DE69322496T2

DE69322496T2 - Sulfonsäure derivat und deren pharmazeutische verwendung

Info

Publication number: DE69322496T2
Application number: DE69322496T
Authority: DE
Inventors: Kazuhiro Kamakura-Shi Kanagawa 248 Hoshi; Shintaro Ebina-Shi Kanagawa 243-04 Nishio; Kiyotaka Fujisawa-Shi Kanagawa 251 Ohno; Atsushi Kamakura-Shi Kanagawa 248 Ohtake; Shunji Kamakura-Shi Kanagawa 248 Tsukamoto
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1992-09-18
Filing date: 1993-09-17
Publication date: 1999-05-06
Anticipated expiration: 2013-09-18
Also published as: EP0621273A1; WO1994006785A1; DE69322496D1; CA2123890C; US5496849A; CA2123890A1; JP3245862B2; EP0621273B1; EP0621273A4

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die einen Cyclopenta[b]benzofuran-Ring aufweisen, zur Verwendung als therapeutische Arzneimittel, die pharmakologische Wirkung wie Inhibierungswirkung der Blutplättchengerinnung besitzen. Solche Arzneimittel sind aus EP-A-0084856 bekannt, das eine Reihe von Prostaglandin I&sub2;-Derivaten bekanntmacht, die 2-Hydroxy-2,3,3a,3b-tetrahydro-1H-5-carboxyalkyl-(oder carboxyalkenyl)- cyclopenta[b]benzofurane sind, die in der 1-Position durch eine Alkylkette, die alkinyl-ungesättigt ist, substituiert sind, durch eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe substituiert sind und gegebenenfalls ethylenisch-ungesättigt sind. Die Verbindungen haben Blutplättchenaggregationsinhibierungs-, hypotensive, Anti-Ulkus- und andere Wirkungen.
Es ist ebenfalls bekannt, daß Bluttplättchengerinnung durch die Anwesenheit von Thromboxan A2 verursacht werden kann.
Das durch Samuelsson et al. 1975 entdeckte Tromboxan A2 (TXA2) besitzt starke blutplättchengerinnende Wirkung und leichte muskelkontrahierende Wirkung (siehe Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., Vol. 72, S. 2994 (1975)). Thromboxan A2 wird als einer der Ursachen betrachtet, die Krankheiten wie ischämische Herzkrankheiten einschließlich Angina pectoris und Myocardinfarkt ebenso wie zerebrovaskuläre Verschlußkrankheit und Bronchialasthma als Folge dieser Wirkungen hervorbringt. Folglich ist die Unterdrückung der Wirkung des Thromboxan A2 bei der Behandlung von Krankheiten wie ischämische Herzkrankheiten einschließlich Angina pectoris, Myocardinfarkt, zerebrovaskulärer Verschlußkrankheit und Bronchialasthma wirksam. Von Thromboxan A2- Rezeptor-Antagonisten wurde berichtet, Arzneimittel zu sein, die die Wirkung des Thromboxan A2 (siehe Circulation, Vol. 81, suppl. I, I-69 (1990)) unterdrücken.
Thromboxan A2-Rezeptor-Antagonisten haben als therapeutische Arzneimittel für Krankheiten, die durch Thromboxan A2 verursacht werden, Aufmerksamkeit auf sich gezogen, und ein Thromboxan A2-Rezeptor-Antagonist wird gesucht, der sowohl hohe Aktivität als auch lange Lebensdauer besitzt. Infolge der Forschung nach einem Thromboxan A2-Rezeptor-Antagonisten, der eine neue Struktur besitzt, haben wir ein Sulfonamidderivat, das einen Cyclopentafbibenzofuran-Ring hat, als eine Verbindung, die starke thromboxan A2- rezeptor-antagonistische Wirkung besitzt, gefunden. Folglich liefert die vorliegende Erfindung ein Sulfonsäurederivat, das durch die allgemeine Formel [I] dargestellt ist:
worin R&sub1;
(i) -COOR&sub2; (worin R&sub2; (1) Wasserstoff, (2) ein pharmakologisch akzeptables Kation oder (3) eine Alkylgruppe, die 1 bis 14 Kohlenstoffatom hat, ist) oder
(ii) die Gruppe:
(worin R&sub3; eine Alkylgruppe ist, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat) ist; A
(i) -(CH&sub2;)n- (worin n 0 oder eine Ganzzahl von bis zu 3 ist),
(ii) -CH=CH- oder
(iii) die Gruppe:
(worin jeder der R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander (1) Wasserstoff oder (2) eine Alkylgruppe ist, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat) ist und B entweder Formel [II] oder Formel [III] ist:
worin R&sub6;
(i) Wasserstoff,
(ii) -OR&sub9; (worin R&sub9; (1) Wasserstoff, (2) eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, (3) eine Acylgruppe, die 2 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder (4) eine Aroylgruppe, die 7 bis 11 Kohlenstoffatome hat, darstellt),
(iii) ein Halogenatom,
(iv) eine Cyanogruppe oder
(v) eine Gruppe der Formel:
ist (worin 1 eine Ganzzahl von 5 bis 7 und R&sub1;&sub0; Wasserstoff oder eine Phenylgruppe ist),
Y-(CH&sub2;)m- ist (worin m 0 oder 1 ist),
W
oder -O- ist,
R&sub7;
(i) Wasserstoff oder
(ii) eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, ist,
R&sub8;
(i) eine Alkylgruppe, die 1 bis 14 Kohlenstoffatome hat, oder
(ii) -Z-R&sub1;&sub1; (worin Z eine Valenzbindung oder ein unverzweigtes oder verzweigtes Alkylenradikal, das durch CtH2t dargestellt ist (worin t eine Ganzzahl von 1 bis 5 ist), und R&sub1;&sub1; eine Arylgruppe oder Arylgruppe ist, die 6 bis 16 Koh lenstoffatome hat, die durch 1 bis 4 Gruppen substituiert sind, die aus Alkyl, Methoxy, Chlor, Brom, Fluor, Iod, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Phenyl und Phenoxy ausgewählt wurden) ist,
ebenso wie ein thromboxan A2-rezeptor-antagonistisches Arzneimittel, das das Sulfonsäurederivat als einen wirksamen Zusatzstoff aufweist.
Unter diesen Verbindungen, die durch die Formel (I) dargestellt sind, werden die Verbindungen, bei denen B durch die Formel (II) oder Formel (III')
dargestellt ist, worin jeder der R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, Y und W, wie zuvor definiert ist, bevorzugt verwendet.
Insbesondere sind die Sulfonamidderivate, die durch die Formel (I') unten dargestellt sind, ebenso wie die Sulfonatesterderivate, die durch die Formel (I") unten dargestellt sind, bevorzugt:
worin jeder der R&sub1;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, A und Y wie zuvor definiert sind,
worin
R&sub6;&sub0;
(i) Wasserstoff,
(ii) ein pharmakologisch akzeptables Kation oder
(iii) eine Alkylgruppe, die 1 bis 14 Kohlenstoffatome hat, jeder der R&sub2;&sub0; und R&sub3;&sub0; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, ist und
R&sub4;&sub0;-(CH&sub2;)n-R&sub5;&sub0; ist (worin n 0 oder eine Ganzzahl von bis zu 5 und R&sub5;&sub0; eine Arylgruppe ist, die unsubstituiert oder durch 1 bis 4 Gruppen substituiert ist, die aus Alkyl, Methoxy, Chlor, Brom, Fluor, Iod, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Phenyl und Phenoxy ausgewählt wurden).
Außerdem sind unter den Sulfonamidderivaten, die in der oben erwähnten allgemeinen Formel (I') angegeben sind, bevorzugte Sulfonamide die, worin
R&sub6;
(i) Wasserstoff oder
(ii) -OR&sub2; ist (worin R&sub2; (1) Wasserstoff, (2) ein Alkyl, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, oder (3) eine Acylgruppe ist) und
R&sub8;
(i) eine Alkyl, die 1 bis 14 Kohlenstoffatome hat,
(ii) -Z-R&sub1;&sub1; (worin Z eine Valenzbindung oder eine unverzweigte Kette oder ein verzweigtes Alkylen ist, das durch CtH2t dargestellt ist (worin t eine Ganzzahl von 1 bis 4 ist), und R&sub1;&sub1; eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellt, die durch 1 bis 4 Gruppen substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt wurden, die aus Alkyl, Methoxy, Chlor, Brom, Fluor, Iod, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Phenyl und Phenoxy besteht) oder
(iii) -Z-R&sub1;&sub2; (worin Z dasselbe wie zuvor definiert ist und R&sub1;&sub2; eine 1-Naphthylgruppe, 2-Naphthylgruppe oder eine 1-Naphthylgruppe oder 2-Naphthylgruppe darstellt, die durch 1 bis 4 Gruppen substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt wurden, die aus Alkyl, Methoxy, Chlor, Brom, Fluor, Iod, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Phenyl und Phenoxy besteht) ist und R&sub1;, R&sub7;, A und Y dieselben wie zuvor definiert sind.
Wenn R&sub2; ein pharmokologisch zulässiges Kation ist, schließen Beispiele von R&sub2; ein Metallkation, Ammonium, Aminkation oder quarternäres Ammoniumkation ein. Besonders bevorzugte Beispiele der Metallkationen schließen die ein, die von Alkalimetallen wie Lithium, Natrium und Kalium abstammen, und die, die von Erdalkalimetallen wie Magnesium und Calcium abstammen. Natürlich sind die kationischen Formen anderer Metalle wie Aluminium, Zink und Eisen ebenso in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Pharmakologisch akzeptable Aminkationen sind die, die von primären, sekundären oder tertiären Aminen abstammen. Besonders bevorzugte Beispiele von Aminen schließen Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin. Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, α-Phenylethylamin, β-Phenylethylamin, Ethylendiamin, Diethylentriamin ebenso wie einfache aliphatische, alicyclische und hetrocyclische Amine, die nicht mehr als 18 Kohlenstoffatome enthalten, ein. Beispiele dieser schließen 1-Methylpiperidin, 4-Ethylmorpholin,1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 4-Dimethylpiperazin und 2-Methylpiperidin ein. Überdies schließen Beispiele wasserlöslicher Amine oder Amine, die hydrophile Gruppen enthalten, Mono-, Di- und Triethanolamin, Ethyldiethylamin, N-Butylethanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-ethyl-1,3-propandiol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenylethanolamin, N-(p-tert-Aminophenyl)diethanolamin, Galactamin, N-Methylglutamin, N-methylglycosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin und Procain ein, während spezifische Beispiele von sauren Aminosäuren Lysin und Arginin einschließen.
Beispiele für Alkylgruppen, die 1 bis 14 Kohlenstoffatome besitzen, die als R&sub2; oder R&sub8; bezeichnet wurden, schließen unverzweigte Ketten und verzweigte Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Oktyl, Nonyl, Decanyl, Undecanyl, Dedecyl, Isopropyl, sec-Butyl, t-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpentyl, 4-Methylpentyl,1-Methylhexyl, 5-Methylhexyl, 1-Methylheptyl, 6-Methylheptyl, 1-Methyloctyl, 7-Methyloctyl, 8-Methylnonyl, 9-Methyldecanyl,1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl,1,1-Dimethylpentyl, 4,4-Dimethylpentyl,1,1-Dimethylhexyl, 5,5-Dimethylhexyl,1,1-Dimethylheptyl, 6,6-Dimethylheptyl,1,1-Dimethyloctyl,1,1-Dimethylnonyl, 1,1-Dimethyldecanyl,1,1,2,2-Tetramethylpentyl,1,1,3,3-Tetramethylpentyl, 1,1,2,2-Tetramethylhexyl,1,1,3,3-Tetramethylhexyl und 2,2,3,3-Tetramethylhexyl ein.
Wenn R&sub2; weiterhin eine Alkylgruppe darstellt, werden Alkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, bevorzugt verwendet.
Beispiele für Alkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzen, die als R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub7; und R&sub9; bezeichnet wurden, schließen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, sec-Butyl-, t-Butyl- und iso-Butyl-Gruppen ein.
Spezifische Beispiele, bei denen A -(CH&sub2;)n- ist, schließen eine Valenzbindung, Methylen, Ethylen und Trialkylen ein. Wenn A weiterhin
darstellt, werden Wasserstoff oder eine Methylgruppe unabhängig voneinander bevorzugt als R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; verwendet.
Spezifische Beispiele, bei denen R&sub1;&sub0; eine Arylgruppe oder eine Arylgruppe ist, die mit 1 bis 4 Gruppen substituiert ist, die aus Alkyl, Methoxy, Chlor, Brom, Fluor, Iod, Trifluormethyl, Nitrocyanophenyl und Phenoxy ausgewählt wurden, schließen Phenyl,1-Naphthyl, 2-Naphthyl, p-Tolyl, m-Tolyl, o-Tolyl, p-Ethylphenyl, p-Propylphenyl, p-Butylphenyl, p-Anisyl, m-Anisyl, o-Anisyl, p-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, o-Chlorphenyl, p-Bromphenyl, m-Bromphenyl, o-Bromphenyl, p-Fluorphenyl, m-Fluorphenyl, o-Fluorphenyl, p-Iodphenyl, m-Iodphenyl, o-Iodphenyl, p-Trifluormethylphenyl, m-Trifluormethylphenyl, o-Trifluormethylphenyl, p-Nitrophenyl, p-Cyanophenyl, 4-Biphenyl, p-Phenoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl,
2-Chlor-4-Fluorphenyl, 3-Chlor-4-Methylphenyl, 3-Fluor-4-Methylphenyl und 3-Chlor-4-Phenoxyphenyl ein.
Spezifische Beispiele, bei denen R&sub1;&sub1; eine 1-Naphthylgruppe, 2-Naphthylgruppe oder eine 1-Naphthylgruppe oder 2-Naphthylgruppe ist, die durch 1 bis 4 Gruppen substituiert ist, die aus Alkyl, Methoxy, Chlor, Brom, Fluor, Iod, Trifluormethyl, Nitrocyanophenyl und Phenoxy ausgewählt wurden, schließen 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 4-Methyl-1-naphthyl, 4-Methyl- 2-naphthyl, 6-Methyl-1-naphthyl, 6-Methyl-2-naphthyl, 4-Chlor-1-naphthyl, 4-Chlor-2-naphthyl, 4-Fluor-1-naphthyl, 4-Fluor-2-naphthyl, 4-Brom-1-naphthyl, 4-Brom-2-naphthyl, 4-Iod-1-naphthyl, 4-Iod-2-naphthyl, 4-Trifluormethyl-1-naphthyl, 4-Trifluormethyl-2-naphthyl, 4-Nitro-1-naphthyl, 4-Nitro-2-naphthyl, 4-Cyano-1-naphthyl, 4-Cyano-2-naphthyl, 4-Phenyl-1-naphthyl, 4-Phenyl-2-naphthyl, 4-Phenoxy-1-naphthyl und 4-Phenoxy-2-naphthyl ein.
Spezifische Beispiele für CtH2t, die als Z bezeichnet wurden, schließen Methylen, Methylmethylen, Dimethylmethylen, Ethylmethylen, Ethylen, 1-Methylethylen,1,2-Dimethylethylen,1,1-Dimethylethylen, Trimethylen, 1-Methyltrimethylen, 2-Methyltrimethylen, Tetramethylen ein.
Obwohl asymmetrische Kohlenstoffatome in den Verbindungen vorliegen, die durch die oben erwähnte allgemeine Formel [I] dargestellt sind, sind alle möglichen Stereoisomere in die Verbindung eingeschlossen, die in der allgemeinen Formel [I] der vorliegenden Erfindung dargestellt sind.
Die Verbindung, die durch die oben erwähnte allgemeine Formel [I] dargestellt ist, wird basierend auf dem Vorhandensein eines Cyclopenta[b]benzofuran-Ringes als Grundbaustein benannt.
1H-Cyclopenta[b]benzofuran
Die Namen der in die vorliegende Erfindung eingeschlossenen Verbindungen werden zusammen mit ihren strukturellen Formeln veranschaulicht.
(1R, 2R, 3aS, 8bR)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäure
(1S, 3aS, 8bR)-1-(m-Chlorbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure
Das Folgende zählt spezifische Beispiele von Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf, die dieser Nomenklatur folgen. Obwohl eine Indizierung des RS nicht angegeben ist, sind alle möglichen Stereoisomere in jede Verbindung eingeschlossen.
1-Methansulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-yloxyessigsäure, 1-Ethansulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-Propansulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-yloxyessigsäure,1-Butansulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-Pentansulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-yloxyessigsäure,1-Hexansulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclo penta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-Heptansulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-yloxyessigsäure,1-Oktansulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-Decansulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-yloxyessigsäure, 1-Benzensulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(p-Toluensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-yloxyessigsäure,1-(m-Toluensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(o-Toluensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] benzofuran- 5-yloxyessigsäure,
1-(p-Methoxybenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(m-Methoxybenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(o-Methoxybenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(p-Chlorbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b] benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(m-Chlorbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(o-Chlorbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(p-Brombenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(m-Brombenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(o-Brombenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(p-Fluorbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(m-Fluorbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(o-Fluorbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(p-Iodbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-yloxyessigsäure,1-(m-Iodbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(o-Iodberizensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-yloxyessigsäure,
1-(p-Trifluormethylbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(m-Trifluormethylbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(o-Trifluormethylbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(p-Nitrobenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(p-Cyanobenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(4-Biphenylsulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-yloxyessigsäure,
1-(p-Phenoxybenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(p-Phenoxybenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(3,4-Dimethylbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(2,4-Dimethylbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclo penta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(3,4-Dimethoxybenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(3,4-Dichlorbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(2,4-Dichlorbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(3,5-Dichlorbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(2,6-Dichlorbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(2-Chlor-4-fluorbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(3-Chlor-4-methylbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(3-Fluor-4-methylbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(3-Chlor-4-phenoxybenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-Phenylmethansulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-yloxyessigsäure,1-(2-Phenylethansulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(1-Naphthalinsulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-yloxyessigsäure,1-(2-Naphthalinsulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-methansulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-Ethansulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-2H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-propansulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzo furan-5-yloxyessigsäure,
1-Butansulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-pentansulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-Hexansulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-Heptansulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-oktansulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta(b)benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-Decansulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-(p-toluensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-(m-toluensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-(o-toluensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-(p-methoxybenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-(m-methoxybenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-(o-methoxybenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(p-Chlorbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(m-Chlorbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclo penta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(o-Chlorbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(p-Brombenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(m-Brombenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(o-Brombenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(p-Fluorbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(m-Fluorbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(o-Fluorbenzensulfonamid)-2-hydroxy-213,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-(p-iodbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-(m-iodbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-(o-iodbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-(p-trifluormethylbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cycl openta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-(m-trifluormethylbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cycl openta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-(o-trifluormethylbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cycl openta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-(p-nitrobenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-(p-cyanobenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclo penta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(4-Biphenylsulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-(p-phenoxybenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-(3,4-dimethylbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-(2,4-dimethylbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-(3,4-dimethoxybenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-(3,4-dichlorbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(2,4-Dichlorbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(3,5-Dichlorbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(2,6-Dichlorbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(2-Chlor4-fluorbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(3-Chlor-4-methylbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cycl openta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(3-Fluor-4-methylbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cycl openta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(3-Chlor-4-phenoxybenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cy clopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-phenylmethansulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-(2-phenylethansulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclo penta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-(1-naphthalinsulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-(2-naphthalinsulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-Benzensulfonamid-2-methoxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Methoxy-1-(p-toluensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Methoxy-1-(p-methoxybenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(p-Chlorbenzensulfonamid)-2-methoxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(p-Brombenzensulfonamid)-2-methoxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(p-Fluorbenzensulfonamid)-2-methoxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(p-Iodbenzensulfonamid)-2-methoxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Methoxy-1-(p-trifluormethylbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cycl openta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Methoxy-1-(p-nitrobenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(p-Cyanobenzensulfonamid)-2-methoxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(4-Biphenylsulfonamid)-2-methoxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Methoxy-1-(p-phenoxybenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Methoxy-1-phenylmethansulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclo penta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Methoxy-1-(2-phenylethansulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Methoxy-1-(1-naphthalinsulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Methoxy-1-(2-naphthalinsulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure, º
1-(N-Methylbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-(N-(methyl)phenylmethansulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cycclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-(N-methyl-2-phenylethansulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-((N-Methylbenzensulfonamid)methyl)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-((N-(methyl)phenylmethansulfonamid)methyl)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-((N-methyl-2-phenylethansulfonamid)methyl)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-((Benzensulfonamid)methyl)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-((phenylmethansulfonamid)methyl)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Hydroxy-1-((2-phenylethansulfonamid)methyl)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] benzofuran-5-carbonsäure,
2-Hydroxy-1-phenylmethansulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäure,
2-Hydroxy-1-(2-phenylethansulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclo penta[b]benzofuran-5-carbonsäure,
1-((Benzensulfonamid)methyl)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäure,
2-Hydroxy-1-((phenylmethansulfonamid)methyl)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclo penta[b]benzofuran-5-carbonsäure,
2-Hydroxy-1-((2-phenylethansulfonamid)methyl)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclo penta[b]benzofuran-5-carbonsäure,
1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-essigsäure,
2-Hydroxy-1-phenylmethansulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-essigsäure,
2-Hydroxy-1-(2-phenylethansulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] benzofuran-5-essigsäure,
1-((Benzensulfonamid)methyl)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-essigsäure, ·
2-Hydroxy-1-((phenylmethansulfonamid)methyl)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-essigsäure,
2-Hydroxy-1-((2-phenylethansulfonamid)methyl)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-essigsäure,
1-Benzensulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-propionsäure, 1-(p-Toluensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäure,
1-(p-Methoxybenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäure,
1-(p-CHorbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäure,
1-(p-Brombenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäure,
1-(p-Fluorbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäure,
1-(p-Iodbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-propionsäure,
1-(p-Trifluormethylbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] benzofuran-5-propionsäure,
1-(p-Nitrobenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäure,
1-(p-Cyanobenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b]benzofuran-5-propionsäure,1-(4-Biphenylsulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäure,
1-(p-Phenoxybenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäure,
1-Phenylmethansulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-propionsäure,1-(2-Phenylethansulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäure,
1-(1-Naphthalinsulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-propionsäure,1-(2-Naphthalinsulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäure,
1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäure,
1-(p-Toluensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäure,
1-(p-Methoxybenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäure,
1-(p-Chlorbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäure,
1-(p-Brombenzensulionamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäure,
1-(p-Fluorbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäure,
1-(p-Iodbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclo penta[b]benzofuran-5-propionsäure,
1-(p-Trifluormethylbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäure,
1-(p-Nitrobenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäure,
1-(p-Cyanobenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäure,
1-(4-Biphenylsulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäure,
1-(p-Phenoxybenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäure,
2-Hydroxy-1-phenylmethansulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] benzofuran-5-propionsäure,
2-Hydroxy-1-(2-phenylethansulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäure,
1-(1-Naphthalinsulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäure,
1-(2-Naphthalinsulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b]benzofuran-5-propionsäure,
1-((Benzensulfonamid)methyl)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäure,
2-Hydroxy-1-((phenylmethansulfonamid)methyl)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäure,
2-Hydroxy-1-((2-phenylethansulfonamid)methyl)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäure,
1-Benzensulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-acrylsäure,1-(p-Toluensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-acrylsäure,
1-(p-Methoxybenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-acrylsäure,
1-(p-Chlorbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-acrylsäure,
1-(p-Brombenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] benzofuran-5-acrylsäure,
1-(p-Fluorbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-acrylsäure,1-(p-Iodbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-acrylsäure,
1-(p-Trifluormethylbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-acrylsäure, -
1-(p-Nitrobenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-acrylsäure,
1-(p-Cyanobenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-acrylsäure,1-(4-Biphenylsulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-acrylsäure,
1-(p-Phenoxybenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-acrylsäure,1-Phenylmethansulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-acrylsäure,
1-(2-Phenylethansulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-acrylsäure,1-(1-Naphthalinsulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-acrylsäure,
1-(2-Naphthalinsulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-acrylsäure,1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-acrylsäure,
1-(p-Toluensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b]benzofuran-5-acrylsäure,
1-(p-Methoxybenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-acrylsäure,
1-(p-Chlorbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-acrylsäure,
1-(p-Brombenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclo penta[b]benzofuran-5-acrylsäure,
1-(p-Fluorbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-acrylsäure,
1-(p-Iodbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b]benzofuran-5-acrylsäure,
1-(p-Trifluormethylbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] benzofuran-5-acrylsäure,
1-(p-Nitrobenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-acrylsäure,
1-(p-Cyanobenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b]benzofuran-5-acrylsäure,
1-(4-Biphenylsulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-acrylsäure,
1-(p-Phenoxybenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-acrylsäure,
2-Hydroxy-1-phenylmethansulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] benzofuran-5-acrylsäure,
2-Hydroxy-1-(2-phenylethansulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-acrylsäure,
1-(1-Naphthalinsulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-acrylsäure,
1-(2-Naphthalinsulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-acrylsäure,
1-((Benzensulfonamid)methyl)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-acrylsäure,
2-Hydroxy-1-((phenylmethansulfonamid)methyl)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] benzofuran-5-acrylsäure,
2-Hydroxy-1-((2-phenylethansulfonamid)methyl)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-acrylsäure,
1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] benzo furan-5-buttersäure,
2-Hydroxy-1-phenylmethansulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-buttersäure,
2-Hydroxy-1-(2-phenylethansufonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-buttersäure,
1-((Benzensulfonamid)methyl)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-buttersäure,
2-Hydroxy-1-((phenylmethansulfonamid)methyl)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclo penta[b]benzofuran-5-buttersäure,
2-Hydroxy-1-((2-phenylethansulfonamid)methyl)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclo penta [b]benzofuran-5-buttersäure,
2-Benzensulfonamid-1-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure, 2-Benzensulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-(p-Chlorbenzensulfonamid)-1-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-(p-Chlorbenzensulfonamid)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
2-Benzensulfonamid-1-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäure,
2-Benzensulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-carbonsäure, 2-Benzensulfonamid-1-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-essigsäure,
2-Benzensulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-essigsäure, 2-Benzensulfonamid-1-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäure,
2-Benzensulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-propionsäure, 2-Benzensulfonamid-1-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-acrylsäure,
2-Benzensulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-acrylsäure, 2-Benzensulfonamid-1-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-buttersäure,
2-Benzensulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-buttersäure,1-Benzensulfonamid-2-chlor-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-Benzensulfonamid-2-piperidyl-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-Benzensulfonamid-2-(4-phenylpiperidyl)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-Benzensulfonamid-2-cyano-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure und deren Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Pentylester, Hexylester, Heptylester, Oktylester und Decylester usw.
Spezifische Beispiele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch die Formel (I') dargestellt wurden, schließen
1-(Phenylsulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-yloxyessigsäure,1-((p-Tolyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-((m-Tolyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-yloxyessigsäure,1-((o-Tolyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-((p-Ethylphenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-((p-Propylphenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-((p-Butylphenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-((p-Methoxyphenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-((p-Chlorphenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzo furan-5-yloxyessigsäure,
1-((m-Chlorphenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-((o-Chlorphenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-((p-Bromphenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-((p-Fluorphenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-((m-Fluorphenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-((o-Fluorphenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-((p-Iodphenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-((p-Trifluormethylphenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-((p-Nitrophenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-((p-Cyanophenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-((4-Biphenylyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-((p-Phenoxyphenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-((3,4-Dimethylphenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-((2,5-Dichlorphenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-((2,6-Dichlorphenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclo penta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-((3,4-Dichlorphenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-((3,5-Dichlorphenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-((2-Chlor-4-fluorphenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-2H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-((3-Chlor4-methylphenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-((1-Naphthyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-yloxyessigsäure,1-((2-Naphthyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure,
1-(Benzylsulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-yloxyessigsäure,1-(Phenethylsulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure und zum Beispiel deren Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Pentylester, Hexylester, Heptylester, Oktylester und Decylester ein.
Unter diesen Verbindungen, die in die vorliegende Erfindung eingeschlossen sind, können die Verbindungen, bei denen B durch die allgemeine Formel (II) oder allgemeine Formel (III) dargestellt ist (worin R&sub6; OH ist, R&sub7; Wasserstoff und Y eine Valenzbindung ist) und R&sub1; COOMe ist, gemäß des Verfahrens das in Schritt A angegeben ist, hergestellt werden.
In diesen Formeln sind A und R&sub8; wie zuvor definiert, und R&sub1;&sub2; ist eine Methyl- oder Ethylgruppe.
Schritt A-1 ist eine Additionsreaktion, bei der Bromhydrin an eine Doppelbindung addiert wird. Dieser Schritt wird mittels Lösens der Verbindung IV in einem Mischlösungsmittel aus Dimethylsulfoxid und Wasser, gefolgt durch die Wirkung des N-Bromsuccinimid (NBS) durchgeführt.
Schritt A-2 betrifft die Epoxidation des Bromhydrins. Dieser Schritt wird unter Verwendung von beispielsweise Kaliumcarbonatoder Natriumcarbonat als Base durchgeführt. Methanol wird als Lösungsmittel verwendet. Wenn R&sub1;&sub2; eine Ethylgruppe darstellt, wird R&sub1;&sub2; in eine Methylgruppe in diesem Schritt umgewandelt.
Schritt A-3 ist ein Debromierungsschritt. Dieser Schritt wird in Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck bis 10 Atmosphären unter Verwendung eines Katalysators wie Palladium-Kohlenstoff, Palladium-Bariumsulfat oder Rainey- Nickel in Anwesenheit eines Alkalis wie Kaliumacetat oder Natriumacetat durchgeführt. Wenn A -CH=CH- darstellt, wird A in diesem Schritt in -CH&sub2;CH&sub2;- umgewandelt. Ein Beispiel eines Herstellungsverfahrens für diese Verbindungen der in Schritt A-3 erhaltenen Verbindung VII, worin A -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;- ist, wird in JP-A-57-144276 beschrieben.
Schritt A-4 ist ein Schritt, in dem ein Epoxidring mit einem Azid geöffnet wird. Dieser Schritt wird durch Reaktion von Natriumazid bei Rückflußtemperatur in einem Mischlösungsmittel aus Methanol und Wasser durchgeführt.
Obwohl eine Methylethylgruppe hydrolysiert wird, um eine Carbonsäure in diesem Schritt zu bilden, wird die Carbonsäure durch Addition des Diazomethans in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Ethylacetat in Methylester umgewandelt. Die in Schritt A-4 erhaltene Verbindung wird in Form eines Gemisches der 1-Azid-Form VIII und der 2-Azid- Form IX erhalten. Die 1-Azid-Form VIII und die 2-Azid-Form IX werden durch Säulenchromatographietechnik (bevorzugte Trennung wird normalerweise unter Verwendung von Normalphasensilikagel und einem Mischlösungsmittel aus Ethylacetat und Cyclohexan als Entwickler erzielt) getrennt.
Schritt A-5 ist ein Schritt, in dem die Alkoholgruppe der Verbindung VIII mit Tetrahydropyranylether geschützt wird. Dieser Schritt wird durch Reaktion von 2,3-Dihydrofuran bei einer Temperatur von -78ºC bis Raumtemperatur unter Verwendung von p-Toluensulfonsäure als Katalysator durchgeführt. Lösungsmittel wie Ether und Tetrahydrofuran werden bevorzugt als Lösungsmittel verwendet.
Schritt A-6 ist ein Schritt, in dem ein Amin durch Reduzieren eines Azids erhalten wird und wird gemäß der Bedingungen normaler sogenannter Hydrierung durchgeführt. Dieser Schritt wird nämlich in einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck bis 10 Atmosphären unter Verwendung eines Katalysators wie Palladium-Kohlenstoff, Palladium-Bariumsulfat oder Rainey-Nickel durchgeführt. Beispiele verwendeter Lösungsmittel schließen Methanol, Tetrahydrofuran und Benzen ein. Verbindung XI kann ebenso aus Verbindung VI mittels Durchführung einer ähnlichen Reihe von Verfahrensschritten von Schritt A-4 bis Schritt A-6 unter Auslassen des Schrittes A-3 hergestellt werden. Schritt A-7 ist ein Schritt, bei dem das Amin XI in ein Sulfonamid umgewandelt wird. Dieser Schritt wird mittels Reaktion des Amins XI mit
R&sub8;SO&sub2;Cl
(worin R&sub8; wie zuvor definiert ist) in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin. Diisopropylethylamin oder Pyridin durchgeführt. Obwohl Beispiele der Lösungsmittel, die verwendet wurden, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Di oxan, Benzen, Toluen, Methylenchlorid und Chloroform einschließen, kann ebenso das Produkt erzielt werden, wenn Basen wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur wird zwischen -78ºC und 100ºC gewählt.
Schritt A-8 ist ein Schritt, bei dem Verbindung XIII (a) durch Entfernen einer Tetrahydropyranylgruppe aus Verbindung XII erhalten wird. Dieser Schritt wird in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, wässerigem Tetrahydrofuran oder wässerigem Dioxan durchgeführt. Beispiele verwendeter katalytischer Säuren schließen p-Toluensulfonsäure, Salzsäure und Schwefelsäure ein.
Schritt A-9 bis A-12 sind Schritte, bei denen Sulfonamid XVII aus Azid IX hergestellt wird und die in derselben Weise wie Schritt A-5 bis Schritt A-8 durchgeführt werden. Die in Schritt A-10 erhaltene Verbindung XV kann ebenso aus Verbindung XVI mittels Durchführung einer ähnlichen Reihe von Verfahrensschritten wie denen von Schritt A-4, Schritt A-9 und Schritt A-10 unter Auslassen des Schritts A-3 hergestellt werden. Verbindung XIII (a) kann ebenso mittels Durchführen einer ähnlichen Reihe von Verfahrensschritten wie denen der Schritte A-6 und A-7 ohne Schützen der Alkoholgruppe der Verbindung VIII hergestellt werden. Verbindung XVII kann ebenso mittels Durchführen einer ähnlichen Reihe von Verfahrensschritten wie denen der Schritte A-10 und A-11 ohne Schützen der Alkoholgruppe der Verbindung IX hergestellt werden. Die in die vorliegende Erfindung eingeschlossenen Verbindungen, worin B eine Verbindung der Formel [II] (worin R&sub7; Wasserstoff und Y eine Valenzbindung ist) und R&sub1; COOMe ist, können durch das in Schritt B angegebene Verfahren hergestellt werden.
In diesen Formeln sind A und R&sub8; wie zuvor definiert, und R&sub1;&sub3; ist eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat.
Schritt B-1 ist ein Schritt, bei dem ein Amin durch Reaktion eines Azids erhalten wird und der in derselben Weise wie Schritt A-6 durchgeführt wird.
Schritt B-2 ist ein Schritt, bei dem das Amin der Verbindung XVIII in ein Sulfonamid und der Alkohol in einen Sulfonsäureester umgewandelt wird.
Schritt B-3 ist ein Schritt, bei dem ein Aziridin-Ring unter Verwendung einer geeigneten Base geschlossen wird. Dieser Schritt wird unter Verwendung · einer Base wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriummethoxid, Diazabicycloundecen (DBU) oder Diazabicyclononen (DBN) durchgeführt. Beispiele verwendeter Lösungsmittel schließen Methanol, Tetrahydrofuran, Ether, Methylenchlorid und Dimethylsulfoxid ein.
Schritt B-4 ist ein Schritt, bei dem Verbindung XIII (b) durch Öffnen des Aziridin-Ringes erhalten wird. Dieser Schritt wird mittels Rückfluß des Aziridins XX in Essigsäure durchgeführt. Natriumacetat und Kaliumacetat werden bevorzugt zugefügt, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen.
Schritt B-5 ist ein Schritt, bei dem die Acetylgruppe der Verbindung XIII (b) entfernt wird. Dieser Schritt wird mittels Lösen der Verbindung XIII (b) in Methanol und Zugabe einer geeigneten Base durchgeführt. Beispiele der Base, die normalerweise verwendet wird, schließen vorzugsweise wasserfreies Kaliumcarbonat, Natriummethoxid und Kaliummethoxid ein.
Die in die vorliegende Erfindung eingeschlossenen Verbindungen, worin B Formel [II], R&sub1; COOMe, R&sub6; OH oder OAc, R&sub7; Wasserstoff und Y eine Valenzbindung ist, werden aus den Schritten B-4 und B-5 erhalten.
Schritt B-6 ist ein Schritt, bei dem Verbindung XIII (c) durch Öffnen eines Aziridin-Ringes der Verbindung XX erhalten wird. Dieser Schritt wird mittels Reaktion von Natriumalkoxid (NaOR&sub1;&sub3;: R&sub1;&sub3; stellt eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffe hat, dar) unter Verwendung des Alkohols (R&sub1;&sub3;OH) als Lösungsmittel durchgeführt. Die in die vorliegende Erfindung eingeschlossenen Verbindungen, worin B Formel [II], R&sub1; COOMe, R&sub6;OR&sub1;&sub3; (R&sub1;&sub3; stellt eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffe hat, dar), R&sub7; Wasserstoff und Y eine Valenzbindung ist, werden aus Schritt B-6 erhalten.
Schritt B-7 ist ein Schritt, bei dem Verbindung XIII (d) durch Öffnen eines Aziridin-Ringes der Verbindung XX erhalten wird. Dieser Schritt wird mittels Reaktion von Natriumborhydrid und Natriumborcyanohydrid mit Aziridin XX in Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphortriamid durchgeführt. Obwohl die Reaktion bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150ºC durchgeführt wird, ist eine Temperatur von 50 bis 100ºC bevorzugt. Die in die vorliegende Erfindung eingeschlossenen Verbindungen, worin B Formel [II] (worin R&sub6; Wasserstoff, R&sub7; Wasserstoff und Y eine Valenzbindung ist) und R&sub1; COOMe ist, werden aus Schritt B-7 erhalten.
Schritt B-8 ist ein Schritt, bei dem Verbindung XIII (e) durch Öffnen eines Aziridin-Ringes der Verbindung XX erhalten wird. Dieser Schritt wird mittels Erhitzen des Aziridins mit einem cyclischen sekundären Amin durchgeführt. Obwohl Beispiele bevorzugter Lösungsmittel Methanol und Ethanol einschließen, kann das Produkt ebenso durch Erhitzen des Aziridins XX und eines Amins in Abwesenheit eines Lösungsmittels erzielt werden. Die in die vorliegende Erfindung eingeschlossenen Verbindungen, worin B Formel [II], R&sub6; ein cyclisches Amin und R&sub7; Wasserstoff ist, werden aus Schritt B-8 erhalten.
Die in die vorliegende Erfindung eingeschlossenen Verbindungen, worin B Formel [II] (worin R&sub6; OH oder OAc, R&sub7; Wasserstoff und Y -CH&sub2;- ist) und R&sub1; COOMe ist, kann durch das Verfahren, das in Schritt C angegeben ist, hergestellt werden.
Beispiele von Herstellungsverfahren für Ausgangsstoff XXI von Schritt C sind in JP-A-58-124778, JP-A-62-265279, JP-A-62-262021 und JP-A-02-064870 beschrieben.
In diesen Formeln sind A und R&sub5; wie zuvor definiert.
Schritt C-1 ist ein Schritt, bei dem die Hydroxylgruppe der Verbindung XXI in einen Methansulfonsäureester umgewandelt wird, gefolgt durch Umwandlung in ein Azid durch eine Substitutionsreaktion. Die Methansulfonsäureveresterungsreaktion wird durch Reaktion mit Methansulfonylchlorid in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin, Diisopropylamin oder Pyridin durchgeführt. Beispiele verwendeter Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dioxan, Benzen, Toluen, Methylenchlorid und Chloroform ein. Obwohl die Reaktionstemperatur zwischen -100ºC und 50ºC gewählt wird, ist sie vorzugsweise zwischen -50ºC und Raumtemperatur. Die folgende Substitutionsreakfion wird durch Reaktion des Natriumazids bei Rückflußtemperatur in einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol und Wasser durchgeführt.
Schritt C-2 ist ein Schritt, bei dem das Amin durch Reduktion des Azids erhalten wird und der in derselben Weise wie Schritt A-6 durchgeführt wird.
Schritt C-3 ist ein Schritt, bei dem das Amin in ein Sulfonamid umgewandelt wird und der in derselben Weise wie Schritt A-7 durchgeführt wird.
Schritt C-4 ist ein Schritt, bei dem die Acetylgruppe der Verbindung XIII (e) entfernt wird und der in derselben Weise wie Schritt B-5 durchgeführt wird.
Die in die vorliegende Erfindung eingeschlossenen Verbindungen, worin B Formel [II] (worin R&sub6; OH ist), A -CH=CH- und R&sub1; COOMe ist, können durch das in Schritt D angegebene Verfahren hergestellt werden.
In diesen Formeln sind Y, R&sub7; und R&sub5; wie zuvor definiert.
Ein Beispiel eines Verfahres zur Herstellung des Ausgangsstoffes XXIV des Schritts D wird in Schritt A beschrieben.
Schritt D-1 ist ein Schritt, bei dem ein Ester zu einem Alkohol reduziert wird. Dieser Schritt wird beispielsweise durch Reduktion mit Aluminiumlithiumhydrid oder durch katalytische Hydrierung mit einem Kupferchromitkatalysator durchgeführt. Wenn Aluminiumlithiumhydrid als Reduktionsmittel verwendet wird, schließen Beispiele verwendeter Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan und Ether ein.
Schritt D-2 ist ein Schritt, bei dem ein Alkohol zu einem Aldehyd oxidiert wird, und verschiedene Oxidationsmittel können für diesen Zweck verwendet werden. Beispiele von Oxidationsmitteln, die in diesem Schritt bevorzugt verwendet werden, schließen Chromanhydrid-Pyridin-Komplex, Dimethylsulfoxid-dicyclohexylcarbodümid und Mangandioxid ein.
Schritt D-3 ist ein Schritt, bei dem ein Aldehyd in einen α,β-ungesättigten Ester, der zwei lange Kohlenstoffketten aufweist, umgewandelt wird. Dieser Schritt wird mittels Zugabe eines Salzes, das aus Carbalkoxymethylentriphenylphosphoran oder Trialkyl-phosphon-acetat und Metallhydrid (wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid) gebildet wurde, zu dem Aldehyd XXVI.
Schritt D-4 ist ein Schritt, bei dem die Tetrahydropyranylgruppe der Verbindung XXVII entfernt wird und der in derselben Weise wie Schritt A-8 durchgeführt wird.
Die in die vorliegende Erfindung eingeschlossenen Verbindungen, worin B Formel [II] (worin R&sub6; OH und R&sub7; ein Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, ist) und R&sub1; COOMe ist, können durch das in Schritt E angegebene Verfahren hergestellt werden.
In diesen Formeln sind A, Y und R&sub8; wie zuvor definiert, während R&sub1;&sub4; ein Alkylgruppe ist, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat.
Ein Beispiel eines Verfahres zur Herstellung des Ausgangsstoffes XXVIII des Schritts E wird in Schritt A beschrieben.
Schritt E-1 ist ein Schritt, bei dem der Amidwasserstoff der Verbindung XXVIII in eine Alkylgruppe umgewandelt wird. Dieser Schritt wird durch Reaktion mit
R&sub1;&sub4;-X
(worin R&sub1;&sub4; eine Alkylgruppe ist, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, und X Iod, Brom oder Chlor ist) in Anwesenheit eines geeigneten Base durchgeführt. Beispiele der verwendeten Base schließen Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Diisopropylamid, Triethylamin, Natriumhydrid und Silberoxid ein, während Beispiele verwendeter Lösungsmittel Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid einschließen.
Schritt E-2 ist ein Schritt, bei dem die Tetrahydropyranylgruppe der Verbindung XXIX entfernt wird und der in derselben Weise wie Schritt A-8 durchgeführt wird.
Die in die vorliegende Erfindung eingeschlossenen Verbindungen, worin B Formel [II], R&sub1; -C(=O)Me und R&sub6; OH ist, können durch das in Schritt F angegebene Verfahren hergestellt werden.
In diesen Formeln sind A, Y, R&sub7; und R&sub8; wie zuvor definiert, während R&sub1;&sub5; entweder OH oder OTHP ist.
Ein Beispiel eines Verfahres zur Herstellung des Ausgangsstoffes XXX des Schritts F wird in Schritt A beschrieben.
Schritt F-1 ist ein Schritt, bei dem ein Dimucylanion an den Ester XXX addiert wird. Dieses Verfahren wird durch Reaktion des Dimucylanions, das aus Dimethylsulfoxid und einer Base wie Natriumhydrid gebildet wurde, mit Ester XXX in einem Lösungsmittel wie Dimethoxyethan durchgeführt.
Schritt F-2 ist ein Schritt, bei dem die Kohlenstoff-Schwefel-Bindung der Verbindung XXXI gespalten wird. Obwohl verschiedene Reduktionmittel als Reduktionsmittel für diesen Schritt verwenden werden, wird Zink normalerweise bevorzugt verwendet. Diese Reaktion wird in einer Säure wie Essigsäure durchgeführt. Beispiele verwendeter Lösungsmittel schließen Essigsäure, Ethanol und Methanol ein. Wenn R&sub1;&sub5; eine OTHP-Gruppe in diesem Schritt ist und eine Reduktionsreaktion stattfindet, wird die Tetrahydropyranylgruppe entfernt, was zur Umwandlung des R&sub1;&sub5; in OH führt.
Die in die vorliegende Erfindung eingeschlossenen Verbindungen, worin B Formel [II], R&sub1; COOMe und A -OCH&sub2;- ist, können durch das in Schritt G angegebene Verfahren hergestellt werden.
In diesen Formeln sind Y, R&sub6;, R&sub7; und R&sub5; wie zuvor definiert.
Ein Beispiel eines Verfahres zur Herstellung des Ausgangsstoffes XXXII des Schritts G wird in Schritt F beschrieben.
Schritt G-1 ist ein Schritt, bei dem Methylketon in Acetat umgewandelt wird. Dieser Schritt wird durch Reaktion einer Peroxysäure wie m-Chlorperoxybenzoesäure oder Peroxyessigsäure mit Methylketon XXXII durchgeführt. Beispiele bevorzugt verwendeter Lösungsmittel schließen Dichlormethan und Chloroform ein. Eine Base wie Natriumhydrogencarbonat kann ebenso zugegeben werden, um die Reaktion zu fördern.
Schritt G-2 ist ein Schritt, bei dem Acetat hydrolysiert und in Phenol umgewandelt wird. Obwohl dieser Schritt bei -30ºC bis 70ºC durch Lösen der Verbindung XXXIII in Methanol und Zugabe einer geeigneten Base durchgeführt wird, können bevorzugte Ergebnisse normalerweise bei 0ºC bis Raumtemperatur erhalten werden. Beispiele der bevorzugt verwendeten Base schließen Kaliumcarbonat, Natriummethoxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid ein.
Schritt G-3 ist ein Schritt, bei dem die Phenolgruppe der Verbindung XXXIV verethert wird. Dieser Schritt wird durch Extrahieren des Phenol- Wasserstoffs der Verbindung XXXIV mit einer geeigneten Base und dann Reaktion mit Methylbromacetat durchgeführt. Beispiele der verwendeten Base schließen Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Kaliumcarbonat ein, während Beispiele verwendeter Lösungsmittel Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan einschließen.
Obwohl die Diastereomere der Verbindungen XIII (a) bis XIII (j) der in die vorliegende Erfindung eingeschlossenen Verbindungen durch verschiedene Verfahren hergestellt werden können, wird ein Beispiel eines Verfahrens, durch das sie hergestellt werden können, in Schritt H angegeben.
In diesen Formeln sind A und R&sub8; wie zuvor definiert, während R&sub1;&sub6; entweder Wasserstoff oder OR&sub1;&sub7; (wo R&sub1;&sub7; eine Alkylgruppe oder Acetylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, darstellt) und R&sub1;&sub2; eine Methylgruppe oder Ethygruppe ist.
Schritt H-1 ist ein Schritt, bei dem die Doippelbindung der Verbindung IV epoxidiert wird. Dieser Schritt wird unter Verwendung einer Peroxysäure wie Peroxyessigsäure, Perbenzoesäure oder m-Chlorperoxybenzoesäure durchgeführt. Beispiele verwendeter Lösungsmittel schließen Methylenchlorid und Chloroform ein. In diesem Schritt wird das Epoxid XXXV erhalten, bei dem der Sauerstoff des Epoxids und der Benzofuran-Ring in trans-Konfiguration orientiert sind.
Schritt H-2 ist ein Schritt, bei dem Verbindung XXXV debromiert wird, gefolgt durch Öffnen des Epoxidringes mit einem Azid und der durch eine ähnliche Reihe von Verfahrensschritten wie den Schritten A-3 und A-4 durchgeführt wird.
Schritt H-3 ist ein Schritt, bei dem die Verbindung XXXVII durch Reduktion des Azids der Verbindung XXXVI zu einem Amin, Umwandlung des resultierenden Amins des Aminalkohols zu einem Sulfonamid, Umwandlung des Alkohols zu einem Sulfonsäureester und Öffnen des Aziridin-Ringes in Anwesenheit eines Base erhalten wird. Dieser Schritt wird durch eine ähnliche Reihe von Verfahrensschritten wie den Schritten A-6, A-7 und B-3 durchgeführt. Schritt H-4 ist ein Schritt, bei dem der Aziridin-Ring der Verbindung XXXVII geöffnet wird und der in derselben Weise wie Schritt B-4, Schritt B-6 oder Schritt B-7 durchgeführt wird. Verbindung XIII (k) (worin R&sub1;&sub6;OH ist) kann durch Entfernen einer Actylgruppe in derselben Weise wie Schritt B-5 aus Verbindung XIII (k) (worin R&sub1;&sub6; OAc ist), die mittles Durchführung der Herstellung der Verbindung XXXVII in derselben Weise wie Schritt B-4 erhalten wird, hergestellt werden.
Die in die vorliegende Erfindung eingeschlossenen Verbindungen, worin B Formel [II] und R&sub1; COOH ist, können durch das in Schritt I angegebene Verfahren hergestellt werden.
In diesen Formeln sind A, Y, R&sub6;, R&sub7; und R&sub5; wie zuvor definiert.
Schritt I-1 ist ein Schritt, der die Hydrolyse eines Methylesters umfaßt. Dieses Verfahren wird durch Reaktion mit einer Base in einem Lösungsmittel wie wässerigem Ethanol, wässerigem Methanol, wässerigem Dioxan oder wässerigem Tetrahydrofuran durchgeführt. Beispiele der bevorzugt verwendeten Base schließen anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat ein. Obwohl die Reaktionstemperatur in einem Bereich von -20ºC bis 150ºV gewählt wird, wird eine bevorzugte Reaktionsgeschwindigkeit normalerweise bei Raumtemperatur erhalten. Schritt I-2 wird in derselben Weise wie Schritt I-1 durchgeführt.
Die in die vorliegende Erfindung eingeschlossenen Verbindungen, worin B Formel [III] und R&sub1; COOH ist, können in derselben Weise wie Schritt I-1 unter Verwendung der Verbindung I (wo bei B Formel [III] und R&sub1; COOMe ist) hergestellt werden.
Obwohl ein Beispiel eines Herstellungsverfahrens der Verbindung IV von Schritt A und Schritt H in JP-A-57-144277 beschrieben wird, kann sie ebenso durch das in Schritt J angegebene Verfahren hergestellt werden.
In den obigen Formeln ist R&sub4; wie zuvor definiert, R&sub1;&sub2; ist Methyl oder Ethyl und R&sub1;&sub8; ist ein Alkyl, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat.
Ein Beispiel eines Verfahres zur Herstellung des Ausgangsstoffes XXXX des Schritts J wird in JP-A-57-144277 beschrieben.
Schritt J-1 ist ein Schritt, bei dem das Brom der Verbindung XXXX mit einer Formylgruppe substituiert wird. Dieser Schritt wird durch Extrahieren des Broms an der Position in ortho-Stellung zum Sauerstoff unter Verwendung einer geeigneten Base, Umwandlung zum entsprechenden Phenylanion und Reaktion mit Dimethylformamid durchgeführt. Beispiele der Base, die zum Extrahieren des Broms verwendet wird, schließen Butyl-Lithium, Phenyl-Lithium und Cyclohexyl-Magnesiumchlorid ein. Beispiele verwendeter Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan ein. Die Extraktionsreaktion wird bei -78ºC bis 100ºC durchgeführt, während die Formylierung bei 0ºC bis 50ºC durchgeführt wird.
Schritt J-2 ist ein Schritt, bei dem die Formylgruppe der Verbindung XXXXI in einen Ester, der eine lange Kohlenstoffkette hat, umgewandelt wird. Dieser Schritt wird durch Zugabe von Methylmethylsulfinylmethylsulfid (FAMSO) in Anwesenheit einer geeigneten Base gefolgt durch Herstellung eines Esters durch Säurebehandlung durchgeführt. Die Startreaktion wird unter Verwendung von beispielsweise N-Benzyltrimethylamin als Base in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan durchgeführt. Die Säurebehandlung wird unter Verwendung von Salzsäure und Schwefelsäure in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol durchgeführt.
Schritt J-3 ist ein Schritt, bei dem ein Aldehyd in einen α,β-ungesättigen Ester, der zwei lange Kohlenstoffketten hat, umgewandelt wird und der in derselben Weise wie Schritt D-3 durchgeführt wird.
Schritt J-4 ist ein Schritt, bei dem das Brom der Verbindung XXXX mit einer Hydroxylgruppe substituiert wird. Dieser Schritt wird durch Extrahieren des Broms an der Position in ortho-Stellung zum Sauerstoff in derselben Weise wie Schritt J-1, Umwandlung in das entsprechende Phenylanion, Behandlung mit Trimethylborsäure, um das Arylboronsäurederivat herzuleiten, und Oxidieren mit Wasserstoffperoxid durchgeführt. Dieser Schritt kann ebenso durch Oxidieren des Phenylanions mit Sauerstoff, t-Butylperoxybenzoesäure, t-Butylhydroperoxid oder Molybdänpentoxidpyridin-HMPA-Komplex durchgeführt werden.
Schritt J-5 ist ein Schritt, bei dem die Phenolgruppe der Verbindung XXXXIV verethert wird. Dieser Schritt wird durch Extrahieren des Phenolwasserstoffs der Verbindung XXXXIV mit einer geeigneten Base und Reaktion mit
(worin R&sub4; wie zu definiert ist und Rn eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt) durchgeführt. Beispiele der verwendeten Base schließen Kaliumhydroxid, Na triumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Kaliumcarbonat ein, während Beispiele der verwendeten Lösungsmittel Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran und Dimethvxyethan einschließen.
Schritt J-6 ist ein Schritt, bei dem eine Alkylgruppe in die α-Position eines Esters eingeführt wird. Dieser Schritt wird durch Extrahieren des Wasserstoffs an der α-Position des Esters mit einer geeigneten Base und Reaktion mit
R&sub1;&sub8;-X
(worin R&sub1;&sub8; eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, und X Iod, Brom oder Chlor ist) durchgeführt. Beispiele der verwendeten Base schließen Natriumamid, Lithiumamid und Lithiumdiisopropylamid ein. Beispiele bevorzugt verwendeter Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan ein.
Die in die vorliegende Erfindung eingeschlossenen Verbindungen, worin R&sub1; COOR&sub2; und R&sub2; nicht Wasserstoff oder ein Kation ist, nämlich wenn R&sub1; ein Esterradikal ist, können durch Veresterung der Carbonsäure, worin der entsprechende R&sub2; Wasserstoff ist, hergestellt werden. Obwohl verschiedene Methoden zur Veresterung bekannt sind, werden ein Verfahren, das die Wirkung des Diazoalkans verwendet, und ein Gemischtes-Säureanhydridverfahren besonders bevorzugt zur Herstellung der Verbindungen der vorliegende Erfindung verwendet. In dem Verfahren, das Diazoalkan verwendet, kann die Zielsubstanz leicht durch in Kontakt kommen lassen einer Carbonsäure und Diazoalkan in Anwesenheit eines Lösungsmittels erhalten werden. Obwohl Beispiele des Diazoalkans Diazomethan, Diazoethan, Diazopropan und Diazodekan einschließen, ist es natürlich nicht auf diese beschränkt. Das zweite Gemischte-Säureanhydridverfahren hat den breitesten Anwendungsbereich und der Großteil der Esterverbindungen der vorliegenden Erfindung wird durch dieses Verfahren hergestellt. Dieses Verfahren umfaßt die Reaktion von Ethylchlorcarbonat, Pivaloylchlorid und p-Toluensulfonylsäurechlorid mit einem Salz einer Carbonsäure, um gemischtes Säureanhydrid zu bilden, gefolgt durch Zu gabe einer Überschußmenge von R'&sub2;OH (wo R'&sub2; eine Alkylgruppe ist, die 1 bis 14 Kohlenstoffatome hat) und Erhitzen. Obwohl spezifische Beispiele des Alkohols Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Oktanol, Dekanol, Isopropanol und 2-Ethylhexanol einschließen, ist er nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Obwohl die Verbindungen der Schritt A bis J unter Verwendung der Strukturformeln ihrer optisch aktiven Formen angegeben werden, werden diese Strukturen verwendet, um die d-Form, l-Form und dl-Form darzustellen. Die Schritte A bis J können in exakt derselben Weise für die d-,l- und dl-Formen verwendet werden.
Einzelheiten von Beispielen für die Herstellung aktiver Formen werden in den folgenden Referenzbeispielen 38 bis 43 und Arbeitsbeispielen 67 bis 74 beschrieben. Beispiele der Herstellungsmethoden für die Ausgangsmaterialen der Referenzbeispiele werden in JP-A-58-124778 und JP-A-59-161371 beschrieben.
Wenn A bis H mit der dl-Form durchgeführt werden, kann die racemische Verbindung, die durch die allgemeine Formel [I] dargestellt wird, leicht in ihre d- und l-Formen durch die Technik der optisch aktiven Säulenchromatographie getrennt werden.
In der allgemeinen Formel (I) können die Verbindungen, in denen B Formel (II) darstellt und W -O- ist, durch Reaktion der Verbindung, in der B durch die Formel (II'):
dargestellt ist, mit der Verbindung, die durch die folgende Formel:
R&sub4;SO&sub2;Cl
dargestellt ist (worin R&sub4; wie zuvor definiert ist), hergestellt werden. Die Herstellung der Verbindungen, die durch Formel (I') dargestellt sind, können insbesondere in der folgenden Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I'), worin R&sub6;&sub0; eine Methylgruppe (Me) ist, können durch das in Schritt A' gezeigte Verfahren hergestellt werden. In den Formeln sind R&sub2;&sub0;, R&sub3;&sub0; und R&sub4;&sub0; wie zuvor definiert.
Schritt A'1 ist ein Schritt, bei dem die Doppelbindung der Verbindung II epoxidiert wird. Dieser Schritt wird unter Verwendung einer Peroxysäure wie Peroxyessigsäure, Peroxybenzoesäure oder m-Chlorperoxybenzoesäure durchgeführt. Beispiele bevorzugt verwendeter Lösungsmittel schließen Methylenchlorid und Chloroform ein. In diesem Schritt wird das Epoxid III erhalten, worin der Sauerstoff des Epoxids und der Benzofuran-Ring in trans- Konfiguration sind.
Schritt A'2 ist ein Debromierungsschritt. Dieser Schritt wird in Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck bis 10 Atmosphären unter Verwendung eines Katalysators wie Palladium-Kohlenstoff, Palladium-Bariumsulfat oder Rainey- Nickel in Anwesenheit eines Alkalis wie Kaliumacetat oder Natriumacetat durchgeführt.
Schritt A'3 ist ein Schritt, bei dem der Epoxidring geöffnet und zu einem Alkohol reduziert wird. Verschiedene Hydridreagenzien werden als Reduktionsmittel verwendet, Beispiele dieser schließen Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumbismethoxyethoxyaluminiumhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid ein.
Schritt A'4 ist ein Schritt, bei dem die Phenolgruppe der Verbindung IV verethert wird. Dieser Schritt wird durch Extrahieren des Phenolwasserstoffs der Verbindung III mit einer geeigneten Base und Reaktion mit
(worin R&sub2;&sub0; und R&sub3;&sub0; wie zuvor definiert sind) durchgeführt. Beispiele der verwendeten Base schließen Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Kaliumcarbonat ein, während Beispiele eines verwendeten Lösungsmittels Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan einschließen.
Schritt A'5 ist ein Schritt, bei dem Verbindung VI in einen Sulfonsäureester umgewandelt wird. Dieser Schritt wird durch Reaktion mit
R&sub4;&sub0;SO&sub2;Cl
(worin R&sub4;&sub0; wie zuvor definiert ist) in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin durchgeführt. Obwohl Beispiele eines verwendeten Lösungsmittels Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dioxan, Benzen, Toluen, Methylenchlorid und Chloroform einschließen, kann ebenso eine Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin und Pyridin als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, worin R&sub6;&sub0; Wasserstoff ist, können durch das in Schritt B' angegebene Verfahren hergestellt werden. In diesen Formeln sind R&sub2;&sub0;, R&sub3;&sub0; und R&sub4;&sub0; wie zuvor definiert.
Schritt B'1 ist ein Schritt, bei dem ein Methylester hydrolysiert wird. Dieser Schritt wird durch Reaktion mit einer Base in einem Lösungsmittel wie wässerigem Ethanol, wässerigem Methanol, wässerigem Dioxan oder wässerigem Tetrahydrofuran durchgeführt. Beispiele der bevorzugt verwendeten Base schließen anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat ein. Obwohl die Reaktionstemperatur in einem Bereich von -20ºC bis 150ºC gewählt wird, wird eine bevorzugte Reaktionsgeschwindigkeit normalerweise bei Raumtemperatur erhalten.
Ein Beispiel für das Herstellungsverfahren der Verbindung 11 von Schritt A' wird in der japanischen Patentanmeldung Nr. 4-249288 beschrieben. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, worin R&sub1; nicht Wasserstoff oder ein Kation ist, nämlich wenn R&sub1; ein Esterradikal ist, können durch Veresterung der Carbonsäure, worin der entsprechende R&sub1; Wasserstoff ist, hergestellt werden. Obwohl verschiedene Veresterungsverfahren bekannt sind, wird das Verfahren, das die Wirkung des Diazoalkans ausnutzt, und das Gemischte-Säureanhydridverfahren besonders bevorzugt für die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet. In dem Verfahren, das Diazoalkan verwendet, kann die Zielsubstanz leicht durch in Kontakt kommen lassen einer Carbonsäure und Diazoalkan in einem Lösungsmittels erhalten werden. Obwohl Beispiele des Diazoalkans Diazomethan, Diazoethan, Diazopropan und Diazodekan einschließen, ist es nicht auf diese beschränkt. Das zweite Gemischte-Säureanhydridverfahren hat den breitesten Anwendungsbereich, und der Großteil der Esterverbindungen der vorliegenden Erfindung wird durch dieses Verfahren hergestellt. Dieses Verfahren umfaßt zunächst die Reaktion von Ethylchlorcarbonat, Pivaloylchlorid und p-Toluensulfonylchlorid mit einem Salz einer Carbonsäure, um gemischtes Säureanhydrid zu bilden, gefolgt durch Zugabe einer Überschußmenge von R&sub6;&sub0;OH (wo R&sub6;&sub0; wie zuvor definiert, aber nicht Wasserstoff oder ein Kation ist) und Erhitzen. Obwohl spezifische Beispiele des Alkohols Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Oktanol, Dekanol, Isopropanol und 2-Ethylhexanol einschließen, ist er nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Obwohl die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unter Verwendung der Strukturformeln ihrer optisch aktiven Formen angegeben werden, werden diese Strukturen verwendet, um die d-Form, l-Form und dl-Form darzustellen. Die Schritte A' bis B' können in exakt derselben Weise für die d-, l- und dl-Formen verwendet werden.
Wenn die Schritte A' bis B' mit der dl-Form durchgeführt werden, kann die racemische Verbindung, die durch die allgemeine Formel [I] dargestellt wird, leicht in ihre d- und l-Formen durch die Technik der optisch aktiven Säulenchromatographie getrennt werden.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung besitzt starke pharmakologische Wirkung wie Bluttplättchengerinnungsinhibierungswirkung, Gefäßverengungsinhibierungswirkung und Bronchialmuskelkontraktionsinhibierungswirkung infolgedessen, daß sie Thromboxan A2-Gegenwirkung besitzt. Sie ist deshalb bei der Behandlung und Prävention von beispielsweise Bluthochdruck, Myocardinfarkt, Angina pectoris, Post-PTCA-Thrombusbildung, Hirninfarkt, transitorische ischämische Attacke, periphere Kreislaufkrankheiten (zum Beispiel Baillargersche Krankheit, Raynaudsche Krankheit, Pagetsche Kranheit, thrombotische Mikroangiopathie, Lebererkrankung, Nierenerkrankung), Arteriosklerose, Bluttpkättchenfunktionskrankheitenbegleiterscheinung bei Diabetis, Retinalgefäßverschluß, Hyperlipämie, Lupusnephritis, Migräne, Erschütterung, Bronchialasthma und allergischen Krankheiten wirkungsvoll.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann normalerweise durch intravenöse Injektion, arterielle Injektion, intramuskuläre Injektion, perkutan, subkutan oder oral zu diesem Zweck verabreicht werden. Wenn es oral oder rektal gegeben wird, wird es normalerweise durch Teilen in 1 bis 4 Verabreichungen innerhalb eines Bereiches von 1 ug/kg/Tag bis 100 mg/kg/Tag verabreicht. Im Fall der intravenösen Tropfinfusion oder arteriellen Injektion werden bevorzugte Auswirkungen erhalten, wenn innerhalb eines Bereiches von 1 ng/kg/min bis 100 ug/kg/min gegeben wird. Im Fall normaler intravenöser Injektion, intramuskulärer Injektion oder subkutaner Injektion wird es durch Teilen in 1 bis 4 Verabreichungen innerhalb eines Bereiches von 0,1 ug/kg/Tag bis 100 mg/kg/Tag gegeben. Im Fall der Verabreichung durch diese Methoden wird die Dosis aus den obigen Bereichen mit Rücksicht auf das Alter, Geschlecht und dem allgemeinen Zustand des Patienten ebenso wie der Anzahl der Verabreichungen des Arzneimittels gewählt.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann oral in Form eines festen Präparates, das Vehikel wie Stärke, Lactose, Saccharose, Glukose, mikrokristalline Cellulose und bestimmte Lehmtypen wie Färbemittel, Gleitmittel, Bindemittel, Abbaumittel und Umhüllungsmittel enthält, verabreicht werden. Außerdem kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung ebenso nicht-oral in Form dieser sterilisierten Lösungen verabreicht werden, und kann ebenso andere gelöste Stoffe wie eine adäquaten Menge von beispielsweise Natriumchlorid oder Glukose enthalten, um die Flüssigkeit isotonisch zu machen. Da die Verbindung der vorliegenden Erfindung infolge ihrer chemischen Struktur Stabilität besitzt, gibt es keine Schwierigkeiten bei der Herstellung, und es kann über einen weiten Bereich der Verabreichungsmethoden einschließlich der oben erwähnten oralen Präparate (Tabletten, Pulver und Granulate) ebenso wie der verschiedenen Injektionspräparate, Zäpfchen, Salbe, Lotion oder Plaster angewendet werden.

BEISPIELE

Das folgende liefert eine ausführliche Erklärung der Beispiele der vorliegenden Erfindung.

Referenzbeispiel 1

(1SR, 2RS, 3aSR, 8bRS)-7-Brom-1,2-epoxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäuremethylester (1)
(3aSR, 8bSR)-7-Brom-3a,8b-dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-carbonsäuremethylester (12 g), der gemäE des in JP-A-57-144277 beschriebenen Verfahrens hergestellt wurde, wurde in 150 ml DMSO-Wasser (18 : 1) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von N-Bromsuccinimid (NBS, 10,2 g) bei 0ºC und 1 h Rühren. Eine gesättigte wässerige Lösung von Natriumhydrogencarbonat (15 ml) und Wasser (80 ml) wurde zum Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt durch Extraktion mit Ethylacetat (300 ml, 100 ml). Die organische Schicht wurde nach dem Waschen der organischen Schicht mit Wasser (100 ml · 2) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) und Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat konzentriert. Der Rest wurde in wasserfreiem THF (100 ml) und wasserfreiem Methanol (100 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von Kaliumcarbonat (8,3 g) und Rühren über Nacht bei Raumtemperatur. Eine wässerige Lösung von Ammoniumchlorid (Lösung wurde durch Lösen von 8 g in 300 ml Wasser erhalten) wurde zum Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt durch Herausdestillieren des THF und des Methanols. Der Rest wurde mit Methylenchlorid (300 ml, 100 ml) extrahiert und nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat konzentriert. Der resultierende Rest wurde dann durch Säulenchro matographie (Silicagel: Ethylacetat/Cyclohexan 8/1) gereinigt, um die Zielverbindung (10,4 g, 82%) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 175,5-176,0ºC (mit Ethylacetat umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3094, 3028, 2994, 2942, 1711, 1603, 1446, 1419, 1330, 1303, 1274, 1210, 1156, 1108, 1062, 1033, 1002, 978, 953, 884, 845, 824, 783, 712, 644, 619, 532, 437 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2, 16-2,35(1H, m), 2,52(1H, d, J = 16,3 Hz), 3,87 (3H, s), 3,65-3,95(3H, m), 5,40-5,60(1H, m), 7,50-7,55(1H, m), 7,85-7,95(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 310 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 2

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäuremethylester (2)
(1SR, 2RS, 3aSR, 8bRS)-7-Brom-1,2-epoxy-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-carbonsäuremethylester (I) (9,4 g) wurde in Methanol (300 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von 10% palladium-aktiviertem Kohlenstoff (800 mg) und Natriumacetat (3,7 g), 3 h Rühren bei Raumtemperatur in Wasserstoffatmosphäre und Konzentrieren des Reaktionsgemisches nach der Filtration. Eine Lösung, die den in Methanol (200 ml) gelösten, resultierenden Rest enthält, wurde zu einer wässerigen Lösung (40 ml) aus Natriumazid (5,9 g) zugegeben und 24 h unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC abgekühlt, gefolgt durch die Zugabe 1 N Salzsäure (92 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) und Extraktion mit Methylenchlorid (200 ml · 3). Die organischen Schichten wurden vereinigt und auf 0ºC abgekühlt, gefolgt durch die Zugabe einer Etherlösung aus Diazomethan und Versterung der gebildeten Carbonsäure. Diese Lösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (100 ml)) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat konzentriert. Nachdem der resultierende Rest abgetrennt und durch Säulenchromatographie (Silicagel: Ethylacetat/Cyclohexan 1/8-1/4) gereinigt wurde, wurde (1SR, 2SR, 3aSR, 8bSR)-2-Azido-1-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäuremethylester als gering polare Fraktion erhalten, während die Zielverbindung als die hoch polare Fraktion (22,5 g, 30,6%) erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 150,5-151,5ºC (mit Ethylacetat umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3496, 3004, 2960, 2936, 2922, 2114, 1707, 1613, 1454, 1325, 1257, 1222, 1185, 1141, 1087, 1056, 1035, 1013, 982, 959, 932, 876, 851, 828, 810, 789, 754, 692, 650, 617, 491 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):1,90-2, 10(1H, m), 2,28-2,60(1H, m), 3,60-4,00(2H, m) , 3,88(3H, s), 4, 10-4,30(1H, m), 5,30-5,55(1H, m), 6,92(1H, s, J = 7,7 Hz), 7,25- 7,50(1H, m), 7,70-7,85(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 275 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 3

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäuremethylester (3)
(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäuremethylester (2) (2,5 g) wurde in wasserfreiem THF (40 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe einer katalytischen Menge p-Toluensulfonsäure und 2,3-Dihydropyran (1,64 ml) und 16 h Rühren bei Raumtemperatur. Eine gesättigte wässerige Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (50 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt durch die Extraktion mit Ethylacetat (150 ml, 100 ml), Vereinigen der organischen Schichten, Waschen mit Wasser (50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) und Konzentration nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat. Der resultierende Rest wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel: Ethylacetat/Cyclohexan 1/10) gereinigt, um die Zielverbindung (3,2 g, 98%) zu erhalten.
IR (Flüssigfilm-Methode): 2950, 2975, 2854, 2666, 2494, 2232, 2109, 1717, 1609, 1452, 1354, 1325, 1294, 1272, 1214, 1189, 1137, 1077, 1036, 1006, 965, 938, 913, 870, 816, 758, 694, 617 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):1, 10-1,55 (6H, m), 2,20-2,35(1H, m), 2,45, 2,57 (1H, ddd, J = 5, 5, 7,3, 14,7 Hz), 3,40-3,50(1H, m), 3,61-3,65, 3,78-3,82(1H, m), 3,67, 3,71(1H, dd, J = 4,3, 8,5 Hz), 3,88, 3,89(3H, s), 3,94, 4,00(1H, t, J = 4,3 Hz), 4,07, 4,20(1H, q, J = 5,5 Hz), 4,604,70(1H, m), 5,40(1H, ddd, J = 3,6, 7,3, 9,1 Hz), 6,88- 6,91(1H, m), 7,37-7,42(1H, m), 7,73-7,77(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 359 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 4

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäuremethylester (4)
(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-tetrahydropyranyloxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäuremethylester (3) (1,63 g) wurde in Methanol (20 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von 10% palladium-aktiviertem Kohlenstoff (160 mg) und 2 h Rühren bei Raumtempera tur in Wasserstoffatmosphäre. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat konzentriert. Der resultierende Rest wurde in Methylenchlorid (12 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von Triethylamin (2,52 ml) und Benzensulfonylchlorid (1, 16 ml) und 1 h Rühren bei Raumtemperatur. 1 N Salzsäure (16,3 ml) und Wasser (10 ml) wurden zu der Reaktionslösung zugegeben, gefolgt durch die Extraktion mit Ethylacetat (60 ml, 20 ml). Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit einer gesättigten wässerigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (20 ml)), Wasser (20 ml · 2) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und konzentriert. Der resultierende Rest wurde dann durch Säulenchromatographie (Silicagel: Ethylacetat/ Cyclohexan) gereinigt, um die Zielverbindung (1,91 g) bei einer Ausbeute von 89% zu erhalten.
IR (Flüssigfilm-Methode): 3264, 2952, 1711, 1611, 1452, 1325, 1278, 1214, 1164, 1071, 1036, 1007, 973, 913, 870, 756, 731, 690, 646 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 0,7-2, 2 (8H, m), 3,24,5 (6H, m), 3,86(3H, s), 5,2- 5,8(2H, m), 6,7-7,0(1H, m), 7,2-8,0 (7H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 473 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 5

(3aSR, 8bSR)-7-Brom-3a,8b-dihydro-5-(2-methylsulfinyl-2-methylthioethenyl)-3H-cyclopenta[b]benzofuran (5)
(3aSR, 8bSR)-5,7-Dibrom-3a,8b-dihydro-3H-cyclopenfa[b]benzofuran (20 g), das gemäß des in JP-A-57-144277 beschriebenen Verfahrens hergestellt wurde, wurde in wasserfreiem THF (80 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe einer THF-Lösung aus Cyclohexylmagnesiumchlorid (1,90 N, 40 ml, 76 mmol) in Anwesenheit von Argon und 2 h Rühren bei 40ºC. Nach dem Rückkehren die ser Reaktionslösung zur Raumtemperatur wurde N,N-Dimethylformamid (DMF, 14,6 ml) zugetropft, gefolgt durch 1 h Rühren. Die Reaktionslösung wurde mit 6 N Salzsäure (100 ml) unter Kühlung mit Eis neutralisiert und mit Ethylacetat (400 ml, 200 ml · 2) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, um die Aldehydform des Rohproduktes zu erhalten. Als nächstes wurde der Rest in wasserfreiem THF (100 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von Methylmethylsulfinylmethylsulfid (FAMSO, 9,9 ml) und N-Benzyltrimethylammoniumhydroxid (40%ige wässerige Lösung: Triton B, 4,0 ml), gefolgt durch 2 h Kochen unter Rückfluß. Wasser (100 ml) wurde zur Reaktionslösung zugegeben, gefolgt durch Herausdestillieren des THF. Nach dem Extrahieren des Restes mit Ethylacetat (150 ml · 2) und Waschen mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) wurde sie mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde dann durch Säulenchromatographie (Silicagel: Ethylacetat/Cyclohexan 1/20) gereinigt, um die Zielverbindung (14,7 g, 63%) zu erhalten.
IR (Flüssigfilm-Methode): 3464, 3064, 3000, 2924, 2838, 2114, 1713, 1591, 1441, 1354, 1325, 1299, 1270, 1247, 1187, 1065, 998, 980, 948, 909, 878, 833, 775, 748, 714, 669 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,34(3H, s), 2,75(3H, s), 2,80-2,95(2H, m), 4,30- 4,50(1H, m), 5,40-5,60(1H, m), 5,60-5,90(2H, m), 7,29-7,32(1H, d), 7,70(1H, s), 8,20-825(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 370 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 6

(3aSR,8bSR)-7-Brom-3a,8b-dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-essigsäuremethylester (6)
(3aSR, 8bSR)-7-Brom-3a,8b-dihydro-5-(2-methylsulfinyl- 2-methylthioethenyl)-3H-cyclopenta[b]benzofuran (5) (14,6 g) wurde in Methanol (400 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe einer 5,24 N Methanol-Salzsäure- Lösung (56 ml) unter Kühlen mit Eis und 2 h Rühren. Gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zur Reaktionslösung zur Neutralisation zugegeben, gefolgt durch Konzentration. Nach dem Extrahieren des Restes mit Ethylacetat (300 ml · 2) und Waschen mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) wurde sie mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde dann durch Säulenchromatographie (Silicagel: Ethylacetat/Cyclohexan 1/20) gereinigt, um die Zielverbindung (12,1 g, 99%) zu erhalten.
IR (Flüssigfilm-Methode): 2968, 2920, 1738, 1462, 1435, 1350, 1305, 1203, 1160, 1102, 1058, 998, 980, 951, 911, 880, 866, 832, 762, 721, 704, 630, 584, 567, 516, 412 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,70-2,90(1H, m), 3,53(1H, bs), 3,69(1H, s), 4,30- 4,50(1H, m), 5,40-5,60(1H, m), 5,65-5,90(2H, m), 7, 10&supmin;&sup7;,30(2H, m) Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 308 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 7

(1SR, 2RS, 3aSR, 8bRS)-7-Brom-1,2-epoxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-essigsäuremethylester (7)
Die Zielverbindung (9,7 g) wurde aus (3aSR, 8bSR)-7-Brom-3a,8b-dihydro- 3H-cyclopenta[b]benzofuran-5-essigsäuremethylester (11,2 g) in derselben wie Referenzbeispiel 1 erhalten.
Schmelzpunkt: 166,0-167,5ºC (mit Ethylacetat umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3040, 2962, 2928, 1736, 1464, 1431, 1394, 1346, 1311, 1263, 1224, 1199, 1158, 1069, 1046, 1033, 1009, 977, 915, 884, 874, 841, 828, 774, 743, 721, 669, 636, 594, 580, 557, 518, 429 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2, 10-2,40(1H, m), 2,45-2,75(1H, m), 3,45-3,60(2H, m) ,3,68(3H, s), 3,60-3,90(3H, m), 5,35-5,50(1H, m), 7, 15-7,40(2H, m) Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 324 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 8

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-essigsäuremethylester (8)
(1SR, 2SR, 3aSR, 8bRS)-2-Azido-1-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-essigsäuremethylester und die Zielverbindung (2,31 g, 31%) wurden aus (1SR, 2RS, 3aSR, 8bRS)-7-Brom-1,2-epoxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-essigsäuremethylester (7) (8,7 g) in derselben wie Referenzbeispiel 2 erhalten.
IR (Flüssigfilm-Methode): 3429, 2956, 2498, 2230, 2108, 1738, 1622, 1601, 1483, 1458, 1348, 1257, 1160, 1087, 1062, 1040, 1013, 955, 864, 750 cm&supmin;¹
NMR (500 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2, 17-2,25(1H, m), 2,39-2,46(1H, m), 3,52(1H, d, J = 16,0 Hz), 3,65(1H, d, J = 16,0 Hz), 3,68(3H, s), 3,74(1H, dd, J = 3,0, 8,5 Hz), 3,90- 3,95(1H, m), 4, 15(1H, bs), 5,29(1H, ddd, J = 2,4, 6, 7, 8,5 Hz), 6,87(1H, t, J = 7,4 Hz), 7,01(1H, d, J = 7,4 Hz), 7,19(1H, d, J = 7,4 Hz)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 289 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 9

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-I-Azido-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-essigsäuremethylester (9)
Die Zielverbindung (2,75 g, 99,0%) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-Acido-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-essigsäuremethylester (8) (2, 15 g) in derselben wie Referenzbeispiel 3 erhalten.
Schmelzpunkt: 107,0-108,0ºC
IR (KBr-Methode): 2954, 2108, 1748, 1597, 1464, 1433, 1400, 1352, 1257, 1212, 1189, 1158, 1120, 1083, 1029, 1011, 949, 909, 855, 812, 746 cm&supmin;¹
NMR (500 MHz, CDCl&sub3;, δ):1,20-1,60 (6H, m), 2,02-2, 15(1H, m), 2,45-2,62 (1H, m), 3,45-3,53(1H, m), 3,69, 3,70(3H, s), 3,53-3,85 (4H, m), 3,90-3,95(1H, m), 3,89, 3,97(1H, t, J = 5,5 Hz), 4,04, 4, 14(1H, q, J = 6,1 Hz), 4,65(1H, m), 5,20(1H, ddd, J = 4,3, 7,3, 9,1 Hz), 6,83, 6,84(1H, t, J = 7,4 Hz), 7,04(1H, d, J = 7,4 Hz), 7, 14, 7,18(1H, d, J = 7,4 Hz)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 373 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 10

(3aSR, 8bSR)-7-Brom-3a,8b-dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-essigsäuremethylester (10)
(3aSR, 8bSR)-5,7-Dibrom-3a,8b-dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran (10 g), das gemäß des in JP-A-57-144277 beschriebenen Verfahrens hergestellt wurde, wurde in wasserfreiem THF (40 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe einer THF-Lösung aus Cyclohexylmagnesiumchlorid (1,90 N, 20 ml) in Anwesenheit von Argon, gefolgt durch 2 h Rühren bei 40ºC. Nach der Rückkehr dieser Reaktionslösung zur Raumtemperatur wurde N,N-Dimethylformamid (DMF, 7,3 ml) zugetropft, worauf 1 h Rühren folgte. Die Reaktionslösung wurde mit Salzsäure (50 ml) unter Kühlen mit Eis neutralisiert und mit Ethylacetat (200 ml, 100 ml · 2) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, um die Aldehydform des Rohproduktes zu erhalten. Als nächstes wurde eine wasserfreie THF-Lösung (40 ml) aus Trimethylphosphonacetat (9,78 g) in eine Suspension aus Natriumhydrid (60%ige Mineralöldispersion, 2, 15 g) in wasserfreiem THF (40 ml) und wasserfreiem DMSO (70 ml) bei 0ºC getropft, gefolgt durch 30 min Rühren. Essigsäure (3,3 ml) wurde zur Reaktionslösung zugegeben, gefolgt durch Konzentration. Nach dem Extrahieren des Restes mit Ethylacetat (200 ml · 2) und Waschen mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) wurde sie mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde dann durch Säulenchromatographie (Silicagel: Ethylacetat/Cyclohexan 1/20) gereinigt, um die Zielverbindung (8,93 g, 88,0%) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 143,0-144,0ºC (mit Ethylacetat umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3386, 3064, 2992, 2946, 1818, 1777, 1707, 1632, 1582, 1437, 1354, 1340, 1328, 1305, 1238, 1174, 1112, 1069, 1031, 1002, 984, 946, 899, 866, 835, 777, 723, 708, 632, 609, 592, 565, 542, 485, 455, 420 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,80-3,00(2H, m), 3,79(3H, s), 4,304,4,45(1H, m), 5,50-5,85(3H, m), 6,65(1H, d, J = 16,0 Hz), 7,20-7,30(2H, m), 7,56(1H, d, J = 16,0 Hz)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 320 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 11

(1SR, 2RS, 3aSR, 8bRS)-7-Brom-1,2-epoxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-essigsäuremethylester (II)
Die Zielverbindung (3,7 g, 58,8%) wurde aus (3aSR, 8bSR)-7-Brom- 3a,8b-dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran-5-essigsäuremethylester (10) (6,0 g) in derselben wie Referenzbeispiel 1 erhalten.
Schmelzpunkt: 167,5-168,5ºC (mit Ethylacetat umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 2956, 1717, 1638, 1454, 1336, 1305, 1280, 1243, 1203, 1176, 1015, 980, 909, 884, 862, 841, 716, 669, 642, 427 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,20-1,60 (6H, m), 2, 15-2,45(1H, m), 2,50-2,75(1H, m) , 3,78(3H, s), 3,65-3,95(3H, m), 5,35-5,60(1H, m), 6,61(1H, d, J = 16,0 Hz), 7,23-7,36(2H, m), 7,55(1H, d, J = 16,0 Hz)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 336 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 12

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäuremethylester (12)
(1SR, 2SR, 3aSR, 8bRS)-2-Azido-1-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäuremethylester und die Zielverbindung (0,87 g, 26,9%) wurden aus (1SR, 2RS, 3aSR, 8bRS)-7-Brom-1,2-epoxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-acrylsäuremethylester (II) (3,6 g) in derselben wie Referenzbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 62,5-63,5ºC (mit Ethylacetat umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3526, 2996, 2950, 2904, 2238, 2112, 1715, 1599, 1481, 1458, 1421, 1375, 1352, 1336, 1307, 1263, 1209, 1191, 1106, 1067, 1042, 1011, 971, 953, 895, 861, 837, 787, 748, 640, 618, 592, 514, 484 cm&supmin;¹
NMR (500 MHz, CDCl&sub3;, δ):1,97(1H, d, J = 6,1 Hz), 2,18(1H, dt, J = 3,6, 14,7 Hz), 2,49(1H, dt, J = 6,1, 14,7 Hz), 2,56-2,70(2H, m), 2,80-2,95(2H, m), 3,63 (3H, s), 3,74(1H, dd, J = 4,3, 8,5 Hz), 3,90(1H, t, J = 3,6 Hz), 4, 154,20(1H, m), 5,25- 5,28(1H, m), 6,83(1H, t, J = 7,3 Hz), 6,99(1H, d, J = 7,3 Hz), 7, 13(1H, d, J = 7,3 Hz)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 303 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 13

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäuremethylester (13)
Die Zielverbindung (1,01 g) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido- 2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-propionsäuremethylester (12) (0,87 g) in derselben wie Referenzbeispiel 3 erhalten.
IR (Flüssigfilm-Methode): 2934, 2110, 1740, 1562, 1510, 1460, 1359, 1257, 1193, 1131, 1071, 1038, 1023, 982, 965, 915, 870, 793, 754 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1, 15-1,55 (6H, m), 2,00-2,20(1H, m), 2,45-2,70 (3H, m), 2,80-2,90(2H, m), 3,45-3,53(1H, m), 3,67(3H, s), 3,60-3,85(2H, m), 3,89, 3,97(1H, t, J = 4,9 Hz), 4,06, 4, 14(1H, q, J = 5,9 Hz), 4,614,65, 4,674,71(1H, m), 5,20(1H, ddd, J = 4, 4, 7,3, 8,8 Hz), 6,78, 6,79(1H, t, J = 7,3 Hz), 6,97(1H, d, J = 7,3 Hz), 7,08, 7, 12(1H, d, J = 7,3 Hz)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 387 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 14

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-buttersäuremethylester (14)
Eine Methanollösung (50 ml) aus (1SR, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1,2-Epoxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-buttersäuremethylester (1,65 g), der gemäß des in JP-A-57-144276 beschriebenen Verfahrens hergestellt wurde, wurde zu einer Lösung, die Natriumazid (1, 17 g, 18,0 mmol) enthält, gegeben, in Wasser (10 ml) gelöst und 24 h unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 0ºC wurde 1 N Salzsäure (19 ml) zugegeben, gefolgt durch die Zugabe gesättigter Kochsalzlösung (25 ml) und Extraktion mit Methylenchlorid (50 ml · 3). Die organischen Schichten wurden vereinigt und auf 0ºC abgekühlt, gefolgt durch die Zugabe einer Etherlösung aus Diazomethan, um die gebildete Carbonsäure zu verestern. Diese Lösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat konzentriert. Nachdem der resultierende Rest durch Säulenchromatographie (Silicagel: Ethylacetat/Cyclohexan 1/8-1/4) gereinigt wurde, wurde (1SR, 2SR, 3aSR, 8bRS)-2-Azido-1-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-buttersäuremethylester als die wenig polare Fraktion erhalten, während die Zielverbindung als die hoch polare Fraktion (0,57 g, 30,0%) erhalten wurde.
IR (Flüssigfilm-Methode): 3388, 2938, 2496, 2364, 2230, 2106, 1736, 1599, 1560, 1541, 1481, 1456, 1375, 1275, 1193, 1151, 1089, 1029, 957, 864, 764, 745 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,81-2,05(2H, m), 2, 15-2,23(2H, m), 2,25-2,33 (2H, m), 2,43-2,52(1H, m), 2,53-2,69(2H, m), 3,64(3H, s), 3,74(1H, dd, J = 3,9, 8,3 Hz), 3,90(1H, t, J = 3,4 Hz), 4, 17-4,20(1H, bs), 5,25(1H, ddd, J = 2,9, 6,8, 8,8 Hz), 6,83(1H, t, J = 7,8 Hz), 6,97(1H, d, J = 7,8 Hz), 7, 11(1H, d, J = 7,8 Hz) Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 317 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 15

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-buttersäuremethylester (15)
Die Zielverbindung (659 mg) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido- 2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-buttersäuremethylester (14) (560 mg) in derselben wie Referenzbeispiel 3 erhalten.
IR (Flüssigfilm-Methode): 3338, 2932, 2854, 2662, 2492, 2232, 2108, 1742, 1599, 1481, 1456, 1354, 1325, 1259, 1201, 1135, 1079, 1036, 965, 913, 870, 818, 764, 745, 710 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1, 15-1,60 (6H, m),1,88-1,97(2H, m), 2,00-2,18 (1H, m), 2,31-237(2H, m), 2,46-2,61(2H, m), 3,45-3,53(1H, m), 3,66(3H, s), 3,60- 3,85(2H, m), 3,89, 3,97(1H, t, J = 5,4 Hz), 4,06, 414(1H, q, J = 5,9 Hz), 4,634,68 (1H, m), 5,18(1H, ddd, J = 3,9, 7,3, 8,8 Hz), 6,79, 6,80(1H, t, J = 7,8 Hz), 6,95(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,07, 7, 11(1H, d, J = 7,8 Hz)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 401 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 16

(3aSR, 8bSR)-7-Brom-5-hydroxy-3a,8b-dihydro- 3H-cyclopenta[b]benzofuran (16)
(3aSR, 8bSR)-5,7-Dibrom-3a,8b-dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran (42,5 g), das gemäß des in JP-A-57-144277 beschriebenen Verfahrens hergestellt wurde, wurde in wasserfreiem THF (120 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe einer THF-Lösung aus Cyclohexylmagnesiumchlorid (1,52 N, 107 ml) in Anwesenheit von Argon, gefolgt durch 1,5 h Rühren bei 40ºC. Eine THF-Lösung (50 ml) aus Trimethylborsäure (19,9 ml) wurde bei -10ºC zugegeben. Nach 1 h Rühren wurde bei der Temperatur eine Lösung aus Essigsäure (10 ml) und 35%igem Wasserstoffperoxid (23,6 ml), die mit Wasser (25 ml) verdünnt ist, zugegeben. Nach der Rückkehr des Reaktionsgemisches zur Raumtemperatur und 18 h Rühren wurde eine Lösung, die Natriumhydrogensulfit (41 g), gelöst in Wasser (200 ml), enthält, langsam unter Rühren bei 0ºC zugegeben, gefolgt durch Filtration. Das THF des Filtrats wurde durch Destillation unter verringertem Druck entfernt, und der Rest wurde mit Ethylacetat (600 ml, 200 ml) extra hiert. Die organischen Schichten wurden mit gesättigter Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Konzentrieren wurde der Rest durch Säulenchromatographie (Silicagel: Ethylacetat/Cyclohexan 1/10) gereinigt, um die Zielverbindung (28,9 g, 84%) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 110-111ºC (mit Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert) IR (KBr-Methode): 3430, 2900, 1600, 1460, 1420, 1360, 1300, 1280, 1260, 1220, 1160, 1150, 1050, 970, 940, 890, 840, 810, 760, 740, 720, 770, 600 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,6-3,1(2H, m), 4,38(1H, br.d, J = 8 Hz), 5,02(1H, br.s), 5,4-5,9(3H, m), 6,8-7,0(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 252 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 17

(3aSR, 8bSR)-7-Brom-3a,8b-dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-yloxyessigsäuremethylester (17)
Natriumhydrid (60%ige Mineralöldispersion, 3,95 g) wurde in wasserfreiem THF suspendiert, gefolgt durch die langsame Zugabe einer Lösung aus wasserfreiem THF (100 ml) und (3aSR, 8bSR)-7-Brom-5-hydroxy-3a,8b-dihydro- 3H-cyclopenta[b]benzofuran (16) (25 g) bei 0ºC und 15 min Rühren bei 0ºC. Methylbromacetat (18,7 ml) wurde zu dieser Reaktionslösung zugegeben, gefolgt durch 18 h Rühren bei Raumtemperatur. Eine Lösung, die in Wasser (200 ml) gelöstes Ammoniumchlorid (18 g) enthält, wurde zu dem resultierenden Reaktionsgemisch bei 0ºC zugegeben, gefolgt durch Extraktion mit Ethylacetat (400 ml). Die organische Phase wurden mit Wasser (200 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat konzentriert. Der resultierende Rest wurde mit Ethyacetat/ n-Hexan umkristallisiert, um die Zielverbindung in Form eines weißen Kristalls (27 g, 86%) zu erhalten. Nach dem Konzentrieren der Mutterlauge wurde der Rest durch Säulenchromatographie (Silicagel: Ethylacetat/Cyclohexan 1/5) gereinigt, um die Zielverbindung (3,9 g, 12%) zu erhalten. Schmelzpunkt: 96-96,5ºC (mit Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert) IR (KBr-Methode): 2920, 1730, 1620, 1580, 1490, 1430, 1330, 2290, 1240, 1200, 1180, 1110, 1100, 1010, 1000, 980, 940, 940, 900, 840, 830, 790, 740, 710 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,7-3,0(2H, m), 3,79(3H, s), 4,47(1H, br.d, J = 8 Hz), 4,68(2H, s), 5,4-5,9(3H, m), 6,81(1H, d, J = 1,8 Hz), 6,9-7,05(1H, m) Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 324 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 18

(1SR, 2RS, 3aSR, 8bRS)-7-Brom-1,2-epoxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (18)
Die Zielverbindung (13,8 g, 72%) wurde aus (3aSR, 8bSR)-7-Brom- 3a,8b-dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (17) (18,4 g) in derselben wie Referenzbeispiel 1 erhalten.
Schmelzpunkt: 160,5-161ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 2950, 1770, 1730, 1610, 1580, 1480, 1420, 1390, 1290, 1280, 1200, 1110, 1020, 1000, 960, 920, 900, 860, 840, 820, 790, 760, 730, 640, 590, 500, 420 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,28(1H, ddd, J = 1,7, 7,6, 16,1 Hz), 2,59(1H, d, J = 16,1 Hz), 3,66(1H, br.s), 3,71(1H, br.s), 3,75-3,85(2H, m), 3,79(3H, s), 4,64 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,69(1H, d, J = 16,2 Hz), 5,40(1H, t, J = 7,6 Hz), 6,87(1H, d, J = 1,8 Hz), 7,05-7,1(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 340 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 19

(1SR, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1,2-Epoxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (18)
(1SR, 2RS, 3aSR, 8bRS)-7-Brom-1,2-epoxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (18) (31,4 g) wurden in Ethanol (1,51) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von 10% palladiumaktiviertem Kohlenstoff (3, 17 g) und Natriumacetat (11,3 g), gefolgt durch 5 h Rühren in Wasserstoffatmosphäre. Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches unter Verwendung von Selit wurde der Ethanol durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rest wurde in Ethylacetat (II) gelöst, mit 1 N Salzsäure (200 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat konzentriert. Der Rest wurde dann durch Säulenchromatographie (Silicagel: Cyclohexan/Ethylacetat 1/1-1/2) gereinigt, um die Zielverbindung (20,04 g) bei einer Ausbeute von 83% zu erhalten.
Schmelzpunkt: 111-112ºC (aus Cyclohexan/Chloroform umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 2940, 1760, 1620, 1597, 1491, 1466, 1431, 1381, 1338, 1307, 1286, 1270, 1228, 1191, 1118, 1033, 994, 971, 897, 849, 772, 741, 719, 704 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 6,73-7,00(3H, m), 5,37(1H, brt, J = 7,7 Hz), 4,68 (2H, s), 3,76(3H, s), 3,66-3,83(3H, m), 2,59(1H, brd, J = 15,9 Hz), 2,24(1H, dd, J = 7,0, 16,0 Hz)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 262 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 20

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-7-brom-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (20) und (1SR, 2SR, 3aSR, 8bRS)-2-Azido-7-brom-1-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-
1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (20')
(1SR, 2RS, 3aSR, 8bRS)-7-Brom-1,2-epoxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (18) (4,35 g) wurde zu einer Lösung, die in Wasser (25 ml) und Methanol (80 ml) gelöstes Natriumazid (2,5 g) enthält, zugegeben und 24 h unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 0ºC wurde 1 N Salzsäure (40 ml) zugegeben, gefolgt durch die Zugabe einer gesättigten Kochsalzlösung (50 ml) und Extraktion mit Methylenchlorid (300 ml, 100 ml · 2). Nach dem Vereinigen der organischen Schichten und dem Abkühlen auf 0ºC wurde eine Etherlösung aus Diazomethan zugegeben, um die gebildete Carbonsäure zu verestern. Diese Lösung wurde dann mit einer gemischten Lösung aus einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat (20 ml)) und gesättigter Kochsalzlösung (80 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat konzentriert. Nachdem der resultierende Rest abgetrennt und durch Säulenchromatographie (Silicagel: Ethylacetat/Cyclohexan 1/5-1/2,5) gereinigt wurde, wurde (1SR, 2SR, 3aSR, 8bRS)-2-Azido-7-brom-1-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (20') (3,28 g, Ausbeute: 67%) als gering polare Fraktion erhalten, während (1RS, 2R5, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-7-brom-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (20) als die hoch polare Fraktion (1,56 g, Ausbeute: 32%) erhalten wurde.
1-Azid-Form (20)
Schmelzpunkt: 107-107,5ºC (aus Ethylacetat/ n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3450, 2880, 2100, 1750, 1610, 1590, 1480, 1430, 1400, 1290, 1250, 1230, 1200, 1110, 1080, 1020, 970, 940, 920, 880, 860, 850, 830, 820, 760, 730, 650, 600, 570 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,85-2,0(1H, m), 2,23(1H, dt, J = 3,2, 15,0 Hz), 2,47(1H, ddd, J = 5, 5, 6,5, 15,0 Hz), 3,72(1H, dd, J = 3,5, 8,7 Hz), 3,79(3H, s), 3,91 (1H, t, J = 3,5 Hz), 4, 15-4,25(1H, m), 4,68(1H, d, J = 16,1 Hz), 4,71(1H, d, J = 16,1 Hz), 5,35(1H, ddd, J = 3,2, 6,5, 8,7 Hz), 6,88(1H, d, J = 1,8 Hz), 7,05-7,1(1H,
m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 383 (M&spplus;)
2-Azid-Form (20')
IR (Flüssigfilm-Methode): 3480, 2950, 2100, 1750, 1610, 1590, 1480, 1430, 1190, 1120, 1000, 940, 880, 860, 750 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,85-2,0(2H, m), 2,46(1H, dd, J = 6,4, 14,3 Hz), 3,68(1H; ddd, J = 6,4, 8,4, 11,0 Hz), 3,81(3H, s), 3,97(1H, t, J = 8,3 Hz), 4, 14,25 (1H, m), 4,70(2H, s), 5,75-5,85(1H, m), 6,89(1H, d, J = 1,8 Hz), 7,05-7,1(1H, m) Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 383 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 21

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (21) und (1SR, 2SR, 3aSR, 8bRS)-2-Azido-1-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (21')
(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (21) (4,44 g) und (1SR, 2SR, 3aSR, 8bRS)-2-Azido-1-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (21') (6,33 g) wurden aus (1SR, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1,2-Epoxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (19) (10,0 g) in derselben wie Referenzbeispiel 20 erhalten.
1-Azid-Form (21)
IR (Flüssigfilm-Methode): 3472, 2956, 2105, 1706, 1622, 1597, 1491, 1464, 1439, 1379, 1296, 1224, 1195, 1116, 1035, 951, 762, 729 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 6,94(1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 6,84(1H, t, J = 7,3 Hz), 6,75(1H, brd, J = 7,8 Hz), 5,33(1H, ddd, J = 3,0, 6,9, 8,8 Hz), 4,73, 4,69 (jedes 1H, ABq, J = 16,1 Hz), 4, 17(1H, m), 3,9(1H, brt, J = 3,9 Hz), 3,78(3H, s), 3,74 (1H, dd, J = 3,9, 8,3 Hz), 2,47(1H, ddd, J = 5,9, 6,8, 14,6 Hz), 2,23(1H, m), 2,01(1H, brd, J = 5,4 Hz)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 305 (M&spplus;)
2-Azid-Form (21')
Schmelzpunkt: 85-86ºC (aus Cyclohexan/Ethylacetat umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3366, 2092, 1775, 1620, 1491, 1466, 1454, 1439, 1315, 1290, 1249, 1236, 1203, 1185, 1166, 1125, 1104, 1060, 1009, 963, 777, 741 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 6,94(1H, d, J = 7,3 Hz), 6,82(1H, t, J = 7,3 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 5,28(1H, m), 4,72(2H, s), 4, 17(1H, q, J = 8,3 Hz), 4,00(1H, t, J = 8,3 Hz), 3,80(3H, s), 3,66(1H, ddd, J = 6,4, 8,3, 10,7 Hz), 2,46(1H, dd, J = 6,3, 14,6 Hz),1,87-1,96(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/ e): 305 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 22

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-7-brom-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (22)
Die Zielverbindung (1,67 g) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bSR)-1-Azido- 7-brom-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-yloxyessigsäuremethylester (20) (1,41 g) in derselben wie Referenzbeispiel 3 erhalten.
IR (Flüssigfilm-Methode): 2950, 2100, 1760, 1620, 1580, 1480, 1430, 1350, 1190, 1120, 1070, 1030, 960, 900, 860, 750 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):1, 15-1,65 (6H, m), 2,1-2, 3(1H, m), 2,4-2,6(1H, m), 3,45-3,55(1H, m), 3,6-3,75 (5H, m), 3,9-4,2(2H, m), 4,64,7(3H, m), 5,25-5,35(1H, m) , 6,85-6,9(1H, m), 7,0-7,1(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 467 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 23

(1SR, 2SR, 3aSR, 8bSR)-2-Azido-7-brom-1-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (23)
Die Zielverbindung (3,08 g) wurde aus (1SR, 2SR, 3aSR, 8bRS)-2-Azido- 7-brom-1-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-yloxyessigsäuremethylester (20') (2,79 g) in derselben wie Referenzbeispiel 3 erhalten.
IR (Flüssigfilm-Methode): 2950, 2100, 1760, 1620, 1480, 1440, 1360, 1260, 1200, 1120, 1100, 1080, 1040, 960, 900, 860, 820, 760 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,4-2,1 (7H, m), 2,2-2,6(1H, m), 3,4-4, 4 (5H, m), 3,8(3H, s), 4,6-5,0(3H, m), 5,1-5,4(1H, m), 6,8-6,9(1H, m), 7,2-7,3(1H, m) Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 467 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 24

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (24)
Die Zielverbindung (4,87 g) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido- 2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-
5-yloxyessigsäuremethylester (21) (4,44 g) in derselben wie Referenzbeispiel 3 erhalten.
IR (Flüssigfilm-Methode): 2950, 2876, 2106, 1767, 1620, 1597, 1487, 1464, 1441, 1354, 1261, 1197, 1120, 1079, 1038, 1006, 967, 913, 870, 789, 764, 729 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 6,73-6,98(3H, m), 5, 16-5,38(1H, m),4,66(2H, s), 3,78(3H, s), 3,37-4,23 (6H, m), 2,03-2,71(2H, m),1,23-1,62 (6H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 389 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 25

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (25)
(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-7-brom-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (22) (908 mg) wurde in Methanol (20 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von Natriumacetat (318 mg) und 10% palladium-aktiviertem Kohlenstoff (100 mg) und 18 h Rühren bei Raumtemperatur in Wasserstoffatmosphäre. Triethylamin (1 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt durch Filtrieren und Konzentration. Wasser (50 ml) wurde zu dem Rest zugegeben, gefolgt durch die Extraktion mit Methylenchlorid (100 ml, 50 ml · 3). Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, gefolgt durch Konzentration nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat. Der Rest wurde in Methylenchlorid (8 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von Triethylamin (0,81 ml) und Benzensulfonylchlorid (0,5 ml) und 3 h Rühren bei Raumtemperatur. 1 N Salzsäure (8 ml) und Wasser (15 ml) wurden zur Reaktionslösung zugegeben und getrennt. Die wässergie Schicht wurde mit Methylenchlorid (50 ml · 2) reextrahiert, gefolgt durch das Vereinigen der organischen Schichten, Waschen mit einer gesättigten wässerigen Lösung aus Na triumhydrogencarbonat (25 ml), Wasser (25 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (25 ml) und Konzentrieren nach dem Trocknen mit wsserfreiem Magnesiumsulfat. Der resultierende Rest wurde dann getrennt und durch Säulenchromatographie (Silicagel: Methylenchlorid/Acetonitril 5/1) gereinigt, um die Zielverbindung (725 mg) bei einer Ausbeute von 74% zu erhalten.
IR (Flüssigfilm-Methode): 3276, 3026, 2952, 1756, 1622, 1599, 1491, 1466, 1441, 1381, 1325, 1220, 1195, 1164, 1118, 1094, 1073, 1035, 1007, 971, 893, 868, 851, 756, 690, 667, 584 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, 8):1,0-1,8 (6H, m),1,9-2,6(2H, m), 3,24,1 (5H, m), 3,77(3H, s), 4,24,5(1H, m), 4,66(2H, s), 5,1-5,4(1H, m), 6,6-7,1(3H, m), 7,4-8,1 (5H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 503 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 26

2-((3aSR, 8bSR)-7-Brom-3a,8b-dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran-5- ylhydroxy)propionsäureethylester (26)
Eine Methanollösung (30 ml) aus Kaliumhydroxid (1,37 g) wurde zu einer Lösung aus (3aSR, 8bSR)-7-Brom-5-hydroxy-3a,8b-dihydro- 3H-cyclopenta[b]benzofuran (16) (5,2 g) wurde in Methanol (50 ml) gelöst, gefolgt durch 1 h Rühren. Der Methanol wurde herausdestilliert, gefolgt azeotrope Destillation mit Ethanol. Eine Lösung aus N,N-Dimethylformamid (DMF) (10 ml) und Ethyl-2-brompropionsäure (5,42 ml) wurde in eine Lösung aus dem in DMF (80 ml) gelösten Rest getropft, gefolgt durch 2 h Rühren. Nach dem Entfernen des DMF aus der Reaktionslösung durch Destillation unter verringertem Druck wurde der Rest mit Ethylacetat (200 ml · 2) extrahiert. Die organi schen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser (50 ml · 2) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel: Ethylacetat/Cyclohexan 1/10) gereinigt, um die Zielverbindung (17,2 g, 98%) zu erhalten.
IR (Flüssigfilm-Methode): 2988, 2942, 1752, 1605, 1466, 1377, 1338, 1290, 1236, 1193, 1133, 1104, 1075, 1046, 1002, 911, 859, 832, 733, 710 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,25(3H, t, J = 7,0),1,59(3H, d, J = 6,8 Hz), 2,80-3,00 (2H, m), 4,21(2H, q, J = 7,0 Hz), 4, 104,50(1H, m), 4,83(1H, q, J = 6,8 Hz), 5,40-5,70 (1H, m), 5,60-5,90(2H, m), 6,80-6,90(1H, m), 6,95-7,00(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 352 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 27

2-((3aSR, 8bSR)-7-Brom-3a,8b-dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran-5- yloxy)-2-methylpropionsäureethylester (27)
Eine 1,62 N n-Butyllithium-Lösung (18,8 ml) wurde zu einer wasserfreien THF-Lösung aus Diisopropylamin (4,29 ml) zugegeben, auf 0ºC abgekühlt und 30 min gerührt. Als nächstes wird nach dem Abkühlen der Reaktionslösung auf -78ºC eine wasserfreie THF-Lösung (20 ml) aus 2-((3aSR, 8bSR)-7-Brom- 3a,8b-dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxy)propionsäureethylester (26) (7, 15 g) zugegeben, gefolgt durch 30 min Rühren. Hexamethylphosphortriamid (HMPA: 5,3 ml) wurde dann zugegeben, gefolgt durch Zutropfen in eine wasserfreie THF-Lösung (10 ml) aus Methyliodid und 2 h Rühren. Nach dem Neutralisieren der Reaktionslösung mit einer wässerigen Lösung aus Ammoniumchlorid wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat (200 ml · 2) ex trahiert. Nach dem Vereinigen der organischen Schichten und Waschen mit Wasser (50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) wurden die organischen Schichten mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rest wurde dann getrennt und durch Säulenchromatographie (Silicagel: Ethylacetat/Cyclohexan 1/20) gereinigt, um die Zielverbindung (4,6 g, 57,1%) zu erhalten.
IR (Flüssigfilm-Methode): 3064, 2988, 2942, 1738, 1603, 1466, 1419, 1383, 1367, 1338, 1292, 1238, 1191, 1139, 1071, 1025, 1002, 988, 948, 911, 861, 833, 762, 712 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,32(3H, t, J = 7,0),1,56(3H, s), 2,80-2,85(2H, m), 4,24(2H, q, J = 7,0 Hz), 4,204,45(1H, m), 5,40-5,60(1H, m), 5,60-5,85(2H, m), 6,80-6,83(1H, m), 6,85-7,03(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 368 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 28

2-((1SR, 2RS, 3aSR, 8bRS)-7-Brom-1,2-epoxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxy)-2-methylpropionsäuremethylester (28)
Die Zielverbindung (2,78 g, 74,0%) wurde aus 2-((3aSR, 8bSR)-7-Brom- 3a,8b-dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxy)-2-methylpropionsäureethylester (27) (3,74 g) in derselben wie Referenzbeispiel 1 erhalten.
IR (Flüssigfilm-Methode): 3462, 2994, 2952, 2846, 1742, 1605, 1593, 1468, 1423, 1386, 1367, 1336, 1299, 1234, 1195, 1141, 1102, 1075, 1038, 1017, 975, 940, 911, 868, 845, 830, 804, 758, 656 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,55(3H, s),1,56(3H, s), 2, 10&supmin;²,20(1H, m), 2,40- 2,70(1H, m), 3,60-3,90(3H, m), 3,77(3H, s), 5,20-5,50(1H, m), 6,90-7,00(1H, m), 7,02-7, 10(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 368 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 29

2-((1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxy)-2-methylpropionsäuremethylester (29)
2-((1SR, 2SR, 3aSR, 8bRS)-2-Azido-1-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxy)-2-methylpropionsäuremethylester und die Zielverbindung (820 mg, 33%) wurden aus 2-((1SR, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 7-Brom-1,2-epoxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxy)- 2-methylpropionsäuremethylester (28) (2,74 g) in derselben wie Referenzbeispiel 2 erhalten.
IR (Flüssigfilm-Methode): 3480, 2992, 2952, 2504, 2230, 2108, 1740, 1609, 1481, 1462, 1383, 1367, 1270, 1197, 1174, 1141, 1091, 1044, 1013, 957, 932, 870, 847, 814, 764, 737 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,52(3H, s),1,58(3H, s),1,97(1H, bs), 2,20(1H, dt, J = 3,7, 14,7 Hz), 2,45(1H, ddd, J = 5,4, 6,3, 14,7 Hz), 3,73(1H, dd, J = 3,7, 8,8 Hz), 3,78(3H, s), 3,74(1H, dd, J = 3,0, 8,5 Hz), 3,91(1H, t, J = 3,7 Hz), 4, 154,25(1H, m), 5,27-5,30(1H, m), 6,73-6,80(1H, m), 6,96-7,00(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 333 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 30

2-((1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxy)- 2-methylpropionsäuremethylester (30)
Die Zielverbindung (850 mg, 83%) wurde aus 2-((1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-Azido-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxy)- 2-methylpropionsäuremethylester (29) (817 mg) in derselben wie Referenzbeispiel 3 erhalten.
IR (Flüssigfilm-Methode): 3338, 2948, 2874, 2106, 1740, 1609, 1597, 1481, 1460, 1383, 1367, 1265, 1197, 1174, 1137, 1081, 1038, 1021, 1006, 965, 913, 870, 847, 814, 764, 737 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):1,56,1,58(3H, s),1,57,1,59(3H, s), 2,04, 2, 15 (1H, ddd, J = 4, 4, 6,8, 14,3 Hz), 2,48-2,62(1H, m), 3,47-3,52(1H, m), 3,61-3,84(2H, m) , 3,76, 3,77(3H, s), 3,89-3,97(1H, t, J = 5,4 Hz), 4,034, 15(1H, m), 4,634,68(1H, m) , 5,20(1H, ddd, J = 4, 4, 7,3, 9,3 Hz), 6,67-6,76(1H, m), 6,90-6,96(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 417 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 31

(1RS, 2SR, 3aSR, 8bRS)-1,2-(N-Benzensulfonylimino)-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (31)
(1SR, 2SR, 3aSR, 8bRS)-2-Azido-1-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (21') (10,0 g) wurde in Methanol (100 ml) und Tetrahydrofuran (150 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von 10% palladium-aktiviertem Kohlenstoff (670 mg) und 6 h Rühren bei Raumtemperatur in Wasserstoffatmosphäre. Das Reaktionsgemisch wurde dann nach dem Filtrieren konzentriert. Der Rest wurde in Pyridin (150 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von Benzensulfonylchlorid (16,8 ml) und 4 h Rühren bei 80ºC. Nach dem Herausdestillieren des Pyridins unter vermindertem Druck wurde Ethylacetat (300 ml) zu dem Rest zugegeben, der dann mit 1 N Salzsäure (100 ml) gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (100 ml), Wasser (100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat konzentriert. Der Rest wurde in Methanol (150 ml) und Tetrahydrofuran (150 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von wasserfreiem Kaliumcarbonat (5,89 g) und 3 h Rühren bei Raumtemperatur. Essigsäure (5,3 ml) und Wasser (150 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt durch Extraktion mit Ethylacetat (200 ml · 2). Die organischen Schichten wurden mit Wasser (150 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat konzentriert. Der resultierende Rest wurde dann durch Säulenchromatographie (Silicagel: Ethylacetat/Cyclohexan) gereinigt, um die Zielverbindung (10, 11 g) bei einer Ausbeute von 77% zu erhalten.
Schmelzpunkt: 103-104ºC (aus Ethylacetat/ n-Hexan umkristallisiert)
IR (Flüssigfilm-Methode): 3260, 2954, 1771, 1620, 1595, 1493, 1448, 1392, 1352, 1323, 1309, 1294, 1220, 1201, 1170, 1154, 1114, 1098, 1087, 1050, 1023, 998, 949, 903, 878, 864, 847, 758, 721, 690, 611, 580, 563 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2, 14(1H, dt, J = 4,9, 15,3 Hz), 2,61(1H, dd, J = 7,7, 15,3 Hz), 3,43(1H, t, J = 4,9 Hz), 3,70(1H, d, J = 4,9 Hz), 3,77(3H, s), 4, 16(1H, d, J = 7,7 Hz), 4,69(2H, s), 5,07(1H, dt, J = 4,9, 7,7 Hz), 6,7-7,0(3H, m), 7,5-7, 8(3H, m) , 7,9-8,1(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 401 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 32

(1RS, 2SR, 3aSR, 8bRS)-7-Brom-1,2-epoxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (32)
(3aSR, 8bSR)-7-Brom-3a,8b-dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-yloxyessigsäuremethylester (17) (11,0 g) wurde in Methylenchlorid (150 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von m-Chlorperoxybentoesäure (14,6 g) und 22 h Rühren bei Raumtemperatur. Eine Lösung von in Wasser (100 ml) gelöstem Natriumthiosulfat wurde langsam zu dem Reaktionsgemisch bei 0ºC zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit Methylenchlorid (150 ml · 2) extrahiert und die organischen Schichten mit einer gesättigten wässerigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (150 ml), Wasser (150 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat konzentriert. Der resultierende Rest wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Zielverbindung (9,26 g) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 111-112ºC (aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 2960, 1736, 1620, 1584, 1491, 1423, 1325, 1290, 1265, 1199, 1122, 1102, 1033, 1013, 1002, 973, 938, 868, 835, 816, 785, 648 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,9-1,2(1H, m), 2,7(1H, d, J = 7,6, 15,8 Hz), 3,5-3,7 (2H, m), 3,79(3H, s), 4, 15(1H, br.d, J = 8 Hz), 4,63(2H, s), 5, 10(1H, d, J = 3,5, 7,6 Hz), 6,8-6,9(1H, m), 7,0-7,1(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 340 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 33

(1RS, 2SR, 3aSR, 8bRS)-1,2-Epoxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (33)
Die Zielverbindung (288 mg) wurde aus (1RS, 2SR, 3aSR, 8bRS)-7-Brom- 1,2-epoxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (32) (421 mg) in derselben wie Referenzbeispiel 19 erhalten.
Schmelzpunkt: 76-77ºC (aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 2996, 1748, 1620, 1591, 1491, 1468, 1437, 1386, 1286, 1226, 1191, 1123, 1104, 1042, 977, 955, 940, 835, 806, 791, 764, 725, 708 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,9-2,2(1H, m), 2,70(1H, dd, J = 7,3, 15,5 Hz), 3,56 (1H, t, J = 2,4 Hz), 3,70(1H, d, J = 2,4 Hz), 3,78(3H, s), 4, 17(1H, d, J = 7,9 Hz), 4,71 (2H, s), 4,9-5,2(1H, m), 6,7-7,0(3H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 262 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 34

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-2-Azido-1-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (34)
Die Zielverbindung (2,30 g) wurde aus (1RS, 2SR, 3aSR, 8bRS)-1,2-Epoxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (33) (2,00 g) in derselben wie Referenzbeispiel 20 erhalten.
IR (Flüssigfilm-Methode): 3494, 2958, 2110, 1742, 1622, 1597, 1491, 1464, 1439, 1377, 1193, 1114, 1040, 961, 847, 766, 727 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,19(1H, ddd, J = 3,5, 6,1, 14,6 Hz), 2,22(1H, d, J = 3,9 Hz), 2,60(1H, dt, J = 6, 7, 14,6 Hz), 3,74(1H, dd, J = 3,9, 8,8 Hz), 3,78(3H, s), 3,8-3,9(1H, m), 4, 14,2(1H, m), 4,71(1H, d, J = 16,4 Hz), 4,73 (iH, d, J = 16,4 Hz), 5,36(1H, ddd, J = 3,5, 6, 7, 8,8 Hz), 6,75-6,85(2H, m), 6,9-6,95(1H, m) (EI-Methode, m/e): 305 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 35

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bSR)-2-Benzensulfonamido-1-benzensulfonyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (35)
(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-2-Azido-1-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (34) (185 mg) wurde in Methanol (6 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von 10% palladiumaktiviertem Kohlenstoff (20 mg) und 2 h Rühren bei Raumtemperatur in Was serstoffatmosphäre. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat konzentriert. Der resultierende Rest wurde in Pyridin (6 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von Benzensulfonylchlorid (0,38 ml) und 3 h Rühren bei 80ºC. 1 N Salzsäure (25 ml) wurde bei 0ºC zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt durch die Extraktion mit Ethylacetat (50 ml · 2). Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (25 ml), Wasser (25 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat konzentriert. Der resultierende Rest wurde dann durch Säulenchromatographie (Silicagel: Ethylacetat/Cyclohexan 1/5-1/2) gereinigt, um die Zielverbindung (164 mg) bei einer Ausbeute von 48% zu erhalten.
IR (Flüssigfilm-Methode): 3292, 3030, 2958, 1756, 1622, 1597, 1491, 1464, 1450, 1367, 1340, 1299, 1224, 1189, 1096, 951, 855, 754, 688 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,9-2,6(2H, m), 3,75(3H, s), 3,7-4,0(2H, m), 4,5- 4,9(3H, m), 5,1-5,5(2H, m), 6,4-6,8(3H, m), 7,2-8,0 (10H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/ e): 559 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 36

(1SR, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1,2-(N-Benzensulfonylimino)-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (36)
(1RS, 2RS, 3aSR, 8bSR)-2-Benzensulfonamido-1-benzensulfonyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (35) (1,25 g) wurde in Dimethylsulfoxid (20 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von Diazobicycloundecen (DBU, 0,67 ml) und 2 h Rühren bei Raumtemperatur. 0,2 N Salzsäure (25 ml) wurde zum Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt durch Extraktion mit Ethylacetat (50 ml · 2). Die organischen Schichten wurden mit Wasser (25 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat konzentriert. Der resultierende Rest wurde dann durch Säulenchromatographie (Silicagel: Ethylacetat/Cyclohexan) gereinigt, um die Zielverbindung (764 mg) bei einer Ausbeute von 85% zu erhalten.
Schmelzpunkt: 133-134ºC (aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 2958, 1773, 1622, 1597, 1493, 1435, 1319, 1294, 1197, 1156, 1120, 1091, 1013, 1000, 967, 870, 799, 733, 688, 600, 555 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,41(1H, ddd, J = 3,2, 7,3, 16,1 Hz), 2,69(1H, d, J = 16,1 Hz), 3,35-3,45(1H, m), 3,75-3,85(2H, m), 3,80(3H, s), 4,69(2H, s), 5,33 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,37(1H, d, J = 7,3 Hz), 6,43(1H, d, J = 7,3 Hz), 6,65-6, 7(1H, m), 7,2-7,3(2H, m), 7,4-7,5(3H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 401 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 37

(1SR, 2RS, 3aSR, 8bSR)-2-Acetoxy-1-azidomethyl-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (37)
(1SR, 2RS, 3aSR, 8bSR)-2-Acetoxy-1-hydroxymethyl-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (567 mg), der gemäE des in JP-A-62-265279 beschriebenen Verfahrens hergestellt wurde, wurde in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und auf -78ºC abgekühlt. Triethylamin (0,4 ml) und Methansulfonylchlorid (0, 16 ml) wurden zu dieser Lösung zuge geben, gefolgt durch 1,5 h Rühren bei -78ºC in Argonatmosphäre. Die Reaktionslösung wurde in Wasser (50 ml) eingegossen und mit Ethylacetat (30 ml · 2) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit Natriumsulfat konzentriert. Der Rest wurde in einer gemischten Lösung aus Wasser und · Methanol (4 : 1,5 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von Natriumazid (270 ml) und 5,5 h Kochen unter Rückfluß in Argonatmosphäre. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung in Wasser (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (30 ml · 2) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, gefolgt durch Konzentration nach dem Trocknen mit Natriumsulfat. Der resultierende Rest wurde dann durch Säulenchromatographie (Silicagel: Cyclohexan/Ethylacetat 2/1) gereinigt, um die Zielverbindung (534 mg) bei einer Ausbeute von 88% zu erhalten.
IR (Flüssigfilm-Methode): 2958, 2106, 1734, 1620, 1597, 1491, 1464, 1371, 1243, 1193, 1098, 1058, 847, 764, 729 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 6,68-6,93(3H, m), 5,09-5,42(1H, m), 4,98(1H, q, J = 5,5 Hz), 4,72(2H, s), 3,78(3H, s), 3,42-3,75(3H, m), 2,24-2,76(3H, m),1,82(3H, s)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 361 (M&spplus;)

Arbeitsbeispiel 1

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäuremethylester (38)
(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäuremethylester (3) (1,08 g) wurde in Methanol (15 ml) und wasserfreiem THF (15 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von 10% palladium-aktiviertem Kohlenstoff (100 mg) und 3 h Rühren bei Raumtemperatur in Wasserstoffatmosphäre. Die Reaktionslösung wurde filtriert und konzentriert, und der Rest wurde in Methylenchlorid (20 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von Triethylamin (1,69 ml) und Benzensulfonylchlorid (0,77 ml) und 3 h Rühren bei Raumtemperatur. 1 N Salzsäure (13 ml) und Wasser (15 ml) wurden zur Reaktionslösung zum Trennen zugegeben. Die wässerige Schicht wurde mit Methylenchlorid (50 ml) reextrahiert und mit der organischen Schicht vereinigt, mit einer gesättigten wässerigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (30 ml), Wasser (30 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat konzentriert. Der Rest wurde in Methanol (100 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe einer katalytischen Menge p-Toluensulfonsäure und 15 h Rühren bei Raumtemperatur. Wasser (40 ml) wurde zur Reaktionslösung zugegeben, gefolgt durch Neutralisation mit einer gesättigten wässerigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat, gefolgt durch Konzentration mit Methanol. Der Rest wurde zweimal mit Methylenchlorid (60 ml) extrahiert, die organischen Schichten mit Wasser (40 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, gefolgt durch Konzentration nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat. Der resultierende Rest wurde dann mit der Merk Rover Säule (Ethylacetat/Cyclohexan 2/1) gereinigt, um die Zielverbindung (1,03 g) bei einer Ausbeute von 88% zu erhalten.
Schmelzpunkt: 139,0-134,0ºC
IR (KBr-Methode): 3434, 3166, 2956, 1665, 1603, 1437, 1296, 1214, 1145, 1035, 919, 890, 861, 754, 716, 687, 549 cm&supmin;¹
NMR (500 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2, 13(1H, ddd, J = 4,3, 7,3, 14,6 Hz), 2,54(1H, dt, J = 7,3, 14,6 Hz), 2,71(1H, d, J = 3,6 Hz), 3,46(1H, q, J = 5,5 Hz), 3,62(1H, dd, J = 5,5, 9,1 Hz), 3,85(3H, s), 4,084, 12(1H, m), 5,30(1H, ddd, J = 4,3, 7,3, 9,1 Hz), 5,48- 5,50(1H, m), 6,70-6,73(1H, m), 6,92-6,94(1H, m), 7,52-7,56(2H, m), 7,60-7,64 (1H, m), 7,67-7,69(1H, m), 7,79-7,93(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 389 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;NO&sub6;S)
Berechnete Werte: C: 58,60, H: 4,92, N: 3,60, S: 8,23
Gemessene Werte: C: 58,49, H: 5,05, N: 3,74, S: 8,33

Arbeitsbeispiel 2

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäure (39)
(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäuremethylester (38) (700 mg) wurde in Methanol (40 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von 2 N Natriumhydroxid (1 ml) und 15 h Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, und Wasser (10 ml) wurde zum dem Rest zugegeben, gefolgt durch Neutralisation mit 1 N Salzsäure (1,1 ml). Die resultierende Flüssigkeit wurde zweimal mit Methylenchlorid (50 ml) extrahiert, die organischen Schichten mit Wasser (40 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat konzentriert. Der resultierende Rest wurde dann mit Ethylacetat umkristallisiert, um die Zielverbindung in Form eines weißen Kristalls (623 mg) bei einer Ausbeute von 93% zu erhalten.
Schmelzpunkt: 177,5-178,5ºC
IR (KBr-Methode): 3496, 3188, 1684, 1615, 1454, 1311, 1218, 1160, 1069, 936, 882, 853, 754, 721, 688, 594, 542 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, -DMSO, δ): 2,04-2, 11(1H, m), 2,50-2,52(1H, m), 3,37-3,40(1H, m), 3,68-3,70(2H, m), 4,06-4,08(1H, m), 5,32-5,36(1H, m), 6,70- 6,73(1H, m), 7,01-7,03(1H, m), 7,50-7,53(2H, m), 7,56-7,59(1H, m), 7,68-7,70 (2H, m), 7,91-7,93(1H, m), 11,0-12,5(1H, BS)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 375 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;NO&sub6;S)
Berechnete Werte: C: 57,59, H: 4,56, N: 3,73, S: 8,54
Gemessene Werte: C: 57,50, H: 4,69 N: 3,87, S: 8,60

Arbeitsbeispiel 3

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-essigsäuremethylester (40)
Die Zielverbindung (1,01 g) wurde bei einer Ausbeute von 86% aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-tetrahydropyranyloxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-essigsäuremethylester (9) (1,08 g) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 1 erhalten.
Schmelzpunkt: 183,5-184,5ºC
IR (KBr-Methode): 3516, 3252, 2976, 2956, 1721, 1599, 1481, 1456, 1437, 1408, 1390, 1365, 1313, 1290, 1274, 1220, 1199, 1178, 1151, 1127, 1096, 1073, 1044, 1011, 965, 926, 876, 861, 830, 793, 756, 719, 690, 623, 584, 559, 518, 422 cm&supmin;¹
NMR (500 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,05(1H, ddd, J = 4,3, 6,1, 14,7 Hz), 2,46(1H, dt, J = 6,1, 14,1 Hz), 2,85(1H, d, J = 4,9 Hz), 3,45(1H, q, J = 5,3 Hz), 3,52(1H, d, J = 16,5 Hz), 3,57(1H, d, J = 16,5 Hz), 3,57-3,59(1H, m), 3,67(3H, m), 4,01-4,05(1H, m) , 5,12-5, 16(1H, m), 6,66-6,67(2H, m), 6,93-6,95(1H, m), 7,53-7,56(2H, m), 7,60-7,63(1H, m), 7,91-7,93(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 403 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;NO&sub6;S)
Berechnete Werte: C: 59,54, H: 5,25, N: 3,47, S: 7,95
Gemessene Werte: C: 59,57, H: 5,35, N: 3,64, S: 7,96

Arbeitsbeispiel 4

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-essigsäure (41)
Die Zielverbindung (540 mg) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-essigsäuremethylester (40) (620 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 165,0-166,0ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3274, 1715, 1597, 1450, 1398, 1309, 1276, 1222, 1166, 1083, 1040, 961, 915, 859, 789, 758, 719, 687, 569 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):1,95-2,01(1H, m), 2,45(1H, dt, J = 5,8, 14,6 Hz), 2,0-3,0(1H, bs), 3,39(1H, q, J = 5,4 Hz), 3,47(1H, d, J = 16,6 Hz), 3,52(1H, d, J = 16,6 Hz), 3,69(1H, dd, J = 4, 4, 8,8 Hz), 4,03(1H, q, J = 5,8 Hz), 3,04,0(1H, m), 5, 16(1H, ddd, J = 4, 4, 6,8, 8,8 Hz), 6,64(1H, t, J = 7,3 Hz), 6,73(1H, d, J = 7,3 Hz), 6,94(1H, d, J = 7,3 Hz), 7,49-7,53(3H, m), 7,91-7,93(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 389 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;NO&sub6;S)
Berechnete Werte: C: 58,60, H: 4,92, N: 3,60, S: 8,23
Gemessene Werte: C: 58, 59, H: 5,07, N: 3,72, S: 8,35

Arbeitsbeispiel 5

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäuremethylester (42)
Die Zielverbindung (885 mg) wurde bei einer Ausbeute von 83% aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-tetrahydropyranyloxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäuremethylester (13) (0,99 g) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 1 erhalten.
Schmelzpunkt: 157,5-158,5ºC
IR (KBr-Methode): 3520, 3268, 2942, 2904, 1729, 1597, 1450, 1307, 1278, 1201, 1154, 1091, 1062, 1023, 938, 888, 849, 804, 760, 737, 721, 694, 623, 584, 559 cm&supmin;¹
NMR (500 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,00-2,06(1H, m), 2,50-2,63(3H, m), 2,74(1H, d, J = 3,0 Hz), 2,77-2,87(2H, m), 3,44(1H, q, J = 5,5 Hz), 3,57(1H, dd, J = 5,5, 9,1 Hz), 3,62(3H, s), 4,08-4,11(1H, m), 5,09(1H, d, J = 6,7 Hz), 5, 13-5,18(1H, ddd, 4,9, 7,3, 8,5 Hz), 6,66(1H, d, J = 7,3 Hz), 6,60(1H, t, J = 7,3 Hz), 6,90(1H, d, J = 7,3 Hz), 7,52- 7,56(1H, m), 7,60-7,64(1H, m), 7,91-7,94(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 417 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;NO&sub6;S)
Berechnete Werte: C: 60,42, H: 5,55, N: 3,36, S: 7,68
Gemessene Werte: C: 60,44, H: 5,58, N: 3,45, S: 7,70

Arbeitsbeispiel 6

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bR5)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäure (43)
Die Zielverbindung (540 mg) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-
1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-propionsäuremethylester (42) (730 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 150,5-151,5ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert) IR (KBr-Methode): 3442, 3202, 3062, 2970, 2934, 1698, 1597, 1462, 1421, 1344, 1309, 1249, 1214, 1199, 1172, 1149, 1087, 1069, 1040, 1027, 987, 967, 940, 897, 849, 924, 787, 756, 745, 719, 687, 619, 584, 553, 470, 414 cm&supmin;¹
NMR (500 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,95(1H, ddd, J = 4,9, 7,3, 13,4 Hz),1,8-2,5(1H, bs), 2,41-2,61(3H, m), 2,76-2,87(2H, m), 3,0-3, 4(1H, bs), 3,35(1H, q, J = 5,5 Hz), 3,64(1H, dd, J = 5,6, 9,1 Hz), 4,034,07(1H, m), 5,12(1H, ddd, 4,9, 6,7, 9,1 Hz), 6,58(1H, d, J = 7,3 Hz), 6,90(1H, d, J = 7,3 Hz), 7,49-7,52(2H, m), 7,55-7,58(1H, m), 7,91-7,93(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 403 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;NO&sub6;S)
Berechnete Werte: C: 59,54, H: 5,25, N: 3,47, S: 7,95
Gemessene Werte: C: 59,53, H: 5,23, N: 3,60, S: 7,94

Arbeitsbeispiel 7

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-buttersäuremethylester (44)
Die Zielverbindung (570 mg) wurde bei einer Ausbeute von 77% aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-tetrahydropyranyloxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-buttersäuremethylester (15) (685 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 1 erhalten.
Schmelzpunkt: 113,0-114,0ºC
IR (KBr-Methode): 3442, 3200, 1742, 1595, 1452, 1344, 1309, 1265, 1193, 1168, 1100, 1067, 1035, 940, 903, 843, 824, 785, 758, 745, 719, 690, 619, 580, 561 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,80-1,97(2H, m), 2,01-2,07(1H, m), 2,18-2,30 (2H, m), 2,49-2,82(3H, m), 2,84(1H, d, J = 3,5 Hz), 3,45(1H, q, J = 5,3 Hz), 3,57(1H, dd, J = 5,3, 8,8 Hz), 3,63(3H, s), 4,074, 12(1H, m), 5,00(1H, d, J = 6,9 Hz), 5,14(1H, dd, J = 4, 4, 7,3, 8,8 Hz), 6,53(1H, d, J = 7,3 Hz), 6,60(1H, t, J = 7,3 Hz), 6,88(1H, d, J = 7,3 Hz), 7,52-7,57(1H, m), 7,60-7,65(1H, m), 7,91-7,94(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/ e): 431 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;NO&sub6;S)
Berechnete Werte: C: 61,24, H: 5,84, N: 3,25, S: 7,43
Gemessene Werte: C: 61, 12, H: 5,92, N: 3,41, S: 7,56

Arbeitsbeispiel 8

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-buttersäure (45)
Die Zielverbindung (360 mg) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-buttersäuremethylester (44) (430 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 145,0-146,0ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3333, 2938, 2640, 1715, 1593, 1452, 1398, 1334, 1261, 1191, 1149, 1125, 1085, 1044, 1025, 922, 866, 799, 758, 717, 688, 594, 576, 553, 478, 449 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,76-2,02 (4H, m), 2, 15-2,28(2H, m), 2,40-2,59 (1H, m), 3,37(1H, q, J = 5,4 Hz), 3,65(1H, dd, J = 4,8, 9,2 Hz), 4,044,09(1H, m), 5, 12(1H, ddd, 4,9, 6,8, 8,8 Hz), 6,57-6,64(2H, m), 6,85-6,87(1H, m), 7,45-7,59 (4H, m), 7,91-7,94(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 417 (M&spplus;)

Arbeitsbeispiel 9

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (46)
(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-7-brom-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (22) (1,64 g) wurde in Methanol (25 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von Natriumacetat (561 mg) und 10% palladium-aktiviertem Kohlenstoff (250 mg) und 15 h Rühren bei Raumtemperatur in Wasserstoffatmosphäre. Triethylamin (1,4 ml) wurde zum Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt durch Filtration und Konzentration. Wasser (50 ml) wurde zu dem Rest zugegeben, gefolgt durch Extraktion mit Methylenchlorid (100 ml · 3). Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, gefolgt durch Konzentration nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat. Der Rest wurde in Pyridin (15 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von Benzensulfonylchlorid (1,31 ml) und 1 h Rühren bei Raumtemperatur. Methylenchlorid (120 ml) wurde zur Reaktionslösung zugegeben, gefolgt durch die Zugabe von 3 N Salzsäure (70 ml) zur Trennung. Die wässerige Phase wurde mit Methylenchlorid (70 ml) reextrahiert, mit der organischen Phase vereinigt, mit einer gesättigten wässerigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (50 ml), Wasser (30 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, gefolgt durch Konzentration nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Der Rest wurde in Methanol (80 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe einer katalytischen Menge von p-Toluensulfonsäure und 2 h Rühren bei Raumtemperatur. Eine gesättigte wässerige Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (50 ml) und Wasser (80 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt durch Extraktion mit Methylenchlorid (100 ml, 80 ml · 2). Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser (80 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, gefolgt durch Konzentration nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat. Der resultierende Rest wurde dann durch Säulenchromatographie (Silicagel: Methylenchlorid/Acetonitril 20/1-5/1) gereinigt, um die Zielverbindung (1, 13 g) bei einer Ausbeute von 79% zu erhalten.
Schmelzpunkt: 149-149,5ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3460, 3220, 3020, 1750, 1620, 1600, 1490, 1440, 1390, 1340, 1310, 1290, 1220, 1200, 1160, 1150, 1110, 1060, 1030, 1010, 930, 890, 750, 740, 720, 680, 580, 560 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,10(1H, ddd, J = 4,7, 7,1, 14,8 Hz), 2,53(1H, dt, J = 6, 7, 14,8 Hz), 2,55-2,65(1H, m), 3,47(1H, q, J = 5,9 Hz), 3,58(1H, dd, J = 5,9 Hz, 8,8 Hz), 3,76(3H, s), 4,05-4, 15(1H, m), 4,66(1H, d, J = 16,2 Hz), 4,68(1H, d, J = 16,2 Hz), 4,82(1H, d, J = 5,9 Hz), 5,21(1H, ddd, J = 4,7, 6, 7, 8,8 Hz), 6,35-6,45 (1H, m), 6,62(1H, t, J = 7,8 Hz), 6,65-6,75(1H, m), 7,5-7, 7(3H, m), 7,85-7,95(2H,
m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 419 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;NO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 57,27, H: 5,05, N: 3,34, S: 7,64
Gemessene Werte: C: 57,23, H: 5,05, N: 3,44, S: 7,73

Arbeitsbeispiel 10

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (47)
Die Zielverbindung (1,56 g) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (1,83 g) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 195-196ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3490, 3160, 2900, 1720, 1620, 1590, 1480, 1460, 1430, 1330, 1310, 1290, 1270, 1200, 1150, 1120, 1090, 1060, 970, 940, 900, 770, 760, 720, 690, 620, 600, 560 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, + DMSO-d&sub6;, δ): 2,03(1H, ddd, J = 4,8, 7,3, 13,8 Hz), 2,48(1H, dt, J = 6,8, 13,8 Hz), 3,39(1H, q, J = 4,9 Hz), 3,68(1H, dd, J = 4,9, 8,9 Hz), 4,0-4,1(1H, m), 4,59(1H, d, j = 16,4 Hz), 4,61(1H, d, J = 16,4 Hz), 5,21(1H, ddd, 4,8, 6,8, 8,9 Hz), 6,45-6,55(1H, m), 6,60(1H, t, J = 7,6 Hz), 6,65-6,70(1H, m), 7,45- 7,65 (4H, m), 7,9-7,95(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/ e): 405 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;NO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 56,29, H: 4,72, N: 3,45, S: 7,91
Gemessene Werte: C: 56,24, H: 4,75, N: 3,61, S: 8,05

Arbeitsbeispiel 11

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(p-Toluensulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (48)
Die Zielverbindung (425 mg) wurde in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 9 aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-7-brom-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (22) (625 mg) mit der Ausnahme der Verwendung von p-Toluensulfonylchlorid (771 mg) statt des Benzensulfonylchlorids erhalten.
Schmelzpunkt: 131,5-132,5ºC (aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3430, 3188, 1734, 1597, 1495, 1470, 1435, 1350, 1307, 1288, 1267, 1203, 1193, 1166, 1149, 1108, 1087, 1064, 1033, 1006, 940, 895, 864, 818, 760, 725, 663, 559, 547 cm&supmin;¹
NMR (500 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,09(1H, ddd, J = 4,8, 7,0, 14,7 Hz), 2,44(3H, s), 2,52(1H, dt, J = 7,0, 14,7 Hz), 2,73(1H, d, J = 3,7 Hz), 3,42(1H, q, J = 5,8 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 5,8 Hz, 9,1 Hz), 3,77(3H, s), 4,05-4,1(1H, m), 4,67(1H, d, J = 15,9 Hz), 4,68(1H, d, J = 15,9 Hz), 5,09(1H, d, J = 5,8 Hz), 5,20(1H, ddd, J = 4,8, 7,0, 9,1 Hz), 6,43(1H, d, J = 7,3 Hz), 6,62(1H, t, J = 7,3 Hz), 6,67(1H, d, J = 7,3 Hz), 7,32(2H, d, J = 8,3 Hz), 7,79(2H, d, J = 8,8 Hz)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 433 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;NO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 58,19, H: 5,35, N: 3,23, S: 7,40
Gemessene Werte: C: 58,18, H: 5,37, N: 3, 16, S: 7,44

Arbeitsbeispiel 12

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(p-Toluensulfonämid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (49)
Die Zielverbindung (183 mg) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-(p-Toluensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-
1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (48) (235 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 201-202ºC (aus Ethylacetat/ Methanol/ n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3500, 3196, 2924, 1723, 1624, 1599, 1491, 1462, 1435, 1334, 1305, 1274, 1199, 1160, 1118, 1098, 1064, 973, 938, 897, 814, 727, 708, 671, 567, 530 cm&supmin;¹
NMR (500 MHz, DMSO-d&sub6;, δ): 2,02(1H, ddd, J = 4,9, 7,3, 14,0 Hz), 2,4-2,5 (1H, m), 2,42(3H, s), 3,3-3,4(1H, dd, J = 4,9, 9,2 Hz), 4,0-4,1(1H, m), 4,59(1H, d, J = 16,5 Hz), 4,61(1H, d, J = 16,5 Hz), 5, 15-5,25(1H, m), 6,53(1H, d, J = 7,6 Hz), 6,60 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,65(1H, d, J = 7,6 Hz), 7,30(2H, d, J = 8,3 Hz), 7,4-7,6(1H, m), 7,79(2H, d, J = 8,3 Hz)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 419 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;NO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 57,27, H: 5,05, N: 3,34, S: 7,64
Gemessene Werte: C: 57,51, H: 5, 12, N: 3,22, S: 7,65

Arbeitsbeispiel 13

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(p-Methoxybenzensulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (50)
Die Zielverbindung (395 mg) wurde in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 9 aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-7-brom-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (22) (620 mg) mit der Ausnahme der Verwendung von p-Methoxybenzensulfonylchlorid (818 mg) statt des Benzensulfonylchlorids erhalten.
Schmelzpunkt: 147-148ºC (aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3534, 3274, 1742, 1597, 1495, 1468, 1446, 1299, 1265, 1203, 1154, 1106, 1067, 1052, 936, 895, 835, 725, 669, 563 cm&supmin;¹
NMR (500 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,08(1H, ddd, J = 4,9, 7,3, 14,7 Hz), 2,54(1H, dt, J = 7,1, 14,7 Hz), 2,78(1H, d, J = 5,5 Hz), 3,35-3,45(1H, m), 3,58(1H, dd, J = 5,5, 8,9 Hz), 3,77(3H, s), 3,88(3H, s), 4,05-4, 15(1H, m), 4,67(1H, d, J = 16,1 Hz), 4,69 (1H, d, J = 16,1 Hz), 5,05(1H, br.d, J = 6 Hz), 5,20(1H, ddd, J = 4,9, 7,1, 8,9 Hz), 6,46 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,6-6, 7(2H, m), 6,98(1H, d, J = 9,2 Hz), 7,84(2H, d, J = 9,2 Hz) Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 449 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;NO&sub8;S)
Berechnete Werte: C: 56, 12, H: 5, 16, N: 3, 12, S: 7, 13
Gemessene Werte: C: 56,47, H: 5, 15, N: 3,29, S: 7,20

Arbeitsbeispiel 14

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(p-Methoxybenzensulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (51)
Die Zielverbindung (198 mg) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-(p-Methoxybenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (50) (276 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 195-196ºC (aus Methanol/Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3480, 3182, 1725, 1626, 1599, 1491, 1460, 1435, 1330, 1299, 1263, 1197, 1154, 1118, 1100, 1067, 1031, 975, 938, 901, 837, 804, 770, 727, 700, 669, 574 cm&supmin;¹
NMR (500 MHz, DMSO-d&sub6;, δ): 1,85-2,0(1H, m), 2,2-2,25(1H, m), 3,55-3,6 (1H, m), 3,84(3H, s), 3,9-3,95(1H, m), 4,56(1H, d, J = 16,5 Hz), 4,57(1H, d, J = 16,5 Hz), 4,6-4,65(1H, m), 5, 15-5,25(1H, m), 6,4-6,45(1H, m), 6,6-6,65(1H, m), 7, 15(2H, d, J = 9,2 Hz), 7,75-7,85(3H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 435 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;NO&sub8;S)
Berechnete Werte: C: 55, 17, H: 4,86, N: 3,22, S: 7,36
Gemessene Werte: C: 55,21, H: 4,88, N: 3,24, S: 7,35

Arbeitsbeispiel 15

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(p-Fluorbenzensulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (52)
Die Zielverbindung (363 mg) wurde in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 9 aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-7-brom-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (22) (616 mg) mit der Ausnahme der Verwendung von p-Fluorbenzensulfonylchlorid (771 mg) statt des Benzensulfonylchlorids erhalten.
Schmelzpunkt: 118-119ºC (aus Ethylacetat/ n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3530, 3270, 1738, 1622, 1595, 1493, 1468, 1444, 1332, 1296, 1282, 1265, 1238, 1201, 1170, 1158, 1108, 1075, 1013, 938, 901, 839, 762, 727, 669, 547 cm&supmin;¹
NMR (500 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2, 10(1H, ddd, J = 4,9, 7,3, 14,7 Hz), 2,54(1H, dt, J = 7,0, 14,7 Hz), 2,7-2,75(1H, br.s), 3,43(1H, q, J = 5,8 Hz), 3,57(1H, dd, J = 5,8, 8,9 Hz), 3,77(3H, s), 4,05-4,1(1H, m), 4,67(1H, d, J = 16,5 Hz), 4,69(1H, d, J = 16,5 Hz), 5,1-5, 15(1H, m), 5,20(1H, ddd, J = 4,9, 7,0, 8,9 Hz), 6,44(1H, d, J = 6,7 Hz), 6,6-6, 7(2H, m), 7, 15-7,25(2H, m), 7,9-7,95(2H, m) Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 437 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;FNO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 54,92, H: 4,61, N: 3,20, S: 7,33
Gemessene Werte: C: 55, 11, H: 4,64, N: 3, 11, S: 7,41

Arbeitsbeispiel 16

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(p-Fluorbenzensulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (53)
Die Zielverbindung (200 mg) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-(p-Fluorbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (52) (280 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 222-223ºC (aus Methanol/Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3496, 3186, 1725, 1595, 1491, 1462, 1435, 1334, 1294, 1276, 1238, 1199, 1166, 1154, 1120, 1096, 1065, 975, 938, 899, 843, 727, 673, 567, 542, 530 cm&supmin;¹
NMR (500 MHz, DMSO-d&sub6;, δ): 2,0-2,1(1H, m), 2,4-2,5(1H, m), 3,35-3,45(1H, m) , 3,68(1H, dd, J = 4,9, 9,1 Hz), 4,0-4,1(1H, m), 4,59(1H, d, J = 16,5 Hz), 4,60(1H, d, J = 16,5 Hz), 5,21(1H, ddd, J = 4,3, 7,3, 9,1 Hz), 6,55-6, 7(3H, m), 7, 15-7,25(2H, m) , 7,78(1H, d, J = 6, 7), 7,9-8,0(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 423 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;FNO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 53,90, H: 4,28, N: 3,31, S: 7,57
Gemessene Werte: C: 53,96, H: 4,25, N: 3,08, S: 7,66

Arbeitsbeispiel 17

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(p-Chlorbenzensulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (54)
Die Zielverbindung (400 mg) wurde in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 9 aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-7-brom-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (22) (609 mg) mit der Ausnahme der Verwendung von p-Chlorbenzensulfonylchlorid (823 mg) statt des Benzensulfonylchlorids erhalten.
Schmelzpunkt: 128-129ºC (aus Ethylacetat/ n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3570, 3524, 3330, 1760, 1620, 1597, 1491, 1468, 1437, 1396, 1379, 1338, 1282, 1226, 1193, 1162, 1110, 1029, 1015, 973, 955, 924, 861, 837, 766, 752, 729, 611, 559, 482 cm&supmin;¹
NMR (500 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,09(1H, ddd, J = 4,9, 7,3, 14,7 Hz), 2,54(1H, dt, J = 6,9, 14,7 Hz), 2,7(1H, br.s), 3,4-3,45(1H, m), 3,55-3,6(1H, m), 3,78(3H, s), 4,0- 4,1(1H, m), 4,68(1H, d, J = 16,5 Hz), 4,69(1H, d, J = 16,5 Hz), 5,1-5,25(2H, m), 6,41 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,6-6,75(2H, m), 7,49(2H, d, J = 8,9 Hz), 7,83(2H, d, J = 8,9 Hz) Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 453 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;CINO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 52,91, H: 4,44, N: 3,09, S: 7,06
Gemessene Werte: C: 53,01, H: 4,57, N: 3, 17, S: 7,32

Arbeitsbeispiel 18

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(p-Chlorbenzensulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (55)
Die Zielverbindung (221 mg) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-(p-Chlorbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (54) (304 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 219-220ºC (aus Methanol/Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3494, 3184, 1723, 1620, 1595, 1491, 1462, 1435, 1336, 1276, 1199, 1162, 1118, 1096, 1065, 973, 938, 899, 822, 758, 729, 638, 557, 542 cm&supmin;¹
NMR (500 MHz, DMSO-d&sub6;, δ): 1,8-1,9(1H, m), 2,2-2,3(1H, m), 3,55-3,6(1H, m), 3,85-3,9(1H, m), 4,58(2H, s), 4,65-4,7(1H, m), 5, 15-5,2(1H, m), 6,45-6,5(1H, m), 6,6-6,65(2H, m), 7,70(2H, d, J = 8,5), 7,87(2H, d, J = 8,5 Hz), 8,12(1H, d, J = 7,3 Hz)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 439 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;CINO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 51,88, H: 4, 12, N: 3,18, S: 7,29
Gemessene Werte: C: 51,82, H: 4,18, N: 3,23, S: 7,45

Arbeitsbeispiel 19

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(m-Chlorbenzensulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (56)
Die Zielverbindung (455 mg) wurde in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 1 aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (24) (436 mg) mit der Ausnahme der Verwendung von m-Chlorbenzensulfonylchlorid (473 mg) statt des Benzensulfonylchlorids erhalten.
Schmelzpunkt: 110,0-110,5ºC
IR (KBr-Methode): 3496, 3152, 2914, 1740, 1622, 1597, 1491, 1468, 1435, 1419, 1325, 1294, 1232, 1199, 1160, 1108, 1067, 1027, 1002, 975, 938, 895, 857, 843, 785, 766, 725, 681, 671, 619, 596, 555, 536, 499, 416 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,06-2,13(1H, m), 2,49-2,56(1H, m), 2,66(1H, d, J = 3,9 Hz), 3,43-3,49(1H, m), 3,55-3,59(1H, m), 3,77(3H, s), 4,04-4, 10(1H, m), 4,68(2H, s), 5, 17-5,22(1H, m), 5,24(1H, d, J = 7,3 Hz), 6,45-6,47(1H, m), 6,63-6,68 (2H, m), 7,44-7,48(1H, m), 7,56-7,58(1H, m), 7,77-7,79(1H, m), 7,89-7,90(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 453 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;CINO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 52,92, H: 4,44, N: 3,09, S: 7,06, Cl: 7,81
Gemessene Werte: C: 52,66, H: 4,46, N: 3,13, S: 7,29, Cl: 7,79 Arbeitsbeispiel 20
(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(m-Chlorbenzensulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (57)
Die Zielverbindung (230 mg) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-(m-Chlorbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 2H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (56) (298 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 219,0-220,0ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert) IR (KBr-Methode): 3488, 3178, 2898, 2598, 1723, 1657, 1626, 1597, 1578, 1562, 1543, 1491, 1464, 1435, 1359, 1336, 1296, 1276, 1199, 1162, 1118, 1067, 1040, 1009, 975, 938, 901, 843, 787, 772, 727, 700, 679, 671, 644, 619, 598, 574, 534, 501, 466, 445, 433, 422 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,00-2,06(1H, m), 2,38-2,45(1H, m), 3,43-3,47 (1H, m), 3,65-3,68(1H, m), 4,00-4,04(1H, m), 2,84,0(2H, bs), 4,59(2H, s), 5,19- 5,23(1H, m), 6,58-6,67(3H, m), 7,45-7,49(1H, m), 7,53-7,55(1H, m), 7,80-7,83 (1H, m), 7,90-7,93(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 439 (M&spplus;)'

Arbeitsbeispiel 21

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(o-Chlorbenzensulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (58)
Die Zielverbindung (438 mg) wurde in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 1 aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (24) (412 mg) mit der Ausnahme der Verwendung von o-Chlorbenzensulfonylchlorid (447 mg) statt des Benzensulfonylchlorids erhalten.
Schmelzpunkt: 139,0-140,0ºC
IR (KBr-Methode): 3528, 3268, 3192, 2988, 2962, 1748, 1601, 1576, 1487, 1448, 1392, 1325, 1247, 1193, 1168, 1096, 1040, 961, 938, 899, 862, 760, 710, 665, 586, 567, 474 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,04-2, 15(1H, m), 2,40(1H, d, J = 4,5 Hz), 2,47- 2,54(1H, m), 3,40-3,44(1H, m), 3,68-3,71(1H, m), 3,75(3H, s), 4, 114, 15(1H, m), 4,64(1H, d, J = 16,6 Hz), 4,69(1H, d, J = 16,6 Hz), 5,25-5,30(1H, m), 5,38(1H, d, J = 6,4 Hz), 6,50-6,53(1H, m), 6,62-6,68(2H, m), 7,42-7,46(1H, m), 7,54-7,60(2H, m) , 8, 11-8, 13(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 453 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;CINO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 52,92, H: 4,44, N: 3,09, S: 7,06, Cl: 7,81
Gemessene Werte: C: 52,92, H: 4,46, N: 2,99, S: 7, 15, Cl: 7,71

Arbeitsbeispiel 22

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(o-Chlorbenzensulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (59)
Die Zielverbindung (285 mg) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-(o-Chlorbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (58) (324 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 210,5-212,0ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3502, 1727, 1626, 1597, 1491, 1460, 1435, 1336, 1263, 1197, 1166, 1116, 1071, 1046, 938, 903, 843, 756, 727, 710, 667, 588, 559, 472, 439 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,02-2,08(1H, m), 2,46-2,53(1H, m), 2,4-3,2(2H, bs), 3,41-3,45(1H, m), 3,72-3,76(1H, m), 4,064, 10(1H, m), 4,58(1H, d, J = 16,4 Hz), 4,62(1H, d, J = 16,4 Hz), 5,21-5,26(1H, m), 6,49-6,51(1H, m), 6,58-6,66 (2H, m), 7,31-7,34(1H, m), 7,38-7,42(1H, m), 7,49-7,57(2H, m), 8,09-8, 12(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 439 (M&spplus;)

Arbeitsbeispiel 23

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(p-Brombenzensulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (60)
Die Zielverbindung (350 mg) wurde in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 1 aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (24) (480 mg) mit der Ausnahme der Verwendung von p-Brombenzensulfonylchlorid (613 mg) statt des Benzensulfonylchlorids erhalten.
IR (Flüssigfilm-Methode): 3280, 1736, 1624, 1576, 1560, 1543, 1491, 1460, 1392, 1218, 1193, 1164, 1093, 1069, cfd1011, 824, 756 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,05-2,1(1H, m), 2,4-2,5(1H, m), 2,7(1H, bs), 3,42(1H, q, J = 6,3 Hz), 3,5-3,6(1H, m), 3,78(3H, s), 4,04, 15(1H, m), 4,68(2H, s), 5,1-5,2(1H, m), 5,25(1H, d, J = 6,8 Hz), 6,3-6,4(1H, m), 6,6-6, 7(2H, m), 7,64-7,67 (2H, m), 7,74-7,76(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 497 (M&spplus;)

Arbeitsbeispiel 24

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(p-Brombenzensulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (61)
Die Zielverbindung (108 mg) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-(p-Brombenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (60) (139,7 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 223,0-223,5ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3492, 3186, 2920, 2604, 1725, 1624, 1599, 1576, 1491, 1462, 1435, 1392, 1336, 1323, 1274, 1199, 1164, 1118, 1094, 1067, 1009, 973, 938, 897, 841, 820, 785, 770, 758, 741, 725, 704, 629, 603, 557, 540, 420 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,0-2,1(1H, m), 2,4-2,45(1H, m), 2,6-3,0(1H, bs), 3,40-3,45(1H, m), 3,65-3,7(1H, m), 3,96-4,05(2H, m), 4,59(2H, s), 5, 15-5,25(1H, m) , 6,55-6, 6(1H, m), 6,6-6, 7(2H, m), 7,62-7,65(2H, m), 7,77-7,80(2H, m), 7,85 (1H, d, J = 6,5 Hz)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 483 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;BrNO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 47, 12, H: 3,75, N: 2,89, S: 6,62, Br:16,50
Gemessene Werte: C: 46,75, H: 3,84, N: 2,84, S: 6,90, Br: 16,25

Arbeitsbeispiel 25

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(p-Iodbenzensulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (62)
Die Zielverbindung (542 mg) wurde in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 1 aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (24) (424 mg) mit der Ausnahme der Verwendung von p-Iodbenzensulfonylchlorid (659 mg) statt des Benzensulfonylchlorids erhalten.
Schmelzpunkt: 159,5-160,5ºC
IR (KBr-Methode): 3502, 3274, 2924, 1744, 1620, 1597, 1570, 1493, 1444, 1386, 1330, 1294, 1241, 1203, 1164, 1112, 1056, 1009, 944, 893, 843, 822, 754, 731, 596, 555 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,01-2,04(1H, m), 2,45-2,52(1H, m), 3,34-3,38 (1H, m), 3,55(1H, bs), 3,65-3,68(1H, m), 3,76(3H, s), 4,00-4,05(1H, m), 4,67(2H, s) , 5, 17-5,22(1H, m), 6,55-6,57(1H, m), 6,62-6,72(2H, m), 7,61-7,63(2H, m), 7,67- 7,69(1H, m), 7,83-7,85(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 545 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;INO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 44,05, H: 3,70, N: 2,57, S: 5,88, I: 23,27
Gemessene Werte: C: 43,89, H: 3,72, N: 2,52, S: 5,87, I: 22,94

Arbeitsbeispiel 26

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(p-Iodbenzensulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (63)
Die Zielverbindung (293 mg) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-(p-Iodbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (62) (337 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 219,5-221,0ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3486, 3152, 2916, 2604, 1939, 1723, 1624, 1599, 1572, 1491, 1462, 1435, 1386, 1323, 1263, 1199, 1160, 1118, 1093, 1064, 1006, 973, 936, 897, 841, 785, 772, 733, 702, 625, 603, 557, 538, 458 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,99-2,04(1H, m), 2,35-2,41(1H, m), 3,41-3,45 (1H, m), 3,64-3,67(1H, m), 3,974,01(1H, m), 2,8-3,8(2H, bs), 4,58(2H, s), 5,18- 5,23(1H, m), 6,54-6,56(1H, m), 6,62-6,67(2H, m), 7,63-7,65(2H, m), 7,85-7,91 (3H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 531 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;INO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 42,95, H: 3,41, N: 2,64, S: 6,03, I: 23,88
Gemessene Werte: C: 42,72, H: 3,42, N: 2,64, S: 6,02, I: 23,87

Arbeitsbeispiel 27

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(p-Trifluormethylbenzensulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (64)
Die Zielverbindung (420 mg) wurde in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 1 aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (24) (490 mg) mit der Ausnahme der Verwendung von p-Trifluormethylbenzensulfonylchlorid (616 mg) statt des Benzensulfonylchlorids erhalten.
Schmelzpunkt: 139,5-141,0ºC
IR (KBr-Methode): 3562, 3518, 3280, 3106, 3050, 2968, 2928, 1937, 1763, 1620, 1597, 1493, 1468, 1439, 1406, 1325, 1296, 1230, 1203, 1168, 1110, 1064, 1033, 1017, 963, 938, 895, 841, 822, 785, 758, 725, 712, 623, 598, 549, 472, 429, 410 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,04-2, 11(1H, m), 2,50-2,56(1H, m), 2,7(1H, bs), 3,44-3,55(2H, m), 3,78(3H, s), 4,04-4,06(1H, m), 4,65-4,67(2H, m), 5, 12-5, 17(1H, m) , 5,40(1H, d, J = 7,3 Hz), 6,29-6,31(1H, m), 6,55-6,59(1H, m), 6,63-6,65(1H, m), 7,78(2H, d, J = 8,0 Hz), 8,02(2H, d, J = 8,0 Hz)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 487 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;F&sub3;NO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 51,75, H: 4, 14, N: 2,87, S: 6,58, F: 11,69
Gemessene Werte: C: 51,67, H: 4,18, N: 2,94, S: 6,55, F: 11,65

Arbeitsbeispiel 28

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(p-Trifluormethylbenzensulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (65)
Die Zielverbindung (203 mg) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-(p-Trifluorbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (64) (240 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 225,0-226,0ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3632, 3196, 1721, 1657, 1638, 1626, 1562, 1510, 1491, 1462, 1435, 1406, 1330, 1274, 1145, 1098, 1064, 716, 623, 594, 538, 507, 456, 412 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,99-2,05(1H, m), 2,42-2,49(1H, m), 2,6-3,1(1H, bs), 3,41-3,45(1H, m), 3,63-3,69(1H, m), 3,86(1H, bs), 3,994,02(1H, m), 4,59 (2H, s), 5, 17-5,22(1H, m), 6,52-6,54(1H, m), 6,58-6,67(2H, m), 7,75-7,77(2H, m), 8,00(1H, d, J = 6,8 Hz), 8,05-8,07(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 473 (M&spplus;)

Arbeitsbeispiel 29

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(p-Cyanobenzensulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (66)
Die Zielverbindung (362 mg) wurde in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 1 aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (24) (455 mg) mit der Ausnahme der Verwendung von p-Cyanobenzensulfonylchlorid (472 mg) statt des Benzensulfonylchlorids erhalten.
Schmelzpunkt: 146,0-147,0ºC
IR (KBr-Methode): 3500, 2234, 1769, 1657, 1618, 1562, 1491, 1462, 1435, 1402, 1342, 1284, 1228, 1203, 1164, 1114, 1031, 957, 919, 849, 774, 725, 632, 572, 516, 443, 431, 414 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,01(1H, ddd, J = 4,9 Hz, 7,3, 14,0 Hz), 2,48(1H, dt, J = 6, 7, 14,0 Hz), 3,40(1H, t, J = 6,1 Hz), 3,52(1H, d, J = 3,6 Hz), 3,66(1H, dd, J = 5, 5, 9,1 Hz), 3,76(3H, s), 3,96-4,01(1H, m), 4,65(1H, d, J = 16,4 Hz), 4,68(1H, d, J = 16,4 Hz), 5,19(1H, ddd, J = 4,9, 7,3, 9,1 Hz), 6,62-6,69(3H, m), 7,76-7,79(2H, m), 7,93(1H, bs), 8,02-8,04(2H, m)
Massenspektrometrie (FAB-Methode, m/ e): 443 (M-H)-
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;NO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 56,75, H: 4,54, N: 6,30, S: 7,21
Gemessene Werte: C: 56,75, H: 4,68, N: 6,29, S: 6,93

Arbeitsbeispiel 30

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(p-Nitrobenzensulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (67)
Die Zielverbindung (379 mg) wurde in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 1 aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (24) (447 mg) mit der Ausnahme der Verwendung von p-Nitrobenzensulfonylchlorid (510 mg) statt des Benzensulfonylchlorids erhalten.
Schmelzpunkt: 87,0-88,5ºC
IR (KBr-Methode): 3554, 1771, 1698, 1620, 1524, 1491, 1435, 1352, 1284, 1222, 1197, 1166, 1120, 922, 855, 777, 739, 609, 547 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,94(1H, ddd, J = 4,9, 7,9, 13,4 Hz), 2,40-2,46(1H, m) , 3,33-3,37(2H, m), 3,60(1H, dd, J = 5,4, 8,5 Hz), 3,69(3H, s), 3,92-3,95(1H, m), 4,57-4,62(2H, m), 5,09-5, 14(1H, m), 6,54-6,62(3H, m), 7,88(1H, d, J = 6,7 Hz), 8,01-8,03(2H, m), 8,22-8,24(2H, m)
Massenspektrometrie (FAB-Methode, m/e): 463 (M-H)-
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub9;S)
Berechnete Werte: C: 51,72, H: 4,34, N: 6,03, S: 6,90
Gemessene Werte: C: 51,68, H: 4,64, N: 5,80, S: 6,77

Arbeitsbeispiel 31

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(p-Nitrobenzensulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (68)
Die Zielverbindung (139 mg) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-(p-Nitrobenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (67) (180 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 208,5-210,0ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3502, 1750, 1599, 1531, 1491, 1462, 1435, 1354, 1263, 1199, 1166, 1118, 1065, 938, 899, 855, 739, 685, 605, 534, 431 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,98-2,04(1H, m), 2,41-2,48(1H, m), 2,60-3,20 (2H, bs), 3,47(1H, q, J = 6,4 Hz), 3,67(1H, dd, J = 5,4, 9,3 Hz), 3,98(1H, q, J = 5,9 Hz), 4,68(1H, d, J = 16,6 Hz), 4,63(1H, d, J = 16,6 Hz), 5, 17-5,22(1H, m), 6,61- 6,70(3H, m), 8, 10&supmin;&sup8;, 13(2H, m), 8, 15-8, 16(1H, m), 8,30-8,34(2H, m)
Massenspektrometrie (FAB-Methode, m/e): 449 (M-H)-

Arbeitsbeispiel 32

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(2,4-Difluorbenzensulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (69)
Die Zielverbindung (406 mg) wurde in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 1 aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (24) (431 mg) mit der Ausnahme der Verwendung von 2,4-Difluorbenzensulfonylchlorid (472 mg) statt des Benzensulfonylchlorids erhalten.
Schmelzpunkt: 120,0-121,0ºC
IR (KBr-Methode): 3494, 3130, 2966, 2920, 1773, 1740, 1607, 1543, 1491, 1466, 1433, 1336, 1280, 1224, 1197, 1166, 1120, 1069, 1002, 969, 940, 897, 849, 826, 787, 729, 671, 619, 590, 559, 540, 522, 472, 455, 416 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,08-2, 14(1H, m), 2,48(1H, d, J = 4,4 Hz), 2,49- 2,56(1H, m), 3,42-3,46(1H, m), 3,63-3,66(1H, m), 3,77(3H, s), 4,08-4, 12(1H, m), 4,66(1H, d, J = 6,1 Hz), 4,70(1H, d, J = 6,1 Hz), 5,22-5,27(2H, m), 6,62-6,64(1H, m), 6,67-6,73(2H, m), 6,97-7,03(2H, m), 7,90-7,95(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 455 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;F&sub2;NO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 52,75, H: 4,20, N: 3,08, S: 7,04, F: 8,34
Gemessene Werte: C: 52,75, H: 4,23, N: 3,06, S: 7, 13, F: 8,36

Arbeitsbeispiel 33

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(2,4-Difluorbenzensulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-teirahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (70)
Die Zielverbindung (230 mg) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-(2,4-Difluorbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (69) (283 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 203,0-204,0ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3496, 3172, 1725, 1607, 1491, 1466, 1433, 1336, 1276, 1199, 1166, 1120, 1069, 971, 940, 903, 849, 770, 727, 671, 619, 524, 435 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,99-2,05(1H, m), 2,46-2,53(1H, m), 2,57-2,60 (1H, m), 2,4-3,03(1H, bs), 3,40-3,44(1H, m), 3,70-3,74(1H, m), 4,02-4,07(1H, m), 4,584,63(2H, m), 5,18-5,22(1H, m), 6,66-6,68(3H, m), 6,93-6,99(2H, m), 7,89- 7,95(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 441 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;F&sub2;NO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 51,70, H: 3,88, N: 3, 17, S: 7,26, F: 8,61
Gemessene Werte: C: 51,58, H: 3,82, N: 3, 12, S: 735, F: 8,64

Arbeitsbeispiel 34

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(3,4-Dichlorbenzensulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (71)
Die Zielverbindung (480 mg) wurde in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 1 aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (24) (506 mg) mit der Ausnahme der Verwendung von
3,4-Dichlorbenzensulfonylchlorid (638 mg) statt des Benzensulfonylchlorids erhalten.
Schmelzpunkt: 135,5-136,5ºC
IR (KBr-Methode): 3500, 3148, 2368, 1738, 1657, 1620, 1599, 1562, 1543, 1510, 1492, 1460, 1373, 1323, 1292, 1241, 2299, 1164, 1100, 1067, 1033, 1002, 975, 886, 818, 764, 679, 638, 605, 532, 462, 420, 410 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,09-2, 15(1H, m), 2,52-2,59(1H, m), 2,61(1H, d, J = 3,9 Hz), 3,44-3,50(1H, m), 3,55-3,58(1H, m), 3,78(3H, s), 4,054, 14(1H, m), 4,664,70(2H, m), 5,03(1H, d, J = 6,8 Hz), 5,18-5,23(1H, m), 6,49-6,51(1H, m), 6,65-6,71(2H, m), 7,57-7,59(1H, m), 7,69-7,72(1H, m), 7,97-7,98(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 487 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;Cl&sub2;NO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 49,19, H: 3,92, N: 2,87, S: 6,57, Cl: 14,52
Gemessene Werte: C: 49,38, H: 3,93, N: 3,09, S: 6,66, Cl: 14,43

Arbeitsbeispiel 35

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(3,4-Dichlorbenzensulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (72)
Die Zielverbindung (153 mg) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-(3,4-Dichlorbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (71) (202 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 239,0-240,0ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3492, 3180, 2914, 1721, 1657, 1626, 1599, 1562, 1543, 1510, 1491, 1460, 1435, 1373, 1336, 1276, 1199, 1164, 1118, 1100, 1067, 1035, 975, 938, 901, 818, 785, 772, 727, 702, 679, 640, 578, 528, 511, 458, 414 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,99-2,05(1H, m), 2,41-2,48(1H, m), 2,7-3,2(1H, bs), 3,4-3,45(1H, m), 3,64-3,68(1H, m), 3,8-3,9(1H, bs), 3,984,02(1H, m), 4,60 (2H, s), 5, 17-5,22(1H, m), 6,65-6,69(3H, m), 7,57(1H, d, J = 8,3 Hz), 7,75(1H, dd, J = 8,3,1,9 Hz), 7,93(1H, d, J = 6,8 Hz), 8,02(1H, d, J = 1,9 Hz)
Massenspektrometrie (FAB-Methode, m/e): 472 (M-H)-

Arbeitsbeispiel 36

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Phenylmethansulfonamid-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (73)
Die Zielverbindung (395 mg) wurde in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 1 aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (24) (480 mg) mit der Ausnahme der Verwendung von Benzylsulfonylchlorid (468 mg) statt des Benzensulfonylchlorids erhalten.
Schmelzpunkt: 157,5-158,0ºC
IR (KBr-Methode): 3516, 3314, 1754, 1657, 1620, 1562, 1543, 1491, 1437, 1377, 1315, 1294, 1274, 1228, 1193, 1166, 1114, 1075, 942, 774, 725, 700, 601, 549 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,10-2,20(1H, m), 2,50-2,60(1H, m), 3,56-3,59 (1H, m), 3,61-3,66(1H, m), 3,77(3H, s), 4,054, 10(1H, m), 4,35(1H, d, J = 14,0 Hz), 4,38(1H, d, J = 14,0 Hz), 4,45(1H, d, J = 6,8 Hz), 4,654,75(2H, m), 5,18-5,23(1H, m) , 6,74-6,76(1H, m), 6,80-6,84(1H, m), 6,91-6,92(1H, m), 7,37-7,43 (5H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 433 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;NO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 58,19, H: 5,35, N: 3,23, S: 7,40
Gemessene Werte: C: 58, 17, H: 5,37, N: 3,13, S: 7,45

Arbeitsbeispiel 37

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Phenylmethansulfonamid-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (74)
Die Zielverbindung (101 mg) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-Phenylmethansulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (73) (144 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 223,5-225,0ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3464, 3150, 2910, 2608, 2364, 1725, 1626, 1595, 1491, 1460, 1433, 1361, 1307, 1294, 1272, 1199, 1172, 1143, 1120, 1067, 1035, 971, 940, 903, 845, 772, 727, 698, 623, 605, 545, 518 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,00-2,08(1H, m), 2,50-2,80(3H, m), 3,65-3,70 (2H, m), 4,03-4, 10(1H, m), 4,34(1H, d, J = 13,7 Hz), 4,38(1H, d, J = 13,7 Hz), 4,62 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,67(1H, d, J = 6,8 Hz), 5, 15-5,20(1H, m), 6,72-6,80(2H, m), 6,96-6,98(1H, m), 7,04-7,06(1H, m), 7,34-7,38(3H, m), 7,42-7,48(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 419 (M&spplus;)

Arbeitsbeispiel 38

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(2-Phenylethansulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (75)
Die Zielverbindung (450 mg) wurde in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 1 aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (24) (470 mg) mit der Ausnahme der Verwendung von Phenethylsulfonylchlorid (494 mg) statt des Benzensulfonylchlorids erhalten.
Schmelzpunkt: 142,5-143,0ºC
IR (KBr-Methode): 3528, 3308, 2954, 1756, 1618, 1491, 1433, 1311, 1274, 1222, 1189, 1151, 1110, 1067, 975, 924, 758, 729, 702, 601, 513, 424 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,08(1H, ddd, J = 5,4, 8,3, 13,7 Hz), 2,55(1H, dt, J = 6,8, 13,7 Hz), 2,61(1H, d, J = 4,9 Hz), 3, 13-3, 17(2H, m), 3,34-3,46(2H, m), 3,52- 3,62(2H, m), 3,78(3H, s), 3,92-3,98(1H, m), 4,54(1H, d, J = 7,8 Hz), 4,68-4,75(2H,
m) , 5,18(1H, ddd, J = 4,9, 7,4, 8,8 Hz), 6,72-6,81(2H, m), 6,98-7,00(1H, m), 7,20- 7,22(2H, m), 7,24-7,27(1H, m), 7,32-7,34(2H, m)
Massenspektrometrie (FAB-Methode, m/e): 446 (M-H)-
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;NO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 59,05, H: 5,63, N: 3, 13, S: 7, 16
Gemessene Werte: C: 58,70, H: 5,41, N: 3,28, S: 7, 11

Arbeitsbeispiel 39

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(2-Phenylethansulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (76)
Die Zielverbindung (130 mg) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-(2-Phenylethansulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (75) (158 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 193,0-194,0ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3458, 1723, 1624, 1597, 1491, 1460, 1435, 1265, 1199, 1135, 1118, 1067, 940, 845, 772, 727, 698, 542 cm&supmin;¹
NMR (500 MHz, DMSO, δ):1,97-2,03(1H, m), 2,55-2,60(2H, m), 2,0-3, 4(2H, bs), 3,08-3,20(2H, m), 3,31-3,45(2H, m), 3,60(1H, q, J = 7,3 Hz), 3,68(1H, dd, J = 6,1, 9,1 Hz), 4,01-4,04(1H, m), 4,64(1H, d, J = 16,3 Hz), 4,65(1H, d, J = 16,3 Hz), 5, 15-5,20(1H, m), 6,72-6,78(2H, m), 7, 10&supmin;&sup7;, 13(2H, m), 7,19-7,23(3H, m), 7,27- 7,30(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 433 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;NO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 58,19, H: 5,35, N: 3,23, S: 7,40
Gemessene Werte: C: 58,06, H: 5,28, N: 3,46, S: 7,56

Arbeitsbeispiel 40

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(2-Naphthalinsulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (77)
Die Zielverbindung (380 mg) wurde in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 1 aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (24) (417 mg) mit der Ausnahme der Verwendung von 2-Naphthalinsulfonylchlorid (548 mg) statt des Benzensulfonylchlorids erhalten.
Schmelzpunkt: 112,5-114,0ºC
IR (KBr-Methode): 3490, 3142, 1740, 1622, 1597, 1491, 1468, 1435, 1294, 1232, 1199, 1156, 1131, 1108, 1067, 1027, 1002, 961, 897, 816, 783, 667, 644, 621, 538, 476 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,05-2, 10(1H, m), 2,50-2,5(1H, m), 3,50-3,55(2H, m) , 3,56-3,60(1H, m), 3,74(3H, m), 4,07-4, 12(1H, m), 4,63(2H, s), 5,08(1H, d, J = 6,9 Hz), 5, 17-5,22(1H, m), 6,26-6,28(1H, m), 6,32-6,36(1H, m), 6,54-6,56(1H, m) , 7,61-7,69(2H, m), 7,86-8,01 (4H, m), 8,46(1H, s)
Masserispektrometrie (EI-Methode, m/e): 469 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;NO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 61,40, H: 4,94, N: 2,98, S: 6,83
Gemessene Werte C: 61,45, H: 5,00, N: 2,97, S: 6,95

Arbeitsbeispiel 41

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(2-Naphthalinsulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (78)
Die Zielverbindung (102 mg) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-(2-Naphthalinsulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (77) (153 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 215,0-216,0ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3482, 1721, 1626, 1597, 1491, 1462, 1433, 1263, 1199, 1158, 1120, 1067, 901, 841, 814, 750, 725, 667, 621, 534, 478 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,98-2,04(1H, m), 2,40-2,60(1H, m), 2,80-3,20 (1H, bs), 3,45-3,50(1H, m), 3,67-3,70(1H, m), 3,80(1H, bs), 4,034,07(1H, m), 4,55(2H, s), 5, 17-5,22(1H, m), 6,37-6,44(2H, m), 6,55-6,57(1H, m), 7,58-7,67(2H, m) , 7,79(1H, d, J = 6,8 Hz), 7,91-8,00 (4H, m), 8,45(1H, s)
Massenspektrometrie (FAB-Methode, m/e): 454 (M-H)-

Arbeitsbeispiel 42

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Methamsulfonamid-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (79)
Die Zielverbindung (219 mg) wurde in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 1 aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (24) (485 mg) mit der Ausnahme der Verwendung von Methansulfonylchlorid (0,19 ml) statt des Benzensulfonylchlorids erhalten.
Schmelzpunkt: 119,0-120,0ºC
IR (KBr-Methode): 3444, 3254, 3030, 2974, 2938, 1775, 1622, 1593, 1562, 1543, 1491, 1464, 1398, 1350, 1299, 1247, 1220, 1197, 1147, 1114, 1033, 975, 951, 917, 886, 855, 781, 766, 737, 598, 534, 511, 420 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,05-2,20(1H, m), 2,60-2,7(1H, m), 2,83(1H, d, J = 4,4 Hz), 3,05(3H, s), 3,60-3,65(2H, m), 3,79(3H, s), 4,054, 10(1H, m), 4,71(1H, d, J = 16,2 Hz), 4,74(1H, d, J = 16,2 Hz), 4,92(1H, d, J = 7,0 Hz), 5,20-5,25(1H, m), 6,75-6,77(1H, m), 6,81-6,84(1H, m), 7,00-7,05(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 357 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;NO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 50,41, H: 5,36, N: 3,92, S: 8,97
Gemessene Werte C: 50,39, H: 5,37, N: 3,92, S: 9, 15

Arbeitsbeispiel 43

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Methansulfonamid-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (80)
Die Zielverbindung (142 mg) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-Methansulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (79) (167 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 228,5-230,0ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3446, 3248, 3024, 2968, 2936, 2692, 2598, 1926, 1738, 1622, 1595, 1491, 1466, 1433, 1350, 1263, 1195, 1149, 1116, 1065, 1029, 998, 982, 955, 919, 888, 857, 830, 797, 777, 764, 731, 598, 561, 536, 511, 437 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,95-2,05(1H, m), 2,50-2,60(1H, m), 3,03(3H, s), 2,8-3,2(1H, bs), 3,55-3,60(1H, m), 3,64-3,70(1H, m), 3,99-4,05(1H, m), 4, 5(1H, bs), 4,594,70(2H, m), 5, 15-5,20(1H, m), 6,72(1H, d, J = 7,0 Hz), 6,73-6,78(1H, m), 7,06-7,08(1H, m), 7,23-7,25(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 343 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;NO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 48,97, H: 4,99, N: 4,08, S: 9,34
Gemessene Werte: C: 48,70, H: 5, 10, N: 3,91, S: 9,29

Arbeitsbeispiel 44

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Butansulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (81)
Die Zielverbindung (312 mg) wurde in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 1 aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (24) (480 mg) mit der Ausnahme der Verwendung von Butansulfonylchlorid (0,32 ml) statt des Benzensulfonylchlorids erhalten.
Schmelzpunkt: 131,0-132,0ºC
IR (KBr-Methode): 3518, 3318, 2966, 2936, 2876, 1760, 1618, 1591, 1562, 1543, 1489, 1466, 1429, 1377, 1292, 1226, 1183, 1145, 1120, 1069, 1029, 986, 971, 932, 859, 830, 766, 731, 706, 679, 600, 540, 499, 422 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 0,94(3H, t, J = 7 Hz),1,4-1,5(2H, m),1,75-1,85 (2H, m), 2,05-2,20(1H, m), 2,60-2,70(1H, m), 2,86(1H, d, J = 4,0 Hz), 3,05-3, 15 (2H, m), 3,55-3,65(2H, m), 3,79(3H, s), 4,05-4,10(1H, m), 4,64(1H, d, J = 6,2 Hz), 4,70(1H, d, J = 16,0 Hz), 4,74(1H, d, J = 16,0 Hz), 5,2-5,25(1H, m), 6,75-6,78(1H, m) , 6,80-6,83(1H, m), 6,97-6,99(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 399 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;NO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 54, 12, H: 6,31, N: 3,51, S: 8,03
Gemessene Werte: C: 54,06, H: 6,33, N: 3,54, S: 8,13

Arbeitsbeispiel 45

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Butansulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (82)
Die Zielverbindung (203 mg) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-Butansulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (81) (249 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 191,0-191,5ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3450, 3166, 2876, 2606, 1725, 1624, 1597, 1491, 1460, 1435, 1363, 1272, 1197, 1118, 1050, 973, 940, 899, 843, 772, 727, 700, 615, 578, 528 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 0,94(3H, t, J = 7,4 Hz),1,4-1,5(2H, m),1,75-1,85 (2H, m),1,95-2,05(1H, m), 2,50-2,60(2H, m), 3,0-3, 15(2H, m), 3,50-3,60(1H, m), 3,65-3,70(1H, m), 4,0-4,05(1H, m), 4,3(1H, bs), 4,62(1H, d, J = 16,5 Hz), 4,65(1H, d, J = 16,5 Hz), 5, 15-5,20(1H, m), 6,7-6,8(2H, m), 7,05-7, 10(1H, m), 7, 15(1H, d, J = 7,7 Hz)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 385 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;No&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 52,98, H: 6,01, N: 3,63, S: 8,32
Gemessene Werte: C: 52,96, H: 6,02, N: 3,43, S: 8,52

Arbeitsbeispiel 46

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Octansulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (83)
Die Zielverbindung (370 mg) wurde in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 1 aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (24) (428 mg) mit der Ausnahme der Verwendung von Octansulfonylchlorid (0,43 ml) statt des Benzensulfonylchlorids erhalten.
Schmelzpunkt: 60,5-61,5ºC
IR (KBr-Methode): 3558, 3472, 3348, 3190, 2922, 2860, 1748, 1649, 1620, 1597, 1495, 1466, 1398, 1352, 1311, 1241, 1191, 1176, 1139, 1114, 1056, 1031, 1015, 971, 938, 890, 843, 789, 758, 721, 569, 526, 466 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 0,86-0,90(3H, m),1,2-1,35 (8H, m),1,38-1,48(2H, m) ,1,78-1,86(2H, m), 2,08-2, 14(1H, m), 2,59-2,66(1H, m), 2,90(1H, d, J = 3,9 Hz), 3,06-3, 10(2H, m), 3,58-3,62(2H, m), 3,78(3H, s), 4,05-4, 15(1H, m), 4,72(2H, s), 4,76(1H, d, J = 7,3 Hz), 5,19-5,24(1H, m), 6,75-6,77(1H, m), 6,79-6,83(1H, m), 6,97-6,99(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 455 (M&spplus;)

Arbeitsbeispie147

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Octansulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (84)
Die Zielverbindung (210 mg) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-Octansulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (83) (250 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 196,0-197,5ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3478, 3278, 2922, 2858, 1736, 1622, 1595, 1491, 1462, 1433, 1263, 1197, 1151, 1122, 913, 777, 725, 636, 600, 433 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 0,86-0,89(3H, m),1,2-1,35 (8H, m),1,36-1,45(2H, m) ,1,78-1,86(2H, m), 2,00-2,07(1H, m), 2,55-2,62(1H, m), 3,04-3,08(2H, m), 3,51-3,56(1H, m), 3,66-3,70(1H, m), 3,99-4,05(1H, m), 3,24,2(2H, bs), 4,63(1H, d, J = 16,4 Hz), 4,68(1H, d, J = 16,4 Hz), 5, 16-5,22(1H, m), 6,74-6,80(3H, m), 7,07 (1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 441 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub1;NO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 55,93, H: 7,27, N: 3,26, S: 7,46
Gemessene Werte: C: 55,67, H: 7,01, N: 3,43, S: 7,36

Arbeitsbeispiel 48

2-((1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxy)- 2-methylpropionsäuremethylester (85)
Die Zielverbindung (370 mg) wurde aus 2-((1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Azido- 2-tetrahydropyranyloxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-yloxy)-2-methylpropionsäuremethylester (30) (460 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 1 erhalten.
IR (Flüssigfilm-Methode): 3506, 3276, 2998, 2954, 1736, 160ß, 1481, 1460, 1386, 1367, 1292, 1145, 1075, 907, 866, 754, 690, 667 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,50(3H, s),1,53(3H, s), 2,04-2, 10(1H, m), 2,49 (1H, dt, J = 6,3, 14,2 Hz), 2,72(1H, d, J = 3,9 Hz), 3,42-3,48(1H, m), 3,58(1H, dd, J = 4,9, 8,8 Hz), 3,7b(3H, s), 4,05-4, 11(1H, m), 5,05(1H, d, J = 6,9 Hz), 5, 17(1H, ddd, J = 4, 4, 7,3, 8,8 Hz), 6,41(1H, d, J = 7,8 Hz), 6,56(1H, t, J = 7,8 Hz), 6,65(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,52-7,55(2H, m), 7,59-7,63(1H, m), 7,90-7,92(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 447 (M&spplus;)

Arbeitsbeispiel 49

2-((1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxy)-2-methylpropionsäure (86)
Die Zielverbindung (315 mg) wurde aus 2-((1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzo furan-5-yloxy)-2-methylpropionsäuremethylester (85) (350 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
IR (KBr-Methode): 3398, 2352, 1717, 1549, 1560, 1543, 1508, 1460, 1261, 1160, 1044, 909, 864, 754, 690 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, -DMSO, δ):1,49(3H, s),1,53(3H, s), 2,00-2,06(1H, m) , 2,40-2,47(1H, dt, J = 5,9, 14,6 Hz), 2,70-3,40(1H, bs), 3,44-3,50(1H, m), 3,60- 3,67(1H, m), 4,07-4, 14(2H, m), 5,18(1H, ddd, J = 3,9, 6,8, 8,3 Hz), 5,46(1H, d, J = 6,8 Hz), 6,50(1H, d, J = 7,3 Hz), 6,61(1H, t, J = 7,3 Hz), 6,75(1H, d, J = 7,3 Hz), 7,52-7,56(2H, m), 7,60-7,64(1H, m), 7,90-7,93(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 433 (M&spplus;)

Arbeitsbeispiel 50

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-(E)-acrylsäuremethylester (87)
(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid-2-tetrahydropyranyloxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäuremethylester (4) (853 mg) wurde in wasserfreiem THF (10 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von Lithiumaluminiumhydrid (137 mg) bei -20ºC und 15 min Rühren. Wasser (10 ml) wurde langsam zum Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt durch die Zugabe 1 N Salzsäure (15 ml) und Extraktion mit Ethylacetat (50 ml, 20 ml). Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten wässerigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (20 ml), Wasser (20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat konzen triert. Der resultierende Rest wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von Mangandioxid (782 mg) und 6 h Rühren bei Raumtemperatur. Mangandioxid (469 mg) wurde weiterhin dreimal in 12 h-Intervalen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann nach der Endzugabe des Mangandioxids 12 h gerührt und das Reaktionsgemisch filtriert. Die Kristalle wurden mit THF (20 ml · 3) gewaschen und die Filtrate vereinigt, gefolgt durch Konzentration. Als nächstes wurde Natriumhydrid (60%ige Mineralöldispersion, 201 mg) in wasserfreiem THF suspendiert, gefolgt durch die Zugabe von DMSO (8 ml) und Abkühlen auf 0ºC. Dimethoxyphosphorylmethylacetat (0,874 ml) wurde zu diesem Gemisch zugegeben, gefolgt durch 30 min Rühren bei 0ºC. Eine THF-Lösung (6 mli) des oben synthetisierten Aldehyds wurde zu diesem Reaktionsgemisch bei 0ºC zugegeben und 20 min bei derselben Temperatur gerührt. Die resultierende Reaktionslösung wurde mit Essigsäure neutralisiert und konzentriert. Wasser (30 jml) wurde dann zu dem Rest zugegeben, gefolgt durch Extraktion mit Ethylacetat (40 ml · 2). Die organischen Schichten wurden mit Wasser (30 ml · 2) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat konzentriert. Der resultierende Rest wurde in Methanol (20 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von drei Tropfen konzentrierter Salzsäure und 1 h Rühren bei Raumtemperatur. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, gefolgt durch Konzentration. Wasser (30 ml) wurde zu dem Rest zugegeben, gefolgt durch Extraktion mit Ethylacetat (40 ml · 2). Die organischen Schichten wurden mit Wasser (30 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat konzentriert. Der resultierende Rest wurde getrennt und durch Säulenchromatographie (Silicagel: Ethylacetat/Cyclohexan) gereinigt, um die Zielverbindung (602 mg) bei einer Ausbeute von 81% zu erhalten.
Schmelzpunkt: 220,0-221,0ºC (aus THF/n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3420, 3132, 2916, 1628, 1607, 1589, 1483, 1450, 1330, 1296, 1261, 1201, 1162, 1096, 1075, 1027, 982, 909, 870, 849, 793, 750, 721, 690, 617, 586, 555 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, DMSO, δ):1,97(1H, br.d, J = 15,0 Hz), 2,2-2, 3(1H, m), 3,35- 3,45, 3,55-3,65(1H, m), 3,69(3H, s), 3,90-3,95(1H, m), 4,65(1H, d, J = 2,9 Hz), 5,3- 5,4(1H, m), 6,60(1H, d, J = 16,1 Hz), 6,7-6,8(2H, m), 7,3-7,4(1H, m), 7,55(1H, d, J = 16,1 Hz), 7,6-7, 7(3H, m), 7,85-7,95(2H, m), 8,00-8,05(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 415 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;NO&sub6;S)
Berechnete Werte: C: 60,71, H: 5,09, N: 3,37, S: 7,72
Gemessene Werte: C: 60,80, H: 5,32, N: 3,60, S: 7,77

Arbeitsbeispiel 51

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-(E)-acrylsäure (88)
Die Zielverbindung (166 mg) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-
1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-(E)-acrylsäuremethylester (87) (250 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 231-232ºC (aus Methanol/Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3432, 3190, 2978, 1680, 1628, 1607, 1589, 1452, 1421, 1311, 1216, 1203, 1172, 1087, 1069, 1029, 988, 940, 909, 740, 719, 688, 588, 559 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, DMSO, δ):1,96(1H, br.d, J = 15,0 Hz), 2,2-2, 3(1H, m), 3,35- 3,45(1H, m), 3,55-3,65(1H, m), 3,90-3,95(1H, m), 4,66(1H, d, J = 3,4 Hz), 5,3-5,4 (1H, m), 6,51(1H, d, J = 16,1 Hz), 6,7-6,8(2H, m), 7,25-7,35(1H, m), 7,48(1H, d, J = 16,1 Hz), 7,6-7,75(3H, m), 7,85-7,95(2H, m), 8,03(1H, d, J = 7,3 Hz), 12,26(1H, br.s)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 401 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;NO&sub6;S)
Berechnete Werte: C: 59,84, H: 4,77, N: 3,49, S: 7,99
Gemessene Werte: C: 59,82, H: 4,81, N: 3,54, S. 8, 10

Arbeitsbeispiel 52

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (46)
(1RS, 2SR, 3aSR, 8bRS)-1,2-(N-Benzensulfonylimino)-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (31) (155 mg) wurde in Essigsäure (2 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von Natriumacetat (95 mg) und 3 h Kochen unter Rückfluß. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt, gefolgt durch die Zugabe von Ethylacetat (50 ml) und Wasser (30 ml). Natriumhydrogencarbonat (3,5 g) wurde dann langsam zu diesem Gemisch zum Trennen bei 0ºC zugegeben. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (30 ml) reextrahiert, gefolgt durch Vereinigen der organischen Schichten, Waschen mit Wasser (30 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (30 ml) und Konzentrieren nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Der Rest wurde in Methanol (4 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe einer Methanollösung aus Natriummethoxid (5,22 N, 0,03 ml) und 3 h Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde mit Essigsäure neutralisiert und konzentriert. Wasser (25 ml) wurde zu dem Rest zugegeben, gefolgt durch Extraktion mit Ethylacetat (50 ml, 20 ml). Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser (20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, und der resultierende Rest wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel: Ethylacetat/Cyclohexan 1/1-2/1) gereinigt, um die Zielverbindung (141 mg) bei einer Ausbeute von 87% zu erhalten.
Die Spektraldaten sind dieselben wie die der in Arbeitsbeispiel 9 hergestellten Verbindung (48).

Arbeitsbeispiel 53

(1SR, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (89)
(1RS, 2SR, 3aSR, 8bRS)-1,2-(N-Benzensulfonylimino)-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (31) (1,00 g) wurde in HMPA (8 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von NaCNBH3 (626 mg) und 4,5 h Rühren bei 70ºC. Ethylacetat (100 ml) wurde zu der Reaktionslösung zugegeben und mit Wasser (40 ml) gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (40 ml) reextrahiert, die organische Schicht wurde vereinigt und zweimal mit einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser (30 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (10 ml) und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden mit wasserfreiem Magnesium sulfat getrocknet, gefolgt durch Konzentration. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel: Ethylacetat/Cyclohexan 1/1) gereinigt, um die Zielverbindung (595 mg) bei einer Ausbeute von 59% zu erhalten.
Schmelzpunkt: 129-130ºC (aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3260, 2954, 1771, 1620, 1595, 1493, 1448, 1392, 1352, 1323, 1309, 1294, 1220, 1201, 1170, 1154, 1114, 1098, 1087, 1050, 1023, 998, 949, 903, 878, 864, 847, 758, 721, 690, 611, 580, 563 cm&supmin;¹
NMR (500 MHz, CDCl&sub3;, δ):1,55-1,6(1H, m),1,65-1,7(1H, m), 2,0-2,1(1H, m) , 2, 15-2, 2(1H, m), 3,65-3,7(1H, m), 3,77(3H, s), 3,85(1H, d, J = 7,9 Hz), 4,67 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,68(1H, d, J = 16,5 Hz), 4,77(1H, d, J = 16,1 Hz), 5,3-5,35(1H, m) , 6,65-6,75(3H, m), 7,55-7,65(3H, m), 7,9-7,95(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 403 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;NO6S)
Berechnete Werte: C: 59,54, H: 5,25, N: 3,47, S: 7,95
Gemessene Werte: C: 59,61, H: 5,28, N: 3,61, S: 8, 14

Arbeitsbeispiel 54

(1SR, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (90)
Die Zielverbindung (206 mg) wurde aus (1SR, 3aSR, 8bRS)- 1-Benzensulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-yloxyessigsäuremethylester (89) (260 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 148-149ºC (aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3250, 2972, 2934, 1738, 1620, 1595, 1493, 1468, 1454, 1437, 1350, 1317, 1296, 1249, 1205, 1154, 1114, 1085, 1017, 990, 948, 937, 905, 878, 760, 727, b92, 613, 578, 563 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,5-1,6(1H, m),1,7-1,8(1H, m),1,95-2, 2(2H, m), 3,6-3,7(1H, m), 3,85(1H, d, J = 7,8 Hz), 4,69(1H, d, J = 16,6 Hz), 4,71(1H, d, J = 16,6 Hz), 4,73(1H, d, J = 6,4 Hz), 5,3-5,35(1H, m), 6,7-6,8(3H, m), 7,5-7,65(3H, m) , 7,85-7,95(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/ e): 389 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;NO&sub6;S)
Berechnete Werte: C: 58,60, H: 4,92, N: 3,60, S: 8,23
Gemessene Werte: C: 58, 59, H: 4,92, N: 3,51, S: 8,43

Arbeitsbeispiel 55

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid-2-methoxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (91)
(1RS, 2SR, 3aSR, 8bRS)-1,2-(N-Benzensulfonylimino)-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (31) (500 mg) wurde in Methanol (5 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe einer Methanollösung aus Natriumhydroxid (5,22 N, 0,60 ml) und 6 h Kochen unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure neutralisiert, gefolgt durch die Zugabe von Wasser (20 ml) und Extraktion mit Ethylacetat (60 ml · 2). Die organischen Schichten wurden mit Wasser (20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat konzentriert. Der resultierende Rest wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel: Ethylacetat/Cyclohexan 1/1) gereinigt, um die Zielverbindung (474 mg) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 140-141ºC (aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3268, 2930, 1773, 1620, 1597, 1493, 1450, 1394, 1373, 1319, 1294, 1203, 1158, 1114, 1027, 893, 762, 719, 688, 582 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2, 15-2, 2(1H, m), 2,26(1H, ddd, J = 5,4, 6,8, 14,7 Hz), 2,94(3H, s), 3,6-3,75(3H, m), 3,76(3H, s), 4,66(2H, s), 4,98(1H, d, J = 6,8 Hz), 5,2-5,3(1H, m), 6,65-6,75(3H, m), 7,55-7,65(3H, m), 7,9-7,95(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/ e): 433 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;NO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 58,19, H: 5,35, N: 3,23, S: 7,40
Gemessene Werte: C: 58,09, H: 5,51, N: 3,28, 5 : 7,37

Arbeitsbeispiel 56

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid-2-methoxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (92)
Die Zielverbindung (154 mg) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-Benzensulfonamid-2-methoxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]- benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (91) (190 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 177-178ºC (aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3268, 2928, 1771, 1626, 1595, 1493, 1435, 1371, 1321, 1296, 1193, 1166, 1114, 1093, 1067, 1046, 977, 946, 920, 895, 841, 764, 721, 694, 679, 617, 582, 561 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;, δ):1,95-2,05(1H, m), 2,2-2, 3(1H, m), 2,79(3H, s) , 3,45-3,5(1H, m), 3,55-3,6(2H, m), 4,56(2H, s), 5,2-5,25(1H, m), 6,34(1H, d, J = 7,3 Hz), 6,6-6,65(2H, m), 7,6-7, 7(3H, m), 7,85-7,95(2H, m), 8, 11(1H, d, J = 7,3 Hz)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/ e): 419 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;NO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 57,27, H: 5,05, N: 3,34, S: 7,64
Gemessene Werte: C: 56,96, H: 5,34, N: 3,68, S: 7,62

Arbeitsbeispiel 57

(1RS, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (93)
Die Zielverbindung (75 mg) wurde aus (1SR, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1,2-(N-Benzensulfonylimino)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-yloxyessigsäuremethylester (36) (200 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 53 erhalten.
Schmelzpunkt: 133-134ºC (aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3284, 2978, 2958, 1750, 1622, 1591, 1491, 1462, 1446, 1361, 1319, 1292, 1226, 1197, 1123, 1091, 969, 940, 922, 760, 733, 719, 690, 594, 563, 538 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):1,25-1,35(1H, m),1,65-1,75(2H, m), 2,1-2, 2(1H, m) , 3,78(3H, s), 3,854,0(2H, m), 4,33(1H, d, J = 9,8 Hz), 4,69(1H, d, J = 16,4 Hz), 4,71(1H, d, J = 16,4 Hz), 5,25-5,3(1H, m), 6,7-6,85(3H, m), 7,5-7,6(3H, m), 7,85- 7,9(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 403 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;NO&sub6;S)
Berechnete Werte: C: 59,54, H: 5,25, N: 3,47, S: 7,95
Gemessene Werte: C: 59,33, H: 5,29, N: 3,51, S: 7,76

Arbeitsbeispiel 58

(1RS, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (94)
Die Zielverbindung (67 mg) wurde aus (1RS, 3aSR, 8bRS)- 1-Benzensulfonamid-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-yloxyessigsäuremethylester (93) (100 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 188-189ºC (aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3288, 2956, 1717, 1624, 1591, 1491, 1450, 1359, 1319, 1286, 1236, 1199, 1156, 1123, 1091, 938, 920, 890, 760, 735, 719, 690, 594 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;, δ): 1,2-1,4(2H, m),1,65-1,75(1H, m),1,8-1,9(1H, m) , 3,6-3,7(1H, m), 3,82(1H, t, J = 7,5 Hz), 4,61(2H, s), 5, 17(1H, dd, J = 5,4, 7,5 Hz), 6,7-6,8(2H, m), 6,91(1H, d, J = 6,8), 7,5-7, 7 (4H, m), 7,8-7,85(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 389 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;NO&sub6;S)
Berechnete Werte: C: 58,60, H: 4,92, N: 3,60, S: 8,23
Gemessene Werte: C: 58,42, H: 4,85, N: 3,61, S: 8,27

Arbeitsbeispiel 59

(1SR, 2RS, 3aSR, 8bSR)-2-Acetoxy-1-((Benzensulfonamid)methyl)- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (95)
(1SR, 2RS, 3aSR, 8bSR)-2-Acetoxy-1-azidomethyl-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (37) (390 mg) wurde in Methanol (5 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von 10% palladiumaktiviertem Kohlenstoff (40 mg) und 4 h Rühren bei Raumtemperatur in Wasserstoffatmosphäre. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Filtrieren unter Verwendung von Selit konzentriert. Der Rest wurde in Methylenchlorid (5 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von Triethylamin (0,15 ml, 1,06 mmol) und Benzensulfonylchlorid (0,10 ml) und 17 Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde in Wasser (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (30 ml · 2) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 1 N Salzsäure (20 ml), einer gesättigten wässerigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit Natriumsulfat konzentriert. Der resultierende Rest wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel: Cyclohexan/Ethylacetat 1/1) gereinigt, um die Zielverbindung (160 mg) bei einer Ausbeute von 31% zu erhalten.
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 6,63-7,95 (8H, m), 4,79-5,61(3H, m), 4,69(2H, s), 3,78(3H, s), 3,60-3,75(2H, m), 2,92-3, 14(2H, m), 2,00-2,50(2H, m), 1,76(3H, s)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 475 (M&spplus;)

Arbeitsbeispiel 60

(1SR, 2R5, 3aSR, 8bSR)-1-((Benzensulfonamid)methyl)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (96)
(1SR, 2RS, 3aSR, 8bSR)-2-Acetoxy-1-((Benzensulfonamid)methyl)- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (95) (160 mg) wurde in Methanol (2 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe einer 5,92 N Methanollösung aus Natriummethoxid (0,05 ml) und 2,5 h Rühren bei Raumtemperatur in Argonatmosphäre. Nach der Neutralisation der Reaktionslösung mit Essigsäure wurde Wasser (50 ml) zugegossen, worauf die Extraktion mit Ethylacetat (30 ml · 3) folgte. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit einer gesättigten wässerigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (30 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit Natriumsulfat konzentriert. Der resultierende Rest wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel: Chloroform/ Methanol 95/5) gereinigt, um die Zielverbindung (94 mg) bei einer Ausbeute von 64% zu erhalten.
Schmelzpunkt: 126ºC (aus Ethylacetat/Cyclohexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3466, 3174, 2958, 2930, 1758, 1731, 1620, 1593, 1510, 1491, 1466, 1450, 1325, 1309, 1272, 1253, 1193, 1166, 1098, 1079, 1038, 789, 758, 727, 690, 592, 540, 518, 501, 418 cm&supmin;¹
NMR (500 MHz, CDCl&sub3;, δ): 7,87(2H, m), 7,59(1H, m), 7,52(2H, m), 6,82 (1H, brd, J = 6,7 Hz), 6,77(1H, t, J = 8,0 Hz), 6,72(1H, dd, J = 1, 2, 7,9 Hz), 5, 13(1H, ddd, J = 4,9, 6, 7, 8,5 Hz), 5,02(1H, brm), 4,72, 4,68 (jedes 1H, Abq, J = 16,5 Hz), 3,97 (1H, m), 3,78(3H, s), 3,35(1H, t, J = 8,6 Hz), 3,30(1H, ddd, J = 5, 5, 7,9, 12,8 Hz), 3,08(1H, ddd, J = 4,9, 7,9, 12,8 Hz), 2,57(1H, m),1,93-2,07(3H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/ e): 433 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;NO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 58,21, H: 5,35, N: 3,23, S: 7,35
Gemessene Werte: C: 58,06, H: 5,33, N: 3,21, S: 7,46

Arbeitsbeispiel 61

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(N-Methylbenzensulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (97)
Kaliumcarbonat (154 mg) und Methyliodid (0, 14 ml) wurden zu einer Acetonlösung (8 ml) aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid- 2-tetrahydropyranyloxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] benzofuran- 5-yloxyessigsäuremethylester (25) (375 mg) zugegeben, gefolgt durch 5 h Kochen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisch und Zugabe von Essigsäure (0, 15 ml) wurde Wasser (30 ml) zugegeben, gefolgt durch Extraktion mit Ethylacetat (40 ml · 2). Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit einer gesättigten Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magensiumsulfat konzentriert. Der Rest wurde in Methanol (15 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von 3 Tropfen konzentrierter Salzsäure und 3 h Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde dann mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und konzentriert. Der resultierende Rest wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel: Methylenchlorid/Acetonitril 4/1) gereinigt, um die Zielverbindung (300 mg) bei einer Ausbeute von 93% zu erhalten.
IR (Flüssigfilm-Methode): 3516, 3026, 2958, 1758, 1622, 1595, 1491, 1464, 1448, 1379, 1330, 1222, 1193, 1154, 1114, 1091, 1027, 1002, 946, 861, 832, 754, 690, 667, 586 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,95-2,05(1H, m), 2,25-2,35(1H, m), 2,6-2,7(1H, m) , 2,96(3H, s), 3,6-3,7(1H, m), 3,78(3H, s), 4,054, 15(2H, m), 4,70(2H, s), 5, 13 (1H, ddd, J = 6,1, 7,6, 9,3 Hz), 6,32(1H, d, J = 7,8 Hz), 6,60(1H, t, J = 7,8 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,45-7,6(3H, m), 7,8-7,85(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 433 (M&spplus;)

Arbeitsbeispiel 62

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-(N-Methylbenzensulfonamid)-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (98)
Die Zielverbindung (101 mg) wurde aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-(N-Methylbenzensulfonamid)-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (97) (180 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 194-195ºC (aus Methanol/Wasser umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3502, 2950, 1742, 1622, 1591, 1491, 1464, 1448, 1427, 1328, 1290, 1257, 1203, 1158, 1122, 1110, 1089, 1031, 969, 944, 891, 855, 833, 774, 748, 735, 719, 683, 590, 569 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;, δ):1,69(2H, ddd, J = 6,3, 9,3, 13,2 Hz), 2,4-2,5 (1H, m), 2,78(3H, s), 3,6-3,7(1H, m), 3,94,0(1H, m), 4,08(1H, t, J = 8,1 Hz), 4,65 (2H, s), 4,89(1H, d, J = 6,8 Hz), 5,05-5, 15(1H, m), 6,65-6,75(3H, m), 7,5-7, 7(3H, m) , 7,85-7,9(2H, m), 12,9-13,0(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/ e): 419 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;NO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 57,27, H: 5,05, N: 3,34, S: 7,64
Gemessene Werte: C: 57,30, H: 5, 11, N: 3,43, S: 7,79

Arbeitsbeispiel 63

(1SR, 2SR, 3aSR, 8bRS)-2-Benzensulfonamid-1-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (99)
Die Zielverbindung (2, 15 g) wurde aus (1SR, 2SR, 3aSR, 8bSR)-2-Azido- 7-brom-1-tetrahydropyranyloxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-
1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (23) (3,07 g) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 9 erhalten.
Schmelzpunkt: 119-120ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3420, 3280, 2930, 1760, 1730, 1620, 1590, 1490, 1440, 1330, 1290, 1200, 1150, 1120, 1090, 1000, 940, 770, 760, 740, 720, 690, 610, 600, 560 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,74(1H, ddd, J = 5,5, 11,6, 14,3 Hz), 2,31(1H, dd, J = 6, 6, 14,3 Hz), 2,55-2,65(1H, m), 3,25-3, 4(1H, m), 3,79(3H, s), 4, 14,2(1H, m), 4,68(1H, d, J = 16,3), 4,70(1H, d, J = 16,3 Hz), 5, 15-5,25(2H, m), 6,7-6,75(1H, m), 6,79(1H, t, J = 7,6 Hz), 6,94(1H, d, J = 7,6 Hz), 7,45-7,6(3H, m), 7,8-7,9(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 419 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;NO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 57,27, H: 5,05, N: 3,34, S: 7,64
Gemessene Werte: C: 57,38, H: 5,24, N: 3, 16, S: 7,34

Arbeitsbeispiel 64

(1SR, 2SR, 3aSR, 8bRS)-2-Benzensulfonamid-1-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (100)
Die Zielverbindung (287 mg) wurde aus (1SR, 2SR, 3aSR, 8bRS)- 2-Benzensulfonamid-1-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (99) (500 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 181-182ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3480, 3270, 2930, 1710, 1620, 1590, 1480, 1450, 1320, 1280, 1230, 1190, 1150, 1120, 1110, 1090, 1000, 940, 900, 850, 800, 770, 750, 730, 720, 690, 600, 560 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, +DMSO-d&sub6;, δ):1,55-1,7(1H, m),1,75-1,9(1H, m), 3,1-3,2(1H, m), 3,78(1H, t, J = 8,5 Hz), 4,07(1H, t, J = 8,5 Hz), 4,58(2H, s), 5,0-5,1 (1H, m), 6,6-6, 7(2H, m), 6,8-6,9(1H, m), 7,5-7,6(3H, m), 7,7-7,75(1H, m), 7,8- 7,85(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 405 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;NO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 56,29, H: 4,72, N: 3,45, S: 7,91
Gemessene Werte: C: 56,34, H: 4,74, N: 3,37, S: 7,98

Arbeitsbeispiel 65

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxymethylmethylketon (101)
EMI-CF]
Natriumhydrid (60%ige Mineralöldispersion, 162 mg) wurde zu wasserfreiem DMSO (2 ml) zugegeben, gefolgt durch 1 h Rühren bei 70ºC. Wasserfreies THF (2 ml) wurde zum Reaktionsgemisch bei 0ºC zugegeben, gefolgt durch die Zugabe einer wasserfreien THF-Lösung (2 ml) aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid-2-tetrahydropyranyloxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (25) (510 mg) und 30 min Rühren bei 0ºC. Die Reaktionslösung wurde mit 1 N Salzsäure (4,3 ml) neutralisiert, gefolgt durch die Zugabe von Wasser (40 ml) und Extraktion mit Ethylacetat (100 ml · 2). Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit einer gesättigten wässerigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (40 ml), Wasser (40 ml · 2) und gesättigter Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen und dann nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magensiumsulfat konzentriert. Der Rest wurde in Essigsäure (8 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von Zinkpulver (659 mg) und 10 min Kochen unter Rückfluß. Die Reaktionslösung wurde dann abgekühlt und filtriert. Ethylacetat (120 ml) und Wasser (120 ml) wurden zu dem Filtrat zugegeben, gefolgt durch die langsame Zugabe von Natriumhydrogencarbonat (14,1 g) zu diesem Reaktionsgemisch bei 0ºC zum Trennen. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat (120 ml) reextrahiert, und die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser (60 ml · 2) und gesättigter Kochsalzlösung (60 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magensiumsulfat konzentriert. Der resultierende Rest wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel: Ethylacetat/Cyclohexan 1/1-1/2) gereinigt, um die Zielverbindung (211 mg) bei einer Ausbeute von 52% zu erhalten.
Schmelzpunkt: 179-180ºC (aus Methanol umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3500, 3236, 2904, 1738, 1620, 1599, 1489, 1460, 1431, 1419, 1336, 1299, 1255, 1232, 1214, 1187, 1154, 1104, 1060, 969, 938, 886, 843, 774, 754, 743, 727, 683, 615, 584, 559, 545, 536 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;, δ): 1,85-1,9(1H, m), 2, 10(3H, s), 2,2-2, 3(1H, m), 3,35-3, 4(1H, m), 3,55-3,6(1H, m), 3,85-3,95(1H, m), 4,6-4,65(1H, m), 4,68(2H, s) , 5,25-5,35(1H, m), 6,3-6,35(1H, m), 6,55-6,65(2H, m), 7,6-7, 7(3H, m), 7,85-7,9 (2H, m), 7,95-8,0(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 403 (M&spplus;)

Arbeitsbeispiel 66

(1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäurethylester (102)
Triethylamin (0,051 ml) und Ethylchlorformiat (0,035 ml) wurden zu einer Tetrahydrofuran-Lösung (1,5 ml) aus (1RS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta [b] benzofuran-5-yloxyessigsäure (47) (150 mg) zugegeben, gefolgt durch 30 min Rühren bei Raumtemperatur. Ethanol (1,1 ml) und Triethylamin (0,051 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt durch 1 h Rühren bei Raumtemperatur. Die resultierende Lösung wurde dann mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magensiumsulfat konzentriert. Der resultierende Rest wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel: Ethylacetat/Cyclohexan 1/1) gereinigt, um die Zielverbindung (126 mg) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 124,5-125,5ºC (aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 3504, 3252, 2978, 1769, 1738, 1620, 1595, 1495, 1452, 1303, 1263, 1197, 1151, 1106, 1079, 1033, 940, 905, 864, 845, 756, 721, 690 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,27(3H, t, J = 7,1 Hz), 2,08(1H, ddd, J = 4,9, 7,3, 14,2 Hz), 2,52(1H, dt, J = 6, 6, 14,2 Hz), 2,74(1H, d, J = 3,9 Hz), 3,4-3,45(1H, m), 3,58(1H, dd, J = 5,4, 8,8 Hz), 4,05-4,1(1H, m), 4,23(2H, q, J = 7,1 Hz), 4,65(2H, s), 5,05-5, 15(2H, m), 6,37(1H, d, J = 6,8 Hz), 6,55-6, 7(2H, m), 7,5-7,65(3H, m), 7,9- 7,95(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 433 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;NO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 58,18, H: 5,35, N: 3,23, S: 7,40
Gemessene Werte: C: 58, 11, H: 5,42, N: 3,36, S: 7,45

Referenzbeispiel 38

(3aS, 8bS)-7-Brom-3a,8b-dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäuremethylester (103)
(3aS, 8bS)-7-Brom-3a,8b-dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-carbonsäure (30 mg), die gemäß des in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 59-161371 beschriebenen Verfahrens hergestellt wurde, wurde in Methanol (850 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von 95%iger Schwefelsäure (1,1 ml) und 15 min Kochen unter Rückfluß. Die aus dem Reaktionsgemisch ausgefällten Kristalle wurde durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden in Ethylacetat (600 ml) gelöst, mit einer 1%ig gesättigten wässerigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (200 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und zu einem Feststoff nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat konzentriert. Das Filtrat wurde unter verringer tem Druck konzentriert, und der Rest wurde in Methylenchlorid gelöst, gefolgt durch Waschen mit einer 1%ig gesättigten wässerigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (200 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (150 ml) und zu einem Feststoff nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat konzentriert. Die resultierenden Reste wurden vereinigt und aus Ethylacetat auskristallisiert, um die Zielverbindung (25,8 mg) in Form nadelförmiger Kristalle zu erhalten. Außerdem wurde die Mutterlauge durch Säulenchromatographie (Silicagel: n-Hexan/ Ethylacetat/ Methylenchlorid 10 : 1 : 2) gereinigt, um die Zielverbindung (3,8 g) in Form von Kristallen (Gesamtgewicht: 29,6 g, Ausbeute: 94%) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 155-159ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert)
[α]D²&sup5;-168,64 (c 0,472, MeOH)
IR (KBr-Methode): 2988, 2952, 1709, 1603, 1437, 1346, 1328, 1274, 1199, 1154, 1046, 1025, 998, 949, 897, 876, 828, 783, 739, 710, 621, 561, 516, 462 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,91(2H, m), 3,88(3H, s), 4,37(1H, br, d, J = 7,5 Hz), 5,6-5,9(3H, m), 7,4-7,5(1H, m), 7,8-7,9(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 294 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 39

(3aR, SbR)-7-Brom-3a,8b-dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäuremethylester (104)
Die Zielverbindung (29,0 g, Ausbeute: 92%) wurde aus (3aR, 8bR)-7-Brom- 3a,8b-dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäure (30 g), die gemäß des in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 58-124778 beschriebenen Verfahrens hergestellt wurde, in derselben Weise wie Referenzbeispiel 38 erhalten.
Schmelzpunkt: 153-158ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert)
[α]D²&sup5; +168,29 (c 0,492, MeOH)
IR (KBr-Methode): 3088, 3054, 2988, 2952, 2914, 1771, 1711, 1603, 1437, 1346, 1330, 1274, 1212, 1199, 1154, 1046, 1025, 998, 949, 897, 876, 828, 783, 737, 710, 621, 561, 516, 464, 414 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,91(2H, m), 3,88(3H, s), 4,37(1H, d, br, J = 7,3 Hz), 5,6-5,9(3H, m), 7,4-7,5(1H, m), 7,82(1H, d, J = 2,2 Hz)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/ e): 294 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 40

(15, 2R, 3aS, 8bR)-7-Brom-1,2-epoxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäuremethylester (105)
Die Zielverbindung (12,5 g, Ausbeute: 51,3%) wurde aus (3aS, 8bS)- 7-Brom-3a,8b-dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäuremethylester (103) (23 g) in derselben Weise wie Referenzbeispiel 1 erhalten.
Schmelzpunkt: 234-236ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert)
[α]D²&sup5;-106,36 (c 0,440, CHCl&sub3;)
IR (KBr-Methode): 3086, 3028, 2990, 2950, 1709, 1603, 1450, 1419, 1332, 1307, 1274, 1212, 1156, 1100, 1064, 1029, 1004, 978, 953, 882, 843, 826, 785, 712, 640, 621, 534, 433 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,30(1H, ddd, J = 1,3, 7,5, 15,8 Hz), 2,70(1H, d, J = 15,8 Hz), 3,71(3H, br), 3,87(3H, s), 5,50(1H, t, J = 7,7 Hz), 7,5-7,6(1H, m), 7,90 (1H, d, J = 2,2 Hz)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 310 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 41

(1R, 25, 3aR, 8bS)-7-Brom-1,2-epoxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäuremethylester (106)
Die Zielverbindung (24,2 g, Ausbeute: 80,5%) wurde aus (3aR, 8bR)- 7-Brom-3a,8b-dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäuremethylester (104) (28,5 g) in derselben Weise wie Referenzbeispiel 1 erhalten. Schmelzpunkt: 233-235ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert)
[α]D²&sup5; + 106,52 (c 0,506, CHCl&sub3;)
IR (KBr-Methode): 3086, 3028, 2990, 2950, 1711, 1603, 1450, 1421, 1332, 1307, 1274, 1212, 1156, 1100, 1064, 1029, 1004, 978, 953, 882, 843, 826, 785, 712, 640, 621, 534, 435 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,30(1H, ddd, J = 1,3, 7,5, 16,3 Hz), 2,70(1H, d, J = 16,3 Hz), 3,70(3H, br, s), 3,87(3H, s), 5,49(1H, t, J = 7,5 Hz), 7,51(1H, d, J = 2,2 Hz), 7,90(1H, d, J = 2,2 Hz)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 310 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 42

(1R, 2R, 3aS, 8bR)-1-Azido-7-brom-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäuremethylester (107)
(15, 2R, 3aS, SbR)-7-Brom-1,2-epoxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäuremethylester (105) (11,9 g) wurde in Methanol (250 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe einer 1,27 M wässerigen Lösung aus Natriumazid (0, 114 mol) und 4 h Kochen unter Rückfluß. Nach dem Konzentrieren des Reaktionsgemisches unter verringertem Druck und Entfernen des Methanols wurde 3 N Salzsäure zugegeben, gefolgt durch Extraktion mit Ethylacetat (400 ml + 100 ml · 2). Die organischen Schichten wur den dann mit Wasser (150 ml · 2) und gesättigter Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen. Das resultierende Extrakt wurde auf 0ºC abgekühlt, gefolgt durch Zugabe von Diazomethan und 30 min Rühren. Überdies wurde Essigsäure (0,1 ml) zugegegeben, gefolgt durch Konzentration. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel: n-Hexan/Ethylacetat/Methylenchlorid 3 : 1 : 1) gereinigt, um die Zielverbindung (4,2 g) nach dem Kristallisieren aus Ethylacetat/n-Hexan zu erhalten.
Schmelzpunkt: 114-146ºC (aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert)
[α]D²&sup5; + 60,90 (c 0,550, MeOH)
IR (KBr-Methode): 3502, 3098, 2958, 2942, 2892, 2500, 2232, 2214, 1721, 1603, 1437, 1357, 1328, 1296, 1267, 1193, 1162, 1135, 1075, 1033, 1006, 973, 953, 926, 876, 851, 808, 787, 729, 770, 675, 609, 555, 516, 426, 412 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,1-2,6(3H, m), 3,6-3,9(2H, m), 3,88(3H, s), 4,24 (1H, m), 5,44(1H, m), 7,5-7,6(1H, m), 7,87(1H, d, J = 2,2 Hz)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 353 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 43

(1S, 2S 3aR, 8bS)-1-Azido-7-brom-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäuremethylester (108)
Die Zielverbindung (6,2 g) wurde aus (1R, 2S, 3aR, 8bS)-7-Brom-1,2-epoxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäuremethylester (106) (21,3 g) in derselben Weise wie Referenzbeispiel 42 erhalten. Schmelzpunkt: 144-146ºC (aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert)
[α]D²&sup5; - 60,91 (c 0,504, MeOH)
IR (KBr-Methode): 3522, 2958, 2232, 2114, 1721, 1603, 1452, 1357, 1328, 1296, 1267, 1234, 1193, 1162, 1075, 1033, 973, 953, 926, 876, 851, 789, 729, 675, 555, 516 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,24-2,47(3H, m), 3,63(2H, m), 3,88(3H, s), 4,24 (1H, m), 5,44(1H, ddd, J = 3,1, 6,2, 8,6 Hz), 7,49(1H, dd, J = 1,1, 2,2 Hz), 7,87(1H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 353 (M&spplus;)

Arbeitsbeispiel 67

(1R, 2R, 3aS, 8bR)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäuremethylester (109)
(1R, 2R, 3aS, 8bR)-1-Azido-7-brom-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäuremethylester (107) (3,9 g) wurde in Methanol (50 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von Natriumacetat (1,8 g) und 10% palladium-aktiviertem Kohlenstoff (400 mg) und 20 h Rühren bei Raumtemperatur in Wasserstoffatmosphäre. Das Reaktionsgemisch wurde mit Selit filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rest wurde in Wasser (60 ml) gelöst und mit Ethylacetat (100 ml + 30 ml · 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (40 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen und dann nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat konzentriert. Der resultierende Rest wurde in Methylenchlorid (70 ml) gelöst und auf -70ºC abgekühlt, gefolgt durch die Zugabe von Triethylamin (6,0 ml) und Benzensulfonylchlorid (1,79 ml) und 3 h Rühren bei -70ºC in Argonatmosphäre. Methanol (2 ml) wurde zum Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt durch die Zugabe 1 N Salzsäure (2,0 ml) nach dem Ansteigen der Temperatur auf Raumtemperatur. Überdies wurde nach dem Extrahieren mit Methylenchlorid (100 ml + 40 ml · 2) die organische Schicht mit einer gesättigten wässerigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (50 ml), Wasser (50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel: Ethylacetat/n-Hexan 2 : 1) gereinigt, um die Zielverbindung (3,38 g) bei einer Ausbeute von 79% zu erhalten.
[α]D²&sup5; + 138,31 (c 0,582, MeOH)
IR (Flüssigfilm-Methode): 3492, 3264, 3024, 2956, 1707, 1611, 1450, 1284, 1216, 1191, 1162, 1094, 1067, 1035, 928, 853, 806, 756, 721, 690, 667, 588, 445, 420, 404 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):1,8-2,7(2H, m), 2,85(1H, br, s), 3,4-4,2(3H, m), 3,85(3H, s), 5,31(1H, ddd, J = 4,0, 6,5, 8,5 Hz), 5,76(1H, br, s), 6,6-7,0(2H, m), 7,4- 7,75 (4H, m), 7,8-8,0(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 389 (M&spplus;)

Arbeitsbeispiel 68

(1S, 2S, 3aR, 8bS)-1-Benzerisulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäuremethylester (110)
Die Zielverbindung (3,36 g) wurde bei einer Ausbeute von 76% aus (1S, 2S, 3aR, 8bS)-1-Azido-7-brom-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäuremethylester (108) (4,0 g) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 67 erhalten.
[α]D²&sup5;-150,39 (c 0,508, MeOH)
IR (Flüssigfilm-Methode): 3454, 3264, 3026, 2956, 1707, 1611, 1450, 1284, 1216, 1191, 1162, 1094, 1067, 1035, 928, 853, 808, 754, 721, 690, 667, 586, 451 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,12(1H, ddd, J = 4,7, 6,7, 14,7 Hz), 2,55(1H, dt, J = 6,4, 14,7 Hz), 2,75(1H, s, br), 3,4-3,7(2H, m), 3,85(3H, s), 4, 11(1H, q, J = 5,6 Hz), 5,30(1H, ddd, J = 4,1, 6,4, 8,8 Hz), 5,5-5,8(1H, s, br), 6,70(1H, t, J = 7,5 Hz), 6,94(1H, d, J = 6,6 Hz), 7,5-7,75 (4H, m), 7,8-8,0(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 389 (M&spplus;)

Arbeitsbeispiel 69

(1R, 2R, 3aS, SbR)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-ylmethylketon (111)
Die Zielverbindung (330 mg) wurde bei einer Ausbeute von 86% aus (1R, 2R, 3aS, 8bR)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäuremethylester (109) (400 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 65 erhalten.
[α]D²&sup5; +143,41 (c 0,516, MeOH)
IR (Flüssigfilm-Methode): 3454, 3158, 3024, 2926, 1655, 1601, 1446, 1367, 1330, 1294, 1241, 1216, 1156, 1116, 1081, 1040, 1021, 967, 917, 882, 859, 828, 754, 688, 669, 466, 422, 412, 406 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,0-3,0(3H, m), 2,55(3H, s), 3,4-3,8(2H, m), 4,0- 4,2(1H, s), 5,27(1H, ddd, J = 4,6, 6,3, 8,6 Hz), 5,84(1H, br, s), 6,6-6,95(2H, m), 7,4- 7,7 (4H, m), 7,8-8,0(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/ e): 373 (M&spplus;)

Arbeitsbeispie170

(1S, 2S, 3aR, 8bS)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-ylmethylketon (112)
Die Zielverbindung (1,67 g) wurde bei einer Ausbeute von 53,7% aus (1S, 2S, 3aR, 8bS)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-carbonsäuremethylester (110) (3,25 g) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 65 erhalten.
[α]D²&sup5;-145,52 (c 0,514, MeOH)
IR (Flüssigfilm-Methode): 4216, 3268, 3024, 1671, 1605, 1448, 1367, 1313, 1286, 1216, 1162, 1094, 1071, 928, 758, 688, 478, 464, 464, 447, 439, 431, 412, 404 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,07(1H, ddd, J = 4,6, 7,0, 14,3 Hz), 2,4-2,7(1H, m), 2,55(3H, s), 2,85(1H, s, br), 3,4-3,75(2H, m), 4, 16(1H, m), 5,27(1H, ddd, J = 4,4, 7,3, 8,4 Hz), 5,85(1H, s), 6,6-6,9(2H, m), 7,5-7,7 (4H, m), 7,8-8,0(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 373 (M&spplus;)

Arbeitsbeispie171

(1R, 2R, 3aS, 8bR)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (113)
(1R, 2R, 3aS, 8bR)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-ylmethylketon (111) (219 mg) wurde in Methylenchlorid (4 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von Natriumhydrogencarbonat (197 mg, 2,3 mmol) und meta-Chlorperoxybenzoesäure (Wirksamkeit: 70%, 289 mg) und 2 h Rühren bei Raumtemperatur. Eine 3%ige wässerige Lösung aus Natriumsulfit (15 ml) wurde zum Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt durch Extraktion mit Methylenchlorid (15 ml + 10 ml · 2). Die organische Schicht wurde mit Wasser (15 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchxomatographie (Silicagel: Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 2) gereinigt, um (1R, 2R, 3a5, 8bR)-1-Benzensulfonamid- 2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-ylacetat (190 mg) zu erhalten.
Das (1R, 2R, 3aS, 8bR)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-ylacetat (448 mg), das gemäß des oben beschriebenen Verfahrens hergestellt wurde, wurde in Methanol gelöst, gefolgt durch die Zugabe einer 0,61 N Kaliumhydroxid/Methanol-Lösung (1,9 ml) und 20 min Rühren bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer 5%iger wässerigen Lösung aus Ammoniumchlorid zugegeben und mit Ethylacetat (50 ml + 30 ml · 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel: Methylenchlorid/Methanol 20 : 1-7 : 1) gereinigt, um (1R, 2R, 3aS, 8bR)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-ol (376 mg) zu erhalten.
Der (1R, 2R, 3aS, 8bR)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-ol (342 mg), der gemäß des oben beschriebenen Verfahrens hergestellt wurde, wurde in N,N-Dimethylformamid (6 ml) gelöst, gefolgt durch Zutropfen in eine 5,2 N Lösung aus Natriummethoxid und Methanol (0,21 ml). Überdies wurde Methylbromacetat (0, 10 ml) zugegeben, gefolgt durch 2 h Rühren bei Raumtemperatur in Argonatmosphäre. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu einer 1,5%iger wässerigen Lösung aus Ammoniumchlorid (20 ml) zugegeben und mit 20%igem n-Hexan/Ethylacetat (40 ml + 20 ml · 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel: Chloroform/Methanol 15 : 1) gereinigt und dann aus Ethylacetat/ Diethyleter auskristallisiert, um die Zielverbindung (209 mg) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 105,5-106,5ºC (aus Ethylacetat/Diethylether umkristallisiert)
[α]D²&sup5; +59,99º (c 0,495, MeOH)
IR (KBr-Methode): 3498, 3232, 2348, 1756, 1620, 1599, 1491, 1334, 1294, 1222, 1193, 1156, 1108, 938, 886, 758, 727, 688, 584, 559, 424 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,09(1H, ddd, J = 4,9, 7,3, 14,7 Hz), 2,53(1H, dt, J = 6,8, 14,7 Hz), 2,71(1H, d, J = 3,9 Hz), 3,46(1H, q, J = 6,8 Hz), 3,59(1H, dd, J = 5,4, 8,8 Hz), 3,77(3H, s), 4,09(1H, m), 4,64-4,71(2H, m), 5,07(1H, d, J = 6,8 Hz), 5,23 (1H, ddd, J = 4,9, 6,8, 8,8 Hz), 6,38(1H, d, J = 7,2 Hz), 6,59-6,68(2H, m), 7,52-7,56 (2H, m), 7,59-7,64(1H, m), 7,92(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 419 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;NO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 57,27, H: 5,05, N: 3,34, S: 7,64
Gemessene Werte: C: 57, 17, H: 5,08, N: 3,35, S: 7,75

Arbeitsbeispiel 72

(1S, 2S, 3aR, 8bS)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (114)
(1S, 2S, 3aR, 8bS)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-ylmethylketon (112) (1,57 g) wurde in Methylenchlorid (30 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von Natriumhydrogencarbonat (2, 12 g) und meta-Chlorperoxybenzoesäure (Wirksamkeit: 70%, 4,61) und 5 h Rühren bei Raumtemperatur. Eine 4%ige wässerige Lösung aus Natriumsulfit (100 ml) wurde zum Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt durch Extraktion mit Methylenchlorid (100 ml + 50 ml · 2). Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (50 ml · 2) gewaschen und nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat zu einem Feststoff konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel: n-Hexan/Ethylacetat 1 : 1- 1 : 2) gereinigt, um (1S, 2S, 3aR, 8bS)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-ylacetat (1,26 g) zu erhalten.
Das (1S, 2S, 3aR, 8bS)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-ylacetat (1, 14 g), das gemäß des oben beschriebenen Verfahrens hergestellt wurde, wurde in Methanol (15 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe einer 0,61 N Kaliumhydroxid/ Methanol-Lösung (5,0 ml) und 30 min Rühren bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer 5%iger wässerigen Lösung aus Ammoniumchlorid zugegeben und mit Ethylacetat (60 ml + 30 ml · 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesät tigter Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat zu einem Feststoff konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel: Chloroform/Methanol 20 : 1-10 : 1) gereinigt, um (1S, 2S, 3aR, 8bS)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-ol (940 mg) zu erhalten.
Der (1S, 2S, 3aR, 8bS)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-ol (846 mg), der gemäß des oben beschriebenen Verfahrens hergestellt wurde, wurde in N,N-Dimethylformamid (12 ml) gelöst, gefolgt durch Zutropfen in eine 5,2 N Lösung aus Natriummethoxid und Methanol (0,54 ml). Überdies wurde Methylbromacetat (0,27 ml) zugegeben, gefolgt durch 2 h Rühren bei Raumtemperatur in Argonatmosphäre. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu einer 5%iger wässerigen Lösung aus Ammoniumchlorid (20 ml) zugegeben und mit 15%igem n-Hexan/Ethylacetat (80 ml + 40 ml · 2) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (30 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat zu einem Feststoff konzentriert. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel: Chloroform/Methanol 20 : 1-10 : 1) gereinigt und dann aus Ethylacetat/ Diethyleter auskristallisiert, um die Zielverbindung (640 mg) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 106-106,5ºC (aus Ethylacetat/Diethylether umkristallisiert)
[α]D²&sup5; - 59,49º (c 0,474, MeOH)
IR (KBr-Methode): 3498, 3234, 2906, 1756, 1620, 1599, 1489, 1450, 1334, 1294, 1222, 1193, 1156, 1108, 1056, 975, 938, 886, 841, 758, 727, 687, 619, 584, 557, 445 cm&supmin;¹
NMR (500 MHz, CDCl&sub3;, δ): 2,08(1H, ddd, J = 4,9, 7,3, 14,0 Hz), 2,52(1H, dt, J = 6,7, 14,0 Hz), 2,68(1H, d, J = 4,3 Hz), 3,45(1H, q, J = 6,1 Hz), 3,58(1H, dd, J = 5,5, 9,2 Hz), 3,77(3H, s), 4,05-4, 12(1H, m), 4,68(2H, m), 5,19-5,24(2H, m), 6,38(1H, d, J = 7,3 Hz), 6,60(1H, t, J = 7,3 Hz), 6,65(1H, d, J = 7,3 Hz), 7,54(2H, t, J = 7,3 Hz), 7,62(1H, m), 7,92(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 419 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;NO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 57,27, H: 5,05, N: 3,34, S: 7,64
Gemessene Werte: C: 57,22, H: 5, 10, N: 3,53, S: 7,50

Arbeitsbeispiel 73

(1R, 2R, 3aS, SbR)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (115)
Die Zielverbindung wurde quantitativ aus (1R, 2R, 3aS, 8bR)- 1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (113) (250 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
IR (Flüssigfilm-Methode): 3260, 2938, 1734, 1624, 1597, 1491, 1466, 1448, 1294, 1193, 1162, 1096, 1035, 959, 897, 859, 859, 723, 690, 667, 584, 584,487, 474, 462, 445, 435, 426, 410 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;, δ): 7,98(1H, dd, J = 7,0 Hz), 7,89(1H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,61-7,69(3H, m), 6,57-6,63(2H, m), 6,33(1H, d, J = 6,8 Hz), 5,20(1H, m), 4,65(1H, d, J = 2,8 Hz), 4,55(2H, s), 3,91(1H, s, br), 3,56(1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 2,22(1H, dt, J = 6,3, 14,2 Hz),1,88(1H, d, br, J = 14,2 Hz)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/ e): 405 (M&spplus;)

Arbeitsbeispiel 74

(1S, 2S, 3aR, 8bS)-1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (116)
Die Zielverbindung wurde quantitativ aus (1S, 2S, 3aR, 8bS)- 1-Benzensulfonamid-2-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (114) (250 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
IR (KBr-Methode): 3436, 3269, 3028, 2934, 1738, 1624, 1597, 1491, 1466, 1450, 1294, 1425, 1193, 1160, 1096, 1035, 1000, 959, 897, 859, 756, 723, 690, 667, 584, 553, 478, 449, 433, 416, 408 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;, δ): 7,98(1H, dd, J = 6,8 Hz), 7,89(1H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,61-7,69(3H, m), 6,57-6,63(2H, m), 6,33(1H, d, J = 6,8 Hz), 5,20(1H, m), 4,65(1H, s, br), 4,55(2H, s), 3,90(1H, s, br), 3,56(1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 2,22(1H, dt, J = 6,4, 14,2 Hz), 1,88(1H, d, br, J = 14,2 Hz)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 405 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 44

(1RS, 2SR, 3aSR, 8bRS)-1,2-Epoxy-5-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran (117)
(3aSR, 8bSR)-7-Brom-3a,8b-dihydro-5-hydroxy- 3H-cyclopenta[b]benzofuran (10,0 g) wurde in Methylenchlorid (150 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von m-Chlorperoxybenzoesäure (25,2 g) und 2 h Rühren bei Raumtemperatur. Eine Lösung, die in Wasser (200 ml) gelöstes Natriumthiosulfat (58,8 g) enthält, wurde langsam zu dem Reaktionsgemisch bei 0ºC zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit Methylenchlorid (600 ml, 200 ml · 2) extrahiert, die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (200 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat konzentriert. Der resultierende Rest wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) und Methanol (80 ml) gelöst, gefolgt durch Zugabe von Natriumacetat (3,89 g) und 10% palladium-aktiviertem Kohlenstoff (1,00 g) zu dieser Lösung und 24 h Rühren bei Raumtemperatur in Wasserstoffatmosphäre. Nach dem Filtrieren des Reaktionsgemisches unter Verwendung von Selit wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Ethylacetat (150 ml) wurde zu dem rest zugegeben, gefolgt durch Waschen mit Wasser (80 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (80 ml) und Konzentration nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat konzentriert. Der Rest wurde dann durch Säulenchromatographie (Silicagel: Cyclohexan/Ethylacetat 10/1-2/1) gereinigt, um die Zielverbindung (3,77 g) bei einer Ausbeute von 51% zu erhalten.
Schmelzpunkt: 121-122ºC (aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 2900-3500, 1615, 1600, 1468, 1312, 1288, 1270, 1220, 1179, 1038, 963, 832, 814, 770, 722 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ):1,9-2, 2(1H, m), 2,71(1H, dd, J = 7,6, 15,8 Hz), 3,57 (1H, t, J = 2,7 Hz), 3,72(1H, d, J = 2,7 Hz), 4,20(1H, d, J = 7,6 Hz), 5,0-5,2(2H, m), 6,7-6,9(3H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/ e):190 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 45

(1SR, 3aSR, 8bRS)-1,5-Dihydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran (118)
(1RS, 2SR, 3aSR, 8bRS)-1,2-Epoxy-5-hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran (117) (2,40 g) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (80 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von Aluminiumlithiumhydrid (717 mg) und 2 h Kochen unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC abgekühlt und langsam Wasser (30 ml) zugegeben, gefolgt durch die Zugabe von 3 N Salzsäure (40 ml). Das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat (150 ml, 100 ml · 2) extrahiert, die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und dann nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat konzentriert. Der resultierende Rest wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel: Cyclohexan/Ethylacetat 3/1) gereinigt, um die Zielverbindung (2, 10 g) bei einer Ausbeute von 87% zu erhalten.
Schmelzpunkt: 145-146ºC (aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 2000-3500, 1599, 1479, 1446, 1398, 1297, 1245, 1185, 1149, 1052, 1031, 977, 940, 861, 824, 772, 760, 725 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,3-2,4 (4H, m), 3,63(1H, d, J = 8,0 Hz), 4,0-4,2(1H, m) ,4,8-5,0(1H, m), 5,2-5,4(1H, m), 6,5-6,8(3H, m), 9,02(1H, s)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e):192 (M&spplus;)

Referenzbeispiel 46

(1SR, 3aSR, 8bRS)-1-Hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (119)
(1SR, 3aSR, 8bRS)-1,5-Dihydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran (118) (1,62 g) wurde in Methanol (20 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von Kaliumhydroxid (581 mg) und 30 min Rühren bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der Rest in Dimethylformamid (30 ml) suspendiert, gefolgt durch die Zugabe von Methylbromacetat (1,44 ml) und 2 h Rühren bei Raumtemperatur. Eine wässerige Lösung aus Ammoniumchlorid (40 ml) wurde zum resultierenden Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt durch Extraktion mit Ethylacetat (100 ml · 3). Die or ganischen Schichten wurden mit Wasser (50 ml · 3) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und dann nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat konzentriert. Der resultierende Rest wurde dann durch Säulenchromatographie (Silicagel: Acetonitril/Methylenchlorid 1/15) gereinigt, um die Zielverbindung (2,04 g) bei einer Ausbeute von 92% zu erhalten.
IR (Flüssigfilm-Methode): 3100-3700, 2960, 1742, 1620, 1597, 1491, 1464, 1439, 1377, 1296, 1226, 1195, 1114, 1006, 980, 965, 942, 942, 859, 820, 768, 727 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,6-1,95(3H, m), 2,05-2,4(2H, m), 3,7-3,9(1H, m), 3,78(3H, s), 4,2-4, 4(1H, m), 4,71(2H, s), 5,3-5, 6(1H, m), 6,6-7,0(3H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 264 (M&spplus;)

Arbeitsbeispiel 75

(1SR, 3aSR, 8bSR)-1-(Phenylsulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (120)
(1SR, 3aSR, 8bRS)-1-Hydroxy-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (119) (492 mg) wurde in Pyridin (5 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von Benzensulfonylchlorid (0,70 ml) und 17 h Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in 3 N Salzsäure (30 ml) getropft und mit Ethylacetat (100 ml, 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat (30 ml), Wasser (30 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und dann nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat konzentriert. Der resultierende Rest wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel: Cyclohexan/Ethylacetat 2/1) gereinigt, um die Zielverbindung (623 mg) bei einer Ausbeute von 83% zu erhalten.
Schmelzpunkt: 90-91ºC (aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 2980, 1754, 1622, 1595, 1493, 1468, 1450, 1354, 1299, 1224, 1191, 1112, 1073, 949, 922, 895, 849, 828, 772, 758, 729, 714, 687, 607, 586, 547 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCls, δ):1,7-1,8(1H, m),1,85-1,95(1H, m), 2,1-2, 3(2H, m) , 3,77(3H, s), 4,00(1H, d, J = 7,3 Hz), 4,69(1H, d, J = 16,1 Hz), 4,85(1H, d, J = 3,9 Hz), 5,35-5,45(1H, m), 6,65-6,8(3H, m), 7,55-7, 7(3H, m), 7,95-8,0(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 404 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;O&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 59,40, H: 4,98, S: 7,93
Gemessene Werte: C: 59,29, H: 5,22, S: 7,97

Arbeitsbeispiel 76

(1SR, 3aSR, 8bSR)-1-(Phenylsulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (121)
(1SR, 3aSR, 8bSR)-1-(Phenylsulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (120) (200 mg) wurde in Methanol (8 ml) und Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst, gefolgt durch die Zugabe von 1 N Natriumhydroxid (1,5 ml) und 3 h Rühren bei 0ºC. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und Wasser (20 ml) zu dem Rest zugegeben, gefolgt durch Neutralisation mit 1 N Salzsäure (1,5 ml). Das resultierende Gemisch wirde mit Ethylacetat (50 ml · 2) extrahiert, die organische Schicht wurde mit Wasser (20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und dann nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat konzentriert. Der resultierende Rest würde mit Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert, um die Zielverbindung (140 mg) zu erhalten.
Schmelzpunkt: 158-159ºC
IR (KBr-Methode): 2400-3400, 1734, 1622, 1593, 1491, 1435, 1367, 1261, 1185, 1116, 949, 913, 762, 725, 685, 594, 551, 511 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,65-1,8(1H, m),1,85-1,95(1H, m), 2,1-2,25(2H, m), 4,01(1H, d, J = 7,3 Hz), 4,68(1H, d, J = 16,9 Hz), 4,71(1H, d, J = 16,9 Hz), 4,85 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,35-5,45(1H, m), 6,7-6,8(3H, m), 7,55-7, 7(3H, m), 7,95-8,0 (2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 390 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;O&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 58,45, H: 4,65, S: 8,21
Gemessene Werte: C: 58,35, H: 4,79, S: 8,23

Arbeitsbeispiel 77

(1SR, 3aSR, 8bSR)-1-((p-Tolyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (122)
Die Zielverbindung (270 mg) wurde aus (1SR, 3aSR, 8bRS)-1-Hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (119) (195 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 1 mit der Ausnahme der Verwendung p-Toluensulfonylchlorid (423 mg) statt des Benzensulfonylchlorids erhalten.
Schmelzpunkt: 101-102ºC (aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 2800-3000, 1754, 1620, 1597, 1493, 1468, 1437, 1354, 1296, 1226, 1193, 1178, 1114, 953, 919, 895, 874, 864, 818, 770, 727, 669, 551 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,65-1,8(1H, m),1,85-1,9(1H, m), 2,1-2,25(2H, m) , 2,47(3H, s), 3,77(3H, s), 3,99(1H, d, J = 7,3 Hz), 4,67(1H, d, J = 16,1 Hz), 4,69
(1H, d, J = 16,1 Hz), 4,83(1H, d, J = 3,9 Hz), 5,35-5,45(1H, m), 6,65-6,8(3H, m), 7,38 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,83(2H, d, J = 8,1 Hz)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 418 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;O&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 60,28, H: 5,30, S: 7,66
Gemessene Werte: C: 60,26, H: 5,29, S: 7,64

Arbeitsbeispiel 78

(1SR, 3aSR, 8bSR)-1-((p-Tolyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (123)
Die Zielverbindung (116 mg) wurde aus (1SR, 3aSR, 8bSR)- 1-((p-Tolyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran- 5-yloxyessigsäuremethylester (122) (151 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 165-166ºC (aus Methanol/Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 2300-3300, 1744, 1715, 1620, 1595, 1493, 1429, 1369, 1294, 1261, 1172, 1118, 1096, 953, 922, 893, 875, 861, 810, 770, 729, 669, 551, 509 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,65-1,75(1H, m),1,85-1,95(1H, m), 2,1-2,25(2H, m) , 2,47(3H, s), 4,01(1H, d, J = 7,8 Hz), 4,69(1H, d, J = 16,8 Hz), 4,71(1H, d, J = 16,8 Hz), 4,83(1H, d, J = 3,9 Hz), 5,35-5,45(1H, m), 6,7-6,8(3H, m), 7,38(2H, d, J = 8,3 Hz), 7,83(2H, d, J = 8,3 Hz)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 404 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;O&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 59,40, H: 4,98, S: 7,93
Gemessene Werte: C: 59,32, H: 4,92, S: 7,81

Arbeitsbeispiel 79

(1SR, 3aSR, 8bSR)-1-((p-Chlorphenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (124)
Die Zielverbindung (455 mg) wurde aus (1SR, 3aSR, 8bRS)-1-Hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (119) (330 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 1 mit der Ausnahme der Verwendung p-Chlorbenzensulfonylchlorid (660 mg) statt des Benzensulfonylchlorids erhalten.
Schmelzpunkt: 123-123,5ºC (aus Ethylacetat/n-Hexan umikristallisiert)
IR (KBr-Methode): 2980, 1765, 1620, 1593, 1491, 1441, 1398, 1371, 1296, 1218, 1199, 1189, 1112, 1085, 949, 922, 897, 868, 835, 803, 752, 727, 658, 621, 567, 511, 484 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,7-1,8(1H, m),1,85-1,95(1H, m), 2,05-2, 3(2H, m), 3,77(3H, s), 4,03(1H, d, J = 7,7 Hz), 4,70(1H, d, J = 16,1 Hz), 4,72(1H, d, J = 16,1 Hz), 4,87(1H, d, J = 3,9 Hz), 5,40(1H, dd, J = 5,1, 7,7 Hz), 6,65-6,85(3H, m), 7,55-7,65(2H, m), 7,85-7,95(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 438 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;ClO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 54,73, H: 4,36, S: 7,30
Gemessene Werte: C: 54,51, H: 4,42, S: 7,22

Arbeitsbeispiel 80

(1SR, 3aSR, 8bSR)-1-((p-Chlorphenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (125)
Die Zielverbindung (194 mg) wurde aus (1SR, 3aSR, 8bSR)- 1-((p-Chlorphenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (124) (230 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 168-169ºC (aus Methanol/Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 2700-3700, 1731, 1620, 1595, 1491, 1435, 1365, 1294, 1276, 1263, 1189, 1116, 1100, 948, 920, 897, 828, 764, 623, 557, 487 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):1,65-1,8(1H, m),1,85-1,95(1H, m), 2,1-2, 3(2H, m) , 4,05(1H, d, J = 7,8 Hz), 4,69(1H, d, J = 16,6 Hz), 4,72(1H, d, J = 16,6 Hz), 4,87 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,35-5,45(1H, m), 6,7-6,85(3H, m), 7,55-7,65(2H, m), 7,85-7,95 (2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/ e): 424 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;ClO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 53,71, H: 4,03, S: 7,55
Gemessene Werte: C: 53,49, H: 4,05, S: 7,33

Arbeitsbeispiel 81

(1SR, 3aSR, 8bSR)-1-((p-Fluorphenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (126)
Die Zielverbindung (275 mg) wurde aus (1SR, 3aSR, 8bRS)-1-Hydroxy- 2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (119) (195 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 1 mit der Ausnahme der Verwendung p-Fluorbenzensulfonylchlorid (431 mg) statt des Benzensulfonylchlorids erhalten.
Schmelzpunkt: 106-107ºC (aus Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 2800-3100, 1765, 1620, 1593, 1493, 1444, 1371, 1296, 1224, 1201, 1187, 1154, 1112, 973, 951, 938, 922, 895, 851, 801, 729, 675, 569, 551 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ):1,7-1,8(1H, m),1,85-1,95(1H, m), 2,1-2, 3(2H, m) , 3,77(3H, s), 4,03(1H, d, J = 7,8 Hz), 4,67(1H, d, J = 16,1 Hz), 4,70(1H, d, J = 16,1 Hz), 4,86(1H, d, J = 3,9 Hz), 5,35-5,45(1H, m), 6,65-6,85(3H, m), 7,25-7,35 (2H, m), 7,95-8,05(2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/e): 422 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;FO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 56,87, H: 4,53, S: 7,59
Gemessene Werte: C: 56,81, H: 4,55, S: 7,57

Arbeitsbeispiel 82

(1SR, 3aSR, 8bSR)-1-((p-Fluorphenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro- 1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäure (127)
Die Zielverbindung (124 mg) wurde aus (1SR, 3aSR, 8bSR)- 1-((p-Fluorphenyl)sulfonyloxy)-2,3,3a,8b-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-yloxyessigsäuremethylester (126) (160 mg) in derselben Weise wie Arbeitsbeispiel 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 162-163ºC (aus Methanol/Ethylacetat/n-Hexan umkristallisiert)
IR (KBr-Methode): 2300-3300, 1731, 1624, 1595, 1491, 1435, 1365, 1276, 1263, 1238, 1187, 1156, 1118, 1098, 946, 922, 895, 882, 839, 779, 557 cm&supmin;¹
NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, δ): 1,65-1,8(1H, m),1,85-1,95(1H, m), 2,1-2, 3(2H, m), 4,04(1H, d, J = 7,3 Hz), 4,69(1H, d, J = 16,8 Hz), 4,72(1H, d, J = 16,8 Hz), 4,86 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,35-5,45(1H, m), 6,7-6,85(3H, m), 7,2-7,35(2H, m), 7,95-8,05 (2H, m)
Massenspektrometrie (EI-Methode, m/ e): 408 (M&spplus;)
Elementaranalyse: (C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;FO&sub7;S)
Berechnete Werte: C: 55,88, H: 4,20, S: 7,85
Gemessene Werte: C: 55,81, H: 4,20, S: 7,82

Arbeitsbeispiel 83

Blutplättchenaggregationsinhibierungswirkung

Menschliches Vollblut, das aus der Mediana cubiti entnommen wurde, wurde 10 min bei 800 rpm zentrifugiert und der obere Teil als blutplättchenreiches Plasma (PRP) gesammelt. Das PRP wurde in ein kleines Teströhrchen überführt, gefolgt durch die Zugabe von U-46619 (Funakoshi), ein Arzneimittel, das TXA2-Wirkung zeigt, um die Blutplättchenaggregation auszulösen. Die Größe der Aggregate wurde mit einem Plättchenaggregatmeßinstrument (Hematracer 1, Nikko, Bioscience) als Änderung in der Trübung gemessen. Die Verbindungen wurden 1 min vor der Zugabe des U-46619 zugegeben; und die Konzentration, die die Aggregation um 50% inhibiert, wurde als IC&sub5;&sub0;-Wert gemessen.
Die Ergebnisse der Bewertung der Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit dieser Methode sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle 1
Kontrolle: 4-(2-Benzensulfonamid)ethyl)-phenoxyessigsäure (Verbindung in JP-A-54-122250 beschrieben)
Aus Tabelle 1 wird deutlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gleiche oder größere Blutplättchenaggregationsinhibierungswirkung als die der Kontrollverbindung haben.

Arbeitsbeispiel 84

Vasokonstriktionsinhibierungswirkung

Männliche und weibliche große Evans Ratten, die Körpergewichte von 150 bis 200 g haben, wurden in diesem Beispiel verwendet. Nach dem Opfern der Tiere durch Dekapitierung wurde die Brustschlagader entfernt und die äußere Membran abgeschält, um I2-Spiralproben mit annährend 2 cm Länge zu erhalten. Blutgefäßproben wurden auf 37ºC erwärmt und in einem Magnusrohr präserviert, das 10 ml einer Nährlösung enthält und mit 95% Sauerstoff- +5% Kohlendioxidgas belüftet wurde. Die Nährlösung enthielt 118,3 mmol NaCl, 4,7 mmol KCl, 22,5 ml CaCl,1,2 mmol MgSO&sub4;,1,2 mmol KH&sub2;PO&sub4;, 25 mmol NaCHO&sub3;, 11,1 mmol D-Glycose, 0,03 mmol EDTA zusammen mit jeweils 1 g/ml Atropin, Phentolamin, Mepiramin, Cyproheptadin, Propranolol und Indometacin, und wurde auf pH 7,4 eingestellt. Die Vasokonstriktion wurde unter Verwendung eines isometrischen Transducers (Harward UF-1 Transducer und Sekonic SS-250F Graph recorder) gemessen. Eine Äquilibrierungszeit von 3 h wurde ausgeführt, nachdem die Blutgefäße auf der Magnusvorrichtung angebracht wurden, und frische Nährlösung wurde alle 30 min während dieser Zeit ausgetauscht. 10 mg/ml des U-46619, das TXA2-Wirkung hat (um annähernd 75% der Maximalkonstriktion zu erreichen), wurde 30 min angewendet, um die Blutgefäße zu verengen. Die maximale stabile Konstriktion während dieser Zeit wurde als Kontrollkonstriktion (C1) genommen. Als nächstes wurden die Blutgefäße mehrmals mit Nährlösung gewaschen, um das Arzneimittel zu entfernen. Nach einer Erholungszeit von 30 min wurden die Testarzneimittel bei verschiedenen Konzentrationen 10 min angewendet, gefolgt durch erneutes Verengen der Blutgefäße durch 30 min Anwenden von 10 ng/ml U-46619. Die maximale stabile Konstriktion während dieser Zeit wurde als Konstriktion der Testarzneimittel (C2) genommen. Die Inhibierungsgeschwindigkeiten der Vasokonstriktion, die durch die Arzneimittel und U-46619 ausglöst wurde, wurde gemäß der folgenden Formel bestimmt, und die Minimalkonzentration, der der die Inhibierungsgeschwindigkeit 50% oder mehr war, wurde als die minimale Inhibierungskonzentration (MIC) bestimmt.
((C1-C2)/C1) · 100 = Inhibierungsgeschwindigkeit (%)
Die Ergebnisse der Bewertung der Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit dieser Methode sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. Tabelle 2 Vasokonstriktionsinhibierungswirkung
Kontrolle: 4-(2-Benzensulfonamid)ethyl)-phenoxyessigsäure (Verbindung in JP-A-54-122250 beschrieben)
Aus Tabelle 2 wird deutlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gleiche oder größere Vasokonstriktionsinhibierungswirkung als die der Kontrollverbindung haben.

Arbeitsbeispiel 85

Rezeptorbindungsexperiment

Vollblut aus weißen Neuseeland-Kaninchen wurde in einem Behälter gesammelt, der ACD-Lösung (1, 175 g Natriumcitrat, 0,685 g Zitronensäure und 1 g Dextrose, gelöst in 50 ml destilliertem Wasser) enthält, gefolgt durch 10 min Zentrifugieren bei Raumtemperatur bei 180 · g, um blutplättchenreiches Plasma zu erhalten. Überdies wurde blutplättchenreiches Plasma weiter bei Raumtemperatur und 2800 · g zentrifugiert, um Sedimentation der Plättchen zu erreichen. Die Plättchen wurden in 50 mM Tris-Salzsäure-Pufferlösung (pH 7,2, enthält 10,154 M NaCl) resuspendiert und erneut bei 4ºC 15 min bei 2800 · g zentrifugiert. Diese Prozedur wurde zweimal wiederholt, um die gewaschenen Plättchen zu präparieren und auf eine Endkonzentration von 10 mg/ml (Naßgewicht) eingestellt. Tritium-markiertes SQ29548 ([3H]SQ29548) wurde als TXA2-Ligand verwendet. In einem Antagonismusexperiment wurden 20 ul [3H]SQ29548 bei einer Endkonzentration von 3 nM zu 500 ul einer 10 mg/ml Plättchensuspension zusammen mit 2,6 ul des in einem geeigneten Puffer gelösten Testarzneimittels zugegeben. Nach 60 min Inkubieren bei 25ºC wurde das Gemisch mit einem Glasfilter unter Verwendung der Celherbster Methode filtriert, der Filter wurde mit 50 mM Tris-Salzsäure-Pufferlösung (3 · 4 ml) gewaschen, und die Radiaktivität wurde mit einem Scintillationszähler gemessen, um die Menge des an den Bluttplättchen gebundenen [3H]SQ29548 zu bestimmen. Außerdem wurden in einem Sättigungstest 20 ul [3H]SQ29548 zu einer Endkonzentration von 0,1 bis 50 nM zugegeben, gefolgt durch die Zugabe von 2,6 ul BM13505 bei einer Endkonzentration von 1 uM, um unspezifisches Binden zu überprüfen und ein Bindungsexperiment durchzuführen. Die Konzentration des Testarzneimittels, das die Bindung des [3H]SQ29548 um 50% hemmt, wurde als der IC&sub5;&sub0;-Wert bestimmt.
Die Ergebnisse der Bewertung der Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit dieser Methode sind in Tabelle 3 zusammengefaßt. Tabelle 3 Thromboxan A2-Rezeptorbindungstest
Kontrolle: 4-(2-Benzensulfonamid)ethyl)-phenoxyessigsäure (Verbindung in JP-A-54-122250 beschrieben)
Aus Tabelle 3 wird deutlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gleiche oder größere TXA2-rezeptor-antagonistische Wirkung als die der Kontrollverbindung haben.
Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete Stabilität im Körper und starke thromboxan-A2-rezeptor-antagonistische Wirkung besitzen, haben sie pharmakologische Wirkungen wie Bluttplättchenaggregationsinhibierungswirkung, Vasokonstriktionsinhibierungswirkung und Bronchialmuskelkontraktionsinhibierungswirkung, was sie als Pharmazeutika verwendbar macht.

Claims

1. Ein Sulfonsäurederivat, das durch die allgemeine Formel (I) dargestellt ist:

worin:

R&sub1;

(i) -COOR&sub2; (worin R&sub2; (1) Wasserstoff, (2) ein pharmakologisch akzeptables Kation oder (3) eine Alkylgruppe, die 1 bis 14 Kohlenstoffatome hat, ist) oder

(ii) die Gruppe

(worin R&sub3; eine Alkylgruppe ist, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat) ist;

A

(i) -(CH&sub2;)n- (worin n 0 oder eine Ganzzahl von bis zu 3 ist),

(ii) -CH=CH- oder

(iii) die Gruppe:

(worin jeder der R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander (1) Wasserstoff oder (2) eine Alkylgruppe ist, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat) ist und B entweder Formel [II] oder Formel [III] ist:

worin R&sub6;

(i) Wasserstoff,

(ii) -OR&sub9; (worin R&sub9; (1) Wasserstoff, (2) eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, (3) eine Acylgruppe, die 2 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder (4) eine Aroylgruppe, die 7 bis 11 Kohlenstoffatome hat, darstellt),

(iii) ein Halogenatom,

(iv) eine Cyanogruppe oder

(v) eine Gruppe der Formel:

(worin 1 eine Ganzzahl von 5 bis 7 und R&sub1;&sub0; Wasserstoff oder eine Phenylgruppe ist),

Y -(CH&sub2;)m- ist (worin m 0 oder 1 ist),

R&sub7;

(i) Wasserstoff oder

(ii) eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, ist,

R&sub8;

(i) eine Alkylgruppe, die 1 bis 14 Kohlenstoffatome hat, oder

(ii) -Z-R&sub1;&sub1; (worin Z eine Valenzbindung oder ein unverzweigtes oder verzweigtes Alkylenradikal, das durch CtH2t dargestellt ist (worin t eine Ganzzahl von 1 bis 5 ist), und R&sub1;&sub1; eine Arylgruppe oder Arylgruppe ist, die 6 bis 16 Kohlenstoffatome hat, die durch 1 bis 4 Gruppen substituiert sind, die aus Alkyl, Methoxy, Chlor, Brom, Fluor, Iod, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Phenyl und Phenoxy ausgewählt wurden) ist.

2. Das Sulfonsäurederivat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Sulfonsäurederivat, das durch die allgemeine Formel (I) dargestellt ist, B durch die Formel (II) oder Formel (III')

dargestellt ist, worin jeder der R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, Y und W, wie in Anspruch 1 definiert ist.

3. Das Sulfonsäurederivat gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Sulfonamidderivat ist, das durch die allgemeine Formel (I') dargestellt ist,

worin jeder der R&sub1;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8;, A und Y wie in Anspruch 1 definiert ist.

4. Das Sulfonsäurederivat gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Sulfonamidderivat, das durch die allgemeine Formel (I') dargestellt ist,

R&sub6;

(i) Wasserstoff oder

(ii) -OR&sub2; (worin R&sub2; (1) Wasserstoff, (2) eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, oder (3) eine Acylgruppe ist) ist und

R&sub8;

(i) eine Alkylgruppe, die 1 bis 14 Kohlenstoffatome hat,

(ii) -Z-R&sub1;&sub1; (worin Z eine Valenzbindung oder ein unverzweigtes oder verzweigtes Alkylenradikal ist, das durch CtH2t dargestellt ist (worin t eine Ganzzahl von 1 bis 4 ist), und R&sub1;&sub1; eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, die durch 1 bis 4 Gruppen substituiert ist, die aus Alkyl, Methoxy, Chlor, Brom, Fluor, Iod, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Phenyl und Phenoxy ausgewählt wurden) oder

(iii) -Z-R&sub1;&sub2; (worin Z wie in Anspruch 1 definiert ist und R&sub1;&sub2; eine 1-Naphthylgruppe, 2-Naphthylgruppe oder eine 1-Naphthylgruppe oder 2-Naphthylgruppe darstellt, die durch 1 bis 4 Gruppen substituiert ist, die aus Alkyl, Methoxy, Chlor, Brom, Fluor, Iod, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Phenyl und Phenoxy ausgewählt wurden) ist und jeder der R&sub1;, R&sub7;, A und Y wie in Anspruch 1 definiert ist.

5. Das Sulfonsäurederivat gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es durch die allgemeine Formel [I"]:

dargestellt ist, worin

R&sub6;&sub0;

(1) Wasserstoff,

(2) ein pharmakologisch akzeptables Kation oder

(3) eine Alkylgruppe, die 1 bis 14 Kohlenstoffatome hat, jeder der R&sub2;&sub0; und R&sub3;&sub0; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, ist und

R&sub4;&sub0; -(CH&sub2;)n-R&sub5;&sub0; ist (wobei n 0 oder eine Ganzzahl von bis zu 5 und R&sub5;&sub0; eine Arylgruppe ist, die substituiert oder mit 1 bis 4 Gruppen substituiert ist, die aus Alkyl, Methoxy, Chlor, Brom, Fluor, Iod, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Phenyl und Phenoxy ausgewählt sind).

6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die aus einem Sulfonsäurederivat gemäß jedem der vorstehenden Ansprüche und einem pharmazeutisch akzeptablen Träger besteht.

7. Das Sulfonsäurederivat gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Pharmazeutikum.

8. Das Sulfonsäurederivat gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Thromboxan A2-Rezeptor-Antagonist-Arzneimittel.

9. Anwendung einer Zusammensetzung gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 5 in einem Herstellungsverfahren eines Medikaments zur Verwendung als Thromboxan A2-Rezeptor-Antagonist.