;R&sup5; steht, R&sup4; und R&sup5; jeweils gleich oder verschieden sein können; und wenn mehr als einer der Reste W, X oder Y für NR&sup6; steht, die Reste R&sup6; jeweils gleich oder verschieden sein können.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei das Ringsystem
aus einem der Ringsysteme (a)-(o) ausgewählt ist
wobei p die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat; R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen oder Alkylresten mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylresten mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylresten mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Triazinyl-, Thienyl-, Furyl- oder Thiazolylgruppen, wobei jede mit einem Halogenatom, einer Cyano-, Nitro-, Amino-, Mono- und Dialkylaminogruppe, wobei die Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, Acetamidogruppe, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;- Halogenalkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonylrest, wobei der Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, Arylrest, wie einer Phenylgruppe, Carboxy- oder Carboxamidgruppe substituiert sein können, wobei die an das N-Atom gebundenen Reste ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl- oder Phenylgruppe sein können; oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlen stoffatom, an das sie gebunden sind, einen Kohlenwasserstoffring bilden können;
R&sup4; und R&sup5; jeweils gleich oder verschieden sein können und R4', R4", R5' und R5" die für R&sup4; bzw. R&sup5; angegebene Bedeutung haben.
4. Verbindung nach Anspruch 3, in der das Ringsystem
ein Thiazolidin der Unterformel (a) oder ein Pyrrolidin der Unterformel (b) ist, wobei p, R³, R&sup4;, R4', R&sup5; und R5' die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Z CF&sub3;; OCF&sub3;, OCHF&sub2;, CHF&sub2;, OMe, F, Cl, Br, I, NH&sub2;, NO&sub2;, CN, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, COC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, NHCOC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, SO&sub2;C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, OCF&sub2;CHF&sub2;, CF&sub2;CF&sub3;, OCF&sub2;CHF&sub2; oder SO&sub2;NR&sup8;R&sup9; ist, wobei R&sup8; und R&sup9; die in bezug auf Formel (I) in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und m 1, 2 oder 3 ist.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in der R¹ eine iso-Propyl-, sec- Butyl-, tert-Butylgruppe, C(CH&sub3;)&sub2;C CH oder ein 3-6-gliedriger Cycloalkylring ist, der gegebenenfalls mit CH&sub3; oder C CH in der alpha-Stellung des Cycloalkylrings substituiert ist.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in der R² ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 3 bis 7, in der R&sup4;, R4', R4", R&sup5;, R5' und R5" unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest sind.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 3 bis 8, in der R&sup6; ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist.
10. Verbindung nach einem der Anspüche 1 bis 9, in der R³ ein Wasserstoffatom ist.
11. Verbindung nach Anspruch 1, in der D einen Thiazolidinring der Unterformel (a) vervollständigt:
in der E ein Sauerstoffatom ist, R³ ein Wasserstoffatom ist; R¹ und R² jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Triazinyl-, Thienyl-, Furyl- oder Thiazolylgruppe sind, wobei jede mit einem Halogenatom, einer Cyano-, Nitro-, Amino-, Mono- und Dialkylaminogruppe, wobei die Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, Acetamido-, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylrest, Alkoxycarbonylrest, wobei der Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, Arylrest, wie einer Phenylgruppe, Carboxy- oder Carboxamidgruppe substituiert sein kann, wobei die an das N-Atom gebundenen Reste ein Wasserstoffatom, Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl- oder Phenylgruppe sein können; oder R¹ ein 3-6-gliedriger Cycloalkylring ist, der gegebenenfalls mit CH&sub3; oder C H in der alpha-Stellung des Cycloalkylrings substituiert ist, oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Thiomorpholin- oder Morpholinring bilden, wobei jeder mit einer oder mehreren Methylgruppen substituiert sein kann; m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; R&sup4; und R&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoffatomen oder Alkylresten mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylresten mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylresten mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Triazinyl-, Thienyl-, Furyl- oder Thiazolylgruppen, wobei jede mit einem Halogenatom, einer Cyano-, Nitro-, Amino-, Mono- und Dialkylaminogruppe, wobei die Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, Acetamido-, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylrest, Alkoxycarbonylrest, wobei der Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, Arylrest, wie einer Phenylgruppe, Carboxy- oder Carboxamidgruppe substituiert sein kann, wobei die an das N-Atom gebundenen Reste ein Wasserstoffatom, Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl- oder Phenylgruppe sein können; oder R&sup4; und R&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Kohlenwasserstoffring bilden können; p 0, 1 oder 2 ist; und Z ein Halogenatom, eine Cyano-, Nitro-, Acyl-, Amino-, Acetamidogruppe oder ein Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl-, Phenylgruppe, ein Alkyloxyrest, Alkenyloxyrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinyloxyrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyloxy-, Cyclopropylmethyloxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Adamantyloxy-, Phenoxygruppe, ein Alkylthiorest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, ein Alkenylthiorest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, ein Alkinylthiorest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylthio-, Cyclopropylmethylthio-, Cyclobutylthio-, Cyclopentylthio-, Cyclohexylthio-, Adamantylthio-, Phenylthiogruppe, ein Alkylsulfinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, ein Alkenylsulfinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, ein Alkinylsulfinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylsulfinyl-, Cyclopropylmethylsulfinyl-, Cyclobutylsulfinyl-, Cyclopentylsulfinyl-, Cyclohexylsulfinyl-, Adamantylsulfinyl-, Phenylsulfinylgruppe, einen Alkylsulfonylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylsulfonylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylsulfonylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropylsulfonyl-, Cyclopropylmethylsulfonyl-, Cyclobutylsulfonyl-, Cyclopentylsulfonyl-, Cyclohexylsulfonyl-, Adamantylsulfonyl- und Phenylsulfonylgruppe, ein CO-Alkylrest, wobei der Alkylrest bis zu zehn Kohlenstoffatome aufweist, CO-Alkenylrest, wobei der Alkenylrest bis zu zehn Kohlenstoffatome aufweist, CO-Alkinylrest, wobei der Alkinylrest bis zu zehn Kohlenstoffatome aufweist, eine CO-Cyclopropyl-, CO-Cyclopropylmethyl-, CO-Cyclobutyl-, CO-Cyclopentyl-, CO-Cyclohexyl-, CO-Adamantyl- oder CO-Phenylgruppe ist, wobei jede mit einem Halogenatom, einer Cyano-, Nitro-, Amino-, Mono- und Dialkylaminogruppe, wobei die Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, Acetamidogruppe, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonylrest, wobei der Alkoxyrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, Arylrest, wie einer Phenylgruppe, Carboxy- oder Carboxamidgruppe substituiert sein kann, wobei die an das N-Atom gebundenen Reste ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Alkinylrest mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, eine Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Adamantyl- oder Phenylgruppe sein können, mit der Maßgabe, daß, wenn zwei oder mehrere Substituenten Z vorhanden sind, sie gleich oder verschieden sein können.
12. Verbindung der Formel (III)
in der Z, A und m die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben und der Ring
ein Rest der Unterformel (a') ist
in der "p" die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat und R&sup4; und R&sup5; die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (III):
in der Z, m, A und D die in bezug auf Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (IV)
in der R¹ und R² die in bezug auf Formel (I) in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R¹&sup9; eine Abgangsgruppe ist, oder mit einer Verbindung der Formel (V)
R¹-N=C=O (V)
in der R¹ die in bezug auf Formel (I) in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
14. Herbizides Mittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 11 in Kombination mit einem herbiziden Träger oder Verdünnungsmittel.
15. Verfahren zur schweren Schädigung oder zum Abtöten unerwünschter Pflanzen, wobei das Verfahren das Aufbringen einer herbizid wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) nach einem Ansprüche 1 bis 11 auf die Pflanzen oder auf das Wachstumsmedium der Pflanzen umfaßt.
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